WO2004110449A1 - Aporphine et oxoaporphine et leur utilisation a des fins medicales - Google Patents

Aporphine et oxoaporphine et leur utilisation a des fins medicales Download PDF

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ischemic
apofen
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keto
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Mingjai Su
Shoeisheng Lee
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Lotus Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D491/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful for the treatment of ischemic diseases, in particular for the prevention and treatment of ischemia due to its mechanism of preserving or increasing endothelial nitric oxide synthase (eNOS). Apofen and keto apofen compounds for sexually transmitted diseases. Background technique
  • ischemic diseases One of the main causes of human death is the main cause of disability, which causes major shocks and losses to individuals, families, society and the country. Therefore, prevention of ischemic diseases is even more important.
  • Ischemic stroke in ischemic diseases is characterized by high morbidity, high mortality, high disability rate, and high recurrence rate, which is a frequent and common disease in middle-aged and elderly people.
  • Ischemic stroke refers to the occurrence of occlusive disease of the extracranial or intracranial arteries that supply blood in the brain, causing ischemia and hypoxia of the brain tissue, and a series of acute clinical symptoms. If the blood supply is not restored in time, nerve cells and colloids Cells and blood vessels will be necrotic, forming cerebral infarction, including cerebral thrombosis and cerebral embolism.
  • the Tis ssue Plasminogen Act ivator the only drug that can "open blood vessels" is the only effective thromboembolic stroke therapeutic approved by the US Food and Drug Administration. 2001 has been approved by the Department of health. However, it is prone to complications of cerebral hemorrhage, and there are very strict restrictions on the treatment time, the so-called “golden time”, intravenous injection within three hours after stroke, or with cerebral angiography within six hours. Intra-arterial injection directly dissolves the thrombus. Other traditional "blood-path” drugs, such as anticoagulants and platelet inhibitors, only prevent the thrombus from continuing to expand and cannot block. The blood clot is dissolved and the blood is broken.
  • NMDA N-mercapto D-aspartate
  • the present invention addresses the dilemma of the above-mentioned state of the art, and proposes a class of compounds for preserving or increasing endothelial nitric oxide synthase (eNOS) to prepare a compound for treating ischemic diseases, thereby effectively overcoming the prior art. Missing.
  • eNOS endothelial nitric oxide synthase
  • the object of the present invention is to provide a compound of apofen and keto apophenine, which has the mechanism of preserving or increasing the action of endothelial nitric oxide synthase (eNOS), and can be used for preparing and preventing ischemic diseases.
  • Drugs to achieve effective treatment of ischemic diseases are provided by the present invention.
  • the apofen and keto apofen compounds provided by the present invention have the structure of formula I:
  • the apofen and keto apofen compounds provided by the invention may also have the structure of formula II:
  • R, R 3 are selected from H, 0H, 0-acyK 0Me, F, Cl, Br, ⁇ 2 , N0 2 or CN;
  • R 2 is selected from al lyl or C n H 2n+1 and n 0;
  • R 4 R 5 is selected from the group consisting of H, 0H, 0- acyl, 0Me, 0Et, 0 n Pr, OTr; and
  • R 6 is selected from the group consisting of H, 0H, and 0-acyK 0Me.
  • apofen and keto apofen compounds of the present invention may also have the structure of formula III:
  • R, R 2 are selected from the group consisting of H, 0H, 0-acy 0Me, 0Et, 0 n Pr, 0 r Pr; R 3 and R 5 are selected from H, 0H, 0-acyK 0Me, F, Cl, Br, Li 2 , N0 2 or CN; R 4 is selected from a 1 lyl or C n H 2n+1 JL n 0; R 6 is selected from H, 0H, 0-acyl, 0Me.
  • the present invention also provides apofen and keto apofen compounds having the structure of formula IV:
  • the invention further provides a compound of apofen and keto apofen having the structure of formula V:
  • R, R 2 are selected from H, acyK Me, Et, n Pr or r; R 3 and R 4 are selected from H, OH, 0-acyU 0Me, F, Cl, Br, NH 2 , N0 2 or CN.
  • the present invention also provides a compound of apofen and keto apophenine having the structure of formula VI:
  • the present invention also provides an apofen and keto apophene compound having the structure of formula VII:
  • R 2 , R 5 , R 6 are selected from H, 0H, 0-acy 0Me, 0Et, O n Pr or O r;
  • R 3 , R. are selected from H, 0H, 0- acyl, 0Me, F, Cl , Br, N0 2 or CN;
  • R 7 is selected from the group consisting of H, OH, 0-acyl, 0Me.
  • the present invention also provides an apofen and keto apofen compound having a formula of a rain structure:
  • R1, R2 are selected from H, 0H, 0-acy 0Me, 0Et, OnPr or OiPr;
  • R3, R4 are selected from H, 0H, 0-acyK 0Me, F, Q, Br, N02 or CN;
  • R5 is selected from H , 0H, 0-acyL 0Me.
  • the ischemic diseases include ischemic stroke, ischemic cerebral thrombosis, ischemic cerebral embolism, hypoxic ischemic encephalopathy, ischemic heart disease, and ischemic bowel Diseases such as lesions.
  • the present invention provides the above-mentioned apofen and keto-aprefen compound for preparing a medicament for preventing and treating ischemic diseases, which utilizes a method for relaxing and expanding blood vessels, and utilizes a blocked thrombus than the prior art.
  • the method of dissolving and opening the bloodstream is more effective.
  • the apofen and keto apofen compounds do not cause side effects such as memory loss and hypothermia in the treatment of ischemic diseases, so that the treatment process can achieve a more perfect effect.
  • the present invention also discloses the pharmaceutical use of the above apofen and ketoaprefen compounds for preventing and treating ischemic diseases, and further discloses that the above apofen and keto apofen compounds are used for treating mammals or humans.
  • the drug use of ischemic diseases A therapeutically effective amount of the above apofen and keto apophene compound and a pharmaceutically acceptable carrier or a pharmaceutically acceptable carrier are included.
  • Figure 1 is a comparison chart of the experimental results of the first group and the second group in the pharmacodynamic experiment.
  • Figure 2 is a graph comparing the experimental results of the first group and the third group in the pharmacodynamic experiment.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of eNOS protein and ⁇ -vessel expression after the use of the l iriodenine of the present invention for 30 minutes after ischemia and reperfusion for 2 hours.
  • Fig. 4 is a graph showing the effect of the expression of eNOS protein in human umbilical vein endothelium cells (HUVEC) using the l iriodenine of the present invention.
  • nitr ic oxide Human vascular tissue can synthesize nitr ic oxide (NO), and nitric oxide can cause blood vessels to dilate, so it is closely related to blood pressure regulation. Among them, endogenous nitric oxide plays an important role in the relaxation of vascular smooth muscle. In the isolated aortic rings, local vascular beds and whole body experiments, acute blockade of ⁇ 0 production leads to vasoconstriction and elevated blood pressure. In mammals, the production of nitric oxide is converted to L-glycine by the conversion of L-arginine (N-Sinine) to nitric oxide synthase (N0S). L-ci trul l ine ) and N0, as shown below:
  • NOS is mainly divided into three categories, including neuronal ( neuronal N0S, or nN0S, type I N0S ), Inducible NOS (or iNOS, type II NOS) and endothelial NOS (or eNOS, type III NOS), wherein eNOS is responsible for regulating vascular tone, and the function and mechanism of nitric oxide conduction information It is different from place.
  • eNOS eNOS
  • the synapse is used as a nerve conduction factor, which is related to brain learning and memory
  • the smooth muscle cells of the blood vessels are relaxed and the blood vessels are dilated, which can lower blood pressure
  • Macrophages can damage tumor cells to kill or stop their reproduction.
  • nNOS and eNOS are combined, requiring surface ions and calmodulin to be combined first, and then combined with nNOS or eNOS to produce a catalytic effect
  • iNOS is induced, does not require calcium ions and calmodulin, and cytokines can directly induce iNOS Produces a catalytic effect.
  • iNOS ischemic diseases
  • cardiovascular diseases e.g., arrhythmia, Su MJ, et al, Drug Development Research, 2001, 52: 446-453.
  • some novel compounds will be used to prevent and treat ischemic diseases such as stroke by using this mechanism. The methods and results for treating ischemic diseases by this mechanism will be described below.
  • the present invention provides an apofen and keto apofen compound for preventing and treating ischemic diseases, which utilizes a mechanism for preserving or increasing endothelial nitric oxide synthase (eNOS) to prevent and
  • eNOS endothelial nitric oxide synthase
  • the compound may be l iriodenine, which is one of the compounds of formula VI as a preferred embodiment for verifying the efficacy of the invention, as follows:
  • This l iriodenine compound was administered to male rats (Male Sprague Dawley rats) to observe the effect of l ir iodenine on cerebral arterial occlusion in rats.
