WO2004092159A1 - Procede de synthese de composes insecticides 5-chloro-1-aryl-4-(4, 5-dicyano-1h-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1h-pyrazole - Google Patents

Procede de synthese de composes insecticides 5-chloro-1-aryl-4-(4, 5-dicyano-1h-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1h-pyrazole Download PDF

Info

Publication number
WO2004092159A1
WO2004092159A1 PCT/IB2004/001513 IB2004001513W WO2004092159A1 WO 2004092159 A1 WO2004092159 A1 WO 2004092159A1 IB 2004001513 W IB2004001513 W IB 2004001513W WO 2004092159 A1 WO2004092159 A1 WO 2004092159A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
chloro
alkyl
hypochlorite
pyrazole
Prior art date
Application number
PCT/IB2004/001513
Other languages
English (en)
Inventor
Alessandro Mazzola
Giovanni Sanso'
Original Assignee
Evultis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33041934&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2004092159(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Evultis filed Critical Evultis
Priority to EP04726729A priority Critical patent/EP1618104B1/fr
Priority to AU2004230326A priority patent/AU2004230326B2/en
Priority to US10/553,399 priority patent/US7678923B2/en
Priority to DE602004007125T priority patent/DE602004007125T2/de
Priority to BRPI0409411-5A priority patent/BRPI0409411A/pt
Priority to JP2006506615A priority patent/JP4637826B2/ja
Priority to CA002522596A priority patent/CA2522596A1/fr
Priority to MXPA05011169A priority patent/MXPA05011169A/es
Publication of WO2004092159A1 publication Critical patent/WO2004092159A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the synthesis of l-aryl-4- (imidazol-2-yl) -3-alkyl-1H-pyrazole derivatives, from l-aryl-3- alkyl- 1 H- derivatives pyrazoline-5 -one. 5 It relates more particularly to a new process for the synthesis of 5-chloro-1-aryl-4- (4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl) -3-alkyl-1H-pyrazole derivatives of general formula (I ):
  • R 5 identical or different, represent a group chosen from:
  • - R ⁇ represents an alkyl radical, linear or branched, saturated or unsaturated, comprising
  • the 1-arylpyrazole compounds are known to have activity against a very large number of parasites, in fields as wide and varied as Agriculture, Public Health and Veterinary Medicine. Licences
  • EP-0 234 1 19 EP-0 295 1 17 and US-5,232,940 describe a class of insecticides and parasiticides derived from N-phenylpyrazoles.
  • the compounds according to general formula (I) have been described in European Application EP-0 412 849 for their pesticidal and insecticidal activity, in particularly to combat, in the field of Veterinary Medicine and livestock breeding, arthropods and helminth parasites internal or external to vertebrates. They are particularly useful for combating these parasites on warm-blooded vertebrates, humans and animals such as sheep, cattle, equines, pigs, dogs and cats.
  • the compounds according to general formula (I) are prepared according to the scheme presented in FIG. 1, from the derivatives l-aryI-3-alkyl-1H-pyrazoline-5-one, themselves conventionally obtained from arylhydrazine and the corresponding ethyl 3-alkyl-3-oxopropanoate.
  • the pyrazoline derivative is subjected to the action of the Vilsmeier reagent to induce a formylation reaction and give access to the corresponding 5-chloro-4-carboxaldehyde, corresponding to the general formula (IV), via the formation, isolation and purification of the corresponding 4- [(dimethylamino) methylidene] derivative, which corresponds to the general formula (III).
  • the transformation of the pyrazoline-5-one derivative (II) into the 5-chloro-4-carboxaldehyde derivative (IV) is carried out in two stages requiring intermediate purification and purification of the finished product, by chromatography on a column of silica gel.
  • the transformation of the aldehyde (IV) into a derivative according to the general formula (I) is proposed via the intermediate 4 - [(2-amino-1,2,2 dicyanoethenylimino) methyl] corresponding to the general formula (V), obtained by condensation of the aldehyde (IV) with diaminomaleonitrile.
  • the imine (V) leads to the derivative according to the general formula (I) by an oxidizing cyclization, which is done by means of the N-chlorosuccinimide / nicotinamide couple or, failing this, using 2,3-dichloro-5,6-dicyano -1,4-benzoquinone.
  • the present Application relates to a new process for the transformation of the products corresponding to the general formula (II) into products according to the general formula (I), formulas in which the variables Ri to R 6 have the same definition as above, this process having a reduced number of steps compared to the processes of the prior art and requiring the use of reduced purifications. In addition, the process has better yields.
  • the pyrazoline-5-one derivative (II) is transformed into the l-aryl-3-alkyl-4-carboxaldhyde-5-chloropyrazole derivative of formula (IV) in one step by treatment of
  • the aldehyde (IV) in a second step, is transformed into 1-aryl-3 -alkyl-4- [(2-amino- 1,2 dicyanoethenylimino) methyl] -5 -chloropyrazole corresponding to the general formula (V) by condensation of the aldehyde (IV) with the diaminomaleonitrile,
  • the imine (V) leads to the derivative according to the general formula (I) by an oxidizing cyclization, which is done by treatment using a hypochlorite.
  • -Ri to R identical or different, represent a group chosen from: * a hydrogen atom,
  • R optionally substituted by one or more identical or different halogen atoms, this alkyl radical comprising 1 to 4 carbon atoms.
  • - R ⁇ represents an alkyl radical, linear or branched, saturated or unsaturated, comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • one or more of the following conditions are met:
  • -Ri to R 5 identical or different, represent a group chosen from: * a hydrogen atom,
  • R 7 optionally substituted by one or more fluorine atoms, this alkyl radical comprising 1 to 4 carbon atoms.
  • R 6 represents a radical chosen from methyl, ethyl, tert-butyl, isopropyl.
  • the latter applies to the preparation of a product chosen from: 5-chloro-1 - (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4- (4 , 5- dicyano- 1 H-imidazol-2-yl) -3-methyl- 1 H-pyrazole, 5-chloro- 1 - (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4- (4,5- dicyano-1H-imidazol-2-yl) -3-isopropyl-l H-pyrazole, 5-chloro-l - (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4- (4,5- dicyano- 1 H -imidazol-2-yl) -3 -ethyl- 1 H-pyrazole, 5-chloro-l- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4- (4,5- dicyano- 1 H-imidazol-2-yl) -3
  • the process of the invention provides reaction conditions which make it possible to avoid the isolation and the purification of the intermediate (III). These reaction conditions include a cleaner oxidizing cyclization method that is more easily adaptable to industrial scale for the last step.
  • Steps (ai) and (a 2 ) according to FIG. 1 are advantageously replaced by a single step (a) as illustrated in FIG. 2.
  • Vilsmeier reagents usually used for the introduction of a carboxaldehyde function on a heterocyclic motif, are generally prepared via the reaction of an N, N-dialkylamide, such as N, N-dimethylformamide, with a condensing and / or dehydration reagent.
  • the preferred reagents are, for example, oxalyl chloride, phosgene, phosphoryl trichloride used in solvents of the non-protic type and in particular chlorinated.
  • step (a) is carried out by treatment of the compound of formula (II) in DMF in the presence of 20 to 40 molar equivalents of POCl 3 , preferably 25 to 35 molar equivalents of POCl , even more preferably 30 molar equivalents of POCl 3 .
  • This reaction is advantageously carried out in the presence of a ratio
  • IIVDMF ranging from 1 to 2, even more advantageously from 1 to 1.5, and preferably from 1 to 1.2.
  • Step (b) according to FIG. 2 is improved compared to step (b) according to FIG. 1, as mentioned in European Application EP-0 412 849.
  • the formation of the imine according to the general formula ( V) is usually carried out in a solvent medium such as aromatic solvents and more precisely benzene or toluene, in chlorinated solvent medium or aliphatic alcohols such as methanol or ethanol, at a temperature between 0 and 70 ° C.
  • the reaction is preferably carried out in a methanolic medium with an acid catalysis.
