WO2004113345A1

WO2004113345A1 - 縮合ピロール化合物及びその医薬用途

Info

Publication number: WO2004113345A1
Application number: PCT/JP2004/008917
Authority: WO
Inventors: Takeshi Nakamura; Masaki Takagi; Toshihiro Kiguchi; Taku Ikenogami; Nobuhisa Ueda
Original assignee: Japan Tobacco Inc.
Priority date: 2003-06-20
Filing date: 2004-06-18
Publication date: 2004-12-29

Description

縮合ピ口ール化合物及びその医薬用途

技術分野

本発明は、 HLGP a (Huma n L i v e r G l y c o g e n P h o s p h o r y 1 a s e a) 阻害活性を有する新規な縮合ピロール化合物及ぴその医薬用途に関する。更には、縮合ピロール構造を有する化合物又はその医薬上許容し得る塩を含有してなる糖尿病治療薬に関する。

背景技術

糖尿病は、インスリン作用の不足によって、糖、脂質、アミノ酸代謝異常からもたらされる慢性的な疾患である。無治療の状態で持続すると高血糖や尿糖を示す。糖尿病は、インスリン依存型とインスリン非依存型に分けられ、糖尿病患者の約 9 0 %はィンスリン非依存型の糖尿病である。

インスリン依存型糖尿病は、インスリン分泌能が消失しているため、ケトン血症、アシドーシスに傾きやすく、放置すれば糖尿病性昏睡に陥る。食餌や経口血糖降下剤では治療効果はなく、インスリンによってのみ治療可能である。

一方、インスリン非依存型糖尿病（N I DDM) は、インスリン作用が正常よりも低下しているものの、ケトン血症、アシドーシス傾向は乏しく治療上必ずしもィンスリンを必要としない。

現在、高血糖を是正する目的で使用されている血糖降下薬としては、インスリン、スルホュル尿素薬（例、ダリベンクラミド、トルプタミド）、ビグアナイド薬（例、メトホルミン）、インスリン抵抗性改善薬（例、トログリタゾン）、 a- ダルコシダーゼ阻害薬（例、ァカルポース）が用いられている。

インスリン製剤は、インスリン依存性糖尿病に用いる薬剤であり、確実に血糖を低下させるが、注射により投与しなければならない上に低血糖になるおそれもある。

スルホ -ルゥレア剤は、膝) 3細胞を刺激し、内因性ィンスリン分泌を促進する力インスリン分泌のタイミング及び分泌量は、血糖値とは関係なく、薬物の投与タイミング、投与量によって決まる。このため副作用として、しばしば薬剤の作用持続に起因する低血糖を呈する。また、食欲不振等の消化器症状が現れる。重症ケトーシス又は肝若しくは機能障害のある患者には禁忌である。

ビグアナイド系薬物は、脬 )3細胞刺激はなく、単独投与によっては健常人及ぴ糖尿病患者のいずれも低血糖を生じない。作用機序として嫌気的解糖作用による糖利用の増大、糖新生の抑制、糖の腸管吸収抑制などが考えられる。副作用として比較的重篤な乳酸性アシドーシスを起こしやすい。

インスリン抵抗性を改善する薬剤は、チアゾリジン誘導体があるが、チアゾリジン誘導体化合物は、インスリン分泌促進作用を及ぼさず、インスリン作用の増強を有し、インスリン受容体キナーゼ活性化、抹消組織の糖取り込み促進作用、肝糖産生亢進状態の改善等がみられるが、副作用として消化器症状及び浮腫等が起こり、また、赤血球数、へマトクリット、ヘモグロビンの低下と LDHの上昇が起こる事が知られている。

α—ダルコシダーゼ阻害薬は、消化管における糖質の消化 ·吸収を遅延させ食後の血糖上昇を抑制するが、膨満感、腹鳴、下痢等の副作用が問題となっている (例えば、ジヨスリンズダイアビーテイスメリタスサーティーンスェデイシヨン（J OSL I N' S D I ABETES ME L L I TUS 13 T h E d i t i o n), p . 521— 522参照）。

このように、これらの薬剤は、何らかの副作用が発生することや無効患者がいることから使用が制限されており、新しい作用メカェズムの血糖降下薬が望まれていた。

近年、 N I DDM患者では、健常者に比べ絶食時に、肝臓からの糖放出量が増加していることが知られている。この肝臓からの糖放出が、 N I DDMに対する薬剤治療のターゲットとしての可能性が有ることを示唆している。

肝臓からの糖放出における糖供給源は、糖新生およぴグリコーゲン分解により生じるグルコースである。糖尿病患者では、このグリコーゲン分解が肝臓からの糖放出に大きく関与しており、空腹時のグリコーゲン分解速度が健常者に比べ 7 5%増加していることが報告された。また、 N I DDM患者では、糖負荷後、一過性に肝臓からの糖放出が増加し、この増加にダリコーゲン分解が関与していることが示唆されている。さらに、糖源病 I V型（肝グリコーゲンホスホリラーゼ欠損症）では、空腹時に低血糖を引き起こすことも知られている。これらの報告は、グリコーゲン分解が肝臓からの糖放出に重要な役割を演じていることを示唆している。

一方、このグリコーゲン分解は、 HLGP aにより触媒され、グリコーゲン (n個のグルコース単位）を過リン酸分解することにより、グルコース 1一リン酸（G 1—P) とグリコーゲン（EL — 1個のグルコース単位）を生じさせることが知られている。

そこで、このグリコーゲン分解に大きく関与する HLGP a阻害作用を有する新たなメカニズムの糖尿病治療薬の開発が進められてきた。しかしながら、未だ活性面で満足できるものは見出されていないのが現状である。

ところで、本発明と構造を類似する化合物としては以下の化合物が知られている。

例えば、下記化合物が有害動物防除剤として有用であることが開示されている。

該特許文献には本願特許のような縮環ピロール化合物の開示はなく、また用途も全く異なっている（例えば、特開平 5— 39253号公報参照）。

また、本願発明と構造を類似する以下のジァシルヒドラジン化合物が開示されている。

しかし該文献には、本願の如き縮環ピロール化合物が HLGP a阻害活性を有することや又は該化合物が糖尿病治療薬に有効であるとの開示は全くない（例え、テトラへドロンレター (Te t r a h e d r o n L e t t e r) (1 9 72年）、 23卷、 p. 2333— 2335参照）。

更に、本願発明と構造を類似する以下のジァシルヒドラジン化合物が開示されている。

しかし、該文献には、本願の如き縮環ピロール化合物が HLGP a阻害活性を有することゃ該化合物が糖尿病治療薬に有効であるとの開示は全くない（例えば、 Ya o x u e Xu e b a o (1984)、 19 (10)、 737-7参照）。一方、本願発明と同様な作用であるダリコーゲンホスホリラーゼ抑制活性を有する化合物として、以下の一般式が開示されている。

(ここで、 R₄はフエニルアルキル基等、 R₅は水素原子等、 R₆はアルコキシ力ルポュル基等、 R₂は水素原子、 R_10s R_wは互いに独立して水素原子、ハロゲン原子等、 R₃は水素原子等、 Aは— N =等である）。更に、具体的化合物として、例えば以下の化合物を開示している。

しかしながら、該発明の構造的特徴はインドールヒドラジン構造であり、我々の発明のごとき、縮合ピロール環とジァシルヒドラジンを有する構造とは異なる。また我々の発明のような構造を有する化合物の開示は全くない（例えば、国際公開第 96Z39384号パンフレツト（特表平 10— 51 1687号公報）参照）₀

また、本願発明と同様な作用（グリコーゲンホスホリラーゼ抑制活性）を有し、且つジァシルヒドラジンの構造を有する化合物として、以下の一般式が開示されている <

で、 R⁷は、

(ここで、 Xは =0、 Aは単結合、 Bは置換されてもよいァリール基、等である）である）

更に、具体的化合物として、例えば以下の化合物を開示している。

該発明はジァシルヒドラジン構造を有し、且つインドール構造を必須とするところに特徴がある。一方本願は、ジァシルヒドラジン構造と併せて、縮合ピロ一ル環を必須とするところに特徴があり、両者は異なる（例えば、国際公開第 03 ノ 37864号パンフレツト参照）。

更に、本願発明と同様な作用（グリコーゲンホスホリラ一ゼ抑制活性）を有し、且つ縮合ピロール環の構造を有する化合物として、以下の一般式が開示されている。

(ここで、

一 X— Y— Z—は、 —S— CR⁴ = CR⁵—、 — CR⁴ = CR⁵— S—、一 O— C R4

N 一、一 NR⁶— CR⁴ = CR⁵—おょぴ— CR⁴ = CR⁵— NR⁶—であり；ここで、 R⁴および R⁵は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シァノ、ヒドロキシ、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、ァミノ、力/レポキシ、カ^^パモイル、メカプト、ス^"ファモイノレ、ゥレイド、 ₆アルキル、 C₂— ₆アルケニル、 C₂— ₆アルキニル、じ ₆アルコキシ、 — 6アルカノィル、 C i— 6アルカノィルォキシ、 N— — 6アルキル）ァミノ、 N， N- — 6アルキル） ₂ァミノ、。 ₆アルカノィルァミノ- N- — 6アルキル）カルパモイル、 N, N— （Ci— ₆アルキル） ₂カルパモィル、 Ci— ₆アルキル S (O) _a (ここで、 aは 0〜2である）、 Ci— ₆アルコキシカルポ-ル、じ ₆アルコキシカルボニルァミノ、 N_ (C — ₆アルキル）スルファモイル、 N， N— (Cト₆ァノレキル) ₂スルファモイル、。 ₆アルキルスルホニルァミノおよぴ^— ₆アルキルスルホ二ルー N— (C i_₆アルキル) ァミノから選択され；

R⁶は、水素または Ci_ ₆アルキルであり；

R¹は、水素、ハロ、ニトロ、シァノ、ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、カルパモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、 C ₆アルキル、 C₂— ₆ァルケニル、 C ₂— ₆アルキニル、 C丄_₆アルコキシ、 Ci— ₆アルカノィル、 C !_₆ アルカノィルォキシ、 N— (C ₆アルキル) ァミノ、 N, N— （C — 6アルキル） ₂ァミノ、 C^ ₆アルカノィルァミノ、 N— (C — ₆アルキル）カルパモイル、 N， N— (Ο^ ₄アルキル） ₂カルパモイル、。 ₆アルキル S (O) _a (ここで、 aは 0〜2である）、 C ₆アルコキシカルボニル、 C i_₆アルコキシ力ルポニルァミノ、 N— — 6アルキル）スルファモイル、 N， N- (C^ ₆ァルキル） ₂スルファモイル、 C i_₆アルキルスルホニルァミノおよび C i_₆アルキルスルホ二ルー N— (C — ₆アルキル）ァミノ、 C₃_₈シクロアルキル、 C₃— ₈シクロァルキルじ₁—₆ァルキル、ァリール、ァリール — ₆アルキル、ヘテロ環基おょぴ（ヘテロ環基） C — ₆アルキルから選択され；ここで: ¹は、 Pから選択される 1またはそれ以上の基によって炭素上を置換されていてもよく、へテ口環基が一 NH—部を含む場合、窒素は Rから選択される基で置換されていてもよい； R²は、水素、ハロ、ニトロ、シァノ、ヒドロキシ、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、ァミノ、カルボキシ、カルパモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、 Ci— ₆アルキル、 C₂

— ₆アルケニル、 C ₂— ₆アルキニル、 — 6アルコキシ、 Ci— ₆アルカノィル、 C ト₆アルカノィルォキシ、 N— (C — ₆アルキル）ァミノ、 N, N— （。卜 ₆ァルキル） ₂ァミノ、。卜 ₆アルカノィルァミノ、 N— (Ci— ₆アルキル) カルパモイル、 N， N— ( 卜 ₄アルキル） ₂力ルバモイル、 N— (じ ₆アルキル） — N— （Ci— ₆アルコキシ）カルパモイル、 Ci— ₆アルキル S (O) _a (ここで、 aは 0〜2である）、じ ₆アルコキシカルボニル、 C ₆アルコキシ力ルポ二ルァミノ、 N— （C^ ₆ァノレキル）スルファモイル、 N, N— — 6アルキル） ₂スルファモイル、スルファモイルァミノ、 N— （C — ₆アルキル）スルファモイルァミノ、 N, N— （C — ₆アルキル） ₂スルファモイルァミノ、 — ₆ アルキルスルホニルァミノ、 C i_₆アルキルスルホニルァミノカルボ-ル、一 ₆アルキルスルホュルー N— — 6アルキル）ァミノおよび _E— F— G— Hから選択され；

(ここで、 Eおよび Gは、独立して、直接結合、一 O—、一 S—、 —SO—、 - S0₂—、 -OC (O) 一、一 C (O) O—、一 C (O) ―、 — NR^a—、一 N aC (O) ―、 -C (O) NR^a―、一 S0₂NR^a―、一 NR^aSO₂—、一 N R^aC (O) 一、一 OC (O) NR^a—、 -NR^aC (O) O—、一 NR^aSO₂ NR^b—、 -S O₂NR^aC (O) —および一 C (O) NR^aS0₂—から選択され；（ここで、 R^aおよび R^bは、独立して、水素またはグループ Vによって置換されていてもよいアルキルから選択され；

Fは、 1またはそれ以上の Qによって置換されていてもよい C — ₆アルキレンまたは直接結合であり；

Hは、ァリール、 C₃_₈シクロアルキルおょぴヘテロ環基から選択され；ここで Hは Sから選択される 1またはそれ以上によって炭素上を置換されていてもよく. 該ヘテロ環基が一 NH—部を含む場合には窒素原子は Tから選択される基によつて置換されていてもよい；

R³は、水素または Ci— ₆アルキルであり； nは、 0〜4から選択され；ここで、 R¹の意味は同一または異なっていてもよく；および R³の意味は同一または異なっていてもよく；

P、 Sおよび Qは、独立して、ハロ、ニトロ、シァノ、ヒドロキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、ァミノ、カルボキシ、カルパモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、じ ₆アルキル、 C₂_₆アルケニル、 C₂_₆ アルキニル、 — ₆アルコキシ、 C i _₆アルカノィル、 ₆アルカノィルォキシ、 N— （C — ₆アルキル）ァミノ、 N， N- (C ^ ₆アルキル） ₂ァミノ、。ェ —₆アルカノィルァミノ、 N— (C ^eアルキル）カルパモイル、 N， N— (C ₁

—₄アルキル） ₂カルパモイル、 N— （C — ₆アルキル） — N— — 6アルコキシ）カルパモイル、。ュ一 ₆アルキル S (O) _a (ここで、 aは 0〜 2である）、 C —6アルコキシカルボニル、 — 6アルコキシカルボニルァミノ、 N— (C — ₆ アルキル）スルファモイル、 N, N— (C卜₆アルキル) ₂スルファモイル、 C 6アルキルスルファモイルァミノ、 C ₆アルキルスルホニル一 N— (C !_₆ アルキル）ァミノ、 c₃_₈シクロアルキル、ァリールおよびへテロ環基から選択され；ここで、 P、 Sおよび Qは、独立して、 Vから選択される 1またはそれ以上によって炭素上を置換していてもよく、該ヘテロ環が一 NH—部を含む場合には窒素原子は Uから選択される基によって置換されていてもよく；

Vは、ハロ、ニトロ、シァノ、ヒドロキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロメチル、ァミノ、カルボキシ、カルパモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、ェチル、メトキシ、エトキシ、ァセチル、ァセトキシ、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、 N—メチル—N—ェチルアミノ、ァセチルァミノ、 N—メチルカルパモイル、 N—ェチルカルパモイル、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルパモイル、 N—メチル一 N— ェチ/レカルパモイノレ、メチノレチォ、ェチレチォ、メチ/レス/レフィニル、ェチノレスルフィエル、メシル、ェチノレスルホュル、メトキシカルボニル、エトキシカノレポニル、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N, N—ジメチルスルファモイル、 N， N—ジェチルスルファモイル、 N—メチルー N—ェチルスルファモイル、モルホリノ、モリホリノ力ルポニル、 N—ベンジルカルパモイルおよび 4ーヒドロキシピペリジノカルボニルから選択され； R、 Tおよび Uは、独立して、 — 4アルキル、 ₄アルカノィル、。ァルキルスルホニル、 C丄— ₄アルコキシ力ルポニル、カルパモイル、 N— (C !_₄ アルキル）カルパモイル、 N, N— （じ ₄アルキル）カルパモイル、フエニル、ベンジル、ベンジルォキシカルボュル、ベンゾィルおよぴフエニルス/レホニルから選択され、ここで R、 Tおよび Uは、独立して、 Vから選択される 1またはそれ以上の基によって炭素上を置換されていてもよい；

但し、 i) — X— Y— Z—が一 S— CH-CH—であるとき、 R²_ (CR^ ³) n—がアミノ、 1—フエニル一 5—メチル一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 2, 4 (3H, 5H) ジオン一 3—ィル、 1—メチル一 5—フエ二ルー 2— ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1 H—べンゾ（E) (1， 4) ジァゼピン一 3—ィル、 2— (4—フエ二ルー 1， 2, 5, 6—テトラヒ.ドロピリジン一 1一ィル）ェチノレ、 3— （4—フエュノレ一 1, 2 , 5， 6—テトラヒドロピリ'ジン一 1—ィル）プロピル、 2— （4一フエュルピペラジン一 1一ィル）ェチル、 2— (N- メチルァミノ）ェチル、 2—モルホリノエチルまたは 2— (N—メチルー N—ベンジルァミノ）ェチルではなく；

i i ) _X— Y—Z—が一 CH=CH— S—であるとき、 R²— (CR^³) n 一はアミノまたは 1—メチルー 5—フエニル一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H—べンゾ (E) (1， 4) ジァゼピン一 3—ィルではなく；

i i i ) 一 X— Y— Z—が一CH = C (S O₂NH₂) —S—であるとき、 R²— (CRiR³) _n—はメチルまたはイソプチルではなく；および

i v) 一 X— Y— Z—が冒頭のように定義され、 nが 1であり、 R¹がァリルメチル、置換ァリルメチル、（ヘテロ環基）メチルおよび置換（ヘテロ環基）メチルであり、かつ R³が水素である時、 R²は基一（C = 0) — Aまたは基一 CH (OH) 一 C (=0) —A (ここで Aは NR^dR^d、一 N R ^a C H ₂ C H ₂ O R ^aあるいは