  • rats were made via middle cerebral artery occlus ion (MCA0).
  • the body temperature was measured by anus 15 minutes after the injection and after the injection of the drug, and each rat was decapitated and sliced on the 4th day after the middle cerebral artery occlusion, and then stained with 2% phenol purple, each piece was recorded.
  • the area and volume of the slice due to ischemic injury are shown in Table 1, Table 2 and Table 3.
  • the comparison of the three data is shown in Table 4.
  • the experimental results can also be represented by curves, as shown in Figure 1. , for the experimental results of the first group and the second group in this experiment, as shown in the second figure, the experimental results of the first group and the third group in this experiment Graph.
  • the efficacy of these tables and graphs and areas is much more important than the amount of stroke treatment MK-801 that is currently being studied.
  • the results of body temperature are shown in Table 5 and Table 67. Compared with the experimental results of the first group, the present invention does not cause a large change in body temperature, and M-801 has an adverse reaction that causes a decrease in body temperature
  • ⁇ -tubulin As shown in Fig. 3, in order to use the iriodenine of the present invention, the effect of the eNOS protein after 30 minutes of ischemia in the rat heart and then perfusion for 2 hours, and ⁇ -tubulin ( ⁇ ) The performance of -tubul in ) is used as a standard quantitative indicator.
  • a map shows the eNOS expression and a-tubulin expression in the normal mouse heart
  • b shows the left anterior descending coronary artery (LAD) ligated and contains the vehicle (vehicle)
  • the eNOS expression of the non-obstructed area of the solution reperfusion and the expression of ⁇ -tubulin
  • c The eNOS expression and ⁇ -microtubule expression of the obstructed area where the left anterior descending coronary artery was ligated and reperfused with the excipient
  • d The picture shows the eNOS expression and ⁇ -microtubule expression in the non-obstructed area of the left anterior descending coronary artery and reperfused with 1 ⁇ ⁇ of i iriodenine solution
  • the e plan is the left anterior descending crown of the heart
  • this is a schematic diagram showing the effect of using the liriodenine of the present invention on the expression of eNOS protein of human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) after serum removal.
  • SD the phenomenon of segregation distorter (SD)
  • SD refers to a chromosome appearing in the natural group.
  • the present invention utilizes another mechanism to increase endothelial NO synthesis enzyme (eNOS) to maintain endothelial integrity, including inhibition of leukocyte and platelet adhesion and regulation of blood tension.
  • eNOS endothelial NO synthesis enzyme
  • the transgenic animal models more clearly show their respective roles in cerebral ischemia.
  • mice with knockout of eNOS knockouts have large infarcts, whereas mice lacking the iNOS gene and wild
  • the type of infarction is much smaller than that of the infarction, and the infarction formed by the mouse with nNOS gene knockout 2 (knockout 2) is also small.
  • the present invention does not cause such side effects as the DA receptor blocker MK801, while reducing the volume and area of cerebral ischemia in male rats.
  • ischemic diseases such as other mammals and humans
  • ischemic diseases in addition to ischemic stroke, for ischemic Diseases such as cerebral thrombosis, ischemic cerebral embolism, hypoxic ischemic encephalopathy, ischemic heart disease or ischemic bowel disease also have the same effect. 2
  • ⁇ and 11 2 may be 0H, 0Me, F, Cl,
  • the apofen and keto apofen compound for preventing and treating ischemic diseases may also be a compound of the formula I:
  • R 2 , R 6 , R 7 are H, 0H, 0-acyK OMe, 0Et, 0 ⁇ r or O r;
  • R 3 , 15 are 11, 0H, 0-acy 0Me, F, Cl, Br, NH 2 , N0 2 or CN;
  • R 4 is a 1 lyl or C n H 2n+1 and n "0;
  • R 8 is H, OH 0Me.
  • Apofen and keto apofen compounds for preventing and treating ischemic diseases may also be a compound of the formula:
  • Rp 1 3 is OH, 0-acy 0Me, F, Cl, Br, NH 2 , N0 2 or CN;
  • R 2 isallyl or C n H 2n+1 iLn>0;
  • R 4 and R 5 are H, 0H, 0-ac K 0Me, 0Et, (TPr or O r; and 1 ( 6 is 11, 0H, 0-acyl, OMe, etc.).
  • the apofen and ketoaprefen compounds for preventing and treating ischemic diseases may also be compounds of formula III:
  • R 3 , 1 5 are 11, 0H, 0-acyK 0Me, Cl, Br, ⁇ 2 , ⁇ ) 2 or 0
  • R 4 is allyl or ( ⁇ 1 211+1 and n >0; and
  • R 6 is H, 0H, 0-acyl, 0Me.
  • apofen and keto apofen compounds used to prevent and treat ischemic diseases can also be compounds of formula IV:
  • R, R 2 , R 5 and R 6 are H, 0H, 0-acyK 0Me, 0Et, O n Pr, O'Pr;
  • R 4 is H, OH, 0-acyK 0Me, F, Cl, Br , NH 2 , N0 2 or CN;
  • R 7 is H, 0H, O-acyL OMe.
  • the apofen and keto apofen compounds used to prevent and treat ischemic diseases can also be compounds of formula V:
  • RR 2 is H, acyl, Me, Et, n Pr or r; and R 3 and 14 are 11, 0H, 0- acyl, 0Me, F, Cl, Br, ⁇ 2 , N0 2 or CN.
  • the apofen and keto apofen compounds for preventing and treating ischemic diseases can also be compounds of formula VII:
  • R 2 , R 5 , 16 are H, 0H, 0Ac, 0Me, 0Et, 0 n Pr or OTr; R 3 and R 4 are H, 0H, 0-acyK 0Me, F, Cl, Br, 2 or. Is ⁇ 0 - acyl, 0Me.
  • Apofen and ketoaprefen compounds for preventing and treating ischemic diseases can also be a compound of the formula:
  • 1 2 is 11, 0H, 0-acyK 0Me, 0Et, 0 r or OTr;
  • R 3 , 1 4 are 11, 0H, 0- acyl, 0Me, F> Cl, Br, N0 2 or CN;
  • 1 5 is 11, 0H, 0-acyK 0Me.
  • the compound of the above formula I to formulae may be present in a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, and the carrier or excipient is usually lactose.
  • apofen and keto apofen compounds described above can be used for treating ischemic diseases in mammals or humans, including ischemic stroke, ischemic cerebral blood Test, ischemic cerebral embolism, hypoxic ischemic encephalopathy, ischemic heart disease or ischemic bowel disease.
  • the compound (3) (50 mg) in acetic acid-sulfuric acid (96:4, 5 ml) was obtained, and the mixture was heated to reflux under nitrogen for 1 hour. After cooling to room temperature, it is concentrated under reduced pressure, neutralized (ammonia), chloroform (100 ml x 2), and the chloroform layer is washed with water (50 ml ⁇ 2), anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the chloroform layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 liters), 10% aqueous sodium thiosulfate (50 ml) and water. (50 ml ⁇ 2) was washed successively, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform-decanol (99:1), 10-dimethoxy- 7- oxoaporphine (7) (100 gram, 69% yield):
  • the present invention provides an apofen and keto apofen compound for preventing and treating ischemic diseases by using a mechanism for preserving or increasing endothelial nitric oxide synthase (eNOS), which causes all ischemic diseases
  • eNOS endothelial nitric oxide synthase
  • the prevention and treatment effects can be effectively achieved by the preservation and increase of eNOS; and in the treatment of ischemic diseases, the patient will not have the side effects of memory loss, hypothermia, etc., so that the present invention can be more perfect, There is no side effect; and the method of relaxing and expanding the blood vessel is more effective than the prior art method of dissolving the blocked thrombus to open the blood circuit.