  • acids which may be used, there may be mentioned: acetic acid, paratoluenesulphonic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, methanesulphonic acid.
  • the reaction is catalyzed by trifluoroacetic acid and makes it possible to obtain an almost quantitative yield in step (b).
  • Step (c) as illustrated in FIG. 2 is carried out by treatment of the compound corresponding to formula (V) with a hypochlorite, such as an alkali or alkaline earth metal hypochlorite or an alkyl hypochlorite. Mention may be made, for example, among the hypochlorites which can be used in the process of the invention: ter-butyl hypochlorite, sodium hypochlorite, calcium hypochlorite, lithium hypochlorite.
  • the reaction is generally carried out in a hydroxylated aliphatic solvent, at a temperature between -5 ° C and 25 ° C, preferably between 0 ° C and 5 ° C.
  • 1 to 5 molar equivalents of hypochlorite are used relative to the product (V), even more preferably 2 to 3 molar equivalents.
  • the solvents which can be used for carrying out this step mention may be made of: methanol, ethanol, propanol.
  • the oxidizing cyclization of the imine of formula (V) was carried out (EP-0 412 849) by treatment with the N-chlorosuccinimide / nicotinamide couple, nicotinamide being a potentiator of the activity oxidant of the NCS (Cf. MORIYA O. et al., Synthésis, (1984), 12, p. 1057-58).
  • the cyclization can also be carried out with DDQ or 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, reagent whose industrial use is limited.
  • the by-product formed namely the corresponding 1, 4-dihydroxybenzene, is not free from toxicity and requires significant treatment of aqueous discharges.
  • this reagent does not generally offer an appreciable conversion rate, that it induces marked coloration of the resulting product, that it requires a long reaction time and the choice of a high reaction temperature, for example at reflux of acetonitrile.
  • step (c) of the process of the invention gives very superior results in terms of yield compared to the use of N - halogenosuccinimide (comparative example 5-2).
  • step (c) of the process of the invention gives very superior results in terms of yield compared to the use of N - halogenosuccinimide (comparative example 5-2).
  • a degree of conversion of the compounds of formula (V) into compounds of formula (I) is obtained which is much higher than what the above-mentioned publication gave hope for.
  • hypochlorite for this stage has many advantages. Hypochlorites are products of wider industrial distribution compared to most of the reagents mentioned in the prior art. These hypochlorites are more cost significantly more attractive than the reagents of the prior art.
  • the particularly preferred reagent according to the present invention for step (c) / Figure 2 is sodium hypochlorite. We choose more precisely the use of a sodium hypochlorite having an active chlorine content close to 150g / liter (such as that marketed by Solvay Electrolysis) or the use of a product guaranteed with an active chlorine content of 315g / liter (such as that marketed by Atofina, Chlorochemistry division).
  • hypochlorites react under milder temperature conditions and with faster kinetics.
  • the product of general formula (V) is treated: - in methanol,
  • V molar concentration of (V) ranging from 0.005 M to 0.1 M, advantageously from 0.01 M to 0.08 M, even more preferably from 0.02 M to 0.06 M,
  • hypochlorite in quality ranging from 1 to 5 molar equivalents, preferably from 2 to 3 molar equivalents relative to the product (V), this hypochlorite being in aqueous solution of concentration ranging from 1 to 5 M, preferably from 2 to 5 M .
  • hypochlorites under the conditions of implementation employed in the process according to the present invention, do not generate the formation of aromatic and / or heterocyclic by-products, the l disposal is laborious and costly.
  • the l-aryl-3-alkyl-1H-pyrazoline-5-one is transformed according to the general formula (II) into a product corresponding to the general formula (I) according to a reaction sequence limited to two stages, the only isolated and purified intermediate being the aldehyde corresponding to the general formula (IV).
  • step (a) is identical to that presented in FIG. 2 and detailed above.
  • Step (d) according to the same diagram illustrated by the figure 3 does not include a step for purifying the intermediate imine corresponding to the general formula (V) and therefore comes in place of steps (b) and (c) according to FIG. 2.
  • This reduction in the number of steps is allowed by the definition and the choice of a monophasic reaction system able to favor in the continuity the formation of the imine and the oxidizing cyclization, the oxidizing agent chosen preferably being sodium hypochlorite.
  • step (a) in a first step the pyrazoline-5-one derivative (II) is transformed into the l-aryl-3-alkyl-4-carboxaldhéhyde-5-chloro-pyrazole derivative of formula (IV) in one step by treatment of Vilsmeier in the presence of POCL 3 and DMF, (a) in a second step, by successive treatment of the compound of formula (IV) with diaminomaleonitrile then with a hypochlorite.
  • This variant makes it possible to obtain yields of up to more than 85% in step (d).
  • One of the particularly preferred variants of the process according to the present invention therefore consists in directly transforming the 1-aryl-3-alkyl-1H-pyrazoline-5-one according to the general formula (II) according to the operation shown schematically by step (a ) / Figure 2 or 3, as explained above, then to purify the crude product obtained by flash chromatography on silica gel, to transform the aldehyde according to the corresponding general formula (IV) into a product according to the general formula (I ) according to step (d) / Figure 3.
  • This transformation takes place in a hydroxylated aliphatic solvent medium, preferably in methanol, with initially, for the formation of imine with diaminomaleonitrile, a molar concentration of substrate between 0.15 and 0.2 M, preferably 0.18 M, with an acid catalysis, preferably provided by trifluoroacetic acid, present in proportions of between 0.02 and 0.2 molar equivalent, preferably 0.1 molar equivalent, then, secondly for oxidative cyclization and the formation of the imidazolyl cycle, dilution to a molar substrate concentration of between 0.01 and 0.08 M, preferably 0.04 M and the use of 2 to 3 equivalents sodium hypochlorite molars with a concentration ranging from 2 M to 5 M, preferably 2 molar equivalents of the industrial product 2.3 M.
  • reaction mixture is then poured slowly over 1.5 liters of ice water and neutralized with sodium carbonate.
  • reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then poured into 1.3 liters of water. After repeated extractions with ethyl acetate, the organic phase is washed three times with water and then dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue is purified by flash chromatography on silica gel, elution with a methanol / methylene chloride mixture (2/98) to give 7 g of the title product, with a yield of 88%.
  • a solution is prepared containing 8 g (22.4 mmol) of aldehyde (IVa) prepared according to example 2, 2.42 g (22.4 mmol) of diaminomaleonitrile in 120 ml of methanol , 0.18 ml of trifluoroacetic acid is added, ie 10% of molar equivalent.
  • the resulting solution is stirred at room temperature for 30 minutes and brought to reflux for 1 hour. After returning to ambient temperature, dilution with 360 ml of methanol and cooling to a temperature in the region of 0 ° C., 19.6 ml (44.8 mmol) of a 2.3 M sodium hypochlorite solution are poured in.
  • Example 2 Under the conditions detailed in Example 2, from pyrazolone (Ile), i.e. l- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-ethyl-1H-pyrazolin-5-one, l 'corresponding aldehyde (IVc), more precisely 5-chloro-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-ethyl-1H-pyrazole-4-carboxaldehyde.
  • the product (IVc) is transformed under the conditions explained according to Example 6 to yield the title product with an overall yield close to 70%, product having a melting point of 75-78 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Procédé de synthèse de dérivés 1-aryl-4-(imidazol-2-yl)-3-alkyl-1H-pyrazole, ô partir de dérivés 1-aryl-3-alkyl-1H-pyrazoline-5-one.

