WO2004096278A1

WO2004096278A1 - アディポネクチン産生増強剤

Info

Publication number: WO2004096278A1
Application number: PCT/JP2004/006100
Authority: WO
Inventors: Iichiro Shimomura; Yuji Matsuzawa; Tohru Funahashi; Toshiyuki Takagi
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 2003-04-28
Filing date: 2004-04-27
Publication date: 2004-11-11
Also published as: EP1621210B1; EP1621210A1; AU2004233693A1; AU2004233693B2; CA2524134C; EP1621210A4; US9345671B2; CA2524134A1; US20070059357A1; ES2421520T3

Abstract

HMG-CoA還元酵素阻害剤を有効成分として含有するアディポネクチン産生増強、および、低アディポネクチン血症の治療または予防等のための医薬組成物を提供する。

Description

明細書アディポネクチン産生増強剤 [技術分野]

本発明は、 1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、アディポネクチン産生増強；低アディポネクチン粗症の治療または予防；インスリン抵抗性改善；シンドローム Xもしくはメタポリックシンドロームの治療または予；糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防；および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、. 白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物、ならびに、

1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する、アディポネクチン産生増強；低アディポネクチン血症の治療または予防；ィンスリン抵抗性改善；シンドローム Xもしくはメタポリックシンドロームの治療または予防；糖尿病、糖尿病合併症 (網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防；および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬ィ匕症の治療または予防のための.方法に関する。

[背景技術]

アディポネクチンは、脂肪細胞から特異的に産生および分泌されるタンパクであり、エネルギ —バランス、および、糖もしくは脂質の代謝に密接に関与している（Maeda, K.ら， Biochemical and Biophys ical Research Communicat ions, 1996年, 第 221卷， p. 286 - 289)。実際に、循環器系疾患、糖尿病または肥満等の患者では、血中アディポネクチン濃度が、低下しており（Ouchi， N.ら， Circulat ion, 1999年，第 100巻， p. 2473-2476； Lindsay, R. S.ら, Lancet, 2002年，第 360巻， . 57-58； Ari ta, Y.ら， Biochemical and Biophys ical Research Communicat ions, 1999年，第 257巻， p. 79-83)、また、腎臓疾患患者において、血中アディポネクチン濃度が低い患者は、血中アディポネクチン濃度が高い患者より、循環器系疾患による死亡率が高いことが知られている (Zoccali, C.ら， Jounal of American Society of Nephrology, 2002年，第 13 卷， ρ· 134-141)。したがって、血中アディポネクチン濃度の低下した病態、いわゆる低アディポネクチン血症は、これら循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等)、糖尿病または肥満のような生活習慣病と密接に関連し、これらの根本的な原因の一つであると考えられている（Weyer, C. ら， The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001年, 第 86卷， p.1930-1935； Hotta, K.ら， Diabetes, 2001年，第 50巻， p.1126- 1133)。したがって、低アディポネクチン血症の治療または予防は、低アディポネクチン血症に起因する上記生活習慣病の治療または予防にも有用である。

アディポネクチンは、 THP— 1細胞の血管内皮細胞への接着、接着分子の発現、血管平滑筋細胞の分化およびマクロファニジの泡沫細胞化等を抑制する作用を有することが知られている (Ouchi, N.ら， Circulation, 1999年，第 100卷， p.2473-2476; Ouchi, N.ら， Circulation, 2001 年，第 103巻, .1057-1063; Arita, Y.ら， Circulation, 2002年，第 105卷, p.2893-2898; Ouchi, N.ら， Circulation, 2000年，第 102巻， p.1296-1301； Yokota, T.ら， Blood, 2000年，第 96 巻， p.1723-1732)。これらの生体内現象は、動脈硬化の発症の初期段階で起こる本質的な現象であり '（Ross, ら， Nature, 1993年，第 362巻， p.80卜 809)、アディポネクチンが示すこれらの現象の抑制作用は、動脈硬ィヒ症の治療または予防において極めて有用である。また、実際に動物モデルにおいて、アディポネクチン濃度を上昇させることが、動脈硬化症の治療効果を有することが示されている (Okamoto, Y.ら， Circulation, 2002年, 第 106卷， p.2767 - 2770)。

また、アディポネクチンは、インスリン抵抗性および糖尿病とも密接に関連している（Kondo, H,ら， Diabetes, 2002年，第 51卷， ρ· 2325- 2328)。低アディポネクチン血症下では、インスリン抵抗性が増大することが知られており (Weyer, C.ら， The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001年，第 86巻， .1930-1935； Hotta, K.ら， Diabetes, 2001年，第 50卷, p.1126-1133)、動物モデルにおいて、アディポネクチンの投与が、インスリン抵抗性の改善、肝臓での糖産生の抑制等の効果を有し、糖代謝改善作用を示すことが知られている（Yamauchi, T. ら， Nature Medicine, 2001年，第 7卷， .941-946； Berg, A. H.ら, Nature Medicine, 2001 年，第 7卷， P.947- 953;Combs, T. P.ら， Clinical Investigation, 2001 p,第 108卷 , p.1875- 1881)。したがって、血中アディポネクチン濃度を上昇させることは、糖尿病およびそれに起因する糖尿病合併症の治療またば予防に有用である。