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Description

阿朴芬及酮基阿朴芬化合物及其药物用途 技术领域
本发明涉及一种可用于治疗局部缺血性疾病的化合物， 特别是关于一 种由于其保存或增加内皮性一氧化氮合成酶（eNOS)的机制而可被用来制备 预防及治疗局部缺血性疾病药物的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物。 背景技术
随着社会的进步， 科技的日新月异， 使得人们的寿命越来越长， 但是 也因为年龄、 饮食、 肥胖、 缺乏运动或生活压力太大等许多原因而产生疾 病， 其中， 缺血性疾病做为人类死亡的主因之一， 更是造成残障的主要因 素， 使个人、 家庭、 社会及国家蒙受重大沖击与损失， 所以对于缺血性疾 病的预防更显得重要。
在缺血性疾病中的缺血性中风因具有发病率高、 死亡率高、 致残率高、 复发率高等特点， 进而成为中老年人的多发病、 常见病。 缺血性中风是指 供应脑部血液的颅外或颅内动脉发生闭塞性病变， 造成脑组织缺血缺氧， 出现一系列的急性临床症状， 若未能及时恢复供血， 神经细胞、 胶质细胞 和血管将坏死， 形成脑梗死， 包括脑血栓形成和脑栓塞。
对于缺血性中风而言，真正能 "打通血管"的药物--血栓溶解剂（Ti ssue Plasminogen Act ivator ) , 是目前美国食品和药品管理局批准的唯一有效 的血栓栓塞中风治疗剂， 台湾在 2001 年已通过卫生署的核准。 然而， 其 容易伴有脑出血的并发症，且在治疗时效上有非常严格的限制， 即所谓 "黄 金时段" ， 于中风后三小时内可以采取静脉注射， 或六小时内配合脑血管 摄影在动脉内注射直接将血栓溶解。 其它传统 "通血路" 的药物， 如抗凝 血剂， 血小板抑制剂， 作用仅是防止血栓继续生成扩大， 无法将已阻塞的 血栓溶解掉而打通血路。 此外， 脑组织保护剂的使用 （如 Pi racetam )也 是一种相当有希望的治疗方法， 不过这种药剂最好也是在中风后六小时内 立刻给予， 才有明显的疗效。 近年来的研究发现， 血栓溶解剂可增强 N -曱 基 D-天冬氨酸（NMDA )受体的信息传递， 引起神经细胞死亡， 使病人出现 记忆丧失， 体温下降等副作用， 使得利用血栓溶解剂来治疗缺血性中风的 功效大打折口。 发明内容
因此， 本发明针对上述技术现状的困扰， 提出一类以保存或增加内皮 性一氧化氮合成酶（ eNOS ) 的机制用来制备治疗局部缺血性疾病药物的化 合物， 以有效克服现有技术的缺憾。
本发明的目的在于提供一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 该化合物具 有保存或增加内皮性一氧化氮合成酶（eNOS )作用机制， 可用以制备预防 及治疗局部缺血性疾病的药物， 以达到有效治疗缺血性疾病的功效。 为达到上述目的， 本发明提供的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物具有式 I 结构：
Figure imgf000003_0001
其中， R2、 R6、 R7选自 H、 0H、 0— acyl、 0Me、 0Et、 OnPr、 0;Pr ; R3 R5选自 H、 0H、 0-acyl (氧酰基) 、 0Me、 F、 CK Br、 NH2、 N02或 CN; R 逸自 a l lyl (烯丙基)或 CnH2n+1且 n > 0; R8选自 H、 0H、 0 bo 本发明提供的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 也可具有式 I I结构:
Figure imgf000004_0001
其中， R、 R3选自 H、 0H、 0-acyK 0Me、 F、 Cl、 Br、 丽 2、 N02或 CN; R2选自 al lyl或 CnH2n+1且 n 0; R4、 R5选自 H、 0H、 0- acyl、 0Me、 0Et、 0nPr、 OTr; R6选自 H、 0H、 0-acyK 0Me。
本发明的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 也可具有式 III结构：
Figure imgf000004_0002
其中， R、 R2选自 H、 0H、 0-acy 0Me、 0Et、 0nPr、 0rPr; R3、 R5选 自 H、 0H、 0-acyK 0Me、 F、 Cl、 Br, 丽 2、 N02或 CN; R4选自 a 1 lyl或 CnH2n+1 JL n 0; R6选自 H、 0H、 0- acyl、 0Me。
本发明还提供了具有式 IV结构的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物：
Figure imgf000004_0003
其中， I R2、 R5、 R6选自 H、 0H、 0-acyK 0Me、 OEt, 0nPr、 Ο Γ; R3、 1 4选 自 H、 0H、 0-acyL 0Me、 F、 Cl、 Br、 N 、 N02或 CN; R7选自 H、 OH, 0-acyL 0Me。 本发明进一步提供了一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 所述化合物具 有式 V结构：
Figure imgf000005_0001
其中， R、 R2选自 H、 acyK Me、 Et、 nPr或 r; R3、 R4选自 H、 OH, 0-acyU 0Me、 F、 Cl、 Br , NH2、 N02或 CN。
本发明还提供了一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 所述化合物具有式 VI结构：
Figure imgf000005_0002
VI
其中， 、 R2选自 H、 0H、 0-acyl, 0Me、 F、 Cl、 Br、 冊2或0^； R3、 1 4选 自 H、 0H、 0-acyK 0Me、 0Et、 OnPr、 或 OTr; 及1 5选自 H、 0H、 0-acyL 0Me。 • 本发明还提供了一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 所述化合物具有式 VII结构：
Figure imgf000005_0003
VII 其中， R2、 R5、 R6选自 H、 0H、 0-acy 0Me、 0Et、 OnPr或 O r; R3、 R. 选自 H、 0H、 0- acyl、 0Me、 F、 Cl、 Br、 N02或 CN; R7选自 H、 OH, 0- acyl、 0Me。
本发明还提供了一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 所述化合物具有式 雨结构：
Figure imgf000006_0001
其中， Rl、 R2选自 H、 0H、 0-acy 0Me、 0Et、 OnPr或 OiPr; R3、 R4选 自 H、 0H、 0-acyK 0Me、 F、 Q、 Br、 N02或 CN; R5选自 H、 0H、 0-acyL 0Me。
物， 具体地， 所述缺血性疾病包括缺血性脑中风、 缺血性脑血栓症、 缺血 性脑栓塞症、 缺氧缺血性脑症、 缺血性心脏病及缺血性肠病变等疾病。
本发明提供了上述用以制备预防及治疗局部缺血性疾病药物的阿朴芬 及酮基阿朴芬化合物， 该化合物利用使血管放松并扩张的方法， 比现有技 术利用将已阻塞的血栓溶解掉而打通血路的方法更有效。 所述的阿朴芬及 酮基阿朴芬化合物在治疗缺血性疾病时， 不会使病人出现记忆丧失、 体温 下降等副作用， 使治疗过程可达到更完美的功效。
本发明还揭示了上述阿朴芬及酮基阿朴芬化合物预防和治疗局部缺血 性疾病中的药物用途， 更进一步揭示上述阿朴芬及酮基阿朴芬化合物用于 治疗哺乳动物或人类的缺血性疾病的药物用途。 包括治疗有效量的上述阿朴芬及酮基阿朴芬化合物和药学上可接受的载体 或! ¾形剂。 下面藉由具体实施方案对本发明的内容详加说明， 以利阅读者更容易 了解本发明的目的、 技术内容、 特点及其功效， 但不应理解为对本发明的 可实施及保护范围的任何限定。 附图说明
图 1为药效实验中第一组及第二组的实验结果比较曲线图。
图 2为药效实验中第一组及第三組的实验结果比较曲线图。
- 图 3为使用本发明的力瑞得宁（l iriodenine ) 于局部缺血 30分钟后 且经 2小时再灌流作用后的 eNOS蛋白与 α - 管素表现的效果示意图。
图 4为使用本发明的力瑞得宁 （l iriodenine ) 于人的脐带静脉血管内 皮细胞（ HUVEC ) 的 eNOS蛋白表现的效果示意图。 具体实施方式
人体血管組织能自行合成一氧化氮（ni tr ic oxide, NO ) , 而一氧化 氮可使血管扩张， 因此与血压调节有密切关系。 其中， 内生性一氧化氮在 血管平滑肌的舒张作用中扮演了重要的角色， 在离体主动脉环、 局部血管 床及全身实验中， 急性阻断 Ν0 生成均会导致血管收缩及血压升高。 而在 哺乳动物的体内中， 一氧化氮的制造过程是由 L-精胺酸（L- arginine )在 一氧化氮合成酶（N0S ) 的催化下， 经过中间产物转换成 L-西瓜胺酸（L- ci trul l ine )和 N0, 如下所示：
氮
Figure imgf000007_0001
L-耩麵 N。機 L-精醒 L-西赚酸
(L- arginine) (N G-hydroxy-L-arginine) (L- citrulline)