Description

PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES 5-CH ORO-1-ARYL-4- ( , 5-DICYANO-1H-IMIDAZOL-2-YL) 3- KYL-1H-PYRAZOLE
La présente invention a pour objet un nouveau procédé de synthèse de dérivés l-aryl-4-(imidazol-2-yl)-3-alkyl-lH-pyrazole, à partir de dérivés l-aryl-3- alkyl- 1 H-pyrazoline-5 -one. 5 Elle concerne plus particulièrement un nouveau procédé de synthèse de dérivés 5-chloro-l-aryl-4-(4,5-dicyano-lH-imidazol-2-yl)-3-alkyl-lH-pyrazole de formule générale (I) :
Figure imgf000002_0001
(I) 10 formule dans laquelle :
-Ri à R5, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi :
* un atome d'hydrogène,
* un atome d'halogène,
* un radical répondant à la formule -(X)n-R7 dans laquelle X représente un 15 groupement choisi parmi l'oxygène, le soufre, un radical sulphinyle et un radical sulphonyle, n est égal à 0 ou à 1 et R7 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, ce radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone. - Rό représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de
20 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, identiques ou différents.
Les composés 1-arylpyrazoles sont connus comme présentant une activité contre un très grand nombre de parasites, dans des domaines aussi larges et variés que l'Agriculture, la Santé Publique et la Médecine Vétérinaire. Les Brevets
25 EP-0 234 1 19, EP-0 295 1 17 et US-5,232,940 décrivent une classe d'insecticides et de parasiticides dérivés de N-phénylpyrazoles.
Les composés selon la formule générale (I) ont été décrits dans la Demande Européenne EP-0 412 849 pour leur activité pesticide et insecticide, en particulier pour combattre, dans le domaine de la Médecine Vétérinaire et de l'élevage du bétail, les arthropodes et les helminthes parasites internes ou externes des vertébrés. Ils sont particulièrement utiles pour lutter contre ces parasites sur des vertébrés à sang chaud, les hommes et les animaux tels que les ovins, les bovins, les équidés, les cochons, les chiens et les chats.
Selon la Demande Européenne EP-0 412 849, les composés selon la formule générale (I) sont préparés selon le schéma présenté dans la figure 1 , à partir des dérivés l-aryI-3-alkyl-lH-pyrazoline-5-one, eux-mêmes obtenus de façon classique, à partir de l'arylhydrazine et de l'éthyl 3-alkyl-3-oxopropanoate correspondant.
Figure imgf000003_0001
Figure 1
Selon le procédé de l'art antérieur, le dérivé pyrazoline est soumis à l'action du réactif de Vilsmeier pour induire une réaction de formylation et donner accès au 5-chloro-4-carboxaldéhyde correspondant, répondant à la formule générale (IV), via la formation, l'isolation et la purification du dérivé 4- [(diméthylamino)méthylidène] correspondant, qui répond à la formule générale (III).
La transformation du dérivé pyrazoline-5-one (II) en dérivé 5- chloro-4-carboxaldhéhyde (IV) se fait en deux étapes nécessitant une purification intermédiaire et une purification du produit fini, par chromatographie sur colonne de gel de silice. La transformation de l'aldéhyde (IV) en dérivé selon la formule générale (I) est proposée via l'intermédiaire 4-[(2-amino-l,2 dicyanoéthènylimino)méthyl] répondant à la formule générale (V), obtenu par condensation de l'aldéhyde (IV) avec le diaminomaléonitrile. L'imine (V) conduit au dérivé selon la formule générale (I) par une cyclisation oxydante, qui se fait au moyen du couple N-chlorosuccinimide / nicotinamide ou à défaut en utilisant la 2,3-dichloro- 5,6-dicyano-l ,4-benzoquinone. La présente Demande a pour objet un nouveau procédé pour la transformation des produits répondant à la formule générale (II) en produits selon la formule générale (I), formules dans lesquelles les variables Ri à R6 ont la même définition que ci-dessus, ce procédé ayant un nombre d'étapes réduit par rapport aux procédés de l'art antérieur et requérant le recours à des purifications réduites. En outre, le procédé est doté de meilleurs rendements.
Le procédé de l'invention illustré par la figure 2 ci-dessous est caractérisé en ce que :
(a) dans une première étape, le dérivé pyrazoline-5-one (II) est transformé en dérivé l-aryl-3-alkyl-4-carboxaldhéhyde-5-chloro- pyrazole de formule (IV) en une étape par traitement de
Vilsmeier en présence de POCL3 et de DMF,
(b) dans une seconde étape l'aldéhyde (IV) est transformé en 1-aryl- 3 -alkyl-4- [(2-amino- 1 ,2 dicyanoéthènylimino)méthyl] -5 -chloro- pyrazole répondant à la formule générale (V) par condensation de l'aldéhyde (IV) avec le diaminomaléonitrile,
(c) dans une troisième étape, l'imine (V) conduit au dérivé selon la formule générale (I) par une cyclisation oxydante, qui se fait par traitement au moyen d'un hypochlorite.
L'invention concerne plus particulièrement les dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle n=0.
Avantageusement l'une ou plusieurs des conditions suivantes sont remplies :
-Ri à R , identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi : * un atome d'hydrogène,
* un atome d'halogène,
* un radical R alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, ce radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone. - RÔ représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Préférentiellement encore, l'une ou plusieurs des conditions suivantes sont remplies :
-Ri à R5, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi : * un atome d'hydrogène,
* un atome de chlore,
* un radical R7 alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ce radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone. - R6 représente un radical choisi parmi le méthyle, l'éthyle, le tertiobutyle, l'isopropyle.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, celle-ci s'applique à la préparation d'un produit choisi parmi : le 5-chloro-l -(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-(4,5- dicyano- 1 H-imidazol-2-yl)-3-méthyl- 1 H-pyrazole, le 5-chloro- 1 -(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-(4,5- dicyano-lH-imidazol-2-yl)-3-isopropyl-l H-pyrazole, le 5-chloro-l -(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-(4,5- dicyano- 1 H-imidazol-2-y l)-3 -éthyl- 1 H-pyrazole, le 5-chloro-l-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-(4,5- dicyano- 1 H-imidazol-2-yl)-3 -tertiobutyl- 1 H-pyrazole.
L'art antérieur enseigne l'existence de quelques procédés généraux pour l'incorporation d'un groupe 4,5-dicyano-lH-imidazol-2-yl dans une structure aliphatique ou hétérocyclique à partir de diaminomaléonitrile. Il est possible, selon R. W. Begland, J. Org. Chem. 39 (16), 2341, 1974 d'utiliser des orthoesters ou des orthoamides, de préparer intermédiairement des dérivés de monocondensation du diaminomaléonitrile avec des chlorures ou anhydrides d'acides, ou de passer par la formation d'une mono base de Schiff suivie d'une cyclisation oxydante.
Le procédé de l'invention propose des conditions réactionnelles qui permettent d'éviter l'isolation et la purification de l'intermédiaire (III). Ces conditions réactionnelles comportent une méthode de cyclisation oxydante plus propre et plus facilement adaptable à l'échelle industrielle pour la dernière étape.
Selon une variante préférée du procédé de l'invention, il est possible de transformer les pyrazolones répondant à la formule générale (II) vers les dérivés selon la formule générale (I) en isolant et purifiant uniquement l'intermédiaire aldéhyde (IV), soit en uniquement deux étapes, dans des conditions particulièrement conforme à l'usage industriel et avec des rendements extrêmement compétitifs.
Les améliorations et modifications faisant l'objet de la présente invention, schématisées dans la figure 2, sont détaillées comme suit :
Figure imgf000006_0001
(II)
(IV)
Figure imgf000006_0002
Figure 2
Les étapes (ai) et (a2) selon la figure 1, sont remplacées avantageusement par une seule étape (a) telle qu'illustrée sur la figure 2. Les réactifs de Vilsmeier, habituellement employés pour l'introduction d'une fonction carboxaldéhyde sur un motif hétérocyclique, sont généralement préparés via la réaction d'une N,N-dialkylamide, telle que la N,N- diméthylformamide, avec un réactif de condensation et (ou) de déshydratation. Les réactifs préférés sont par exemple le chlorure d'oxalyle, le phosgène, le trichlorure de phosphoryle employés dans des solvants du type non protique et en particulier chlorés.