ィンスリン抵抗性の宂進した病態、いわゆるィンスリン抵抗性症候群は、糖尿病の主原因となる他、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等) または肥満のような生活習慣病の根本的原因であると考えられ (McVeigh, G. E.ら， Current Di abetes Repor t s, 2003年，第 3巻， . 87-92； Chaudhuri A.ら, Current Di abetes Repor ts, 2002年，第 2巻， p. 305-310 ; Sori sky A.ら， Amer i can Journal of Therapeut i cs, 2002年，第 9巻， p. 516-521) , 上記生活習慣病の治療または予防において、インスリン抵抗性の改善は、重要な役割を果たしている。すなわち、インスリン抵抗性の改善は、ィンスリン抵抗性症候群に起因する上記生活習慣病の治療または予防にも有用である。上述のようにアディポネクチンは、インスリン抵抗性改善作用を有することから（Yamauchi, T. ら， Nature Medi cine, 2001年，第 7卷， p. 941-946)、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、ィンスリン抵抗性症候群の治療または予防に有用である他、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、糖尿病合併症、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧等）もしくは肥満の治療または予防にも有用である。 , また近年、脂質代謝異常性疾患、糖尿病、インスリン抵抗性症候群等が複合的に関連して冠動脈疾患のリスクを上昇させる病態としてシンドローム X (Syndrome X)、メ夕ポリックシンドロ —ム (metabol ic syndrome) 等の概念が提唱されている (Reave, G. M.， Di abetes, 1988, 第 37 巻， p. 1595-1607 ;DeFronzo， R. A. et al .， Di abetes Cara, 1991年，第 14巻，p. 173 - 194;Matsuzawa， Υ·， nihonn-naikagaku-zasshi , 1995年，第 84巻， p. 209- 212)。上記のようにアディポネクチンは、これらシンドローム X、メタポリックシンドローム等の因子となるそれぞれの疾患の治療または予防に寄与し得ることから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、シンドローム X、メタポリックシンドローム等の治療または予防にも有用である。

以上のことから、アディポネクチンの産生を増強する藥剤は、ィンスリン抵抗性を改善する作用を有し、アディポネクチン産生増強；低アディポネクチン血症の治療または予防；インスリン抵抗性改善；シンドローム Xもしくはメタボリックシンドロームの治療^たは予防；糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防；および、低アディポネクチン血症もしくはィンスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物として有用である。

これまである種のチアゾリジンジオン化合物または力ンナピノイド C B ,受容体アン夕ゴニストが、アディポネクチン産生増強作用を示すことが知られているが（例えば、 Maeda, N.ら， Di abetes, 2001年, 第 50卷， p. 2094-2099.、 Bensaid, M.ら， Molecular Pharmacology, 2002 年，第 360卷， ρ· 1623- 1630.等)、 HM G— C ο Α還元酵素阻害剤がアディポネクチン産生増強作用、または、低アディポネクチン血症の治療もしくは予防効果を示すことは、知られていない。

HMG- C o A ( 3—ヒドロキシ— 3—メチルダルタリルー C o A)還元酵素阻害剤は、高脂血症治療薬としてよく知られている（例えば、米国特許第 4346227号明細書等)。スタチン類は、代表的な HMG— C o A還元酵素阻害剤であり、種々の臨床試験により、ヒ卜での疾患予防効果が確認されている。例えば、プラバス夕チンは、高脂血症患者を対象とした臨床試験において、動脈硬化症、冠状動脈疾患および糖尿病の発症抑制効果（予防効果）を示すことが、報告されている（例えば、 Mac ahon, S.ら， Circulat ion, 1998年, 第 97巻， p. 1784-1790. Shepherd, J. ら， Lancet, 2002年，第 360卷， ρ· 1623-1630.、 Freeman, D. J.ら， Circulat ion, 2001年，第 103卷， p. 357-362.等）。

しかしながら、 HMG— C o A還元酵素阻害剤が、動脈硬化症もしくは糖尿病の治療効果、または、糖尿病合併症、高血圧症もしくは肥満の治療もしくは予防効果を示すことは、知られていない。

また、ある種の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ィンスリン抵抗性改善作用を有することが、報告されているが（例えば、 Mangaloglu, L.ら， Metabol i sm, Cl inical and Experimental, 2002 年，第 51巻， p. 409-418.、 Cingozbay, B. Y.ら， Journal of Internat ional Medical Research, 2002年，第 30卷， p. 21-25.、 Paol isso, G.ら， Atherosclerosis, 2000年，第 150卷， p. 121-127. 等)、プラバス夕チンおよびロスパスタチンがインスリン抵抗性改善作用を有することは、これまで知られていない。

[発明の開示]

本発明者らは、 HMG— C o A還元酵素阻害剤が、優れたアディポネクチン産生増強作用を有し、アディポネクチン産生増強；低アディポネクチン血症の治療または予防；インスリン抵抗性改善；シンドローム Xもしくはメタポリックシンドロームの治療または予防；糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防；および、低アディポネクチン血症もしくはィンスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物として有用であることを見出し、本発明を完成した。本発明は、 1種または 2種以上の H M G— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、アディポネクチン産生増強；低アディポネクチン血症の治療または予防；インスリン抵抗性改善；シンドローム Xもしくはメ夕ポリックシンドロームの治療または予防；糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防；および、低アディポネクチン血症もしくはィンスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬ィ匕症の治療または予防のための医薬組成物、ならびに、 ' 1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する、アディポネクチン産生増強；低アディポネクチン血症の治療または予防；インスリン抵抗性改善；シンドローム Xもしくはメタポリックシンドロームの治療または予防;糖尿病、糖尿病合併症 (網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防；および、低アディポネクチン血症もしくはィンスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための方法を提供する。

