WO2004067008A1

WO2004067008A1 - 受容体作動薬

Info

Publication number: WO2004067008A1
Application number: PCT/JP2004/000706
Authority: WO
Inventors: Fumio Itoh; Shuji Hinuma; Naoyuki Kanzaki; Takashi Miki; Yuji Kawamata; Satoru Oi; Taisuke Tawaraishi; Yuji Ishichi; Mariko Hirohashi
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2003-01-28
Filing date: 2004-01-27
Publication date: 2004-08-12
Also published as: CA2514547A1; US7625887B2; EP1591120A4; US20060199795A1; EP1591120A1

Description

明細書受容体作動薬技術分野

本発明は、各種疾患の治療に有用な TGR 5受容体作動剤に関する。また、本発明は、 TGR 5と縮合環骨格を有する TGR 5ァゴニストとを用いた T GR 5のリガンド、ァゴニストまたはアン夕ゴニストのスクリーニング方法に関する。背景技術，

TGR 5は Gタンパク質共役型レセプタ一タンパク質であり、そのァゴニストまたはアンタゴニストは、中枢疾患、炎症性疾患などの治療に有用であると報告されている（WO 01777325、 W002/84286参照）。しかしながら、 TGR 5ァゴニストまたはアンタゴニストとして有用な低分子合成化合物は報告されていない。

一方、縮合環化合物としては、以下の化合物が報告されている。

1) ソマトス夕チン受容体作動作用を有する、式

[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素又は置換基を有していてもよい芳香族複素環; B環は置換基を有していてもよい芳香族炭ィヒ水素又は置換基を有していてもよい芳香族複素環; Zは置換基を有していてもよい環状基又は置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基； R¹ は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基； R² は置換されていてもよいアミノ基; Dは結合手又は置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基； Eは結合手、一 C0N (R ^a )一、 -N (R ^a ) C0—等（R ^a は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）； Gは結合手又は置換基を有していてもよい 2価炭化水素基； Lは 2価の基； B環は R² と結合して置換基を有していてもよい非芳香族縮合含窒素複素環を形成していてもよく；Xは 2個の水素原子、あるいは酸素原子又は硫黄原子； Yは窒素原子、酸素原子、 — N (R⁴ )— (R は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素又はァシル基を示す)又は S (O) n ( nは 0、 1又は 2を示す）を示す。 ] で表される化合物又はその塩（TO 9 8 / 4 7 8 8 2参照）。

2) 脳障害や記憶障害等の治療に有用な、式

[式中、 Rは H等を； R¹ は Hを； R² , R³および R⁴は、互いに独立して、 H、アルキル、または芳香部分が置換されていてもよいァラルキルを示すか； R¹ と R² とは一緒になつて精合手を形成してもよく； R⁵および R⁶は、互いに独立して、 H、ハロゲン、ニトロ、シァノ、トリフルォロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシを； nは 1ないし 3の整数を示す] で表される化合物又はその塩（米国特許第 4647560号参照）。

3) 酵素誘導活性を有する、'式

[式中、 R¹ は水素、ハロゲン、トリフルォロメチルまたはニトロ基を； R²は水素原子または Ct_ ₆ アルキルを； R³は置換されていてもよい低級アルキル基等を； R⁴は水素、クロロカルポニルまたは力ルバモイルを； Xは水素原子、ハロゲンまたはトリフルォロメチルを示す]で表される化合物又はその塩（米国特許第 4329341号参照）。

4) コレシストキニン（CCK) アンタゴニストとして有用な、式 P

[式中、 R¹ «H,C,_₅直鎖または分枝状アルキル等を； R²は H,低級アルキルまたは置換または無置換のフエ二ル等を； R³は- (C¾')n-R⁷ (nは 0— 4を、 R⁷はまたは /3ナフチル等を示す)等を；および' R^{1 Q}は、互いに独立して、 H, 0Hまたは CH₃ を； R¹³は H，0,低級アルキル、ァシルまたはシク口低級アルキルを； pは 0または 1を； X¹ は H等を； X⁷は 0,S等を； rは 1または 2を示す] で表される化合物又はその塩（EP— 167919 A参照）。

5) 下式化合物：

(Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 267-272 (1996)参照)

6) 下式化合物：

(Bioorg. Med. Cheni. , 7: 2427-2436 (1999)参照)

7) 下式化合物：

(Croatica Chem. Acta, 62: 245-265 (1989)参照)

8) 下式化合物：

(Chem. Pharm. Bull., 21: 742-751 (1973)参照)

9)タキキニン拮抗作用を有し、炎症もしくはァレルギ一性疾患などに有用な、式

[式中、 M環は部分構造：一 X = Y<として一 N = C<，― CO— N<または — CS— N<を有する複素環を示し； R^aおよび R^b は、両者で A環を形成するか、同一または異なって、独立して、水素原子または M環における置換基を； A環および B環は、独立して、置換されていてもよい同素又は複素環を示し、少なくとも一方が置換されていてもよい複素環であり； C環は置換されていてもよい同素又は複素環を.； Z環は置換されていてもよい環を； n は 1一 6の整数を示す]で表される化合物またはその塩（E P -733632 A、W099 Z47132参照) 発明の開示

本発明の目的は、各種疾患の治療に有用な TGR 5受容体作動剤を提供することである。

また、本発明の別の目的は、従来よりもさらに効率的な、 TGR5ァゴニストまたはアン夕ゴニストのスクリーニング方法を提供することであり、当該方法を用いて TGR 5が関与する各種疾患の予防 ·治療に有効な化合物を提供することである。

本発明者は、 TGR 5受容体作動剤として有用な化合物を求めて、鋭意研究した結果、式

〔式中、環 Aは置換されていてもよい芳香環を；環 B'は 1個以上の置換基を有する 5ないし 9員環を示す。〕で表される縮合環化合物またはその塩 [以下、化合物（I) と略記することがある] が優れた TGR 5受容体作動作用を有することを初めて見出し、本発明を完成するに至った。

さらに、本発明者らは、上記縮合環化合物を生理的（天然）リガンドの代わりに用いることにより、簡単に、かつ効率良く T G R 5に対するリガンド、ァゴニストまたはアン夕ゴニストをスクリーニングできることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

(1) 化合物（I) またはそのプロドラッグを含有してなる TGR 5受容体作動剤；

(2) 化合物（I) が環状基を有する置換基を 2個以上有する前記（1) 記載の剤；

(3) 化合物（ I ) が式

〔式中、環 Aは置換されていてもよい芳香環を；環 Bは 3個以上の置換基を有する 6ないし 8員環を； Yは— CiR¹ )=、 -CHCR¹ ) -, -NiR¹ ) —または— N =を； R¹ は水素原子または置換基を示す。〕で表される化合物である前記（1) 記載の剤；

(4) 環 B'が 1個以上の置換基を有する 5ないし 8員環である前記（1) 記載の剤；

(5) 化合物 (I) が式

〔式中、環 A aは置換されていてもよいベンゼン環を； Xは =N―、一 NR ⁶ — (R⁶ は水素原子または置換基を示す）、 —O—または一 S(〇）n—

(nは 0、 1または 2を示す）を； ···は存在しないか単結合を； R^{1 a}および R³ は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を； R² は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である前記（1) 記載の剤；

(6) 化合物（I) が式

〔式中、環 A aは置換されていてもよいベンゼン環を、 &はー0_、一 S (O)n- (nは 0、 1または 2を示す）または— NR⁶ - (R⁶ は水素原子または置換基を示す）を； R^{1 b}および R^{3 a} は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよい _₆アルキル基、置換されていてもよい C₂__s アルケニル基、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいァラルキル基または置換されていてもよい複素環基を； R⁴ は水素原子または置換されていてもよい C,_₆ アルキル基を； R⁵ は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基'、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいスルホ二ル基を示すか、 R⁴ と R⁵ とは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される化合物である前記（5) 記載の剤；

(7) R^{3 a}が置換されていてもよいフエニル基である前記（6) 記載の剤； (8) R^{3 a}がメタ位に置換基を有するフエニル基である前記（7)記載の剤；

(9) 置換基がァシルァミノメチル基である前記（8) 記載の剤；

(10) Xaが—0_またはーNR⁶ — (R⁶ は水素原子または置換基を示す）である前記（6) 記載の剤；

(11) R^{1 b}が置換されていてもよいアルキル基である前記（6) 記載の剤；

(12) R⁵ が置換されていてもよいべンジル基である前記（6) 記載の剤；

(13) 環 A aがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、

&が—〇ーまたはー3_、

Ri b が置換されていてもよい _Ci_₆アルキル基または置換されていてもよぃァラルキル基、 R^{3 a} が 1)置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよい c,_₆ァルキル基、 2) 置換されていてもよいアミノ基、 3) 置換されていてもよい複素環基および 4)ァシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエ二ル基、

R⁴ が水素原子、かつ

R⁵ が置換されていてもよい _₆アルキル基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基である前記（6) 記載の剤； (14) TGR 5が関与する生理機能の調節剤または TGR 5が関与する病態または疾患の予防 ·治療剤である前記（1) 記載の剤；

(15) サイト力イン産生抑制剤である前記（1) 記載の剤；

(16) GLP— 1分泌促進剤またはインスリン分泌促進剤である前記（1) 記載の剤；

(17) 食欲抑制剤、塍臓の再生剤、塍 /3細胞分化促進剤、塍 /3細胞増殖促進剤またはインスリン抵抗性改善剤である前記（1) 記載の剤；

(18) 心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満、インスリン分泌不全、塍疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギ一、変形性関節症、ェリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応または感染症の予防 ·治療剤または免疫抑制剤である前記（1) 記載の剤；

(19) 哺乳動物に対して、化合物（I) またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、 TGR 5受容体の作動方法；

(20) TGR 5受容体作動剤の製造のための化合物（I) またはそのプロドラッグの使用；

(21) TGR5受容体夕ンパク質もしくはその部分べプチドまたはその塩および化合物（I) またはそのプロドラッグを用いることを特徴とする、 TG R 5受容体に対するリガンド、ァゴニストまたはアン夕ゴニストのスクリーニング方法； (22) TGR 5受容体タンパク質もしくはその部分ペプチドまたはその塩と、化合物（I) またはそのプロドラッグとを含有することを特徴とする TGR 5受容体に対するリガンド、ァゴニストまたはアン夕ゴニストのスクリ一二ング用キッ卜；

(23) 式

(^IB)

〔式中、環 A bは置換されていてもよい芳香環を； X bは二価の炭化水素基、 — CO—または一 S0₂ —を； Ybは結合手、二価の炭化水素基、 — O—、一 NRb ⁵— (Rb ⁵は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または一 S (〇）_{n b} — (111)は0、 1または 2を示す）を； L bは置換されていてもよい環状基を； Rb¹ 、 Rb ³および Rb ⁴は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、 Rb ³および Rb ⁴は —緒になってォキソ基を形成し； Rb² は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。ただし、 Rb² は 3—インドリルメチル基または 1ーメチルー 3—インドリルメチル基でない。〕で表される化合物またはその塩 [以下、化合物（I B) と略記することがある] ；

(24) R b ² が

〕 Rb⁶

一 CH. N

Rb'

〔式中、 Rb ⁶は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を； Rb ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいスルホ二ル基を示すか、 Rb ⁶ と Rb ⁷ とは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。〕である前記 .(23) 記載の化合物；

(25)環 Abで示される芳香環がベンゼン環である前記（23)記載の化合物； (26) Rb³ および Rb ⁴が共に水素原子である前記（23) 記載の化合物；

(27) Xbが _₆アルキレン基または—CO—である前記（23) 記載の化合物；（28) Ybが結合手である前記（23) 記載の化合物；

(29) Rb ¹ が置換されていてもよい ₆アルキル基である前記（23) 記載の化合物；

(30) L bで示される環状基が複素環基である前記（23) 記載の化合物；

(31) 複素環基がピリジル基である前記（30) 記載の化合物；

(32) ピリジル基が 4一ピリジル基である前記（31) 記載の化合物； '

(33) Rb ⁷が置換されていてもよいべンジル基である前記（24) 記載の化合物；

(34) 前記（23) 記載の化合物のプロドラッグ；

(35)前記（23)記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；

(36) 化合物 (I) が式

〔式中、環 Acは置換されていてもよい芳香環を；環 B cは _L c _Rc以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素 6ないし 9員環を； Xcは置換されていてもよいメチレン基を； A rは置換されていてもよい芳香族基を； Rcは置換されていてもよい環状基を； L cは置換されていてもよい _ 3 アルキレン基、 — CONH—、一 S〇₂ NH—または _S0₂ —を示す。〕で表される化合物である前記（1) 記載の剤；

(37) 式し c一 Rc (10

〔式中、環 Acは置換されていてもよい芳香環を；環 B cは— L c— R c以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素 6ないし 9員環を； Xcは置換されていてもよいメチレン基を； A rは置換されていてもよい芳香族基を； Rcは置換されていてもよい環状基を； L cは置換されていてもよい (：丄 ― 3 アルキレン基、 — CONH—、 ― S〇₂ NH—または— S0₂ —を示す。ただし、 Xcはォキソ基で置換されたメチレン基でない。〕で表される化合物またはその塩 [以下、化合物（I C) と略記することがある] ；

(38) 環 B cがー L c一 R c以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素 6ないし 8員環であり、 A rが置換されていてもよい C ₆— ₁₄ァリール基である前記（37) 記載の化合物；

(39)環 Acで示される芳香環がピリジン環である前記（37),記載の化合物；

(40) 式

(IC)

〔式中、環 Ac ¹は置換されていてもよいピリジン環を、その他の記号は前記 (37) と同意義を示す〕で表される前記（37) 記載の化合物；

(41) 環 Beが

である前記（37) 記載の化合物；

(42) Xcがメチレン基である前記（37) 記載の化合物；

(43) Rcで示される環状基がフエニル基である前記（37) 記載の化合物； (44) Rcが 3, 5_ビス（トリフルォロメチル）フエニル基である前記（37) 記載の化合物；

(45) L cがォキソ基で置換されていてもよい — 3アルキレン基または一 S 〇₂_である前記 (37) 記載の化合物；

(46) A rが置換されていてもよいフエニル基である前記（37) 記載の化合物；

(47) 前記（37) 記載の化合物のプロドラッグ；

(48)前記（37)記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；

(49) 式 ·

〔式中、環 A aおよび環 Dは、互いに独立して、置換されていてもよいベンゼン環を； R^lbは水素原子、置換されていてもよい ( ₆アルキル基、置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいァラルキル基または置換されていてもよい複素環基を； L は一 CH₂NHCOR⁷、一〇CH₂CONR⁸R⁹または一 CH₂_He t (R ⁷は水素原子、

アルキル基またはアルコキシ基を； R ⁸は水素原子または置換されていてもよい ₆アルキル基を； R ⁹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を； He tは含窒素芳香族複素環基を示す）を； Z ¹および Z ²の少なくとも一方は一 NR ^{4 a} ― (R ^{4 a}は水素原子または置換されていてもよい C_wアルキル基を示す）を、他方は、結合手または一 NR^4a— （R^4aは前記と同意義を示す）を； R