NOS主要分成三类， 包含神经性（ neuronal N0S,或 nN0S、 type I N0S )、 诱导性（ inducible NOS ,或 iN0S、 type II NOS )及内皮性（ endothel ial NOS , 或 eN0S、 type I I I NOS ) , 其中， eNOS负责调节血管张力， 而一氧化氮传 导信息的功能和作用机制因其出自的地方而不同。 eNOS主要功能有三种： (1) 在神经突触是当作神经传导因子， 和脑部学习及记忆有关； （2) 在血 管内皮是使血管的平滑肌细胞松弛而扩张血管， 可以降低血压； 及（3) 在 巨噬细胞可损坏肿瘤细胞而将其杀死或停止其繁殖。 另外， nNOS 和 eNOS 是组合式， 需要麪离子和调钙蛋白首先组合， 然后再与 nNOS或 eNOS组合 产生催化作用； iNOS是诱发式， 不需要钙离子和调钙蛋白， 细胞素可直接 诱发 iNOS产生催化作用。 由于不需要 4丐离子和调钙蛋白， iNOS 常开始诱 发就不可停止， 可以作用几个小时， 造成制造一氧化氮过度， 使一氧化氮 变成有害物质。 本发明之前的一些化合物利用保存或增加 eNOS 的机制的 研究大多集中于治疗心脏血管疾病 （如心律不齐， Su MJ， et al, Drug Development Research, 2001, 52: 446-453 ) , 而在本发明中， 将透过一 些新型化合物， 利用此机制应用在预防及治疗中风等缺血性疾病方面， 以 下将说明利用此机制治疗缺血性疾病的方法与结果。
• 本发明提供了一种用以预防及治疗局部缺血性疾病的阿朴芬及酮基阿 朴芬化合物， 其利用保存或增加内皮性一氧化氮合成酶（eNOS ) 的机制来 达到预防及治疗局部缺血性疾病的功效， 此化合物可为力瑞得宁 ( l iriodenine ) , 在此作为式 VI 化合物的其中之一作为验证本发明功效 的优选实施例， 如下所示：
Figure imgf000008_0001
将此 l iriodenine化合物施用在雄性大鼠（Male Sprague Dawley rats )身 上， 观察 l ir iodenine对大鼠脑动脉阻塞性的脑缺血的作用。 首先， 将大鼠 经由中脑血管动脉阻塞 ( middle cerebral artery occlus ion, MCA0 )制造 永久性脑缺血， 接着于中脑动脉阻塞后的 0、 6、 24、 48及 54小时， 静脉注 射（ IV途径 ) 5 ml /kg的溶媒 ( 0. 9% NaCl )作为第一实验组（赋形剂对照组）、 由静脉注射 0. 1 mg/kg 的 l ir iodenine 作为第二实验组 ( PT#1010853- ADD (NTU-12) (NTU-106) ) , 以及由静脉注射 0. 1 mg/kg的 N -甲基 D-天冬氨酸 (丽 DA )受体阻断剂 K- 801 作为第三实验组， 每组均利用六只大鼠进行实 验， 每只大鼠在注射药物前及注射药物后 15分钟由肛门量测体温， 且在中 脑动脉阻塞后第 4天将每只大鼠断头处死并进行脑部切片， 再以 2%的曱酚紫 染色， 记录每片切片因缺血损伤的面积及体积， 结果如表 1、 表 2及表 3所 示， 将三者数据整理比较如表 4所示， 也可将实验结果利用曲线来表示， 如 图 1所示， 为本实验中第一组及第二组之实验结果比较曲线图， 如第二图所 示， 为本实验中第一组及第三组的实验结果比较曲线图。 由这些表及曲线图 及面积的功效， 而且与现正大力研究的中风治疗剂 MK- 801 減少的量比较要 夫得多。 体温方面结果如表 5、 表 6 7所示， 和第一组的实验结果比较， 本发明不会造成体温的大幅改变， 而 M - 801却产生了体温下降的不良反应。
接着， 利用图 3及图 4所示实验结果验证化合物 l iriodenine可保护 eNOS或促进 eNOS的产生， 进而达到预防及治疗局部缺血性疾病的目的。
■ 如图 3所示， 为使用本发明的 l iriodenine对大鼠心脏局部缺血 30分 钟后， 再经 2小时灌流作用后的 eNOS蛋白所表现的效果示意图， 并有 α - 微管素 （ α -tubul in ) 的表现做为标准量化的指标。 在此图式中， a 图表 示公鼠心脏在正常状态下的 eNOS表现与 a -微管素表现； b 图表示将心脏 左前降枝冠状动脉 ( LAD )结扎并以含赋形剂 （vehicle )溶液再灌流的非 阻塞区域的 eNOS表现与 α -微管素表现； c 图为将心脏左前降枝冠状动脉 结扎并以赋形剂再灌流的阻塞区域的 eNOS表现与 α -微管素表现； d 图为 将心脏左前降枝冠状动脉结扎并以含 1 μ Μ的 l iriodenine溶液再灌流的非 阻塞区域的 eNOS表现与 α -微管素表现； 以及 e图则为将心脏左前降枝冠 状动脉结扎并以含 1 μΜ的 liriodenine溶液再灌流的阻塞区域的 eNOS表 现与 α-微管素表现。 由该等 eNOS 相对于 α -微管素的表现即可得知， 利 用含 1 i r iodenine溶液进行再灌流可使心脏 eNOS的表现接近正常值， 足以 证明本发明化合物如 liriodenine有促进 eNOS的表现或使其表现量维持恒 定的功效。
' 如图 4所示， 此为在去除血清后使用本发明的 liriodenine对于人脐 带静脉血管内皮细胞（HUVEC)的 eNOS蛋白表现的效果示意图。其中的 SD: 不等数分离 (segregation distorter, SD )现象， SD 指的是自然族群里 出现的一个染色体。 其为利用密度影像软件对相关蛋白增加级数进行定 董， 图中显示的结果为具有相同结果的三个独立实验的代表图形， 并以 α -微管素表现量做为标准量化后， 去除血清的 HUVEC eNOS 的量化恒定为 1， 其中 P<0.05, 意思为相比较于去除血清的 HUVEC eNOS有显著性差异。 由图 4的实验结果可知经由 liriodenine 0.3及 1 μΜ浓度处理的脐带静脉 血管内皮细胞的 eNOS可明显增加， 此结果证明 liriodenine有保护 eNOS 或促进 eNOS产生的功效。
因此， 本发明利用另一机制即增加内皮型 NO合成酶（eNOS)以维持内 皮功能完整， 包括抑制白细胞和血小板粘附及调节血张力等。 转基因动物 模型更明确地显示了它们各自在脑缺血中的作用， 在局部性脑缺血情况 下， eNOS 基因剔除（knockout) 的小鼠形成的梗塞大， 而缺少 iNOS基因 的小鼠与野生型相比梗塞大为缩小， nNOS基因剔除 2 (knockout 2)的小鼠 形成的梗塞也小。 使得本发明在减少公鼠脑缺血体积和面积的同时， 并不 会造成如匪 DA受体阻断剂 MK801的这些副作用。
再者， 上述化合物除了可用于治疗公鼠外， 对于其它哺乳动物及人类 等的缺血性疾病也有相同的功效， 而在缺血性疾病中除了缺血性脑中风 夕卜， 对于缺血性脑血栓症、 缺血性脑栓塞症、 缺氧缺血性脑症、 缺血性心 脏病或缺血性肠病变等疾病亦同样具有相同的功效。
Figure imgf000011_0001
2
PT#1010853-ADD组 （NTU—12) (NTU-106) (0. Img/kg > < 6, IV)之
MCAO大鼠的缺血损伤面积
切片 # 每一实验动物之阻塞面积 （隱2) X±SEM
1 2 3 4 5 6 N=6
BW (g) 230 240 240 250 240 230
1 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0 0 0
5 0 3. 86 2. 61 0 0 1. 97 1. 41±0. 68
6 0 6. 38 4. 31 0 0 2. 95 2. 27+1. 11
7 0. 93 8. 47 5. 33 0 0 4. 30 3. 17±1. 40
8 3. 20 8. 55 6. 94 0 0 8. 17 4. 48±1. 61
9 4. 52 9. 10 7. 91 0 0. 61 7. 68 4. 97±1. 60
10 4. 73 9. 11 9. 92 0 2. 44 7. 10 5. 55±1. 58
11 8. 54 10. 30 10. 50 1. 75 6. 97 7. 09 7. 53+1. 31
12 9. 95 12. 60 10. 90 2. 80 10. 70 6. 22 8. 86±1. 49
13 10. 60 12. 00 13. 80 3. 44 11. 30 ' 5. 23 9. 39±1. 67
14 10. 70 11. 20 10. 71 3. 56 11. 40 4. 93 8. 75±1. 44
15 11. 50 10. 70 9. 99 3. 84 12. 54 3. 67 8. 71+1. 60
16 12. 10 10. 60 9. 83 5. 92 14. 30 2. 48 9. 20+1. 76
17 12. 40 10. 50 9. 70 6. 59 14. 50 1. 17 9. 14+1. 93
18 13. 30 10. 40 9. 68 7. 33 15. 10 0 9. 30±2. 17
19 13. 90 10. 40 9. 55 7. 37 15. 70 0 ' . 49+2. 26
. 20 14. 80 9. 91 9. 10 9. 30 14. 60 0 9. 62+2. 20
21 15. 20 9. 31 9. 08 8. 56 14. 29 0 9. 41+2. 21
22 14. 20 9. 14 8. 92 8. 13 12. 50 0 8. 82+2. 01
23 13. 90 9. 01 8. 85 7. 79 11. 44 0 8. 50+1. 92
24 12. 10 7. 90 6. 89 7. 45 11. 10 0 7. 57+1. 74
25 10. 50 7. 86 6. 71 6. 76 0 7. 14+1. 61
26 10. 40 7. 80 6. 50 6. 23 10. 70 0 6. 94+1. 59
27 10. 30 7. 68 6. 05 6. 16 10. 60 0 6. 80±1. 58
28 9. 74 6. 98 5. 48 6. 08 9. 27 0 6. 26±1. 43