本発明は、，

( 1 ) 1種または 2種以上の HMG— C 0 A還元酵素阻害剤を有効成分として含有するアディポネクチン産生増強のための医薬組成物、 -

( 2 ) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、'ブラパスタチン、口バス夕チン、シンバス夕チン、フルパスタチン、セリパスタチン、アトルバスタチン、ピタバス夕チン、および、ロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（1 ) の医薬組成物、

( 3 ) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、水溶性の HMG— C o A還先酵素阻害剤である（1 ) の医薬組成物、

( 4 ) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバス夕チンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（1 ) の医薬組成物、

( 5 ) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（1 ) の医薬組成物、

( 6 ) HM G— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである（1 ) の医薬組成物、

( 7 ) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する低アディポネクチン血症の治療または予防のための医薬組成物、 ( 8 )水溶性の HMG_ C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンもしくはその誘導体、および、ロスパスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（7) の医薬組成物、

(9)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（7) の医薬組成物、

(10)水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである（ 7 )の医薬組成物、

(11) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤を有効成分として含有するィンスリン抵抗性改善のための医薬組成物、

(12)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンもしくはその誘導体、および、ロスバス夕チンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（11)の医薬組成物、

. (13)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（11) の医薬組成物、

(1 )水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである（11) の医薬組成物、

(15) 1種または 2種以上の HMG— Co A還元酵素阻害剤を有効成分として含有するシンドローム Xもしくはメタポリックシンドロームの^療または予防のための医薬組成物、

(16) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルバス夕チン、セリバス夕チン、アトルバス夕チン、ピタパスタチン、および、ロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（.15) の医薬組成物、

(17) HMG-C o A還元酵素阻害剤が、水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤である（ 1 5) の医薬組成物、

(18) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスパスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（15) の医薬組成物、

(19) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンおよびロスバス夕チンからなる群より選択される薬剤である（15) の医薬組成物、

(20) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである（15) の医薬組成物、 (21) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する高血圧症の治療または予防のための医薬組成物、

(22)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンもしくはその誘導体、および、ロスバス夕チンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（21) の医薬組成物、

(23)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンおょぴロスパス夕チンからなる群より選択される薬剤である（21) の医薬組成物、

(24)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（21) の医薬組成物、

(25) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する肥満の治療または予防のための医薬組成物、

(26)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンもしくはその誘導体、および、ロスパスタチンもしくはその誘導体からなる群より選される薬剤である（25)の医薬組成物、

(27)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（25) の医薬組成物、

(28)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである（25) の医薬組成物、

(29) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する動脈硬化症の治療のための医薬組成物、

(30)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンもしくはその誘導体、および、ロスパスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（29)の医薬組成物、

(31)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（29) の医薬組成物、

(32)水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンである（29) の医薬組成物、

(33) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬ィ匕症の治療または予防のための医薬組成物、

(34)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンもしくはその誘導体、および、ロスパスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（33)の医薬組成物、

(35)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（33) の医薬組成物、

(36)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンである（33) の医薬組成物、

(37) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有するィンスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物、

(38)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンもしくはその誘導体、および、ロスパスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（37)の医薬組成物、

(39)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンおよびロスバス夕チンからなる群より選択される薬剤である（37) の医薬組成物、

(40)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである（37) の医薬組成物、

(41) 1種または 2種以上の HMG— Co A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与するァディポネクチン産生増強のための方法、

(42) 1種または 2種以上の HMG— Co A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与するシンドローム Xもしくはメタポリックシンドロームの治療または予防のための方法、

(43) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルバス夕チン、セリパスタチン、ァトルパスタチン、ピ夕バス夕チン、および、ロスパス夕チンからなる群より選択される薬剤である（41) または（42) の方法、

(44) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤である（4 1) または（42) の方法、

(45) HMG— C oA還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバス夕チンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（41) または（42) の方法、

(46) HMG— C oA還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスバス夕チンからなる群より選択される薬剤である（41) または（42) の方法、 (47) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである（41) または（42) の方法、

(48) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する低アディポネクチン血症の治療または予防のための方法、

(49) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与するィンスリン抵抗性改善のための方法、

(50) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する高血圧症の治療または予防のための方法、

(51) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元齬素阻害剤の有効量を温血動物に投与する肥満の治療または予防のための方法、

(52) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する動脈硬化症の治療のための方法、

(53) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する低アディポネクチン血症に起因する、.糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための方法、

(54) 1種または 2種以上の水溶性の HMG—C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与するィンスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬ィ匕症の治療または予防のための方法、

(55)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（48) 乃至（54) のいずれかの方法、

(56)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである（48)乃至（54) のいずれかの方法、または、