^{5 a}は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、 Z ²がー NR^4a_ (R ^{4 a}は前記と同意義を示す）である場合には、 R^5aと R^4aとは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩 (ただし、 3，5-トランス- N- (2-フルォロベンジル) -5_(3 -ァセチルァミノメチルフエニル) -7-ク口口- 1-ネオペンチル -2-ォキソ

_1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4，卜べンズォキサゼピン- 3-ァセトアミド；

3， 5-トランス- N-(2-フルォロベンジル) -7-ク口口- 5- (3-メトキシカルポニルアミノメチルフエニル) -卜ネオペンチル -2-ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ -4,卜べンズォキサゼピン- 3-ァセトアミド；および

3, 5-トランス- N -（2-フルォロベンジル) -5- (3-ァセチルァミノメチルフエ二ル）-卜（4-ビフエニルメチル） -7-クロ口- 2-ォキソ - 1， 2,3, 5-テトラヒドロ -4，卜べンズォキサゼピン- 3-ァセトアミドを除く) [以下、化合物 (I A) と略記することがある] ；

(50) Lが環 Dのメタ位に置換している前記（49) 記載の化合物；

(51) Lが— CH₂NHCOR⁷ (R ⁷は水素原子、アルキル基または〇卜₃アルコキシ基を示す）である前記（49) 記載の化合物；

(52) R ⁷がメチル基またはメトキシ基である前記（51) 記載の化合物；

(53) Z ¹および Z ²の一方が一 NH—であり、他方が結合手である前記（49) 記載の化合物；

(54) R^lbが置換されていてもよい — 6アルキル基である前記（49) 記載の化合物；

(55) R ^{5 a}が置換されていてもよい _₆アルキル基、置換されていてもよい

C₇_₁₄ァラルキル基、置換されていてもよい

。シクロアルキル一アルキル基、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよい c₃_ i。シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基である前記（49) 記載の化合物；

(56) R ^{5 a}が置換されていてもよい複素環基で置換された (^_₆アルキル基、置換されていてもよい (：₇_₁₄ァラルキル基または置換されていてもよい C₃ 。シクロアルキル— d_₆アルキル基である前記（49) 記載の化合物；

(57) 前記（49) 記載の化合物のプロドラッグ；

(58)前記（49)記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；等に関する。以下、各置換基の定義について詳述する。

環 Aで示される芳香環としては、例えば芳香族炭化水素および芳香族複素環が挙げられる。

該「芳香族炭化水素」としては、例えば c ₆ _ , ₄ 芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フエナントレン) が挙げられる。なかでもべンゼンが好ましい。

該「芳香族複素環」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有する 5ないし 6員の単環式芳香族複素環および該単環式芳香族複素環とベンゼン環との縮合環などが挙げられる。「芳香族複素環」の具体例としては、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾ一ル、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、 1 , 2， 3—ォキサジァゾ一ル、 1， 2 , 3ーチアジアゾ一ル、 1， 2 , 3 一トリァゾ一ル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、 1， 2， 4ートリアジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾ [ b ] チォフェン、インドール、イソィンドール、 1 H—インダゾ一ル、ベンズイミダゾ一ル、ベンゾォキサゾール、 1 , 2一べンゾィソォキサゾ一ル、ベンゾチアゾ一ル、 1 , 2—べンゾイソチアゾ一ル、 1 H—べンゾトリァゾ一ル、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジンなどが挙げられる。

環 Aで示される芳香環は、好ましくは単環式芳香環、さらに好ましくはべンゼン環またはピリジン環、特に好ましくはベンゼン環である。

環 Aで示される芳香環は、置換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよい Cェ _ ₆アルキル基、アミノー C J _ ₆アルキル基 (例、アミノメチル）、 — ₆ アルコキシ—力ルポニルアミノー C！ ― ₆アルキル基 (例、 t 一ブトキシカルポニルアミノメチル）、 c₂ — ₆アルケニル基（例、ビニル、プロべニル）、 c₂ — ₆アルキニル基（例、ェチニル、プロパルギル）、 C₃ — ₈ シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル）、複素環基（例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1， 2, 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2， 3 —チアジアゾリル、 1, 2， 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1， 2, 4—卜リアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ォキシラニル、アゼチジニル、ォキセタニル、チェ夕ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、 1， 3—ジォキソラニル、 1, 3—ジォキサニル、 1， 4—ジォキサニル、 1， 3—ジチアニル、 1， 4—ジチアニル、ピベリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の単環式複素環基；ベンゾフリル、イソべンゾフリル、ベンゾ [ b ]チェニル、インドリル、イソインドリル、 1 H—ィンダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1, 2—べンゾイソォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 1, 2—ベンゾイソチアゾリル、 1H—ベンゾ卜リァゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、力ルバゾリル、 α—カルポリニル、 /3—カルポリニル、ァ一力ルポリニル、ァクリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナトリジニル、フエナトロリニル、インドリジニル、ピロ口 [1, 2— b] ピリダジニル、ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジル、イミダゾ [1， 2— a] ピリジル、イミダゾ [1， 5 _a] ピリジル、イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリダジニル、イミダゾ [ 1 , 2 _ a ] ピリミジニル、 1, 2, 4—卜リアゾロ [4， 3— a] ピリジル、 1, 2， 4ートリアゾロ [4, 3 -b] ピリダジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、ィソィンドリニル等の 2又は 3環式縮合複素環基またはその還元体）、 C₇ _ ァラルキル基（例、ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル）、ハロゲン化されていてもよい C 丄 _ ₆ アルコキシ基、 C ₆ — i ₄ ァリ

—ルォキシ基（例、フエノキシ）、複素環ォキシ基（例、ピリジルォキシ）、

C ₇ _ ！ ₄ ァラルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、フエニルプロピルォキシ）、ホルミルォキシ基、 _ ₆ アルキル一力ルポニルォキシ基（例、ァセチルォキシ）、ハロゲン化されていてもよい C i _ ₆ アルキルチオ基、 C！一 ₆ アルキルスルフィエル基 (例、メチルスルフィ二ル）、ヒドロキシ基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、力ルポキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよい d ― ₆ アルキル—力ルポニル基（例、ァセチル、プロピオニル、トリフルォロアセチル）、 C ₆ _ J ₄ ァリール一力ルポニル基（例、ベンゾィル）、複素環一力ルポニル基（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、ピロリジノ力ルポニル、ピペリジノカルポニル、モルホリノ力ルポニル、ピペラジノカルポニル）、 — ₆ アルコキシ一カルボニル基 (例、メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルポニル） , C ₆ _ ！ ₄ ァリールォキシ—力ルポニル基 (例、フエノキシカルポニル）、アミノ基、モノー又はジ— 一 ₆ アルキルアミノ基 (例、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ）、ホルミルァミノ基、ハロゲン化されていてもよい ― ₆ アルキル一力ルポニルァミノ基 (例、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルァミノ、トリフルォロアセチルァミノ）、 _ ₆ アルコキシ一カルボニルァミノ基 (例、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルポニルァミノ、プロボキシカルポ二ルァミノ、 t一ブトキシカルポニルァミノ）、ウレイド基、モノ—又はジ— あるいはトリ一 ― ₆ アルキル一ウレイド基（例、 1一メチルウレイド、

3—メチルウレイド、 3 , 3—ジメチルウレイド、 1 , 3—ジメチルゥレイド、 1 , 3 , 3—トリメチルウレイド）、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキルースルホニルァミノ基（例、メチルスルホニルァミノ、トリフルォロメタンスルホニルァミノ）、力ルバモイル基、モノー又はジー ― ₆ アルキル一力ルバモイル基 (例、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル）、スルホ基、ハロゲン化されていてもよい C 一 ₆ アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、 sec— プロピルスルホニル、プチルスルホニル、 t一プチルスルホニル、トリフルォロメタンスルホニル）、 C ₆ _ i ₄ ァリ一ルスルホニル基（例、フエニルスルホニル、ナフチルスルホニル) 、複素環一スルホニル基 (例、ピリジルスルホニル、チェニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピベリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル）、スルファモイル基、モノ—又はジ— ― ₆ アルキルースルファモイル基（例、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N, N一ジメチルスルファモイル、 N, N—ジェチルスルファモイル) 、 C ₆ _ ！ ₄ ァリ一ルーカルポニル—C

！一 ₆ アルコキシ基（例、ベンゾィルメチルォキシ）、ヒドロキシ— _

₆ アルコキシ基（例、ヒドロキシェチルォキシ）、 — ₆ アルコキシ—力ルポ二ルー d ― ₆ アルコキシ基 (例、メトキシカルボニルメチルォキシ)、 C ₃ - 1 4 シクロアルキル— 一 ₆ アルコキシ基 (例、シクロへキシルメチルォキシ）、複素環— ― ₆ アルコキシ基（例、イミダゾ一ルー 1—ィルプロピルォキシ）、 C ₇ — ェ ₄ ァラルキルォキシ—力ルポ二ルー __ ₆ アルコキシ基 (例、ベンジルォキシカルボニルメチルォキシ) 、ヒドロキシフエニル— C _t _ ₆ アルコキシ基 (例、〔3— ( 4—ヒドロキシフエニル) プロピル〕才キシ) 、 C ₇ _ ！ ₄ ァラルキルォキシ一力ルポニル基 (例、ベンジルォキシ力ルポニル）、モノ又はジ— ― ₆ アルキルァミノ— ―

₆ アルコキシ (例、メチルアミノエトキシ、ェチルアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ）、モノ又はジ— _ ₆ アルキルアミノー力ルポニルォキシ（例、メチルァミノカルボニルォキシ、エヂルァミノ力ルポニルォキシ、ジメチルァミノ力ルポニルォキシ）、置換されていてもよい C ₆ — i ₄ ァリール基等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい c i 一 ₆アルキル基」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい C — ₆アルキル基 (例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル）が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、プロピル、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル、イソプロピル、ブチル、 4, 4, 4一トリフルォロブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 t er t ーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 5， 5, 5—トリフルォロぺンチル、へキシル、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシルなどが挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C _ ₆ アルコキシ基」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい C i _ ₆ アルコキシ基 (例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ）などが挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2， 2, 2—トリフルォロエトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 4， 4， 4一トリフルォロブ卜キシ、イソブトキシ、 sec— ブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、へキシルォキシなどが挙げられる。 ' 前記「ハロゲン化されていてもよい Cェ _ ₆ アルキルチオ基」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい Cェ一 ₆アルキルチオ基 (例、メチルチォ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 sec—ブチルチオ、 t er t—プチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 4, 4, 4 一トリフルォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオなどが挙げられる。前記「置換されていてもよい C ₆ 一！ ₄ ァリ一ル基」における「C ₆ _

₄ ァリ一ル基」としては、例えばフエニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレニル等が挙げられる。該「c ₆ — 丄 ₄ ァリール基」は、置換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シァノ基、 C _ ₆ アルキル基、 _ ₆ アルキル基でモノーまたはジ—置換されていてもよいアミノ基（例、メチルァミノ、ジメチルアミノ、ェチルァミノ）、ヒドロキシ基、 C , ― ₆ アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ）などが挙げられる。

環 Aは、好ましくは置換されていてもよいベンゼン環、さらに好ましくはハロゲン原子'' （好ましくは塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環である。

また、環 Aとしては、ハロゲン化されていてもよい ― ₆ アルキル基および置換されていてもよい芳香族基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジン環なども好ましい。ここで、「置換されていてもよい芳香族基」としては、前記した「置換されていてもよい C ₆— _{1 4}ァリ一ル基」および「複素環基（ただし、芳香族のもの）」が挙げられる。「置換されていてもよい芳香族基」は、好ましくは「置換されていてもよい C ₆ _ _{χ 4} ァリ一ル基」、さらに好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基などである。環 B 'で示される「5ないし 9員環」としては、例えばベンゼン環、 C₅— ₉ 非芳香族環状炭化水素、 5ないし 9員芳香族複素環、 5ないし 9員非芳香族複素環などが挙げられる。 .

ここで、 C₅ _ ₉非芳香族環状炭化水素としては、例えば C₅— ₉ シクロアルカン、 C₅ _ ₉ シクロアルゲン、 C卜 ₉ シクロアル力ジェンなどが挙げられる。

C₅ _ ₉ シクロアルカンの具体例としては、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンなどが挙げられる。

C₅一 ₉シクロアルケンの具体例としては、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロォクテン、シクロノネンなどが挙げられる。

C卜 ₉ シクロアル力ジェンの具体例としては、シクロペン夕一 1， 3—ジェン、シクロへキサー 1， 3—ジェン、シクロへキサ一 1， 4—ジェン、シク口ヘプター 1 , 3—ジェン、シク口ヘプ夕一 1 , 4—ジェン、シクロォク夕一 1 , 3—ジェン、シクロォクタ一 1 , 4ージェン、シクロォク夕一 1 , 5 一ジェンなどが挙げられる。 5ないし 9員芳香族複素環としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有する 5ないし 9員の芳香族複素環が挙げられる。該 5ないし 9員芳香族複素環の具体例としては、フラン、チォフェン、ピロ一ル、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾ一ル、イミダゾール、ピラゾール、ォキサジァゾール、チアジアゾール、トリァゾ一ル、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、ォキサゼピン、チアゼピン、ァゾシン、ジァゾシン、ォキサゾシン、チアゾシン、ァゾニン、ジァゾニン、ォキサゾニン、チアゾニンなどが挙げられる。

5ないし 9員非芳香族複素環としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテ口原子を有する 5ないし 9員の非芳香族複素環が挙げられる。該 5ないし 9 員非芳香族複素環の具体例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピぺリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、 2， 3 _デヒド口モルホリン、 2 , 3—デヒドロチオモルホリン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒド口ジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒドロ [1， 4]ォキサゼピン、 2 , 3 , 4 , 7—テトラヒドロ [1， 4]ォキサゼピン、 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒド口 [1， 4]ォキサゼピン、ジヒドロ [1 , 4]チアゼピン、 2 , 3 , 4， 7 _テ卜ラヒドロ [1， 4]チアゼピン、 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロ [1 , 4]チアゼピン、へキサヒドロアゾシン、テトラヒドロジァゾシン、テトラヒドロォキサゾシン、テトラヒドロチアゾシン、テトラヒドロアゾニン、へキサヒドロアゾニン、テトラヒドロジァゾニン、へキサヒドロジァゾニン、テトラヒドロォキサゾニン、ペン夕ヒドロォキサゾニン、テ卜ラヒドロチアゾニン、ペン夕ヒドロチアゾニンなどが挙げられる。

「5ないし 9員環」は、好ましくは 5ないし 8員環であり、さらに好ましくは 5ないし 8員非芳香族複素環である。なかでも、環構成原子として 1個以上の窒素原子を含む、 5ないし 8員含窒素非芳香族複素環が好ましい。「5ないし 9員環」の好適な具体例としては、以下の環が挙げられる。

