WO2004096280A1

WO2004096280A1 - 超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法

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Publication number: WO2004096280A1
Application number: PCT/JP2004/006141
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Miura; Makoto Kanebako; Masayuki Kanishi; Yasuo Shinoda; Toshio Inagi; Hirofumi Takeuchi
Original assignee: Kowa Co., Ltd.
Priority date: 2003-04-29
Filing date: 2004-04-28
Publication date: 2004-11-11
Also published as: US8101207B2; MY147403A; TW200503780A; EP1618895A4; JPWO2004096280A1; US20070128273A1; EP1618895A1; TWI353258B

Abstract

超難水溶性薬物及び多孔体（平均細孔直径が１～２０ｎｍの範囲内にあり、平均細孔直径の±４０％の範囲内に全細孔容積の６０％以上が含まれ、かつ、Ｘ線回折において、ｄ値が１ｎｍ以上に相当する回折角（２θ）の位置に、１本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く）を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理して得られる超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法。　本発明の超難水溶性薬物含有組成物は、超難水溶性薬物の溶出性に優れる。

Description

明細書超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法技術分野

本発明は、溶出性に優れた超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法に関する。背景技術

2 _ベンジル _ 5— （4一クロ口フエニル）一 6 _ [ 4— (メチルチオ）フエニル] — 2 H _ピリダジン _ 3 _オンは優れたィン夕—ロイキン一 1 産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防及び治療薬として有用であることが知られている（特開平 1 2— 1 9 8 7 7 6号公報）。しかし、この化合物は極めて水に溶け難い薬物であり、製剤からの溶出性が悪く、改善が求められていた。

難水溶性薬物の溶出性改善法として、薬物の微細化や誘導体の作製等の技術が知られている。しかし、 2—ベンジルー 5— ( 4—クロ口フエニル） _ 6 _ [ 4 - (メチルチオ）フエニル] _ 2 H—ピリダジン一 3 _オン等の超難水溶性薬物は、微細化では溶出性は改善されず、誘導体にすると薬効が変化するため好ましくない。

また、溶出性の改善方法として、二フエジピンのような生理活性物質を超臨界状態又は亜臨界状態にある二酸化炭素又は液体二酸化炭素で処理する方法（例えば、特開 2 0 0 2— 3 0 2 4 3 5号公報）等が提案されている。しかし、二フエジピンのような難水溶性薬物の溶出性は改善されるが、 2 _ベンジルー 5— ( 4 —クロ口フエニル）一 6— [ 4 - (メチルチオ）フエニル] 一 2 H—ピリダジン ― 3一オンのような超難水溶性薬物は、このような方法によっても溶出性は改善されない。発明の開示

本発明の目的は、溶出性に優れた超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法を提供することにある。

本発明者らは、以上の点を考慮して鋭意検討した結果、超難水溶性薬物と多孔体（平均細孔直径が 1〜2 0 n mの範囲内にあり、平均細孔直径の ± 4 0 %の範囲内に全細孔容積の 6 0 %以上が含まれ、かつ、 X線回折において、 d値が 1 n m以上に相当する回折角（2 0 ) の位置に、 1本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く）を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理すると、超難水溶性薬物の溶出性に優れた組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は超難水溶性薬物及び多孔体（平均細孔直径が 1〜2 O n m の範囲内にあり、平均細孔直径の ± 4 0 %の範囲内に全細孔容積の 6 0 %以上が含まれ、かつ、 X線回折において、 d値が 1 n m以上に相当する回折角（2 Θ ) の位置に、 1本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く）を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理して得られる超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法を提供するものである。本発明により、溶出性に優れた超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法を提供することができる。発明を実施するための最良の形態

本発明で使用する超難水溶性薬物は、 2 5 °Cの水に対して、溶解度が 1 0 g /mL未満、好ましくは 5 g ZmL未満、特に好ましくは 1 g /mL未満の薬物である。

