WO2004081012A1 - 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤 - Google Patents

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gimeracil
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Junji Uchida
Koyo Shudo
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an antitumor effect potentiator and an antitumor agent.
  • tegafur is a drug that is activated in vivo and releases the active substance 5-fluorouracil (hereinafter referred to as “5-FU”). It has toxicity and side effects in 5-FU. Known as an excellent anti-tumor agent that has been reduced.
  • a combination drug of tegafur and uracil is known as an agent that enhances the antitumor effect of tegafur.
  • UFT Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
  • uracil suppresses inactivation of 5-FU.
  • the antitumor effect was remarkably enhanced as compared with the case of using tegafur alone.
  • Patent No. 2 5 5 7 3 0 3 discloses that the anti-tumor agent can be used without increasing toxicity by using fluoric acid or a salt thereof together with an antitumor agent comprising a combination of tegafur and uracil. It is described that the antitumor effect of an antitumor agent can be remarkably enhanced.
  • anti-tumor effect potentiator that enhances the anti-tumor effect of tegafur while suppressing side effects
  • anti-tumor containing 2,4-dihydroxy-5-cloguchipyridine (gimeracil) and oxonic acids as active ingredients
  • An effect-enhancing agent has been reported, and an antitumor agent containing three drugs containing tegafur, gimeracil and oxonic acid as active ingredients has also been disclosed (Patent No. 2 6 1 4 1 6 4).
  • Degafur: Gimeracil : Oteracil potassium (molar ratio) 1: 0.4:
  • the compound formulation of 1: 1 is marketed as a capsule (trade name: TS-1, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • gimeracil has an inhibitory action on 5-FU degradation approximately 20 times that of uracil, and therefore, the antitumor effect is further enhanced.
  • oxonic acids are those of tegafur and gimeracil. The therapeutic effect is improved by specifically suppressing the gastrointestinal toxicity that increases with the enhancement of the antitumor effect by the drug.
  • the present invention has been made in view of the conventional state of the art as described above, and its main object is to provide an antitumor agent containing tegafur, gimeracil and oxonic acids without greatly increasing side effects. It is to provide a novel antitumor effect potentiator capable of further enhancing the antitumor effect, and a novel antitumor agent having a high antitumor effect containing the enhancer.
  • the present inventor has intensively studied to achieve the above-described object.
  • fluoric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof which does not itself have an antitumor effect
  • an antitumor agent containing three components of tegafur and gimeracil and oteracil potassium The present inventors have found that the antitumor effect of the antitumor agent can be remarkably enhanced without significantly increasing toxicity, and the present invention has been completed here.
  • the present invention provides the following antitumor effect enhancer, antitumor agent, cancer treatment method, antitumor effect enhancer method and the like.
  • Effective for treatment characterized by containing as an active ingredient at least one component selected from the group consisting of fluoric acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount for enhancing the antitumor effect
  • Anti-tumor effect that enhances the anti-tumor activity of an anti-tumor agent containing an effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing anti-tumor effect, and an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects Agent.
  • antitumor agent comprising, as an active ingredient, at least one component selected from the group consisting of an acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4.
  • Tegafur, gimeracil, oteracil potassium, and two or more active ingredients each including at least one active ingredient selected from the group consisting of folinic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof alone or in any combination Item 4.
  • the antitumor agent according to Item 3 above which is a formulation comprising a separate formulation or a formulation comprising a single formulation containing all active ingredients.
  • the ratio of the active ingredient is selected from the group consisting of gimeracil 0.1-5 mol, oteracil potassium 0.1-5 mol, folic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof per 1 mol of tegafur.
  • Item 4 The antitumor agent according to Item 3, wherein the at least one component is 0.01 to 10 mol.
  • an anti-tumor composition comprising a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing anti-tumor effects, and an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects;
  • composition comprising at least one component selected from the group consisting of fluoric acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount for enhancing the antitumor effect of the antitumor composition.
  • a kit comprising a combination of pharmaceutical compositions for treating cancer in a mammal.
  • Therapeutically effective amount of tegafur, effective amount of gimeracil for enhancing antitumor effect, effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects, and enhancing antitumor effect A method for treating cancer in a mammal comprising administering to the mammal at least one component selected from the group consisting of folinic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount for the purpose.
  • Effective for treatment characterized by administering to a patient at least one component selected from the group consisting of fluoric acid and pharmaceutically acceptable salts thereof in an effective amount for enhancing antitumor effect Of antitumor agents in mammals containing a high dose of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing antitumor effects, and an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects A method for further enhancing the tumor effect.
  • an antitumor agent containing a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing the tumor effect, and an effective amount of oteracil potassium for side effect suppression, Use of at least one component selected from the group consisting of folinic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an antitumor agent having enhanced antitumor activity.
  • the antitumor effect potentiator of the present invention contains at least one component selected from the group consisting of fluoric acid and pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient. According to the antitumor effect enhancer, the antitumor effect of an antitumor agent containing three components of tegafur, gimeracil and oteracil potassium as active ingredients can be remarkably enhanced.
  • Folinic acid used as an active ingredient of the antitumor effect enhancer is a known compound and has been used mainly as a toxicity reducing agent for folic acid antagonists. It has no antitumor effect in itself.
  • folinic acid there are two kinds of isomers, d-form and 1-form which are optical isomers.
  • d-form, 1-form, and a mixture of d-form and 1-form are used.
  • An example of a pharmaceutically acceptable salt of fluoric acid is a calcium salt.
  • Tegafur (5-Fluoro-1 (2-Tetrahydryl Fruyl) 1-2, 4-(1 H, 3 H) -Pyrimidinedione), an active ingredient of antitumor agents, is a known compound and is active in vivo It is a drug that releases 5-FU, which is the active body, when activated. Tegafur can be produced by a known method, for example, the method described in JP-B-49-10510.
  • Gimeracil (2,4-dihydroxy-5-chloropyridine) is also a known compound, which itself has no antitumor activity, but 5-FU is metabolized in vivo and is not It suppresses activation and can remarkably enhance the antitumor effect.
  • oteracil potassium (monopoyusum 1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-dioxoso 1,3,5-triazine-6-carboxylate) is a known compound and itself has antitumor activity. Although it does not exist, it is mainly distributed in the gastrointestinal tract and suppresses 5-FU activation at that site, thereby suppressing gastrointestinal disorders.
  • the compounding ratio of each component in the anti-tumor agent containing three components of tegafur, gimeracil and oteracil potassium as an active ingredient is, for example, a known compounding agent described in Japanese Patent No. 2 6 1 4 1 6 4
  • gimeracil is about 0.1 to 5 mol, preferably about 0.1 to 1.5 mol
  • oteracil potassium is about 0.1 mol per mol of tegafur.
  • An anti-tumor agent comprising three components of tegafur, gimeracil and photeracil potassium as active ingredients is a formulation comprising two or more preparations each containing each ingredient alone or in any combination, or one containing all active ingredients. Forms prepared in one formulation It may be a gap. In any case, these are made into a pharmaceutical composition according to a usual method using an appropriate pharmaceutical carrier. Examples of the carriers used here include various types commonly used in ordinary pharmaceuticals, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, corrigents, flavoring agents, surfactants, and the like. it can.