環 B 'で示される「5ないし 9員環」は、置換可能な位置に 1個以上（好ましくは 1ないし 5個）の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、メルカプト基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい ― ₆アルコキシ基、 C ₆ ― ！ ₄ ァリールォキシ基 (例、フエノキシ) 、 C ₇ _ ！ ₄ ァラルキルォキシ基 (例、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、フエニルプロピルォキシ）、ホルミルォキシ基、 _ ₆ ァルキル一力ルポニルォキシ基 (例、ァセチルォキシ）、ハロゲン化されていてもよい Cェ _ ₆ アルキルチオ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい炭化水素基、カルボキシル基、ホルミル基、' ― ₆ アルキル一力ルポニル基（例、ァセチル、プロピオニル）、置換されていてもよい C

₆ - ！ 4 ァリ一ルー力ルポニル基（例、ベンゾィル）、置換されていてもよい複素環一力ルポニル基（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、ピロリジノカルポニル、ピペリジノカルポニル、モルホリノ力ルポニル、ピペラジノ力ルポニル）、置換されていてもよい c ₃ _ ₈ シクロアルキル一力ルポニル基（例、シクロプロピル力ルポニル、シクロプチルカルポニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルポニル）、 c ₇— i ₄ ァラルキル一力ルポニル基 (例、ベンジルカルポニル) , c _x _ ₆ アルコキシ一力ルポニル基（例、メトキシカルポニル、ェトキシカルポニル、プロポキシ力ルポニル）、

C ₆ _ ！ ₄ ァリールォキシ—力ルポニル基（例、フエノキシカルボニル）、

C ₇ _ ！ ₄ ァラルキルォキシ—力ルポニル基（例、ベンジルォキシカルポ二ル）、アミノ基、モノー又はジ— ― ₆ アルキルアミノ基 (例、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ）、ホルミルアミノ基、 — ₆ アルキル一力ルポニルァミノ基（例、ァセチルァミノ、プロピォニルァミノ、プチリルァミノ）、力ルバモイル基、モノ—又はジー ―

₆ アルキル一力ルバモイル基 (例、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N , N—ジェチルカルバモイ. ル）、置換されていてもよい C ₆ ― , ₄ ァリ一ルー力ルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル）、置換されていてもよい複素環一力ルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チェ二ルカルバモイル、ピロリジノ力ルバモイル、ピペリジノカルバモイル、モルホリノ力ルバモイル、ピペラジノカルバモイル）、置換されていてもよい C ₃ _ ₈ シクロアルキル一力ルバモイル基（例、シクロプロピル力ルバモイル、シクロプチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロへキシルカルバモイル)、

C ₇ _ ！ ₄ ァラルキル一力ルバモイル基 (例、ベンジルカルバモイル）、スルホ基、 C , _ ₆ アルキルスルホニル基 (例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、 sec—プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、 tーブチルスルホニル）、置換されていてもよい C ₆ 一 J ₄ ァリールスルホニル基（例、フエニルスルホニル、ナフチルスルホニル) 、置換されていてもよい複素環—スルホニル基 (例、ピリジルスルホニル、チェニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピベリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル）、置換されていてもよい C ₃ ― ₈ シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロプチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロへキシルスルホニル) ) 、 C ₇ _ ！ ₄ 7 ラルキルスルホニル基 (例、ベンジルスルホニル) 、スルファモイル基、モノー又はジー ― ₆ アルキル—スルファモイル基 (例、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N, N—ジメチルスルファモイル、 N, N—ジェチルスルファモイル）、置換されていてもよい C ₆ — i ₄ ァリ一ルスルファモイル基 (例、フエニルスルファモイル、ナフチルスルファモィル）、置換されていてもよい複素環—スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル、チェニルスルファモイル、ピロリジノスルファモイル、ピぺリジノスルファモイル、モルホリノスルファモイル、ピペラジノスルファモィル）、置換されていてもよい C ₃ ― ₈ シクロアルキルスルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロブチルスルファモイル、シクロペンチルスルファモイル、シク口へキシルスルファモイル) 、 C ₇ _ J ₄ ァラルキルスルファモイル基 (例、ベンジルスルファモイル) 等が挙げられる。上記「ハロゲン化されていてもよい C！ ― ₆アルコキシ基」および「ハロゲン化されていてもよい C _ ₆アルキルチオ基」としては、環 Aにおける置換基として例示したものが用いられる。

上記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有する 5又は 6員の単環式複素環基 (例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1， 2 , 3—才キサジァゾリル、 1， 2， 4 _ォキサジァゾリル、フラザニル、 1， 2 , 3 —チアジアゾリル、 1 , 2 , 4ーチアジアゾリル、 1 , 3， 4ーチアジアゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4 _トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ォキシラニル、ァゼチジニル、ォキセ夕ニル、チェ夕ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピベリジニル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジォキソラエル）、 2又は 3環式縮合複素環基（例、ベンゾフリル、イソべンゾフリル、ベンゾ [ b ] チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H—インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1， 2—べンゾイソォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 1, 2—ベンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、 α 一力ルポリニル、 —カルポリニル、ァ一力ルポリニル、ァクリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナトリジニル、フエナトロリニル、インドリジニル、ピロ口 [1， 2— b] ピリダジニル、ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジル、ィミダゾ [1, 2— a] ピリジル、イミダゾ [1, 5— a] ピリジル、イミダゾ [1, 2— a] ピリダジニル、イミダゾ [1, 2— a] ピリミジニル、 1, 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - a] ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ [4， 3— b] ピリダジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジォキソリル）等が挙げられる。

該「複素環基」は、置換可能な位置に 1ないし 5個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、環 Aにおける置換基として例示したものが用いられる。

上記「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、ァリール基、ァラルキル基、およびこれらの基を組み合わせて得られる基が挙げられる。

ここで、「脂肪族炭化水素基」は、好ましくは — 。脂肪族炭化水素基（例、 _ 。アルキル基、 c₂— i 。アルケニル基、 c₂— i 。アルキニル基）等である。

「(^ — ェ。アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 1—メチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1, 1—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルプチル、 3, 3—ジメチルプロピル、 2—ェチルプチル、ヘプチル等が挙げられる。「C ₂ — 丄 ₀ アルケニル基」としては、例えばビニル、ァリル、イソプロぺニル、 2—メチルァリル、 1 _プロぺニル、 2—メチルー 1—プロぺニル、

2—メチル— 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—ェチルー 1ーブテニル、 2—メチルー 1—ブテニル、 3—メチルー 2— ブテニル、 1一ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 4—メチル— 3—ペンテニル、 1—へキセニル、 2 _へキセニル、 3 一へキセニル、 4 _へキセニル、 5—へキセニル等が挙げられる。

「C ₂ _ _Q アルキニル基」としては、例えばェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピエル、 1 一プチニル、 2ーブチニル、 3 -ブチニル、 1—ペンチニル、 2 _ペンチニル、 3—ペンチニル、 4—ペンチニル、 1一へキシニル、 2一へキシニル、 3一へキシニル、 4 _へキシニル、 5一へキシニル等が挙げられる。

「脂環式炭化水素基」は、好ましくは C ₃ _ 。脂環式炭化水素基（例、 C ₃ — 丄。シクロアルキル基、 C ₃ — 。シクロアルケニル基、 C ₅ _ 丄。シクロアルカジエニル基）等である。

rc ₃ - ！ 0 シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロノニル等が挙げられる。

r c ₃ _ ！ 0 シクロアルケニル基」としては、例えば 1—シクロブテン一 1—ィル、 1ーシクロペンテン一 1—ィル、 2ーシクロペンテン一 1一ィル、

3—シクロペンテン一 1一ィル、 2—シクロへキセン _ 1 _ィル、 3—シク口へキセン一 1ーィル等が挙げられる。

「C ₅ _ i 。シクロアルカジエニル基」としては、例えば 2 ， 4ーシクロペンタジェン— 1—ィル、 2 , 5—シクロへキサジェンー 1ーィル等が挙げられる。

「ァリール基」としては、例えば C ₆ ― ！ ₄ ァリール基（例、フエニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレニル、ィンデニル) 等が挙げられる。該ァリール基は、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたァリール基としては、例えばインダニル、ジヒドロナフチル、 z等が挙げられる。

「ァラルキル基」としては、例えば C ₇ ― ！ ₄ ァラルキル基 (例、ベンジル、 1ーフエネチル、 2 —フエネチル、 2—フエニルプロピル、 3—フエ二ルプロピル、 4一フエニルブチル、 2 一ナフチルメチル、ベンズヒドリル)、トリチル基等が挙げられる。 . ：

また、炭化水素基としては、 ― ₆ アルキル— C ₆ 一！ ₄ ァリール基（例、メチルフエニル、ェチルフエニル） , C j _ ₆ アルキル一 C ₃ — 。シクロアルキル基 (例、メチルシクロへキシル、ェチルシクロへキシル) , C , _

₆ アルキル _ C ₇ _ ！ ₄ ァラルキル基 (例、メチルベンジル、ェチルベンジル）、 C , 一 ₆ アルキリデン基 (例、メチリデン、ェチリデン、プロピリデン）、〇₃__{1 ()}シクロアルキル— (^ _ ₆アルキル基（例、シクロプロピルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへキシルェチル、シクロへプチルメチル）なども挙げられる。

上記「炭化水素基」は、置換可能な位置に 1ないし 5個（好ましくは、 1 ないし 3個）の置換基を有していて.もよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シァノ基、ォキソ基、置換されていてもよい複素環基、ハロゲン化されていてもよい C i — ₆アルキルチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよぃヒドロキシ基、ァシル基、置換されていてもよい力ルバモイル基等が , 挙げられる。

ここで、「置換されていてもよい複素環基」としては、環 B 'における置換基として例示したものが用いられる。該「置換されていてもよい複素環基」は、好ましくは、含窒素芳香族複素環基（例、ピロリル、ォキサゾリル、ィソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサジァゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、卜リアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル）である。

「ハロゲン化されていてもよい Cェ _ ₆アルキルチオ基」としては、環 Aにおける置換基として例示したものが用いられる。

「置換されていてもよいアミノ基」における置換基としては、例えば 1ないし 5個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）でそれぞれ置換されていてもよい ― ₆ アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル）、 C ₆ — i ₄ ァリール基（例、フエニル）または C ₇ _ ₁ 4 ァラルキル基（例、ベンジル）；ァシル基などが挙げられる。該置換基の数は、 1または 2個である。

該ァシル基としては、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよい ― ₆ アルキル一力ルポニル基（例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、 t一プチルカルポニル、トリフルォロアセチル) 、 C ₆ _ ： ₄ ァリール一力ルポニル基（例、ベンゾィル）、複素環—力ルポニル基（例、ニコチノィル、イソ二コチノィル、ピロリジノ力ルポニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルポニル、ピペラジノカルポニル）、 C ₇ — ェ ₄ ァラルキル一力ルポニル基 (例、ベンジルカルポニル) , C _: _ ₆ アルコキシ一力ルポニル基 (例、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、プロポキシ力ルポニル、 s ec—プロポキシ力ルポニル、ブトキシカルポニル、 t一ブトキシカルボニル）、 C ₇ _ ！ ₄ ァラルキルォキシ—力ルポニル基（例、ベンジルォキシカルボニル）、

C g _ ！ ₄ ァリールォキシ—カルボニル基 (例、フエノキシ力ルポニル) 、

C , 一 ₆ アルキルチオ一力ルポニル基 (例、メチルチオ力ルポニル、ェチルチォカルポニル）、ハロゲン化されていてもよい一 ₆ アルキルスルホ二ル基（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、 sec 一プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、 tーブチルスルホニル、トリフルォロメタンスルホニル）、 C ₆ _ _{1 0} ァリ一ルスルホニル基 (例、フエニルスルホニル、トルエンスルホニル）、複素環—スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チェニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピベリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル) 、スルファモイル基、モノ—又はジー一 ₆ アルキル—スルファモイル基 (例、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N, N—ジメチルスルファモイル、 N， N—ジェチルスルファモイル）、力ルバモイル基、モノー又はジ— 一 ₆ アルキル一力ルバモイル基 (例、 N—メチルカルバモイル、 N -ェチル力ルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモィル）、モノ—又はジ— （複素環基（好ましくはイミダゾリル）一 _ ₆ アルキル) 一力ルバモイル基 (例、ィミダゾリルプロピル力ルバモイル) 、モノー又はジー C ₇ _ _{x 4} ァラルキル一力ルバモイル基 (例、ベンジルカルバモイル、フエネチルカルバモイル）、モノー又はジー C ₆ — ェ ₄ ァリ一ル一力ルバモイル基 (例、フエ二ルカルバモイル、ナフチルカルバモイル) 、モノ—又はジー複素環基—力ルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チァゾリルカルバモイル) 、力ルバゾィル基等が挙げられる。これらァシル基は、置換可能な位置に、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキル基、 C . ！ ― ₆ アルキル基でモノーまたはジ—置換されていてもよいアミノ基（例、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ）、ヒドロキシ基、 C , ― ₆ アルコキシ基 (例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。

上記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基としては、例えば（i ) 置換されていてもよい ― ₆ アルキル基、（i i ) 置換されていてもよい C ₆ _ ₁ 。ァリール基、（i i i ) 置換されていてもよい C ₇ _ _{t 4} ァラルキル基及び（iv) ァシル基等が挙げられる。

ここで、「置換されていてもよい ― ₆ アルキル基」における「(：丄 _ ₆ アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、ペンチル等が挙げられる。

該 rc^ _ ₆ アルキル基」は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。. このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、 C ₁ _ ₆ アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ）、ホルミル基、 d―

₆ アルキル—力ルポニル基 (例、ァセチル、プロピオニル、プチリル）、力ルポキシル基、 C , 一 ₆ アルコキシ一力ルポニル基 (例、メトキシカルポ二ル、エトキシカルポニル、プロポキシ力ルポニル、 s ec—プロポキシ力ルポ二ル、ブトキシカルポニル、 t一ブトキシカルボニル) 、アミノ基、モノー又はジ _ C i _ ₆ アルキルアミノ基 (例、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ）、 5ないし 6員含窒素複素環基（例、ピロリジ二ル、 'ピベリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）、力ルバモイル基、モノー又はジ _ ₆ アルキル—力ルバモイル基（例、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルパモイル、 N , N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル）、モノー又はジー（複素環基（好ましくはイミダゾリル) ― ₆ アルキル) 一力ルバモイル基（例、イミダゾリルプロピル力ルバモイル）、モノー又はジー C ₇ 一 _{x 4} ァラルキル— 力ルバモイル基 (例、ベンジルカルバモイル、フエネチルカルバモイル) 、

C ₆ _ ！ ₄ ァリールォキシ基（例、フエノキシ）、モノ一又はジ— ― ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ基 (例、 N—メチルカルバモイルォキシ、 N 一ェチルカルバモイルォキシ、 N , N _ジメチルカルバモイルォキシ、 N , N—ジェチルカルバモイルォキシ) 、ホルミルアミノ基、 C i _ ₆ アルキル —力ルポニルァミノ基（例、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ブチリルァミノ）、ホルミルォキシ基、 _ ₆ アルキル一力ルポニルォキシ基（例、ァセトキシ）、ハロゲン化されていてもよい一 ₆ アルキルスルホニル基 (例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプ口ピルスルホニル、ブチルスルホニル、 t—ブチルスルホニル、トリフルォロメタンスルホニル）等が挙げられる。