本発明で使用する超難水溶性薬物の種類は特に制限されない。例えば、解熱剤、抗炎症剤、鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤、抗腫瘍剤、抗菌剤、抗生物質、抗高脂血症剤、鎮咳去たん剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿治療剤、抗結核剤、抗リウマチ剤、ステロイド剤、麻薬拮抗剤、ホルモン剤、脂溶性ビ夕ミン剤、抗凝血剤、虚血性疾患治療薬、免疫疾患治療薬、アルツハイマー病治療薬、骨粗鬆症治療薬、血管新生治療薬、網膜症治療薬、網膜静脈閉塞症治療薬、老人性円板状黄斑変性症、脳血管攣縮治療薬、脳血栓治療薬、脳梗塞治療薬、脳閉塞症治療薬、脳内出血治療薬、クモ膜下出血治療薬、高血圧性脳症治療薬、一過性脳虚血発作治療薬、多発性梗塞性痴呆治療薬、動脈硬化症治療薬、

トン病治療薬、脳組織障害治療薬、視神経症治療薬、緑内障治療薬、高眼圧症治療薬、網膜剥離治療薬、関節炎治療薬、抗セプシス薬、抗セブティックショック薬、抗喘息薬、頻尿 ·尿失禁治療薬、ァトピー性皮膚炎治療薬、ァレルギ一性鼻炎治療薬、化粧料組成物、農薬組成物、殺虫剤、殺菌剤、除草剤、飲食用組成物、動物薬組成物等が挙げられる。超難水溶性薬物の好ましい具体例としては、

2 _ベンジル—5— (4—クロ口フエニル）一 6— [4- (メチルチオ）フエ二ル] —2H—ピリダジン一 3—オン（以下、化合物 Aということがある。 25°C の水に対する溶解度： 0. 01 g/mL) 等の抗リウマチ剤、吉草酸酢酸プレドニゾロン（25°Cの水に対する溶解度： 4. 0 g/mL) 、コレステロール (25°Cの水に対する溶解度： 0. 1 xg/mL) 、エストラジオール（25°C の水に対する溶解度： 3.6 n g/mL) 及びプロゲステロン（25 の水に対する溶解度： 8. 8 n g/mL) 等のステロイド剤、プランルカスト（25°Cの水に対する溶解度： 0. 9 g/mL) 等の抗喘息薬、プランルカスト（25°Cの水に対する溶解度： 0. 9 g/mL) 等のァレルギ一性鼻炎治療薬等が挙げら . れ、特に化合物 A、吉草酸酢酸プレドニゾロンが好ましい。

本発明で使用する多孔体（平均細孔直径が 1〜2 Onmの範囲内にあり、平均細孔直径の土 40 %の範囲内に全細孔容積の 60 %以上が含まれ、かつ、 X線回折において、 d値が 1 nm以上に相当する回折角（2 0 ) の位置に、 1本以上のピ一クを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く） [以下、単に本多孔体と記載することがある] は、炭素多孔体、アルミニウム多孔体、ケィ素多孔体等が挙げられる。

炭素多孔体としては、例えば、粉末活性炭、粒状活性炭、分子篩炭、ビーズ状活性炭、繊維状活性炭、高表面積活性炭、成形活性炭、八二カム活性炭等が挙げられる。

アルミニウム多孔体としては、例えば、アルミナ、酸化アルミニウム、活性ァルミナ、ベーマイトゲル、ゼォライト等が挙げられる。'

ケィ素多孔体としては、例えば、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケィ素、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシゥム、ケィ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケィ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース、ケイソゥ土、合成ゲイ酸アルミニウム、合成ケィ酸アルミニウム · ヒドロキシプロピルスターチ ·結晶セルロース、合成ゲイ酸マグネシウムナトリゥム、コロイド性含水ケィ酸アルミニウム、ゼォライト等のシリカ多孔体が挙げられる。これらのゲイ素多孔体には、平均細孔直径が 1〜2 O nmの範囲内にあり、平均細孔直径の ± 4 0 %の範囲内に全細孔容積の 6 0 %以上が含まれ、かつ、 X線回折において、 d値が 1 nm以上に相当する回折角（2 0 ) の位置に、 1本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体（以下、単にシリカ多孔体 Aと記載することがある）は含まない。