  • each component should be administered with other components at the same time, or at any time before or after the administration of one component. Can do.
  • the other components should be administered preferably at the same time, or within 4 hours before and after administration of one component, more preferably within 2 hours.
  • the antitumor effect-enhancing agent of the present invention containing at least one component selected from the group consisting of fluoric acid and pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient is formulated in various dosage unit forms by itself.
  • a pharmaceutical composition is prepared according to a usual method using an appropriate pharmaceutical carrier.
  • the carrier used here include various substances commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, and surfactants. it can.
  • Antitumor effect potentiators formulated in various dosage unit forms are separated from antitumor agents containing three active ingredients, tegafur, gimeracil and oteracil potassium, formulated in various dosage unit forms.
  • the antitumor effect potentiator of the present invention can be administered at any time before, after and simultaneously with the administration of the antitumor agent comprising the three components tegafur, gimeracil and oteracil potassium. Preferably, it is administered at the same time or within 4 hours before and after administration of the antitumor agent, more preferably within 2 hours.
  • the antitumor effect potentiator of the present invention is administered separately or simultaneously with the antitumor agent containing the above three components of tegafur, gimeracil and oteracil potassium as active ingredients, for example, folinic acid per 1 mol of tegafur
  • the amount of at least one component selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof is about 0.01 to 10 moles, preferably about 0.05 to 5 moles, more preferably 0 It may be administered in a range of about 1 to 2 moles.
  • an antitumor agent containing three components of tegafur, gimeracil and oteracil potassium as active ingredients, and further, an active ingredient of the antitumor effect enhancer At least one component selected from the group consisting of folic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof can be blended into an antitumor agent blended with an antitumor effect enhancer.
  • all active ingredients consisting of at least one component selected from the group consisting of 3 components of tegafur, gimeracil and photeracil potassium and fluoric acid and pharmaceutically acceptable salts thereof are contained in one preparation.
  • a mixed preparation form containing or it may be used as a preparation form comprising two or more separate preparations containing these active ingredients alone or in any combination.
  • a combination preparation comprising three ingredients of tegafur, gimeracil and oteracil potassium and an active ingredient is at least one selected from the group consisting of folic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a preparation form in which the preparation is a separate preparation is preferred.
  • An antitumor agent comprising at least one component selected from the group consisting of the above-described fluoric acid and pharmaceutically acceptable salts thereof can be formulated and administered in various dosage unit forms
  • a pharmaceutical composition is prepared according to a usual method using a pharmaceutical carrier.
  • the carrier used here include various substances commonly used for ordinary drugs, such as an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, a corrigent, and a surfactant. .
  • the mixing ratio of each component is ...
  • gimeracil is about 0.1 to 5 mol, preferably about 0.1 to 1.5 mol
  • oteracil potassium is about 0.1 to 5 mol per 1 mol of tegafur.
  • at least one component selected from the group consisting of fluoric acid and pharmaceutically acceptable salts thereof is about 0.01 to 10 mol, preferably 0.05 to About 5 moles, more preferably about 0.1 to 2 moles.
  • tegafur: gimeracil: oteracil potassium (molar ratio) 1: 0.4: 1
  • a preparation containing at least one component selected from the group consisting of fluoric acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof preferably about 0.05 to 5 mol, more preferably about 0.1 to 2 mol. It is desirable to do.
  • the antitumor effect enhancer described above and a combination of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium,
  • an anti-tumor composition comprising a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing anti-tumor effects, and an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects;
  • composition comprising at least one component selected from the group consisting of fluoric acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount for enhancing the antitumor effect of the antitumor composition.
  • kits comprising a combination of pharmaceutical compositions for cancer treatment in mammals.
  • each composition constituting the kit can be made into various known preparation forms.
  • each composition is stored in various kinds of containers usually used according to the form of the preparation.
  • the kit also includes, for example,
  • tegafur and at least one component selected from the group consisting of folinic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof. It can be set as the kit for cancer treatment in mammals including humans, which are stored in different containers.
  • the antitumor effect potentiator or antitumor agent of the present invention is used to treat malignant tumors in mammals including humans.
  • the dosage unit form used for medical treatment is not particularly limited and can be appropriately selected according to the therapeutic purpose. Examples include oral preparations such as drugs, tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, liquids, pills, suspensions, and emulsions.
  • the above-mentioned administration agent is formulated by a formulation method generally known in this field.
  • oral solid preparations such as tablets, powders, granules, etc.
  • carriers for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, key acid,
  • Excipients such as methylcellulose, glycerin, sodium alginate, gum arabic, simple syrup, puddle sugar solution, starch solution, gelatin solution, polypinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, ethyl Binders such as cellulose, water, ethanol, potassium phosphate, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbate fatty acid esters, laur Disintegrating agents such as sodium rylsulfate, monoglycerides of stearic acid, starch and lactose, disintegrating inhibitors such as sucrose,
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, laminaran Disintegrants such as agar can be used.
  • Capsules are prepared by mixing an antitumor effect enhancer or a combination of tegafur, gimeracil and oteracil potassium with various carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules and the like.
  • an antitumor effect enhancer or a combination of tegafur, gimeracil and oteracil potassium with various carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules and the like.
  • polyethylene glycol, cacao butter, lanolin, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic dalyceride, witebuzole registered trademark, Dynamite Nobel
  • a carrier for example, water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, diluents such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, citrate PH adjusting agents and buffers such as sodium, sodium acetate, and sodium phosphate, stabilizers such as sodium pyrosulfite, EDTA, thodalicholic acid, and thiolactic acid can be used.
  • diluents such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, citrate PH adjusting agents and buffers such as sodium, sodium acetate, and sodium phosphate
  • citrate PH adjusting agents and buffers such as sodium, sodium acetate, and sodium phosphate
  • stabilizers such as sodium pyrosulfite, EDTA, thodalicholic acid, and thiolactic acid can be used.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose, or glycerin may be included in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, soothing agent, local anesthetic, etc. may be added. It may be added.
  • a normal solubilizing agent, soothing agent, local anesthetic, etc. may be added. It may be added.
  • Liquid preparations may be aqueous or oily suspensions, solutions, syrups, elixirs and are prepared according to conventional methods using conventional additives.
  • white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like can be used as a diluent when preparing ointments such as paste cream and gel.
  • the amount of at least one component selected from the group consisting of fluoric acid which is an active ingredient in the antitumor effect enhancer of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof, or tegafur, gimeracil which is an active ingredient in an antitumor agent varies depending on the dosage form, administration route, administration schedule, etc., and is not particularly limited. In any case, the amount of the active ingredient in the usual preparation should be about 1 to 70% by weight.
  • the administration method of the antitumor effect enhancer or antitumor agent of the present invention is not particularly limited, for example, enteral administration, oral administration, rectal administration, intraoral administration, transdermal administration, etc. It is determined according to age, gender and other conditions, and the degree of symptoms of the patient. example For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, etc. are administered orally. Suppositories are administered rectally. The ointment is applied to the skin and the oral mucosa.