「置換されていてもよい C ₆ _ ！。ァリール基」における「C ₆ — 丄。ァリール基」としては、例えばフエニル、ナフチル等が挙げられる。

「置換されていてもよい C ₇ _ _{x 4} ァラルキル基」における「C ₇ — 丄 ₄ ァラルキル基」としては、例えばベンジル、フエネチル等が挙げられる。上記「C ₆ — i 。ァリール基」および「c ₇ — ェ ₄ ァラルキル基」は、それぞれ置換可能な位置に 1ないし 5個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば前記「置換されていてもよい ― ₆ アルキル基」において例示した置換基、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい _ ₆ アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、トリフルォロメチル) 等が挙げられる。

「ァシル基」としては、前記「置換されていてもよいアミノ基」における置換基として例示したものが用いられる。

上記「炭化水素基」における置換基として例示した「ァシル基」としては、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキル一力ルポニル基

(例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、 t一プチルカルポニル、トリフルォロアセチル）、 C ₆ _ J ₄ ァリール一力ルポニル基（例、ベンゾィル) 、複素環—カルボニル基（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、ピロリジノ力ルポニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノ力ルポニル、ピペラジノカルポニル）、じェ — ₆ アルコキシ一力ルポニル基（例、メトキシカルポニル、 Xトキシカルポニル、プロポキシ力ルポニル、 sec—プロポキシ力ルポニル、ブトキシカルポニル、 t一ブトキシカルポニル）、 C ₇ _ ！ ₄ ァラルキルォキシ—力ルポニル基（例、ベンジルォキシカルボニル) 、 c ₆ — i ₄ ァリールォキシ一力ルポニル基（例、フエノキシ力ルポニル）、 — ₆ アルキルチオーカルポニル基（例、メチルチオカルボニル、ェチルチオ力ルポニル）、ハロゲン化されていてもよい一 ₆ アルキルスルホニル基 (例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、 sec—プロピルスルホ二ル、ブチルスルホニル、 tーブチルスルホニル、トリフルォロメ夕ンスルホニル）、 C ₆ _ _{1 0}ァリ一ルスルホニル基（例、フエニルスルホニル、十ルェンスルホニル）、複素環一スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チェニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピベリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル) などが挙げられる。

上記「炭化水素基」における置換基として例示した「置換されていてもよい力ルバモイル基」としては、一 C O N (R ⁴ ) (R ⁵ ) [R ⁴ は水素原子または置換されていてもよい _ ₆アルキル基を、 R ⁵ は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいスルホ二ル基を示すか、 R ⁴ と R ⁵ とは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。 ] などが挙げられる。

ここで、 R ⁴ で示される「置換されていてもよい _ ₆アルキル基」としては、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示した「置換されていてもよい一 ₆ アルキル基」が用いられる。なかでも C ₁ _ ₆ アルキル基が好ましい。

R ⁵ で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、環 B 'の置換基である「置換されていてもよい炭ィ匕水素基」における「炭化水素基」と同様のものが用いられる。

該「炭化水素基」は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換されていてもよい _ ₆ アルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。

R ⁵ で示される「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、環' B 'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基として例示したものがそれぞれ用いられる。

R ⁵ で示される「置換されていてもよいスルホニル基」としては、例えば置換されていてもよい C ₆ _ _{1 Q}ァリールスルホニル（例、フエニルスルホニル、トルエンスルホニル) 、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホエル、 s ee—プロピルスルホニル、プチルスルホニル、 tーブチルスルホニル、トリフルォロメ夕ンスルホニル）などが挙げられる。

ここで、「置換されていてもよい C ₆ _ ,。ァリールスルホニル」における置換基としては、例えば八ロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、八ロゲン化されていてもよい一 ₆ アルキル基、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルコキシ基、置換されていてもよい c ₆ _ , ₄ ァリール基、複素環基などが挙げられる。これらの置換基としては、環 Aにおける置換基としてそれぞれ例示したものが用いられる。また、置換基の数は、例えば 1ないし 3個である。

R ⁴ と R ⁵ とが互いに結合して、瞵接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子をさらに含んでいてもよい 3ないし 8員含窒素複素環が挙げられる。このような含窒素複素環の具体例としては、アジリジン、ァゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロリジン、ァゼパン、ァゾカン、へキサヒドロピリミジン、 1， 4—ジァゼパンなどの単環式複素環；あるいはインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾォキサジン、ベンゾァゼパン、ベンゾォキサゼパンなどの 2環式複素環が挙げられる。

該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、前記環 Aにおける置換基として例示したものが用いられる。

R ⁴ は、好ましくは水素原子である。

R ⁵ は、好ましくは置換されていてもよい _ ₆アルキル基、置換されていてもよぃァラルキル基（好ましくは C ₇ _ , ₄ ァラルキル基）、置換されていてもよい C ₃— _{1 {)}シクロアルキル一アルキル基、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基（好ましくは c ₃ ―

！ 0 シクロアルキル基）または置換されていてもよい複素環基である。

ここで、「置換されていてもよい _₆アルキル基」の好適な具体例としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル）、 — ₆ ァルコキシ一力ルポニル基（好ましくは t一ブトキシカルボニル）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい（^„₆アルキル基（好ましくはメチル、ェチル、プロピル）などが挙げられる。

「置換されていてもよいァラルキル基」の好適な具体例としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C _ ₆アルキル基（好ましくはトリフルォロメチル）、 d — ₆ アルキルスルホニル基 (好ましくはメチルスルホニル）， — ₆アルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）、 C i — ₆ アルコキシ基（好ましくはメトキシ）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ₇— _{1 4}ァラルキル基 (好ましくはベンジル、フエネチル、 2 一フエニルプロピル）などが挙げられる。

「置換されていてもよい。シクロアルキル一アルキル基」の好適な具体例としては、カルボキシル基、 _ 6 アルコキシ—力ルポニル基 (好ましくはメトキシカルボニル）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ₃— _{1 ()}シクロアルキル一 ₆アルキル基（好ましくは、シクロプロピルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへプチルメチル）などが挙げられる。

「置換されていてもよいフエニル基」の好適な具体例としては、フエニル基などが挙げられる。

「置換されていてもよいシクロアルキル基」の好適な具体例としては、 c ₃ ^。シクロアルキル基（好ましくはシクロへキシル）などが挙げられる。

R ⁵ は、さらに好ましくは置換されていてもよいァラルキル基（好ましくは C ₇ — ェ ₄ ァラルキル、さらに好ましくはベンジル）である。 R ⁵ は、特に好ましくはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよい C ₇ 一！ , ァラルキル (好ましくはベンジル) である。環 B 'における置換基として例示した「置換されていてもよい C ₆ _ i ₄ ァリール一力ルポニル基」、「置換されていてもよい複素環一力ルポニル基」、「置換されていてもよい C ₃ ― ₈ シクロアルキル—カルボニル基」、「置換されていてもよい C ₆ _ ！ ₄ ァリール—力ルバモイル基」、「置換されていてもよぃ複素環—力ルバモイル基」、「置換されていてもよい C ₃ _ ₈ シク口アルキル一力ルバモイル基」、「置換されていてもよい c ₆― , ₄ ァリ一ルスルホニル基」、「置換されていてもよい複素環—スルホニル基」および「置換されていてもよい C ₃ _ ₈ シクロアルキルスルホニル基」、「置換されていてもよい C ₆ _ ！ ₄ ァリ一ルスルファモイル基」、 ' 「置換されていてもよぃ複素環—スルファモイル基」、「置換されていてもよい C ₃ _ ₈ シクロアルキルスルファモイル基」における置換基としては、環 Aにおける置換基である「置換されていてもよい C ₆ ― , ₄ ァリール基」の置換基として例示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば 1ないし 4個である。環 B'における置換基は、好ましくはォキソ基、置換されていてもよい複素環基および置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくはォキソ基および置換されていてもよい炭化水素基である。

化合物（I) は、「環状基を有する置換基」を 2個以上（好ましくは 2ないし 4個）有することが好ましい。該置換基は、環 Aまたは環 B'のいずれか一方のみに置換していてもよいし、環 Aおよび環 B'の両方に置換していてもよい。また、化合物（I) が有する 2個以上の「環状基を有する置換基」は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。

また、「環状基を有する置換基」とは、 C₃ — ₈ シクロアルキル基、 C₆

- ！ ₄ ァリール基、複素環基などの環状基を構成要素として含む置換基を意味し、その具体例としては、前記環 Aにおける置換基として例示した「C₃ ― ₈ シクロアルキル基」、「複素環基」、「C₇ — ₄ ァラルキル基」、「C

₆ ― _{1 4} ァリールォキシ基」、「複素環ォキシ基」、「C₇ _ _{t 4} ァラルキルォキシ基」、 rc₆ _ , ₄ ァリールォキシ一力ルポニル基」、「c₆ ― ₁

₄ ァリ一ルー力ルポニル— 一 ₆ アルコキシ基」、「C ₃ ― _{l 4} シクロアルキルー ― ₆ アルコキシ基」、「複素環— ― ₆ アルキシ基」、「C

₇ _ ！ ₄ ァラルキルォキシ一力ルポ二ルー _ ₆ アルコキシ基」、「ヒドロキシフエニル— _ ₆ アルコキシ基」、 Γ0₇ _ ！ ₄ ァラルキルォキシ —カルポニル基」、「置換されていてもよい C₆ _ _{χ 4} ァリ一ル基」；および環 B'における置換基として例示した、「置換されていてもよい複素環基」、

「置換されていてもよい炭化水素基（ただし、. C₃ ― ₈ シクロアルキル基、 C₆ _ ！ ₄ ァリール基、複素環基などの環状基を構成要素として含むもの）」、「置換されていてもよい C₆ ― _{1 4} ァリ一ルーカルポニル基」、· 「置換されていてもよい複素環—カルポニル基」、「置換されていてもよい C₃ _ ₈ シクロアルキル一力ルポニル基」、 _ J ₄ ァラルキル一力ルポニル基」、

「置換されていてもよい C₆ ― ！ ₄ ァリ一ルー力ルバモイル基」、「置換されていてもよい複素環—力ルバモイル基」、「置換されていてもよい C₃ 一

₈ シク口アルキル一力ルバモイル基」、 rc₇ _ _{χ 4} ァラルキル一力ルバモィル基」、「置換されていてもよい C₆ ― ！ ₄ ァリールスルホニル基」、「置換されていてもよい素環—スルホニル基」、「置換されていてもよい c₃

_ ₈ シクロアルキルルホニル基」、「C₇ _ _{1 4} ァラルキルスルホニル基」、「置換されていてもよい C₆ ― ！ ₄ ァリ一ルスルファモイル基」、「置換されていてもよい複素環—スルファモイル基」、「置換されていてもよい C₃ _ ₈ シクロアルキルスルファモイル基」、 _ ！ ₄ ァラルキルスルファモイル基」等が挙げられる。化合物（I) は、好ましくは式 ■

(に）

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩 [以下、化合物（Γ) と略記することがある] である。

環 Bで示される「3個以上の置換基を有する 6ないし 8員環」としては、前記環 B'で示される「1個以上の置換基を有する 5ないし 9員環」のうち、 6ないし 8員環であり、その置換基数が 3個以上であるものが挙げられる。

Yは一 C(Rリニ、 — CH(Rリ —、 _N(Rリーまたは— N =であり、好ましくは一NCR¹ )—である。

R¹ は水素原子または置換基であり、好ましくは置換基である。該置換基としては、環 B'における置換基として例示したものが挙げられ、なかでも、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などが好ましい。

R¹ は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは置換されていてもよい C,_₆ アルキル基である。なかでも、 — ₆アルキル基が好ましく、とりわけネオペンチルが好ましい。

なお、 R¹ が置換基である場合、該置換基も環 B'における置換基として数えるものとする。環 B'における置換基の数は、好ましくは 4個である。化合物（I ) は、さらに好ましくは式

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩 [以下、化合物（II) と略記することがある] である。

ここで、環 A aで示されるベンゼン環は、置換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、前記環 Aにおける置換基として例示したものが用いられる。環 A aにおける置換基は、好ましくはハロゲン原子（好ましくは塩素原子）である。

式（II)中、 Xが =N—であるとき、 ···は単結合を示し、 Xがー NR⁶ —、 — O—または一S (0) n—であるとき、 ···は存在しない。

R⁶ で示される置換基としては、環 B'の置換基として例示したものが用いられる。

R⁶ は、好ましくは、 1) 置換されていてもよい C₆ ― ！ ₄ ァリ一ルーカルボニル基、置換されていてもよい複素環—カルボニル基、置換されていてもよい C₃ 一 8 シクロアルキル一カルボニル基、 C₇ _ J ₄ ァラルキル—カルポニル基、 C₆ — t ₄ ァリールォキシ一力ルポニル基、 C₇ — ₄ ァラルキルォキシ一力ルポニル基、置換されていてもよい C₆ _ , ₄ ァリ一ルーカルバモイル基、置換されていてもよい複素環一力ルパモイル基、置換されていてもよい C₃ 一 3 シクロアルキル一力ルバモイル基、 C₇ _ ！ ₄ ァラルキル一力ルバモイル基、置換されていてもよい C₆ ― _{y 4} ァリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環—スルホニル基、置換されていてもよい C ₃ _ ₈ シクロアルキルスルホニル基、 C₇ _ i ₄ ァラルキルスルホニル基、置換されていてもよい C₆ ：！ ₄ ァリールスルファモイル基、置換されていてもよい複素環—スルファモイル基、置換されていてもよい C₃ ― _s シクロアルキルスルファモイル基、 C ₇ _ ₄ ァラルキルスルファモイル基； 2) C ₇ ―

！ ₄ ァラルキル基、置換されていてもよい複素環基で置換された _ ！ 0 アルキル基などである。なかでも、置換されていてもよい C ₆ ― ！ ₄ ァリール—カルボ二ル基、置換されていてもよい複素環一力ルポニル基などが好ましい。

R ⁶ の好適な具体例としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C _ ₆アルキル基、ハロゲン化されていてもよい C — ₆ アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい c i ― ₆アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカブト基、シァノ基、ニトロ基、力ルポキシル基、力ルバモイル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよい ― ₆ アルキル一力ルポニル基、（：丄 _ ₆ アルコキシ一力ルポニル基、アミノ基、モノー又はジ一 C _t _ ₆ アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキルー力ルポニルァミノ基などから選ばれる 1ないし 4個の置換基をそれぞれ有していてもよい、

C ₆ _ _{x 4} ァリール一力ルポニル基（好ましくはべンゾィル）および複素環一力ルポニル基（好ましくはピリジル一力ルポニル、フリル一力ルポニル、チェ二ルー力ルポニル、ピロリル一力ルポニル、ォキサゾリルー力ルポニル、イソォキサゾリルー力ルポニル、チアゾリルー力ルポニル、イソチアゾリル一力ルポニル、ピラジ二ルー力ルポニル、ピペリジニルー力ルポニル、キノリル一力ルポニルまたはイソキノリル一力ルポニル) が挙げられる。

