WO2004089368A1

WO2004089368A1 - 皮膚炎の治療または予防剤

Info

Publication number: WO2004089368A1
Application number: PCT/JP2004/005021
Authority: WO
Inventors: Yozo Hori; Kenji Kuwabara; Mitsuo Takeuchi
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2003-04-08
Filing date: 2004-04-07
Publication date: 2004-10-21
Anticipated expiration: 2005-10-08
Also published as: TW200503698A

Description

明細書皮膚炎の治療または予防剤技術分野

本発明は、ピロリジン骨格を有する c P L A₂ (細胞質型 P L A₂> 阻害剤を有効成分として含有する皮膚炎の治療または予防剤に関する。特に、乾癬、接触性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、およびァトピー性皮膚炎の治療または予防剤に関する。背景技術

ホスホリパーゼ A₂ (P LA₂) は、リン脂質の 2位のエステル結合を加水分解する酵素の総称で、生体膜リン脂質の新生と代謝に関わるとともに、プロスタノイドなどの脂質メデイエ一ター産生にいたるァラキドン酸カスケ一ドの開始酵素として機能する。現在、哺乳動物では多様な P L A₂の存在が明らかにされており、その局存性、分子量、基質特異性等に基づいて、分泌型 P L A₂ ( s P L A₂)、 C a ^{2 +}非依存型 P LA₂ ( i P LA₂) 、細胞質型 P LA₂ ( c P L A₂) などのファミリ一に分類されている。 .

c P L A 2阻害剤である B MS- 2 2 9 7 2 4が、ホルボールエステル（ T P A) で誘導されたマウスの耳介皮膚慢性炎症モデルにおいて、プロスタグラジン E2 やロイコトリェン B4 のレベルを下げるばかりではなく、浮腫や好中球浸潤を抑制することが非特許文献 1に報告されている。また、 P L A₂阻害剤である BMS 一 1 8 1 1 6 2も上記モデルにおいてプロスタグラジン E2やロイコトリェン B4 のレベルを下げることが非特許文献 2に報告されている。

一方、 c P L A ₂阻害活性を有し、 2位側鎖にチアゾリジンジオンを有するピ口リジン誘導体化合物が、特許文献 1、 2、 .3ならびに非特許文献 3、 4、および 5 に記載されている。特許文献 3には c P L A ₂阻害剤が抗不整脈作用を有することは記載されているが、いずれの文献にもピロリジン骨格を有する c P L A ₂阻害剤が皮膚炎、特に乾癬、接触性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、およびァトピー性皮膚炎の治療または予防に有効であることは記載されていない。

[特許文献 1 ]

国際公開第 9 7 / 0 5 1 3 5号パンフレット

[特許文献 2 ]

国際公開第 9 8 / 3 3 7 9 7号パンフレット

[特許文献 3 ]

国際公開第 0 1 / 3 0 3 8 7号パンフレヅト

[非特許文献 1 ]

ポールエル. スタンレー ( Paul L. Stanley) ら、ザジャーナルォブファーマコロジ一アンドェクスペリメンタノレセラピューテイクス ( The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) 2001年、第 298卷、第 1号、 p .376-385

[非特許文献 2 ]

ポールエル. スタンレ一（Paul L. Stanley) ら、ザジャーナルォプファーマコロジーアンドェクスペリメン夕リレセラピューテイクス ( The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) 1994年、第 71卷、第 2号、 p .852-859

[非特許文献 3 ] 瀨野蒸（KaoruSeno) ら、ジャーナルォプメデイシナルケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry) 2000年、第 43卷、第 6号、 p. 1042- 1044

[非特許文献 4 ]

ミハエルェイチ . ゲルブ（Michael H. Gelb) ら、バイオヒミカェトノ、'ィオフイジ力ァク夕（Biochimica et Biophysica Acta) 2001年、第 1513 卷、 p. 160-166

[非特許文献 5 ]

瀨野薰（Kaoru Seno) ら、バオオルガニックアンドメデイシナルケミストリーレターズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 2001年, 第 11卷、 p. 587-590 発明の開示

ピロリジン骨格を有する c P L A₂阻害剤を有効成分として含有する皮膚炎の治療または予防剤、特に乾癬、接触性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、およびァトピー性皮膚炎の治療または予防剤を提供する。本発明は、 1 ) 一般式（ I )

(式中、 R ¹は水素原子、低級アルキル、置換されていてもよいァリール、非芳香族炭化水素環もしくは非芳香族複素環と縮合しているァリール、置換されていてもよぃァラルキル、置換されていてもよいァリールカルボニル、または置換されていてもよいへテロアリール； Zは— S―、一 S O—、 — 0—、一 O C H ₂—、一 C O NH—、 — C 0 NH C H ₂—、 — N (R ^{1 6} ) 一（式中、 R ^{1 6}は水素原子、低級アルキル、 C ₃ ~ C ₈シクロアルキル低級アルキル、またはァラルキル）、または単結合； ,

X ¹は— （C H₂) s -N (R ^{1 8}) 一 C O— (式中、 R ^{1 8}は水素原子または低級アルキル、 sは 0〜3の整数）、一 CH ₂N (R ^{1 9} ) C O CH= CH- (式中、 R ^{1 9}は水素原子または低級アルキル）；

A、 B、および Eは、それそれ独立して酸素原子または硫黄原子； '

Dは水素原子またはヒドロキシ低級アルキル；

Y ¹は一（ C H ₂) m C O—、 - ( C H 2 ) mC ONH—、一 ( C H ₂ ) m C S N H -、 - ( C H 2 ) m S 0₂ -、 - ( C H 2 ) m C O O -、 - ( C H ₂ ) n N H C 0—、 — （ CH ₂) nNH S 0₂—、または単結合、 mは 0 ~ 3の整数、 nは 1〜 3の整数；

Y²は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロァリールアルキルまたは置換されていてもよいアミノ；

波線（~) は Dが Eに対してシスまたはトランスの関係にあることを示す）で表わされる化合物、その光学活性体そのプロドラッグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、乾癬、アレルギ一性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎から選ばれる疾患の治療または予防剤、に関する。

また、詳.細には以下の 2 ) 〜 1 4 ) に関する。

2 ) 一般式（ I I ) :

(式中、 R ¹ Z、 R ^{1 8}、 Y²、 B、および波線（~) は 1 ) と同意義）で表わされる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する 1 ) 記載の治療または予防剤。

3 ) 一般式（ I I I ) ：

(式中、 R Z、 R ¹⁹、 Υ ²、 Β、および波線は 1 ) と同意義）で表わされる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する 1 )記載の治癩または予防剤。 4 ) 次に示す化合物群から選ばれる化合物、その光学活性体、そのプロドラヅグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、乾癬、アレルギー性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎から選ばれる疾患の治療または予防剤。

5 ) 乾癬、アレルギー性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎から選ばれる疾患を治療するための医薬を製造するための 1 )〜 4 ) のいずれかに記載の化合物の使用。

6 ) 1 ) 〜4) のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の乾癬、アレルギー性皮膚炎、およびァトピー性皮膚炎から選ばれる疾患を治療する方法。

7 ) 一般式（ l a) ：

(式中、 R ¹は水素原子、低級アルキル、置換されていてもよいァリール、非芳香族炭化水素環もしくは非芳香族複素環と縮合しているァリール、置換されていてもよぃァラルキル、置換されていてもよいァリールカルボニル、または置換されていてもよいへテロァリ—ル； Zは一 S—、一S O—、一 0—、一O C H₂—、 — C ONH—、一 C ONH C H₂—、 — N (R ^{1 6} ) - (式中、 R ^{1 6}は水素原子、低級アルキル、 C ₃〜 C 8シクロアルキル低級アルキル、またはァラルキル）、または単結合；

X¹は— （C H₂) q - C 0 - (式中、 QLは 0 ~ 3の整数）、 ― ( C H₂) r - C 0 - N ( R ^{1 7} ) - (式中、 R ^{1 7}は水素原子または低級アルキル、 rは 0 ~ 3の整数）、 — C H ₂NH S 0₂—、 ― ( C H ₂) s— N (R ^{1 8} ) — C O— （式中、 R ^{1 8}は水素原子または低級アルキル、 sは 0 ~ 3の整数）、一 C H₂NH C O C H ₂0—、 - C H ₂ N (R ^{1 9} ) C O C H = C H- (式中、 R ^{1 9}は水素原子または低級アルキル）、 — C H ₂ NH C S―、 — C H₂〇一、 — O C H ₂—、 - C H ₂0 C H₂—、 - C H ₂ -N (R ² °) — C H ₂— （式中、 R'^{2 Q}は水素原子、低級アルキル、またはァシル）、アルキレン、アルケニ.レン、または単結合； ·