  • the dosage of each active ingredient in the preparation can be appropriately selected depending on the usage, the patient's age, gender and other conditions, the degree of disease, and the like.
  • the amount of tegafur is about 0.1 to 100 mg / kg / day, preferably about 0.5 to 30 mg / kg / day, more preferably about 0.8 to 20 mg / kg / day.
  • the amount is about 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably about 0.1 to 50 mg / kg / day, more preferably about 0.2 to 5 mg / kg / day, and the amount of oteracil potassium is about 0.1 to About 100 mg / kg / day, preferably about 0.5 to 40 mg / kg / day, more preferably about 0.7 to 20 mg / kg / day, selected from folic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
  • the amount of at least one component is about 0.05 to 1000 mg / kg / day, preferably about 0.1 to 100 mg / kg / day, more preferably 0.2 to 10 mg / kg / day in terms of folic acid.
  • a good guideline is the amount in the range.
  • the antitumor effect potentiator or antitumor agent of the present invention can be administered in 1 to 4 times a day.
  • injections for example, intravenous administration
  • the usual adult daily tegafur amount of about 0.5 to 50 mg / kg is diluted with physiological saline or pudosugar injection as needed, and gradually over 5 minutes.
  • Administer In the case of suppositories, the usual dosage is about 0.5-100 mg / kg of tegafur, inserted once or twice a day into the rectum at intervals of 6-12 hours.
  • the type of malignant tumor that can be treated by administering the preparation of the present invention is not particularly limited as long as the active substance 5-fluorouracil is sensitive, for example, head and neck cancer, gastric cancer, colon / rectal cancer.
  • Cold cancer liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, knee cancer, lung cancer, breast cancer, bladder cancer, prostate cancer, uterine cancer, pharyngeal cancer, esophageal cancer, kidney cancer, ovarian cancer, etc.
  • High success rates can be expected especially for colorectal cancer (colon cancer), breast cancer, esophageal cancer, stomach cancer, head and neck cancer, and lung cancer.
  • tegafur, gimeracil and oteracil potassium are obtained by using, as an antitumor effect potentiator, a composition comprising at least one component selected from the group consisting of folinic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Antitumor agents containing these three components as active ingredients can remarkably enhance the antitumor effect without causing a significant increase in toxicity such as gastrointestinal toxicity.
  • the ratio of the tumor volume on day 10 after grouping to the value at the time of grouping was calculated as the relative tumor volume, and the tumor growth inhibition rate (%) was calculated from the relative tumor volume in the drug administration group and the relative tumor volume in the control group. Asked.
  • the ratio of the tumor volume on the 12th day after grouping to the value at the time of grouping was calculated as the relative tumor volume, and the tumor growth inhibition rate (%) was calculated from the relative tumor volume in the drug administration group and the relative tumor volume in the control group. Asked.
  • the ratio of the tumor volume on day 15 after grouping to the value at the time of grouping was calculated as the relative tumor volume, and the tumor growth inhibition rate (3 ⁇ 4) was calculated from the relative tumor volume in the drug administration group and the relative tumor volume in the control group. Asked.
  • Capsules were prepared at the above blending ratio by a conventional method.
  • Granules were prepared at the above blending ratio by a conventional method with 951.5 mg per packet.
  • Tablets were prepared at the above blending ratio by a conventional method.
  • a suppository was prepared at the above blending ratio by the usual method.

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Abstract

本発明は、抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有することを特徴とする、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤；治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム、並びに抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤；上記抗腫瘍効果増強剤を患者に投与することを特徴とする抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強させる方法；上記抗腫瘍剤を患者に投与することを特徴とする癌治療方法を提供するものである。

Description

明 細 書
抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤
技術分野
本発明は、 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤に関する。
背景技術
抗腫瘍剤の研究開発は従来から活発に行われており、 臨床的にも種々の優れた 抗腫瘍剤が悪性腫瘍の化学療法に導入されている。
例えば、 テガフールは、 生体内で活性化を受けて活性本体である 5—フルォロ ゥラシル （以下、 「5— F U」 と称する） を放出する薬剤であり、 5— F Uにお ける毒性、 副作用などを軽減した優れた抗腫瘍剤として知られている。 また、 テ ガフールの抗腫瘍効果を増強したものとして、 テガフールとゥラシルの配合剤が 知られており、 特に、 テガフール：ゥラシル (モル比) = 1 ： 4の配合製剤が、 カプセル剤及び顆粒剤 （販売名： U F T、 大鵬薬品工業 (株) ) として市販され ている。通常、 5— F Uは生体内において速やかに代謝されて不活性化されるが、 この配合剤は、 それ自身全く抗腫瘍活性を有さないゥラシルが、 5— F Uの不活 性化を抑制することにより、 テガフールを単独で用いる場合と比較して、 抗腫瘍 効果を著しく増強させたものである。
また、 特許第 2 5 5 7 3 0 3号公報には、 フオリン酸又はその塩を、 テガフー ルとゥラシルの配合剤からなる抗腫瘍剤と共に使用することにより、 毒性を上昇 させることなく、 当該抗腫瘵剤の抗腫瘍効果を著しく増強できることが記載され ている。