Xは、好ましくは一 0 _、一 S (O) n—または一 N R ⁶ —であり、さらに好ましくは— O—または— N R ⁶ —である。

R ^{1 a} 、 R ³ および R ² で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、環 B 'の置換基として例示したものが用い.られる。ここで、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、置換されていてもよい _ ₆アルキル基、置換されていてもよい c₂ _ ₆ アルケニル基、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいァラルキル基（好ましくは C ₇ ― ！ ₄ ァラルキル基）などが好ましい。

R ^{1 a} は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは置換されていてもよい（^ _ ₆アルキル基である。なかでも、 1 ) d

― 6 アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基および複素環基（好ましくはフリル、チェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チェニル、キノリル）、 2) ヒドロキシ基、 3) C ！ _ ₆ アルキル一カルボニルォキシ基 (例、ァセチルォキシ) および 4) C

_ ₆ アルキルスルホニルォキシ基 (例、メチルスルホニルォキシ) から選ばれる置換基で置換されていてもよい _ ₆アルキル基が好ましい。 R ^{1 a} は、特に好ましくは C, _ ₆アルキル基であり、とりわけネオペンチルが好ましい。式（I I) 中、 Xが— 0—、 = N—または— S (O) n—である場合、 R ³ は、好ましくは置換されていてもよい C ₆— _{1 4}ァリール基または置換されていてもよい複素環基である。 R ³ は、さらに好ましくは置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいピペリジニル基である。なかでも、メ夕位に置換基を有するフエニル基が好ましい。ここにおいて、フエ二ル基上の置換基としては、 1 ) ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよい _ ₆アルキル基、 2) 置換されていてもよぃァミノ基、 3) 置換されていてもよい複素環基、 4) 置換されていてもよいヒドロキシ基、 5) ァシル基などが好ましい。

ここで、「ハロゲン原子」「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、環 B 'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基として例示したものがそれぞれ用いられる。また、 C, _ ₆アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec—ブチル、 t er t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどが挙げられる。

フエニル基上の置換基である「ァシル基」としては、環 B 'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基である「置換されていてもよぃァミノ基」における置換基として例示したものが用いられる。

前記フエニル基上の置換基の好適な具体例としては、 1 ) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）、ァシルァミノ基（好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、 — ₆ アルキル基、 — ₆ ァルキル基でモノ—またはジ—置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、

C _x _ ₆ アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ホルミルァミノ、一 ₆ アルキル—カルボニルァミノ基、

C ₆ _ ！ ₄ ァリール一力ルポニルァミノ基、 C , 一 ₆ アルコキシ—力ルポ二ルァミノ基、 C ₇ _ ！ ₄ ァラルキルォキシ—カルボニルァミノ基、 C , 一 ₆ アルキルスルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基またはモノー又はジ一 C _x _ ₆ アルキル一力ルバモイルァミノ基）、置換されていてもよいヒドロキシ基（好ましくはヒドロキシ基、カルポキシルー _ ₆ アルコキシ基、

C , _ ₆ アルコキシ—カルボ二ルー _ ₆ アルコキシ基）および置換されていてもよい複素環基（好ましくは含窒素芳香族複素環基（例、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサジァゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル） ) から選ばれる置換基で置換されていてもよい C, _ ₆アルキル基、

2) アミノ基、

3) 置換されていてもよい複素環基（好ましくはジォキゾラニル）、 .

4) 力ルバモイル基、モノ—又はジー ― ₆ アルキル一力ルバモイル基、モノー又はジー（複素環基（好ましくはイミダゾリル）一 _ ₆ アルキル）一力ルバモイル基 (例、ィミダゾリルプロピル力ルバモイル) およびモノー又はジー C ₇ _ ！ ₄ ァラルキル—力ルバモイル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルコキ基および

5) ァシル基 (好ましくはホルミル) が挙げられる。

上記フエニル基上の置換基は、さらに好ましくは、（1 ) 「置換されていてもよぃァミノ基」または「置換されていてもよい複素環基」で置換されていてもよい C卜 ₆アルキル基、または（2) 置換されていてもよい（：卜₆アルコキシ基であり、とりわけァシルァミノメチル基が好ましい。

ここで、「置換されていてもよいアミノ基」の好適な具体例としては、ァシルァミノなどが挙げられる。

前記該ァシルァミノとしては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シァノ基、 — ₆ アルキル基、 C _ ₆ アルキル基でモノーまたはジー置換されていてもよいアミノ基（例、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ）、ヒドロキシ基、 _ ₆ アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、

ホルミルァミノ、 C , _ ₆ アルキル—カルボニルァミノ基 (例、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ブチリルァミノ、 t一プチルカルポニルァミノ）、 C ₆ _ ！ ₄ ァリ一ルーカルボニルァミノ基（例、ベンゾィルァミノ）、

― ₆ アルコキシ—力ルポニルァミノ基 (例、メトキシカルポニルァミノ、ェトキシカルボニルァミノ、プロポキシ力ルポニルァミノ、 sec—プロポキシ力ルポニルァミノ、ブトキシカルポニルァミノ、 t—ブトキシカルポニルァミノ）、

C ₇ _ ！ ₄ ァラルキルォキシ一力ルポニルァミノ基 (例、ベンジルォキシカルポニルァミノ) 、 — ₆ アルキルスルホニルァミノ基 (例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、プロピルスルホニルァミノ、 sec— プロピルスルホニルァミノ、ブチルスルホニルァミノ、 tーブチルスルホニルァミノ）、力ルバモイルァミノ基、モノー又はジー _ ₆ アルキル—カルバモイルァミノ基 (例、 N—メチルカルバモイルァミノ、 N—ェチルカルバモイルァミノ、 N , N—ジメチルカルバモイルァミノ、 N， N—ジェチルカルバモイルァミノ）などが好ましい。なかでも、ホルミルァミノ、 — ₃ アルキル一力ルポニルァミノ基、 C , ― 3 アルコキシ—力ルポニルァミノ基などが好ましい。「置換されていてもよい複素環基」の好適な例としては、含窒素芳香族複素環基、具体的には環 B 'における置換基として例示した複素環基のうち、環構成原子として、炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を有する芳香族複素環基（例、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサジァゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル）などが挙げられる。「置換されていてもよい (^_₆アルコキシ基」の好適な具体例としては、力ルバモイル基、モノー又はジー ― ₆ アルキル一力ルバモイル基（例、 N ーメチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイル）、モノー又はジ— （複素環基（好ましくはイミダゾリル) ― ₆ アルキル) 一力ルバモイル基 (例、イミダゾリルプロピル力ルバモイル）およびモノー又はジー C₇ ― ！ ₄ ァラルキルー力ルバモイル基 (例、ベンジルカルバモイル、フエネチルカルバモイル) から選ばれる置換基で置換されていてもよい — ₅アルコキシ基などが挙げられる。

R³ は、特に好ましくは、メ夕位にァシルァミノメチル基を有するフエ二ル基である。

また、式（II) 中、 Xがー NR⁶ —である場合、 R³ は好ましくは水素原子である。

R² は、好ましくは「置換されていてもよい炭化水素基」であり、さらに好ましくは _CON(R⁴)(R⁵) [R⁴および R⁵は前記と同意義を示す] で置換された (卜₆アルキル基である。化合物（II) は、好ましくは式

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩 [以下、化合物（III) と略記することがある] である。

Xaは、好ましくは一 O—、一 S—または— NR⁶ —、さらに好ましくは一 0—または一 NR⁶ —である。なかでも— O—が好ましい。

R^{1 b} および R^{3 a} で示される「置換されていてもよい — ₆アルキル基」、「置換されていてもよい c₂_₆アルケニル基」、「置換されていてもよいフエニル基」および「置換されていてもよいァラルキル基」としては、前記 R¹ ^a に関し、「置換されていてもよい炭化水素基」として例示した「置換されていてもよい _₆アルキル基」、「置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基」、「置換されていてもよいフエニル基」および「置換されていてもよいァラルキル基（好ましくは C₇ _ _{x 4} ァラルキル基）」がそれぞれ用いられる。

R^{1 b}および R^{3 a}で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、環 B'の置換基として例示したものが用いられる。

R^{1 b} は、好ましくは置換されていてもよい —₆アルキル基または置換されていてもよいァラルキル基（好ましくは C₇― , ₄ ァラルキル基）、さらに好ましくは置換されていてもよい C,_₆アルキル基である。なかでも、 1)

C, _ ₆ アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基および複素環基

(好ましくはフリル、チェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チェニル、キノリル）、 2) ヒドロキシ基、 3) C_x _ ₆ アルキル一力ルポニルォキシ基 (例、ァセチルォキシ) および 4) C, ― ₆ アルキルスルホニルォキシ基 (例、メチルスルホニルォキシ) から選ばれる置換基で置換されていてもよい C,_₆アルキル基が好ましい。 R^{1 b} は、特に好ましくは C卜 ₆アルキル基であり、とりわけネオペンチルが好ましい。

式（III) 中、 &が—0—または—3 (0) 11—でぁる場合、 R^{3 a} は、好ましくは置換されていてもよいフエニル基あるいは置換されていてもよいピペリジニル基である。なかでも、メタ位に置換基を有するフエニル基が好ましい。ここにおいて、フエニル基上の置換基としては、前記 R³ の場合と同様の、 1) ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよい —₆アルキル基、 2) 置換されていてもよいアミノ基、 3) 置換されていてもよい複素環基、 4) 置換されていてもよいヒドロキシ基、 5) ァシル基などが好ましい。上記した置換基の中でも、置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい { _₆アルキル基が好ましく、とりわけァシルァミノメチル基が好ましい。

ここで、ァシルァミノメチル基におけるァシルァミノとしては、前記 R³ の場合と同様のものが挙げられる。 R^{3 a} は、特に好ましくは、メタ位にァシルァミノメチル基を有するフエニル基である。

また、式（III) 中、 Xaが—NR⁶ —である場合、 R^{3 a} は、好ましくは水素原子である。化合物（III) の中でも、

環 A aがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、

X aがー 0—または一 S—、

R^{1 b} が置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよぃァラルキル基、

R^{3 a}が 1)置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよい —₆ァルキル基、 2) 置換されていてもよいアミノ基、 3) 置換されていてもよい複素環基および 4)ァシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエ二ル基、

R⁴が水素原子、かつ

R⁵が置換されていてもよい _₆アルキル基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基である化合物；

あるいは、環 A aがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、 Xaがー NR⁶ -、

R⁶ が 1) 置換されていてもよい C₆ ― ！ ₄ ァリ一ルーカルボ二ル基； 2) 置換されていてもよい複素環—カルボ二ル基； 3) C₇ _ ！ ₄ ァラルキル基；または 4) 置換されていてもよい複素環基で置換された _ ！。アルキル基、

R^{1 b}が置換されていてもよい _₆アルキル基または置換されていてもよぃァラルキル基、

R ^{3 a} が水素原子、

R ⁴ が水素原子、かつ

R ⁵ が置換されていてもよい _ ₆アルキル基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基である化合物が好ましい。また、化合物（I I I) の好適な具体例としては、

環 A aがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、

&が_ 0—または—3—、

R ^{1 b} が _ ₆ アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基および複素環基（好ましくはフリル、チェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チェニル、キノリル）、 2) ヒドロキシ基、 3) C , 一 ₆ アルキル一力ルポニルォキシ基 (例、ァセチルォキシ）および 4) C卜 ₆ アルキルスルホニルォキシ基 (例、メチルスルホニルォキシ）から選ばれる置換基で置換されていてもよい _ ₆アルキル基、

R ^{3 a} が 1 )ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）、ァシルァミノ基（好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、 _ ₆ アルキル基、。ェ _ ₆ アルキル基でモノ—またはジー置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、 — ₆ アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ホルミルァミノ、 C _x _ ₆ アルキル一力ルポニルアミノ基、 C ₆ _ ！ ₄ ァリール—力ルポニルァミノ基、 C _: 一 ₆ アルコキシ一力ルポニルァミノ基、 C ₇ _ ！ ₄ ァラルキルォキシ一力ルポニルァミノ基、 c ₁ _ ₆ アルキルスルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基またはモノー又はジ— _ ₆ アルキル—力ルバモイルァミノ基）、置換されていてもよぃヒドロキシ基（好ましくはヒドロキシ基、カルポキシルー c ― ₆ アルコキシ基、 C _x 一 ₆ アルコキシ一力ルポニル— C！一 ₆ アルコキシ基) および置換されていてもよい複素環基（好ましくは含窒素芳香族複素環基（例、ピ口リル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサジァゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル） )から選ばれる置換基で置換されていてもよい _ ₆アルキル基、 2) アミノ基、

3) 置換されていてもよい複素環基（好ましくはジォキソラニル）、

4) 力ルバ乇ィル基、モノ—又はジー _ ₆ アルキル一力ルバモイル基、モノー又はジー（複素環基（好ましくはイミダゾリル）一 _ 6 アルキル）一力ルバモイル基 (例、ィミダゾリルプロピル力ルバモイル) およびモノ— 又はジ— C ₇ ― ！ ₄ ァラルキル一力ルバモイル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい _ ₆アルコキシ基および

5) ァシル基 (好ましくはホルミル)

から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニル基、

R ⁴が水素原子、かつ

R ⁵ が ω ハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよい複素環基 (好ましくはフリル、チェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル）、

_ ₆ アルコキシ—カルポニル基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C_l-6アルキル基、（2) ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C！ _ ₆アルキル基、 C , 一 6 アルキルスルホニル基, C J _ _eアルキルチオ基、 — ₆ アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ₇一 _{1 4}ァラルキル基、（3) 力ルポキシル基、 — ₆ ァルコキシ—カルポニル基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。シクロアルキル一 ₆アルキル基、（4) フエニル基または

(5) C ₃ _ i。シクロアルキル基である化合物；

環 A aがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、

X aが—N R ⁶ ―、

R ⁶ がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C！一 ₆ アルキル基、ハロゲン化されていてもよい C 一 ₆ アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい C！ _ ₆アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよい (： ― ₆ アルキル一カルボニル基、 C , 一 ₆ アルコキシ—カルポニル基、アミノ基、モノ—又はジ— ― ₆ アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよい ― ₆ アルキル一力ルポニルァミノ基などか

' ら選ばれる 1ないし 4個の置換基をそれぞれ有していてもよい、

C ₆ _ ！ ₄ ァリール一力ルポニル基（好ましくはべンゾィル）および複素環一力ルポニル基（好ましくはピリジル一力ルポニル、フリル一カルボニル、チェ二ルー力ルポニル、ピロリルー力ルポニル、ォキサゾリルー力ルポニル、イソォキサゾリルーカルボニル、チアゾリルーカルボニル、イソチアゾリル一力ルポニル、ピラジ二ルーカルボニル、ピペリジニルーカルボニル、キノリル一力ルポニルまたはイソキノリル—力ルポニル）；