(ここで、各 R^aおよぴ尺¹⁵は、独立して水素または一 C — Csアルキルであり；各 R^dは、独立して水素、 Ci— C₈アルキル、 Ci— Csアルコキシ、ァリール、置換ァリール、ヘテロァリールまたは置換へテロアリールであり；各 R^cは、独立して水素、一 C (=O) OR^a、一 OR^a、一 SR^a、 -NR^a であり；各 nは独立して：！〜 3であり、かつ

X¹は、 NR^a、 _CH₂—、 Oまたは Sである）ではない。）

該発明の特徴は、縮合ピロール環を有し、且つ該発明のタイトルに示されるようなアミド構造を有するところにある。

該明細書中、特に、 ¹、 R ²および R ³の置換基として多くの例示が挙げられており、その中には、 R¹として水素原子、 R²として一E— F— G_H (Eとして一 NR^aC (O) 一の開示あり）、 R³として水素原子がそれぞれ確かに開示されている。しかしながら、本願発明のごとき、ジァシルヒドラジン構造を有する化合物の具体的実施例の開示もなく、しかもそれを示唆するような製造方法の開示もない。そればかり力 \ 多くの置換基の中から、本発明と同じような構造を有するように R R ²および R ³を選択することの具体的開示も示唆も全くない (例えば、国際公開第 02/20530号パンフレツト参照）。

現在、 H L G P aを阻害することによる糖尿病治療薬の開発が進められているが、活性的には未だ満足できるものではなかった。また、経口吸収性や代謝安定性について未だ満足できるものではなかった。

従って、従来の糖尿病治療薬に比較して、より活性が強く、副作用がなく、併せて経口吸収性や代謝安定性に優れた H LGP a阻害薬の開発が強く望まれていた。

従って、本発明の目的は、従来の糖尿病治療薬に比較して、より活性が強く、副作用がなく、併せて経口吸収性や代謝安定性に優れた HLGP a阻害薬を提供することである。

発明の開示

本発明は上記課題に鑑み、有用な HLGP a阻害活性を有する糖尿病治療薬を探索すべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことに下記一般式（1) で示される縮合ピロール化合物が顕奢な H L GP a阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

より詳しくは、下記 [1] 〜 [2 2] に示す通りである。

[ 1 ] 一般式（ 1 )

〔式中、

R¹は、水素原子又はァシル基であり；

R²は、水素原子又はアルキル基であり；

R³は、水素原子又は C — eアルキル基であり；

一 G「 G₂ - G₃—は、一 S - C (R⁵) =C (R⁶) 一、 — C (R⁵) =C (R ⁶) — S―、一 O— C (R⁵) =C ( ⁶) 一、 -C (R⁵) =C (R⁶) 一 0— 一 N (R⁷) -C (R⁵) =C (R⁶) 一、一 C (R⁵) =C (R⁶) 一 N (R ⁷) 一、一 N=C (R⁵) — S—又は一 S— C (R⁵) =N—であり（ここで、 R^s及ぴ R⁶は、同一または異なって、独立して、水素原子、ハロゲン原子、 C卜 ₆ァルキル基、 Ci— ₆アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、シァノ基、ァシル基、ァラルキルォキシ基又はチアゾリル基（該チアゾリル基は、 — 6アルキル基又はアミノ基で置換されてもよい）であり、 R⁷は、水素原子又はァシル基である）；

R⁴は、

{ここで、 =Xは、 =0、 =S又は- NHであり；

Aは、一 N (R⁸) - (ここで、 R⁸は水素原子、 Ci-eアルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基である）、一 C (R⁹) (R¹⁰) 一（ここで、 R⁹ 及び R¹⁰は同一又は異なって、独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、

6アルキル基、 C — ₆ヒドロキシアルキル基、 C₂— ₇アルコキシカルボニルアミノ基又はァシルァミノ基であるか、あるいは R⁹及ぴ R¹⁽⁾が隣接する炭素原子と一緒になつて、 C₃— ₇シクロアルキル基を形成してもよい）、 ― (CH₂) _m-N H— (ここで、 mは 1~4の整数である）、一CO—又は単結合であり；

Bは、

d

(ここで、 I ¹¹、 R¹²、 ¹³, R ¹⁴及ぴ R ¹⁵は、同一又は異なって、独立して、.水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、 C — ₆アルコキシ基、ュトロ基、水酸基、シァノ基、ハロアルキル基、ァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、ァリールォキシ基、テトラゾリル基、トリァゾリル基、一 (C

H₂) _p-CO-R¹⁹ (ここで、 pは 0又は 1〜4の整数であり、 R¹⁹は置換基を有していてもよいァリール基、水酸基、 C — ₆アルコキシ基又は— N (R²⁰)

(R²¹) (ここで、 R²⁰及ぴ R²¹は、同一又は異なって、独立して、水素原子、

Cェ— ₆アルキル基、ァラルキル基又は C ₃— i ₃アルコキシカルボニルアルキル基であるか、或いは： ^{2 G}及ぴ R ²¹が隣接する窒素原子と一緒になつて、

(ここで、 qは 1〜3の整数であり、 R²²は水素原子、水酸基、 C — 6アルコキシ基、アミノ基、 C₂_₁₂ジアルキルアミノ基又は C₂_₇アルコキシカルボ二ルァミノ基である）を形成してもよい）である）、 -O- (CH₂) _r-R²³ (ここで、 rは 1〜4の整数であり、 R²³は水酸基、アミノ基、 C₂_₇アルキル力ルポニルォキシ基又は一 CO— R ²⁴ (ここで、 R ²⁴は水酸基、 — 6アルコキシ基又は一 N (R²⁵) ( ²⁶) (ここで、 R²⁵及ぴ R²⁶は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はァラルキル基であるか、或いは R ²⁵及ぴ R ²⁶ が隣接する窒素原子と一になって、

(ここで、 q，及び R²²'はそれぞれ q及ぴ R²²と同義である）を形成してもよい）である）である）、 -O-CO-R²⁷ (ここで、 R²⁷は — 6アルキルァミノ基又は C₂一 ₁₂ジアルキルアミノ基である）、又は一 N (R²⁸) (R²⁹) (ここで、 R²⁸及ぴ R²⁹は、同一又は異なって、水素原子、 C -6アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、ァシル基、一（CH₂) _p,— COO— R³

⁰ (ここで、 p，は pと同義であり、 R³°は水素原子、置換基を有していてもよぃァリール基又は — 6アルキル基（該 ₆アルキル基は、水酸基、トリフルォロメチル基、置換基を有していてもよいァリール基、モルホリノ基又はカルボキシル基で置換されてもよい）である）、一 CON (R³¹) (R³²) (ここで、 R

³¹及び R³²は、同一又は異なって、水素原子、 Ci_₆アルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基である）、 -CO-R³³ (ここで、 R³³は。 ₆ァルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基である）又は一 CO— (CH

₂) _r> -R³⁴ (ここで、 r，は rと同義であり、 R³⁴はじ ₆アルキルアミノ基、 C₂— ₁₂ジアルキルアミノ基、 Ci_₆アルコキシ基又は C₂— ₇アルキルカルボニルォキシ基である）である）であり、

1^¹⁶¹³〜1^¹⁶⁶及ぴ1 ¹⁷¹⁵〜1^¹⁷⁸は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アミノ基、水酸基、 — 6アルコキシ基、一 COOR ³⁵ (ここで、 R³⁵は、同一又は異なって、水素原子又は — 6アルキル基である）又は一 CON (R³¹') (R³²') (ここで、 R³¹ '及び R³²'は R³¹及ぴ R³ ²と同義である）であり、

Yは、一 S—、一 O—又は一 N (R³⁶) 一（ここで、 R³⁶は水素原子又は 0ェ一 ₆アルキル基（該 — ₆アルキル基は、カルボキシル基又はテトラゾリル基で置換されてもよい）である）であり、

nは 0又は 1〜4の整数である）である } であるか、あるいは

R³及ぴ R⁴が隣接する窒素原子と一緒になつて

(i) (ϋ) ( )

又は

(iv) (v)

{ここで、 R³⁷及ぴ R³⁸は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C 丄_₆アルキル基、 — ₆アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、水酸基、 C₂— ₇ァルコキシカルボエル基、カルボキシル基、 C₂— ₇ハロアルキルカルボニルァミノ基又は一 O— CO— : ⁴² (ここで、 R⁴²は、 Ci— ₆アルキル基、。ト ₆アルキルァミノ基又は 0₂—₁₂ジアルキルアミノ基である）であり；

Zは、 — CH₂— CH₂—、 — C (R⁴³) =CH—、 — C (R⁴³') =N—、一 N

=N—、一 CO—、一 CO— CH₂—、一 CO— O—、一 CO— CH₂— O—、

— CH₂— CO— NH―、一 C (R⁴³") (R⁴⁴) — N (R⁴⁵) 一（ここで、； ⁴ 3、 R⁴³\ R⁴³''及ぴ R⁴⁴は、同一又は異なって、水素原子、 C — ₆アルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基であり、 R⁴⁵は、水素原子、 ― ₆アルキル基（当該 C _ ₆ァルキル基は力ルポキシル基又は C ₂ _ ₇アルコキシ力ルポニル基で置換されてもよい）又は C₂_₇アルコキシカルボュル基である）、一 C ( = U) — N (R⁴⁸) ― (ここで、 =Uは =0又は =Sであり、 R⁴⁸は R ⁴⁵と同義である）又は一（CH₂) s— O— (式中、 sは 1〜3の整数であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）であり（但し、各基は式（ i) の縮合環上の窒素原子と隣接する原子を左端に記載する）；

R³⁹は、水素原子、置換基を有していてもよいァリール基又はへテロ環基であり；

R⁴。及ぴ R⁴¹は、同一又は異なって、水素原子、 Ci— ₆アルキル基、 Ci— ₆ァルコキシ基又は C₂— ₇アルコキシカルボ-ル基であるか、あるいは R⁴°及ぴ R⁴ ¹が隣接する炭素原子と一緒になつて、

を形成してもよく（ここで、結合位置は特に限定されない）；

Qは一（CH₂) t— （式中、 tは 2または 3であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）、一 CO— NH— CH₂—又は一 CH₂— NH— CO—であり；

Wは一 CO—、一 C S—又は一CH₂—であり；

V は一 CO—、一 CS—又は一 CH₂—であり；

V₂は一 O—、一 CH₂—又は一 N (R⁴⁶) ― (ここで、 R⁴⁶は、水素原子、 C i— 6アルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基である）であり；

V₃は一 CH (R⁴⁷) 一又は一N (R⁴⁷') 一（ここで、 R⁴⁷および R⁴⁷'は、それぞれ水素原子、ァラルキル基、ヘテロ環基又は置換基を有していてもよいァリール基である）である } を形成してもよい〕で表される縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

[2] Yが、一 S—、一 O—又は一 N (R³⁶) 一（ここで、 R³⁶は水素原子又は — 6アルキル基である）であり、

Zが、一 CH₂— CH₂—、 -C (R⁴³) =CH—、一 C (R⁴³') =N—、 — N =N—、一CO—、一 CO— O—、一 CO— CH₂— O—、一 CH₂— CO— N H一、一 C (R⁴³") (R⁴⁴) 一 N (R⁴⁵) - (ここで、 R⁴³、 R⁴³'、 R⁴³" 及ぴ R⁴⁴は、同一又は異なって、水素原子、 Ci-eアルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基であり、 R⁴⁵は、水素原子、 C — ₆アルキル基（当該 C i _ ₆ァルキル基はカルボキシル基又は C ₂— ₇アルコキシ力ルポニル基で置換されてもよい）又は C₂— ₇アルコキシカルボニル基である）、一 C ( = U) — N (R⁴⁸) 一（ここで、 =Uは =0又は =Sであり、 R⁴⁸は R⁴⁵と同義である）又は一（CH₂) s -O- (式中、 sは 1〜3の整数であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）であり、

1 ⁴°及ぴ1 ⁴¹が、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、 — 6ァルコキシ基又は C₂_₇アルコキシカルボニル基であるか、あるいは R⁴°及ぴ R⁴ ¹が隣接する炭素原子と一緒になつて、

^N 又はを形成してもよい、上記 [ 1] 記載の縮合ピロ一ル化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

[3] R¹及び R²が、水素原子である上記 [1] または [2] 記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

[4] R⁴が、

{ここで、 Xは上記 [1] と同義であり；

Aは、一 N (R⁸") - (ここで、 R⁸''は水素原子、アルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基である）、 -C ( ⁹") (R¹⁰") 一（ここで、 R⁹' '及び R^{1 ()}''は同一又は異なって、独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、 Ci— ₆アルキル基、ヒドロキシアルキル基又は C ₂— ₇アルコキシカルボ二ルァミノ基である力、あるいは R⁹''及ぴ R¹⁰"が隣接する炭素原子と一緒になつて、 C₃— ₇シクロアルキル基を形成してもよい）、 - (CH₂) _m— NH— （ここで、 mは上記 [1] と同義である）、一 CO—又は単結合であり；

Bは、

(f2') (g，）

(ここで、 ¹¹'、 R¹²'、 R¹³'、 R¹⁴'及ぴ R¹⁵'は、同一又は異なって、独立して、水素原子、ハロゲン原子、 C — ₆アルキル基、 Ci-sアルコキシ基、二トロ基、水酸基、シァノ基、ハロアルキル基、ァラルキル基、置換基を有していてもよぃァリール基、ァリールォキシ基、テトラゾリル基、トリァゾリル基、一

(CH₂) _p-CO-R¹⁹ (ここで、 pおよび R¹⁹は上記 [1] と同義である）一 O— (CH₂) _r-R²³ (ここで、 rおよび R²³は上記 [1]と同義である）、 -O-CO-R²⁷ (ここで、 R²⁷は上記 [1] と同義である）又は一 N (R² ⁸") (R²⁹") (ここで、 R²⁸"及ぴ R²⁹"は、同一又は異なって、水素原子、

₆アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、 ― (CH₂) _p,— C OO— R³。" （ここで、 i>，は pと同義であり、 R³。"は水素原子又は — 6ァルキル基（該 d— ₆アルキル基は、水酸基、トリフルォロメチル基又はカルボキシル基で置換されてもよい）である）、一 CON (R³¹) (R³²) (ここで、 R³ ¹及び R³²は上記 [1] と同義である）、 -CO-R³³ (ここで、 R³³は上記 [1] と同義である）又は一 CO— (CH₂) _r> - ³⁴ (ここで、 r，および R ³⁴は上記 [1] と同義である）である）であり、

！^^〜！^ 及ぴ！^ 〜！^ は上記 [1] と同義であり、

Y，は一 S—又は一 N (R³⁶) 一（ここで、 R³⁶は上記 [1] と同義である）であり、 Ν <

ηは上記 [1] と同義である）である } であるか、あるいは

R ³及び R ⁴が隣接する窒素原子と一緒になつて

(ί') (ϋ') (iii')

一 Ν 又は 0 Η

(iV) (V) (νί')

で、 R^37>及び R³⁸'は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 — ₆アルキル基、 ₆アルコキシ基、アミノ基、水酸基又は— O— CO— R ⁴² (ここで、 R⁴²は上記 [1] と同義である）であり；

Z，は、一 CH₂— CH₂—、 -C (R⁴³) =CH—、一 N = N—、一 CO—、

— CO— CH₂—、一 CO— O—、 -CO-CH -O CH。一 CO— NH

―、 -C (R⁴³") (R⁴⁴) -N (R⁴⁵*) ― (ここで、 R⁴³、 R⁴³"及ぴ R⁴⁴ は上記 [1] と同義であり、 R⁴⁵'は、水素原子、 ₆アルキル基又は C₂一 ₇ アルコキシ力ルポ-ル基である）、一 C ( = U) — N (R⁴⁸') 一（ここで、 = Uは =0又は =Sであり、 R⁴⁸'は R⁴⁸と同義である）又は一（CH₂) s— O 一（式中、 sは 1〜3の整数であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）であり；

R³⁹'は、水素原子又は置換基を有していてもよいァリール基であり；

R^4G'及ぴ R⁴¹'は、同一又は異なって、水素原子、 Ci— ₆アルキル基又は C₂一 ₇アルコキシカルボニル基であるか、或いは及ぴ R⁴¹'が隣接する炭素原子と一緒になつて、

を形成してもよく；

Q' は一（CH₂) t - (式中、 tは 2又は 3であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）、一 CO— NH— CH₂—又は一 CH₂— NH— CO—であり；

W は一 CO—又は一 CH₂—であり；

V_x' および V₂，はそれぞれ上記 [1] のおよび V₂と同義であり；

V₃，は一 CH (R⁴⁷") 一又は一 N (R⁴⁷"') - (ここで、 R⁴⁷ "及び R⁴

⁷'"は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいァリール基である）である } を形成してもよい、上記 [3] 記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

[5] Y，が、一 S—又は一 N (R³⁶) 一（ここで、 R³⁶は水素原子又は。ュ一 ₆アルキル基である）であり、

Z，、一 CH₂— CH₂—、 -C (R⁴³) =CH—、一 N = N—、一 CO—、一 CO— O—、一 CO— CH₂— O—、一 CH₂— CO— NH—、一 C (R⁴³") (R⁴⁴) 一 N (R⁴⁵') ― (ここで、 R⁴³、 R⁴³ "及ぴ R⁴⁴は上記 [1] と同義であり、 R⁴⁵'は、水素原子、 ₆アルキル基又は C₂— ₇アルコキシカルボニル基である）、一 C (=U) — N (R⁴⁸') ― (ここで、 =Uは =O又は =S であり、 R⁴⁸'は R⁴⁸と同義である）又は一（CH₂) s— O— （式中、 sは 1 〜3の整数であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）であり、 R⁴。'及び R⁴¹'力同一又は異なって、水素原子、 Ci— ₆アルキル基又は C₂_ ₇アルコキシカルボニル基であるか、或いは R⁴。'及び R⁴¹'が隣接する炭素原子と一緒になつて、

、又は

を形成してもよい、上記 [4] 記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

[6] 一 — G₂— G₃—が、一 S— C (R⁵) =C (R⁶) —である上記

[1] 乃至 [5] のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

[73 — Gi— G₂— G₃—が、一 C (R⁵) =C (R⁶) 一 S—である上記

〔8] — Gi— G₂— G₃—が、一O— C ( ⁵) =C (R⁶) —である上記

[1] 乃至 [5] のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。 [9] 一 Gi— G₂— G₃—が、一 C (R⁵) =C (R⁶) —O—である上記

[I] 乃至 [5] のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

[10] — Gi— G₂— G₃—が、一 N (R⁷) -C (R⁵) =C (R⁶) 一である上記 [1] 乃至 [5] のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