29 8. 03 5. 88 4. 80 5. 35 8. 79 0 5. 47±1. 27
30 7. 94 4. 30 4. 40 3. 95 4. 98 0 4. 26±1. 04
' Total
243. 48 229. 94 208. 46 118. 36 234. 83 62. 96
腿 2 183. 00+30. 43
Total
94. 96 89. 68 81. 30 46. 16 91. 58 24. 55
mm3. 71. 37±11. 87* Inh 13. 61 18. 41 26. 04 58. 01 16. 68 77. 67 35. 07+10. 80 MK-801組（0. lmg/kg 6, IV)之 MCAO大鼠的缺血损伤面积 切片 # 每一实验动物之阻塞面积 （蘭2) X士 SEM
2 3 4 5 N=6
BW (g) 220 250 250 260 240 270
1 0 0 0 0 0 0 0
2 0 I. 91 0 0 0 0 0. 32+0. 32
3 0 3. 53 0 0 0 0. 97 0. 75±0. 58
4 0 5. 86 0 0 0 3. 76 1. 6 Oil. 05
5 1. 99 6. 74 0 0 2. 52 5. 58 2. 81±1. 15
6 4. 33 8. 02 0 0 4. 32 7. 78 4. 08±1. 44
7 5. 86 10. 50 2. 74 0 7. 54 11. 10 6. 29+1. 78
8 6. 97 II. 90 5. 11 1. 18 9. 83 11. 70 7. 78+1. 71
9 8. 63 1'2. 30 6. 39 2. 98 13. 90 12. 00 9. 37+1. 70
10 10. 60 12. 80 7. 72 4. 32 12. 20 12. 40 10. 01+1. 37
11 12. 80 14. 00 8. 21 5. 78 12. 00 11. 70 10. 75±1. 27
12 12. 90 12. 20 8. 81 5. 24 10. 70 10. 20 10. 01±1. 12
13 13. 90 10. 80 8. 93 4. 73 10. 10 10. 10 9. 76+1. 22
14 15. 00 10. 80 10. 10 4. 04 10. 10 9. 94 10. 00+1. 43
15 12. 80 10. 70 9. 59 2. 64 10. 00 9. 74 9. 24±1. 41
16 12. 80 10. 20 8. 70 0 9. 84 8. 83 8. 4 Oil. 78
17 12. 70 9. 82 8. 20 0 9. 66 8. 82 8. 20+1. 76
18 12. 00 9. 65 8. 11 0 9. 10 8. 81 7. 95±1. 68
19 11. 90 9. 42 7. 78 Q 9. 05 8. 68 7. 81±1. 66
20 11. 30 9. 35 7. 74 0 9. 01 8. 03 7. 57+1. 60
21 10. 70 9. 08 7. 66 0 8. 67 8. 00 7. 35±1. 53
22 10. 10 9. 04 7. 31 0 8. 60 7. 92 7. 16+1. 48
23 10. 10 8. 81 7. 22 0 8. 45 7. 76 7. 06±1. 47
24 ' 9. 65 8. 68 6. 80 0 8. 16 7. 72 6. 84+1. 42
25 9. 64 8. 44 6. 65 0 8. 14 7. 30 6. 69+1. 40
26 8. 88 8. 01 5. 95 0 7. 66 6. 87 6. 23+1. 31
27 8. 45 7. 77 3. 80 0 7. 33 6. 40 5. 63±1. 30
28 8. 44 7. 68 3. 47 0 7. 17 6. 00
29 7. 98 5. 38 3. 09 0 5. 31 5. 31 4. 51+1. 10
30 3. 89 5. 02 3. 03 0 4. 08 2. 94 3. 16+0. 70
Total
254. 31 223. 44 226. 36 192. 76+35. 23 mm2
Tota l
99. 18 87. 14 88. 28 75. 17±13. 74* mm3
%Inh. 9. 77 20. 72 19. 69 31. 61±12. 50 表 4
(总结）
计算实验化合物在 MCA0大鼠脑中缺血损伤总体积的減少量
公鼠 阻塞体积 % Inh. 治疗 途径 剂量
数目 N (X±SEM mm3) (X+SEM) 赋形剂对照 IV 5ml/kg x 6 109. 92±2. 96
PT#1010853-ADD IV 0. lmg/kg x 6 71. 37±11. 87 * 35. 07+10. 80 (NTU-12)
(NTU-106)
MK-801 IV 0. lmg/kg x 6 6 75. 17±13. 74* 31. 61±12. 50
*P<0. 05
表 5
在化合物治疗前 0分钟 (Pre)及治疗后 I 5分钟（Pos t)的大鼠体温 Γ
' 治疗 途径 N 0 小时给药 6 小时给药
Pre Pos t Δ Pre Pos t Δ
IV 1 37. 9 36. 0 -1. 9 37. 4 37. 9 0. 5
IV 2 38. 1 36. 8 -1. 3 37. 6 38. 4 0. 8
IV 3 37. 9 36. 5 -1. 4 37. 3 38. 0 0. 7 赋形剂
IV 4 38. 4 37. 8 - 0. 6 38. 1 36. 4 -1. 7 (5ml/kg)
IV 5 38. 1 38. 7 0. 6 37. 3 38. 0 0. 7
IV 6 37. 5 36. 1 - 1. 4 37. 9 37. 8 -0. 1
X 38. 0 37. 0 - 1. 0 37. 6 37. 8 0. 1
SEM 0. 1 0. 4 0. 4 0. 1 0. 3 0. 4 治疗 途径 N 24 小时给药 30 小时给药
Pre Pos t △ Pre Pos t Δ
IV 1 38. 3 38. 0 - 0. 3 37. 7 37. 2 -0. 5
IV 2 38. 1 37. 9 - 0. 2 37. 7 38. 2 0. 5
IV 3 37. 6 36. 2 - 1. 4 37. 9 37. 5 -0. 4 赋形剂
IV 4 38. 2 37. 5 -0. 7 37. 3 37. 9 0. 6 (5ml /kg)
IV 5 37. 9 37. 3 - 0. 6 38. 1 37. 8 -0. 3
IV 6 38. 0 37. 9 - 0. 1 37. 6 38. 0 0. 4
X 38. 0 37. 5 - 0. 5 37. 7 37. 8 0. 1
SEM 0. 1 0. 3 0. 2 0. 1 0. 1 0. 2 治疗 途径 N 48 小时给药 54 小时给药
Pre Pos t 厶 Pre Post △
IV 1 37. 9 37. 0 -0. 9 37. 9 38. 0 0. 1
IV 2 38. 0 37. 5 -0. 5 37. 6 37. 9 0. 3
IV 3 37. 4 38. 0 0. 6 38. 2 38. 1 -0. 1 赋形剂
IV 4 37. 3 38. 5 1. 2 38. 7 39. 0 0. 3 (5ml/kg)
IV 5 37. 1 37. 7 0. 6 38. 5 38. 3 -0. 2
IV 6 37. 6 37. 5 - 0. 1 37. 7 38. 0 0. 3
X 37. 6 37. 7 0. 2 38. 1 38. 2 0. 1
SEM 0. 1 0. 2 0. 3 0. 2 0. 2 0. 1 6 在化合物治疗前（Pre) 0分钟及治疗后 （Post) 15分钟的大鼠体温（°C) 治疗 途径 N 0 小时给药 6 小时给药
Pre Post Δ Pre Post Δ
IV 1 • 37.0 36.3 - -0.7 37.8 38.3 0.5
IV 2 38.0 37.1 - -0.9 37.9 38.5 0.6
PT#1010853-ADD IV 3 37.0 37.6 0.6 38.3 38.3 0
(NTU-12)
IV 4 36.9 37.9 1.0 38.2 38.6 0.4 . (NTU-106)
(0. Img/kg χ 6) IV 5 37.4 37.1 - -0.3 38.1 37.8 - -0.3
IV 6 37.5 36.9 -0.6 37.5 38.4 0.9
X 37.3 37.1 -0.1 38.0 38.3 0.3
SEM 0.2 0.2 0.3 0.1 0.1 0.2 治疗 途径 N 24 小时给药 30 小时给药
Pre Post Δ Pre Post Δ
IV 1 37.6 36.8 -0.8 38.5 37.9 - 0.6
IV 2 38.6 38.2 -0.6 37.7 37.7 0
PT#1010853-ADD IV 3 38.1 37.9 -0.2. 37.9 38.3 0.4
(NTU-12)
IV 4 38.0 37.8 -0.2 38.9 38.4 - 0.5 (NTU-106)
(0. Img/kg 6) IV 5 38.0 37.7 - 0.3 38.3 38.0 -0.3
IV 6 37.8 38.0 0.2 38.0 37/9 -0.1
X 38.0 37.7 -0.3 38.2 38.1 - 0.2
SEM 0.1 0.2 0.1 0.2 0.1 0.1 治疗 途径 N 48 小时给药 54 小时给药
Pre Post Δ Pre Post Δ
IV 1 37.9 37.5 -0.4 37.9 38.2 0.3
IV 2 38.2 38.0 -0.2 37.5 38.0 0.5