ここで、シリカ多孔体 Aの平均細孔直径は、ガス吸着法により求めることができ、その測定は、例えば、自動比表面積 ·細孔分布測定装置 T r i S t a r 3 0 0 0 (マイクロメリティックス社製）等により行うことができる。

また、シリカ多孔体 Aの X線回折において、 d値が 1 nm以上に相当する回折角（2 の位置に、 1本以上のピ一クを有するとは、そのピーク角度に相当する d値の周期構造がシリカ多孔体 A中にあることを意味する。このことは、細孔が lnm以上の間隔で、規則的に配列した構造を反映したものである。従って、シリ力多孔体 Aとは、細孔直径が十分均一なシリ力多孔体を意味する。

なお、 X線回折測定は、例えば、自動 X線回折計システム MX P 3 (株式会社マック ·サイエンス製）等により行うことができる。

本発明で使用する本多孔体としては、ケィ素多孔体が好ましい。更にケィ素多孔体としては軽質無水ゲイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケィ酸カルシゥム等が挙げられる。具体的には、市販のサイリシァ 250、サイリシァ 320、サイリシァ 350、サイシリア 740 (富士シリシァ化学株式会社製）、アドソリダ一 101、アドソリダ一 102 (フロイント産業株式会社製）、カープレックス #67 (塩野義製薬株式会社製）、ァエロジル 200、ァエロジル 300 (日本ァエロジル株式会社製）サンスフエア H- 51 (旭硝子株式会社製）、フローライト RE (ェ一ザィ株式会社製）等が挙げられる。

本発明で使用する本多孔体は、平均細孔直径が 1〜1000 nmであるのが好ましく、 2〜500 nmが更に好ましく、 2〜 200 nmが特に好ましい。なお、平均細孔直径は、例えばガス吸着法により測定することができる。

本発明で使用する本多孔体は、比表面積が 1〜2000m² "gであるのが好ましく、 100〜1800m²Zgが更に好ましく、 200〜1500m²Zgが特に好ましい。なお、比表面積は、例えばガス吸着法により測定することができる。

本発明で使用する超難水溶性薬物と本多孔体の配合重量比は、 1 : 0. 1〜 1000が好ましく、 1 : 0. 5〜100が更に好ましく、 1 : 1〜50カ¾(#に好ましい。

本発明で使用する二酸化炭素としては、液体二酸化炭素、気体の二酸化炭素、ドライアイスが挙げられる。

超臨界状態とは、圧力、温度ともに臨界点（二酸化炭素の場合、圧力：約 7. 38MP a、温度：約 31. 0 ）を超えた状態をいい、亜臨界状態とは、圧力、温度のいずれか一方のみが臨界点を超えた状態をいう。臨界点とは、例えば、 J · W. Tom及び P. G. Deb enede t t iによる "P a r t i c 1 e Fo rma t i on wi t h Supe r c r i t i c a l F l u i d s - A Rev i ew" , ジャーナルォブエアロゾールサイエンス（ J . Ae r o s o l S c i. ) ， 22 (5) ， 555— 584頁、 1991年の F i g. 1に詳細に記載されたものをいう.

本発明で使用する超難水溶性薬物と二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体との重量比は 1 ： 1〜： L 000000が好ましく、 1 ： 10〜； L 00000が更に好ましく、 1 : 50〜50000が特に好ましい。

本発明で使用する二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体による処理時間は 1 分〜 24時間が好ましく、 0. 5〜 12時間が更に好ましく、 1〜 8時間が特に好ましい。

本発明で使用する二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体の処理容器は耐圧性の容器、超臨界抽出システム、超臨界微粉化システム、その他の超臨界流体又は亜臨界流体試験用装置等で行うことができ、例えば、ポータブルリアクタ一（耐圧硝子工業株式会社製）、超臨界抽出システム SCF— ge t (日本分光株式会社製）、超臨界微粉化システム SCスプレ一ヤー（日機装株式会社製）等が挙げられる。それらの処理容器の構造は、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を撹拌するために、撹拌機構を有する構造が好ましい。