X ²は置換されていてもよいァリレン、置換されていてもよいへテロァリレン、複素環ジィル、一 c≡ c一、または単結合；

X³はアルキレン、アルケニレン、または単結合；

A、 B、および Eは、それそれ独立して酸素原子または硫黄原子；

Dは水素原子またはヒドロキシ低級アルキル；

Yリまー（ CH ₂) m C O -、一 ( C H 2 ) mC ONH -、 - ( C H ₂ ) m C S N H―、一 ( C H 2 ) m S 0₂—、 - ( C H 2 ) m C 00—、一 ( C H ₂ ) n N H C 0—、 - ( C H ₂ ) nNH S 0₂—、または単結合、 mは 0〜3の整数、 nは 1 ~ 3の整数；

Y²は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていて.もよぃァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロァリ —ルアルキルまたは置換されていてもよいアミノ；

破線（- --) は結合の存在または不存在を示し；

波線（ ~ ) は Dが Eに対してシスまたはトランスの関係にあることを示す）で表わされる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、乾癬、アレルギ一性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎から選ばれる疾患の治療または予防剤。 8 ) 一般式（ I I a) ：

(式中、 ¹、 Z、 X ¹、 X²、 X³、 Y²、 B、および波線（~) は 7 ) と同意義）で表わされる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する 7 ) 記載の治療または予防剤。

9 ) 一般式（ I l i a) :

(式中、 R ¹ Z、 R ^{1 8}、 X³、 Y ²、 Β、および波線（~) は 7 ) と同意義）で表わされる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する 7 ) 記載の治療または予防剤。

1 0 ) 一般式（ I V a) ：

(式中、 R ¹ Z、 R ^{1 9}、 X³、 Y ²、 Β、および波線は 7 ) と同意義）で表わされる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する 7 ) 記載の治療または予防剤。

1 ) Υ ²が式

または (CH₂)p

(式中、 R ²および R ³は、ともに水素原子、または一方が置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロァリ一ル、もしくは置換されていてもよぃシクロアルキル、他方が水素原子もしくは.低級アルキル； R ⁴、 R' ⁵、 G環、 J 環、および L環はそれぞれ独立して置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、またはシクロアルケニル；破線（- --) は結合の存在または不存在を示し； pは 0〜 2の整数を示す）で表わされる基で表わされる化合物、その光学活性体、そのプロドラヅグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する 7 ) 〜 1 0 ) のいずれかに記載の治療または予防剤。

(なお、 pが 0の場合は単結合を意味する）

1 2 ) Zが— S—または一 N ( R ^{1 6} ) 一（式中、 R ^{1 6}は 7 ) と同意義）、 X ³が単結合、 R ¹が置換されていてもよいァラルキル、 Y ²が式：

(式中、 R ⁵が.置換されていてもよいァリール）である化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する 1 1 ) のいずれかに記載の治療または予防剤。

1 3 ) R ⁵が 2 , 4—ジフルオロフェニルである 1 2 ) に記載の治療または予防剤。

1 4 ) 疾患が乾癬である 1 ) 〜 1 3 ) のいずれかに記載の治療または予防剤。

1 5 ) 疾患がアレルギー性皮膚炎である 1 ) ~ 1 3 ) のいずれかに記載の治療または予防剤。

1 6 ) アレルギー性皮膚炎が接触性皮膚炎である 1 5 ) 記載の治療または予防剤。 1 7 ) 疾患がァトピー性皮膚炎である 1 ) 〜 1 3 ) のいずれかに記載の治療または予防剤。，

1 8 ) 乾癬、アレルギー性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎から選ばれる疾患を治療するための医薬を製造するための 7 ) 〜1 3 ) のいずれかに記載の化合物の使用。

1 9 ) 7 ) ~ 1 3 ) のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の乾癬、アレルギ一性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎から選ばれる疾患を治療する方法。

2 0 ) 1 ) 〜 1 3 ) のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、の結晶を得、得られた結晶から製造される、乾癬、アレルギー性皮膚炎、およびアトピ一性皮膚炎から選ばれる疾患の治療または予防剤。本発明治療剤または予防剤に含有される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。具体的には、ィ匕合物が、 1 またはそれ以上のキラル中心を有する場合は、光学活性体として存在し得る。同様に、該化合物がアルケニルまたはアルケニレンを含む場合は、シスおよびトランス異性体の可能性が存在する。 R —および S —異性体、シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含む R —および S—異性体の混合物は、本発明の範囲に包含される。不斉炭素原子はアルキル基のような、置換基にも存在し得る。このような異性体はすべて、それらの混合物と同様に本発明に包含される。特定の立体異性体が所望である場合は、あらかじめ分割した不斉中心を有する出発物質を、立体特異的反応に付する当業者には公知の方法により製造するか、または立体異性体の混合物を製造してから公知の方法により分割する方法により製造する。プロドラッグほ、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でィンビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば D e s i g n o f P r o d r u g s , E l s e v i e r , Am s t e r d am 1 9 8 5に記載されている。本発明化合物が力ルポキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、ェチルエステル、 n—プロピルエステル、イソプロピルェステル、 n—ブチルエステル、イソブチルエステル、 "t e r t—ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、 N， N—ジェチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。本発明化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なァシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることによって製造されるァシルォキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして好ましいァシルォキシとしては、一 O C O C₂H₅、 - 0 C 0 (t一 B u) 、 — O C O C _{1 5} H _{3 1}、一 O C O (m— C O O N a - P h) 、一〇 C O CH ₂ C H₂ C O ON a、 - O C O C H (NH₂) C H₃、 - O C O C H₂N ( C H a ) ₂等が挙げられる。本発明化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラヅグとして特に好ましいアミドとしては、一 NH C O ( C H 2 ) _{2 0} C H₃、一 N H C O CH .(NH₂) C H₃等が挙げられる。本発明化合物が、酸性または塩基性の官能基を有する化合物である場合は、そのもとの化合物よりも水溶性が高く、かつ生理的に適切な様々な塩を形成することができる。代表的な製薬上許容される塩には、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム）の塩、およびアルミニウム等の塩が含まれるがそれらに限定されない。塩は溶液中の酸を塩基で処理するか、または酸をィオン交換樹脂に接触させることによって遊離の酸から簡便に製造される。本発明化合物の比較的無毒の無機塩基及び有機塩基の付加塩、例えば、該化合物と塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導されるアミンカチオン、アンモニゥム、第四級アンモニゥムは製薬上許容される塩の定義に包含される（例えば、 . S . M. B e r g eら， "P h a r ma c e u t i c a l S a l t s , " J . P h a r . S c i . ， 6 6 , 1 - 1 9 ( 1 9 7 7 ) ) 。さらに本発明化合物の塩基性基は適当な有機または無機の酸と反応させてアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビ夕一夕レート、ボレート、プロミド、力ムシレート、力ーボネート、クロライド、クラブラネート、シトレート、ェデテート、ェジシレ —ト、 'エストレ一ト、ェシレート、フルオライド、フマレート、グルセプテート、ダルコネート、グル夕メート、グリコリアルサニレート、へキシルレゾルシネ一ト、ヒドロキシナフトエート、アイオダイド、イソチォネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレ一ト、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルプロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナブシレート、ニトレート、ォレエート、ォキサレート、パルミテート、パントセネート、ホスフェート、ポリガラクトウ口ネート、サリシレート、ステアレート、スバセテート、. スシネート、サルフェート、夕ネート、タルトレート、トシレート、トチフルォロアセテート、トリフルォロメタンスルホネート、ノレレート等の塩を形成する。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等との塩がすなわち、クロライド、ブロマイド、ホスフェート、サルフェート、ァセテート、シトレート、マレエ一ト、フマレート、ベンゼンスルホネート、トシレートが挙げられる。

「薬上許容される」なる用語は、製剤中の他の成分と適合し、受容者にとつて有害ではないことを意味する。本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。本明細書中、「乾癬」とは、限局'孤立 '融合性で、赤色調を呈し、銀色の鱗屑を伴った斑状丘疹を特徴とする疾患である。病変は肘、膝、頭皮、および体幹に特に好発し、顕微鏡的には特性的錯角化と表皮突起の延長を示す。 '