Selon le procédé de l'invention, l'étape (a) est mise en œuvre par traitement du composé de formule (II) dans le DMF en présence de 20 à 40 équivalents molaires de POCl3, préférentiellement 25 à 35 équivalents molaires de POCl , encore plus préférentiellement 30 équivalents molaires de POCl3. Cette réaction se fait avantageusement en présence d'un ratio
(IIVDMF allant de 1 à 2, encore plus avantageusement de 1 à 1 ,5 et préférentiellement de l à 1,2.
Ces conditions réactionnelles permettent :
- d'accéder au produit (IV) sans isolement et purification intermédiaire du produit de formule (III) ;
- de limiter le volume des rejets et donc de réduire les contraintes environnementales ;
- d'obtenir le produit (IV) avec un rendement de 85% après purification par chromatographie sur colonne de silice, quand le procédé de l'art antérieur ne donnait que 50% de rendement sur ces étapes et nécessitait d'avoir recours à environ 250 équivalents molaires de POCl3 (EP-0 412 489).
L'étape (b) selon la figure 2 est améliorée par rapport à l'étape (b) selon la figure 1, telle que mentionnée dans la Demande Européenne EP-0 412 849. La formation de l'imine selon la formule générale (V) est habituellement conduite en milieu solvant tels que solvants aromatiques et plus précisément le benzène ou le toluène, en milieu solvants chlorés ou alcools aliphatiques tels que méthanol ou éthanol, à une température comprise entre 0 et 70°C.
Selon le procédé de l'invention, la réaction est conduite de préférence en milieu méthanolique avec une catalyse acide. Parmi les acides susceptibles d'être utilisés on peut citer : l'acide acétique, l'acide paratoluènesulphonique, l'acide trifluoroacétique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesulphonique.
Selon un mode préféré de réalisation de la présente invention, la réaction est catalysée par l'acide trifluoroacétique et permet d'obtenir un rendement quasiment quantitatif à l'étape (b). L'étape (c) telle qu'illustrée par la figure 2 est réalisée par traitement du composé répondant à la formule (V) par un hypochlorite, tel qu'un hypochlorite de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un hypochlorite d'alkyle. On peut citer par exemple parmi les hypochlorites utilisables dans le procédé de l'invention : l'hypochlorite de ter-butyle, l'hypochlorite de sodium, l'hypochlorite de calcium, l'hypochlorite de lithium. La réaction est généralement mise en œuvre dans un solvant aliphatique hydroxylé, à une température comprise entre -5°C et 25°C, préférentiellement entre 0°C et 5°C.
Avantageusement, on utilise 1 à 5 équivalents molaires d' hypochlorite par rapport au produit (V), encore plus préférentiellement 2 à 3 équivalents molaires. Parmi les solvants utilisables pour la mise en œuvre de cette étape, on peut citer : le méthanol, l' éthanol, le propanol.
Selon les procédés de l'art antérieur, la cyclisation oxydante de l'imine de formule (V) se faisait (EP-0 412 849) par traitement avec le couple N- chlorosuccinimide / nicotinamide, la nicotinamide étant un potentiateur de l'activité oxydante de la NCS (Cf. MORIYA O. et Coll., Synthésis, (1984), 12, p. 1057-58).
Par les mêmes auteurs, on connaît la faible réactivité de la 2,3- dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone et du diiminosuccinonitrile, réactifs oxydants nécessitant des durées de réaction au reflux dans l'acétonitrile pouvant aller de 17 heures à 4 jours pour la cyclisation oxydante de ces mêmes bases de Schiff. Dans les conditions préconisées par O. Moriya, la transformation d'un produit (V) en produit selon la formule générale (I) est réalisée avec un rendement limité à 56% après chromatographie sur gel de silice. L'utilisation d'un tel couple nécessite en effet, une purification délicate, le produit brut résultant contenant trois hétérocycles azotés de polarités voisines.
Selon la même Demande Européenne EP-0 412 849, la cyclisation peut également être conduit avec la DDQ ou 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4- benzoquinone, réactif dont l'utilisation industrielle est limitée. D'autre part, le sous- produit formé, soit le 1 ,4-dihydroxybenzène correspondant, n'est pas exempt de toxicité et nécessite un traitement significatif des rejets aqueux. Il est connu, d'autre part, que ce réactif n'offre pas en générale un taux de transformation appréciable, qu'il induit une coloration marquée du produit résultant, qu'il nécessite une durée de réaction longue et le choix d'une température de réaction élevée, par exemple au reflux de l'acétonitrile. Ces observations et caractéristiques se retrouvent en particulier dans le Brevet US-5,380,865, pour une réaction similaire utilisant cet oxydant et la 1- amino-2-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylbenzylidèneamino)-l,2-dicyanoéthylène et conduisant au 2-aryl-4,5-dicyanoimidazole correspondant sous la forme d'un solide brun avec un rendement de 42,5%.
L'art antérieur cite de nombreux réactifs autres que ceux ci-dessus mentionnés qui ont été proposés pour la cyclisation oxydante de la base de Schiff correspondante (produit (V)). Le Brevet US-5,380,865 propose de façon générale pour l'accès aux dérivés 2-aryl-4,5-dicyanoimidazole l'emploi des associations iode-acétate de sodium ou brome-acétate de sodium dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide. L'emploi du tétraacétate de plomb est préconisé pour la même transformation par Eicher T. et Coll., Tetrahedron Lett., (1980), 21, 3751-54 et dans le Brevet US-4,220,466 pour l'accès respectivement au 2- isopropyl-4,5-dicyanoimidazole et au 2-ter.butyl-4,5-dicyanoimidazole.
L'utilisation de diiminosuccinonitrile est mentionnée pour la préparation de 2-ter.butyl-4,5-dicyanoimidazole, en milieu acétonitrile à reflux, avec un rendement de 57% par R. W. Begland et Coll., Chem. (1974), 39, p. 2341-2350.
Il a été rapporté par J. P. Ferris, J. Org. Chem., 52(12), 2355-61, (1987) que l'hypochlorite de ter.butyle pouvait, en milieu acétate d'éthyle et dans des conditions relativement douces, contribuer à la conversion d'un dérivé ribose acyclique incorporant un reste iminoaminomaléonitrile vers un dérivé 2-substitué-4,5- dicyanoimidazole, avec un rendement de 66%. L'emploi du N-bromosuccinimide en milieu acétate d'éthyle et à une température modérée a été clairement mentionné pour une transformation analogue et un même rendement dans le même document. Toutefois, contrairement à l'enseignement de ce dernier document, l'emploi de l'hypochlorite pour réaliser l'étape (c) du procédé de l'invention donne des résultats très supérieurs en termes de rendement par rapport à l'emploi de N- halogénosuccinimide (exemple comparatif 5-2). Dans le procédé de l'invention, on obtient un taux de conversion des composés de formule (V) en composés de formule (I) très supérieurs à ce que laissait espérer la publication précitée.
L'emploi d'un hypochlorite pour cette étape présente de nombreux avantages. Les hypochlorites sont des produits de plus large diffusion industrielle par rapport à la plupart des réactifs mentionnés dans l'art antérieur. Ces hypochlorites sont de plus d'un coût nettement plus attractif que les réactifs de l'art antérieur. Le réactif particulièrement préféré selon la présente invention pour l'étape (c) / figure 2 est l'hypochlorite de sodium. On choisit plus précisément l'utilisation d'un hypochlorite de sodium présentant une teneur en chlore actif voisine de 150g/litre (tel celui commercialisé par Solvay Electrolyse) ou l'utilisation d'un produit garanti avec un teneur en chlore actif de 315g/litre (tel celui commercialisé par Atofina, division Chlorochimie). A la différence des réactifs précédemment cités dans l'art antérieur pour cette transformation, les hypochlorites réagissent dans des conditions de température plus douces et avec une cinétique plus rapide. On peut citer pour mémoire les deux exemples précédemment évoqués et utilisant la 2,3-dichloro- 5,6-dicyanobenzoquinone dans l'acétonitrile pour la cyclisation oxydante, dans la Demande EP-0 412 849 comme dans la publication Synthesis, (1984), 12, p. 1057-58, avec une transformation de l'imine au reflux et respectivement en 12 et 17 heures au minimum.
L'utilisation de l'hypochlorite de sodium répondant aux caractéristiques mentionnées plus haut permet de limiter la durée de la transformation à 0.5 hr et, par un choix judicieux du volume de solvant, notamment de méthanol, de favoriser quasi exclusivement l'élimination d'acide chlorhydrique à partir de la chloramine intermédiaire au dépens de la régénération de l'aldéhyde d'origine.
Selon cette variante de l'invention, le produit de formule générale (V) est traité : - dans le méthanol,