また、 5— F U又は 5— F U誘導体とォキソン酸類を併用することにより、 5 — F U及び 5— F U誘導体により起こる炎症の発生を抑えることができることが 報告されている （国際公開 W〇 9 0 / 0 7 3 3 4号公報） 。
更に、 副作用を抑制しつつ、 テガフールの抗腫瘍効果を増強した抗腫瘍効果増 強剤として、 2 , 4—ジヒドロキシー 5 —クロ口ピリジン （ギメラシル） 及びォ キソン酸類を有効成分として含有する抗腫瘍効果増強剤が報告されており、 テガ フール、 ギメラシル及びォキソン酸類を有効成分とする 3剤配合の抗腫瘍剤も開 示されている （特許第 2 6 1 4 1 6 4号公報） 。 特に、 デガフール：ギメラシル ：ォテラシルカリウム （モル比） = 1 : 0 . 4： 1の配合製剤が、 カプセル剤 （販 売名： T S— 1、 大鵬薬品工業 （株） ） として市販されている。 この抗腫瘍剤で は、 ギメラシルがゥラシルの約 2 0 0倍の 5— F Uの分解阻害作用を有すること から、 更に抗腫瘍効果の増強が認められ、 また、 ォキソン酸類がテガフールとギ メラシルの 2剤による抗腫瘍効果の増強に付随して上昇する消化管毒性を特異的 に抑制することにより、 治療効果が向上している。
しかしながら、 癌治療の現状を考える時、 腫瘍の増殖を完全に抑制し、 患者を 長期生存させるには、 更に抗腫瘍効果の高い薬剤の開発が望まれている。
発明の開示
本発明は、 上記した如き従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、 その主 な目的は、 テガフール、 ギメラシル及びォキソン酸類を配合した抗腫瘍剤におい て、 副作用を大きく増大させることなく、 その抗腫瘍効果をより一層増強できる 新規な抗腫瘍効果増強剤、 及ぴ該増強剤を含む高い抗腫瘍効果を有する新規な抗 腫瘍剤を提供することである。
本発明者は、 上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。 その結果、 抗 腫瘍効果をそれ自身有さないフオリン酸又はその薬学的に許容される塩を、 テガ フール.. ギメラシル及びォテラシルカリゥムの 3成分を含む抗腫瘍剤と共に使用 する場合には、 毒性を顕著に上昇させることなく、 当該抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を 著しく増強できることを見出し、 ここに本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、 下記の抗腫瘍効果増強剤、 抗腫瘍剤、 癌治療方法、 抗腫瘍効 果の増強方法などを提供するものである。
1 . 抗腫瘍効果増強のために有効な量のフオリン酸及びその薬学的に許容される 塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有することを 特徴とする、 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギ メラシル及ぴ副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリゥムを含有する抗腫瘍 剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤。
2 . 抗腫瘍剤が、 テガフール、 ギメラシル及ぴォテラシルカリウムを、 テガフ一 ル：ギメラシル：ォテラシルカリウム = 1 : 0 . 4 : 1のモル比で含有するもので ある上記項 1に記載の抗腫瘍効果増強剤。 3. 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシ ル、 副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウム、 並びに抗腫瘍効果増強の ために有効な量のフオリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれ た少なくとも一種の成分、 を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。 4. テガフール、 ギメラシル、 ォテラシルカリウム、 並びにフォリン酸及ぴその 薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分からなる有効 成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む二個以上の別個の製剤からなる製 剤形態、 又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である上記項 3に記載 の抗腫瘍剤。
5. 有効成分の比率が、 テガフール 1モルに対して、 ギメラシル 0. 1〜5モル、 ォテラシルカリウム 0. 1〜5モル、 フオリン酸及びその薬学的に許容される塩か らなる群から選ばれた少なくとも一種の成分 0. 01~10モルである上記項 3に 記載の抗腫瘍剤。
6. 有効成分のモル比が、 テガフール：ギメラシル：ォテラシルカリウム： フォ リン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成 分 =1 : 0. 4 : 1 : 0. 01〜10である上記項 5に記載の抗腫瘍剤。
7. テガフール、 ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効成分とする 配合製剤と、 フオリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少 なくとも一種の成分を有効成分とする製剤とからなる製剤形態である上記項 3に記 載の抗腫瘍剤。
8. (a) 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギ メラシル、 及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリゥムを含有する抗腫 瘍組成物、 並びに
(b) 該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な量のフオリン酸及び その薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有す る組成物
からなるホ乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキット。
9. 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラ シル、 副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウム、 並びに抗腫瘍効果増強 のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ば れた少なくとも一種の成分をホ乳動物に投与することからなるホ乳動物の癌治療方 法。
1 0 . 抗腫瘍効果増強のために有効な量のフオリン酸及びその薬学的に許容され る塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を患者に投与することを特徴と する、 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシ ル及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリゥムを含有するホ乳動物にお ける抗腫瘍剤を投与する際の抗腫瘍効果をより増強させる方法。
1 1 . 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラ シル及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリゥムを含有する抗腫瘍剤の 投与と同時又は投与前後 4時間以内に、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリ ン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分 を患者に投与する上記項 1 0に記載の方法。
1 2 . 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラ シル及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリゥムを含有する坊腫瘍剤の 抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤を製造するためのフオリン酸及びその薬 学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用。
1 3 . 治療に有効な量のテガフール、 坊腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシ ル及ぴ副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリゥムを含有する抗腫瘍剤の製 造において、 増強された抗腫瘍作用を有する抗腫瘍剤を製造するための、 フォリン酸 及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使 用。
本発明の抗腫瘍効果増強剤は、 フオリン酸及びその薬学的に許容される塩から なる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有するものであ る。 該抗腫瘍効果増強剤によれば、 テガフール、 ギメラシル及びォテラシルカリ ゥムの 3成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を顕著に増強する ことができる。
該抗腫瘍効果増強剤の有効成分として用いるフォリン酸 （fo l ini c acid) は、 公知の化合物であり、 従来、 主に葉酸拮抗剤の毒性軽減剤として利用されている ものであり、 それ自体には抗腫瘍効果は認められていない。 フォリン酸には、 光 学異性体である d体及び 1体の 2種の異性体が存在するが、 本発明では、 d体、 1体、 及び d体と 1体の混合物をいずれも用いることができる。 特に、 1体、 又 は d体と 1体の混合物を用いることが好ましい。 フオリン酸の薬学的に許容され る塩としては、 カルシウム塩を例示できる。
抗腫瘍剤の有効成分であるテガフール （5—フルオロー 1一 （2—テトラヒド 口フリル） 一 2 , 4 - ( 1 H, 3 H) —ピリミジンジオン） は、 公知の化合物で あり、 生体内で活性化を受けて活性本体である 5— F Uを放出する薬剤である。 テガフールは、公知の方法、例えば特公昭 49- 10510号に記載されている方法に従 つて製造できる。
ギメラシル （2 , 4—ジヒドロキシ一 5—クロ口ピリジン) も、 公知の化合物 であり、 それ自身全く抗腫瘍活性を有さないものであるが、 5— F Uが生体内に おいて代謝されて不活性化されることを抑制するものであり、 著しく抗腫瘍効果 を増強させることができる。