本発明で使用する二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体による処理温度は超難水溶性薬物の種類によって異なるが、一 40〜100°Cが好ましく、 0〜 80 °Cが更に好ましく、 10〜 60 °Cが特に好ましい。

本発明で使用する二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体の処理圧力は超難水溶性薬物の種類によって異なるが、 l〜50MP aが好ましく、 l〜40MP a が更に好ましく、 6〜30 MP aが特に好ましい。

本発明における二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理する製造工程は特に限定されないが、例えば、（1 ) 耐圧性の容器に超難水溶性薬物及び本多孔体を入れ、二酸化炭素を充填し、該容器中の温度、圧力を二酸化炭素の超臨界状態又は亜臨界状態の温度、圧力に保持して処理した後、二酸化炭素を排出し組成物を回収する製造法、（2 ) 耐圧性の容器に超難水溶性薬物及び本多孔体を入れ、該容器中の温度を二酸化炭素の超臨界状態又は亜臨界状態の温度に保持し、該容器に超臨界状態又は亜臨界状態の圧力となるように二酸ィヒ炭素を充填して、超臨界状態又は亜臨界状態を保持して処理した後、二酸化炭素を排出し組成物を回収する製造法等が挙げられる。

このようにして得られる本発明の超難水溶性薬物含有組成物は、通常、重量平均粒子径が 1 m以上、好ましくは 1〜2 0 0 0 i m、特に好ましくは 3〜 5 0 0 x mである。なお、重量平均粒子径はレーザー回折法等で測定することができる。

本発明の超難水溶性薬物と本多孔体を二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理する際に、本発明の効果を妨げない限り、医薬品の添加物として許容される各種成分を所望に応じて添加することが可能であり、例えば、溶剤、高分子化合物、界面活性剤等が挙げられる。

溶剤としては、水；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルエーテル、ジェチルエーテル、ジォキサン、ジエトキシェタン、テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等の有機塩素系有機溶剤；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等のアルキル二トリル類；ニトロメタン、ニトロェタン等のニトロアルカン類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のアミド類；アセトン等のケトン類；酢酸、ォレイン酸等の脂肪酸；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。高分子化合物としては、プルラン、カルポキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビエルピロリドン、力ルポキシビ二ルポリマ一、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、寒天、ゼラチン等が挙げられる。

界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油、ポリォキシェチレンラウリルエーテル等のポリォキシェチレンアルキルエーテル、ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、モノステアリン酸ソルビ夕ン等のソルビタン脂肪酸ェステル等の非イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、塩化セチルピリジニゥム等の陽イオン性界面活性剤、ステアリン酸カルシゥム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤等が挙げられる。また、アンモニゥムカルポキシレートパーフルォロエーテル等のフッ素基を有する界面活性剤等が挙げられる。

本発明の超難水溶性薬物含有組成物は、そのままで医薬用製剤として使用できるが、通常医薬用製剤に使用される添加剤を加えて経口用製剤及び非経口用製剤にすることもできる。

経口用製剤の添加剤としては、乳糖、結晶セルロース、白糖、マンニトール、軽質無水ケィ酸、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、プルラン等の結合剤；クロスカルメロ一スナトリウム、力ルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセル口一ス等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；タール色素、三二酸化鉄等の着色剤；ステビア、アスパルテーム、香料等の矯味剤等が挙げられる。

非経口用製剤の添加剤としては、ベンジルアルコール等の一価アルコール、濃グリセリン、 1 , 3—ブチレングリコール等の多価アルコール、アジピン酸ジィソプロピル、トリァセチン等のエステリレ類、クロ夕ミトン等のケトン類、ォレイン酸、ヒマシ油等の油脂類等の溶媒；ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、白糖、 /3—シクロデキストリン等の多糖類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ口リドン、ポリアクリル酸等の合成高分子等の水溶性高分子；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、塩化セチルピリジニゥム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤等の界面活性剤；ミリスチン酸イソプロピル等のエステル類、 L—メントール、 dL—カンフル等のテルペン類、ォレイン酸等の高級脂肪酸等の吸収促進剤；パラォキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のフエノール性物質、クロロブ夕ノール、フエ二ルェチルアルコール等の中性物質、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム等の逆性石けん、ビタミン E、プチルヒドロキシァ二ソール等の抗酸化剤、ァスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム等の還元剤、クェン酸又は酒石酸及びその塩、レシチン、エチレンジァミン四酢酸（ェデト酸）等のキレート剤等の安定化剤；リン酸、酢酸、ホウ酸、コハク酸、フタル酸及びその塩、ダリシン、 7酸化ナトリウム等の p H調整剤；ポリアクリル酸（ナトリウム）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、力ルポキシビ二ルポリマー、ゼラチン、デンプン等の基剤等が挙げられる。