[I I] 一 — G₂— G₃—が、一 C (R⁶) =C (R⁶) — N (R⁷) 一である上記 [1] 乃至 [5] のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

[1 2] 一 G — G₂— G₃—が、一 N = C (R⁵) 一 S—である上記 [1] 乃至 [5] のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

[1 3] — Gi— G₂— G₃—が、一 S— C ( ⁵) =N—である上記 [1] 乃至 [5] のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

[14] 上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。

[1 5] 上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる HLGP a阻害剤。

[1 6] 上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる糖尿病治療薬。

[1 7] 高脂血症治療薬との併用のための上記 [14] 記載の医薬組成物。

[1 8] ·高脂血症治療薬がスタチン系の薬剤である上記 [1 7] 記載の医薬組成物。

[1 9] スタチン系の薬剤が、口パスタチン、シンパスタチン、プラパスタチン、フルパスタチン、ァトルパスタチン及ぴセリパスタチンからなる群から選ばれる上記 [1 8] 記載の医薬組成物。

[2 0] 糖尿病治療薬との併用のための上記 [1 4] 記載の医薬組成物。

[2 1] 糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホュル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、 _αダルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改善薬からなる群より選ばれる上記 [20] 記載の医薬組成物。

[2 2] 糖尿病治療薬が、インスリン、ダリベンクラミド、トルプタミド、ダリクロピラミド、ァセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、ダリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸プホルミン、ポグリポース、ァカルポースおよび塩酸ピオグリタゾンからなる群より選ばれる上記 [2 0] 記載の医薬組成物。

発明の詳細な説明

本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。

「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等である。

「アルキル基」とは、炭素数 1〜 6個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソプチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基、ペンチル基、ィソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基又はへキシル基等であり、好ましくは炭素数 1〜 4個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基である。

R³⁰及び R³⁰''における fC — eアルキル基」は、水酸基、トリフルォロメチル基、置換基を有していてもよいァリール基（下記「ァリール基」と同義）、モルホリノ基又はカルボキシル基で置換されてもよく、その置換位置は置換可能であれば特に限定はない。また、置換基数にも特に限定はない。水酸基、トリフルォロメチル基、置換基を有していてもよいァリール基、モルホリノ基又はカルボキシル基で置換された C i _ ₆アルキル基としては、例えば、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4—ヒドロキシプチル基、 2， 3—ジヒドロキシプロピル基； 2—力ルポキシプロピル基又は 2 , 2-ジカルボキシプ口ピル基； 2 , 2, 2—トリフルォロェチル基；ベンジル基；モリホリノメチル基等が挙げられる。 R ^{3 6}における「0 ^ 6アルキル基」は、カルボキシル基又はテトラゾリル基

(後記と同義）で置換されてもよく、その置換位置は置換可能であれば特に限定はない。また、置換基数にも特に限定はない。

R ^{4 5}及ぴ R ^{4 5} 'における「0 — ₆アルキル基」は、カルボキシル基又は C ₂ _ ₇ アルコキシカルボニル基（後記と同義）で置換されてもよく、その置換位置は置換可能であれば特に限定はない。また、置換基数にも特に限定はない。

「。ト₆アルコキシ基」とは、炭素数 1〜 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 t e r t—プトキシ基、ペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基であり、好ましくは炭素数 1〜 4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基である。

「C ₂ _ ₇アルコキシカルポニル基」とは、アルキル部が炭素数 1〜 6個（好ましくは 1〜4個）であり、かつ直鎖又は分枝鎖である、アルコキシカルボニル基を表し、例えば、メトキシカルボ二ル基、エトキシカルボ二ル基、プロポキシ力ルポニル基、イソプロポキシカノレポニル基、プトキシカルボニル基、イソプトキシカルポニル基、 t e r tープトキシカルポニル基、ペンチルォキシカルポニル基、へキシルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。

「C ₂ _ ₇アルコキシカルボニルァミノ基」とは、アルキル部が炭素数 1〜 6個 (好ましくは 1〜4個）であり、かつ直鎖又は分枝鎖である、アルコキシカルボニルァミノ基を表し、例えば、メトキシカルボニルァミノ基、エトキシカルボ二ルァミノ基、プロポキシカルボニルァミノ基、イソプロポキシカルボニルァミノ基、プトキシカルボ-ルァミノ基、イソプトキシカルポ-ルァミノ基、 t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ基、ペンチルォキシカルポニルァミノ基、へキシルォキシカルボニルァミノ基等が挙げられる。

「C ₃ _ _{1 3}アルコキシカルボュルアルキル基」とは、両アルキル部（アルコキシ部およびアルキル部）が炭素数 1〜 6個（好ましくは 1〜4個）であり、かつ直鎖又は分枝鎖である、アルコキシカルポニルアルキル基を表し、例えば、メトキシカルポニルメチル基、メトキシカルボニルェチル基、エトキシカルポニルメチル基、エトキシカルボニルェチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプ口ポキシ力ルポニルメチル基、ブトキシカルポニルメチル基、イソプトキシカルポュノレメチノレ基、 t e r t—プトキシ力/レポニノレメチノレ基、ペンチノレオキシカノレポ -ルメチル基、へキシルォキシ力ルポニルメチル基等が挙げられる。

「C ₂— ₇アルキルカルボニルォキシ基」とは、アルキル部が炭素数 1〜6個

(好ましくは 1〜4個）であり、かつ直鎖又は分枝鎖である、アルキル力ルポ- ルォキシ基を表し、例えば、メチルカルポ-ルォキシ基、ェチルカルポュルォキシ基、プロピルカルボ-ルォキシ基、イソプロピルカルボニルォキシ基、プチルカルボニルォキシ基、イソプチルカルポ二/レオキシ基、 t e r t—プチルカルポ -ノレオキシ基、ペンチノレカノレポニノレオキシ基、へキシノレカノレポニルォキシ基等が挙げられる。

「 — ₆ヒドロキシアルキル基」とは、炭素数 1〜6個（好ましくは 1〜4 個）の直鎖又は分枝鎖アルキル基が 1又は 2個以上の水酸基で置換された基であり、水酸基の置換位置は特に限定はない。例えば、ヒドロキシメチル基； 1一又ほ 2—ヒドロキシェチル基； 1—、 2—又は 3—ヒドロキシプロピル基； 1—、 2—、 3—又は 4—ヒドロキシブチル基； 1一、 2—、 3—、 4一又は 5—ヒドロキシペンチノレ基； 1一、 2—、 3—、 4一、 5—又は 6—ヒドロキシへキシノレ基； 2—ヒドロキシー 2—メチルェチル基； 1 , 2—ジヒドロキシェチル基等である。

「ハロアルキル基」とは、炭素数 1〜6個（好ましくは 1 ~ 4個）の直鎖又は分枝鎖アルキル基が 1又は 2個以上のハロゲン原子（上記と同義）で置換されたものであり、置換位置は特に限定されない。例えば、トリフルォロメチル基、 1 一又は 2—クロ口ェチル基、 1—又は 2—ブロモェチル基、 1一又は 2—フルォ口ェチル基、 1一、 2—又は 3—クロ口プロピル基、 1一、 2—又は 3—プロモプロピル墓、 1一、 2—又は 3—フルォロプロピル基、 1一、 2—、 3—又は 4 一クロ口プチル基、 1一、 2—、 3—又は 4一プロモブチル基、 1一、 2—、 3 一又は 4一フルォロプチル基等である。

「0 ^ 6アルキルアミノ基」とは、炭素数 1〜6個（好ましくは 1〜4個）の直鎖又は分枝鎖アルキル基で一置換されたァミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、プチルァミノ基、ペンチルァミノ基又はへキシルァミノ基等である。

「C ₂_ _{1 2}ジアルキルアミノ基」とは、炭素数 1〜6個（好ましくは 1〜4 個）の直鎖又は分枝鎖アルキル基で二置換されたァミノ基であり、アルキル部は同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルァミノ基、ジプチルァミノ基、ジペンチルァミノ基、ジへキシルァミノ基等である。

「。₃ _ ₇シクロアルキル基」とは炭素数 3 ~ 7個（好ましくは 3〜 6個）のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、シクロプチル基、シク口ペンチル基、シクロへキシル基又はシクロへプチル基などである。好ましくは炭素数 3〜 6個のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シク口ブチル基、シクロべンチル基、シクロへキシル基などである。

「ァシル基」とは、ァセチル基、プロピオュル基、プチリル基、ピパロィル基等のアルキルカルボ-ル基（アルキル部の好ましい炭素数は 1〜 6個、より好ましくは 1〜4個であり、直鎖又は分枝鎖である）；ベンゾィル基、ナフトイル基等のァリールカルボニル基（ァリール部の好ましい炭素数は 6〜1 2個、より好ましくは 6〜 1 0個であり、下記「ァリール基」と同義である）等である。

厂ァリール基」は、好ましい炭素数が 6〜1 2個、より好ましくは 6〜 1 0個であり、例えば、フエュル基、ナフチル基等である。該ァリール基は、フエニル基、ハロアルキル基（上記「0 ^ 6ハロアルキル基」と同様なものが拳げられる）、ハロゲン原子（上記と同義）、アルキル基（上記と同義)、 ₆ァルコキシ基（上記と同義）、 C ₂ _ ₇アルコキシカルボニル基（上記と同義）、 -ト口基、シァノ基、力ルポキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基 (上記と同義）及びジアルキルアミノ基（上記「0 ₂ー_{1 2}ジアルキルアミノ基」と同義）から選ばれる 1〜6個の同一又は異なった置換基を有していてもよく、また、置換基の位置は任意であって、特に制限されるものではない。尚、上記置換基中のフエニル基はさらに上記置換基群（伹し、フエ二ル基を除く）から選ばれる 1〜 6個の同一又は異なった置換基によってその置換可能な位置で置換されてもよい。「ァリールォキシ基」は、好ましくは炭素数が 6〜1 2個、より好ましくは 6 〜 1 0個であり、例えば、フエノキシ基、ナフチルォキシ基等である。該ァリールォキシ基におけるァリール基は、フエ二ル基、ハロアルキル基（上記「^― ₆ ハロアルキル基」と同様なものが挙げられる）、ハロゲン原子（上記と同義）、 C ^ ₆アルキル基（上記と同義）、 — ₆アルコキシ基（上記と同義）、 C ₂ _ ₇アルコキシカルボニル基（上記と同義）、ニトロ基、シァノ基、力ルポキシル基、水酸基、アミノ基、 ₆アルキルアミノ基（上記と同義）及ぴジ C i - eアルキルアミノ基（上記「C ₂ _ _{1 2}ジアルキルァミノ基」と同義）力 ^選ばれる 1〜6個の同一又は異なった置換基で置換されてもよい。また、その置換位置は置換可能であれば特に限定はない。尚、上記置換基中のフエニル基はさらに上記置換基群 (但し、フエ二ル基を除く）から選ばれる 1〜6個の同一又は異なった置換基で置換されてもよい。また、その置換位置は置換可能であれば特に限定はない。

「ァラルキル基」とは、ァリール部がフエ-ル基であり、かつアルキル部の好ましい炭素数が 1〜 6個（より好ましくは 1〜4個）の直鎖又は分枝鎖のアルキル基である、ァリールアルキル基であって、例えば、ベンジル基、フエニルプロピル基、フエニルブチル基又はフエ二ルへキシル基等である。また該フエニル基は、ハロアルキル基（上記「じェ一 ₆ハロアルキル基」と同様なものが挙げられる）、ハロゲン原子（上記と同義）、 — 6アルキル基 (上記と同義）、。丄ァルコキシ基（上記と同義）、 C ₂一 ₇アルコキシカルボニル基（上記と同義）、ニト口基、シァノ基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、 C — ₆アルキルアミノ基

(上記と同義）及ぴジアルキルアミノ基（上記「C ₂— _{1 2}ジアルキルアミノ基」と同義）から選ばれる 1〜 6個の同一又は異なった置換基で置換されてもよい。また、その置換位置は置換可能であれば特に限定はない。

「ァラルキルォキシ基」とは、ァリール部がフエ-ル基であり、かつアルコキル部の炭素数が好ましくは 1〜6個（より好ましくは 1〜4個）の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基である、ァリールアルコキシ基であって、例えば、ベンジルォキシ基、フエ-ルプロポキシ基、フエニルプトキシ基又はフエエルへキシルォキシ基等である。また、該フエ-ル基は、ハロアルキル基（上記「0 — ₆ハロアルキル基」と同様なものが挙げられる）、ハロゲン原子（上記と同義)、アルキル基（上記と同義）、アルコキシ基（上記と同義）、 C _{2 7}アルコキシ力ルポニル基（上記と同義）、ニトロ基、シァノ基、力ルポキシル基、水酸基、ァミノ基、アルキルアミノ基（上記と同義）及ぴジアルキルアミノ基

(上記「C ₂ _ _{1 2}ジアルキルアミノ基」と同義）から選ばれる 1〜 6個の'同一又は異なった置換基で置換されてもよい。また、その置換位置は置換可能であれば特に限定はない。

「ァシルァミノ基」とは、炭素数が好ましくは 2〜 1 3個、より好ましくは 2 〜 1 1個であり、例えば、炭素数 2〜 7個であるアルキルカルボニルァミノ（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルァミノ、ピパロィルアミノなど）などが挙げられる。

「C _{2 7}ハロアルキルカルボニルァミノ基」とは、ハロアルキル部が上記「C

^ 6ハロアルキル基」と同義である、好ましい炭素数が 2〜 5個であるハロアルキノレカノレポニノレアミノ基である。

「ヘテロ環基」とは、 1個以上、好ましくは 1〜 3個の、窒素原子、硫黄原子、酸素原子などのへテロ原子を有するヘテロ環基であり、好ましくは 4〜 7員環、より好ましくは 5〜 6員環である。具体的には、チェニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ォキサゾリル、ィソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チォキサゾリル、ジァゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジュル、ピロリニル、ピロリジニル、ピベリジニル、ピぺラジュル、モルホリニル、ァゼピニル、ォキセビュル等が挙げられる。

トリァゾリル基としては、 1， 2 , 3—体および 1， 2 , 4—体ともに包含される。 .

テトラゾリル基としては、例えば、 1ーテトラゾリル基および 5—テトラゾリル基が挙げられる。

チアゾリル基、トリアゾリル基おょぴテトラゾリル基の結合手の位置は、可能である位置であれば特に限定はない。

R ⁵および R ⁶におけるチアゾリル基は、 Cェ _ ₆アルキル基又はァミノ基で置換されてもよく、置換基の数、置換位置は特に限定されない。「一（CH₂) s— O— (式中、 sは 1〜3の整数であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）」で表わされる基としては、例えば、一 CH₂— O—、一 CO— CH₂— O—、一 CH₂— CO— O—、一 (CH₂) ₃— 0—などが挙げられる。ォキソ基の数および位置は特に限定されない。

「一（CH₂) t - (式中、 tは 2または 3であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）」で表わされる基としては、例えば、一 CH₂— CH₂—、 — CO— CH₂—、一 CH₂— CO—、一 CO— CO—、 - (CH₂) ₃—、 —C O— (CH₂) ₂—、一 (CH₂) ₂— CO—などが挙げられる。ォキソ基の数および位置は特に限定されない。

「医薬上許容し得る塩」としては、例えば、無機塩基との塩 [例えば、アル力リ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニゥム塩など] ;塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の各種無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩又はァスコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩；ァスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等の各種アミノ酸との塩などが挙げられ、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルェンスルホン酸塩、ナトリウム塩が好ましく、特に好ましくは p—トルエンスルホン酸塩、ナトリウム塩である。また、場合によっては含水物、水和物あるいは溶媒和物であってもよい。

ここで、本発明化合物（1) は、場合によっては水和物又は溶媒和物であってもよく、またそのプロドラッグ及ぴ代謝物も包含する。

本発明における「プロドラッグ」とは、本発明化合物（1) の誘導体であって、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって、医薬活性を示す本発明化合物（1) を提供するものであり、特に限定はない。例えば、（1).化合物の水酸基に対して、

— CO—アルキル、一 C0₂—アルキル、 — CONH—アルキル、 —CO—アルケニル、一CO₂—ァルケニル、一 CONH—ァルケ-ル、一CO—ァリール、 — C0₂—ァリール、一 CONH—ァリール、 —CO—複素環、 —C0₂- 環、 — CONH—複素環（該アルキル、アルケニル、ァリール、複素環は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ァミノ酸残基、一 PO₃H₂、一S0₃H、一 OP0₃H₂、一 OS0₃H等で置換されてもよい。）、一CO—ポリエチレングリコール残基、一 CO₂—ポリエチレングリコール残基、一 CO—ポリエチレンダリコールモノアルキルエーテル残基、一 C0₂—ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基又は一 PO₃H₂等が置換したものや、

(2) 化合物のアミノ基に対して、一 CO—アルキル、 — CO₂—アルキル、 ― CO—ァルケニル、 — CO₂—アルケニル、一 co₂—ァリール、 —CO—ァリ

—ル、 —CO—複素環、 — CO₂—複素環（該アルキル、アルケニル、ァリール、複素環は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、力ルポキシル基、アミノ基、アミノ酸残基、一 P0₃H₂、一S0₃H、一 OPO₃H₂、一 OS0₃ H等で置換されてもよい。）、一 CO—ポリエチレングリコール残基、一 CO₂— ポリエチレングリコール残基、一 CO—ポリエチレングリコールモノアルキルェ一テル残基、一CO₂—ポリエチレンダリコールモノアルキルエーテル残基又は一 P0₃H₂等が置換したもの、あるいは

(3) 化合物のカルボキシ基に対して、アルコキシ基、ァリールォキシ基（該ァルコキシ基おょぴァリールォキシ基は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、ァルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、アミノ酸残基、 —PO₃H₂、一 S0₃ H、一 OPO₃H₂、一 OS0₃H等で置換されてもよい。）、ポリエチレングリコール残基又はポリエチレンダリコールモノアルキルエーテル残基等が置換したものなどが挙げられる。

本発明化合物（1) は、医薬として有用であり、例えば HLGP a阻害剤、糖尿病治療薬として有用である。

本発明を糖尿病の治療薬として用いる場合、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与される。投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なる 1 通常成人一人当たり、 1回に 1 Omg〜l gの範囲で、 1日 1回〜数回が投与される。本発明化合物（1 ) は、経口投与のための組成物（例えば、固体組成物及ぴ液体組成物など）、若しくは非経口投与のための注射剤等の製剤とするために適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解剤等を混合することができる。