本明細書中、「アレルギー性皮膚炎」とは、アレルゲンの刺激によって惹起させる生体反応のうち皮膚反応（炎症）を意味する。特に、あるアレルゲンに対し過敏症の人が、アレルゲンに直接接触することにより生じる皮膚反応を接触性皮膚炎と呼び、アレルギー性皮膚炎に含まれる。

本明細書中、「アトピー性皮膚炎」とは、増悪 · 寛解を繰返す、そう痒のある湿疹を主病変とする疾患である。患者の多くは、 1 ) 家族歴 · 既往歴（気管支喘息、アレルギー性鼻炎 · 結膜炎、アトピー性皮膚炎のうちのいずれ、あるいは複数の疾患）、または 2 ) IgE 抗体を産生し易い素因で、示されるアトピー素因を持つ。診断の基準としては、まず、そう痒が挙げられる。次に特徴的な皮疹は湿疹病変であり、急性病変としては、紅斑、浸潤性紅斑、丘疹、漿液性丘疹、鱗屑、痂皮があげられ、慢性病変としては、浸潤性紅斑 * 苔癬化病変、痒疹、鱗屑、痂皮を挙げられる。分布の特徴としては、左右対側性があげられ、好発部位としては、前額、眼囲、口囲 · 口唇、耳介周囲、頸部、四肢関節部、体幹が挙げられる。参考となる年齢による特徴としては、乳児期には、頭、顔にはじまりしばしば体幹、四肢に下降し、幼小児期には、頸部、四肢屈曲部の病変があげられ、思春期 · 成人期には上半身（顔、頸、胸、背）に皮疹が強い傾向がある。慢性，反復性経過（しばしば新旧の皮疹が混在する）としては、乳児では 2 力月以上、その他では 6 力月以上を慢性とする。これらの項目を満たすものを、症状の軽重を問わずアトピー性皮膚炎と診断する。本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖状または分枝状の C i ~ C 1 _αアルキルを包含する。好ましくは直鎖状または分枝状の C i〜 C ₆アルキルが挙げられる。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチル、イソブチル、 s e c —プチル、 t一プチル、 n—ペンチル、イソペンチル、 n—へキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル、 n—ノニル、 n—デシル、（ 2 , 6—ジメチルへブタン）一 4ーィル等が挙げられる。 ·

R i、 R ²、 R ³、 R ^{i 7}、 R ^{1 8}、 R ^{1 9}、および R ²。における「低級アルキル」としては、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、（ 2， 6 —ジメチルヘプタン）一 4一ィルが好ましい。特に、メチルが好ましい。

R ^{1 6}における「低級アルキル」としては、メチル、ェチル、イソプロピル、ィソブチル、イソペンチルが好ましい。好ましくは、イソプロピル、イソブチル、ィソペンチルが挙げられる。

R ^{1 6}における「 C ₃〜 C 8シクロアルキル低級アルキル」とは、 C ₃〜 C 8シク口アルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル）で置換された前記「低級アルキル」を意味する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチルが挙げられる。

本明細書中、「シクロアルキル」とは、 C ₃~ C ₇ シクロアルキルを包含する。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シク口へプチルが挙げられる。好ましくは、シクロペンチル、シクロへキシル、シク口へプチルが挙げられる。特に、シクロペンチル、シクロへキシルが好ましい。本明細書中、「低級アルケニル」とは、炭素原子数が 2 ~ 8個であり、 1個もしくは 2個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、ァリル、プロぺニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、 C 2〜 C 6アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、 C 2〜 C .4アルケニルが挙げられる。

本細書中、「シクロアルケニル」とは、環内に不飽和結合を 1個有する C ₃ ~ C ₇シクロアルケニルを包含する。例えばシクロプロぺニル、シクロペン夕ジェニル、シクロへキセニル等が挙げられる。好ましくは、シクロへキセニルが挙げられる。，本明細書中、「非芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む非芳香族の 5〜 7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォク夕ヒドロキノリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。本明細書中、「ァリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素基、または該単環状芳香族炭化水素が 2個以上連続して存在する基を包含する。例えば、フエニル、 1 —ナフチル、 2—ナフチル、ビフエ二リル、インデニル、 2— P—テルフエ二リル、 2— m—テルフエ二リル、 2— o—テルフエ二リル、アントリル、フエナントリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、アントリル、フエナントリル、 2 —ビフエ二リル、 3 —ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2— p—テルフエ二リル、 2— m—テルフエ二リル、 2— o—テルフヱニリルが挙げられる。

本明細書中、「非芳香族炭化水素環と縮合しているァリール」とは、前記「シクロアルキル」と縮合したフエニル、 1 —ナフチル、および 2 —ナフチルを包含する。例えば、ィンダニル、 1 , ' 2 , 3 , 4—テトラヒド口ナフチル、ァセナフチル等が挙げられる。好ましくは、インダニル、 1 ， 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフチルが挙げられる。

本明細書中、「非芳香族複素環と縮合しているァリール」とは、前記「非芳香族複素環」と縮合したフエニル、 1—ナフチル、および 2—ナフチルを包含する。例えば、インドリル、イソインドリル、 2， 3 , 6 , 7 —テトラヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [ 3 , 2 , 1— i j ] キノリル、イソクロマニル、クロマニル等が挙げられる。好ましくは、 2 , 3 , 6 , 7—テトラヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [ 3， 2 , 1一 i j ] キノリルが挙げられる。

本明細書中、「ァラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「ァリール」が置換したものを包含する。例えば、ベンジル、フヱネチル、 3—フエ二ルー n —プロピル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル、 2 —ナフチルェチル等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、ベンズヒドリル、フエネチル、ナフチルメチルが挙げられる。特に、ベンジル、ベンズヒドリルが好ましい。本明細書中、「アルキレン」とは、 C i C gアルキルから導かれる 2価の基を意味する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンが挙げられる。

本明細書中、「ァルケ二レン」とは、 C ₂ ~ C ₄アルケニルから導かれる 2価の基を意味する。例えば、ビニレン、プロぺニレン、ブテニレンが挙げられる。本明細書中、「ァリレン」とは、前記「ァリール」から導かれる 2価の基を意味する。例えば、フエ二レン、ナフチレン等が挙げられる。さらに詳しくは、 1 , 2—フエ二レン、 1， 3—フエ二レン、 1 , 4—フエ二レン等が挙げられる。本明細書中、「ヘテロァリレン」とは、下記「ヘテロァリール」から導かれる 2価の基を意味する。例えば、チォフェンジィル、フランジィル等が挙げられる。さらに詳しくは、 2 , 5—チォフェンジィル、 2 , 5 —フランジィル等が挙げられる。

本明細書中、「複素璟ジィル」. とは、前記「非芳香族複素環」から導かれる 2 価の基を意味する。例えば、ピロリジンジィル、ピぺリジンジィル、ピぺラジンジィルが挙げられる。さらに詳しくは、 1 , 4ーピペリジンジィル等が挙げられる。

本明細書.中、「ヒドロキシ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」にヒド口キシが置換したものを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、 1—ヒドロキシェチル、 2 —ヒドロキシェチル等が挙げられる。

本明細書中、「ヘテロァリール」とは、 5〜6員環で N、 0または S原子を環内に 1個以上含む単環のへテロ芳香族またはそれらの環がフヱ二ルと縮合した環を意味する。例えば、ピロール、ピロリル、ピリジル、チェニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチェ二ル、インドリル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、チェニル、フリル、ベンゾ [ b ] チェニル、ベンゾ [ b ] フラニル、インドリノレが挙げられる。