また、 ォテラシルカリウム (モノポ夕シゥム 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロ 一 2， 4ージォキソー 1， 3， 5—トリアジン一 6—カルポキシレート） も公知 の化合物であり、 それ自身は抗腫瘍活性を有さないが、 主に消化管に分布してそ の部位での 5 - F Uの活性化を抑制することにより消化管障害を抑制するもので ある。
テガフール、 ギメラシル及びォテラシルカリゥムの 3成分を有効成分として含 有する抗腫瘍剤における各成分の配合割合は、 例えば、 特許第 2 6 1 4 1 6 4号 公報に記載されている公知の配合剤と同様の範囲で良く、 通常、 テガフール 1モ ルに対して、 ギメラシルを 0 . 1 ~ 5モル程度、 好ましくは 0 . 1〜1 . 5モル 程度とすればよく、 ォテラシルカリウムを 0 . 1〜5モル程度、 好ましくは 0 . 2〜2モル程度とすればよい。 特に好ましくは、 3成分の配合割合は、 テガフ一 ル：ギメラシル：ォテラシルカリウム (モル比) = 1 : 0 . 4 ： 1である。 テガフール、 ギメラシル及ぴォテラシルカリウムの 3成分を有効成分として含 有する抗腫瘍剤は、 各成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む二個以上 の製剤からなる製剤形態、 又は全有効成分を含む一つの製剤に調製した形態のい ずれであっても良い。 いずれの場合も、 これらは適当な製剤用担体を用いて、 通 常の方法に従い製剤組成物とされる。 ここで用いられる担体としては、 通常の薬 剤に汎用される各種のもの、 例えば賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤、 界面活性剤等を例示できる。
上記した二個以上の製剤からなる製剤形態の抗腫瘍剤を用いる場合には、 各成 分は、 同時に、 または一の成分の投与前又は後の任意の時期に他の成分を投与す ることができる。 好ましくは同時に、 もしくは一の成分の投与前後 4時間以内、 より好ましくは 2時間以内に他の成分を投与するのがよい。
フオリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも 一種の成分を有効成分として含有する本発明の抗腫瘍効果増強剤は、 それ単独で 各種の投与単位形態に製剤される。 この場合、 適当な製剤用担体を用いて、 通常 の方法に従い製剤組成物とされる。 ここで用いられる担体としては、 通常の薬剤 に汎用される各種のもの、 例えば賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯 味剤、 矯臭剤、 界面活性剤等を例示できる。 各種の投与単位形態に製剤された抗 腫瘍効果増強剤は、 やはり各種の投与単位形態に製剤されたテガフール、 ギメラ シル及びォテラシルカリゥムの 3成分を有効成分とする抗腫瘍剤と、 それぞれ別 々に又は同時に投与することができる。すなわち、本発明の抗腫瘍効果増強剤は、 テガフール、 ギメラシル及びォテラシルカリゥムの 3成分を有効成分とする抗腫 瘍剤の投与前、 後、 同時の任意の時期に投与することができる。 好ましくは同時 に、 もしくは抗腫瘍剤の投与前後 4時間以内、 より好ましくは 2時間以内に投与 するのが良い。
本発明の抗腫瘍効果増強剤を、 上記したテガフール、 ギメラシル及びォテラシ ルカリウムの 3成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤と別々に又は同時に投与 する場合、 例えば、 テガフール 1モルに対して、 フォリン酸及びその薬学的に許 容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の量が 0 . 0 1 ~ 1 0 モル程度、 好ましくは 0 . 0 5 ~ 5モル程度、 より好ましくは、 0 . 1 ~ 2モル 程度となる範囲で投与すればよい。
また、 本発明では、 テガフール、 ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3成分 を有効成分として含有する抗腫瘍剤に、 更に、 上記抗腫瘍効果増強剤の有効成分 であるフオリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なく とも一種の成分を配合して、 抗腫瘍効果増強剤を配合した抗腫瘍剤とすることが できる。 この場合、 テガフール、 ギメラシル及ぴォテラシルカリウムの 3成分と、 フオリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一 種の成分からなる全有効成分を一つの製剤中に含む混合製剤形態として用いても 良く、 或いは、 これらの有効成分を単独又は任意の組合せで含む二個以上の別個 の製剤からなる製剤形態として用いてもよい。 特に、 テガフール、 ギメラシル及 びォテラシルカリゥムの 3成分を有効成分とする配合製剤と、 フオリン酸及びそ の薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成 分とする製剤とを別個の製剤とする製剤形態が好ましい。
上記したフオリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少 なくとも一種の成分を含む抗腫瘍剤は、 各種の投与単位形態に製剤して投与する ことができ、適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。 ここで用いられる担体としては、 通常の薬剤に汎用される各種のもの、 例えば賦 形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤、 界面活性剤等を例示 できる。
該抗腫瘍剤では 各成分の配合割合は.。 特に限定的ではないが 通常、 テガフ ール 1モルに対して、 ギメラシルを 0. 1〜5モル程度、 好ましくは 0. 1〜1. 5モル程度、 ォテラシルカリウムを 0. 1〜5モル程度、 好ましくは 0. 2〜2 モル程度、 フオリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少 なくとも一種の成分を 0. 01〜10モル程度、 好ましくは 0. 05~5モル程 度、 より好ましくは 0. 1〜2モル程度とすればよい。特に、 各成分のモル比が、 テガフール：ギメラシル：ォテラシルカリウム：フォリン酸及びその薬学的に許 容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分 = 1 : 0. 4 : 1 : 0. 01 - 10程度であることが好ましく、 1 : 0. 4 : 1 : 0. 05〜 5程度であ ることがより好ましく、 1 : 0. 4 : 1 : 0. 1〜 2程度であることが更に好ま しい。 上記したテガフール、 ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効 成分とする配合製剤と、 フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群か ら選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤とを別個の製剤とする製 剤形態である場合には、特に、テガフール：ギメラシル：ォテラシルカリウム（モ ル比） = 1 : 0 . 4 ： 1の配合製剤と、 テガフール 1モルに対して 0 . 0 1〜1 0モル程度、 好ましくは 0 . 0 5〜 5モル程度、 より好ましくは 0 . 1 ~ 2モル 程度のフオリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なく とも一種の成分を含む製剤とすることが望ましい。
また、 本発明では、 上記した抗腫瘍効果増強剤と、 テガフール、 ギメラシル及 びォテラシルカリウムの配合剤とを、
( a ) 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラ シル、 及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリゥムを含有する抗腫瘍 組成物、 並びに
( b ) 該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な量のフオリン酸及びその薬 学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有する組成 物
からなるホ乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキットとす ることができる。該キットでは、 これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態と することができ、 一般に各々の組成物は、 その製剤形態に応じて、通常用いられる各 種の容器に収納される。
また、 該キットは、 例えば、
(i) 治療に有効な量のテガフール、
(ii) 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、
(iii) 副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリゥムを含有する抗腫瘍組成 物、 並びに
(iv)該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な量のフオリン酸及びその薬学 的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分
からなる少なくとも 4成分、 及びこれらの成分のための少なくとも 2個の容器を含 み、テガフールと、 フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれ た少なくとも一種の成分とが、異なった容器に収納されるものである、人を含むホ乳 動物における癌治療用キットとすることができる。
本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤を、 人を含むホ乳動物の悪性腫瘍の治 療の目的で使用する際の投与単位形態については、 特に限定されず治療目的に応 じて適宜選択でき、 具体的には注射剤、 坐剤、 点眼剤、 軟膏剤、 エアゾール剤等 の非経口剤、 錠剤、 被覆錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 液剤、 丸剤、 懸濁剤、 乳剤等の経口剤を例示できる。 上記投与剤は、 この分野で通常知られた製剤方法 により製剤化される。