本発明の医薬組成物、 H L G P a阻害剤、糖尿病治療薬などに配合される「医薬的に許容される担体」としては、医薬として許容され得る担体であれば特に限定はなく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壌剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等が挙げられる。

また、本発明化合物（1 ) はヒトは勿論のこと、ヒト以外の動物、例えば哺乳動物の糖尿病の治療及ぴ予防にも用いることができる。

本発明化合物（1 ) は、通常医薬で行われている一般的な方法で、 1剤又は複数の他の薬剤と併用することができる。本発明化合物（1 ) と併用可能な薬剤は種々あるが、特に高脂血症治療薬、糖尿病治療薬が好ましい。

併用可能な高脂血症治療薬としては、スタチン系のものが挙げられ、具体的には、口パスタチン、シンパスタチン、プラパスタチン、フノレバスタチン、アトノレパスタチン、セリパスタチンなどが挙げられる。

同様に、併用可能な糖尿病治療薬としては、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、 aダルコシターゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬などが挙げられ、各治療薬の具体例は以下の通りである。例えば、インスリン製剤としてはインスリンなど、スルホ -ル尿素薬としては、ダリベンクラミド、トルプタミド、グリクロビラミド、ァセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、ダリクラジド、ナテグリニドなど、スルホンアミド薬としてはダリブゾールなど、ビグアナィド薬としては、塩酸メトホルミン、塩酸プホルミンなど、 αダルコシターゼ阻害薬としては、ポグリポース、ァカルボースなど、インスリン抵抗性改善薬としては、塩酸ピオグリタゾンなどが挙げられる。

また、本発明者らはこれまで糖尿病治療薬と併用されていなかった H L G P a 阻害薬を併用することにより、各薬剤単独の場合に比べて糖尿病の治療おょぴ予防効果を相乗的に発揮することができることを見出した。すなわち、本発明化合物 ( 1 ) を糖尿病治療薬と併用することは効果の面で有用である。次に、化合物（1) で表わされる縮合ピロール化合物の製造方法の一例を説明するが、本発明の製造方法はこれに限定されるものではない。

また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。

各工程で使用する溶媒の使用量は、反応混合物を撹拌できれば特に限定はない。また、各工程で使用する試薬は、目的とする反応を阻害しない限り、その水和物や塩などを用いることもできる。

更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取 HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。

製造方法 1

一般式（1) 中、

— G — G₂— G₃—が、一 S— C (R⁵) =C (R⁶) 一、かつ

R⁴が— C (=O) 一環 D又は一 C (-NH) —環 D (式中、環 Dは式（a) 〜 (g) で表される基から選ばれる基である）である化合物の製造方法について以下に例示する。

製造方法 1

(式中、 ¹、 R R⁵及び R⁶は前記と同義であり、 R³'は、水素原子、 Ci— ₆アルキル基又はァラルキル基（該ァラルキル基は、ハロゲン原子で置換されてもよい）であり、 3^はハロゲン原子であり、 X₂はハロゲン原子又は水酸基であり、環 Dは式（a) 〜（g) で表される基から選ばれる基である。）

工程 1一 1

一般式（2) で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、 N， N—ジメチルホルムアミド（DMF) と反応させることにより、一般式（3) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる塩基としては、例えば、 η—プチルリチウム、 t e r t—プチルリチウム等が挙げられ、へキサン溶液として用いるのが取り扱いやすく好ましい。特に好ましくは n—プチルリチウム（へキサン溶液）である。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (THF)、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 THFである。

反応温度は通常一 100° (：〜 50。Cで、好ましくは一 80°C〜室温である。反応時間は通常 0. 1時間〜 1 0時間で、好ましくは 0. 5時間〜 5時間で、より好ましくは 1時間〜 2時間である。

工程 1— 2

一般式（3) で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、アジド酢酸ェチルと反応させることにより、一般式（4) で表される化合物を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、

1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、ェタノール、イソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノールである。

反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、力リウム t e r t—プトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアル力リ金属アミド等が挙げられ、好ましくはナトリゥムエトキシドである。

反応温度は通常— 2 0 °C〜 5 0 °Cで、好ましくは 0 °C〜室温である。

反応時間は通常 1時間〜 2 4時間で、好ましくは 2時間〜 1 2時間である。工程 1一 3

5員環閉環反応である。一般式（4 ) で表される化合物を溶媒中で反応させることにより、一般式（5 ) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、キシレンである。

反応温度は通常一 1 0 °C〜2 0 0 °Cで、好ましくは室温〜 1 5 0 °Cである。反応時間は通常 1 0分以上、好ましくは 3 0分〜 2 4時間で、より好ましくは 3 0分〜 2時間である。

工程 1一 4

一般式（5 ) で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、加水分解することにより、一般式（6 ) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 T H F、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等のアルコール系溶媒；ァセトン、 DM F、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノールである。

反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリゥムである。

反応温度は通常— 3 0 °C〜1 0 0 °Cで、好ましくは 0 °C〜5 0 °Cである。反応時間は通常 0 . 1時間〜 4 8時間で、好ましくは 0 . 5時間〜 1 2時間である。

工程 1—5

一般式（5 ) で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（7 ) で表される化合物と反応させることにより、一般式（8 ) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、力リウム t e r t—プトキシド等のアルカリ金属アルコキシド； n—ブチルリチウム、 s e c一プチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジィソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等のアルカリ金属水酸化物；酢酸ナトリゥム、酢酸力リウム等のカルボン酸アルカリ金属塩；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属塩；トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリゥムである。 .

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 T H F、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、ィソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DM F、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 DM Fである。

反応温度は通常一 5 0 °C〜5 0 °Cで、好ましくは一 2 0 °C〜室温である。

反応時間は通常 0 . 1時間〜 1 0時間で、好ましくは 0 . 5時間〜 5時間で、より好ましくは 1時間〜 2時間である。

工程 1— 6 工程 1一 5と同様にして、一般式（6) で表される化合物と一般式（7) で表される化合物を反応させることにより、一般式（9) で表される化合物を得ることができる。

工程 1― 7

一般式（8) で表される化合物を溶媒中、一般式（10) で表される化合物と反応させることにより、一般式（1 1) で表される化合物を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハ πゲン系溶媒；メタノール、エタノール、ィソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DMF、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノールである。

反応温度は通常一 20 °C〜 100 °Cで、好ましくは室温〜 50 °Cである。

反応時間は通常 0. 1時間〜 24時間で、好ましくは 0. 5時間〜 2時間である。

工程 1一 8

一般式（9) で表される化合物を溶媒中、縮合剤の存在下、一般式（10) で表される化合物と反応させることにより、一般式（1 1) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；イソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DMF、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 DMFである。反応に用いる縮合剤としては、通常のペプチド縮合法（例えば、酸クロリド法、混合酸無水物法、カルポジイミド型試薬を用いる方法等）で用いる縮合剤であればよく、その中でも、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物（HOB t · H₂O) と 1一（3— （ジメチルァミノ）プロピル）一3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（EDC) との組み合わせが好ましい。

反応温度は通常一 20°C〜50°Cで、好ましくは 0°C〜室温である。

反応時間は通常 1時間〜 48時間で、好ましくは 2時間〜 24時間である。工程 1一 9

一般式（1 1) で表される化合物を溶媒中、縮合剤を用いて、一般式（12) で表される化合物と反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（1 一 1) で表される化合物を得ることができる。尚、本反応をスムーズに進行させるためには、塩基を用いることができる。例えば、一般式（12) において、 X ₂が水酸基である場合には縮合剤を用いるが、反応をスムーズに進行させるために塩基を用いてもよい。また、 X₂がハロゲン原子である場合には縮合剤を用いずとも、塩基を用いることで反応をスムーズに進行させることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；イソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DMF、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 DMF、 THFである。

反応に用いる縮合剤としては、通常のペプチド縮合法（例えば、酸クロリド法、混合酸無水物法、カルポジイミド型試薬を用いる方法等）で用いる縮合剤であればよく、その中でも、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物と 1一（3— (ジメチルァミノ）プロピル）一 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩との組み合わせが好ましい。

反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。

反応温度は通常一 10で〜 60°Cで、好ましくは 0°C〜室温である。

反応時間は通常 10分以上、好ましくは 1時間〜 48時間で、より好ましくは 3時間〜 24時間で、さらに好ましくは 3時間〜 15時間である。

工程 1- 10

一般式（1 1) で表される化合物を溶媒中、一般式（13) で表される化合物又はそれと同等な試薬（例えば、メチルベンズイミデート塩酸塩等）と反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（1— 2) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DMF、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノールである。 '

反応温度は通常一 30°C〜50°Cで、好ましくは 0°C〜室温である。

反応時間は通常 0. 5時間〜 48時間で、好ましくは 1時間〜 12時間である。工程 1一 1 1

一般式（10) で表される化合物を溶媒中、縮合剤を用いて、一般式（12) で表される化合物と縮合反応させることにより、一般式（1 2') で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、

1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；イソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DMF、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 DMFである。

反応に用いる縮合剤としては、通常のペプチド縮合法（例えば、酸クロリド法、混合酸無水物法、カルポジイミド型試薬を用いる方法等）で用いる縮合剤であればよく、その中でも、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物と 1一（3— (ジメチルァミノ）プロピル）一 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩との組み合わせが好ましい。

反応温度は通常一 3 0 °C〜5 0 °Cで、好ましくは一 2 0 °C〜室温である。

反応時間は通常 1時間〜 4 8時間で、好ましくは 2時間〜 6時間である。

工程 1— 1 2

一般式（1 2 ' ) で表される化合物を溶媒中、縮合剤を用いて、一般式（9 ) で表される化合物と縮合反応させることにより、目的化合物の一つである一般式 ( 1 - 1 ) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 T H F、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；イソプロピルアルコール、 t e r tーブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DM F、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 D M Fである。

反応に用いる縮合剤としては、通常のペプチド縮合法（例えば、酸クロリド法、混合酸無水物法、カルポジイミド型試薬を用いる方法等）で用いる縮合剤であればよく、その中でも、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物と 1— ( 3— (ジメチルァミノ）プロピル）一 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩との組み合わせが好ましい。

反応温度は通常一 3 0 °C〜5 0 °Cで、好ましくは— 2 0 °C〜室温である。

反応時間は通常 1時間〜 4 8時間で、好ましくは 1時間〜 2 4時間である。製造方法 2

一般式（1) 中、

— — G₂— G₃—が、一 C (R⁵) =C (R⁶) — S—、かつ

R⁴がー C (=0) —環 D又は一 C (=NH) 一環 D (式中、環 Dは式（a) 〜 (g) で表される基から選ばれる基である）である化合物の製造方法について以下に例示する。

製造方法 2

(1-3) (1-4) (式中、各記号の定義は前記と同義である。）

工程 2— 1，

一般的な還元反応である。一般式（14) で表される化合物を溶媒中、還元剤を用いて反応させることにより、一般式（15) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる還元剤としては、例えば、リチウムアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソプチル水素化アルミニウム等が挙げられ、好ましくはリチウムアルミニウムハイドライドである。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒等が挙げられる。本反応における好ましい溶媒は、 THFである。

反応温度は通常— 20°C〜50°Cで、好ましくは一 10°C〜室温である。

反応時間は通常 1時間〜 12時間で、好ましくは 2時間〜 8時間である。

工程 2— 1

通常の酸化反応である。一般式（15) で表される化合物を溶媒中、酸化剤を用いて反応させることにより、一般式（16) で表される化合物を得ることがでさる。

反応に用いる酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、ピリジ-ゥムクロ口クロメート等が挙げられ、好ましくは二酸化マンガンである。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF)、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、クロ口ホルムである。

反応温度は通常一 20°C〜100°Cで、好ましくは 0°C〜60°Cである。

反応時間は通常 1時間〜 10時間で、好ましくは 1時間〜 5時間である。

工程 2— 2

製造方法 1の工程 1一 2と同様にして、一般式（16) で表される化合物から、一般式（1 7) で表される化合物を得ることができる。

工程 2— 3

製造方法 1の工程 1—3と同様にして、一般式（17) で表される化合物から、一般式（18) で表される化合物を得ることができる。

工程 2— 4

製造方法 1の工程 1—4と同様にして、一般式（18) で表される化合物から、一般式（1 9) で表される化合物を得ることができる。

工程 2— 5

製造方法 1の工程 1一 5と同様にして、一般式（18〉で表される化合物と一般式（7) で表される化合物を反応させることにより、一般式（20) で表される化合物を得ることができる。

工程 2— 6

製造方法 1の工程 1—6と同様にして、一般式（19) で表される化合物と一般式（7) で表される化合物を反応させることにより、一般式（21) で表される化合物を得ることができる。

工程 2— 7

製造方法 1の工程 1一 7と同様にして、一般式（20) で表される化合物と一般式（10) で表される化合物を反応させることにより、一般式（22) で表される化合物を得ることができる。

工程 2-8

製造方法 1の工程 1一 8と同様にして、一般式（21) で表される化合物を一般式（10) で表される化合物と反応させることにより、一般式（22) で表される化合物を得ることができる。

工程 2— 9

製造方法 1の工程 1一 9と同様にして、一般式（22) で表される化合物を一般式（12) で表される化合物と反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（1— 3) で表される化合物を得ることができる。

工程 2— 10

製造方法 1の工程 1一 10と同様にして、一般式（22) で表される化合物を一般式（13) で表される化合物又はそれと同等な試薬（例えば、メチルベンズイミデート塩酸塩等）と反応させることにより、目的化合物の一つである一般式

(1-4) で表される化合物を得ることができる。

工程 2— 1 1

製造方法 1の工程 1— 12と同様にして、一般式（12') で表される化合物を一般式（21) で表される化合物と反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（1— 3) で表される化合物を得ることができる。

製造方法 3

一般式（1) で表される化合物が、 R³及び R⁴が隣接する窒素原子と一緒になって、

(式中、 Z、 R³⁷及び R³⁸は前記と同じである）を形成する場合の一例について以下に例示する。

(式中、 R¹ R²、 R³'、 G_x, G₂、 G₃、 R⁴⁸は及び環 Dは前記と同じであり、 R³⁷' '及び R³⁸''は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、 C^eァルコキシ基又は水酸基であり、 R⁴³"'は ₆アルキル基である）。

工程 3— 1 工程 1— 9、 1一 10、 2— 9又は 2— 10で得られた一般式（1，）（ここで、一般式（1，）は一般式（1— 1)、（1— 2)、 (1 -3) 又は（1—4) と同じである）で表される化合物のうち、環 Dが

(ここで、 R¹²'及ぴ R¹³'は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、 C — ₆アルキル基、アルコキシ基又は水酸基であり（R¹²'及ぴ R¹³'は、 R³⁷"及ぴ R³⁸" と同義である）、 R⁴⁸は R⁴⁵と同義である）で表される化合物を溶媒中、ホスゲン等価体（例えば、カルポジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン等、好ましくはトリホスゲン) を用いて反応を行うことにより、目的化合物の一つである一般式（1— 5) で表される化合物を得ることができる。試薬としては、上記ホスゲン等価体以外に、クロ口炭酸ェチル等を用いることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、ィソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DMF、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 DMF、 THFと水との混合液である。

また本反応は塩基の使用が好ましい。使用できる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基；トリェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン等の有機塩基であり、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。

反応温度は通常一 10°C〜60°Cで、好ましくは 0°C〜室温である。反応時間は通常 1時間以上で、好ましくは 1時間〜 24時間で、より好ましくは 3時間〜 24時間で、好ましくは 6時間〜 1 2時間である。

工程 3— 2

一般式（1 ') で表される化合物のうち、環 Dが

(ここで、 R¹² '及び R¹³'は前記と同義である）で表される化合物を、工程 3 一 1と同様な反応に付すことにより、目的化合物の一つである一般式（1— 6) で表される化合物を得ることができる。

工程 3— 3

一般式（1 ') で表される化合物のうち、環 Dが

(ここで、 R¹²'、 R¹³'及び R⁴⁸は前記と同じである）で表される化合物を溶媒中、チォカルボニル化合物と反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（1— 7) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DMF、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 THFである。

反応に用いるチォカルボニル化合物としては、例えば、チォカルボニルジイミダゾール、二硫化炭素、チォホスゲン等であり、好ましくはチォカルポエルジイミダゾ一ノレである。

また本反応においては、塩基の使用が望まれることもある。使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸力リゥム等の無機塩基；トリェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデ力一

7—ェン等の有機塩基である。

反応温度は通常一 1 0 °C〜6 0 °Cで、好ましくは 0 〜室温である。

反応時間は通常 1時間〜 1 2時間で、好ましくは 2時間〜 6時間である。

工程 3— 4

一般式（1 ' ) で表される化合物のうち、環 Dが

(ここで、 R ^{1 2} '及び R ^{1 3} 'は前記と同じである）で表される化合物を溶媒中、酸の存在下、オルト酢酸エステル、又はギ酸若しくはその誘導体と反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（1 一 8 ) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 T H F、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DM F、ジメチルスルホキシド、ギ酸等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 DMFである。

反応に用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；トリフルォロ酢酸、トリクロ口酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸である。

オルト酢酸エステルとしては、オルト酢酸メチルが好ましい。

ギ酸およびその誘導体としては、例えば、ギ酸、オルトギ酸ェチルなどが挙げられ、中でもギ酸が好ましい。

反応温度は通常一 10 °C〜 100 °Cで、好ましくは 0 °c〜室温である。

反応時間は通常 30分〜 12時間で、好ましくは 30分〜 6時間で、より好ましくは 1時間〜 6時間である。

工程 3— 5

一般式（1 ') で表される化合物のうち、環 Dが

(ここで、 R¹² '及び R^13>は前記と同じである）で表される化合物を加熱下、ギ酸又はオルトギ酸トリェチルのようなギ酸オルトエステル類と反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（1— 9) で表される化合物を得ることができる。

反応温度は通常 80 °C〜 300。Cで、好ましくは 100 °C〜 200 °Cである。反応時間は通常 4時間〜 24時間で、好ましくは 5時間〜 12時間である。工程 3— 6

一般式（1 ') で表される化合物のうち、環 Dが

(ここで、 R^12>及び R¹³'は前記と同じである）で表される化合物を①溶媒中、有機塩基（例えば、ピリジン、トリェチルァミン、炭酸水素ナトリウム等）の存在下、ハロアセチルハライド化合物（例えば、クロロアセチルクロライド、プロモアセチルブロマイド等）と反応させる。 ②更に得られた化合物を単離することなく、塩基及ぴヨウ化ナトリゥムなどを用いて環化することにより目的化合物の一つである一般式（1— 10) で表される化合物を得ることができる。