本明細書中、「ヘテロァリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロァリール」が 1 または 2以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、チア.ゾリルメチル（例えば、' 4—チアゾリルメチル）、チアゾリルェチル（例えば、 5—チアゾリル— 2—ェチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、（ベンゾチアゾール一 2 —ィル）メチル）、ィンドリルメチル（例えば、（ィンドール一 3 —ィル）メチル）、ィミダゾリルメチル（例えば、 4—イミダゾリルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、 2 —ベンゾチアゾリルメチル）、インダゾリルメチル（例えば、 1一インダゾリルメチル）、ベンゾトリアゾリルメチル（例えば、 1 —ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、 2 —ベンゾキノリルメチル）、ペンゾィミダゾリルメチル（例えば、 2 —べンゾイミダゾリルメチル）、ピリジルメチル (例えば、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4一ピリジルメチル）等が挙げられる。本明細書中、 R ¹における「置換されていてもよいァリール」とは、フエニル C ₂〜C ₄アルケニル（例えば、フエ二ルェテニル）、低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、イソプロピル、イソブチル、 t ーブチル）、シクロアルキル（例えば、シクロペン夕ニル、シクロへキセニル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキルォキシ（例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ）、トリハロ低級アルキル（例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル) 、ニトロ、フエニル、ナフチル（例えば、 1一ナフチル、 2 —ナフチル）、フエナンスリル（例えば、 9—フエナンスリル）、ベンゾー 1 , 3—ジォキソラニル（例えば、 4一べンゾ一 1 , 3—ジォキソラニル、 5 —ベンゾー 1， 3—ジォキゾラニル）、ヘテロァリール（例えば、 3—ピリジル、 3—チェニル、 2 —べンゾチェニル）、ァラルキル（例えば、ベンジル、フエネチル）、ァリールォキシ（例えば、フエニルォキシ）、ヒドロキシ、ァミノ、モノあるいはジ置換アミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、フエニルァミノ、 N—メチルー N—フェニルァミノ、 N—メチルー N—ベンジルァミノ）、前記「低級アルキル」で置換されていてもよいピペラジニル（例えば、 4ーメチルビペラジニル）等で 1 または 2個所以上置換されていてもよい前記「ァリール」を包含する。' 例えば、フェニル、 2—ビフエニル、 3 —ビフエニル、 4—ビフエニル、 1一ナフチル、 2 —ナフチル、 2— p—テルフエニル、 2— m—テルフエニル、 2— o—テルフエニル、 2 —イソプロピルフエニル、 2— t一ブチルフエニル、 2—イソブチルフェニル、 2—シクロペンチルフエ二ル、 2—ブロモフエニル、 3—ブロモフエ二ル、 2—ョードフエニル、 2— （ 4一べンゾ一 1 , 3—ジォキソラニル）フエ二ル、 2— （ 5—べンゾ一 1， 3—ジォキゾラニル）フエニル、 2—フエノキシフェニル、 2—ペンジルフエニル、 2— ( 3—ピリジル）フエニル、 3—ジメチルァミノフエ二ル、 3 —ジェチルァミノフエニル、 3 —フエニルァミノフエニル、 3 - ( N—メチルー N—フエニルァミノ）フエニル、 2— ( 1—ナフチル）フエニル、 2 - ( 2—ナフチル）フエニル、 3— ( ] L 一ナフチル）フエニル、 3 - ( 2 ーナフチル）フエニル、 4— (ェテニルフエ二ル）フエニル、 2 —ブロモ一 6— ィソプロピルフエニル、 2—イソプロピル一 6 —フエニル一フエニル、 2—イソプロピル一 6—. （ 1 —ナフチル）フエニル、 2 —ブロモ一 6—二トロフェニル、

2 -メチルォキシ一 6— （ 1一ナフチル）フ工ニル、 2 ， —メチル一 2 ービフエニル、 2，一イソプロピル一 2 —ビフエニル、 2 ' —メチルォキシー 2 ービフエニル、 3，メチルー 2—ビフエニル、 3， ―トリフルォロメチル一 2 ービフエニル、 3，一ニトロ一 2 —ビフエニル、 3， ―メチルォキシ一 2 —ビフェニル、

3 ' —ェチルォキシー 2 —ビフエニル、 3， ―ヒドロキシ一 2—ビフエニル、 3 ーメチルォキシー 2—ビフエ二ル、 6—フエ二ルー 2—ナフチル、 1 一ブロモ—

6一スェニルー 2—ナフチル、 1 , 6 —ジフェニル一 2—ナフチル、 4一フエ二ル— 1 一ナフチル、 2— （ 4ーメチルピペラジニル）フエニル等が挙げられる。本明細書中、 R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 G環、 J璟、および L環における「置換されていてもよいァリール」とは、ハロゲン（例えぱフヅ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル）、低級アルキルォキシ（例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ）、トリハロアルキル（例えば、トリフルォロメチル）、アルキルォキシカルボニル（例えば、メチルォキシカルボニル）、ァシル（例えば、ァセチル）、ァミノ、モノもしくはジ置換ァミノ（例えば、ァシルァミノ、メチルアミノ）等で 1 または 2個所以上置換されていてもよい前記「ァリール」を包含する。 '

本明細書中、 Y ²における「置換されていてもよいァリール」とは、ハロゲン (例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル）、低級アルキルォキシ（例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ）、トリハロアルキル（例えば、トリフルォロメチル）、アルキルォキシカルボニル（例えば、メチルォキシカルボニル）、ァシル（例えば、ァセチル）、ァミノ、モノもしくはジ置換アミノ（例えば、ァシルァミノ、メ.チルァミノ ) 等で 1 または 2個所以上置換されていてもよい前記「ァリ一ル」、および一 C O R ⁵ (式中 R ⁵は前記と同意義）で置換されていてもよい前記「ァリール」を包含する。さらに、ァリールと縮合した非芳香族炭化水素環またはへテロァリ一ルと縮合した非芳香族炭化水素環と縮合していてもよい。

本明細書中、. R ¹における「置換されていてもよいァラルキル」とは、前記「低級アルキル」が、前記「R ¹における「置換されていてもよいァリール」」および/または後記「 R ¹における Γ置換されていてもよいへテロアリール」」で 1 または 2個所以上置換したものを意味する。例えば、ベンジル、フエネチル、 2 —ビフエニルメチル、 3 —ビフエニルメチル、 4ービフエニルメチル、 1 一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2— p—テルフエニルメチル、 2— m—テルフエニルメチル、 2— o—テルフエニルメチル、ジフエニルメチル、 2—イソプ口ピルフエニルメチル、 2— t —ブチルフエニルメチル、 2 —イソブチルフエ二ルメチル、 2—シクロペンチルフエ二ルメチル、 2 —ブロモフエニルメチル、 3 一ブロモフエニルメチル、 2 —ョードフエニルメチル、 2— ( 4—べンゾ一 1 , 3 —ジォキソラニル）フエニルメチル、 2— （ 5—ベンゾー 1 , 3—ジォキゾラニル）フエニルメチル、 2 —フエノキシフエニルメチル、 2 —べンジルフエニルメチル、 2—フエネチルメチル、 2— （ 3—チェニル）フエニルメチル、 2— ( 2 —ベンゾチェ二ル）フエニルメチル、 2 — ( 3 —ピリジル）フエニルメチル、 3 ージメチルァミノフエニルメチル、 3 —ジェチルァミノフエニルメチル、 3一フェニルァミノフエニルメチル、 3一 ( N—メチル一 N—フエニルァミノ）フェ二ルメチル、 2— ( 1 —ナフチル）フエニルメチル、 2 - ( 2 —ナフチル）フェ二ルメチル、 3— （ 1 一ナフチル）フエニルメチル、 3— （ 2—ナフチル）フェ二ルメチル、 2— ( 9 -フエナンスリル）フエニルメチル、 4— (ェテニルフェ二ル）フエニルメチル、 2—プロモ — 6—イソプロピルフエニルメチル、 2 ―ィ,ソプロピル一 6—フエ二ル一フエ二ルメチル、 2—イソプロピル一 6— ( 1 ―ナフチル）フエニルメチル、 2—プロモー 6—二トロフエニルメチル、 2—メチルォキシ一 6— （ 1—ナフチル）フエニルメチル、 2，一メチル一 2—ビフエ二ルメチル、 2，一イソプロピル一 2—ビフエニルメチル、 2 ，一メチルォキシ ― 2 - ビフエニルメチル、 3 ' 一メチル一 2—ビフエニルメチル、 4， —フルォ D ― 2

—ビフエニルメチル、 3 ' — 卜リフルォロメチルー 2 —ビフエニルメチルヽ 3 ，一二トロ一 2 —ビフエニルメチル、 3，一メチルォキシー 2—ビフエ二ルメチル、

3 ，一ェチルォキシー 2—ビフェニルメチル、 3 ，一ヒドロキシ一 2 —ビフエ二ルメチル、 3—メチルォキシ一 2 —ビフエ二ルメチル、 6 —フエ二ルー 2—ナフチルメチル、 1—ブロモ— 6一フェニルー 2 —ナフチルメチル、 1 ， 6—ジフエ二ルー 2—ナフチルメチル、 4一フエ二ルー 1一ナフチルメチル、 1 —フエニル

— 2 —ナフチルメチル、 1一フェニルフエ二ルメチル、 2 —フエニルフエニルメチル、 2 , 6—ジフエニルフェ二ルメチル、 1 ， 1 ージ（ 4—メチルォキシフエニル）フエニルメチル、 1 ， 1一ジ（ 3 —フルォ口フエ二ル）フエニルメチル、