PT#1010853-ADD IV 3 38.2 37.6 -0.6 38.0 37.6 -0.4
(NTU-12)
IV 4 38.5 38..1 - 0.4 38.0 38.2 0.2 (NTU-106)
(0. Img/kg 6) IV 5 37.7 38.0 0.3 37.4 37.8 0.4
IV 6 38.2 38.0 - 0.2 37.7 38.0 0.3
X 38.1 37.9 - 0.3 37.7 38.0 0.2
SEM 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 7 在化合物治疗前 0分钟及治疗后 15分钟的大鼠体溫（°C ) 治疗 途径 N 0 小时给药 6 小时给药
Pre Post △ Pre Post Δ
IV 1 39.0 36.5 - -2.5 38.1 38.6 0.5
IV 2 38.3 35.9 - -2.4 37.8 37.5 -0.3
IV 3 37.9 35.4 - -2.5 37.7 37.7 0
M -801
IV 4 38.7 36.1 -2.6 37.8 37.7 -0.1 (0. Img/kg X 6)
IV 5 36.8 36.0 -0.8 37.7 37.3 -0.4
IV 6 37.1 35.6 - 1.5 38.0 38.7 0.7
X 38.0 35.9 -2.0 37.8 37.9 0.1
SEM 0.4 0.2 0.3 0.1 0.2 0.2 治疗 途径 N 24 小时给药 30 小时给药
Pre Post Δ Pre Post Δ
IV 1 37.7 38.2 0.5 37.0 37.2 0.2
IV 2 37.5 37.2 0.3 37.7 38.0 0.3
IV 3 37.6 37.5 -0.1 37.3 38.2 0.9 K-801
IV 4 37.8 38.0 0.2 37.9 37.9 0 (0. Img/kg X 6)
IV 5 37.9 37.3 -0.6 38.1 37.5 -0.6
IV 6 37.3 36.9 -0.4 37.4 38.2 0.8
X 37.8 37.5 0 37.6 37.8 0.3
SBM 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 治疗 途径 48 小时给药 54 小时给药
Pre Post Δ Pre Post Δ
IV 1 38.0 37.3 -0.7 37.8 38.5 0.7
IV 2 38.0 37.3 -0.7 37.5 38.1 0.6
IV 3 37.5 37.2 - 0.3 37.4 38.0 0.6
. -801
IV 4 37.7 38.4 0.7 37.9 39.0 1.1 (0. Img/kg > <6)
IV 5 37.7 38.0 0.3 37.7 37.6 -0.1
IV 6 37.3 36.9 - 0.4 37.7 36.8 - 0.9
X 37.7 37.5 -0.2 37.7 38.0 0.3
SEM 0.1 0.2 0.2 0.1 0.3 0.3 另外， 前述用以保存或增加内皮性一氧化氮合成酶（eNOS ) 的机制 并用以预防及治疗局部缺血性疾病的式 VI化合物：
Figure imgf000017_0001
除了 R、 R2、 R3、 1 4及115皆为 H之外， ^及112可为 0H、 0Me、 F、 Cl、
Br、 N02或 CN; R3及 R4可为 0H、 0Et、 0叩 r、 Ο'Ρι:或 0- acyl; 且 R5可为 OH 或 OMe , 以上不同的化合物皆可达到对于人类或其它哺乳类动物预防与治 疗缺血性疾病的功效。 除了上述式 VI 化合物之外， 用以预防及治疗局部缺血性疾病的阿朴 芬及酮基阿朴芬化合物亦可为式 I化合物：
Figure imgf000017_0002
其中， 、 R2、 R6、 R7.为 H、 0H、 0-acyK OMe, 0Et、 0叩 r或 O r; R3、 1 5为 11、 0H、 0-acy 0Me、 F、 Cl、 Br、 NH2、 N02或 CN; R4为 a 1 lyl或 CnH2n+1 且 n》0; R8为 H、 OH 0Me。
用以预防及治疗局部缺血性疾病的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物亦可 为式 Π化合物：
Figure imgf000018_0001
其中， Rp 13为 OH, 0-acy 0Me、 F、 Cl、 Br、 NH2、 N02或 CN; R2 为 allyl或 CnH2n+1iLn>0; R4、 R5为 H、 0H、 0-ac K 0Me、 0Et、（TPr或 O r; 及1(6为 11、 0H、 0- acyl、 OMe等。
用以预防及治疗局部缺血性疾病的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物又可为 式 III化合物：
Figure imgf000018_0002
III 其中， Rj, R H、 0H、 0-acy 0Me、 0Et、 0nPr或 O r; R3、 15为 11、 0H、 0-acyK 0Me、 Cl、 Br、 丽 2、 ^)2或0 R4为 allyl或（^1211+1且 n > 0; 及 R6 为 H、 0H、 0- acyl、 0Me。
用以预防及治疗局部缺血性疾病的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物又可为 式 IV化合物：
Figure imgf000018_0003
IV 其中， R】、 R2、 R5、 R6为 H、 0H、 0-acyK 0Me、 0Et、 OnPr、 O'Pr ; R4 为 H、 OH, 0-acyK 0Me、 F、 Cl、 Br、 NH2、 N02或 CN; R7为 H、 0H、 O-acyL OMe。
用以预防及治疗局部缺血性疾病的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物又可为 式 V化合物：
Figure imgf000019_0001
V 其中， R R2为 H、 acyl、 Me、 Et、 nPr或 r; 及 R3、 1 4为 11、 0H、 0- acyl、 0Me、 F、 Cl、 Br、 丽 2、 N02或 CN。 用以预防及治疗局部缺血性疾病的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物又可为 式 VII化合物：
Figure imgf000019_0002
其中， 、 R2、 R5、 1 6为 H、 0H、 0Ac、 0Me、 0Et、 0nPr或 OTr; R3、 R4 为 H、 0H、 0-acyK 0Me、 F、 Cl、 Br、 2或。 为 ^ 0— acyl、 0Me。
用以预防及治疗局部缺血性疾病的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物又可为 式種化合物：
Figure imgf000020_0001
其中， 、 12为 11、 0H、 0-acyK 0Me、 0Et、 0 r或 OTr; R3、 14为 11、 0H、 0- acyl、 0Me、 F> Cl、 Br、 N02或 CN; 及 15为 11、 0H、 0-acyK 0Me。
其中， 前述式 I 至式丽所示的化合物可与药学上可接受的载体或赋形 剂共存其中， 且此载体或赋形剂通常为乳醣。
以上所述的几种不同结构的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物皆可用于治疗 哺乳动物或人类的缺血性疾病， 该缺血性疾病包括缺血性脑中风、 缺血性 脑血检症、 缺血性脑栓塞症、 缺氧缺血性脑症、 缺血性心脏病或缺血性肠 病变等。
在详述了阿朴芬及酮基阿朴芬化合物的各种类型及其所达成目的和功 效之后， 接续以下列几个具体实施例来说明该阿朴芬及酮基阿朴芬化合物 的制备方法。 实施例 1: 2， 9-二异丙氧基 1, 10 -二甲氧基 7 -酮基阿朴芬（3) ( 2, 9- Diisopropyloxy-1, 10-diniethoxy-7-oxoaporphine , 式 VII的化合物， 其中 R^R^OMe, R^R^OTr, R3=R4=R7=H)及 9 -羟基 2-异丙 1, 10 -二曱 ½ 7 -酮 基阿朴芬 (4) ( 9-Hydroxy-2-isopropyloxy-l, 10-dimethoxy-7-oxoaporphine, 式 VII的化合物， 其中 R R OMe, R2=0yPr, R3=R4=R7=H, R5=0H) 的
1、 2, 9-二异丙氧基 1,10 -二甲氧基 N-甲基阿朴芬 （2) ( 2,9- Diisopropyloxy-1, 10-dimet oxy- V-fflethylaporphine, 式 I 的化合物, 其中 R RfOMe, R^R^O^r, R3=R5=R8=H, R4=Me ) 的制备
将波尔定碱 (Boldine) (1， 1.63克， 5 毫摩尔） 、 无水酒精（50 毫 升）及无水碳酸钟（ 3.0克)'依序加入 250毫升的圆底瓶中， 在 70。C油浴 中搅拌， 再于 1小时内逐滴加入碘化异丙烷（ 3.4克 20毫摩尔）的无水酒 精（10毫升）溶液， 反应 8小时后冷却 ¾至室温， 滤除无机沉淀物， 再以酒 精洗涤沉淀物，将滤液与洗涤液减压浓缩后的残留物溶于氯仿（ 150毫升）， 以 10%氢氧化钠水溶液（50 毫升）及水（50 毫升 x3)连续抽提杂质， 氯 仿层再以无水石克酸钠脱水、 减压浓缩， 所得残留物再以碱性铝矾胶管柱层 析分离 ， 以氯仿沖提得 2, 9-diisopropyloxy-l, 10-dimethoxy methylaporphine (2) ( 1.54克， 75%产率） ：