①およぴ②における溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 D

M F、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 T H F、酢酸ェチル若しくは D M Fである力、又はこれらの混合溶媒である。

反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリゥムェトキシド、ナトリゥムメトキシド、力リウム t e r t—ブトキシド等のアル力リ金属アルコキシド； n—ブチルリチウム、 s e c一ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；酢酸ナトリウム、酢酸力リウム等のカルボン酸アルカリ金属塩；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属塩；トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7—ェン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。

反応温度は通常一 3 0 °C〜 1 0 0。じで、好ましくは 0 °C〜 8 0 °Cで、好ましくは 0 °C〜室温である。

反応時間は通常 1時間〜 2 4時間で、好ましくは 1時間〜 1 5時間で、好ましくは 2時間〜 1 2時間である。

工程 3— 7

一般式（1 ' ) で表される化合物のうち、環 Dが C00H

R12,

一 R13'

(ここで、 R ^{1 2} '及び R ^{1 3} 'は前記と同義である）で表される化合物を溶媒中、縮合剤の存在下、環化することにより、目的化合物の一つである一般式（1一 1 1) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、ィソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DMF、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 DMFである。

反応に用いる縮合剤としては、通常のペプチド縮合法（例えば、酸クロリド法、混合酸無水物法、カルポジイミド型試薬を用いる方法等）で用いる縮合剤であればよく、その中でも、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物と 1— (3— (ジメチルァミノ）プロピル）一 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩との組み合わせが好ましい。

反応温度は通常一 30 °C〜 60 で、好ましくは 0 °C〜室温である。

反応時間は通常 5時間〜 24時間で、好ましくは 10時間〜 20時間である。工程 3— 8

式中、一 G₃— G 2 G₃ は、一 C (R⁵) =C (R⁶) 一 S—であり、 R¹ R²、 R^37>'、 R³⁸' 'は前記と同義である。

工程 2— 9で得られた一般式（1 ') (ここで一般式（1') は一般式（1一

3) と同じである）で表される化合物のうち、環 Dが

(ここで、 X ₃はハロゲン原子或いは一 O S O ₂— アルキル、或いは一 o S 0 ₂7リルであり、 R ^{1 2} '及ぴ R ^{1 3} 'は前記と同じである）で表される化合物を溶媒に溶解し、これに塩基及ぴ必要な場合はョゥ化ナトリゥムなどのアル力リ金属ハライドを用いて環化することにより、目的化合物の一つである一般式（1 一 1 6 ) で表される化合物を得ることができる。 X ₃として好ましくは臭素原子である。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン (T H F )、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、ィソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミド（DM F )、ジメチルスルホキシド、ギ酸エステル等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 D M Fである。

反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、力リウム t e r t—プトキシド等のアル力リ金属アルコキシド； n—ブチルリチウム、 s e c—プチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリゥムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等のアルカリ金属水酸化物；酢酸ナトリウム、酢酸力リウム等のカルボン酸アルカリ金属塩；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属塩；トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン（DBU) 等の有機塩基などが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。

反応温度は通常一 20°C〜300°C、好ましくは 60°C〜200°Cである。反応時間は通常 1時間〜 48時間、好ましくは 2時間〜 24時間である。工程 3— 9

(1-17)

(25)

(式中、各記号は前記と同義である）

WO 03/068743号に従い合成した化合物（23) をァセトン等の極性溶媒、エーテル系溶媒、或いはクロ口ホルム等ハロゲン系溶媒に溶解し、ァセチルクロライド等の酸クロリドを加えて反応後、通常の操作により化合物（24) を得ることができる。

化合物（24) を酢酸、ポリリン酸等の酸単独、或いは酸を含む溶媒に溶解した後、化合物（25) を加え、反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（1— 1 7) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；トリフルォ口酢酸、トリクロ口酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸等が挙げられ、好ましくは酢酸である。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 T H F、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 D M F、ジメチルスルホキシド、ギ酸エステル等の極性溶媒等が挙げられ、また上記の酸を溶媒として使用することも可能である。これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、酢酸である。

反応温度は通常 4 0 °C〜 3 0 0 °C、好ましくは 6 0 °C〜 2 0 0 °Cである。

反応時間は通常 1時間〜 2 4時間、好ましくは 2時間〜 1 2時間である。

製造方法 4

一般式（1 ) で表される化合物が、 R ³及び： R ⁴が隣接する窒素原子と一緒になって、

(式中、 W、 R ³ R ^{4 Q}及び R ^{4 1}は前記と同義である）を形成する場合の製造方法について以下に例示する。

製造方法 4

(式中、 G₁ G₂、 G₃、 R R²、 R³'、 R³⁹、 R ⁴⁰及び R ⁴¹は前記と同義であり、 b o cは t e r t—ブトキシカルポニル基である）。

工程 4一 1

工程 1一 7または 1—8と同様にして得られた一般式（3 1) で表される化合物と一般式（32) で表される化合物を、工程 1—9と同様な縮合反応に付すことにより、一般式（33) で表される化合物を得ることができる。

工程 4― 2

一般式（33) で表される化合物の t e r t—プトキシカルボ二ル基を酸（例えば、トリフルォロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、 p—トルエンスルホン酸等）で脱保護した後、得られたァミノ化合物を塩基の存在下、ホスゲン等価体（例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン等）で環化することにより、目的化合物の一つである一般式（1— 1 2 ) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 T H F、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム、ジフエニルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、クロ口ベンゼン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t _e r tーブタノール等のアルコール系溶媒； DM F、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができ、或は、反応は無溶媒でも可能である。本反応において用いる好ましい溶媒としては、 T H Fである。

反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリゥムェトキシド、ナトリゥムメトキシド、力リウム t e r t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド； n—プチルリチウム、 s e c一ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジィソプロピルアミド、ナトリゥムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等のアルカリ金属水酸化物；酢酸ナトリウム、酢酸力リウム等のカルボン酸アルカリ金属塩；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属塩；トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデ力一 7—ェン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。

反応温度は通常 0 °C〜 1 0 0 °Cで、好ましくは室温〜 6 0 °Cである。

反応時間は通常 1時間〜 4 8時間で、好ましくは 1時間〜 2 5時間、より好ましくは 2時間〜 2 4時間である。

工程 4一 3

工程 4一 2と同様にして、一般式（3 3 ) で表される化合物の t e r t—ブトキシカルポ二ル基を酸（例えば、トリフルォロ酢酸、塩酸等）で脱保護した後、塩基の存在下、チォカルボニル化試薬（例えば、チォカルポニルジイミダゾール、二硫化炭素、チォホスゲン等）で環化することにより、目的化合物の一つである一般式（1— 1 3 ) で表される化合物を得ることができる。

工程 4— 4

一般式（3 4 ) で表される化合物を、ァセトニトリル中で一般式（3 5 ) で表される化合物と反応させることにより、一般式（3 6 ) で表される化合物を得ることができる。

反応温度は通常 5 0 °C〜 2 0 0 °Cで、好ましくは 8 0 ：〜 1 0 0 °Cである。反応時間は通常 1時間〜 1 0時間で、好ましくは 2時間〜 5時間である。

工程 4一 5

工程 1一 9と同様にして、一般式（3 1 ) で表される化合物と一般式（3 6 ) で表される化合物を反応させることにより、一般式（3 7 ) で表される化合物を得ることができる。

工程 4一 6

—般式（3 7 ) で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ホスゲン等価体 (例えば、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン等）で環化することにより、目的化合物の一つである一般式（1— 1 4 ) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 T H F、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム、ジフエ二/レエーテ/レ等のエーテ/レ系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、クロ口ベンゼン、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t e r tーブタノール等のアルコール系溶媒； DMF、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒、ジメチルァュリン等が挙げられ、これらは単独又は併用することができ、或は、反応は無溶媒でも可能である。本反において用いる好ましい溶媒としては、 T H Fである。

反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリゥムェトキシド、ナトリゥムメトキシド、力リウム t e r t—プトキシド等のアルカリ金属アルコキシド； n—ブチルリチウム、 s e c一プチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムピストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等のアルカリ金属水酸化物；酢酸ナトリウム、酢酸力リゥム等のカルボン酸アルカリ金属塩；リン酸ナトリウム、リン酸カリゥム等のリン酸アルカリ金属塩；トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7—ェン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。

反応温度は通常 0 °C〜 1 0 0 °Cで、好ましくは 0 °c〜室温である。

反応時間は通常 1時間〜 2 4時間で、好ましくは 4時間〜 1 0時間である。工程 4一 7

一般式（3 7 ) で表される化合物を溶媒中、ホルマリン等価体（例えば、パラホルムアルデヒド、ジメトキシメタン、ジプロモメタン等）で環化することにより、目的化合物の一つである一般式（1— 1 5 ) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 T H F、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム、ジフエュルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、クロ口ベンゼン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等のアルコール系溶媒； D M F、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒、ジメチルァニリン等が挙げられ、これらは単独又は併用することができ、或は、反応は無溶媒でも可能である。本反応において用いる好ましい溶媒としては、メタノール、エタノールである。 .

本反応は、酸又は塩基の存在下に行うのが好ましい。

反応温度は通常 0 °C〜1 0 0 °Cで、好ましくは 0 °C〜室温である。反応時間は通常 1時間〜 10日で、好ましくは 1日〜 10日で、より好ましくは 1日〜 3日である。

尚、一般式（1— 1 5) で表される化合物（但し、 R³⁹は水素原子である）は、上記工程 4一 7の方法だけでなく、次のような方法で製造することができる：

式

(1-15' )

(式中、各記号は前記と同義である）

で表される化合物を還元する。還元は常法で行うことができ、例えば、一般式

(1— 15，）で表される化合物を、水素化シァノホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させることにより、所望の化合物を製造することができる。

製造方法 5

一般式（1) で表される化合物において、 R³及び R⁴が隣接する窒素原子と一緒になつて、

(式中、 R⁴⁷'は前記と同義である）を形成する場合の製造方法について以下 Κ 例示する。

工程 5— 1

(式中、各記号は前記と同義である）

一般式（5 0 ) で表される化合物を溶媒中、ホスゲン等価体（例えば、力ルポジイミダゾール、トリホスゲン、ジホスゲン等、好ましくはトリホスゲン）を用いて反応を行うことにより、目的化合物の中間体の一つである一般式（5 1 ) で表される化合物を得ることができる。

試薬としては、上記ホスゲン等価体以外にクロ口炭酸ェチル等を用いることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 T H F、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DMF、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジォキサンである。

反応温度は通常一 1 0 °C〜6 0 °C、好ましくは 0 °C〜室温である。

反応時間は通常 1時間以上、好ましくは 1時間〜 1 2時間である。

工程 5— 2

(52) (53)

(式中、各記号は前記と同義である）

一般式（5 2 ) で表される化合物を溶媒中、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルァミン等）、或いは無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム等）の存在下、ホスゲン等価体（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン等、好ましくはトリホスゲン）を用いて反応を行うことにより、目的化合物の一つである一般式（5 3) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口； nタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DMF、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンである。

反応温度は通常一 20°C〜 1 50°C、好ましくは 5°C〜 70°Cである。

反応時間は通常 1時間以上、好ましくは 1時間〜 3時間である。

工程 5— 3

(式中、各記号は前記と同義である）

一般式（5 1) で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応後、一般式 (53) で表される化合物を用いて反応を行うことにより、目的化合物の一つである一般式（54) で表される化合物を得ることができる。

1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DMF、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 DMFである。

反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリゥムェトキシド、ナトリゥムメトキシド、力リウム t e r t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアル力リ金属アミド等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリゥムである。

反応温度は通常 0 °C〜 3 0 0 °C、好ましくは室温〜 1 0 0 °Cである。

反応時間は通常 3 0分以上、好ましくは 1時間〜 1 2時間である。

工程 5— 4

(式中、各記号は前記と同義である）

一般式（5 4 ) で表される化合物を溶媒中、酸の存在下、反応させることにより、一般式（5 5 ) で表される化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 T H F、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DM F、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノールである。

反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；トリフルォ口酢酸、トリクロ口酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは塩酸である。

反応温度は通常 0 °C〜3 0 0 °C_N 好ましくは 5 0 °C〜2 0 0 °Cである。

製造方法 6 一般式（1) で表される化合物において、 R⁴°及び R⁴¹が隣接する炭素原子と一緒になつて、

を形成する場合の製造方法について以下に例示する <

工程 6— 1

(31·) (62)

(63)

(式中 G₂、 G₃、 R¹及び R²は前記と同義であり、 Raは、水素原子、じ卜 ₆アルキル基、ァラルキル基または置換基を有していてもよいァリール基であり、 Rbは、アルキル基、ァラルキル基または置換基を有していてもよぃァリール基である。）

第一工程

メチル 4一アミノチォフェン一 3一力ルポキシレート等の 4—アミノ—チォフェン— 3—力ルボン酸エステル又はそれらの塩類（例えば、塩酸塩等）を溶媒に溶解し、塩基存在下、まずホスゲン等価体（例えば、カルポジイミダゾール、トリホスゲン等、好ましくはトリホスゲン）と反応させ、引き続き一般式（3

1 ') で表される化合物と反応を行うことにより、目的化合物の一つである一般式（62) で表される中間体化合物を得ることができる。

反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 DMF、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、クロ口ホルムである。

反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリゥムェトキシド、ナトリゥムメトキシド、力リウム t e r t—プトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジィソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアル力リ金属ァミド；炭酸水素ナトリウムなどのアル力リ金属炭酸水素塩； 2， 6—ルチジン（2， 6— L u t i d i n e ) 、ピリジン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは 2， 6—ルチジン又はピリジンである。

第 2工程

一般式（6 2 ) で表される化合物を溶媒に溶解し、塩基で処理することにより第 2工程の反応を行うことができる。

反応に使用できる溶媒は、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジェチルエーテル、 T H F、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミド（D M F )、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等である。

反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリゥムェトキシド、ナトリゥムメトキシド、力リウム t e r t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジィソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムピストリメチルシリルアミド等のアル力リ金属ァミド；炭酸水素ナトリウムなどのアル力リ金属炭酸水素塩；水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；ピリジン、 D B U等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。

本発明化合物（1 ) の塩が所望の場合には、上記製造方法 1〜6で得られたフリーの本発明化合物（1 ) を常法に従って塩に変換することができる。

発明を実施するための最良の形態

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

2—アミノー 4一フルォロ安息香酸 N， ― (2， 3—ジクロロ一 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロール一 5—力ルポニル）ヒドラジン

a) 4， 5—ジクロロチォフェン一 2—カルポキシアルデヒド

化合物 1 (2， 3—ジクロロチォフェン）（3. 00 g) を THF (15m 1 ) に溶解し、一 78°Cに冷却した。この溶液に n—プチルリチウムの 1. 6M へキサン溶液（13m l) を加え、一 78°Cにて 1時間攪拌した。この反応液に DMF (1. 7m l ) を滴下し、室温まで昇温して 2時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモユウム水溶液（25m l) に加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物 2 (2. 92 g、収率 82%) を褐色固体として得た。

b) 2， 3—ジクロロー 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 5—カルボン酸ェチノレエステノレ

20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液（9. 87 g) をエタノール（1

0m l) で希釈し、 0°Cに冷却した。この溶液に、実施例 1の a) で得られた化合物 2 (1. 3 1 g) とアジド酢酸ェチル（3. 73 g) のエタノール溶液（5 m l) を滴下し、 0°Cにて 30分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液（400m l ) に加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物 3 ((2—アジドー 3— （2, 3— ジクロロチォフェン一 2—ィル）アクリル酸ェチルエステノレ） (861 m g) を褐色固体として得た。

次に、化合物 3 (86 lmg) をキシレン（4m l) に溶解し、 30分間還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、へキサン（8m l) を加え、析出した固体をろ取し、へキサンで洗浄した。ろ取物を乾燥することにより表題化合物 4 (321mg、 2段階の収率 19%) を黄色結晶として得た。

c) 2, 3—ジクロロ一 4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロール一 5—力ルポン酸ヒドラジド

実施例 1の b) で得られた化合物 4 (14 lmg) をエタノール（2m l ) に溶解した後、ヒドラジン一水和物（0. 5m l) を加え、 5時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、水（6mL) を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。ろ取物を減圧乾燥することにより表題化合物 23 (104mg、収率 7 7%) を黄色結晶として得た。

ー NMR (δ値、 400MHz、 DMSO— d₆)

4. 44 (2H, b r s), 7. 13 ( 1 H, s)， 9. 58 (1 H, b r s), 12. 47 ( 1 H, b r s).

d) 2—アミノー 4一フルォロ安息香酸 N，一 (2, 3—ジクロロー 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 5—力ルポニル）ヒドラジン

実施例 1の c) で得られた化合物 23 (104mg)、 4一フルォロアントラュル酸（90mg)、 HOB t · Η₂Ο ( 100 m g ) を DMF (3. 5m l) に溶解し、これに ED C (1 12mg) を加え、室温にて 14時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル及ぴ飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、分離した有機層を水で洗浄した。この有機層を減圧濃縮して得られた固体を、酢酸ェチルー水で煮沸した後、放冷してろ取した。ろ取物を乾燥することにより表題化合物 28 (8 Omg 収率 36%) を黄色アモルファスとして得た。

実施例 1一 2

2—アミノー 4—フルォロ安息香酸 N，一（2—クロロー 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ル一 5—カルボニル）ヒドラジン

a) 2—クロ口一 4 H—チエノ [3， 2— b] ピロール一 5—力ルボン酸ェチノレエステル

実施例 1の b) と同様にして、 5—クロロチォフェン一 2—アルデヒド 13 (2. 00 g) から、表題化合物 15 (1. 54 _g、 2段階の収率 49%) を無色結晶として得た。

^XH-NMR (δ値、 400MHz、 CDC 1₃)

1. 38 (3H， t， J = 7. 2H z), 4. 36 (2H, d, J = 7. 2Hz),

6. 87 (1H， s), 7. 03 ( 1 H, s), 9. 1 9 (1H, b r s ).

b) 2—クロ口一 4H—チエノ [3， 2— b] ピロール一 5—カルポン酸ヒドラジド

実施例 1の c) と同様にして、化合物 15 (24 Omg) より表題化合物 25 (184mg, 収率 81%) を合成した。

^-NMR (δ値、 400MHz、 DMS O- d ₆)