錠剤、 散剤、 顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カル シゥム、 カオリン、 結晶セルロース、 ケィ酸、 メチルセルロース、 グリセリン、 アルギン酸ナトリウム、 アラビアゴム等の賦形剤、 単シロップ、 プドウ糖液、 デ ンプン液、 ゼラチン溶液、 ポリピニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 ポリビ ニルピロリドン、 カルボキシメチルセルロース、 セラック、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 水、 エタノール、 リン酸カリゥム等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 カルシウム、 ポリォキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ステアリン酸モノグリセリド、 デンプン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ス テアリン酸、 カカオバター、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4級アンモニゥム塩 基 ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、 グリセリン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリン、 ベントナイト、 コロイド状ケィ酸等の吸着剤、 精製 タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使 用できる。 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラ チン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティング錠、 二重錠、 多層錠等とすること ができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、 担体として、 例えばブドウ糖、 乳糖、 デン プン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオリン、 タルク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼラチン等の結合剤、 ラミナラン、 カンテン等の崩壊剤等を使用 できる。
カプセル剤は抗腫瘍効果増強剤又はこれとテガフール、 ギメラシル及びォテラ シルカリゥムの配合剤を上記で例示した各種の担体と混合し、 硬質ゼラチンカブ セル、 軟質カプセル等に充填して調製される。 坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、 カカオ脂、 ラノリン、 高級アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成ダリセライド、 ウイテツブゾール （登録商標、 ダイナマイトノーベル社） 等を使用できる。
注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば水、エチルアルコール、 マクロゴール、 プロピレングリコール、 エトキシ化イソステアリルアルコール、 ポリオキシ化イソステアリルアルコール、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸 エステル類等の希釈剤、 クェン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 リン酸ナトリウ ム等の p H調整剤及び緩衝剤、 ピロ亜硫酸ナトリゥム、 EDTA、 チォダリコール酸、 チォ乳酸等の安定化剤等を使用できる。 なお、 この場合等張性の溶液を調整する に十分な量の食塩、 ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよ く、 また通常の溶解補助剤、 無痛化剤、 局所麻酔剤等を添加しても良い。 これら の担体を添加して、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内用注射剤を製造することが できる。
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、 溶液、 シロップ、 エリキシル剤であっても よく、 通常の添加剤を用いて常法に従い、 調製される。
軟膏剤 例えばペースト クリーム及びゲルの形態に調製する際には、 希釈剤 として例えば白色ワセリン、 パラフィン、 グリセリン、 セルロース誘導体、 ポリ エチレングリコール、 シリコン、 ベントナイト等を使用できる。
本発明抗腫瘍効果増強剤における有効成分であるフオリン酸及びその薬学的に 許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の量、 又は抗腫瘍剤 における有効成分であるテガフール、 ギメラシル、 ォテラシルカリウム、 並びに フ才リン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一 種の成分の量は、 剤型、 投与経路、 投与計画等により変り、 特に限定されず適宜 選択すれば良いが、 いずれも通常製剤中の有効成分量を 1〜7 0重量％程度とす るのが良い。
本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤の投与方法は、 例えば、 経腸投与、 経 口投与、 直腸投与、 口腔内投与、 経皮投与等、 特に制限されず、 各種製剤形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 患者の症状の程度等に応じて決定される。 例え ば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤等は経口投与される。 坐剤は直腸内投与される。 軟膏剤は、 皮膚、 口腔内粘膜等に塗布される。
本発明では、 製剤の各有効成分の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別その他の 条件、 疾患の程度等により適宜選択できる。 通常経口投与の場合、 テガフールの 量が 0. 1〜100mg/kg/日程度、 好ましくは 0. 5~30mg/kg/日程度、 より好ましくは 0. 8〜20mg/kg/日程度、 ギメラシルの量が、 0. 05〜100mg/kg/日程度、 好ましくは 0. l〜50mg/kg/日程度、 より好ましくは 0. 2~5mg/kg/日程度、 ォテラシルカリウ ムの量が 0. 1〜100mg/kg/日程度、 好ましくは 0. 5〜40mg/kg/日程度、 より好まし くは 0. 7~20mg/kg/日程度、 フオリン酸及びその薬学的に許容される塩から選ば れた少なくとも一種の成分の量が、フオリン酸換算量として 0. 05〜1000mg/kg/日 程度、 好ましくは 0. 1 ~100mg/kg/日程度、 より好ましくは 0. 2〜10mg/kg/日程度 の範囲となる量を目安とするのが良い。
本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤は、 1日に 1〜 4回程度に分けて投与 することができる。 注射剤の場合、 例えば静脈投与の場合、 通常成人 1日当たり テガフール量として 0. 5~50mg/kg程度を必要に応じて生理食塩水又はプドウ糖 注射液で希釈し、 5分以上かけて徐々に投与する。坐剤の場合、通常成人に対し、 テガフール量として 0. 5~ 100mg/kg程度を 1日 1〜 2回、 6〜12時間の間隔をお いて直腸内に挿入して投与する。
本発明製剤を投与することにより治療できる悪性腫瘍の種類としては、 活性本 体である 5 —フルォロウラシルが感受性を示すものであれば特に制限はなく、 例 えば頭頸部癌、 胃癌、 結腸 ·直腸癌 （大腸癌） 、 肝臓癌、 胆のう ·胆管癌、 膝臓 癌、 肺癌、 乳癌、 膀胱癌、 前立腺癌、 子宮癌、 咽頭癌、 食道癌、 腎癌、 卵巣癌等 が挙げられる。 特に結腸 ·直腸癌 （大腸癌） 、 乳癌、 食道癌、 胃癌、 頭頸部癌、 肺癌に対して高い奏功率が期待できる。
本発明によれば、 フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選 ばれた少なくとも一種の成分を含む組成物を抗腫瘍効果増強剤として用いること により、 テガフール、 ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効成分と して含有する抗腫瘍剤について、 消化管毒性等の毒性の顕著な上昇を引き起こす ことなく、 抗腫瘍効果を著しく増強することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例 1
ヒ ト大腸癌 KM20C 株の約 2 mm角のフラグメントを雄性ヌ一ドマウス BALB/c-nu/nu系統の背部皮下に移植した。 これらのマウスを平均腫瘍体積 (=長径 [mm] X短径 [mm] 2)が約 2 0 0 mm3となった段階で群分けした。
群分けの翌日より連続 9日間 1日 1回、 下記表 1に示す用量で、 フォリン酸力 ルシゥム単独；テガフール、 ギメラシル及びォテラシルカリゥムの配合剤 (テガ フール：ギメラシル： ォテラシルカリウム （モル比） = 1 : 0 . 4 ： 1 ) ； この 配合剤にフオリン酸カルシウムを加えた配合剤；テガフール及びゥラシルの配合 剤 (テガフール： ゥラシル (モル比) = 1 : 4 ) ； この配合剤にフオリン酸カル シゥムを加えた配合剤、 のそれぞれを 0 . 5 %ヒドロキシプロピルメチルセル口 一ス（HPMC)溶液に可溶化又は懸濁したものをマウスに経口投与した。
群分け後 1 0日目の腫瘍体積の群分け時の値に対する比を相対腫瘍体積として 算出し、 更に、 薬剤投与群の相対腫瘍体積と対照群の相対腫瘍体積から腫瘍増殖 抑制率 (%)を求めた。
一方 投与開始 1 0日後のマウス体重から、 群分け日のマウス体重との差を算 出し、 これを薬剤による全身毒性をあらわす指標とした。結果を下記表 1に示す。 なお、 実験においてはフオリン酸カルシウムを用いたが、 表中ではフォリン酸に 換算した投与量を示す。
表 1
Figure imgf000013_0001
* ;Pく 0. 05， 対照投与群 （薬剤非投与群） との比較 #;p<0.05, テカ'フ-ル +キ'メラシル +ォテラシルカリウム単独投与群との比較 実施例 2
マウス大腸癌 Colon38 株の約 2 mm角のフラグメントを雄性マウス C57BL/6 系統の背部皮下に移植した。これらのマウスを平均腫瘍体積（=長径 [mm] X短径 [mm] 2) が約 1 50 mm3となった段階で腫瘍体積で群分けした。
群分け翌日より連続 9日間 1日 1回、 下記表 2に示す用量で、 フォリン酸カル シゥム単独；テガフール、 ギメラシル及びォテラシルカリゥムの配合剤（テガフー ル：ギメラシル：ォテラシルカリウム（モル比） = 1 : 0. 4 : 1) ; この配合剤にフ オリン酸カルシウムを加えた配合剤；テガフール及ぴゥラシルの配合剤（テガフー ル：ゥラシル（モル比） = 1 ： 4) ； この配合剤にフオリン酸カルシウムを加えた配 合剤、 のそれぞれを 0. 5 %ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)溶液に 可溶化又は懸濁したものをマウスに経口投与した。
群分け後 12日目の腫瘍体積の群分け時の値に対する比を相対腫瘍体積として 算出し、 更に、 薬剤投与群の相対腫瘍体積と対照群の相対腫瘍体積から腫瘍増殖 抑制率 (%) を求めた。