- à une concentration molaire de (V) allant de 0,005 M à 0,1 M, avantageusement de 0,01 M a 0,08M, encore plus préférentiellement de 0,02 M à 0,06 M,
- par un hypochlorite en qualité allant de 1 à 5 équivalents molaires, préférentiellement de 2 à 3 équivalents molaires par rapport au produit (V), cet hypochlorite étant en solution aqueuse de concentration allant de 1 à 5 M, préférentiellement de 2 à 5 M.
D'autre part, contrairement aux réactifs selon l'art antérieur, les hypochlorites, dans les conditions de mise en œuvre employées dans le procédé selon la présente invention, n'engendrent pas la formation de sous-produits aromatiques et/ou hétérocycliques dont l'élimination est laborieuse et coûteuse.
Selon une variante particulièrement attractive du procédé selon la présente invention, on transforme les l-aryl-3-alkyl-lH-pyrazoline-5-one selon la formule générale (II) en un produit répondant à la formule générale (I) suivant un enchaînement réactionnel limité à deux étapes, le seul intermédiaire isolé et purifié étant l'aldéhyde répondant à la formule générale (IV).
Le schéma réactionnel est représenté sur la figure 3 :
Figure imgf000010_0001
(II)
Figure imgf000010_0002
(I)
Figure 3
Selon ce schéma, l'étape (a) est identique à celle présentée sur la figure 2 et détaillée plus haut. L'étape (d) selon le même schéma illustré par la figure 3 ne comporte pas d'étape de purification de l'imine intermédiaire répondant à la formule générale (V) et vient donc en lieu et place des étapes (b) et (c) selon la figure 2. Cette réduction du nombre d'étapes est permise par la définition et le choix d'un système réactionnel monophasique à même de favoriser dans la continuité la formation de l'imine et la cyclisation oxydante, l'agent oxydant choisi de préférence étant l'hypochlorite de sodium.
Selon ce schéma :
(a) dans une première étape, le dérivé pyrazoline-5-one (II) est transformé en dérivé l-aryl-3-alkyl-4-carboxaldhéhyde-5- chloro-pyrazole de formule (IV) en une étape par traitement de Vilsmeier en présence de POCL3 et de DMF, (a) dans une seconde étape, par traitement successif du composé de formule (IV) par le diaminomaléonitrile puis par un hypochlorite. Cette variante permet d'obtenir des rendements allant jusqu'à plus de 85% sur l'étape (d).
Une des variantes particulièrement préférée du procédé selon la présente invention consiste donc à transformer directement les l-aryl-3-alkyl-lH- pyrazoline-5-one selon la formule générale (II) selon l'opération schématisée par l'étape (a) / figure 2 ou 3, telle qu'explicitée plus haut, puis à purifier le produit brut obtenu par chromatographie flash sur gel de silice, à transformer l'aldéhyde selon la formule générale (IV) correspondante en produit selon la formule générale (I) selon l'étape (d) / figure 3. Cette transformation se fait dans un milieu solvant aliphatique hydroxylé, de préférence dans le méthanol, avec dans un premier temps, pour la formation de l'imine avec le diaminomaléonitrile, une concentration molaire en substrat comprise entre 0.15 et 0.2 M, de préférence 0.18 M, avec une catalyse acide, de préférence assurée par l'acide trifluoroacétique, présent dans des proportions comprises entre 0.02 et 0.2 équivalent molaire, de préférence 0.1 équivalent molaire, puis, dans un deuxième temps pour la cyclisation oxydante et la formation du cycle imidazolyl, la dilution vers une concentration molaire en substrat comprise entre 0.01 et 0.08 M, de préférence 0.04 M et l'utilisation de 2 à 3 équivalents molaires d'hypochlorite de sodium d'une concentration allant de 2 M à 5 M, de préférence 2 équivalents molaires du produit industriel 2.3 M.
Les exemples illustrent les caractéristiques et les avantages du procédé selon la présente invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 : Préparation de la l-(2,6-dichloro-4- trifluorométhylphényI)-3-méthyl-lH-pyrazolin-5-one (II a)
On coule à température ambiante 5.27 g d'acétoacétate d'éthyle (40.5 mmoles) sur une solution de 9.8 g de 2,6-dichloro-4- trifluorométhylphénylhydrazine (40 mmoles) dans 50 ml d'acide acétique glacial, on porte au reflux pendant 3 heures sans agitation. L'agitation est maintenue pendant le retour à la température ambiante avant l'élimination du solvant sous pression réduite. Le résidu est concrétisé dans 80 ml d'hexane pour obtenir ainsi le produit du titre avec un rendement de 85%, produit présentant les caractéristiques suivantes : - point de fusion : 169-170°C,
- RMN 1H (CDCI3) : 2.02 (s, 3H) H6 ; 3.25 (s. 2H) H4 ; 7.5 (s, 2H H9 H9-. RMN 13C : 18.0 (C6) ; 41.5 (C4) ; 123.0 (q, JC-F=273.4 HZ, C__) ; 126.6 (q, JC-F=3-6 Hz, C9, C9<) ; 133.8 (q, JC-F=34.4 HZ, C,o) ; 136.6 (C7) ; 137.1 (C8, C8<) ; 158.6 (C3) ; 171.9 (C5). RMN 19F : -63.7. Pour une meilleure compréhension des données compilées ci-dessus et dans les exemples suivants, il a été retenu une numérotation atomique qu'on peut retrouver dans la structure présentée à l'exemple 4.
EXEMPLE 2 : Préparation du 5-chloro-l-(2,6-dich1oro-4- trifluorométhylphényl)-3-méthyl-lH-pyrazole-4-carboxaldéhvde (IVa), selon eq. A / fig. 2)
Dans un ballon de 500 ml équipé d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on introduit 100 ml de POCI3 (1.09 mole). On porte la température entre 0 et 5°C pour couler lentement 2.8 ml de N, N-diméthylformamide (36.3 mmoles).
Après retour vers la température ambiante en 10 à 15 minutes, on ajoute 1 1.3 g (36.3 mmoles) de pyrazolone (Ha). Après dissolution, l'ensemble est porté à reflux pendant
16 heures. Le mélange réactionnel est alors coulé lentement sur 1.5 litres d'eau glacée et on neutralise avec du carbonate de sodium.
Le précipité résultant est récupéré par filtration. On procède alors à une purification par chromatographie flash sur gel de silice, élution par un mélange acétate d'éthyle / pentane (5/95), pour obtenir 11.2 g du produit du titre avec un rendement de 86%, produit présentant les caractéristiques suivantes :
- point de fusion : 76°C
- RMN Η (CDCI3) : 2.55 (s, 3H) H6 ; 7.80 (s, 2H) H9, H9'; 10.0 (s, 1H) H,2. RMN 13C : 14.8 (C6) ; 1 17.7 (C5) ; 122.8 (q, JC.F=274.2 Hz, Cn) ; 126.7 (q, JC-F=4.0 Hz, C9, C9-) ; 135.2 (q, JC-F=34.4 HZ, CI 0) ; 136.4 (C4) ; 136.7 (C7) ; 137.2 (C8, C8') ; 154.1 (C3) ; 184.0 (C,2). RMN ,9F : -63.7. EXEMPLE COMPARATIF 2 : Préparation du 5-chloro-l-(2,6- dichloro-4-trifluorométhylphényl)-3-méthvI-lH-pyrazole-4-carboxaldéhyde (IVa), selon eqs. a^ et _\_ I fig. 1)
Dans un ballon de 500 ml équipé d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on introduit 127 ml de POCl3 (1.39 mole), on porte la température entre 0 et 5°C pour couler lentement 3.09 g (42.2 mmoles) de N, N-diméthylformamide. Après retour vers la température ambiante en 10 à 15 minutes, on ajoute 11.3 g (36.3 mmoles) de pyrazolone (Ha). L'ensemble est porté au reflux pendant 30 minutes, l'excès de POCl3 éliminé sous pression réduite, le résidu coulé avec précautions dans l'eau glacée. Après neutralisation au carbonate de sodium et extraction à l'éther, le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, élution par le mélange méthanol / chlorure de méthylène (2/98). On obtient ainsi 7.85 g de l'intermédiaire (Illa), soit la l-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-3-méthyl-4-
((diméthylamino)méthylidène)- 1 H-pyrazolin-5-one. On reprend les 7.85 g de cet intermédiaire (21.4 mmoles) pour un traitement à reflux pendant 2 heures dans 240 ml de POCl3 (4.59 moles), suivi d'une agitation à température ambiante maintenue pendant 18 heures. L'excès de POCI3 est éliminé sous pression réduite, le résidu coulé avec précautions sur l'eau glacée. Après neutralisation au carbonate de sodium et extraction à l'éther, le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, élution par le mélange acétate d'éthyle / pentane (5/95), pour donner 6.6 g du produit du titre, soit avec un rendement global voisin de 51%.
Caractéristiques de l'intermédiaire (Illa) : - point de fusion : 201°C, - RMN Η (CDCI3) : 2.20 (s, 3H) H6 ; 3.31 (s, 3H) et 3.85 (s,3H) pour les deux radicaux méthyle (N-CH3) ; 7.18 (s, 1H) Hι ; 7.65 (s, 2H) H9, H *. RMN 13C : 4.5 (C6) ; 44.2 et 48.8 pour les deux radicaux méthyle (N-CH3) ; 98.1 (C4) ; 123.6 (q, ^=273.4 Hz, Cu) ; 126.4 (q, JC.F=3.6 HZ, C9, C9-) ; 133.8 (q, Jc. F=34.4 Hz, C,O) ; 137.6 (C7) ; 138.7 (C8, C8') ; 152.7 (C3) ; 153.4 (CI2) ; 163.1 (C5). RMN 19F : -63.7.