本発明の製剤の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤等の経口用製剤や注射剤、坐剤、膣剤、舌下剤、インプラント剤、点眼剤、スプレー剤等の非経口用製剤が挙げられる。

実施例

本発明を、実施例及び比較例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例 1

化合物 A 30 m g、含水二酸化ケィ素（サイリシァ 740、富士シリシァ化学株式会社製） 30 Omg及びドライアイス 120 gを、ポ一夕ブルリアクター

(耐圧硝子工業株式会社製）に入れ、 50°Cに加温することにより 18MPaに昇圧し、攪拌下、 5時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。

実施例 2

化合物 A 3 Omg, 軽質無水ケィ酸（サイリシァ 350、富士シリシァ化学株式会社製） 30 Omg及びドライアイス 120 gを、ポータブルリアクターに入れ、 50°Cに加温することにより 18MP aに昇圧し、攪拌下、 5時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。

実施例 3

化合物 A 3 Omg, 二酸化ケィ素（サイリシァ 250、富士シリシァ化学株式会社製） 30 Omg及びドライアイス 120 gを、ポータブルリアクターに入れ、 50°Cに加温することにより 18MP aに昇圧し、攪拌下、 5時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。

実施例 4

化合物 A 3 Omg、二酸化ケイ素（サンスフエア H— 51、旭硝子株式会社製） 30 Omg及びドライアイス 120 gを、ポータブルリアクターに入れ、 50 に加温することにより 18MP aに昇圧し、攪拌下、 5時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。

実施例 5 化合物 A 30mg、ゲイ酸カルシウム（フローライト RE、エーザィ株式会社製） 30 Omg及びドライアイス 120 gを、ポー夕ブルリアクターに入れ、 50°Cに加温することにより 18MP aに昇圧し、攪拌下、 5時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。

実施例 6

化合物 A 3 Omg、軽質無水ケィ酸（ァエロジル 300、日本ァエロジル株式会社製） 30 Omg及びドライアイス 120 gを、ポータブルリアクターに入れ、 50°Cに加温することにより 18MP aに昇圧し、攪拌下、 5時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。

実施例 7

化合物 A 80 Omg, 軽質無水ゲイ酸（サイリシァ 350、富士シリシァ化学株式会社製） 400 Omgを SCスプレーヤー（日機装株式会社製）の容器に入れ、さらに 60°Cに加温した状態で 18MP aまで昇圧するよう、液化二酸化炭素 460 gをポンプで送液した。その後、攪拌下、 5時間保持した。その後、加温を停止して、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。実施例 8

吉草酸酢酸プレドニゾロン 3 Omg、軽質無水ケィ酸（サイリシァ 350、富士シリシァ化学株式会社製） 30 Omg及びドライアイス 120 gを、ポ一タブルリアクターに入れ、 50°Cに加温することにより 18MP aに昇圧し、攪拌下、 5時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。

比較例 1

化合物 A 3 Omg, 含水二酸化ケィ素（サイリシァ 740、富士シリシァ化学株式会社製） 30 Omgを乳鉢で混合し、超難水溶性薬物含有組成物を得た。比較例 2

化合物 A 3 Omg及びドライアイス 120 gを、ポータブルリアクターに入れ、 50°Cに加温することにより 18MP aに昇圧し、攪拌下、 5時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。

比較例 3

吉草酸酢酸プレドニゾロン 3 Omg、軽質無水ケィ酸（サイリシァ 350、富士シリシァ化学株式会社製） 30 Omgを乳鉢で混合し、超難水溶性薬物含有組成物を得た。