(57) 温血動物がヒトである（41) 乃至（56) のいずれかの方法である。

本発明の有効成分化合物である HMG—C o A還元酵素阻害剤は、 HMG— C o A還元酵素阻害作用を示す化合物であれば、特に限定はなく、例えば、特開昭 57-2240号公報（米国特許第 4346227号明細書）、特開昭 57-163374号公報（米国特許第 4231938号明細書）、特開昭 56-122375 号公報（米国特許第 4444784号明細書)、特開昭 60-500015号公報（米国特許第 4739073号明細書)、特開平 1-216974号公報（米国特許第 5006530号明細書)、特開平 3- 58967号公報（米国特許第 5273995号明細書)、特開平 1-279866号公報（米国特許第 5854259号及び第 5856336号明細書)、または、特開平 5- 178841号公報（米国特許第 5260440号明細書）に記載された、 HMG— C o A還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルであり得、好適には、プラパス夕チン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、セリバス夕チン、ァトルパスタチン、ピタパスタチン、または、ロスパスタチンであり、より好適には、ブラパスタチンまたはロスパスタチンであり、最も好適には、プラパスタチンである。本発明の有効成分化合物である HMG— Co A還元酵素阻害剤において、プラパス夕チン、口スパスタチン等のような水溶性の HMG—C o A還元酵素阻害剤は、好適である。本発明において、水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤は、リン酸緩衝液 (pH7.0乃至 8.0、好適には、 H7.0 乃至 7.5、より好適には、 pH7.0) と 1—ォクタノールの間で測定した分配係数の対数 [log (1 一才クタノール相の試験物質濃度 Z緩衝液相の試験物質濃度)] が 1.0以下（好適には、 0.5以下、より好適には、 0.0以下）である HMG— Co A還元酵素阻害剤である（McTaggart, F.ら， The American Journal of Cardiology, 2001 年，第 87卷， p.28B-32B； Chapman, M. J.ら， Atherosclerosis Supplements, 2002年， .33-37； Shimada, Y. ¾, Progress in Medicine, 1998 年，第 18卷， .957-962) 上記分配係数は、常法 [Partition coefficient (n- octanol/water), 0ECD guidelines for testing of chemicals, Section 1， hysical chemical properties, Paris, 1981年， p.107, ； Shimada, Y.ら， Progress in Medicine, 1998年，第 18卷， p.957-962] またはそれに準じた方法により、測定することができる。

また、本発明の有効成分化合物である HMG— Co A還元酵素阻害剤において、ブラパスタチンもしくはその誘導体、または、ロスパスタチンもしくはその誘導体も好適である。本発明において、プラバス夕チンの誘導体は、特開昭 57- 2240号公報（米国特許第 4346227号明細書）に記載された、 HMG— Co A還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルであり、ロスパス夕チンの誘導体は、特開平 5-178841 号公報（米国特許第 5260440号明細書）に記載された、 HMG—C0 A還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルである。

プラパス夕チンは、特開昭 57-2240号公報（米国特許第 4346227号明細書）に記載された、 (+) - (3R, 5R) -3, 5-ジヒドロキシ -7- [ (1 S, 2S， 6S, 8S， 8aR) -6-ヒドロキシ -2-メチル- 8 - [ (S) -2 -メチルブチリルォキシ]- 1, 2， 6, 7, 8， 8a-へキサヒド口- 1-ナフチル]ヘプ夕ン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記プラバス夕チンの一ナトリウム塩等）を包含する。口パスタチンは、特開昭 57-163374号公報（米国特許第 4231938号明細書）に記載された、 (+) -（IS, 3R, 7S, 8S, 8aR)- 1， 2, 3, 7, 8， 8a-へキサヒドロ- 3， 7-ジメチル- 8 - [2- [ (2R, 4R) -テトラヒド口 -4-ヒドロキシ -6-ォキソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル] -卜ナフチル（S) - 2-メチルブチレ一トであり、その薬理上許容される塩もしくはエステルを包含する。シンパスタチンは、特開昭 56-122375 号公報（米国特許第 4444784 号明細書）に記載された、 (+) -（IS, 3R, 7S, 8S， 8aR) - 1, 2, 3, 7, 8， 8a -へキサヒドロ- 3, 7 -ジメチル -8- [2 - [ (2R, 4R)-テトラヒドロ- 4-ヒドロキシ- 6 -ォキソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル ] -1-ナフチル 2, 2-ジメチルブチレ一トであり、その薬理上許容される塩もしくはエステルを包含する。：7ルパスタチンは、特開昭 60-500015号公報（米国特許第 4739073号明細書）に記載された、 (±) -(3R*, 5S*, 6E)-7- [3- (4- フルオロフェニル) -卜（卜メチルェチル） - 1H -インド一ル -2-ィル] -3, 5-ジヒドロキシ -6-へプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記フルバス夕チンのーナトリウム塩等）を包含する。セリパスタチンは、特開平 1-216974号公報（米国特許第 5006530号明細書）に記載された、（3R， 5S, 6E) -7- [4- (4-フルオロフェニル ) -2, 6-ジ-（卜メチルェチル ) -5 - メトキシメチルピリジン -3-ィル] -3, 5-ジヒドロキシ -6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記セリバス夕チンの一ナトリウム塩等）を包含する。ァトルパスタチンは、特開平 3-58967 号公報（米国特許第 5273995 号明細書）に記載された、 (3R, 5S) -7- [2- (4-フルォ口フエニル) -5- (1-メチルェチル） - 3-フエニル- 4-フエニルァミノカルポニル-111-ピロ一ル-1-ィル] -3, 5-ジヒドロキシヘプタン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル (例えば、上記アトルバスタチンの 1 2カルシゥム塩等) を包含する。ピタバス夕チンは、特開平 1-279866号公報（米国特許第 5854259号及び第 5856336号明細書）に記載された、（E) - 3, 5-ジヒドロキシ -7- [4' - (4" -フルオロフェニル ) - 2' -シクロプロピルキノリン - 3' -ィル ] -6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ピタパスタチンの 1 / 2カルシウム塩等）を包含する。ロスパスタチンは、特開平 5- 178841号公報（米国特許第 5260440号明細書）に記載された、（+)- (3R，5S)-7- [4- (4-フルオロフェニル ) -6 - ィソプロピル- 2- (N-メチル -N-メタンスルホニルァミノ）ピリミジン- 5-ィル] -3， 5-ジヒドロキシ -6 (E)-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ロスパスタチンの 1 / 2カルシウム塩等）を包含する。