4. 45 (2Η， b r s ), 7. 00 (1Η， d, J = 2. 4Hz)， 7. 04

(1H， d, J = 1. 2Hz), 9. 53 (1H, s), 1 1. 85 ( 1 H, s ) c) 2—アミノー 4一フルォロ安息香酸 N，一（2—クロ口一 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 5—力ルポニル）ヒドラジン

実施例 1の d) と同様にして、化合物 25 (316mg) と 4一フルォロアントラニル酸より、表題化合物 30 (80mg、 84%) を黄色アモルファスとして得た。

実施例 1一 3

2—ァミノ一 4—フルオロー安息香酸 N，一（2—クロ口一 4H—チエノ [3， 2— b] ピロ一ルー 5—力ルポニル）ヒドラジン

a) 2—メチルー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 5—力ルボン酸ェチルエステノレ

実施例 1の b) と同様にして、 5—メチルチオフェン一 2—カルボキシアルデヒド 16 (1. 0 g) から、表題化合物 18 (316mg、 2段階の収率 1 9%) を黄色結晶として得た。

XH-NMR (δ値、 400MHz、 CDC 1₃)

1. 38 (3H， t， J = 7. 2H z), 2. 55 (3H， s)， 4. 36 (2H， d， J = 7. 2Hz)， 6. 63 ( 1 H， s), 7. 04 ( 1 H, s)， 9. 03 ( 1 H， b r s ).

b) 2—メチル一4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 5—カルボン酸ヒドラジド

実施例 1の c) と同様にして、化合物 18 (3 16mg) から、表題化合物 2 6 (208mg、 70 %) を黄色結晶として得た。

iH— NMR (δ値、 400MHz、 DMSO— d₆)

2. 47 (3H， s)， 4. 35 (2H， b r s ), 6. 69 ( 1 H， s)， 6. 94 (1H, s), 9. 37 ( 1 H, b r s ), 1 1. 52 ( 1 H, b r s). c) 2—ァミノ一 4一フルォロ安息香酸 N，一（2—メチルー 4H—チエノ [3, 2— b] ピロ一ル一 5—カルボ-ノレ）ヒドラジン

実施例 1の d) と同様にして、化合物 26 (3 1 6mg) から、表題化合物 3 1 (80mg、 45%) を黄色アモルファスとして得た。

実施例 1一 4

2—ァミノ安息香酸 N， - (2—クロロー 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 5—力ルポニル）ヒドラジン

実施例 1の d) と同様にして、（実施例 1一 2の b) と同様にして得られる）化合物 25 (1 23mg) とアントラ-ル酸から、表題化合物 32 (1 54mg 82 %) を黄色ァモルファスとして得た。

実施例 1一 5

安息香酸 N，一（2—クロ口一 4H—チエノ [3， 2— b] ピロール一 5—力ルポニル）ヒドラジン

(実施例 1— 2の b) と同様にして得られる）化合物 2 5 (1 3. 5mg) を THF (2m l ) に懸濁し、氷浴で冷却した。塩化ベンゾィル（8 μ 1 ) をこの懸濁液に加えて、室温で 1時間攪拌した。この反応液に氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水を加えると淡黄色固体が析出した。これを分離して水、ジェチルエーテルで順に洗浄した。この固体を減圧乾燥して表題化合物 34 (1 6. Omg、

3 3 %) を得た。

実施例 1一 6

安息香酸 N，一（4H—チエノ [3, 2 - b] ピロール一 5—力ルポニル）ヒドラジン

a) 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロール一 5—カルボン酸ェチルエステル

実施例 1— 3の a) と同様の方法で、チォフェン— 2—力ルポキシアルデヒドから表題化合物 20を合成した。

XH-NMR (δ値、 400MH z、 CDC 1 ₃)

1. 3 9 (3H， t， J = 7. 2H z)， 4. 3 7 (2H, q, J = 7. 2H z) 6. 9 6 ( 1 H， d d, J = 5. 7, 1. OH z), 7. 1 4 ( 1 H, m)， 7. 3 2 ( 1 H， d， J = 5. 7H z), 9. 1 6 ( 1 H， b r s ).

b) 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロール一 5—カルボン酸

実施例 1一 6の a) で得られる化合物 2 0を水酸化ナトリゥムで加水分解して表題化合物 2 2を合成した。一 NMR (δ値、 400ΜΗζ、 DMSO— d₆)

6. 97 ( 1 H, d, J = 5. 3Hz)， 7. 04 ( 1 H， d， J = 1. 6 Hz),

7. 49 ( 1 H, d， J = 5. 3Hz)， 1 1. 9 ( 1 H, s), 12. 5 ( 1 H, s).

c) 安息香酸 N，一（4 H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 5—カルボ二ル）ヒドラジン

実施例 1の c) と同様にして、実施例 1一 6の b) で得られる化合物 20と安息香酸ヒドラジドを反応させることにより、表題化合物 35 (154m_g、 8 2 %) を黄色ァモルファスとして得た。

実施例 1一 7

2—アミノー 4一フルォロ安息香酸 N， ― (3—プロモ一 4H—フロ [3， 2 一 b ] ピロ一ルー 5—力ルポニル）ヒドラジド

実施例 1の d) と同様の方法で、表題化合物を得た。

実施例 2

2—アミノー 4一フルォロ安息香酸 N，一（2—クロ口一 6H—チエノ [2，

3 - b] ピロール一 5—カルボニル）ヒドラジン

a) 5—クロロチォフェン一 3—カルボン酸メチルエステル

化合物 5 (3—チォフェンカルポン酸メチルエステル）（2. 14 g) をァセトニトリル (20ml) に溶解し、 0°Cに冷却した。この溶液に塩化スルフリル (1. 81m l) を滴下し、室温にて終夜攪拌した。この反応液に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液（100m l ) を加え、室温にて 2時間攪拌した。この反応混合物をジェチルエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物 6 (1. 26 g、収率 48%) を得た。

b) (5—クロロチォフェン一 3—ィノレ）メタノーノレ

リチウムアルミニウムハイドライド（270mg) を THF (10m l ) に懸濁し、 0°Cに冷却した後、実施例 2の a) で得られた化合物 6 (1. 25 g) の T HF溶液（5m l ) を滴下し、 0°Cにて 2時間攪拌した。この反応液に 1N塩酸 (50m l ) を加え、室温にて 2時間攪拌した。この反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物 8 (57 9 m g、収率 55 %) を得た。

c) 5—クロロチォフェン一 3—カルボキシアルデヒド

実施例 2の b) で得られた化合物 8 (576mg) をクロ口ホルム（10m 1 ) に溶解し、二酸化マンガン（2. 88 g) を加え、 50°Cにて 2時間攪拌した。この反応液をセライト濾過後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィ一により精製し、表題化合物 1 0 (303mg、収率 53%) を得た。

d) 2—クロロー 6 H—チエノ [2， 3 - b] ピロ一ルー 5—力ルボン酸ェチノレエステノレ

実施例 1の b) と同様 ί して、化合物 10 (293mg) から、表題化合物 1 2 (205mg、 2段階の収率 45%) を黄色結晶として得た。

一 NMR (δ値、 400MHz、 CDC 1₃)

1. 38 (3H， t , J = 7. 2Hz), 4. 34 (2H， d， J = 7. 2Hz): 6. 90 ( 1 H, s), 7. 00 (1H, s), 9. 41 ( 1 H, b r s).

e ) 2—クロロー 6H—チエノ [2， 3 - b] ピロール一 5—カルボン酸ヒドラジド

実施例 1の c) と同様にして、化合物 12 (9 Omg) から、表題化合物 24 (71mg、 84%) を黄色結晶として得た。

XH-NMR (δ値、 400MHz、 DMSO— d₆)

4. 41 (2H, r s), 6. 93 ( 1 H, s)， 7. 14 ( 1 H， s), 9. 53 (1H， b r s), 1 1. 86 ( 1 H， b r s).

f ) 2—アミノー 4—フルォロ安息香酸 N，一（2—クロロー 6 H—チエノ [2， 3 - b] ピロ一ル一 5—カルボニル）ヒドラジン

実施例 1の d) と同様にして、化合物 24 (9 Omg) から、表題化合物 29

(33mg、 28%) を黄色アモルファスとして得た。

実施例 2は下記の方法で製造することもできた。

a) 2—アミノー 4一フルォロ安息香酸ヒドラジド

4一フルォロアントラニル酸（7. 0 g)、 HOB t ' H₂O (8. 29 g)、

EDC (9. 49 g) を DMF (98m l) に溶解した後、ヒドラジン一水和物

(21. 92m l) を加え、室温にて 3時間攪拌した。この反応液に水を加え、有機物を酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、乾燥した。これを減圧濃縮して、得られた残渣にジェチルエーテルを加えた。得られた固体をろ取し、減圧乾燥して表題化合物（2. 78 g、 36 %) を白色固体として得た。

b) 2—アミノー 4一フルォロ安息香酸 N，一（2—クロ口一 6H—チエノ

[2, 3 - b] ピロ一ルー 5—力ルポニル）ヒドラジン

化合物 12を通常の方法でアル力リ加水分解して化合物 50を得た。化合物

50と 51を実施例 1一 d) と同様の方法で反応させて化合物 29を得た（収率 90 %) 。

実施例 2— 2

2—ァミノ安息香酸 N，一（6H—チエノ [2, 3 - b] ピロ一ルー 5—カルポ -ル）ヒドラジン

a ) 6 H—チエノ [2， 3 - b] ピロ一ルー 5—カルボン酸ェチノレエステル

実施例 1の b) と同様の方法で、チォフェン一 3—カルボキシアルデヒドから表題化合物 19を合成した。

一 NMR (δ値、 400MHz、 DMSO— d₆)

1. 30 (3 H, t, J = 7. 2H z), 4. 27 (2H， q, J = 7. 2Hz): 6. 99- 7. 02 (2H， m), 7. 12 ( 1 H, d， J = 5. 5Hz)， 12, 2 (1H, s ).

b) 6H—チエノ [2, 3 - b] ピロ一ルー 5—力ルボン酸

実施例 2— 2の a ) で得られた化合物 1 9を水酸化ナトリゥムで加水分解して表題化合物 2 1を合成した。

^-NM (δ値、 400MH z、 DMSO— d₆)

6. 94 (1 H, d, J = 1. 9 H z), 7. 00 ( 1 H， d， J = 5. 6Hz),

7. 08 (1 H, d， J = 5. 6H z)， 1 2. 1 ( 1 H， s)， 1 2. 5 ( 1 H, b r s).

c) 6H—チエノ [2， 3 - b] ピロ一ルー 5—力ルボン酸ヒドラジド

実施例 2 _ 2の b ) で得られた化合物 21 (584mg)、ヒドラジン一水和物（2. 1 8m l )、 EDC (688 m g) および HOB t · H₂0 (550m g) を DMF (10m l) 中で 1 2時間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した固体を分離した。この固体を水、エーテルで順次洗浄後、減圧乾燥して表題化合物 27 (4 1 6mg, 収率 66%) を得た。

XH-NM (δ値、 400MHz、 DMSO— d₆)

4. 36 (2H, s), 6. 9 7— 7. 0 1 (3H, m), 9. 43 ( 1 H, s), 1 1. 85 ( 1 H, s ).

d) 2—ァミノ安息香酸 N，一（6H—チエノ [2， 3 - b] ピロール一 5— 力ルポニル）ヒドラジン

実施例 1の d) と同様にして、化合物 27 (1 23mg) とアントラニル酸力² ら、表題化合物 33 (1 54mg、 82%) を黄色アモルファスとして得た。実施例 2— 3

2—アミノー 6—メチル安息香酸 N' ― (2—クロロー 6 H—チエノ [2, 3 一 b ] ピロ一ルー 5—力ルポニル）ヒドラジド

実施例 2の f) と同様にして、表題化合物を得た。

実施例 2— 4

2—アミノー 4—フルォロ安息香酸 N， ― (2—フルオロー 6H—チエノ [2

3 - b] ピロ一ルー 5—力ルポニル）ヒドラジド

実施例 2の f) と同様にして、表題化合物を得た。

実施例 2— 5

3， 4—ジフルォロ安息香酸 N，一（2—クロロー 6 H—チエノ [2, 3— b] ピロ一ルー 5—力ルポニル）ヒドラジド

実施例 2の f ) と同様にして、表題化合物を得た。

実施例 2— 6

チォフェン一 3—力ルボン酸 N，一（2—クロロー 6H—チエノ [2， 3 b] ピロ一ルー 5—力ルポュル）ヒドラジド

実施例 2の f ) と同様にして、表題化合物を得た _c 実施例 2— 7

2— {2- [N，一（2—クロロー 6 H—チエノ [2， 3 - b] ピロ一ルー 5 力ルポニル）ヒドラジノカルボ-ル] フエノキシ } 酢酸

J o u r n a l o f O r g a n i c Ch em i s t r y, 1 99 1年， 5 6号， 6卷， 2260ページ、および WO 03Z037864に開示の方法と同様の方法で表題化合物を得た。 .

実施例 3

6H—チエノ [2， 3— b] ピロ一ルー 5—カルボン酸（2， 4—ジォキソー 1, 4ージヒドロー 2 H—キナゾリン一 3—ィル）アミド

実施例 1一 4と同様にして得られる化合物 32 ( 86 m g ) を THF (3m 1 ) に懸濁し、これに炭酸水素ナトリウム（64mg)、水（0. 12m l ) をカロえた。この混合物を氷冷後、トリホスゲン（27mg) を加えた。この混合物を 1時間攪拌後、酢酸ェチルと水を加えた。分離した有機層を水で洗浄後、乾燥、ろ過した。ろ液を濃縮し、エーテルを加えると結晶が析出した。これをろ取、減圧乾燥して表題化合物 36 (75mg, 83%) を得た。

実施例 3— 2

3— （（6H—チエノ [2， 3 - b] ピロール一 5—力ルポニル）ァミノ）一 2, 4ージォキソ一 1， 4ージヒドロ一 2 H—キナゾリン

実施例 3と同様にして、（実施例 2— 2と同様にして得られる）化合物 33 (86mg) より表題化合物を 3 7 (75mg, 83%) を得た。

実施例 3— 3

a) 2— （2—プロモエトキシ）安息香酸メチルエステル

サリチル酸メチル（3. 04 g) をジメチルホルムアミド（DMF) (20m 1 ) に溶解した後、室温にて炭酸カリウム（3. 32 g) と 1， 2—ジプロモェタン（5. 2m l ) を加えた。この溶液を 80°Cで終夜加熱攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィ一により精製し、表題化合物（1. 1 5 _§、収率22%) を無色液体として得た。 ^XH-NMR (δ値、 300MH z、 DMS O- d ₆)

3. 78 (2Η, t， J = 5. 5Hz)， 3. 78 (3H， s), 4. 38 (2H, t , J = 5. 5Hz), 7. 06 ( 1 H, d d， J = 7. 3, 7. 3H z)， 7. 1 7 ( 1 H, d, J = 8. 4H z), 7. 5 3 (1H， d d d, J = l . 8, 7. 3, 8. 4H z)， 7. 65 ( 1 H， d d, J = 1. 8， 7. 3 H z).

b) 2— （2—プロモエトキシ）安息香酸

Br Br

COOMe C00H

2 - (2—ブロモエトキシ）安息香酸メチルエステル（ 1. 1 5 g) をメタノール（8. 80m 1 )、テトラヒドロフラン（8. 80m l ) の混合溶媒に溶解し、これに 4 N 水酸化リチウム（L i OH) (2. 20m l ) を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、氷冷下で IN HC 1を加え、酸性とした。析出した固体を濾取し、表題化合物（590mg、収率 55%) を白色固体として得た。

^-NMR (δ値、 400MHz、 DMSO— d₆)

3. 78 (2 H, t , J = 5. 6Hz)， 4. 37 (2H, t， J = 5. 6 Hz), 7. 03 (1H， d d， J = 7. 4， 7. 4Hz)， 7. 13 ( 1 H， d, J = 7. 6Hz)， 7. 48 (1 H, d d d, J = 1. 8, 7. 4， 7. 6H z), 7. 62 ( 1 H, d d， J = 1. 8， 7. 4H z), 12. 58 ( 1 H, s ).

c ) 2— （2—プロモエトキシ）安息香酸 N，一（2—クロ口一 6H—チエノ [2, 3 - b] ピロール一 5—力ルポニル）ヒドラジド

24

実施例 1の d) と同様にして、 2— （2—ブロモエトキシ）安息香酸（126 m g ) と化合物 24 (1 1 1 mg) より、表題化合物（ 170 m g、収率 7 ,6 %) をベージュ色結晶として得た。

— NMR (δ値、 300MHz、 DMSO— d₆)

4. 07 (2H, t , J = 5. 5Ηζ)， 4. 45 (2Η， t， J = 5. 5Hz): 7. 1 1-7. 25 (4H, m)， 7. 54 (1H， d d d, J = 1. 8, 7. 3， 7. 5Hz), 7. 8 1 (1H， d d, J = 1. 8， 7. 7H z), 9. 92 (1H， b r s ), 10. 51 ( 1 H, b r s ), 12. 04 ( 1 H, b r s ). d) 2—クロ口一 6H—チエノ [2， 3 - b] ピロ一ルー 5—力ルボン酸（5 一ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [f ] [1, 4] ォキサゼピンー4 一ィル）アミド

2— （2—プロモェトキシ）安息香酸 N，一（2—クロ口一 6H—チエノ [2, 3— b] ピロ一ルー 5—力ルポニル）ヒドラジド（167mg) をジメチルホルムアミド（DMF) (3. 5ml) に溶解し、これに炭酸カリウム（22 6mg) と触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、 80°Cで終夜加熱攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（1 12mg、収率 82%) を白色固体として得た。

実施例 3— 4

2—クロ口 _ 6 H—チエノ [2， 3 - b] ピロ一ノレ一 5—力ノレポン酸（6—フルォ口一 1, 3—ジォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 1 H—イソキノリン一 2—^ ル）アミド

101 102

WO 03/068743号に従い合成した化合物 101 (300mg) をァセトン 6 m lに溶解した。この溶液にァセチルクロライド 0. 5m lを加えてー晚攪拌した後、反応液を濃縮し、化合物 102を得た。

化合物 102を酢酸 7m 1に溶解した後、化合物 24を加え、 130°Cに昇温して 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水 7m lを加え、析出した固体をろ取し、減圧乾燥して表題化合物（259m_g、 53%) を白色固体として得た。

実施例 3— 5

2—クロ口一 6H—チエノ [2， 3 b] ピロール一 5—力ルボン酸（8—フルオロー 2， 5—ジォキソ一 1， 2 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] [1， 4] ジァゼピン一 4—ィノレ）アミド