比較例 4

吉草酸酢酸プレドニゾロン 3 Omg及びドライアイス 120 gを、ポータブルリアクターに入れ、 50°Cに加温することにより 18 MP aに昇圧し、攪拌下、 5時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。

<溶出性試験 >

実施例 1〜 7、比較例 1〜 2で得られた超難水溶性薬物含有組成物について、溶出性試験を行なった。溶出性試験は、日局一般試験法、溶出試験法第 2法（パドル法）に従って行なった。超難水溶性薬物含有組成物（化合物 A 5mg含有）について、試験液（0. 3%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液） 900mLに投入し、温度 37±1° (：、パドル回転数 5 Or/minの条件で溶出性試験をした。

5、 30、 60、 120分後の試験液に溶出した化合物 Aを、逆相系カラム (I ne r t s i l ODS— 2、ジーエルサイエンス社製）を用いた液体クロマトグラフにより定量し、溶出率 (%) を算出した。

また、実施例 8、比較例 3〜4で得られた超難水溶性薬物含有組成物についても、試験液として水を用いて、前記と同様に溶出性試験を行なった。

その結果を表 1に示す。表 1

化合物 Aと含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、二酸化ケイ素又はケィ酸カルシゥムである本多孔体を配合し、超臨界二酸化炭素で処理した本発明の超難水溶性薬物含有組成物 (実施例 1〜 7 )は、何れも化合物 Aの溶出性が劇的に向上した。一方、化合物 Aと含水二酸化ケイ素とを単に物理的に混合した超難水溶性薬物含有組成物（比較例 1 ) や含水二酸化ケイ素を含有しないで超臨界二酸化炭素で処理を行った超難水溶性薬物含有組成物（比較例 2 ) 中の化合物 Aは、ほとんど溶出しなかった。

吉草酸酢酸プレドニゾロンと軽質無水ケィ酸である本多孔体を配合し、超臨界二酸化炭素で処理した本発明の超難水溶性薬物含有組成物 (実施例 8 )は、吉草酸酢酸プレドニゾロンの溶出性が劇的に向上した。一方、吉草酸酢酸プレドニゾロンと軽質無水ゲイ酸とを単に物理的に混合した超難水溶性薬物含有組成物（比較例 3) や軽質無水ケィ酸を含有しないで超臨界二酸化炭素で処理を行った超難水溶性薬物含有組成物（比較例 4) 中の吉草酸酢酸プレドニゾロンの溶出性は、満足のいくものではなかった。

製造例 1

実施例 1の超難水溶性薬物含有組成物 150 gを lmmci)口径のスクリーンを取り付けたニュースピードミル（ND— 02、岡田精ェ株式会社製）で整粒した。整粒した超難水

溶性薬物含有組成物 110 g、乳糖（100メッシュ乳糖、 DMV社製） 42 g、結晶セルロース（アビセル PH— 102、旭化成株式会社製） 100 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L—HPC (LH- 11) 、信越化学ェ業株式会社製） 45 gを V型混合機にて 10分混合した後、この混合物にステアリン酸マグネシウム 3 gを加えて V型混合機にて 5分混合した。これを打錠機 (AP_38、畑鐡ェ所製）にて打錠し、 1錠 300mg (化合物 A 1 Omg を含む）の錠剤を製造した。

Claims

請求の範囲

1 . 超難水溶性薬物及び多孔体（平均細孔直径が 1〜2 0 n mの範囲内にあり、平均細孔直径の ± 4 0 %の範囲内に全細孔容積の 6 0 %以上が含まれ、かつ、 X線回折において、 d値が 1 nm以上に相当する回折角（2 0 ) の位置に、

1本以上のピークを有することを特徴とするシリ力多孔体を除く）を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理して得られる超難水溶性薬物含有組成物。

2 . 多孔体が炭素多孔体、アルミニウム多孔体又はケィ素多孔体である請求項 1記載の超難水溶性薬物含有組成物。

3 . 多孔体がケィ素多孔体である請求項 1記載の超難水溶性薬物含有組成物。

4. ケィ素多孔体が、軽質無水ゲイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素又はケィ酸カルシウムである請求項 3記載の超難水溶性薬物含有組成物。