以下に、主な HM G— C o A還元酵素阻害剤の平面構造式を示す。

プラバス夕チン

フルパスタチン

セリバス夕チンアトルバスタチン

ピ夕バス夕チンロスバス夕チン上記 HM G— C o A還元酵素阻害剤が不正炭素を有する場合には、そのラセミ体、光学異性体およびそれらの混合物の全ては、本発明の HM G— C o A還元酵素阻害剤に包含される。また、上記 HM G - C o A還元酵素阻害剤の水和物も、本発明の HM G—C o A還元酵素阻害剤に包含される。

本発明の有効成分化合物である HM G—C o A還元酵素阻害剤においては、 1種の化合物を単独で用いることができ、また、 2種以上の化合物を用いることもできる。 2種以上の化合物を用いる場合には、同時に用いることもでき、また、時間を置いて別々に用いることもできる。本発明の有効成分である HM G— C o A還元酵素阻害剤は、公知の方法 [例えば、特開昭 57-2240号公報（米国特許第 4346227号明細書)、特開昭 57- 163374号公報（米国特許第 4231938 号明細書)、特開昭 56- 122375号公報（米国特許第 4444784号明細書)、特開昭 60-500015号公報

(米国特許第 4739073号明細書)、特開平卜 216974号公報（米国特許第 5006530号明細書)、特開平 3-58967号公報 (米国特許第 5273995号明細書）、特開平 1-279866号公報 (米国特許第 5854259 号及び第 5856336号明細書)、特開平 5- 178841号公報（米国特許第 5260440号明細書）等] またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。

[産業上の利用可能性]

本発明の有効成分である HM G— C o A還元酵素阻害剤を医薬 (上記疾患の治療または予防のための薬組成物）として使用する場合には、それ自体を原末として投与することができ、あるいは適宜の薬理上許容される、賦形剤、結合剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、懸濁剤もしくは乳剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤、坐剤もしくは貼付剤等の製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。

これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。

賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルファ一化デンプン、デキストリン、力ルポキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体;結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルポキシメチルセルロース、カルポキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルポキシメチルセルロースナトリゥムのようなセル口ース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルランであり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシゥムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。

結合剤は、例えば、上記の陚形剤の化合物；ゼラチン；ポリピニルピロリドン；または、ポリエチレングリコ一ルであり得る。

崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤の化合物；クロスカルメロースナトリウム、カルポキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピ口リドンであり得る。

滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール； D Lロイシン；フマル酸、アジピン酸のような力ルポン酸類；安息香酸ナトリウムのような力ルポン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリゥム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。

乳化剤は、例えば、ベントナイト、ピーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、 zK酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニゥムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルピタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。

安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩ィヒベンザルコニゥム；フエノール、クレゾールのようなフエノール類；チメロサール；無水酢酸；または、ソルビン酸であり得る。

矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等であり得る。

希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルピタン脂肪酸エステル類であり得る。

注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。

本発明の有効成分である HMG— C o A還元酵素阻害剤は、温血動物（特に、ヒト）に投与することができる。その投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、 1回当たり下限 0 . l mg (好適には、 0 . 5 mg)、上限 1 0 0 O mg (好適には、 5 0 O mg) を、非経口的投与の場合には、 1回当たり下限 0 . 0 l mg (好適には、 0 . 0 5 mg)、上限 1 0 O mg (好適には、 5 O mg) を、成人に対して、 1日当たり 1乃至 6回、症状に応じて投与することができる。本発明の有効成分である HM G - C o A還元酵素阻害剤は、優れたアディポネクチン産生増強作用を有することから、その疾患の発症により血中アディポネクチン濃度が低下する疾患および血中アディポネクチン濃度が低下することにより発症する疾患（好適には、その疾患の発症により血中アディポネクチン濃度が低下する疾患）の治療または予防のための医薬組成物として有用である。本発明の有効成分である HMG— C o A還元酵素阻害剤は、アディポネクチン産生増強；低アディポネクチン血症の治療または予防；インスリン抵抗性改善；シンドローム Xもしくはメタポリックシンドロームの治療または予防；糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防；および、低アディポネクチン血症もしくはィンスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症 (網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物として、好適には、アディポネクチン産生増強；低アディポネクチン血症の治療または予防；インスリン抵抗性改善；および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物として、より好適には、アディポネクチン産生増強；低アディポネクチン血症の治療または予防；および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病もしくは動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物として、さらに好適には、アディポネクチン産生増強、および、低アディポネクチン血症の治療または予防のための医薬組成物として有用である。また、上記医薬組成物は、好適には、温血動物用であり、より好適には、ヒト用である。本発明の治療または予防のための医薬組成物は、好適には、治療のための医薬組成物である。