1 ， 1 ージフエニル（ 3， 5 ージフルオロフェ二ル）メチル、 1 , 1—ジフエ二ル（ 3 , 5—ジメチルフエ二ル）メチル、 1 ， 1 —ジ（ 3—メチルフエニル）フェニルメチル、トシル、 1 , 1 ージフエニル（ 4—メチルォキシフエニル）メチル、 1 , 1 ージフエニル（ 4—メチルフエニル）メチル、 1， 1 , 1 — トリ（ 4 —フルオロフェニル）メチル、 1， 1 ージフエニル（ 2 —メチルフエニル）メチル、 1 , 1 —ジフェニル（ 3 —メチルフェニル）メチル、 1 , 1 , 1 一トリ（ 4 一クロ口フエニル）メチル、 1 , 1—ジフエニル（ 3—イソプロピルフエニル）メチル、 1， 1 ージフエニル（ 2 —チェ二ル）メチル、 1 , 1 —ジブェニル（ 2 —フルオロフェニル）メチル、 1 , 1 ージフエニル（ 3 —スルオロフェニル）メチル、 1， 1—ジフエ二ル（ 4—フルオロフェニル）メチル、等が挙げられる。本明細書中、 R ¹における「置換されていてもよいへテロアリール」とは、前記「II ¹における「置換されていてもよいァリール」」で示した置換基によって置換されていてもよい前記「ヘテロァリール」を包含する。

本明細書中、 Y ²における「置換されていてもよいへテロアリール」とは、ノヽロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル）、低級アルキルォキシ（例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ）、トリハロアルキル（例えば、トリフルォロメチル）、アルキルォキシカルボニル（例えば、メチルォキシカルボニル）、ァシル（例えば、ァセチル）、ァミノ、モノもしくはジ置換アミノ（例えば、ァシルァミノ、メチルァミノ）.等で 1 または 2個所以上置換されていてもよい前記「ヘテロァリ —ル」、および一 C O R ⁵ (式中 R ⁵は前記と同意義）で置換されていてもよい前記「ヘテロァリール」を包含する。さらに、ァリールと縮合した非芳香族炭化水素環またはへテロァリ一ルと縮合した非芳香族炭化水素環と縮合していてもよい。本明細書中、 R ²、 R ³、 R ⁴、 R G環、 J環、および L環における「置換されていてもよいへテロアリール」とは、環上の炭素原子がハロゲン（例えば、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキル（例えば、メチル、ェチル）、低級アルキルォキシ（例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ）、アルキルォキシ力ルポニル（例えばメチルォキシカルボニル）等で置換されていてもよい前記「へテロアリール」を包含する。ただし、ヘテロ原子が窒素原子である場合は、その窒素原子が、置換されていてもよい低級アルキルまたはァシル等で置換されていてもよい。本明細書中、「置換されていてもよいァリレン」の'ァリレンは前記「ァリレン」と同義であり、その置換基は前記「R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 G環、： [環、および L環における「置換されていてもよいァリール」」で示した置換基と同様である。例えば、 1 , 4—フエ二レン、 2 —ヒドロキシ一 1 , 4一フエ二レンが挙げられる。好ましくは、 1 , 4—フエ二レンが挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいへテロァリレン」の置換基は、前記「R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 G環、 J環、および L環における「置換されていてもよいァリール」」で示した置換基と同様である。例えば、 2 , 5—チォフェンジィル、 2 , 5 —フランジィル、 2 , 5 —ピリジルジィルが挙げられる。好ましくは、 2 , 5—チォフェンジィルが挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいァリールカルボニル」は、前記「置換されていてもよいァリール」で置換されていてもよいカルボニルを意味する。

本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよいシクロアルケ二ル」、「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」、および Y ²における「置換されていてもよいァラルキル」、における置換基としては、低級アルキルォキシ、低級アルキルォキシカルボニル、カルボキシ、モノアルキル置換ァミノ、ジアルキル置換アミノ等が挙げられる。

本明細書中、「ァシル」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるァルキルカルボニルまたはァリール部分が前記「ァリール」であるァリールカルボニルを包含する。さらに、「ァリールカルボニル」のァリール部分は、低級アルキル、ハロゲン等で置換されていてもよい。例えば、ァセチル、プロピオニル、ペンゾィル、トルオイル等が挙げられる。本明細書中、「置換されていてもよいァミノ」とは、前記「低級アルキル」、前記「ァラルキル」、前記「ァシル」等で 1 または 2個所置換されていてもよいアミノを包含する。例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、 n—プロピルアミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ェチルメチルァミノ、ベンジルァミノ、ァセチルァミノ、ベンゾィルァミノ等が挙げられる。

本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。本明細書中、「低級アルキルォキシ」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」である低級アルキルォキシを包含する。例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n —プチルォキシ、イソブチルォキシ、 s e c—プチルォキシ、 t 一ブチルォキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n —プロピルォキシが挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキルォキシ」とは、前記「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基を有していてもよい前記「低級アルキルォキシ j を意味する。例えば、 —メチルォキシカルボニルメチルォキシ、メチルォキシ力ルポニルェチルォキシ、ェチルォキシカルボニルメチルォキシ、ェチルォキシカルボニルェチルォキシ、ジメチルアミノメチルォキシ、ジメチルァミノェチルォキシ等が挙ばられる。発明を実施するための最良の形態

本発明の皮膚炎の治療または予防剤、特に乾癬、接触性皮膚炎を含むアレルギ一性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎の治療または予防剤は、経口、エアロゾル、直腸、経皮.、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内を含む様々な経路によって投与できる。特に、絰皮が好ましい。本発明の製剤は、治療有効量の化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。

本発明の組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシエー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、または液体の材料であり、それは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、ェマルジヨン剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、パップ剤の型にすることができ、例えば、 1 0 %までの活性化合物を含む。本発明皮膚炎の治療または予防作用を有する化合物、特に乾癬、接触性皮膚炎を含むァレルギ一性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎の治療または予防作用を有する化合物は、投与に先立ち製剤化するのが好ましい。

当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を 2 m g / m 1の濃度になるよう、 4 %デキストロースダ 0 . 5 %クェン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ 1 またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および/またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、.滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、. ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である.。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約 1 〜約 9 9重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ぺクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。

無菌液体製剤は懸濁剤、ェマルジヨン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる o 軟膏剤は、当業者には周知の軟膏基剤を加えても良い。例えばワセリン（例えば白色ヮセリンゃ黄色ヮセリンなど）、パラフィン（例えば流動パラフィンなど）、プラスチベース、ラノリン、動植物油、天然ワックス、ろう（例えばサラシミヅロウなど）などの油脂性基剤などを加えても良い。また、当業者には周知の界面活性剤（例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸プロピレングリコールなど）を加えても良い。溶媒（例えば、 N— - メチル一 2 —ピリドン、ベンジルアルコール、炭酸プロピレン、水など）を加えることもできる。さらに軟膏剤は、上記した添加剤のみならず、その他に薬剤学的に許容される種々の添加剤を、本発明の目的を損なわない範囲で加えても良い。例えば抗酸化剤（例えば、ァスコルビン酸、クェン酸のようなカルボン酸類；トコフヱロール、ジブチルヒドロキシトルエンのようなフヱノール類を挙げることができる）、保存剤（例えば、パラベン類など）等を加えても差し支えない。本発明の軟膏剤を製造するには、当業者に周知の方法で軟膏剤を調製すれば良い。例えば溶融法で製造する場合、油脂性基剤および界面活性剤を加温して融解し、混和し、半ば冷却した後、基剤以外の医薬品を少量の溶媒または前記の溶解した基剤溶液に溶かし、残りの基剤を加えて全質均等になるまでかき混ぜて練り合わせる法で軟¾剤を調製すれば良い。

クリーム剤は、例えば、まず基剤を加熱攪拌下に製造し、これに、主薬又はこれを含有する溶液を、加熱攪拌下に添加し、生じた乳化液を室温に冷却して製造する。ローション剤は、例えば、油性基剤又は、加温融解した油性基剤水性基剤の混合基剤に、主薬又はこれを含有する溶液を加熱攪拌下に添加し、次いで、水性基剤を添加して、生じた液体を室温に冷却して製造する。