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.40 (6Η, d, 7 = 6.1 Hz, 2x Cy¾) , 1.43 (6H, d, 1= 6.2 Hz, 2x Cff^ , 2.52 (3H, s, NC ）， 3.64 (3H, s, l-OC^) , 3.85 (3H, s， 10-OC¾), 4.54 (1H, m) and 4.59 (1H, m) (2x OC , 6.56 (1H, s, H-3), 6.76 (1H, s, H-8) , 8.06 (1H, s, H-ll)。
Figure imgf000021_0001
2、 2,9 -二异丙氧基 1,10-二甲氧基 7-酮基阿朴芬（3) ( 2,9- diisopropyloxy-1, 10-dimethoxy-7-oxoaporphine, 式 VII 的化合物， 其 中， R^R^OMe, R2=R5=O r, R3=R4=R7=H ) 的制备
将四乙酸铅 (95%, 483 毫克， 1.09 亳摩尔）加入化合物（2) (137 毫 克， 330微摩尔） 的乙酸溶液（5亳升） 中， 在室温下搅拌反应 12小时。 反应液加入水（ Ο 毫升） ， 以氯仿（50 亳升 χ 4)连续抽提， 氯仿层再 以饱和碳酸氢钠水溶液（50 毫升） 、 10%硫代硫酸钠水溶液（50 毫升）及 水（50 毫升 χ2)连续洗涤， 再以无水硫酸钠脱水、 减压浓缩， 所得残留 物再以硅胶管柱层析分离， 以氯仿冲提得 2,9- diisopropyloxy- 1, 10 - dimethoxy-7- oxoaporphine (3) ( 68亳克, 50%产率） ： m. p. 82-84°C; IR ( r) Ymax 2976, 2933, 1654, 1590, 1563, 1508， 1459, 1431, 1416, 1359, 1296, 1275, 1241, 1216, 1138, 1110, 1057, 1009, 9956, 925, 887, 864, 782 cm—1;
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.44 (6H, d, I = 6.1 Hz, 2x C 3) , 1.53 (6H, d, 7= 6.1 Hz, 2x C^3) , 4.01 (3H, s, l-0Cy¾) , 3.85 (3H, s, 10- 0C¾), 4.87 (2H, m) (2x 0CT¾ , 7.79 (1H, d, 7=5.4 Hz, H-4) , 7.96 (1H, s, H-8) , 8.75 (1H, s, H-ll), 8.86 (1H, d， J =5.4 Hz, H-5) ;
13C醒 R (50 MHz, CDC13) 521.7 (2C, q) , 21.9 (2C, q), 56.0 (q) , 60.4 (q), 70.9 (d) , 71.2 (d) , 107.2 (d) , 110.6 (d) , 112.2 (d), 120.2 (s), 121.3 (s), 123.2 (d) , 126.7 (s) , 128.8 (s) , 135.4 (s)， 14.5 9d) , 145.3 (s), 147.8 (s)， 151.5 (s)， 154.6 (s) , 154,8 (s)， 181.3 (s) ;
ESI MS (positive): [M+H] + 408。
. 3、 9 -羟基 2-异丙氧基 1,10-二曱氧基 7-酮基阿朴芬（4) ( 9- hydroxy-2-isopropyloxy-l, 10-dimethoxy-7-oxoaporp ine, 式 VII 的化 合物， 其中 R^RfOMe, R2=R5=0J'Pr , R3=R4=R7=H ) 的制备
取化合物（3) (50 毫克） 的乙酸 -硫酸溶液（96:4, 5 毫升） ， 此反应 液在氮气下加热回流 1 小时。 于冷却至室温后减压浓縮、 中和（氨水） 、 氯仿抽提（100 毫升 x2) , 氯仿层再以水（50 毫升 χ2) 洗涤、 无水硫酸 钠去水、 减压浓缩， 所得残留物再以硅胶管柱层析分离， 以氯仿 -甲醇（97: 3 ) 冲 提得 棕 色 9-hydroxy-2-isopropyloxy-l, 10- ditnethoxy-7- oxoaporphine (4) ( 10毫克， 22%产率） ： m. p. 240-242°C;
IR ( Br) Ymax 3422, 3008, 2977, 2932, 1728, 1651, 1593, 1513, 1461, 1417, 1380, 1351, 1280, 1247, 1213, 1149, 1116, 1059, 1013, 932, 894, 866, 822 cm"1;
¾ NMR (200 MHz, CD30D) δ 1.51 (6H， d, / = 6.0 Hz, 2x Cff3) , 4.01 (3H, s, 0CT¾) , 4.02 (3H, s， 0C^3) , 4.87 (1H， m, OCU) , 7.25 (1H， s， H-3) , 7.74 (1H, s, H-8), 7.83 (1H, d， 7 = 4.8 Hz, H-4) , 8.63 (1H, d, / = 4.8 Hz, H-5), 8.68 (1H， s, H-ll);
ESI MS (positive): [M+H] + 366。 实施例 2: 1, 10-二曱氧基 7-酮基阿朴芬（7) ( 1, 10-Dimethoxy-7- oxoaporphine, 式 VII化合物， 其中 R RfMe, R2=R3=R4=R5=R7=H ) 的制备
1、 1， 10-二曱氧基 N-甲基阿朴芬 （6) ( 1， 10-dimethoxy-N- methylaporphine,式 I化合物，其中 Rl=R7=0Me, R2=R3=R5= 6= R8=H, R4=Me ) 的制备
于圆底瓶（ 500毫升） 中依序加入波尔定碱（boldine, (1), 10.0克， 30.58毫摩尔） 、 氰乙烷（ 350毫升） 、 无水碳酸钾（ 8.4克， 61毫摩尔） 5-chloro-l-phenyltetrazole (TzCl, 12.14克， 33.64毫摩尔） ， 此混 合物加热回流反应 24 小时。 冷却后滤除无机盐， 再以氰乙烷洗涤沉淀物， 将滤液与洗涤液减压浓缩后的残留物溶于氯仿（ 400 毫升） ， 以水（200 毫升 X 2)抽提杂质， 氯仿层再以无水硫酸钠脱水、 减压浓缩， 所得残留 物再以硅胶 ( 500克）管柱层析分离， 以氯仿 -甲醇（ 99: 1 )冲提得 2, 9-0- bis (1-phenyl tetrazol-5-yl) -1, 10-dimethoxy-V-methylaporphine (5) (18克， 96%产率） ：
¾ NMR (400應 z, CDC13) δ 2.55 (3Η, s, NC¾) , 3.46 (3H, s， l-OC^) , 3.76 (3H, s, 10-OC¾), 7.19 (1H, s, H-3), 7.31 (1H， s, H-8), 7.42-7.60 (6H, m) and 7.83-7.87 (4H, ra) (C6HS 2), 8.04 (1H, s, H-ll)„
Figure imgf000023_0001
于化合物（5) (8克） 的乙酸溶液（55 毫升） 中， 加入 10%钯 /活性碳
(1克） ， 于 120psi氢气及 50°C下反应三天。 冷却后， 以硅藻土滤除钯 / 活性碳， 用氯仿洗涤滤除物， 将滤液与洗涤液减压浓缩后的残留物溶于氯 仿（200毫升）， 以 10%氢氧化钠水溶液（50亳升 X 2)及水（100毫升 X 2 ) 抽提杂质， 氯仿层以无水 υ酸钠去水、 减压浓缩， 残留物以硅胶管柱层析 分离，以氯仿 -甲醇（98: 2 )冲提得 1, 10- dimethoxy - methylaporphine (6) (.4· 12克, 90%产率） ： 醒 R (200 MHz, CDC13) 52.55 (3H, s， NC^) , 3.82 (3H, s, l-OC^) , 3.85 (3H, s， 10-OC^), 6.76 (1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz, H-9) , 6.87 (1H, d, 7= 8.5 Hz, H-2), 7.04 (1H, d, / - 8.5 Hz, H-3) , 7.16 (1H, d， / = 8.3 Hz, H-8), 7.89 (1H, d, / = 2.7 Hz, H-ll);
13C NMR (50 MHz, CDC13) 628.3 (t) , 33.6 (t) , 43.7 (q) , 53.1 (t) , 55.3 (q), 55.7 (q) , 63.1 (d) , 110.9 (d)， 112.1 (d) , 114.7 (d) , 121.9 (s), 125.2 (s), 128.1 (d) , 128.3 (s) , 128.6 (d) , 133.0 (s), 136.2 (s) , 155.0 (s), 158.1 (s)。
2、 1, 10-二甲氧基 7-酮基阿朴芬（7) ( 1,10- Dimethoxy- 7 - oxoaporphine, 式 VII化合物， 其中 R RfMe, R2=R3=R4=R5= R7=H ) 的 φ 将三乙酸铊 ( thallium triacetate) (816 毫克， 2 亳摩尔）加入化 合物（6) (148 毫克， 0.5 毫摩尔） 的乙酸溶液（10 亳升） 中， 在 70。C 下 搅拌反应 1 小时。 反应液加入水（150 毫升） ， 以氯仿（50 亳升 X 4)连 续抽提， 氯仿层再以饱和碳酸氢钠水溶液（50 亳升） 、 10%硫代硫酸钠水 溶液（50 毫升）及水（50 毫升 χ2)连续洗涤， 再以无水硫酸钠脱水、 減 压浓缩， 所得残留物再以硅胶管柱层析分离， 以氯仿 -曱醇（99: 1 ) 冲提 1, 10-dimethoxy-7- oxoaporphine (7) (100亳克， 69%产率）：