[発明を実施するための最良の形態]

以下、実施例および製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。

(実施例 1 ) アディポネクチン産生増強作用（in vi tro)

( 1 ) 細胞培養

前駆脂肪細胞株 3T3- L1は、 American Type Cul ture Co l lec t ion (ATCC) より購入した。 3T3-L1 をコラーゲンコート処理した 24穴プレートに播種し、飽和状態になるまで生育培地（DMEM、 25mM グルコース、 10% FCS、 100u/mlペニシリン- 0. lmg/mlストレプトマイシン）で、および 5% C0₂ の条件下で培養した。細胞増殖が飽和状態になつてから 5日後に、培地を Ι μΜインスリン、 0. 5Π1Μ 3-ィソブチル- 1-メチルキサンチンおよび 1 デキサメタゾンを添加した培地（DMEM、 25mMグルコース、 10% FCS、 100u/mlペニシリン- 0. lmg/mlストレプトマイシン）に交換し、細胞の分化を開始した。 2日後、培地を 1 iMインスリンを含む生育培地に交換し、細胞を 2日間培養した。その後、培地を 3日おきに新しい生育培地に交換し、分化開始から 10日目の 3T3-L1脂肪細胞を調整した。

水に難溶の試験化合物は、 DMS0に溶解して使用した。水に易溶の試験化合物は、滅菌水に溶解した後、上記水に難溶の試験化合物について用いたものと同量の DMS0を加えて使用した。また、水に難溶の試験化合物の場合は、試験化合物をエタノールに溶解して、必要に応じて振とうした' 後、 0. 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて使用してもよい。

3T3- L 1を脂肪細胞に十分に分化させた後、最終濃度が 10 Mになるように試験化合物を培地に添加し、細胞を 48時間培養した。その後、培地を交換し、さらに細胞を 24時間培養した。培養後の細胞をアディポネクチン！ nI NAの測定に、培養上清をアディポネクチン分泌量の測定に用いた。

( 2 ) アディポネクチン mR Aの測定

試験ィヒ合¾で処理した後の細胞より、セパゾール（ナカライテスク）を用いて RNAを抽出した。抽出した R Aを祷型として、 ThermoScript Reverse transcriptase ki t (登録商標、 Invi trogen) を用いて cDNA合成を行った。合成された cDNAを Fas tStrand DNA Mas ter SYBR Green I (ロシュ · ダイァゴノスティック）を用いて増幅し、増幅された PCR産物を、 LightCycler (ロシュ .ダイァゴノスティック）により検出した。用いたプライマーおよび内部対照として用いた 36B4の、配列および後記配列表中の配列番号を以下に示す。

アディポネクチン： 5， -GATGGCAGAGATGGCACTCC-3，

(配列番号. i ：アディポネクチン P C Rプライマー）

, 5 ' -CTTGCCAGTGCTGCGGTCAT-3 '

(配列番号 2 ：アディポネクチン P C Rプライマ一)

36B4： 5' -GCTCCAAGCAGATGCAGCA-3' (配列番号 3 ： 36B4P C Rプライマー）

5， -CCGGATGTGAGGCAGCAG-3，（配列番号 4 ： 36B4 P C Rプライマ一）

定量 RT-PCR法によりアディポネクチンの mRNA量を測定した。アディポネクチンの mRNA量は、試験化合物としてブラパスタチンおよびロスパスタチンを用いた群では、対照群に比較して、それぞれ 1. 6倍および 1. 3倍であった。

( 3 ) アディポネクチン分泌量の測定

アディポネクチンの培養上清への分泌は、ウェスタンブロッテイング法により検出した。回収した培養上清 0. 5 1を 12. 5% SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分画し、分画後のタンパクを PVDF膜（ミリポア）に写した。その後、抗アディポネクチン抗体を PVDF膜に結合させ、 PBS で洗浄後、 Horseradish peroxidaseを結合した抗体と反応させた。 PVDF膜を洗浄した後、 ECL Detect ion Reagents (アマシャムフアルマシア）を用いてアディポネクチンのパンドの検出を行つた。バンドの定量は、デンシトメ一ター（モルキユラ一デバイス）により行った。

アディポネクチン分泌量をウェス夕ンブロッテイング法により解析した。アディポネクチン分泌量は、試験化合物としてブラパスタチンおよびロスバス夕チンを用いた群では、対照群に比較して、それぞれ 1. 7倍および 1. 6倍であった。

上記（2 ) および（3 ) の結果より、本発明の有効成分である HMG— C o A還元酵素阻害剤は、優れたアディポネクチン産生増強作用を有し、アディポネクチン産生増強；低アディポネクチン血症の治療または予防；インスリン抵抗性改善；および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防等のための医薬組成物として有用である。

(実施例 2 ) アディポネクチン産生増強作用（in vivo) および糖取り込み能増強作用

( 1 ) プラバスタチンのマウスへの混餌投与

(1) 動物

C57BL/6Jマウス（雄性、 5週齢）を日本クレアより購入し、 1週間環境に馴化させた後、実験に使用した。飼育は 1ケージ 5匹で行い、餌（F2、船橋農場）および水は自由摂食させた。