EXEMPLE 3 : Préparation du 4-((2-amino-l,2- dicvanoéthényli ino)méthvπ-5-chloro-l-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)- 3-méthyl-lH-pyrazole (Va), selon eq. b / fig. 2)
Dans un ballon de 500 ml équipé d'un réfrigérant, on prépare une solution de 16.1 g d'aldéhyde (IVa) (45 mmoles) et de 5 g de diaminomaléonitrile (46.3 mmoles) dans 200 ml de méthanol. A cette solution sous agitation, on ajoute 0.35 ml d'acide trifluoroacétique, soit 10% molaire. On prolonge l'agitation à température ambiante pendant 30 minutes, puis à reflux pendant 1 heure, avant de refroidir et d'éliminer les solvants sous pression réduite.
Le produit brut est concrétisé et séché. On obtient ainsi 19.7 g du produit du titre, avec un rendement voisin de 98%. Ce produit répond aux caractéristiques physiques mentionnées ci-après :
- point de fusion : 199°C,
- RMN 1H (CDC13) : 2.55 (s, 3H) H6 ; 5.30 (s, 2H) H,5 ; 7.80 (s, 2H) H9, H9- ; 8.40 (s, 1H) H12 . RMN 13C : 15.8 (C6) ; 109.2, 112.8, 114.3 (C,4, C,5 ou CJ S ; 1 15.5 (C5) ; 122.8 (q, Jc-F=273.6 Hz, Cπ) ; 125.1 (C,4.) ; 126.7 (q, JC-F=4.0 HZ, C9, C9-); 133.9 (C4) ; 135.1 (q, JC-F=34.4 Hz, do) ; 136.7 (C7) ; 137.2 (C8, C8') ; 150.2 (C12) ; 152.9 (C3) . RMN l9F : -63.7.
EXEMPLE 4 : Préparation du 5-chloro-l-(2.6-dichloro-4- trifluoronιéthylphényl)-4-(4,5-dicvano-lH-imidazoI-2-yl)-3-méthyl-lH-pyrazole (la), selon eq. c / fig. 2, avec tBuOCD
Figure imgf000014_0001
Dans un ballon de 500 ml équipé d'une ampoule de coulée et portée à une température comprise entre 0 et 5°C, on introduit 8 g d'imine (Va) (17.9 mmoles). On coule sous agitation une solution de 2.33 g d' hypochlorite de tertiobutyle (21.5 mmmoles) dans 180 ml d'acétate d'éthyle. La solution résultante est agitée à 0°C pendant 90 minutes puis à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 80 ml d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique résultante est lavée à l'eau à trois reprises, puis séchée sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, élution avec le mélange méthanol / chlorure de méthylène (2/98) pour donner 6.7 g du produit du titre, avec un rendement de 83%. Ce produit répond aux caractéristiques physiques mentionnées ci-après :
- point de fusion : 98°C
- RMN Η (CDC13) : 2.68 (s, 3H) H6 ; 7.80 (s, 2H) H9 ; 10.80 (s, 1H) H15 . RMN 13C : 15.6 (C6) ; 108.0 (C,6, Cι6-) ; 1 1 1.0 (C,4, CM ; 122.6 (q, JC-F=271 .7 Hz, Cn) ; 126.8 (q, JC-F=3.8 HZ, C9, C9-) ; 129.3 (C4) ; 135.3 (q, JC-F=34.6 Hz, C,0) ; 136.6 (C7) ; 137.2 (C8, C8.) ; 144.5 (C12) ; 153.0 (C3) . RMN 19F : -63.7.
EXEMPLE 5 : Préparation du 5-chloro-l-(2,6-dichIoro-4- trifluorométhylphényl)-4-(4,5-dicvano-lH-imidazoI-2-yl)-3-méthvI-lH-pyrazole (la), selon eq. c / fig. 2, avec NaOCl) Dans un ballon de 500 ml équipé d'une ampoule de coulée, on prépare une solution de 8 g d'imine (Va) (17.9 mmoles) dans 400 ml de méthanol et on la porte à 0°C. On additionne à la même température 15.7 ml (35.8 mmoles) d'une solution d'hypochlorite de sodium 2.3 M. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes puis coulé dans 1.3 litre d'eau. Après extractions répétées à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à trois reprises à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, élution par le mélange méthanol / chlorure de méthylène (2/98) pour donner 7 g du produit du titre, avec un rendement de 88%. EXEMPLE COMPARATIF 5 : Préparation du 5-chIoro-l-(2,6- dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-(4,5-dicvano-lH-imidazol-2-yl)-3-méthyl- lH-pyrazoIe (la), selon eq. c / fig. 1, avec DDO)
Dans un ballon de 500 ml équipé d'un réfrigérant, on porte à reflux pendant 18 heures une solution de 8 g d'imine (Va) (17.9 mmoles) et de 5.9 g (26 mmoles) de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone dans 140 ml d'acétonitrile. Le solvant est éliminé sous pression réduite, le résidu rouge sombre correspondant est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, élution par le mélange méthanol / chlorure de méthylène (2/98) pour donner 4.3 g du produit du titre, avec un rendement de 54%. EXEMPLE COMPARATIF 5-2 : Préparation du 5-chIoro-l-
(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-(4,5-dicvano-lH-inιidazol-2-yl)-3- méthyl-lH-pyrazole (la), selon eq. c / fig. 1, avec NCS / nicotinamide)
Dans un ballon de 250 ml on procède au mélange de 8 g d'imine (Va) (17.9 mmoles), de 2.39 g (17.9 mmoles) de N-chlorosuccinimide, de 2.44 g (20 mmoles) de nicotinamide, dans 45 ml de N, N-diméthylformamide. La solution résultante est agitée à 55-70°C pendant 1 heure, puis après retour vers la température ambiante, cette solution est coulée sur 150 ml d'eau. Après extraction au dichlorométhane, séchage et élimination du solvant sous pression réduite, le résidu correspondant est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, élution par le mélange méthanol / chlorure de méthylène (2/98) pour donner 4.5 g du produit du titre, avec un rendement de 56%.
EXEMPLE 6 : Préparation du 5-chloro-l-(2,6-dichIoro-4- trifluorométhylphényl)-4-(4,5-dicvano-lH-inιidazol-2-yl)-3-méthyl-lH-pyrazoIe (la), selon eq. d / fig. 3, avec NaOCl)
Dans un ballon d' 1 litre équipé d'un réfrigérant, on prépare une solution contenant 8 g (22.4 mmoles) d'aldéhyde (IVa) préparé selon l'exemple 2, 2.42 g (22.4 mmoles) de diaminomaléonitrile dans 120 ml de méthanol, on ajoute 0.18 ml d'acide trifluoroacétique, soit 10% d'équivalent molaire. La solution résultante est agitée à température ambiante pendant 30 minutes et portée au reflux pendant 1 heure. Après retour à la température ambiante, dilution avec 360 ml de méthanol et refroidissement à une température voisine de 0°C, on coule 19.6 ml (44.8 mmoles) d'une solution d'hypochlorite de sodium 2.3 M. La solution résultante est agitée pendant 30 minutes à température ambiante, avant dilution avec 1.6 litre d'eau, puis on procède à des extractions répétées à l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée à trois reprises à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, élution par le mélange méthanol / chlorure de méthylène (2/98) pour donner 8.2 g du produit titre, avec un rendement de 82%. Le produit du titre est obtenu ainsi à partir de la pyrazole (Ha), soit la l-(2,6-dichloro-4- trifluorométhylphényl)-3-méthyl-lH-pyrazolin-5-one, avec un rendement global de 70.5%.
EXEMPLE 7 : Préparation du 5-chloro-l-(2,6-dichloro-4- trifluorométhylphényl)-4-(4,5-dicvano-lH-imidazol-2-vO-3-isopropyl-lH- pyrazole (1b), selon eqs. a et d / fig. 3)
Dans les conditions détaillées dans l'exemple 2, à partir de la pyrazolone (Ilb), soit la l-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-3-isopropyl-lH- pyrazolin-5-one, on obtient l'aldéhyde correspondant (IVb), soit plus précisément le 5-chloro-l-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-3-isopropyl-lH-pyrazole-4- carboxaldéhyde. Le produit (IVb) est transformé dans les conditions explicitées selon l'exemple 6 pour conduire au produit du titre avec un rendement global voisin de 68%, produit présentant un point de fusion de 96-99°C. EXEMPLE 8 : Préparation du 5-chloro-l-(2,6-dichloro-4- trifluorométhylphényl)-4-(4,5-dicvano-lH-imidazol-2-yl)-3-éthyl-lH-pyrazole (le), selon eqs. a et d / fig. 3)
Dans les conditions détaillées dans l'exemple 2, à partir de la pyrazolone (Ile), soit la l-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-3-éthyl-lH- pyrazolin-5-one, on obtient l'aldéhyde correspondant (IVc), soit plus précisément le 5- chloro-l-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-3-éthyl-lH-pyrazole-4- carboxaldéhyde. Le produit (IVc) est transformé dans les conditions explicitées selon l'exemple 6 pour conduire au produit titre avec un rendement global voisin de 70%, produit présentant un point de fusion de 75-78°C.
EXEMPLE 9 : Préparation du 5-chloro-l-(2,6-dichloro-4- trifluorométhylphényl)-4-(4,5-dicvano-lH-inιidazol-2-yl)-3-tertiobutyl-lH- pyrazole (Id), selon eqs. a et d / fig. 3)
Dans les conditions détaillées dans l'exemple 2, à partir de la pyrazolone (Ild), soit la l-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-(4,5-dicyano-lH- imidazol-2-yl)-3-tertiobutyl-lH-pyrazolin-5-one, on obtient l'aldéhyde correspondant (IVd), soit plus précisément le 5-chloro-l-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-3- tertiobutyl-lH-pyrazole-4-carboxaldéhyde. Le produit (IVd) est transformé dans les conditions explicitées selon l'exemple 6 pour conduire au produit du titre avec un rendement global voisin de 68%, produit présentant un point de fusion de 118-120°C.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse de dérivés 5-chloro-l-aryl-4-(4,5-dicyano-lH- imidazol-2-yl)-3-alkyl-l H-pyrazole de formule générale (I) :