パップ剤に製剤化するには、主薬の粉末と精油成分を混和し泥状に製すればよい。上記と同様に各種外用剤を当業者周知の方法に従って製造することも'できる。

投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、成人に経口で投与する場合、通常 1〜 1 0 0 rag/ kg/日、好ましくは 1 0〜5 0 mgZkgノ日、非経口で投与する場合、通常 0 . 1〜； 1 O mg/ kg/日、好ましくは 1〜 5 mg/kg/日を投与する。これを 1 回あるいは数回に分割して投与すればよい。経皮で投与する場合、 0 . 0 1 % 乃至 1 5 %含有する軟膏を一日 1 回乃至数回適宜患部に塗布すればよい。皮膚炎の治療または予防剤、特に乾癬、接触性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎の治療または予防剤に有効であるかかどうかの確認方法としては、次に示す a ) 〜c ) の 3つの方法が挙げられる。 TPA誘発皮膚炎モデルは皮膚炎一般のモデル、特に乾癬などの増殖性皮膚炎モデルまたはアトピ一性皮膚炎のモデルとして、 TNGB 誘発皮膚炎モデルはアレルギー性皮膚炎またはァトピ一性皮膚炎のモデルとして、 DS-Nhマウス自然発症皮膚炎モデルはァトピ一性皮膚炎のモデルとして、 c P L A ₂阻害剤がそれぞれの疾患の治療または予防剤として有用であることが確認できる。

a ) TPA誘.発皮膚炎モデル

実験には 7 週齢の雌性 CD-I マウスを用いる。 0.01% の 12-0- tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) ァセトン溶液を 10 Z Lずつ両耳の表裏に 0, 2， 4, 7および 9 日目に塗布する。 c P L A ₂阻害薬はァセトン溶液として 10 ZZ L :つを両耳の表裏に 7〜9 日目は 1 日 2回、 10 日目は 1回塗布する。薬物最終塗布の 6時間後に耳打抜き生検を採取し、その重量を測定して浮腫の指標とし、直後に瞬間冷凍させて好中球浸潤の指標となるミエロパーォキシダーゼ（MPO ) 活性およびエイコサノィドレベルの測定に用いる。

b ) TNCB誘発皮膚炎モデル

実験には 7週齢の雌性 BALB/cマウスを用いる。0.5%の Trinitrochlorobenzene (TNCB) ァセトン溶液 10 Lずつを両耳の表裏に 0; 7, 9, 11, 14, 16, 18および 21 日目に塗布した。 c P L A ₂阻害薬はァセトン溶液として 10 ずつを両耳の表裏に 9〜 18 日目は 1 日 2回（土、日を除く）、 21 日目は 1回塗布する。 TNCB 最終塗布の 6時間後に耳介の厚みを測定した後、耳打抜き生検を採取し、その重量を測定して浮腫の指標とし、直後に瞬間冷凍させてミエロパ一ォキシダーゼ ( MPO) 活性およびエイコサノイドレベルの測定に用いる。

c ) λ9-Λ¾マウス自然発症皮膚炎モデル

重度の皮膚炎を自然発症状させた DS-N 雌マウス、 6-10 力月齢を使用する。 c P L A ₂阻害薬は 0.5%の polyethyleneglycol(PEG)をベースに軟膏剤として調製する。 0.1%プロトピック軟膏（登録商標：藤沢薬品工業株式会社）は対照薬物として使用する。実験 1 と 2の薬効評価試験期間中、マウスは conventional環境下で Otsuka MV injection (大塚製薬株式会社）と AMINOTRIPA 2 (登録商標：大塚製薬株式会社）を混和した液体飼料で飼育する。また、炎症部位における黄色ブドウ球菌除去のため Ftdmariii (登録商標：塩野義製薬株式会社） 200 mg/kg/dayを 5 日間腹腔内へ投与したのち、試験物質の塗布を開始する。各軟膏剤は約 50 mgを顔面（必要に応じて首または肩口）の炎症部位に平日 1 日 2回、休日 1 日 1回の頻度で 22 日または 29 日間塗布する。炎症の強さは次の基準（炎症度 0:変化なし、 1:やや赤みを帯び乾いた感じ、 2:赤く湿り気味、 3:赤く爛れている）によって判定する。同時に、各炎症部位はポラロイドカメラで撮影を行い、コンピュータソフトの WinROOF (登録商標：三谷商事）を用いて面積を測定する。さらに、炎症の強さを最終判定したのちまたは翌日、軟剤の追加塗布約 4 時間锋に炎症組織が採取される。組織はエイコサノィド（PGD₂， PGE₂, LTB₄) の分析のために素早く凍結する。本発明である皮膚炎の治療または予防剤の有効成分であるピ π リジン誘導体は、医薬品として利用する上で非常に優れた性質を有している（例えば、染色体異常、肝毒性などの毒性面、吸収、排出、薬物動態、代謝安定性など）また、これらのピロリジン誘導体は大量合成が可能である。また、二部のピロリジン誘導体はそれ自体、またはその製薬上許容される塩が結晶となり精製可能であり、工業的にも合成可能である。従って、本発明である皮膚炎の治療または予防剤は医薬品としてふさわしい。本発明である皮膚炎の治療または予防剤、特に乾癬、接触性皮膚炎を含むァレルギー性皮膚炎、およびアトピ一性皮膚炎の治療または予防剤として用いられるピロリジン誘導体は特許文献 1、 2、および 3 に記載の方法と同様に合成することができる。たとえば、次に示す表 1〜表 4 3の化合物を合成することができ、また、これらの化合物は、乾癬、接触性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎の治療または予防剤として有用である。'

表中、以下の略号を使用する。

M e ：メチル

E t ：ェチル .

i B u ：イソブチル

QZ

lZOSOO/ OOZdf/X3d 89C680請 OAV 08

ζ拏

89C680請∑： OAV 18

ε lZ0S00/tO0Zdf/X3d 89C680/ 00Z OAV Z2

t拏

UOSOO請 Zdf/ェ:) d 89C680請 OAV 88

f

TZ0S00/l700Zdf/X3d 89C680請 Z OAV 

98

UOSOO請 Zdf/ェ:) d 89C680請 OAV 表 9

88

o T

89C680請 OAV 

Of

Z T拏 uosoo請 Zdf/ェ：) d 89C680請 OAV 表 1 3

Zf

TZ0S00/1O0Zdf/X3d 89£680/t00Z OAV

0S00/^00∑df/X3d 89C680/1700Z: OAV 9

A T拏

TZ0S00/l700Zdf/X3d 89C680/1O0Z OAV 9f

lZ0S00/^00idf/X3<I 89£680請 OAV

IZOSOO/^OOZdf/XDd 89£680請 Z OAV 8f

IC0C00/J-003df/X3d 89£680/^002 OAV 6f

TZ0S00/l700Zdf/X3d 89C680/1-00Z OAV OS

TZ0S00/l700Zdf/X3d 89£680請 OAV

51 Z9

UOSOO請 Zdf/IDd 89C680/1-00Z O 83

TZ0S00/l700Zdf/X3d 89C680/1O0Z ΟΛ\

s 9 - a

0 9 - a s ¹⁰ ー 3

0 ε - e s s - a

0 T - a

a ε A — τ A—

9 S挲

TZ0S00/tO0Zdf/X3d 89£680/W0Z OAV 99

IZOSOO/^OOZdf/XDd 89£680請 Z OAV 99

8 S拏

T30S00/1-00Zdf/13d 89f 680/f"00Z OAV

化合物

— X ¹— X ²— B

N o .

E— 9 0

E - 1 0 S

E - 1 1 S

E - 1 2 0

E - 1 3 S

E - 1 4 0

6S

請 Zdf/ェ:) d 89C680請 OAV 表 3 2

T9

liOSOO/tOOZdf/X3d 89£680/^00Ζ OAV Z9

請 Zdf/ェ:) d 89C680請 OAV 89

lJ0S00/tO0rdf/X3d 89C680請 OAV 表 3 6

39

請 Zdf/IDd 89f 680/f 00Z OJW 99

8 ε挲

TZ0S00/ 00Zdf/X3d 89£680/^00Z OAV ん 9

6 ε挲

lZ0≤00/l700Zdf/X3d 89C680請 Ζ OW 89

0 拏

TZ0S00/l700Zdf/X3d 89C680請 OAV

s 9 - N

0 ΐ a ー W

s θ M ε - N

0 Θ M 2 - N s s M T - M

• o

a 9 ΐ H

呦^ W

TZ0S00/l700Zdf/X3d 89C680請 OAV OL

89€68 /»Ό ε OAV

ΐ 3 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例 1 ΊΤΑ誘発皮膚炎モデル

実験には 7 週齢の雌性 CD-I マウスを用いた。 0.01%の 12-0- tetradecanoylpliorbol-13-acetate (TPA) ァ ¾ トン溶液を 10 Lずつ両耳の表裏に 0, 2, 4, 7および 9 日目に塗布した。 c P L A₂阻害薬 AA-14 HC1 saltおよび BB-1はァセトン溶液として 10 Lずつを両耳の表裏に 7~9日目は 1日 2回、 10日目は 1回塗布した。薬物最終塗布の 6時間後に耳打抜き生検を採取し、その重量を測定して浮腫の指標とし、直後に瞬間冷凍させてミエ口パーォキシダーゼ (MPO) 活性およびエイコサノィドレベルの測定に用いた。各データは平均土標準誤差で示す。統計的検討は Welchの t検定法により行い、 P< 0.05のとき有意差ありと判定した。