(i i) 曰程

実験開始日に体重測定および採血を行い、体重および血糖値を指標に、 1ケージ 5匹で 2群に分けた。採血は、実験開始日、 6週目、 11週目、および、 15週目に行った。採血において、尾静脈よりへパリン処理したキヤビラリ一管 1本分の血液を採取した。

(i i i) 投与方法

プラバス夕チン粉末を F2粉末に 0. 06% (wt/wt)になるように加え、均一になるよう調整し、個別ケージにそれぞれ給餌した。餌および一般行動を毎日最低 1回チェックした。

(iv) 測定

血糖値は、採血日に測定した。アディポネクチンは投与実験終了後に、全血液サンプルについて同時に測定した。それぞれの測定にはグルコース CI I-テストヮコ一（ヮコ一）、および、マウスラットアディポネクチン ELISAキット（大塚製薬）を用いた。

( 2 ) ブラパスタチン投与マウスを用いたインスリン負荷試験

プラバス夕チンを 15週間混餌投与した群、および、非投与の群の C57BL/6Jマウス（n=5) を 2時間絶食させた。各個体の体重を測定した後、インスリン（ヒュ一マリン、リリ一）を 0. 5u/kg で腹腔内投与し、投与開始直前、開始後 15分、 30分、 60分、および、 90分に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。

( 3 ) ブラパスタチン投与マウス由来の単離脂肪細胞を用レ ^た糖取り込み能試験

( ブラパスタチンを 16週間投与した群、および、非投与の群の C57BL/6Jマウス（n=5) より精巣周囲脂肪組織を摘出した。摘出後の脂肪組織は、常に 37°Cの条件下で扱った。脂肪組織をはさみで細かく切断し、 lmg/mlコラゲナーゼ I (ヮーシントン）を含んだ培地（DMEM、 ImMピルピン酸ナトリウム、 25mM Hepes pH7. 4、 0. 1% BSA、 100u/mlペニシリン一 0. lmg/mlストレブトマイシン）を加え、 37°C、 80回転/分で振とうした。反応後、 2. 5倍容量の上記培地を加え、細胞懸濁液を 260 μπιのメッシュに通して脂肪細胞をふるい分け、再度 ΙΟΟ μπιのメッシュに通して脂肪細胞懸濁液を調整した。

(i i)糖取り込み能試験は以下のように行った。脂肪細胞が各チューブに均等に分配されるようこ緩く撹拌しつつ上記細胞懸濁液 100 1、培地 90 1、および、インスリン溶液 10 /z lをポリスチレンチューブに加え、 30°Cで 30分間培養した。その後、 0. 6 ^ Ciの³ H標識した 2-デォキシグルコースを加え、さらに 30分間反応した。反応後の細胞懸濁液を、シリコンオイルを含むペンチューブに移し直ちに遠心した。脂肪細胞を含む上層のオイル層をナイフで切り出し、 mlの液体シンチレーシヨンカウンター用カクテル Hionic Fluor (パ一キンエルマ一）を含むガラスバィアルに移し、放射能比活性を測定した。測定された ¾ 2-デォキシグルコースの放射能量を、細胞中への糖取り込み量の指標とした。

( 4 ) 結果

上記（1 ) において、 C57BL/6Jマウスにプラバスタチンを 15週間投与し、血糖値およびアディポネクチン濃度を測定した。アディポネクチン濃度の測定は、実施例 1と同様の方法で行った。プラパス夕チン投与群および非投与群の間で血糖値に優位な差はなかったが、投与群のアディポネクチン濃度は、非投与群の 1. 28倍であった。

上記（2 ) におけるインスリン負荷試験では、インスリン投与後 60分において、ブラパスタチン投与群は、非投与群よりも有意に血糖値を下げた（非投与群の血糖値： 148mg/dl、投与群の血糖値： 110mg/dl)。

上記（3 ) における C57BL/6Jマウスの脂肪細胞において、プラバス夕チン投与群は非投与群よりインスリン感受性が亢進し、糖取り込み能を上昇させた。プラバス夕チン投与群の糖取り込' み量は、非投与群の 1. 4倍であった。 '

以上の結果より、本発明の有効成分である HMG— C o A還元酵素阻害剤は、アディポネクチン産生を増強させること、インスリン感受性を亢進させること、および、インスリン誘導性糖取り込み能を増強させることが明らカ ^となり、アディポネクチン産生増強；低アディポネクチン血症の治療または予防；ィンスリン抵抗性改善；シンドローム Xもしくはメタポリヅクシンドロームの治療または予防；糖尿病、'糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防；および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物として有用である。

(製剤例 1 ) 錄剤

プラバス夕チンナトリウム 1 0部、乳糖 71. 55部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH21、信越化学工業） 20部、結晶セルロース（アビセル ΗΠ 01、旭化成工業） 20部、および、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン FL2、富士化学工業） 6. 5部をへンシエルミキサー（三井鉱山）で混合した後、得られた混合物に 10 %ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）水溶液 13部および適量の水を加え、ヘンシェルミキサーで練合する。得られた練合物を通気乾燥機で 60でで、 1時間乾燥する。得られた乾燥物を φ 1醒のスクリーを装着したパワーミル（ダルトン）で整粒して、得られた顆粒 129. 35部およびステアリン酸マグネシゥム（日本油脂） 0. 65部を V字型ミキサー（徳寿製作所）で混合する。得られた混合物を打錠して、径 7· (kmの錠剤を製造する。