R ^{1 b}が — ₆ アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基および複素環基 (好ましくはフリル、チェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チェニル、キノリル）、 2) ヒドロキシ基、 3) C ₁ _ ₆ アルキル一力ルポニルォキシ基 (例、ァセチルォキシ) および 4) C , 一 ₆ アルキルスルホニルォキシ基 (例、メチルスルホニルォキシ）から選ばれる置換基で置換されていてもよい C, _ ₆アルキル基、

R ^{3 a}が水素原子、

R ⁴ が水素原子、かつ

R ⁵ が（1) ハロゲン原子、力ルポキシル基、置換されていてもよい複素環基 (好ましくはフリル、チェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル) 、 C , _ ₆ アルコキシ一力ルポニル基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい ( _₆アルキル基、 (2) ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C 丄 _ ₆ アルキル基、 d 一 ₆ アルキルスルホニル基, C！ _ _β アルキルチオ基、 _ ₆ アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ₇— _{1 4}ァラルキル基、 (3) カルボキシル基、 — ₆ ァルコキシ一力ルポニル基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。シクロアルキル一 ^— ₆アルキル基、（4) フエニル基または (5) C ₃一 _{1 ()}シクロアルキル基である化合物；なども挙げられる。化合物（I) としては、式

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩なども挙げられる。

環 Abで示される「置換されていてもよい芳香環」としては、前記環 Aとして例示したものが挙げられる。環 A bで示される芳香環は、好ましくはべンゼン環である。また、環 Abは、好ましくはベンゼン環である。

Xbまたは Ybで示される「二価の炭化水素基」としては、例えば

(DC ₆ アルキレン基 (例、 •CH, — (C )₂— - (CH, 2 ) 3 _(C 2) 4 CH₂)₅ — (C )₆— CH(CH₃) C(CH₃)₂— CH(C )CH₂ — C(CH₃)₂C — _CH(CH₂CH₃)CH₂—、一（CH(C¾))₂ _ - (CH₂ ) ₂ C (CH₃ ) ₂ — CH₂C(C¾)₂C¾—、 _CH(CH₂CH₃) (CH₂)₂—、一（CH₂)₃C(CH₃)₂—

(CH₂)₃CH(CH₃)CH₂—）；

(2) Cト ₆ アルケニレン基 (例、 -CH=CH- CH, -CH=CH- -C(CH₃)₂ - CH=CH - — C¾— CH=CH— CH₂ - CH₂ - C¾— CH=CH -CH=CH-CH= CH - -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-) ；

(3)C 2一 6 アルキニレン基（例、 — C≡C — C — C三 C― -CH, -C≡C-CH, C¾一）；

(4)C 3一 6 シクロアルキレン基 (例、シクロプロピレン、シクロブチレン、シ

(5) C J - 6 シクロアルケ二レン基 (例、シクロプロべ二レン、シクロブテニレン、シクロペンテ二レン、シクロへキセニレン）；

(6)フエ二レン基；などが挙げられる。

「二価の炭化水素基」は好ましくは C ,― ₆アルキレン基である。

Xbは、好ましくは (^_₆アルキレン基（好ましくは CH₂—）または C O—であり、さらに好ましくは一 C O—である。

Y bは好ましくは結合手、 C卜 ₆アルキレン基（好ましくは _C 一）または —NH—であり、さらに好ましくは結合手である。

L bで示される「置換されていてもよい環状基」において、環状基としては、例えば複素環基、脂環式炭化水素基、ァリール基などが挙げられる。該複素環基としては、前記環 B 'の置換基である「置換されていてもよい複素環基」において例示した複素環基が挙げられる。また、脂環式炭化水素基およびァリール基としては、前記環 B 'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基として例示したものが挙げられる。

該環状基は、置換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、前記環 Aにおける置換基と同様のものが挙げられる。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ハロゲン化されていてもよい C！一 ₆アルキル基、ハロゲン化されていてもよい C！ _ ₆アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい C — ₆ ァルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、力ルポキシル基、力ルバモイル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよい一 ₆ アルキル—カルボニル基 (例、ァセチル、プロピオニル、トリフルォロァセチル）、 C i — ₆ アルコキシ—カルボニル基 (例、メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、プロポキシ力ルポニル) 、アミノ基、モノー又はジ一 C ₁ _ ₆ アルキルアミノ基 (例、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ）、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよい

C , _ ₆ アルキル一力ルポニルァミノ基 (例、ァセチルァミノ、プロピオ二ルァミノ、プチリルァミノ、トリフルォロアセチルァミノ) などである。環状基は、好ましくはフエニル基または複素環基（好ましくはピリジル、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピベリジニル、キノリルまたはイソキノリル；さらに好ましくはピリジルまたはキノリル；特に好ましくはピリジル）、さらに好ましくはピリジル基（好ましくは、 4 -ピリジル基）である。

R b ^ R b ' . R b ' . R b ⁴ または R b ⁵で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、前記環 B'の置換基として例示したものが用いちれる。

Rb¹ は、好ましくは置換されていてもよい ₆アルキル基、さらに好ましくは一 ₆ アルキル一力ルポニルォキシ基（例、ァセチルォキシ）で置換されていてもよい — ₆アルキル基である。なかでも、アルキル基が好ましく、とりわけネオペンチルが好ましい。

Rb ³、 Rb および Rb ⁵は、好ましくは水素原子である。

Rb² は、好ましくは「置換されていてもよい炭化水素基」であり、さらに好ましくは一 CON(Rb ⁶) (Rb ⁷) [Rb'⁶および Rb ⁷は前記と同意義を示す] で置換された C,_₆アルキル基である。なかでも、

(Rb ⁶および Rb ⁷は前記と同意義を示す）が好ましい。

ここで、 Rb ⁶で示される「置換されていてもよい _₆アルキル基」としては、前記 R⁴ として例示したものが挙げられる。

Rb ⁷で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよぃヒドロキシ基」および「置換されていてもよいスルホニル基」としては、前記 R⁵ として例示したものが挙げられる。

Rb ⁶ と Rb ⁷ とが互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、. 前記 R⁴ と, R⁵ とが形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」と同様のものが挙げられる。

Rb ⁶ は、好ましくは水素原子である。

Rb ⁷ は、好ましくは置換されていてもよい C₇ _ ！ ₄ ァラルキル基 (好ましくはベンジル）、さらに好ましくはハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよい ― ₆アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₇ 一！ ₄ ァラルキル (好ましくはベンジル) である。なかでも、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよい c₇ ― i ₄ ァラルキル（好ましくはベンジル）が好ましい。化合物（I B) の中でも、

環 A bがベンゼン環；

Xbが C,_ ₆アルキレン基または— CO—；

Y bが結合手；

L bがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい Cェ ― ₆アルキル基、ハロゲン化されていてもよい Cェ ― ₆アルコキシ基、ロゲン化されていてもよい

C！ _ ₆アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、力ルポキシル基、力ルバモイル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよい ― ₆ アルキル—カルポニル基、 C, ― ₆ アルコキシ一カルボニル基、アミノ基、モノー又はジー _ ₆ アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキル一カルボニルァミノ基などから選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよいピリジル基（好ましくは 4—ピリジル基）；

Rb¹ が _₆アルキル基；

R b ³および R b ⁴が水素原子；

R b ² が

、 Rb ⁶が水素原子、つ、 Rb ⁷がハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよい C₇ 一 , ₄ ァラルキル（好ましくはベンジル）である化合物が好ましい。化合物 (I) としては、式し c— Rc (IC)

〔式中の記号ば前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩なども挙げられる。

環 Acで示される「置換されていてもよい芳香環」としては、前記環 Aとして例示したものが挙げられる。該芳香環は、好ましくはピリジン環である。' また、環 Acは、好ましくはハロゲン化されていてもよい ― ₆ アルキル基で置換されていてもよいピリジン環、さらに好ましくはピリジン環である。化合物（I C) のなかでも、式

c— Rc (IC)

〔式中、環 Ac¹は置換されていてもよいピリジン環を、その他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物が好ましい。

環 Ac ¹で示される「置換されていてもよいピリジン環」としては、環 Ac で示される「置換されていてもよい芳香環」のうち、芳香環がピリジン環のものが挙げられる。環 Ac ¹は、好ましくはハロゲン化されていてもよい。ェ ― ₆ アルキル基で置換されていてもよいピリジン環、さらに好ましくはピリジン環である。 ' 環 Beで示される「含窒素 6ないし 9員環」としては、以下のような含窒素 6ないし 9員環（好ましくは 6ないし 8員環）が挙げられる。

該「含窒素 6ないし 9員環」は、置換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい (：ェ ― ₆ アルキル基、 _ ₆ アルキル基でモノ—またはジー置換されていてもよいアミノ基 (例、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいェ一 ₆ アルコキシ基 (例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ）、ォキソ基、チォキソ基、カルボキシル基、ホルミル基、 — ₆ アルキル一力ルポニル基

(例、ァセチル、プロピオニル）、 C ₆ — ₄ ァリール一力ルポニル基（例、ベンゾィル）、 — ₆ アルコキシ一力ルポニル基（例、メトキシカルポ二ル、エトキシカルボニル、プロポキシ力ルポニル）などが挙げられる。

環 B eは、好ましくは

である。

X cで示されるメチレン基は、 1または 2個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい一 ₆ アルキル基（例、メチル、ェチル、トリフルォロメチル）、

C ₃ - ₈ シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロべンチル、シクロへキシル）、ハロゲン化されていてもよい一 ₆ アルキリデン基（例、メチリデン、ェチリデン、プロピリデン）、 c ₆ — ェ ₄ ァリール基（例、フエニル）、複素環基（例、チェニル、フリル、ピリジル）、力ルポキシル基、 C _x 一 ₆ アルコキシ—力ルポニル基 (例、メトキシカルボ二ル、エトキシカルボニル、プロポキシ力ルポニル) 、 C ₆ _ _{χ 4} ァリ一ルォキシ一力ルポニル基（例、フエノキシカルボニル）、力ルバモイル基、モノ一又はジー一 ₆ アルキル一力ルバモイル基 (例、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル）、ォキソ基、チォキソ基などが挙げられる。 X cは、好ましくはメチレン基である。

A rで示される「置換されていてもよい芳香族基」としては、前記環 Aで示される芳香環における置換基として例示した「置換されていてもよい C ₆ _ _{1 4}ァリール基」および「複素環基（ただし、芳香族のもの）」が挙げられる。 A rは、好ましくは置換されていてもよい C ₆— _{1 4} ァリール基、さらに好ましくは置換されていてもよいフエニル（好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基）、特に好ましくはフエニルである。

R cで示される「置換されていてもよい環状基」としては、前記 L bとして例示したものなどが挙げられる。該環状基は、好ましくはフエニル、ナフチル (好ましくは 1一ナフチル基) 、インダニル、ピリジル、ベンゾチェ二ル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジォキソリルなどである。該環状基における置換基は、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい C

！ ― 6 アルキル基、アミノー Cェ一 ₆アルキル基 (例、アミノメチル）、 C y ― β アルコキシ一カルボニルァミノ— C！ ― ₆アルキル基 (例、 t一ブトキシカルポニルアミノメチル）、 — ₆ アルキル基でモノーまたはジ—置換されていてもよいアミノ基 (例、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルアミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ）などである。

R cは、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい ( ― ₆ アルキル基、ァミノ _C丄 — ₆アルキル基 (例、アミノメチル）、 — ₆ アルコキシ—カルポニルァミノ一 C！一 ₆アルキル基 (例、 t—ブトキシカルボニルアミノメチル）、 — ₆ アルキル基でモノ—またはジー置換されていてもよいアミノ基 (例、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい Ci 一 ₆ アルコキシ基 (例、メトキシ、ェトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ）などから選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよいフエニル基である。 Rcは、さらに好ましくは 3, 5— ビス (トリフルォロメチル) フエニル基である。

L cで示される「置換されていてもよい _ 3 アルキレン基」における rc_x ― 3 アルキレン基」としては、例えば _CH₂—、一（C¾)₂ _、 —（CH₂)₃ 一、 _CH ((¾)—、一 C(CH₃)₂—、一 CH(CH₃)CH₂ _などが挙げられる。なかでもメチレン基が好ましい。該「(^ — ₃ アルキレン基」は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シァノ基、 — ₆ アルキル基でモノーまたはジー置換されていてもよいアミノ基（例、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルコキシ基（例、メトキシ、ェトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ）、ォキソ基、チォキソ基、 c ₆_ ₁₄ァリール基（例、フエニル）、複素環基（例、チェニル、フリル、ピリジル）などが挙げられる。 Lcは、好ましくはォキソ基で置換されていてもよい (：ト ₃アルキレン基または一 so₂—であり；さらに好ましくは一 C — (メチレン基）、 -CH(CHJ CO -coc —または一 SO? —である。化合物（I C) の中でも、以下の化合物が好ましい。

[化合物 (I C-01) ]

環 Acがハロゲン化されていてもよい (：ェ _ ₆ アルキル基で置換されていてもよいピリジン環；

環 B cが

0〜

-N または

Xcがメチレン基；

A rがフエニル；

Rcがハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキル基、 _ ₆ アルキル基でモノーまたはジー置換されていてもよいアミノ基（例、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい一 ₆ アルコキシ基 (例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ）などから選ばれる 1ないし 4個の置換基をそれぞれ有していてもよいフエエル、ナフチル、ベンゾチェ二ルまたはべンゾフリル基 (好ましくはフエニル基）；かつ

Lcがメチレン基、一 CO—または一 S〇₂ —；である化合物。 [化合物（I C一 02) ]

式（I C ') で表され；

環 Ac ¹がハロゲン化されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいピリジン環； ·

環 B eが

XCがメチレン基； '

A rが 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基； Rcがハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい C ！ ― ₆ アルキル基、アミノー — ₆アルキル基、 C, _ ₆ アルコキシ—カルポニルァミノ一 C！ _ ₆アルキル基、 C, 一 ₆ アルキル基でモノ—またはジ— 置換されていてもよいアミノ基、七ドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい ― ₆ アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 4個の置換基をそれぞれ有していてもよい、

フエニル、ナフチル、インダニル、ピリジル、ベンゾチェ二ル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリルまたはべンゾジォキソリル； (Rcは特に好ましくは 3, 5 _ビス (トリフルォロメチル) フエニル基) ；かつ

L cが— C —、 — CH(CH₃)—、一 CO—または一 S0₂ —である化合物。化合物 (I) としては、式

丄

5a

(IA) 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩（ただし、 3, 5-トランス- N-(2-フルォロベンジル) - 5- (3-ァセチルァミノメチルフエ二ル）- 7-ク口口-卜ネオペンチル- 2 -ォキソ -1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4，卜ベンズォキサゼピン- 3-ァセトアミド；

3, 5-トランス- N-(2-フルォ口べンジル）-7_クロ口- 5- (3-メトキシカルポニルアミノメチルフエニル) - 1 -ネオペンチル- 2 -ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ - 4,卜べンズォキサゼピン -3-ァセ卜アミド；および

3， 5 -トランス- N- (2-フルォロベンジル) -5- (3 -ァセチルァミノメチルフエ二ル） -1-(4-ビフエニルメチル) -7-ク口口- 2-ォキソ -1， , 3, 5 -テトラヒドロ - 4， 1 -ベンズォキサゼピン -3-ァセトアミドを除く) なども挙げられる。