表 44

耳浮腫 MPO活性 LTB₄ PGE₂

(mg) (U/組織） (ng/組織） (ng/組織) N 無処置 28.5±0.8 0.005±0.002 0.19±0.03 1.82±0.21 7 媒体 60.3±0.3 0.594±0.113 0.51±0·09 3.77±0.27 7

AA-14 0.1 57.1±2.4 0.530±0.110 0.18±0.03 * 2.12±0.50 7

HC1 salt 0.3 , 50.3 + 1.6 ** 0.410±0.090 0.25±0.06 * 1.53 ±0.19 ** 7

1.0 49.8±1.6 ** 0.190±0.043 * 0.27±0.03 * 1.46±0.12 ** 6

BB-1 0.1 57.7±2.6 0.496±0.047 0.52±0.10 2.58±0.46 7

0.3 48.3±1.8 ** 0.191±0.031 * * 0.13±0.01 ** 1.68±0.28 ** 7

1.0 43.6±1.6 ** 0.112±0.016 * * 0.20±0.03 * 1.62±0.62 * 7

BMS- 0.3 57.8±2.9 0.832±0.137 0.21±0.02 * 2.02±0.30 ** 7

229724 1.0 59.1±3.5 0.391±0.044 0.22±0.03 ** 1.27±0.26 ** 7

*; Pく 0.05, **; P < 0.01 対媒体

表 44に示すとおり、 AA-14HC1 saltおよび BB-1はともに TPA誘発皮膚炎症を有意に抑制する。また、 BMS-229724 の抑制効果と上記 2化合物の抑制効果を比較すると、その効果は顕著である。さらに、エイコサノィドレベルも有意に抑制した。実施例 2 TNCB誘発皮膚炎モデル

実験には 7週齢の雌性 BALB/cマウスを用いた。 0.5%の Trinitrochlorobenzene (TNCB) ァセトン溶液 10 β Lずつを両耳の表裏に 0, 7, 9, 11, 14, 16, 18および 21 日目に塗布した。 c P L A ₂阻害薬はァセトン溶液として 10 〃 Lずつを両耳の表裏に 9~18 日目は 1 日 2回（土日を除く）、 21 日目は 1 回塗布した。 TNCB 最終塗布の 6時間後に耳介の厚みを測定した後、耳打抜き生検を採取し、その重量を測定して浮腫の指標とし、直後に瞬間冷凍させてミエ口パーォキシダーゼ ( MPO) 活性のおよびエイコサノィドレベルの測定に用いた。各データは平均土標準誤差で示す。統計的検討は、表 4 5 、 4 6においては Welchの t検定法により行い、 Pく 0.05のとき有意差ありと判定し、表 4 7 においては Dunnett's testより行い、 P < 0.05のとき有意差ありと判定した。表 4 5

*; P < 0.05, **; P < 0.01 対媒体

表 4 6

*; P < 0.05, * *; P < 0.01 対媒体表 4 7

表 4 5に示すとおり、 M-17および AA- 14は TNCB誘発皮膚炎症を有意に抑制した。また、 PGE₂レベルに対して抑制傾向を示した。

表 4 6に示すとおり、 AA-14および BB-1は TNCB誘発皮膚炎症を用量依存的に、しかも^意に抑制した。また、 LTB₄レベルも用量依存的に、しかも有意に抑制した。

表 4 7に示すとおり、 AA-14は TNCB誘発皮膚炎症を用量依存的に、しかも有意に抑制した。また、同用量の BMS-229724と比較すると、その抑制効果は顕著である。実施例 3 ^-N¾マウス自然発症皮膚炎モデル

重度の皮膚炎を自然発症状させた DS-Nh雌マウス、 6- 10 力月齢を使用した。 c P L A ₂阻害薬の M- 17 と AA-14は 0.5%の polyethyleneglycol PEG)をベースに軟膏剤として.調製した。 0. 1%プロトピック軟膏（登録商標：藤沢薬品工業株式会社）は対照薬物として使用した。実験 1 と 2の薬効評価試験期間中、マウスは conventional 環境下で、 Otsuka MV injection (大塚製薬株式会社）と AMINOTRIPA 2 (登録商標：いずれも大塚製薬株式会社）を混和した液体飼料で飼育した。また、炎症部位における黄色ブドウ球菌除去のため； Fu narm (登録商標：塩野義製薬株式会社） 200 mg/k_g/dayを 5 日間腹腔内へ投与したのち、試験物質の塗布を開始した。各軟膏剤は約 50 mgを顏面（必要に応じて首または肩口）の炎症部位に平日 1 日 2回、休日 1 日 1回の頻度で 22 日または 29 日間塗布した。炎症の強さは次の基準（炎症度 0:変化なし、 1 :やや赤みを帯び乾いた感じ、 2:赤く湿り気味、 3 :赤く爛れている）によって判定した。同時に、各炎症部位はポラロイドカメラで撮影を行い、コンピュータソフトの WinROOF (登録商標：三谷商事）を用いて面積を測定した。さらに、炎症の強さを最終判定したのちまたは翌日、軟膏剤の追加塗布約 4時間後炎症組織が採取された。組織はエイコサノィド（PGD₂, PGE₂, LTB₄) の分析のため素早く凍結された。データは平均値土 S .E で表記した。統計学的解析は WUcoxon's signed rank test または Paired t -te st または Welch' ί-testで実施した。 P < 0.05のとき有意差ありと判定した。

表 4 8

処置処置量およ炎症の炎症面積例び日数強さ (cm²) 数

(Grade)

実験 1 ·

媒体 50 mg X 25 処置 4.6±0.5 0·83±0.10 8 回ノ 22 刖

曰処置 4.9±0.4 0.75±0.01 後

0.5% 50 mg 25 処置 4.4±0.3 0.87±0.11 8 AA-14 回 /22 日

処置 3.9±0.2 0.58+0.06

*

2

媒体 50 mg 3o 処置 4.8±0.4 0，68±0.09 8 回 /22 曰刖

処置 4.8±0.3 0.64+0.08

0.5% 50 mg 3o 処置 4.8±0.4 0.62±0.09 8 M-17 回 /22 日 I'J

処置 4.2±0.3 0.37±0.05

*

0.2% 50 mg X 3D 処置 4.7±0.5 0.69±0.08 8 AA-14 回 /22 日刖

処置 3.9±0.5 0.45±0.07 後 *

0.5% 50 mg 3D 処置 4.9±0.4 0·62±0.07 8 AA-14 回 /22 日刖

処置 4.4±0.3 0.50±0.04 後

3

媒体 50 mg X 48 処置 4.8±0.2 0.82±0.06 8 回ノ 29 日

処置 5.1±0.2 0.95±0.07 後

0.5% 50 mg X 48 処置 5.0±0.3 0.62±0.03 8 M-17 回 29 日、

処置 3.6+0.4 0.54±0.07

*

後

0.5% 50 mg 48 処置 4.9±0.3 0.63+0.06 8 AA-14 回 Z29 日刖

処置 3.8+0.3 0.61±0.07

*

後 *； Pく 0.05, * * ; Pく 0.01 対処置前 (Wilcoxon's signed rank test or Paired t -te st) #; Pく 0.05 対媒体（Welch' ί-te st) ,

実験 1では軟膏薬剤は 15 日目まで 1 日 1回塗布、以降 22 日目まで 1 日 2回（休曰は 1 回）塗布した。

実験 3 は Fulmariii (登録商標：塩野義製薬株式会社）処置を行わず、動物は固形飼料で飼育した。

表 4 8に示したごとく、 0.5% M- 17および 0.5% AA- 14の各軟膏剤は炎症面積と同じように炎症の強さを有意に減少させた。また、これらの化合物は炎症組織におけるエイコサノィド量も有意に減少させた。 0.5% M- 17 軟膏剤および 0.5% AA- 1 軟膏剤の抑制効果は 0.1%プロトピック軟膏（登録商標：藤沢薬品工業株式会社）と同じ程度であった。製剤例

以下に示す製剤例 1〜 1 3は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、式（ I ) 'の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶和物を意味する。