Claims

請求の範囲

1. 1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有するアディポネクチン産生増強のための医薬組成物。

2. HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチン、口バス夕チン、シンパスタチン、フルバスタチン、セリパスタチン、ァトルパスタチン、ピタバス夕チン、および、ロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 1項の医薬組成物。

3. HMG-Co A還元酵素阻害剤が、水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤である請求の範囲第 1項の医薬組成物。

4. HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンもしくはその誘導体、および、ロスパス夕チンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 1項の医薬組成物。

5. HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンおよびロスバス夕チンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 1項の医薬組成物。

6. HMG-Co A還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである請求の範囲第 1項の医薬組成物。

7. 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する低アディポネクチン血症の治療または予防のための医薬組成物。

8. 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバス夕チンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 7項の医薬組成物。 '

9. 水溶性の H M G— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 7項の医薬組成物。

10. 水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンである請求の範囲第 7項の医薬組成物。

11. 1種または 2種以上の水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善のための医薬組成物。

12. 水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスパスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 11 項の医薬組成物。

13. 水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 11項の医薬組成物。

14. 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンである請求の範囲第 11項の医薬組成物。

15. 1種または 2種以上の HMG— Co A還元酵素阻害剤を有効成分として含有するシンドローム Xもしくはメタポリックシンドロームの治療または予防のための医薬組成物。

16. HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、セリバス夕チン、 7トルパスタチン、ピタパスタチン、および、ロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 15項の医薬組成物。 '

17. HMG-C 0 A還元酵素阻害剤が、水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤である請求の範囲第 15項の医薬組成物。

18. HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバス夕チンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 1 5項の医薬組成物。

1 9 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 1 5項の医薬組成物。

2 0 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンである請求の範囲第 1 5項の医薬組成物。

2 1 . 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C 0 A還元酵素阻害剤を.有効成分として含有する高血圧症の治療または予防のための医薬組成物。

2 2 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンもしくはその誘導体、および、口スパスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 2 1 項の医薬組成物。

2 3 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンおよびロスバス夕チンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 2 1項の医薬組成物。

2 4. 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンである請求の範囲第 2 1項の医薬組成物。 '

2 5 . 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する肥満の治療または予防のための医薬組成物。

2 6 . 水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンもしくはその誘導体、および、ロスバス夕チンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 2 5 項の医薬組成物。

2 7 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 2 5項の医薬組成物。

2 8 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである請求の範囲第 2 5項の医薬組成物。

2 9 . 1種または 2種以上の水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する動脈硬化症の治療のための医藥組成物。

3 0 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンもしくはその誘導体、および、ロスパスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 2 9 項の医薬組成物。

3 1 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 2 9項の医薬組成物。

3 2 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである請求の範囲第 2 ,9項の医薬組成物。

3 3 . 1種または 2種以上の水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物。

3 4 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンもしくはその誘導体、および、ロスパスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 3 3 項の医薬組成物。

3 5 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスバス夕チンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 3 3項の医薬組成物。

3 6 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンである請求の範囲第 3 3項の医薬組成物。

3 7 . 1種または 2種以上の水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有するインスリン抵抗性症候群に起因する、 B血圧症、肥満もしくは動脈硬ィ匕症の治療または予防のための医薬組成物。 '

3 8 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンもしくはその誘導体、および、ロスパスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 3 7 項の医薬組成物。 -

3 9 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 3 7項の医薬組成物。

4 0 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンである請求の範囲第 3 7項の医薬組成物。 1 . 1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与するァディポネクチン産生増強のための方法。

4 2 . 1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与するシンドローム Xもしくはメタポリックシンドロームの治療または予防のための方法。

4 3 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チン、口パスタチン、シンバス夕チン、フルバス夕チン、セリバス夕チン、ァトルパスタチン、ピタパスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 4 1項または第 4 2項の方法。 '

4 4 . HMG— C O A還元酵素阻害剤が、水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤である請求の範囲第 41項または第 42項の方法。

45. HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンもしくはその誘導体、および、ロスパスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 41項または第 42項の方法。 '

46. HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンおょぴロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 41項または第 42項の方法。

47. HMG_CoA還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンである請求の範囲第 41項または第 42項の方法。

48. 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する低アディポネクチン血症の治療または予防のための方法。

49. , 1種または 2種以上の水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与するィンスリン抵抗性改善のための方法。

50. 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する高血圧症の治療または予防のための方法。

51. 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する肥満の治療または予防のための方法。

52. 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する動脈硬化症の治療のための方法。

53. 1種または 2種以上の水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する低アディポネクチン血症に起因する、，糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む)、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための方法。

5 4. 1種または 2種以上の水溶性の HM G— C O A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与するィンスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための方法。

5 5 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 4 8項乃至第 5 4項のいずれかの方法。

5 6 . 水溶性の HMG—C o A還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである請求の範囲第 4 8項乃至第 5 4項のいずれかの方法。

5 7 . 温血動物がヒトである請求の範囲第 4 1項乃至第 5 6項のいずれかの方法。