Figure imgf000018_0001
(D formule dans laquelle :
-Ri à R5, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi :
* un atome d'hydrogène,
* un atome d'halogène,
* un radical répondant à la formule -(X)n-R7 dans laquelle X représente un groupement choisi parmi l'oxygène, le soufre, un radical sulphinyle et un radical sulphonyle, n est égal à 0 ou à 1 et R7 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, ce radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone.
- R6 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, identiques ou différents, procédé dans lequel on utilise comme produit de départ un dérivé l-aryl-3-alkyl-lH-pyrazoline-5-one de formule (II), ce procédé étant caractérisé en ce que :
(a) dans une première étape, le dérivé pyrazoline-5-one (II) est transformé en dérivé l-aryl-3-alkyl-4-carboxaldhéhyde-5- chloro-pyrazole de formule (IV) en une étape par traitement de Vilsmeier en présence de POCL3 et de DMF,
(b) dans une seconde étape l'aldéhyde (IV) est transformé en 1- aryl-3-alkyl-4-[(2-amino-l ,2 dicyanoéthènylimino)méthyl]-5- chloro-pyrazole répondant à la formule générale (V) par condensation de l'aldéhyde (IV) avec le diaminomaléonitrile, (c) dans une troisième étape, l'imine (V) conduit au dérivé selon la formule générale (I) par une cyclisation oxydante, qui se fait par traitement au moyen d'un hypochlorite, suivant le schéma représenté sur la figure 2 :
Figure imgf000019_0001
(")
(IV)
di
Figure imgf000019_0002
(V) (D
Figure 2
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'étape (a) est mise en œuvre par traitement du composé de formule (II) dans le DMF en présence de 20 à 40 équivalents molaires de POCl3, préférentiellement 25 à 35 équivalents molaires de POCl , encore plus préférentiellement 30 équivalents molaires de POCI3.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le ratio
(II)/DMF est compris entre 1 et 2, préférentiellement entre 1 et 1,5, encore plus préférentiellement entre 1 et 1 ,2.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'étape (b) est conduite en milieu solvant à une température comprise entre 0 et 70°C.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'étape (b) est conduite en milieu méthanolique avec une catalyse acide.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le catalyseur est l'acide trifluoroacétique.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'étape (c) est réalisée par traitement du composé répondant à la formule (V) par un hypochlorite choisi parmi un hypochlorite de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un hypochlorite d'alkyle, dans un solvant aliphatique hydroxylé, à une température comprise entre -5°C et 25°C, préférentiellement entre 0°C et 5°C.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on utilise l'hypochlorite de sodium.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on utilise 1 à 5 équivalents molaires d' hypochlorite par rapport au produit (V), encore plus préférentiellement 2 à 3 équivalents molaires.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le produit de formule générale (V) est traité :
- dans le méthanol,
- à une concentration molaire de (V) allant de 0,005 M à 0,1 M, avantageusement de 0,01 M a 0,08M, encore plus préférentiellement de 0,02 M à 0,06 M,
- par un hypochlorite en qualité allant de 1 à 5 équivalents molaires, préférentiellement de 2 à 3 équivalents molaires par rapport au produit (V), cet hypochlorite étant en solution aqueuse de concentration allant de 1 à 5 M, préférentiellement de 2 à 5 M.
1 1. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que les étapes (b) et (c) sont effectuées en une seule étape nommée (d), dans un même réacteur, sans isolement du produit intermédiaire (V), conformément au schéma réactionnel qui est représenté sur la figure 3 :
Figure imgf000021_0001
(II)
Figure imgf000021_0002
(I)
Figure 3
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que (a) dans une première étape, le dérivé pyrazoline-5-one (II) est transformé en dérivé l-aryl-3-alkyl-4-carboxaldhéhyde-5- chloro-pyrazole de formule (IV) en une étape par traitement de Vilsmeier en présence de POCL3 et de DMF,
(d) dans une seconde étape, par traitement successif du composé de formule (IV) par le diaminomaléonitrile puis par un hypochlorite.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape (d) se fait dans un milieu solvant aliphatique hydroxylé, avec dans un premier temps, pour la formation de l'imine avec le diaminomaléonitrile, une concentration molaire en substrat comprise entre 0.15 et 0.2 M, avec une catalyse acide, de préférence assurée par l'acide trifluoroacétique, présent dans des proportions comprises entre 0.02 et 0.2 équivalent molaire, puis, dans un deuxième temps pour la cyclisation oxydante et la formation du cycle imidazolyl, la dilution vers une concentration molaire en substrat comprise entre 0.01 et 0.08 M, et l'utilisation de 2 à 3 équivalents molaires d' hypochlorite de sodium d'une concentration allant de 2 M à 5 M.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que dans la formule (I) n=0.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que l'une ou plusieurs des conditions suivantes sont remplies :
-Ri à R5, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi : * un atome d'hydrogène,
* un atome d'halogène,
* un radical R7 alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, ce radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone. - R6 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que l'une ou plusieurs des conditions suivantes sont remplies :
-Ri à R5, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi :
* un atome d'hydrogène,
* un atome de chlore,
* un radical R alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ce radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone.
- Rό représente un radical choisi parmi le méthyle, l'éthyle, le tertiobutyle, l'isopropyle.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que le produit de formule (I) est choisi parmi : le 5-chloro-l-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-(4,5- dicyano- 1 H-imidazol-2-yl)-3-méthyl- 1 H-pyrazole, le 5-chloro-l -(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-(4,5- dicyano- 1 H-imidazol-2-yl)-3-isopropyl- 1 H-pyrazole, le 5-chloro-l -(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-(4,5- dicyano-lH-imidazol-2-yl)-3-éthyl-l H-pyrazole, le 5-chloro-l -(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-(4,5- dicyano-lH-imidazol-2-yl)-3-tertiobutyl-l H-pyrazole.
PCT/IB2004/001513 2003-04-17 2004-04-09 Procede de synthese de composes insecticides 5-chloro-1-aryl-4-(4, 5-dicyano-1h-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1h-pyrazole WO2004092159A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04726729A EP1618104B1 (fr) 2003-04-17 2004-04-09 Procede de synthese de derives 5-chloro-1-aryl-4-(4,5-dicyano-1h-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1h-pyrazole
AU2004230326A AU2004230326B2 (en) 2003-04-17 2004-04-09 Method for synthesising 5-chloro-1-aryl-4-(4, 5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1H-pyrazole derivatives
US10/553,399 US7678923B2 (en) 2003-04-17 2004-04-09 Method for synthesizing 5-chloro-1-aryl-4-(4,5-dicyano-1h-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1h-pyrazole derivatives
DE602004007125T DE602004007125T2 (de) 2003-04-17 2004-04-09 Prozess zur synthese von 5-chloro-1-aryl-4-(4,5-dicyano-1h-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1h-pyrazol derivaten
BRPI0409411-5A BRPI0409411A (pt) 2003-04-17 2004-04-09 processo de sìntese de derivados 5-cloro-1-aril-4- (4, 5-diciano-1h-imidazol-2-il) -3-alquil-1h-pirazol
JP2006506615A JP4637826B2 (ja) 2003-04-17 2004-04-09 ５−クロロ−１−アリール−４−（４，５−ジシアノ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−アルキル−１ｈ−ピラゾール誘導体を合成するための方法
CA002522596A CA2522596A1 (fr) 2003-04-17 2004-04-09 Procede de synthese de composes insecticides
MXPA05011169A MXPA05011169A (es) 2003-04-17 2004-04-09 Metodo para sintetizar derivados de 5-cloro-1-aril-4 -(4, 5-diciano- 1h-imidazol-2-il)- 3-alquil -1h-pirazola.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0304806 2003-04-17
FR0304806A FR2853902B1 (fr) 2003-04-17 2003-04-17 Procede de synthese de composes insecticides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004092159A1 true WO2004092159A1 (fr) 2004-10-28