5 . 多孔体の平均細孔直径が 1〜 1 0 0 0 nmである請求項 1〜 4のいずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物。

6 . 多孔体の平均細孔直径が 2〜 5 0 0 nmである請求項 1〜 4のいずれか 1 項記載の超難水溶性薬物含有組成物。

7 . 多孔体の平均細孔直径が 2〜 2 0 0 n mである請求項 1〜 4のいずれか 1 項記載の超難水溶性薬物含有組成物。

8 . 多孔体の比表面積が 1〜 2 0 0 0 m²Z gである請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物。

9 . 多孔体の比表面積が 1 0 0〜1 8 0 0 m²Z gである請求項 1〜7のいずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物。

1 0 . 多孔体の比表面積が 2 0 0〜1 5 0 0 111² でぁる請求項1〜7のぃずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物。

1 1 . 超難水溶性薬物と多孔体の配合重量比が 1 : 0 . 1〜1 0 0 0である請求項 1〜 1 0のいずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物。

1 2 . 超難水溶性薬物が 2 _ベンジルー 5— （4一クロ口フエニル）一 6— [ 4 - (メチルチオ）フエニル] 一 2 H—ピリダジン— 3—オン又は吉草酸酢酸プレドニゾロンである請求項 1〜 1 1のいずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物。

1 3 . 請求項 1〜 1 2のいずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物を含有する医薬用製剤。

1 4 . 耐圧性の容器に、超難水溶性薬物及び多孔体（平均細孔直径が 1〜2 0 n mの範囲内にあり、平均細孔直径の ± 4 0 %の範囲内に全細孔容積の 6 0 % 以上が含まれ、かつ、 X線回折において、 d値が 1 n m以上に相当する回折角

( 2 Θ ) の位置に、 1本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く）を入れ、二酸化炭素を充填し、該容器中の温度、圧力を二酸化炭素の超臨界状態又は亜臨界状態の温度、圧力に保持して処理した後、二酸化炭素を排出し組成物を回収することを特徴とする請求項 1〜 1 2のいずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。

1 5 . 超難水溶性薬物と二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体との重量比が 1 ： 1〜1 0 0 0 0 0 0である請求項 1 4記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。

1 6 . 超臨界流体又は亜臨界流体による処理温度が一 4 0〜 1 0 0 °Cである請求項 1 4又は 1 5記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。

1 7 . 超臨界流体又は亜臨界流体による処理圧力が 1〜 5 0 M P aである請求項 1 4〜 1 6のいずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。

1 8 . 超臨界流体又は亜臨界流体による処理時間が 1分〜 2 4時間である請求項 1 4〜 1 7のいずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。

1 9 . 耐圧性の容器に、超難水溶性薬物及び多孔体（平均細孔直径が 1〜2 0 n mの範囲内にあり、平均細孔直径の ± 4 0 %の範囲内に全細孔容積の 6 0 % 以上が含まれ、かつ、 X線回折において、 d値が 1 n m以上に相当する回折角 ( 2 Θ ) の位置に、 1本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く）を入れ、該容器中の温度を二酸化炭素の超臨界状態又は亜臨界状態の温度に保持し、該容器に超臨界状態又は亜臨界状態の圧力となるように二酸化炭素を充填して、超臨界状態又は亜臨界状態を保持して処理した後、二酸化炭素を排出し組成物を回収することを特徴とする請求項 1〜 1 2のいずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。

2 0 . 超難水溶性薬物と二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体との重量比が 1 ： 1〜1 0 0 0 0 0 0である請求項 1 9記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。

2 1 . 超臨界流体又は亜臨界流体による処理温度が— 4 0〜； L 0 0 °Cである請求項 1 9又は 2 0記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。

2 2 . 超臨界流体又は亜臨界流体による処理圧力が 1〜 5 O M P aである請求項 1 9〜 2 1のいずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。

2 3 . 超臨界流体又は亜臨界流体による処理時間が 1分〜 2 4時間である請求項 1 9〜 2 2のいずれか 1項記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。