一方、 投与開始 1 0日後のマウス体重から、 群分け日の体重との差を算出し、 これを薬剤による全身毒性をあらわす指標とした。結果を下記表 2に示す βなお., 実験においてはフオリン酸カルシウムを用いたが、 表中ではフオリン酸に換算し た投与量を示す。
表 2
Figure imgf000014_0001
*;Pく 0.05, 対照投与群 （薬剤非投与群） との比較
#;p<0.05, テカ'フ-ル +キ'メラシル +才テラシルカリウム又はテ力'フ-ル +ゥラシルの単独投与群との比較 表 1及び表 2から明らかな様に、 テガフール、 ギメラシル及びォテラシルカリ ゥムの配合剤とフオリン酸カルシウムとを併用することにより、 毒性を大きく上 昇させることなく、 該配合剤を単独で用いた場合と比較して、 抗腫瘍活性を顕著 に増大させることができる。 また、 この場合の抗腫瘍効果は、 テガフール及びゥ ラシルの配合剤とフォリン酸カルシウムとを併用した場合と比較して、 極めて大 きいものであった。
実施例 3
ヒト大腸癌 KM20C 株の約 2 m m角のフラグメントを雄性ヌードマウス (BALB/cA-nu)の背部皮下に移植した。 腫癟体積 (=長径 [mm] X短径 [mm] 2)の平 均値が約 2 0 0 mm 3となった段階で、 マウスを群分けした。
群分けの翌日より 1日 1回 1 4日間、 下記表 3に示す用量で、 テガフール、 ギ メラシル及びォテラシルカリウムの配合剤 (テガフール：ギメラシル：才テラシ ルカリウム (モル比) = 1 ： 0 . 4 ： 1 ) に、 フォリン酸カルシウムを加えた配 合剤を 0 . 5 %ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)溶液に溶解又は懸濁 したものをマウスに経口投与した。
群分け後 1 5日目の腫瘍体積の群分け時の値に対する比を相対腫瘍体積として 算出し、 更に 薬剤投与群の相対腫瘍体積と対照群の相対腫瘍体積から腫瘍増殖 抑制率（¾)を求めた。
一方、 投与開始 1 5日後のマウス体重から、 群分け日の体重との差を算出し、 これを薬剤による全身毒性をあらわす指標とした。結果を下記表 3に示す。なお、 実験においてはフオリン酸カルシウムを用いたが、 表中ではフオリン酸に換算し た投与量を示す。 表 3
Figure imgf000016_0001
* ; Pく 0. 01 , 対照投与群 (薬剤非投与群) との比較、
# ; p<0. 01 , テカ'フ-ル +キ'ヌラシ Mォテラシ W)リウム単独投与群との比較
ヒト大腸癌 KM20C株を用いて行ったテガフール、 ギメラシル及びォテラシルカ リゥムの配合剤の抗腫瘍効果に対するフオリン酸カルシウムの増強作用を示す用 量検討の結果、 2. 5mg/kg/dayの用量においても効果増強を示す傾向が認められ、 5mg/kg/dayの用量において明確な効果増強作用が確認された。
以下、 本発明の抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤の処方例を示す。
処方例 1
フォリン酸 l OOmg
乳糖 nOmg
結晶セルロース 77mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
1カプセル当り 350rag
常法により、 上記配合割合でカプセル剤を調製した。
処方例 2
フォリン酸カルシウム 200mg
乳糖 340mg
コーンスターチ 450mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 顆粒剤 l OOOmg 常法により、 上記配合割合で顆粒剤を調製した。 処方例 3
フォリン酸 500mg 乳糖 240mg コーンスターチ 250mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 細粒剤 l OOOmg 常法により、 上記配合割合で細粒剤を調製した。 処方例 4
フォリン酸 50mg
乳糖 90mg
結晶セルロース 30mg
セテアリン酸マグネシウム 2 nig
タルク 3mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg
1錠当り 185mg 常法により、 上記配合割合で錠剤を調製した。 処方例 5
フオリン酸カルシウム 200mg
注射用蒸留水 »
1アンプル当り 5ra l
常法により、 上記配合割合で注射剤を調製した。 処方例 6
テガフール 50mg ギメラシル 14. 5mg ォテラシルカリウム 49mg フォリン酸 250mg 乳糖 280mg
コーンスターチ 298mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg
1包当り 951. 5mg 常法により、 上記配合割合で顆粒剤を調製した。 処方例 7
テガフール 25mg
ギメラシル 7. 25mg
ォテラシルカリウム 24. 5mg
フォリン酸 75rag
乳糖 51mg
結晶セルロース 28mg
ステアリン酸マグネシウム— 5mg
1カプセル当り 215. 75rag
常法により、 上記配合割合でカプセル剤を調製した c 処方例 8
テガフール 20nig
ギメラシル 5. 8rag
ォテラシルカリウム 19. 6mg
フォリン酸 51mg
乳糖 51mg
結晶セルロース 15mg
ステアリン酸マグネシウム 3rag
コーンスターチ 14mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg
1錠当り 190. 4mg
常法により、 上記配合割合で錠剤を調製した。
処方例 9
テガフール 200mg ギメラシル 58mg ォテラシルカリウム 196mg フォリン酸 512mg ウイテプゾ一ル W— 3 5 1034mg
1個当り 2000mg 常法により、 上記配合割合で坐剤を調製した

Claims

請求の範囲
1 . 抗腫瘍効果増強のために有効な量のフオリン酸及びその薬学的に許容される 塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有することを 特徴とする、 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギ メラシル及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍 剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤。
2 . 抗腫瘍剤が、 テガフール、 ギメラシル及ぴォテラシルカリウムを、 テガフー ル：ギメラシル：ォテラシルカリゥム = 1 : 0 . 4 : 1のモル比で含有するもので ある請求項 1に記載の抗腫瘍効果増強剤。
3 . 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシ ル、 副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウム、 並びに抗腫瘍効果増強の ために有効な量のフオリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれ た少なくとも一種の成分、 を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
4 . テガフール、 ギメラシル、 ォテラシルカリウム、 並びにフオリン酸及びその 薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分からなる有効 成分をそれぞれ単独若しくは任意'の組合せで含む二個以上の別個の製剤からなる製 剤形態、 又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である請求項 3に記載 の抗腫瘍剤。
5 . 有効成分の比率が、 テガフール 1モルに対して、 ギメラシル 0 . 1 ~ 5モル、 ォテラシルカリウム 0 . 1〜 5モル、 フオリン酸及びその薬学的に許容される塩か らなる群から選ばれた少なくとも一種の成分 0 . 0 1〜 1 0モルである請求項 3又 は 4に記載の抗腫瘍剤。
6 . 有効成分のモル比が、 テガフール：ギメラシル：ォテラシルカリウム： フォ リン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成 分 = 1 ： 0 . 4 : 1 : 0 . 0 1〜1 0である請求項 5に記載の抗腫瘍剤。
7 . テガフール、 ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効成分とする 配合製剤と、 フオリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少 なくとも一種の成分を有効成分とする製剤とからなる製剤形態である請求項 3に記 載の抗腫瘍剤。
8 . ( a ) 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギ メラシル、 及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫 瘍組成物、 並びに
( b ) 該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及び その薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有す る組成物
からなるホ乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキット。
9 . 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラ シル、 副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウム、 並びに抗腫瘍効果増強 のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ば れた少なくとも一種の成分をホ乳動物に投与することからなるホ乳動物の癌治療方 法。
1 0 . 抗腫瘍効果増強のために有効な量のフオリン酸及びその薬学的に許容され る塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を患者に投与することを特徴と する、 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシ ル及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリゥムを含有するホ乳動物にお ける抗腫瘍剤を投与する際の抗腫瘍効果をより増強させる方法。
1 1 . 治療に有効な量のテガフール、 坊腫瘍効果増強のために有効な量のギメラ シル及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリゥムを含有する抗腫瘍剤の 投与と同時又は投与前後 4時間以内に、 フオリン酸及びその薬学的に許容される塩 からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を患者に投与する請求項 1 0に記載 の方法。 .