Family

ID=33041934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2004/001513 WO2004092159A1 (fr) 2003-04-17 2004-04-09 Procede de synthese de composes insecticides 5-chloro-1-aryl-4-(4, 5-dicyano-1h-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1h-pyrazole

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7678923B2 (fr)
EP (1) EP1618104B1 (fr)
JP (1) JP4637826B2 (fr)
CN (1) CN100376568C (fr)
AT (1) ATE365164T1 (fr)
AU (1) AU2004230326B2 (fr)
BR (1) BRPI0409411A (fr)
CA (1) CA2522596A1 (fr)
DE (1) DE602004007125T2 (fr)
ES (1) ES2289506T3 (fr)
FR (1) FR2853902B1 (fr)
MX (1) MXPA05011169A (fr)
WO (1) WO2004092159A1 (fr)
ZA (1) ZA200508468B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447564A (zh) * 2014-11-24 2015-03-25 广州天赐高新材料股份有限公司 高纯度4,5-二氰基-2-三氟甲基咪唑及其盐的制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY28617A1 (es) * 2004-11-12 2006-06-30 Popley Pharma Ltda Nuevas composiciones
CN108299448A (zh) * 2018-03-26 2018-07-20 长沙理工大学 一种合成4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0412849A2 (fr) * 1989-08-10 1991-02-13 AgrEvo UK Limited Azoles comme pesticides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0412849A2 (fr) * 1989-08-10 1991-02-13 AgrEvo UK Limited Azoles comme pesticides

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447564A (zh) * 2014-11-24 2015-03-25 广州天赐高新材料股份有限公司 高纯度4,5-二氰基-2-三氟甲基咪唑及其盐的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2853902B1 (fr) 2005-06-24
CA2522596A1 (fr) 2004-10-28
EP1618104B1 (fr) 2007-06-20
JP2006523677A (ja) 2006-10-19
AU2004230326B2 (en) 2009-11-12
DE602004007125T2 (de) 2008-02-28
CN100376568C (zh) 2008-03-26
JP4637826B2 (ja) 2011-02-23
US20070155811A1 (en) 2007-07-05
DE602004007125D1 (de) 2007-08-02
MXPA05011169A (es) 2006-05-25
US7678923B2 (en) 2010-03-16
EP1618104A1 (fr) 2006-01-25
ATE365164T1 (de) 2007-07-15
FR2853902A1 (fr) 2004-10-22
BRPI0409411A (pt) 2006-04-25
AU2004230326A1 (en) 2004-10-28
ES2289506T3 (es) 2008-02-01
CN1774436A (zh) 2006-05-17
ZA200508468B (en) 2007-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1044970B1 (fr) Nouveaux composés aminotriazoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0385850A2 (fr) Nouveaux dérivés de benzimidazoles et azabenzimidazoles, leurs procédés de préparation, intermédiaires de synthèse, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et les ulcères duodénaux
CA2180379A1 (fr) Nouvelles phenylimidazolidines eventuellement substituees, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2001049667A1 (fr) Procede de preparation de derives de l&#39;acide 3-hydroxypicolinique
EP0217700A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0382637A1 (fr) Dérivés de pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azolès avec activité anxiolytique et/ou tranquillisante
WO2007006591A2 (fr) Dihalogenation d&#39;hydroxipyridones n,o-disubstituees et leurs utilisations
CH646967A5 (fr) Composes de pyranone et compositions pharmaceutiques les comprenant.
EP0374041B1 (fr) Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation
FR2546887A1 (fr) Procede de preparation de dihydro-2,4 triazol-1,2,4 thiones-3 disubstituees en positions 4 et 5 et nouveaux composes pouvant etre prepares par ce procede
FR2944524A1 (fr) Derives d&#39;imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
EP0147312B1 (fr) Nouvelles imidazo /1,2-c/ pyrimidines et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
EP1618104B1 (fr) Procede de synthese de derives 5-chloro-1-aryl-4-(4,5-dicyano-1h-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1h-pyrazole
EP1242389B1 (fr) Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0115979A1 (fr) Nouveaux dérivés du 1H,3H-pyrrolo (1,2-c) thiazole leur préparation et les médicaments qui les contiennent
EP0511187B1 (fr) Procédé de préparation de 1H-benzimidazoles
EP0155870B1 (fr) 3-aminoazétidine, ses sels, procédé pour leur préparation et intermédiaires de synthèse
EP1095035A1 (fr) Procede de preparation du 4-(3-pyridinyl)-1h-imidazole et les intermediaires mis en oeuvre
EP0069001A1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de la tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-C) pyridinone-2
EP0161143A1 (fr) Nouvelles 1,2,4-thiadiazines et leurs sels, leur procédé et leurs intermédiaires de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
EP0502110B1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0099815A1 (fr) Dérivés du pyridyl-3 alcoxy-(ou phénoxy- ou aralkyloxy-)5 pyrazole, procédé de préparation et application en thérapeutique
FR2485534A1 (fr) 6-hydrazono-pyrido(2,1-b)quinazoline-11-ones et procede pour leur preparation
EP0107536B1 (fr) Benzo-et thiéno-triazine-1,2,3 ones-4, procédés de préparation et médicaments les contenant
EP0433163A2 (fr) Nouveau procédé de préparation d&#39;imidazobenzodiazépines et de leurs sels

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006506615

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2005/011169

Country of ref document: MX

Ref document number: 2522596

Country of ref document: CA

Ref document number: 2004230326

Country of ref document: AU

Ref document number: 20048103144

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005/08468

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200508468

Country of ref document: ZA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004230326

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20040409

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004230326

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004726729

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004726729

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0409411

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10553399

Country of ref document: US

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2004726729

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10553399

Country of ref document: US