m. p. 162-164°C; IR (KBr) Y max 2934, 2839, 1644, 1617, 1584, 1540, 1484, 1455, 1406, 1373, 1351, 1325, 1255, 1169, 1119, 1048, 1025, 985, 859, 810 cm—1;
【11匪 R (400 MHz, CDCI3-CD3OD, δ CHC137.24) δ 3.79 (3H， s, 10-OC^) , 4.04 (3H, s, l-0Ci¾) , 6.88 (1H, dd, J = 2A, 8.8 Hz, H - 9) , 7.47 (1H, d, 7 = 9.2 Hz, H-2), 7.73 (1H， d, 7 = 4.7 Hz, H—4)， 7.77 (1H, d, J = 9.2 Hz, H-3), 8.29 (1H, d, 7 = 8.8 Hz, H-8) , 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-ll), 8.64 (1H, d, 7 = 4.7 Hz, H-5) ;
13C NMR (100 MHz, CDC13-CD30D, δ ci3 77.0) δ 55.2 (q) , 56.3 (q) , 112.3 (s)， 113.5 (d), 113.8 (d) , 119.7(d), 124.9 (d) , 125.0 (s)， 125.9 (s)， 130.7 (d), 130.8 (d) , 132.3 (s), 136.6 (s)， 141.8 (d) , 144.6 (s) , 159.0 (s)， 164.2 (s) , 180.7 (s) ;
ESI MS (positive): [M+Na] + 314。
本发明提供一种利用保存或增加内皮性一氧化氮合成酶（eNOS)的机制 用以预防及治疗局部缺血性疾病的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 其使所有 缺血性疾病都可藉由 eNOS 的保存与增加来有效达到预防及治疗的功效； 且在治疗缺血性疾病时， 不会使病人有记忆丧失、 体温下降等现象的副作 用， 使本发明可达到更完善、 无副作用的功效； 而利用使血管放松并扩张 的方式， 比现有技术利用将已阻塞的血栓溶解掉而打通血路的方法具有更 佳功效。
以上描述了本发明的优选实施方式， 然其并非用以限定本发明。 本领 域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改 进和变化。

Claims

权 利 要 求
1、 一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 为具有式 I结构的化合物:
Figure imgf000026_0001
其中， R2、 R6、 R7选自 H、 OH, 0-acyK 0Me、 0Et、 0nPr OTr, R3、 R5选自 H、 0H、 0-acy 0Me、 F、 Cl、 Br、 NH2、 N02或 CN, R4选自 Allyl (烯丙基） 或 CnH2n+1且 n>0， R8选自 H、 0H、 0Me。
2、 一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 为具有式 II结构的化合物：
Figure imgf000026_0002
其中， Ri> R3选自 H、 OH, 0— acyl、 0Me、 F、 Cl、 Br、 NH2、 N02或 CN, R2选自 allyl或 CnH2n+1, JLn>0, R7选自 H、 0H、 OMe, R4、 R5选自 H、 0H、 0-acyK OMe, 0Et、 0nPr、 OTr, R6选自 H、 0H、 0-acyK 0Me。
3、 一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 为具有式 III结构的化合物：
Figure imgf000026_0003
其中， 、 R2选自 H、 0H、 0-acy 0Me、 0Et、 0nPr、 OTr , R3、 R5选 自 H、 0H、 0-acy 0Me、 F、 Cl、 Br、 NH2、 N02或 CN, R4选自 Al lyl或 CnH 2n+l JL n > 0, R6选自 H、 0H、 0-acy 0Me。
4、 一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 为具有式 IV结构的化合物
Figure imgf000027_0001
IV
. 其中， 、 R2、 R5、 R6选自 H、 0H、 0-acyK 0Me、 0Et、 0nPr、 O r , R3.、 选自 H、 0H、 0-acyK 0Me、 F、 Cl、 Br、 N 、 N02或 CN, R7选自 H、 0H、 0-acyK 0Me。
5、 一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 为具有式 V结构的化合物：
Figure imgf000027_0002
V
其中， R R2选自 H、 acyl、 Me、 Et、 nPr或 Tr , R3、 R4选自 H、 0H、 0-acyK 0Me、 F、 Cl、 Br、 腿 2、 N02或 CN。
6、 一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 为具有式 VI结构的化合物：
Figure imgf000027_0003
VI 其中， R 、 R2选自 H、 0H、 0-acy 0Me、 F、 Cl、 Br , N02或 CN, R3、 R4 4选自 H、 OH, 0-acyK 0Me、 0Et、 OnPr,或 Pr ,及1 5选自 H、 0H、 0-acyl、
(Me
7、 一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 为具有式 VII结构的化合物:
Figure imgf000028_0001
VII
其中， 、 R2、 R5、 R6选自 H、 0H、 0-acyK 0Me、 0Et、 0nPr或 OTr R3、 R4选自 H、 0H、 0-acy 0Me、 F、 Cl、 Br、 2或^ R7选自 H、 0H、 0-acyU 0Meo
8、 一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物， 为具有式丽结构的化合物：
Figure imgf000028_0002
舊
其中， 、 R2选自 H、 0H、 0-acy 0Me、 0Et、 0nPr或 O r , R3、 R4 选自 H、 0H、 0-acy 0Me、 F、 Cl、 Br、 N02或 CN, R5选自 H、 0H、 0- acyl、 0Me。
9、 权利要求 1-8任一项所述阿朴芬或酮基阿朴芬化合物在制备用于 预防和治疗局部缺血性疾病的药物中的用途。
• 10、 权利要求 1-8 任一项所述阿朴芬或酮基阿朴芬化合物在制备用 于治疗哺乳动物或人类的缺血性疾病的药物中的用途。
11、 权利要求 10所述的用途， 其中， 所述缺血性疾病包括缺血性脑 中风、 缺血性脑血栓症、 缺血性脑栓塞症、 缺氧缺血性脑症、 缺血性心 脏病及缺血性肠病变。
12、 权利要求 1-8 任一项所述阿朴芬或酮基阿朴芬化合物用于治疗 哺乳动物或人类的缺血性疾病。
13、 权利要求 12所述的用途， 其中， 所述缺血性疾病包括缺血性脑 中风、 缺血性脑血栓症、 缺血性脑栓塞症、 缺氧缺血性脑症、 缺血性心 脏病及缺血性肠病变。
14、 用于预防及治疗局部缺血性疾病的药物组合物， 其包括治疗有 效量的式 I的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。.
15、 用于预防及治疗局部缺血性疾病的药物组合物， 其包括治疗有 效量的式 II的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
16、 用于预防及治疗局部缺血性疾病的药物组合物， 其包括治疗有 效量的式 ΠΙ的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
17、 用于预防及治疗局部缺血性疾病的药物组合物， 其包括治疗有 效量的式 IV的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
18、 用于预防及治疗局部缺血性疾病的药物组合物， 其包括治疗有 效量的式 V的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
19、 用于预防及治疗局部缺血性疾病的药物组合物， 其包括治疗有 效量的式 VI的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
20、 用于预防及治疗局部缺血性疾病的药物组合物， 其包括治疗有 效量的式 VII的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
21、 用于预防及治疗局部缺血性疾病的药物组合物， 其包括治疗有 效量的式種的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
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