29 化合物 29 (335mg) を THF 20m l、ピリジン 0. 5m lからなる混合溶媒に溶解した。この溶液を氷浴で冷却し、クロロアセチルクロリド 0. lm 1を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。この反応液に水を加え、有機物を酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を 1 N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗净した。この溶液を乾燥後、減圧濃縮して、油状物（199. 1 mg) を得た。この油状物を DMF 4m 1に溶解した後、ョゥ化ナトリウム 10mg、炭酸力リウム 276mgを加え、 80。Cに昇温して 2時間攪拌した。この反応液に水を加え、有機物を酢酸ェチル（60m l) で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。これを減圧濃縮して、得られた残渣にへキサンを加えた。析出した固体をろ取し、減圧乾燥して表題化合物（86. Omg、 22%) を白色固体として得た。

実施例 3— 6

2—クロ口一 6.H—チエノ [2， 3 - b] ピロ一ルー 5—カルボン酸（7—フルオロー 2, 4—ジォキソ一 1， 4ージヒドロ一 2 H—キナゾリン一 3—ィル）アミド

実施例 3と同様の方法で化合物 29より表題化合物を得た。

実施例 3— 7

2—クロロー 6 H—チエノ [2， 3 - b] ピロール一 5—カルボン酸（5—メチルー 2， 4—ジォキソ一 1, 4—ジヒドロー 2 H—キナゾリン一 3—ィル）ァ S ド、

実施例 3と同様にして表題化合物を得た。

実施例 3— 8

2—クロロー 6 H—チエノ [2， 3— b] ピロ一ノレ一 5—力ノレボン酸（6—ヒドロキシ一 2， 4ージォキソー 1， 4ージヒドロー 2 H—キナゾリン一 3—ィル）アミド

実施例 3— 2 (または実施例 3) と同様にして表題化合物を得た。

実施例 3— 9

2， 3—ジクロロー 4H—チエノ [3, 2 - b ] ピロ一ルー 5—カルボン酸 (7—フルオロー 2， 4—ジォキソー 1， 4ージヒドロー 2 H—キナゾリン一 3 一ィル）アミド

実施例 3と同様にして、実施例 1の化合物より表題化合物を得た。

実施例 3— 10

2—クロロー 4 H—フロ [3， 2 - b] ピロ一ノレ一 5—カノレポン酸（7—フノレオロー 2, 4—ジォキソ一 1, 4ージヒドロ一 2 H—キナゾリン一 3—ィル）ァ

実施例 3と同様な方法で表題化合物を得た。

実施例 3— 1 1

2—フルオロー 6 H—チエノ [2， 3 - b] ピロール一 5—カルボン酸 (7 - フルオロー 2， 4ージォキソ一 1， 4ージヒドロ一 2 H—キナゾリン一 3—ィル）アミド

実施例 3と同様な方法で表題化合物を得た。

実施例 3— 12

2—クロ口一 6 H—チエノ [2, 3 - b] ピロール一 5—カルボン酸（5， 7 —ジォキソ一4, 7—ジヒドロー 5 H—チアゾロ [5, 4— d] ピリミジン一 6 —ィル）アミド

WO 03/037864および実施例 3と同様の方法で化合物 24より表題化合物を得た。

実施例 3— 13

(2—クロロー 6H—チエノ [2， 3 - b] ピロール一 5—カルボン酸） N，一（4ーメトキシカルポ二ルチオフェン一 3—ァミノカルボニル）ヒドラジド

メチル 4一アミノチォフェン一 ₃—カルボキシレート塩酸塩（29 lmg) をクロ口ホルムに懸濁して氷浴で冷却した。この混合物に 2， 6—ルチジン

(2, 6-Lutidine) (0. 58m l )、トリホスゲン（ 149 m g)を順に加えた。この混合物を室温で 1時間攪拌した。この混合物に化合物 24 (323mg) を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に氷水と酢酸ェチルを加えた。析出した固体をろ取した。この固体を減圧乾燥して表記化合物（446mg)を得た。

実施例 3— 14

2—クロロー 6 H—チエノ [2, 3 - b] ピロール一 5—カルボン酸（2， 4 —ジォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 4 H—チエノ [3， 4 - d] ピリミジン一 3— ィル）アミド

実施例 3— 1 3で得られた化合物をメタノール（3m 1 )に懸濁した。この混合物に 4 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 43m l)を加え、室温で 30分間攪拌した。この混合物を氷冷し、 6N塩酸水（0. 33m 1 )を加えた。析出固体をろ取、水洗後、減圧乾燥して表題化合物 274m gを淡黄色固体として得た。実施例 4

2—クロロー 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 5—カルボン酸 N，一 (イミノフヱ-ルメチル）ヒドラジンメタンスルホン酸塩

化合物 25 (62mg) をメタノール（0. 6m l ) に懸濁した。これにチォベンズイミド酸メチルエステルヨウ化水素酸塩（83mg) を加え、 3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、得られた固体を水、続いてェ一テルで洗浄した。この固体をメタノール（2. 0m l ) に懸濁した。これにメタンスルホン酸（30 μ 1 ) を加えると透明な溶液が得られた。この溶液にエーテルを加えると微細針状結晶が得られた。これを分離し、エーテルで洗浄後、減圧乾燥すると表題化合物 38 (94mg， 80%) を白色結晶として得た。

実施例 4一 2

2—ァミノ安息香酸 N，一（2—クロ口一 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ル一 5—力ルポュル）ヒドラジン r> -トルエンスルホン酸塩

実施例 1一 4で得られた化合物 32 (63. 7mg) を THF (5m l) に懸濁し、これに p—トルエンスルホン酸一水和物（54mg) を加えた。得られた透明な溶液を放置すると針状結晶が析出した。これを分離し、エーテルで洗浄後- 減圧乾燥して表題化合物 39 ( 86 m g、 89%) を得た。

実施例 4一 3

2—アミノー 4一フルォロ安息香酸 N， - (2—ブロモー 6 H—チエノ [2, 3 - b] ピロ一ルー 5—カルボニル）ヒドラジド p—トルエンスルホン酸塩

実施例 2の f ) 友び実施例 4一 2と同様にして、塩を調製して表題化合物を得た。

実施例 4一 4

2—アミノー 4一フルォロ安息香酸 N， - (2—クロロー 6H—チエノ [2，

3 - b] ピロール一 5—力ルポニル）ヒドラジド p—トルエンスルホン酸塩

実施例 2の f ) 及び実施例 4一 2と同様の方法で化合物 2 9より表題化合物を得た。

実施例 4一 5

ナトリウム 2— { 2 - [N， - (2—クロ口一 6 H—チエノ [2， 3— b] ピ口一ルー 5—力ルポ-ル）ヒドラジノカルポニル] フエノキシ } アセテート

実施例 2— 7の化合物を定法に従い、ナトリウム塩に変換し、表題化合物を得た。

実施例 5

a) 5 - (2—クロ口一 6H—チエノ [2， 3 - b] ピロ一ルー 5—ィル）一 3 H- [ 1， 3， 4] ォキサジァゾール一 2—オン

化合物 24 (2 6 5mg) をジォキサン（ 5 0 m 1 )に溶解し、 0°Cに冷却した後、トリホスゲン（1 3 5mg)を加えた。この反応液を室温に昇温して 4時間攪拌した後、濃縮し、減圧乾燥して表題化合物（24 5mg、 8 2%) を淡黄色個体として得た。

iH— NMR (δ値、 4 0 0MH z、 DMS O— d ₆)

6. 8 3 (1 H， s), 7. 1 6 ( 1 H, s ), 1 2. 3 9 ( 1 H， s)， 1 2. 4 3 ( 1 H, s ).

b) N—フエ二ルー N— ((E) ースチリル）カルパモイルクロリド

105

化合物 105 (1. 99 g) をトルエン（40m l) に溶解し、ピリジン（3 m l) を加え、氷冷した後、トリホスゲン（2. 10 g) を加えた。この反応液を 130°Cに昇温して 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物を除去した。得られた溶液を濃縮し、減圧乾燥して表題化合物（2. 58 g、 9 9%) を褐色固体として得た。

c) 5 - (2—クロロー 6 H—チエノ [2， 3 - b] ピロ一ルー 5—ィル） - 2 ーォキソ一 [1， 3， 4] ォキサジァゾ一ルー 3—カルボン酸 N—フエニル一 N， - [1—フエニル一メチー（E) —リデン] ヒドラジド

5— （2—クロロー 6 H—チエノ [2， 3 - b] ピロール一5—ィル）一 3 H— [1， 3， 4] ォキサジァゾール一 2—オン（245mg) を無水 DMF (4m l) に溶解した。この溶液に 60%水素化ナトリウム（44mg) を加え、 55 °Cに昇温して 1時間攪拌した。この反応液を氷冷し、 N—フエ二ルー N— ((E) ースチリル）力ルバモイルクロリド（285mg) の酢酸ェチル溶液 (2. 5m l) を加えた後、 70°Cに昇温して 5時間攪拌した。この反応液に水 2 Om lを加え、酢酸ェチル（20m l) で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（10ml) で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（221 mg) を褐色油状物として得た。

d) 2—クロ口一 6H—チエノ [2， 3 - b] ピロール一 5—カルボン酸（3, 5—ジォキソ一 1一フエニル一 [1， 2， 4] トリァゾリジン一 4一ィル）アミド、

5— (2—クロロー 6H—チエノ [2， 3 - b] ピロール一 5—ィル）一2— ォキソ一 [1， 3， 4] ォキサジァゾ一ルー 3—力ルボン酸 N—フエニル一 N， ― [1—フエ二ルーメチー（E) —リデン] ヒドラジド（221mg) をェタノ一ノレ (10m l) に溶解した。この溶液に 6 N塩酸 (2m l ) を加え、 10 0°Cに昇温して 3時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した後、析出した固体を濾取し、表題化合物（127mg、 33%) を固体として得た。

上記にて得られた化合物を表 1〜 2に示した。

表- 1

06

.T6800^00Zdf/X3d εεπ/ΐθο OAV 表- 2

J =

， s).

(δ値， 400MHz, DMSO-de)

H H ^H2^N 2.33(3H,s), 5.60(2H,m), 6.69(lH,m),-2 6.84(lH,m), 7.08-7.16(5H,m), 7.46(2H,m),

H

7.66(lH,m), 10.25(2H,m), 12.0(lH,m).

(δ値， 400MHz, DMSO-de)

H H。。H₂N

2.29 (3H, s 6.37 (1H td, J = 8.5, 2.5 Hz), ェ / -

S N 0 0 ^W 6.50 (IH, dd, J = 11.8, 2.6 Hz), 7.10-7.11 (3H-3 H

m 7.29 (1H s 7.47 (2H d, J = 8.3 Hz), 7.66

H₃C^}-S^P-0H (IH, t, J = 7.7 Hz), 10.10 (IH, s 10.14(1H,

0

s), 12.01 (IH, s).

(δ値， 400MHz, DMSO-de)

2.29 (3H s), 6.35-6.53 (2H, m), 7.10-7.12-4 (3H m 7.20 (IH, s 7.48 (2H, d, J = 7.9 Hz),

7.67 (1H dd, J = 8.6 6.7 Hz), 10.12 (1H s

10.16 (1H s 12.02 (IH, s).

(δ値， 400MHz, DMSO-de)

0

r-K 4.42 (2H s 7.03 (1H dd, 7 = 5.6, 12.5Hz), H H 0 0-Na

-5 7.10-7.22 (3H m), 7.43 (IH, m), 7.73 (1H d,

S N 0 0 ^W 7 = 7.9 Hz), 10.18 (1H s 12.03 (IH, s 12.48 H

(IH, s).

(δ値， 400MHz, DMSO-de)

7.20-7.28 (3H m 7.47-7.54 (2H, m 7.58- 7.62 (2H, m 11.13 (1H s 11.70 (IH, s), 12.35 (1H s). 実施例 5— 2 〜 5— 5

実施例 1 〜 1一 7および 2 〜 2 7ならびに実施例 5と同様な方法またはこれに準じる方法にて、実施例 5— 2 5— 5の化合物を得ることができる。得られる化合物を表 3に示した。表- 3

実施例 6 〜 6— 1 4

実施例 3 〜 3— 1 4と同様な方法またはこれに準じる方法にて、実施例 6 〜 6 一 1 4の化合物を得ることができる。得られる化合物を表 4に示した。

実施例 7〜 7 6

実施例 1〜 7および 2〜2— 7と同様な方法またはこれに準じる方法にて、実施例 7〜 7 6の化合物を得ることができる。得られる化合物を表 5に示した。

表- 5

試験例（1) 肝グリコーゲンホスホリラーゼ活性の測定方法

グリコーゲンホスホリラーゼ活性の測定は、逆反応、すなわちグリコーゲンホスホリラーゼが G 1— Pをグリコーゲンに合成する反応の際に生成するリン酸濃度を測定することにより行った。ヒト肝グリコ一ゲンホスホリラ一ゼの酵素液として、リコンビナントヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼを強制発現させた S f 9細胞の細胞破碎液を ImMイミダゾールー塩酸緩衝液（ρΗ 7. 0, 0. 2m M PMS F, 25 OmM N a C 1 , 0. 025%BSA含有）にて蛋白量 8 0〃 gZniLに希釈したものを用いた。基質液として、 25mM T r i s— H 1緩衝液（1)117. 2, 25 OmM KC 1， 6. 25 mM Mg C 1₂, 6. 25 mM EGTA, 1. 25 mM g l u c o s e— 1— h o s p h a t e, 2. 5mgZm l g l y c o g e n, 7. 5 mM g l c o s e含有) を用いた。被験薬は 0. 5 %ジメチルスルホキシド（DMSO) にて溶解した。被験薬 10 1と基質液 20 μ 1の混合液に酵素液 20 μ 1を加えることにより酵素反応を開始させた。コントロールとして、被験薬の代りに 0. 5%DMSOを加えた。酵素を加えないものをブランクとした。室温で 60分間反応させ、マラカイトグリーン液を 50 1加え、さらに室温で 20分間反応させた後、 650 η mにおける吸光度を測定した。ブランクにはマラカイトグリーン液と同時に酵素液を加え、同様に測定した。被験薬の阻害率（％) は、（（コントロールの値一被験薬の値） / (コントロール値一ブランク値)） X I 00 (%) により算出した。

上記試験例の試験結果を表 6に示した。

表— 6

HLGP aに対する酵素阻害活性は、 I C 50 (nM) が 100 nM以上 100 0 nM未満の場合を +、

+ +で示した。試験例（2) グリコーゲンホスホリラーゼ活性の測定方法

グリコーゲンホスホリラーゼ活性の測定は、順反応系を用いた方法によっても行つた ₀

順反応系を用いたダリコーゲンホスホリラ一ゼ活性の測定は、以下の方法で行った。グリコーゲンホスホリラーゼにより、グリコーゲンから生成されるグルコース一 1—ホスフェート (g l u c o s e— 1—： h o s p h a t e) を、ホスホグノレコムターゼ h. o s p h. o g l c omu t a s e ) 及びグノレコース一 6—ホスフェートデヒドロゲナーゼ [g l u c o s e— 6— p h o s p h a t e d e h y d r o g e n a s e (G6 PDH)] を用いてリン酸転移反応、脱水素反応させ、ダルコノー δ—ラクトン 6—ホスフエ一ト（g 1 u c ο η ο

— δ— l a c t o n e 6— p h o s p h a t e) に変換した。このとき、 G6 P DHの脱水素反応に際して NAD Pから生成される NAD PHを検出した。ヒト肝グリコ一ゲンホスホリラーゼの酵素液として、リコンビナントヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼを強制発現させた S f 9細胞の細胞破碎液を 1 0 O m m o 1 /L B E S緩衝液（p H 6. 8， 2 mm o 1 /L EDTA含有）にて希釈したものを用いた。基質液として、リン酸緩衝液（1 6 mm o l ZL KH₂ P O₄、 2 4 mm o 1 /L N a ₂HP 0₄含有）を用いた。 8 UZmL ホスホグノレコムターゼ (p h o s p h o g l u c o mu t a s e ) 6 0 15/ m L G 6 PDH混液は B E S緩衝液にて調製した。反応用緩衝液（1. 4 mm o l ZL NAD P, 3 0 mm o 1 /L Mg C 1 ₂, 8 /i m o l /L グルコース一 1 , 6 ージホスフエ一ト (G l u c o s e— 1， 6— d i p h o s p h a t e ), 8 m g/mL グリコ一ゲン， 4 0 mm o l ZL B E S， 0. 8 mm o 1 /L ED TA含有）及ぴ、グルコース溶液（T S mm o l ZL グノレコース， 1 0 0 mm o 1 /L B E S, 2mm o 1 /L EDTA含有）をそれぞれ調製した。被験物質は 1 %DMS O含有水溶液に溶解した。

グルコース溶液 2 0 μ L、基質液 2 0 L、反応用緩衝液 1 0 0 L、被験物質 2 0 μ Lの混合液に、リコンビナントヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼ溶液 2 0 μ L及ぴホスホグノレコムターゼ (P h o s p h o g l c o mu t a s e ) 、 G 6 PDH混液 2 0 Lを添加することにより酵素反応を開始させた。コントロールとして、被験物質の代わりに l % DMS O含有水溶液を添加した。基質を加えないものをブランクとした。反応開始後、直ちに 3 4 0 nmにおける吸光度を測定した。室温で 7 5分間反応させた後、 3 4 0 nmにおける吸光度を再ぴ測定した。 7 5分間の吸光度変化量からプランクを引いた値を酵素活性とした。被験物質の阻害率（％) は、「（1一（被験物質の酵素活性） / (コントロールの酵素活性)） X I 0 0」により算出した。

I C ₅。値は、阻害率 5 0 %を挟む、前後の濃度の点より直線式を算出し、阻害率 5 0 %との交点から得られる濃度より算出した。

上記試験例の試験結果を表 7に示した。表- 7

HLGP aに対する酵素阻害活性は、 I C 50 (nM) が Ι Ο Ο ηΜ以上 1 00 O nM未満の場合を十、 100 nM未満を + +で示した。

試験例（3) 血漿グルコース濃度の測定方法

肥満型糖尿モデルである d b/d bマウスを用いて、本発明化合物（1) が血漿中グルコース濃度に与える影響を調べた。 dbZdbマウス（10〜 1 5週齢）の血漿中グルコース濃度を測定し、各群の血漿中グルコース濃度の平均値に差がないように、 1群 5匹に群分けした。 4時間絶食後、 dbZdbマウスに実施例化合物あるいは溶媒（0. 5%メチルセルロース）を経口投与し、投与 1及ぴ 3時間後の血漿中グルコース濃度を測定した。実施例化合物の血糖低下作用の評価は、各時間毎に溶媒投与群と実施例化合物投与群との間で有意差検定をすることにより行った（D u n n e t t検定）。