1 2 . 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラ シル及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリゥムを含有する抗腫瘍剤の 抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤を製造するためのフオリン酸及びその薬 学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用。
1 3 . 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラ シル及ぴ副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリゥムを含有する抗腫瘍剤の 製造において、 増強された抗腫瘍作用を有する抗腫瘍剤を製造するための、 フオリ ン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分 の使用。
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DK04719589T DK1604991T3 (da) 2003-03-14 2004-03-11 Antitumorvirkningsforstærker og antitumormiddel
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007043531A1 (ja) * 2005-10-07 2007-04-19 Celestar Lexico-Sciences, Inc. 抗腫瘍剤及び放射線併用療法感受性診断用遺伝子マーカー並びにその利用
WO2009139085A1 (ja) * 2008-05-12 2009-11-19 静岡県 抗腫瘍剤、キット及び癌治療方法
JP2010235539A (ja) * 2009-03-31 2010-10-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 経口投与用医薬組成物
WO2010123078A1 (ja) * 2009-04-22 2010-10-28 大鵬薬品工業株式会社 腎細胞癌に対する化学療法の治療効果予測方法
US20130101680A1 (en) * 2005-04-01 2013-04-25 Masakazu Fukushima Radiotherapy enhancer
CN106581001A (zh) * 2016-11-03 2017-04-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替吉奥组合物的制备方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101135789B1 (ko) * 2005-04-01 2012-04-16 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 방사선 치료 증강제
CN102309491B (zh) * 2010-07-02 2015-06-10 天津金耀集团有限公司 一种替加氟、吉美斯特复方注射液
US20140335174A1 (en) * 2011-05-25 2014-11-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Dry-coated tablet containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium
ES2848706T3 (es) * 2013-09-30 2021-08-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Terapia de combinación contra el cáncer usando un compuesto azabicíclico
CN106692173A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 北京诺普德医药科技有限公司 一种抗肿瘤复方组合物及其应用
KR102258514B1 (ko) 2019-09-23 2021-05-31 연세대학교 산학협력단 신규한 다층형 좌약 제제

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992004028A1 (fr) * 1990-09-07 1992-03-19 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Potentialisateur d'effets antineoplasique et agent antineoplasique

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0133555B1 (ko) 1989-01-05 1998-04-23 오오쓰까 아끼히꼬 5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비-주사제 형태의 항암조성물
WO1992021345A1 (fr) * 1991-05-27 1992-12-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition, methode et trousse pour le traitement des tumeurs par stimulation de l'activite antitumorale
CH683262A5 (it) * 1992-01-22 1994-02-15 Applied Pharma Res Procedimento per la separazione dei diastereomeri del sale di calcio dell'acido (6(R,S)-N-formiltetraidrofolico).
AU2001240001A1 (en) * 2000-03-08 2001-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same
CA2439676A1 (en) 2001-03-06 2002-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin
DE60235088D1 (de) * 2001-07-05 2010-03-04 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Dna-arrays zur messung der empfindlichkeit gegenüber einem antikrebsmittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992004028A1 (fr) * 1990-09-07 1992-03-19 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Potentialisateur d'effets antineoplasique et agent antineoplasique

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAZUMASA IKEDA ET AL: "KOSHUYO ZAI 'TS1' NO YAKURI SAYO TO TAINAI DOTAI", ANTIBIOTICS & CHEMOTHERAPY, vol. 17, no. 7, 2001, pages 1318 - 1331, XP002904665 *
MARTONI, A ET AL: "WEEKLY REGIMEN OF 5-FU VS 5-FU + INTERMEDIATE DOSE FOLINIC", ANTICANCER RESEARCH, vol. 12, 1992, pages 607 - 612, XP002904666 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130101680A1 (en) * 2005-04-01 2013-04-25 Masakazu Fukushima Radiotherapy enhancer
WO2007043531A1 (ja) * 2005-10-07 2007-04-19 Celestar Lexico-Sciences, Inc. 抗腫瘍剤及び放射線併用療法感受性診断用遺伝子マーカー並びにその利用
WO2009139085A1 (ja) * 2008-05-12 2009-11-19 静岡県 抗腫瘍剤、キット及び癌治療方法
WO2009139343A1 (ja) 2008-05-12 2009-11-19 静岡県 抗腫瘍剤、キット及び癌治療方法
US8410096B2 (en) 2008-05-12 2013-04-02 Shizuoka Prefecture Antitumor agent, kit and method of treating cancer
JP5409613B2 (ja) * 2008-05-12 2014-02-05 静岡県 抗腫瘍剤、キット及び癌治療方法
JP2010235539A (ja) * 2009-03-31 2010-10-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 経口投与用医薬組成物
WO2010123078A1 (ja) * 2009-04-22 2010-10-28 大鵬薬品工業株式会社 腎細胞癌に対する化学療法の治療効果予測方法
JP5566376B2 (ja) * 2009-04-22 2014-08-06 大鵬薬品工業株式会社 腎細胞癌に対する化学療法の治療効果予測方法
US8992947B2 (en) 2009-04-22 2015-03-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for predicting therapeutic effect of chemotherapy on renal cell cancer
CN106581001A (zh) * 2016-11-03 2017-04-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替吉奥组合物的制备方法
CN106581001B (zh) * 2016-11-03 2018-12-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替吉奥组合物的制备方法

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