製剤例 1 ·

硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：

用量

( m カプセル）

活性成分 2 5 0

デンプン（乾燥） 2 0 0

ステアリン酸マグネシウム 1 0

合計 4 6 0 m g

製剤例 2

錠剤は下記の成分を用いて製造する：用量

(m gノ錠剤）

活性成分 2 5 0

セルロース（微結晶） 4 0 0

二酸化ケイ素（ヒユー 1 0 '

ステアリン酸 5

合計 6 6 5 m g

成分を混合し、圧縮して各重量 6 6 5 mgの錠剤にする

製剤例 3

以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：活性成分 0. 2 5

エタノール 2 5. 7 5

プロペラント 2 2 (クロロジフルォロメタン） 7 4. 0 0

合計 1 0 0. 0 0

活性成分とェ夕ノ一ルを混合し、この混合物をプロペラント 2 2の一部に加え、一 3 0 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルュニットを容器に取り付ける。製剤例 4 ■

活性成分 6 0 m gを含む錠剤は次のように製造する：

活性成分 6 0 m g

4 5 m g

微結晶性セルロース 3 5 m g

ポリビニルピロリドン（水中 1 0 %溶液） 4 m g

ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5 m g

ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g

滑石合計 1 5 0 m g 活性成分、デンプン、およびセルロースは N o . 4 5メッシュ lj. S . のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物を N o . 1 4メッシュ U. S . ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 5 0 °Cで乾燥して N o . 1 8メッシュ U. S . ふるいに通す。あらかじめ N o . 6 0メッシュ U. S . ふる-いに通したナトリウム：¾ルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 1 5 0 m gの錠剤を得る。

製剤例 5

活性成分 8 O m gを含むカプセル剤は次のように製造する：

活性成分 8 0 m g

デンプン 5 9 mg

微結晶性セルロース 5 9 m g

ステアリン酸マグネシウム 2 m g

合計 2 0 0 m g

活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 N o . 4 5メッシュ U. S . のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 2 0 0 m gずつ充填する。 ·

製剤例 6 ·

活性成分 2 2 5 m gを含む坐剤は次のように製造する：

活性成分 2 2 5 m g

飽和脂肪酸グリセリド 2 0 0 0 m _g

合計 2 2 2 5 m g

活性成分を N o . 6 0メヅシュ ϋ. S . のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかは 2 gの型に入れて冷却する。製剤例 7

活性成分 5 0 m gを含む懸濁剤は次のように製造する：

活性成分 5 0 m g

ナトリウムカルボキシメチルセルロース 5 0 m g

シロップ 1 2 5 m l

安息香酸溶液 · 0 1 0 m i

香料 q . v .

色素 q . v .

精製水を加え合計 5 m l

活性成分を N o . 45メッシュ ϋ. S . のふるいにかけナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなぺストにする。安息香酸溶液、香料および色素を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。

製剤例 8

静脈用製剤は次のように製造する：

活性成分 1 0 0 m g

注射水 1 0 0 0 m l

上記成分の溶液は通常、 1分間に 1 m 1の速度で患者に静脈内投与される。製剤例 9 '

凍結乾燥製剤（ 1バイアル）は次のように製造する：

活性成分 1 2 7 m g

クェン酸ナトリウム 2水和物 ' 3 6 mg

マンニトール 1 8 0 m g

上記成分を活性成分の濃度が 1 0 m g/gである注射液となるように水に溶解する。最初の凍結ステップを一 40 °Cで 3時間、熱処理ステップを— 1 0 °Cで 1 0 Bf間、再凍結ステヅプを一 4 0 °Cで 3時間行う。その後、初回の乾燥ステヅプを 0 °C、 1 0 P aで 6 0時間、 2回目の乾燥ステップを 6 0 °C、 4 P aで 5時間行う。このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。

実施例 1 0

以下の成分を含有する経鼻剤を製造する。

活性成分 2mg

カルポキシビニールポリマ一 5mg

L-アルギニン . 10mg '

塩化ナトリウム 0.6mg

精製水 84.2mg

lOOmg

活性成分をカルボキシビニールポリマーに溶融後、 L-アルギニン、塩化ナトリゥムを添加した。 p H調製を行い、さらに精製水を添加することにより粘度調整して、薬液を得た。

製剤例 1 1

以下の成分を含有する絰皮製剤を製造する。

活性成分 10mg ミリスチン酸イソプロピル 990mg

lOOOmg

活性成分をミリスチン酸イソプ Dピルに分散後、アクリル系粘着剤（例えば二カゾール）に混合し、'貼付用支持体に添付することにより、絰皮製剤を得た。製剤例 1 2

以下の成分を含有する軟膏剤を製造する。

活性成分 10mg 流動パラフィン 75mg 白色ワセリン 915mg

lOOOmg

活性成分と流動パラフィンを分散させ、白色ヮセリンと練合し軟膏剤を得た。製剤例 1 3

以下の成分を含有する外用クリーム剤を製造する。

活性成分 0.05 g

モノステアリン酸グリセリン 7.2

モノステアリン酸ソルビ夕ン 3.2 g

セ夕ノール - 7.3 S

白色ヮセリン 3.5 s

流動パラフィン 9.0 g

プロピルパラベン 0.05 g

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 4.0 g

プロピレングリコール 6.5 g

メチルノ"？ラベン 0.05 g

フ適量

100 g

モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、セタノール、白色ワセリン、流動パラフィン、プロピルパラベン、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60の混合物を約 7CTCで加温溶解し、これに活性成分を加え、撹拌分散した。この混合液に、プロピレングリコール、及び、メチルパラベンを精製水 (約 59.15_g) に約 70°Cで溶解した水相成分を加え、更に精製水を加えて全量を lOOg とした。その後充分に撹拌して得られた乳液を、室温まで撹拌しながら冷却してクリーム製剤とする。

産業上の利用可能性

c P L A ₂阻害剤を、皮膚炎の治療または予防剤、特に乾癬、接触性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎の治療または予防剤として利用する,ことができることを見出した。

Claims

請求の範囲一般式（ I )

(式中、 R ¹は水素原子、低級アルキル、置換されていてもよいァリール、非芳香族炭化水素環もしくは非芳香族複素璟と縮合しているァリール、置換されていてもよぃァラルキル、置換されていてもよいァリールカルボニル、または置換されていてもよいへテロアリール； Zは一 S―、一 S O—、一 0—、一 O CH ₂—、一 C O NH―、 — C〇NH C H ₂—、一 N ( R ^{1 6} ) 一（式中、 R ^{1 6}は水素原子、低級アルキル、 C ₃〜 C ₈シクロアルキル低級アルキル、またはァラルキル）、または単結合；

X ¹は— （C H ₂) s - N (R ^{1 8} ) - C O - (式中、 R ^{1 8}は水素原子または低級アルキル、 sは 0〜 3の整数）、、一 C H₂N ( R ^{1 9} ) C 0 CH= C H - (式中、 R ^{1 9}は水素原子または低級アルキル）；

A、 B、および Eは、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子；

Dは水素原子またはヒドロキシ低級アルキル；

Y ま— （ C H ₂) m C O—、 - ( C H 2 ) m C O NH―、 - ( C H ₂ ) m C S N H -、一 ( C H 2 ) m S 0₂ -、一 ( C H 2 ) m C O O—、 - ( C H ₂ ) n N H C 0—、 ― ( C H a ) nNH S〇 ₂ —、または単結合、 mは 0 ~ 3の整数、 nは 1 ~ 3の整数；

Y²は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロァノレケニル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロァリールアルキルまたは置換されていてもよいアミノ；

波線（ ~ ) は Dが Eに対してシスまたはトランスの関係にあるこ ^:を示す）で表わされる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、乾癬、アレルギ一性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎から選ばれる疾患の治療または予防剤。

2. 一般式（ I I ) :

(式中、 I ¹、 Z、 R ^{1 8}、 Υ²、 Β、および波線（~) は請求の範囲第 1項と同意義）で表わされる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第 1項記載の治療または予防剤。

3. 一般式（ I I I ) ：

(式中、 R.¹ Z、 R ^{1 9}、 Y²、 Β、および波線は請求の範囲第 1項と同意義）で表わされる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第 1項記載の治療または予防剤。

4. ₍ 次に示す化合物群から選ばれる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、乾癬、アレルギー性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎から選ばれる疾患の治療または予防剤。

5 . 乾癬、アレルギー性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎から選ばれる疾患を治療するための医薬を製造するための請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の化合物の使用。

6 . 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の乾癬、アレルギー性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎から選ばれる疾患を治療する方法。