上記試験例の試験結果を以下の表 8に示した。

表一 8

血糖低下作用は、最小有効用量が 1 00 mgZk g以下のときは十、さらに 1 Omg/k g以下のときは ++で示した。産業上の利用可能性

上記試験から明らかなとおり、本発明の新規化合物及びその医薬上許容される塩は、ヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼを強く抑制した。このような作用機序を有することから、本発明化合物（1) は、糖尿病治療薬として有用である。また、本発明化合物は他の糖尿病治療薬又は高脂血症治療薬との併用において有用である。本願は日本で出願された特願 2003 - 1 7 72 1 3を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（1)

〔式中、

R¹は、水素原子又はァシル基であり；

R²は、水素原子又は Ci-eアルキル基であり；

R³は、水素原子又は Ci-eアルキル基であり；

一 — G₂— G₃—は、 —S— C (R⁵) =C (R⁶) ―、 -C ( ⁵) =C (R ⁶) — S—、 -O-C (R⁵) =C ( ⁶) 一、 -C (R⁵) =C (R⁶) 一 O—. 一 N (R⁷) 一 C (R⁵) =C ( ⁶) 一、 -C (R⁵) =C (R⁶) 一 N (R⁷) ―、 -N = C (R⁵) —S—又は一 S— C ( ⁵) =N—であり（ここで、 R⁵及ぴ R⁶は、同一または異なって、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ァルキル基、 ₆アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、シァノ基、ァシル基、ァラルキルォキシ基又はチアゾリル基（該チアゾリル基は、アルキル基又はアミノ基で置換されてもよい）であり、 R⁷は、水素原子又はァシル基である）；

R⁴は、

{ここで、 =Xは、 =O、 =S又は =NHであり；

Aは、 —N (R⁸) 一（ここで、 R⁸は水素原子、 — 6アルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基である）、 -C (R⁹) (R¹⁰) - (ここで、 R⁹ 及ぴ R¹⁰は同一又は異なって、独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、 ₆アルキル基、 C卜 ₆ヒドロキシアルキル基、 c₂— ₇アルコキシカルボニルアミノ基又はァシルァミノ基である力、あるいは R⁹及ぴ R^1Gが隣接する炭素原子と一緒になつて、 C₃— ₇シクロアルキル基を形成してもよい）、一 (CH₂) _m-N H— (ここで、 mは 1〜4の整数である）、一CO—又は単結合であり；

Bは、

(ここで、 ¹¹、 R¹²、 R¹³、 R¹⁴及ぴ R¹⁵は、同一又は異なって、独立して、水素原子、ハロゲン原子、 C ₆アルキル基、 Ci— ₆アルコキシ基、ニトロ基、水酸基、シァノ基、ハロアルキル基、ァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、ァリールォキシ基、テトラゾリル基、トリァゾリル基、一（C H₂) _p~CO- ¹⁹ (ここで、 pは 0又は 1〜4の整数であり、 R ¹⁹は置換基を有していてもよいァリール基、水酸基、 C ₆アルコキシ基又は— N (R²⁰) (R²¹) (ここで、 R²⁰及び R²¹は、同一又は異なって、独立して、水素原子、 C i _₆アルキル基、ァラルキル基又は c ₃_ i ₃アルコキシカルポニルアルキル基であるか、或いは R^2G及び R²¹が隣接する窒素原子と一緒になつて、

(ここで、 qは 1〜3の整数であり、 R²²は水素原子、水酸基、 C — ₆アルコキシ基、アミノ基、 C₂一 ₁₂ジアルキルアミノ基又は C₂_₇アルコキシカルボ二ルァミノ基である）を形成してもよレヽ）である）、一 O— (CH_¾) _r-R²³ (、こで、 rは 1〜4の整数であり、 R ²³は水酸基、アミノ基、 C₂_₇アルキル力ルポ-ルォキシ基又は一 CO— R ²⁴ (ここで、 R ²⁴は水酸基、卜 ₆アルコキシ基又は一 N (R²⁵) ( ²⁶) (ここで、 R²⁵及ぴ R²⁶は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はァラルキル基であるか、或いは R ²⁵及ぴ R ²⁶ が隣接する窒素原子と一緒になつて、

(ここで、（1，及ぴ R²²'はそれぞれ q及び R²²と同義である）を形成してもよい）である）である）、 -O-CO-R²⁷ (ここで、 R²⁷はアルキルァミノ基又は C₂一 ₁₂ジアルキルアミノ基である）、又は一 N (R²⁸) (R²⁹) (ここで、 R ²⁸及び R ²⁹は、同一又は異なって、水素原子、 C — ₆アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、ァシル基、一（CH₂) _p> -COO-R³ ⁰ (ここで、 p' は pと同義であり、 R ³ °は水素原子、置換基を有していてもよぃァリール基又は _{C l}_₆アルキル基（該アルキル基は、水酸基、トリフルォロメチル基、置換基を有していてもよいァリール基、モルホリノ基又はカルボキシル基で置換されてもよい）である）、一 CON (R³¹) (R³²) (ここで、 R ³¹及ぴ R³²は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基である）、 -CO-R³³ (ここで、 R³³は Ci— eァルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基である）又は一 CO— (CH ₂) _r. -R³⁴ (ここで、 r，は rと同義であり、 R³⁴は C アルキルアミノ基、 C₂— ₁₂ジアルキルアミノ基、アルコキシ基又は C₂— ₇アルキルカルポニルォキシ基である）である）であり、

R^16b〜R^16g及び R^17b〜R^17gは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 Ci— ₆アルキル基、アミノ基、水酸基、卜 ₆アルコキシ基、一 COOR ³⁵ (ここで、； ³⁵は、同一又は異なって、水素原子又はアルキル基である）又は一 CON (R^31>) (R³²') (ここで、 R³¹'及ぴ R^32>は R³¹及び R³ ²と同義である）であり、

Yは、一 S—、一 O—又は一 N (R³⁶) 一（ここで、 R³⁶は水素原子又は一 ₆アルキル基（該 Ci_₆アルキル基は、カルボキシル基又はテトラゾリル基で置換されてもよい）である）であり、

nは 0又は 1〜4の整数である）である } であるか、あるいは

R ³及び R⁴が隣接する窒素原子と一緒になつて

(i) (ii) (iii)

(iv) (v) (vi)

{ここで、 R ³⁷及ぴ R ³⁸は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C 丄— ₆アルキル基、 — 6アルコキシ基、アミノ基、ュトロ基、水酸基、 C₂— ₇ァルコキシカルポニル基、力ルポキシル基、 C₂— ₇ハロアルキル力ルポニルァミノ基又は一 O— CO— R⁴² (ここで、 R⁴²は、 — 6アルキル基、 — 6アルキルァミノ基又は C i ₂ジアルキルアミノ基である）であり；

Zは、一 CH₂— CH₂—、 -C (R⁴³) =CH—、一 C (R⁴³') =N—、一N

N—、 -CO CO— CH₂—、一 CO— O—、 CO-CH, O

— CH₂— CO— NH—、一 C (R⁴³") (R⁴⁴) 一 N (R⁴⁵) - (ここで、' ³、 R⁴³'、 R⁴³''及ぴ R⁴⁴は、同一又は異なって、水素原子、 — 6アルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基であり、 R⁴⁵は、水素原子、

₆アルキル基（当該 C 3_一 ₆アルキル基は力ルポキシル基又は C ₂— ₇アルコキシ力ルポニル基で置換されてもよい）又は C ₂— ₇アルコキシカルボニル基である）、

— C ( = U) — N (R⁴⁸) - (ここで、 =Uは =O又は = Sであり、 R⁴⁸は R ⁴⁵と同義である）又は一（CH₂) s -O- (式中、 sは 1〜3の整数であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）であり（但し、各基は式（ i) の縮合環上の窒素原子と隣接する原子を左端に記載する）；

R³⁹は、水素原子、置換基を有していてもよいァリール基又はへテロ環基であ < ；

R⁴°及び R⁴¹は、同一又は異なって、水素原子、 C — ₆アルキル基、 ₆ァルコキシ基又は C₂_₇アルコキシ力ルポ-ル基であるか、あるいは R^4G及ぴ R ¹が隣接する炭素原子と一緒になつて、

を形成してもよく；

Qは一（CH₂) t— (式中、 tは 2または 3であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）、一CO— NH— CH₂—又は一 CH₂— NH— CO—であり；

Wは一 CO—、一 C S—又は— CH₂—であり；

V は一 CO—、一 C S—又は一CH₂—であり；

V₂は一O—、一 CH₂—又は一 N (R⁴⁶) - (ここで、 R⁴⁶は、水素原子、 C 丄- 6アルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基である）であり； V₃は一CH (R⁴⁷) 一又は一 N ( ⁴⁷') ― (ここで、 R⁴⁷および R⁴⁷'は、それぞれ水素原子、ァラルキル基、ヘテロ環基又は置換基を有していてもよいァリール基である）である } を形成してもよい〕で表される縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

2. Yが、一S—、一 O—又は一 N ( ³⁶) - (こで、 R ³⁶は水素原子又は

— 6アルキル基である）であり、

Zが、一 CH₂— CH₂—、 -C (R⁴³) =CH—、 C (R⁴³') =N—、 N =N—、一 CO—、一 CO— O—、一 CO— CH₂— O—、一 CH₂— CO— N H—、一 C (R^43>>) (R⁴⁴) 一 N (R⁴⁵) 一（ここで、 R⁴³、 R⁴³'、 R⁴³" 及ぴ R⁴⁴は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基であり、 R⁴⁵は、水素原子、 Ci— ₆アルキル基（当該 C _ ₆ァルキル基は力ルポキシル基又は C ₂— ₇アルコキシ力ルポュル基で置換されてもよい）又は C₂— ₇アルコキシカルポニル基である）、一 C ( = U) 一 N (R⁴⁸) ― (ここで、 =Uは =0又は =Sであり、 R⁴⁸は R⁴⁵と同義である）又は一（CH₂) s— O— (式中、 sは 1〜3の整数であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）であり、

R⁴。及び R⁴¹が、同一又は異なって、水素原子、 ₆アルキル基、 ₆ァルコキシ基又は C₂—₇アルコキシ力ルポ-ル基であるか、あるいは R^4D及ぴ R⁴ ¹が隣接する炭素原子と一緒になって、

を形成してもよい、請求項 1記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

3. R¹及ぴ R²が、水素原子である請求項 1または 2記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

4. R⁴が、

{ここで、 Xは請求項 1と同義であり；

Aは、 — N (R⁸") 一（ここで、 R⁸''は水素原子、。卜 ₆アルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基である）、 -C ( ⁹") (R¹⁰"') 一（ここで、 R⁹''及ぴ R^{1 ()}''は同一又は異なって、独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基又は C₂_ ₇アルコキシカルボ二ルァミノ基であるか、あるいは R⁹"及びが隣接する炭素原子と一緒になつて、 C₃_₇シクロアルキル基を形成してもよい）、一 (CH₂) _m-NH- (ここで、 mは請求項 1と同義である）、一 CO—又は単結合であり；

Bは、

(f2') (g')

(ここで、 Rⁱ 、 R¹²'、 R¹³'、 R¹⁴'及ぴ R¹⁵'は、同一又は異なって、独立して、水素原子、ハロゲン原子、 C^eアルキル基、 0^ ₆アルコキシ基、二トロ基、水酸基、シァノ基、ハロアルキル基、ァラルキル基、置換基を有していてもよぃァリール基、ァリールォキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、 ―

(CH₂) _p— CO— R¹⁹ (ここで、 pおよび R¹⁹は請求項 1と同義である）、

— O— (CH₂) _r-R²³ (ここで、 rおよび R²³は請求項 1と同義である）、

-O-CO-R²⁷ (ここで、 R²⁷は請求項 1と同義である）又は一N (R²⁸") (R²⁹") (ここで、 R^28> '及び R²⁹' 'は、同一又は異なって、水素原子、一アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、一（CH₂) COO

-R³⁰" (ここで、 p，は！）と同義であり、 R³⁰''は水素原子又はアルキル基（該 — ₆アルキル基は、水酸基、トリフルォロメチル基又はカルボキシル基で置換されてもよい）である）、 -CON (R³¹) (R³²) (ここで、 R³¹及ぴ R³²は請求項 1と同義である）、 -CO-R³³ (ここで、 R³³は請求項 1と同義である）又は一CO— (CH₂) _r. -R³⁴ (ここで、 r，および R³⁴は請求項 1と同義である）である）であり、

1₆ 1₃〜₁^₁ 及ぴ_{1 1} 〜_{1 1} は請求項1と同義であり、

Y，は一 S—又は一 N (R³⁶) 一（ここで、 R³⁶は請求項 1と同義である）であり、

ηは請求項 1と同義である）である } であるか、あるいは

R ³及ぴ R ⁴が隣接する窒素原子と一緒になつて

(!') (Π') (iii':

(iV) (ν') (νί')

{ここで、 R³⁷ '及び R³⁸'は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 6アルキル基、 Ci— ₆アルコキシ基、アミノ基、水酸基又は— O— CO— R ⁴² (ここで、 R⁴²は請求項 Iと同義である）であり；

Z' は、一 CH CH, — C (R⁴³) =CH—、一 N = N—、一CO—、一 CO— CH₂—、一 CO— O—、一 CO— CH₂— O—、一 CH₂— CO— NH

―、 -C ( ⁴³") (R⁴⁴) — N ( ⁴⁵') - (ここで、 R⁴³、 R⁴³"及ぴ R⁴⁴ は請求項 Iと同義であり、 R⁴⁵'は、水素原子、 — 6アルキル基又は C₂一 ₇ァルコキシカルボニル基である）、一 C ( = U) — N (R⁴⁸') — （ここで、 =U は =0又は =Sであり、 R⁴⁸'は R⁴⁸と同義である）又は一（CH₂) s -O- (式中、 sは 1〜3の整数であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）であり；

R^39>は、水素原子又は置換基を有していてもよいァリール基であり；

1 ⁴°'及ぴ1 ^41>は、同一又は異なって、水素原子、 — 6アルキル基又は C₂— ₇アルコキシ力ルポ-ル基であるか、或いは R⁴°'及ぴ R⁴¹'が隣接する炭素原子と一緒になつて、

を形成してもよく；

Q' は一（CH₂) t— （式中、 tは 2又は 3であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）、一 CO— NH— CH₂—又は一CH₂— NH— CO—であり；

W は一 CO—又は一 CH₂—であり；

Y および V₂' はそれぞれ請求項 1のおよぴ ₂と同義であり；

V₃，は一 CH (R^47>>) 一又は一N (R⁴⁷'") 一（ここで、 R⁴⁷"及ぴ R⁴ ⁷…は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいァリール基である）である } を形成してもよい、請求項 3記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

5. Y，力一 S—又は一 N (R³⁶) - (ここで、 R³⁶は水素原子又はアルキル基である）であり、

Z ' 力 — CH₂— CH₂—、 -C (R⁴³) =CH—、 — N = N—、 —CO—、 — CO— O—、 — CO— CH₂— O—、一 CH₂— CO— NH—、一 C (R⁴³") (R⁴⁴) 一 N (R^45>) ― (ここで、 R⁴³、 R^43>'及ぴ R⁴⁴は請求項 1と同義であり、 R⁴⁵'は、水素原子、 Ci— ₆アルキル基又は C₂_₇アルコキシカルボ二ル基である）、一 C ( = U) — N (R⁴⁸') 一（ここで、 =Uは =O又は =Sであり、 R⁴⁸'は R⁴⁸と同義である）又は一（CH₂) s -O- (式中、 sは 1〜 3の整数であり、メチレン基はォキソ基で置換されていてもよい）であり、 R⁴。'及び: ⁴¹'力同一又は異なって、水素原子、 Ci— ₆アルキル基又は C₂— ₇アルコキシカルポニル基であるか、或いは R⁴°'及ぴ R⁴¹'が隣接する炭素原子と一緒になつて、

、ヌは

を形成してもよい、請求項 4記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

6. 一 Gi— G₂— G₃—が、一 S— C ( ⁵) =C (R⁶) —である請求項 1乃至 5のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

7. 一 Gi— Gs— G₃—が、一 C (R⁵) =C (R⁶) 一 S—である請求項 1乃至 5のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

8. — Gi— G₂— G₃—が、一 O— C ( ⁵) =C (R⁶) 一である請求項 1乃至 5のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

9. — Gi— G₂— G₃—が、一 C (R⁵) =C ( ⁶) —O—である請求項 1乃至 5のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

10. — Gi— Gs— G₃—が、一 N (R⁷) — C ( ⁵) =C (R⁶) —である請 '5 求項 1乃至 5のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

1 1. 一 Gi— G₂— G₃—が、一 C (R⁵) =C (R⁶) 一 N (R⁷) 一である請求項 1乃至 5のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそ0 れらの医薬上許容し得る塩。

1 2. — G — G₂— G₃_が、一 N=C (R⁵) 一 S—である請求項 1乃至 5のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。

5

1 3. — Gi— G₂— G₃—が、一 S— C (R⁶) =N—である請求項 1乃至 5のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。 0 14. 請求項 1乃至 1 3のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。

1 5. 請求項 1乃至 1 3のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラ5 ッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる H L G P a阻害剤。

1 6. 請求項 1乃至 1 3のいずれかに記載の縮合ピロール化合物、そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる糖尿病治療薬。

1 7 . 高脂血症治療薬との併用のための請求項 1 4記載の医薬組成物。 1 8 . 高脂血症治療薬がスタチン系の薬剤である請求項 1 7記載の医薬組成物。

1 9 . スタチン系の薬剤が、口パスタチン、シンパスタチン、プラパスタチン、フルパスタチン、ァトルパスタチン及ぴセリパスタチンからなる群から選ばれる請求項 1 8記載の医薬組成物。

2 0 . 糖尿病治療薬との併用のための請求項 1 4記載の医薬組成物。

2 1 . 糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、 £¾ダルコシターゼ阻害薬及ぴインスリン抵抗性改善薬からなる群より選ばれる請求項 2 0記載の医薬組成物。

2 2 . 糖尿病治療薬が、インスリン、ダリベンクラミド、トルプタミド、グリクロビラミド、ァセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、ダリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリポース、ァカルポースおよぴ塩酸ピオグリタゾンからなる群より選ばれる請求項 2 0記載の医薬組成物。