環 Dで示されるベンゼン環は、 L以外に、 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい C _x ― ₆アルキル基、ハロゲン化されていてもよい C _ ₆アルコキシ基、ヒドロキシ基、力ルポキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよい一 ₆ アルキル一カルボニル基 (例、ァセチル、プロピオニル、トリフルォロァセチル）、（： i — ₆ アルコキシ一力ルポニル基（例、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、プロポキシ力ルポニル）、アミノ基、モノー又はジ— C, 一 ₆ アルキルアミノ基 (例、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ）などが挙げられる。なかでも、 — ₆アルコキシ基などが好ましい。

R^{l b}は、好ましくは置換されていてもよいアルキル基、さらに好ましくは、 1) — ₆ アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基および複素環基（好ましくはフリル、チェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チェニル、キノリル）、 2) ヒドロキシ基、 3) C₁ _ ₆ アルキル一力ルポニルォキシ基（例、ァセチルォキシ）および 4) C, _ ₆ アルキルスルホニルォキシ基（例、メチルスルホニルォキシ）から選ばれる置換基で置換されていてもよい C,_₆アルキル基である。

Lは一 CH₂NHCOR ⁷、 _OCH₂CONR ⁸R ⁹または一 CH₂— He t (R ⁷は水素原子、 C^— ₃アルキル基または ^— ₃アルコキシ基を； R⁸は水素原子または置換されていてもよい ₆アルキル基を； R ⁹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を； He tは含窒素芳香族複素環基を示す）を示す。なかでも、一 CH₂NHCOR ⁷ (R ⁷は前記と同意義を示す）が好ましい。

ここで、 R ⁷で示される

アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。

R ⁷で示される（：ト ₃アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、ィソプロポキシなどが挙げられる。

R ⁷は、好ましくはメチル基またはメトキシ基である。

R ⁸で示される「置換されていてもよい _₆アルキル基」としては、前記 R ⁴として例示したものが用いられる。 R ⁹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、ぞれぞれ前記 R ⁵として例示したものが用いられる。 R ⁸は好ましくは水素原子または 0,_₆ アルキル基である。 R ⁹は好ましくは水素原子、複素環基（好ましくはイミダゾリル）で置換されていてもよい C,_₆アルキル基または C₇ _ i ₄ ァラルキル基 (好ましくはフエネチル) である。

He tで示される含窒素芳香族複素環基としては、環 B'における置換基として例示した複素環基のうち、環構成原子として少なくとも 1個の窒素原子を有する芳香族複素環基（例、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサジァゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル）が用いられる。なかでも、イミダゾリルおよび卜リアゾリルが好ましい。

Lは、環 Dのメタ位に置換していることが好ましい。

R "で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、前記 R ⁴として例示したものが用いられる。なかでも Ci_₆アルキル基が好ましい。 R ^4aは、好ましくは水素原子またはメチル基、さらに好ましくは水素原子である。 R ^{5 a}で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、ぞれぞれ前記 R '⁵として例示したものが用いられる。

R ^{5 a}は、好ましくは「置換されていてもよい —₆アルキル基」、「置換されていてもよい C ₇— _{1 4}ァラルキル基」、「置換されていてもよい C ₃ _ _{1 Q}シク, 口アルキル— アルキル基」、「置換されていてもよいフエニル基」、「置換されていてもよい (：ェ。シクロアルキル基」または「置換されていてもよい複素環基」である。

ここで、「置換されていてもよい ( ₆アルキル基」の好適な具体例としては、ハロゲン原子、力ルポキシル基、置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル) 、 cト ₆ ァルコキシ—力ルポニル基 (好ましくは t _ブトキシカルポニル)などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい（ ₆アルキル基（好ましくはメチル、ェチル、プロピル）などが挙げられる。

「置換されていてもよいじ₇_ _{1 4}ァラルキル基」の好適な具体例としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C , — ₆アルキル基（好ましくはトリフルォロメチル) 、 — ₆ アルキルスルホニル基 (好ましくはメチルスルホニル) , C！ _ _Rアルキルチオ基 (好ましくはメチルチオ) , C _x _ ₆ アルコキシ基（好ましくはメトキシ）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい〇₇_ _{1 4}ァラルキル基（好ましくはベンジル、フエネチル、 2—フエニルプロピル) などが挙げられる。

「置換されていてもよい C g ^。シクロアルキル一アルキル基」の好適な具体例としては、カルボギシル基、 — ₆ アルコキシ—力ルポニル基

(好ましくはメトキシカルポニル）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。シクロアルキル— アルキル基（好ましくは、シクロプロピルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへプチルメチル) などが挙げられる。

「置換されていてもよいフエニル基」の好適な具体例としては、フエニル基などが挙げられる。「置換されていてもよい c ₃ _ i。シクロアルキル基」の好適な具体例としては、 c₃—ェ。シクロアルキル基（好ましくはシクロへキシル）などが挙げられる。

R^5aは、さらに好ましくは置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル）で置換された（ ₆アルキル基、置換されていてもよい。₇_₁₄ァラルキル基または置換されていてもよい C₃— ₁₀シクロアルキル一 C _t— ₆アルキル基である 0

Z ²が— NR^4a_ (R ^{4 a}は前記と同意義を示す）である場合に、 R^5aと R^4aとが互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、前記 R⁴ と R⁵ とが形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」と同様のものが挙げられる。なかでもテトラヒドロイソキノリンなどが好ましい。

化合物（I A) において、 Z ¹および Z ²の一方が— NH—であり、他方が結合手であることが好ましい。化合物（I A) の中でも

環 Aaがハロゲン原子（好ましくは塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環；

環 Dが L以外に、 — ₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環； R^lbが 1) ₁ _ ₆ アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基および複素環基（好ましくはフリル、チェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、チェニル、キノリル）、 2) ヒドロキシ基、 3) C₁ _ ₆ アルキル一力ルポニルォキシ基および 4) _ ₆ アルキルスルホニルォキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい _₆ アルキル基；

Lが、環 Dのメタ位に置換する、一 CH₂NHCOR⁷ (R ⁷は水素原子、アルキル基または ( ト ₃アルコキシ基を示す）；

R^5aが（1) 置換されていてもよい複素環基 (好ましくはフリル、チェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル）で置換された（ ₆アルキル基；（2) ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C i _ ₆アルキル基、 d — ₆ アルキルスルホニル基， d _ ₆アルキルチオ基、 ― ₆ アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基'を有していてもよい C ₇ _ _{1 t}ァラルキル基；または (3) 力ルポキシル基、 C , 一 ₆ アルコキシ一カルボニル基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。シクロアルキル—（^ _₆ アルキル基；かつ，

Z ¹および Z ²の一方が— NH—であり、他方が結合手（好ましくは Z ¹が結合手であり、 ∑ ²が—

—) ；である化合物が好ましい。化合物（I ) の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。

2- [3, 5-トランス- 5 -（3 -ァミノフエニル) -7 -ク口口-卜ネオべンチル- 2-ォキソ -1 , 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセ卜アミド、 · +

2- [3, 5-トランス- 7 -ク口ロ- 5 - [3- ( [1 , 3]ジォキソラン+ィル）フエニル] -1- ネオペンチル- 2-ォキソ -1 , 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3- ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド、

2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口ロ-トネオペンチル -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3 -ィ 2- {3, 5-トランス- 7-ク口ロ- 5 - [3 -（メタンスルホニルアミノメチル）フエ二ル] -卜ネオペンチル -2 -ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン -3-ィル} -N- (2-フルォ口べンジリレ）ァセトアミド、

N- [3- [3， 5-トランス- 7-ク口ロ- 3 - [2- [ (2 -フルォ口ベンジル）ァミノ] -2 -ォキソェチル] -卜ネオペンチル -2-ォキソ -1 , 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル] -2， 2, 2-トリフルォロアセトアミド、

[3- [3, 5-トランス- 7 -クロ口- 3 - [2- [ (2 -フルォロベンジル）ァミノ] - 2-ォキソェチル ] -1 -ネオペンチル -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テ卜ラヒド口- 4， 1 -ベンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]力ルバミン酸メチルエステル、

2 - [3, 5-トランス -7-ク口口- 5- [3- [ [ [ (メチルァミノ )カルボニル]ァミノ]メチル]フエニル] -卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒド口- 4，卜ベンゾォキサゼピン- 3 -ィル] -N- (2-フルォ口ベンジル）ァセトアミド、

2- [3, 5-トランス- 7-クロ口- 5 -（3-ホルミルフエニル) -卜ネオペンチル -2 -ォキソ- 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン - 3-ィル] -N- (2-フルォ口ベンジル）ァセ卜アミド、

2- [3, 5-トランス- 7-ク口口 + (3-ヒドロキシメチルフエ二ル) - 1-ネオペンチル -2-ォキソ -1, 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン -3-ィル] - N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド、

N- [3- [3, 5 -トランス- 7 -ク口ロ- 3- [2- [ (2-フルォロベンジル）ァミノ] -2-ォキソェチル] - 1-ネオペンチル -2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]プロパンアミド、

N- [3- [3， 5-トランス- 7-クロロ- 3 - [2- [ (2 -フルォ口ベンジル）ァミノ] - 2-ォキソェチル] -卜ネオペンチル- 2-ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]ブタンアミド、

[3- [3, 5-トランス - 7 -ク口ロ- 3 - [2- [ (2-フルォロベンジル）ァミノ] - 2-ォキソェチル] -卜ネオペンチル- 2 -ォキソ -1， , 3, 5-テトラヒド口- 4,卜ベンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]力ルバミン酸ェチルエステル、

3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエ二ル] - 7-ク口口-トネオペンチル -2-ォキソ -1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン -3-酢酸ェチルエステル、

2 - [3, 5-トランス- 5 - [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] - 7 -ク口口-トネォペンチル -2-ォキソ -1 , 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3 -ィル] - N-ベンジルァセトアミド、

2- [3, 5-トランス- 5_ [3- (ァセチルアミノメチル）フエ二ル] - 7-ク口ロ-トネオペンチル -2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン- 3 -ィル] -N- (2-ピリジルメチル）ァセトアミド、

2- [3, 5-トランス- 5 - [3- (ァセチルァミノメチル）フニル] -7 -ク口ロ-トネオペンチル -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] - N- (シクロへキシルメチル）ァセトアミド、 2- [3, 5-トランス- 5- [3 (ァセチルァミノメチル）フエ二ル] - 7-ク口口- 1-ネオペンチル- 2 -ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンゾォキサゼピン- 3 -ィ

2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエ二ル] - 7-ク口口-卜ネオペンチル -2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3 -ィル] -N- (2, 6-ジフルォロベンジル）ァセトアミド、

[3- [3, 5-トランス- 7-ク口口- 1-ネオペンチル -2-ォキソ -3- [2-ォキソ一 2- [ [2 -（トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ェチル] - 1 , 2， 3, 5 -テトラヒド口- 4， 1 -ベンゾォキサゼピン -5-ィル]ベンジル]力ルバミン酸メチルエステル、

[3- [3, 5-トランス- 7-クロロ- 3- [2- [ (シクロへキシルメチル）ァミノ] -2 -才キソェチル] -卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]力ルバミン酸メチルエステル、

N- { [3, 5-トランス -5 - [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口口-トネォペンチル- 2-ォキソ -1 , 2, 3, 5 -テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3 -ィル]メチル }- 2- (2-フルオロフェニル）ァセトアミド、

N- [3 - [3， 5-トランス - 7_クロ口- 3- [ [ [ [ (2-フルォロベンジル）ァミノ]力ルポニル]ァミノ]メチル] -卜ネオペンチル- 2-ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ - 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]ァセトアミド、

3- [3, 5-トランス + [3 -（ァセチルァミノメチル）フニル] -7-ク口口

-3- [2- [ (2-フルォ口ベンジル）ァミノ] -2-ォキソェチル] -2 -ォキソ- 2, 3-ジヒドロ- 4， 1_ベンゾォキサゼピン -1 (5H) -ィル] -2, 2-ジメチルプロピルァセテ一卜、

3 - [3， 5-トランス- 7-ク口口- 3- [2- [ (2 -フルォロベンジル）ァミノ] - 2-ォキソェチル ] -5 - [3 - (メトキシカルボニルアミノメチル）フエ二ル] - 2-ォキソ -2, 3- ジヒドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン- 1 (5H) -ィル] - 2， 2-ジメチルプロピルァセテ一ト、

2- [3， 5 -トランス- 5 - [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] - 7-ク口口- 1 - (3 - ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル) -2 -ォキソ -1， 1, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 - ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォ口ベンジル）ァセトアミド、

[3 - [3, 5-トランス -7 -ク口ロ- 3- [2- [ (2 -フルォ口ベンジル）ァミノ] -2 -ォキソェチル] - 1 -（3 -ヒドロキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル）- 2-ォキソ -1， , 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル、

3- [3, 5-トランス -7-ク口口- 5 - [3- (メトキシカルボニルアミノメチル）フエ二ル] - 2-ォキソ - 3- [2-ォキソ -2- [ [2 - (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ] ェチル ] -2, 3-ジヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン - 1 (5H)-ィル] -2, 2-ジメチルプロピルアセテート、

[3- [3, 5-トランス- 7-ク口口-卜（3 -ヒドロキシ -2, 2-ジメチルプロピル) - 2 - ォキソ - 3- [2 -ォキソ- 2- [ [2- (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ェチル] - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 5 -ィル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル、

2- [3, 5 -トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] - 7-ク口口-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンゾォキサゼピン- 3-ィル] - N- (2-フリルメチル）ァセトアミド、

N -（2-フルォロベンジル) -2- (4-イソニコチノィル- 1-ネオペンチル -2-ォキソ - 2, 3, 4, 5 -テトラヒド口- 1H-1, 4 -べンゾジァゼピン - 3 -ィル）ァセトアミド、 N -（2-フルォロベンジル） -2- [4- (2-メチルイソニコチノィル） -卜ネオペンチル- 2-ォキソ -2， 3, 4, 5 -テトラヒド P-1H-1, 4 -べンゾジァゼピン- 3-ィル]ァセ卜アミド、

2- [4- (2 -ク口ロイソニコチノィル) -卜ネオペンチル- 2 -ォキソ _2， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-1， 4-ベンゾジァゼピン -3-ィル] - N -（2-フルォロベンジル）ァセトアミド、

N- (2-フルォ口ベンジル） -2- [卜ネオペンチル- 2-ォキソ -4- (ピリジン- 4-ィルメチル ) -2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 4 -べンゾジァゼピン- 3-ィル]ァセトァミド、

4- (3, 4-ジク口口ベンジル） -6-フエニル- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド

[3, 2-f] [1 , 4]ォキサゼピン塩酸塩、 4- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -6-フエニル -2， 3, 4, 5-テトラヒド口ピリド [3, 2-f] [1, 4]ォキサゼピン、

4- (3, 5-ジニトロベンジル） - 6 -フエニル- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド

[3, 2-f] [1， 4]ォキサゼピン、

4- [3, 5-ビス (トリフルォロメチル）ベンゾィル] -6 -フエニル -2， 3, 4, 5-テ卜ラヒドロピリド [3, 2-f] [1， 4]ォキサゼピン、

5- [3, 5-ビス (トリフルォ口メチル）ベンゾィル] -7 -フェ二ル- 3， 4， 5， 6-テ卜ラヒド口- 2H -ピリド [2， 3-b] [1,5]ォキサゾシン、

4 - {[3, 5_ビス（トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}- 6-フエニル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン、

5 - { [3, 5-ビス (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}-7-フエニル -3, 4， 5, 6-テトラヒドロ- 2H-ピリド [2,3 - b] [1， 5]ォキサゾシン、

4- (3, 5 -ジク口口ベンゾィル） -6-フエ二ル- 2, 3， 4, 5-テトラヒドロピリド

[3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン、

4 - U - [3， 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ェチル }- 6-フエニル . - 2， 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1 , 4]ォキサゼピン塩酸塩、

4- {2- [3, 5 -ビス (トリフルォロメチル）フエニル]ェチル } -6-フエニル

-2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド [3， 2-f] [1,4]ォキサゼピン塩酸塩、

5- {[3, 5-ビス (卜リフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}- 7- (4-フルオロフェニル )-3, 4, 5, 6 -テトラヒドロ- 2H-ピリド [2， 3-b] [1,5]ォキサゾシン、

6- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル] -8- (4-フルオロフェニル） - 2， 3， 4， 5， 6, 7 -へキサヒドロピリド [2,3 - b] [1,5]ォキサゾニン。化合物 (I) のうち、化合物（I B) 、化合物 (I C) および化合物 (I A) は新規化合物である。式（I) で表される化合物 [式（I ') 、 (II) 、 (III) 、 (I B) , (I C) および（I A) で表される化合物を含む] の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのァルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N—ジベンジルェチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。

無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられる。

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。化合物（ I ) は、自体公知の方法、例えば W〇 98/47882 (特開平 11一 2 09356号公報）、 EP733632などに記載の方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造することができる。

以下に、化合物（I B) 、化合物（I C) および化合物（IA) の製造法について詳述する。

なお、以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応、エステル化反応、還元反応、還元的ァミノ化反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えばォ —ガニックファンクショナルグループプレパレーシヨンズ（ORGA N I C FUNCT I ONAL GROUP PREPARAT I ONS) 第 2版、アカデミックプレス社（AC AD EM I C PRESS, INC. ) 1989年刊；コンプリへンシブ ·オーガニック · トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc. , 1989 年刊等に記載の方法などが挙げられる。.

また、以下の各製造法において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（I) の塩として例示したものが用いられる。化合物（I B) は、例えば以下に示す A法〜 E法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。，

化合物（ I B) は、例えば化合物（ I B a) と化合物（ I B b) とを反応させることによって製造することができる。

[A法]

(IBa)

〔式中、 Q ¹ は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

Q ¹で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよい C,_₆アルキルスルホニルォキシ（例、メチルスルホニルォキシ、ェチルスルホニルォキシ、トリフルォロメチルスルホニルォキシ）、 — ₆アルキルで置換されていてもよい C^,。ァリ一ルスルホニルォキシ (例、ベンゼンスルホニルォキシ、トルエンスルホニルォキシ）、ヒドロキシ、 C,_₆アルコキシなどが挙げられる。

[A-1法] Xbが二価の炭化水素基である場合、 A法は、自体公知のアルキル化反応にしたがって行われる。この場合、 Q ¹で示される脱離基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、 _₆ アルキルスルホニルォキシ

(例、メチルスルホニルォキシ）、 _₆アルキルで置換されていてもよい C₆_₁₀ァリ一ルスルホニルォキシ (例、ベンゼンスルホニルォキシ、トルエンスルホニルォキシ) 、などである。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒 (例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン) 、八ロゲン化炭化水素系溶媒 (例、ジクロロメ夕ン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、スルホキシド系溶媒 (例、ジメチルスルホキシド) 、二トリル系溶媒（例、ァセトニトリル）等が挙げられる。これらの溶媒は 2 種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本反応は、必要により塩基（例、トリェチルァミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジァミンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属塩）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（I B a) Γモルに対して、通常 1〜10モル当量、好ましくは 1〜5モル当量である。

化合物（I Bb) の使用量は、化合物（I B a) 1モルに対して、通常 1

〜10モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。

反応温度は、通常 0〜 150° (、好ましくは 20〜100°Cである。

反応時間は、通常 1〜48時間、好ましくは 1〜20時間である。 [A-1 a法]

前記化合物（I Bb) の代わりに式： Rb ⁸— CO— Xb'— Yb_Lb (式中、 Rb ⁸は水素原子または炭化水素基を、 Xb'は結合手または二価の炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物（I Bb') を用い、該化合物（I Bb') と化合物（I Ba) とを還元的ァミノ化反応に付すことによつても、化合物（I B) を製造することができる。ここで、 Rb ⁸で示される炭化水素基としては、前記環 B'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが用いられる。該「炭化水素基」は、好ましくは C ,― ₆アルキルなどである。また、 Rb ⁸は、好ましくは水素原子.または C ₆アルキルである。

X b 'で示される二価の炭化水素基としては、前記 X bとして例示したものが用いられる。 Xb'は、好ましくは結合手または C ,_ ₅ アルキレンである。本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン)、炭化水素系溶媒 (例、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン) 、アルコール系溶媒 (例、メタノ一ル、エタノール、プロパノール）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸ェチル）等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。還元的ァミノ化反応は、例えばパラジウム、.白金等を触媒とする接触還元；還元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシホウ素ナトリウム）を用いた還元等により行われる。還元剤の使用量は、化合物（I B a) 1モルに対して、通常 0. 5〜10当量、好ましくは 0. 5〜2モル当量である。

本反応は、必要により酸（例、酢酸）の存在下に行ってもよい。酸の使用量は、化合物（I Ba) 1モルに対して、通常 1〜10当量、好ましくは 1 〜 2モル当量である。

化合物（I Bb') の使用量は、化合物（I B a) 1モルに対して、通常 1〜10モル当量、好ましくは 1〜2モル当量である。

反応温度は、通常、 0〜100° (：、好ましくは 10〜70°Cである。反応時間は、通常、 1〜48時間、好ましくは 1〜20時間である。上記化合物（I Bb') は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

[A— 2法] Xbがー CO—である場合、 A法は、自体公知のアミド化反応にしたがつて行われる。アミド化反応は、例えば「化合物（ I B a) と化合物（ I B b) とを直接縮合させる方法」、「化合物（ I B b) の反応性誘導体と化合物（ I B a) とを反応させる方法」などを用いて行われる。

ここで、「化合物（I B a) と化合物（I Bb) とを直接縮合させる方法」は、通常、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。縮合剤としては、一般的なペプチド合成に用いられる縮合剤が用いられ、その具体例としては、ジシクロへキシルカルポジイミド、ジイソプロピル力ルポジイミド、 1—ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド及びその塩酸塩などのカルポジィミド系縮合試薬；シァノリン酸ジェチル、アジ化ジフエニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；力ルポニルジイミダゾ一ル、 2_クロロ—1, 3—ジメチルイミダゾリゥムテトラフルォロボレートなどが挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（I B a) 1モルに対して、通常 1〜10モル当量、好ましくは 1〜2モル当量である。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばェ一テル系溶媒（例、ジェチルエーテル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素）、炭化水素系溶媒 (例、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン）、アミド系溶媒 (例、ジメチルホルムアミド）、二トリル系溶媒 (例、ァセトニトリル）等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本反応は、必要により塩基（例、 4ージメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、トリエチレンジァミン、テトラメチルエチレンジァミンなどのァミン類）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（I Ba) 1モルに対して、通常 1〜10モル当量、好ましくは 1〜5モル当量である。化合物（I Bb) の使用量は、化合物（I B a) 1モルに対して、通常 1 〜10モル当量、好ましくは：！〜 2モル当量である。

反応温度は、通常 0〜 150で、好ましくは 10〜50°Cである。

反応時間は、通常 1〜48時間、好ましくは 1〜20時間である。前記「化合物（ I B b ) の反応性誘導体と化合物（ I B a ) とを反応させる方法」は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

ここで、化合物（I B b ) の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、酸無水物、活性化エステル、酸イミダゾリド、酸アジド、ハロギ酸エステル、イソシァネートなどが挙げられる。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド）、二トリル系溶媒（例、ァセトニトリル）、アミン系溶媒（例、ピリジン）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸ェチル）等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本反応は、必要により水および/または塩基（例、 4ージメチルアミノビリジン、トリェチルァミン、トリエチレンジァミン、テトラメチルエチレンジァミンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアル力リ金属塩）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（I B a ) 1 モルに対して、通常 1〜1 0モル当量、好ましくは 1〜5モル当量である。化合物（I B b ) の反応性誘導体の使用量は、化合物（I B a ) 1モルに対して、通常 1〜1 0モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。

反応温度は、通常一 5 0〜 1 0 0 ° (：、好ましくは 0〜5 0 °Cである。反応時間は、通常 1〜4 8時間、好ましくは 1〜2 0時間である。 [A - 3法]

13が—3 0₂ —である場合、 A法は、自体公知のスルホニル化反応にしたがって行われる。この場合、 Q ¹ で示される脱離基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）である。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジェチルエーテル、ドロフラン、ジォキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸ェチル）、ケトン系溶媒（例、アセトン）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド）、アミン系溶媒（例、ピリジン）等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本反応は、必要により水および Zまたは塩基（例、 4ージメチルアミノピリジン、トリェチルァミン、トリエチレンジァミン、テトラメチルエチレンジァミンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアル力リ金属塩）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（I B a) 1 モルに対して、通常 1〜 10モル当量、好ましくは 1〜 5モル当量である。化合物（I Bb) の使用量は、化合物（I B a) 1モルに対して、通常 1 〜10モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。

反応温度は、通常一 50〜100°C、好ましくは 0〜50°Cである。反応時間は、通常 1〜48時間、好ましくは 1〜20時間である。

本法において原料化合物として用いられる化合物（I Bb) および化合物 (I Bb) は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。化合物（I B) は、例えば化合物（I Bc) を環化反応に付すことによつても製造することができる。

法]

〔式中、 Q ²は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

Q ²で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよい C, ₆アルキルスルホニルォキシ (例、メチルスルホニルォキシ、ェチルスルホニルォキシ、トリフルォロメチルスルホニルォキシ）、 c, _ ₆アルキルで置換されていてもよい C₆ _ _{1 D}ァリールスルホニルォキシ (例、ベンゼンスルホニルォキシ、トルエンスルホニルォキシ）などが挙げられる。なかでもハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）が好ましい。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン) 、炭化水素系溶媒 (例、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒 (例、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素）、ア^/コール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、ケ卜ン系溶媒 (例、アセトン）、ァミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド) 、二トリル系溶媒 (例、ァセトニ卜リル) 等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本反応は、必要により水および/または塩基（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化力リゥムなどのアル力リ金属塩；ナトリウムメトキシド、ナトリゥムェトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（I B c ) 1モルに対して、通常 1〜 1 0モル当量、好ましくは 1〜 5モル当量である。反応温度は、通常— 2 0〜2' 0 0 ° (：、好ましくは 0〜1 2 0 °Cである。反応時間は、通常 1〜4 8時間、好ましくは 1〜2 0時間である。化合物（I B) は、例えば化合物（I B d ) を環化反応に付すことによつても製造することができる。

[ C法]

( I Bd)

〔式中、 Q ³は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

Q ³で示される脱離基としては、前記 Q ¹ として例示したものが挙げられる。なかでもヒドロキシ、じレ₆アルコキシが好ましい。

例えば Q ³がヒドロキシである場合、本反応は、通常、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

ここで、縮合剤としては、前記 [A— 2法] において例示したものが用いられる。縮合剤の使用量は、化合物（I B d ) 1モルに対して、通常 1〜1 0 モル当量、好ましくは 1〜 2モル当量である。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン) 、八ロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、.四塩化炭素）、炭化水素系溶媒 (例、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン）、アミド系溶媒 (例、ジメチルホルムアミド) 、二トリル系溶媒（例、ァセトニトリル）等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本反応は、必要により、塩基（例、 4—ジメチルァミノピリジン、トリエチルァミン、トリエチレンジァミン、アミン類）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（I B d ) 1 モルに対して、通常 1〜1 0モル当量、好ましくは 1〜2モル当量である。反応温度は、通常 0〜1 0 0 °C、好ましくは 1 0〜5 0 である。

反応時間は、通常 1〜4 8時間、好ましくは 1〜2 0時間である。また、 Q ³が C, _ ₆ アルコキシである場合、本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒 (例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン) 、炭化水素系溶媒 (例、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン) 、ハロゲン化炭化水素系溶媒 (例、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素) 、アルコール系溶媒 (例、メタノール、エタノール) 、アミド系溶媒 (例、ジメチルホルムアミド）、二トリル系溶媒 (例、ァセトニトリル) 等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本反応は、必要により塩基（例、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド）の存在下に行ってもよい。

また、反応に悪影響を及ぼさない溶媒としてトルエン等の非プロトン性溶媒を用いる場合、ルイス酸（例、卜リメチルアルミニウム）の存在下に反応を行うこともできる。

前記した塩基およびルイス酸の使用量は、化合物（I B d ) 1モルに対して、通常 0 . 0 1〜5モル当量、好ましくは 0 . 1〜1モル当量である。

反応温度は、通常、一 2 0〜2 0 0 °C、好ましくは 0〜1 2 0 °Cである。反応時間は、通常 1〜4 8時間、好ましくは 1〜2 0時間である。

上記の各方法によって得られる化合物（I B) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、

—などにより単離精製することができる。化合物（I B) のうち、 Rb ²が C卜 ₆アルコキシ一力ルポニル基、 C₆_,₄ 7リールォキシーカルボニル基、 C,., アルキル一カルボニル基、 C₆__l4ァリ一ルーカルポニル基、 c,_₆ アルキルスルホニル基、 c₆„₁₀ ァリ一ルスルホニル基、シァノ基およびニトロ基から選ばれる電子吸引基で置換されたメチル基である化合物（I B—1) は、例えば化合物（I B e) を環化反応に付すことによって製造することができる。

[D法]

ルポニル基、 C,_₆ アルキル—カルポニル基、 C_B_ ァリ一ルーカルポニル基、

C,_₆ アルキルスルホニル基、 Cノ_fi 6. - 1,_n 0ァリ一ルスルホニル基、シァノ基およびニトロ基から選ばれる電子吸引基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

EWGで示される -₆アルコキシ—カルポニル基、 C₆_₁₄ァリールォキシ一カルポニル基、 C,_₆アルキル一力ルポニル基、 C₆_₁₄ァリール—カルポニル基、 C,_₆アルキルスルホ.ニル基および C₆ 。ァリールスルホニル基としては、前記環 B'の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」における「置換基」としてそれぞれ例示したものが用いられる。なかでも、 ₆アルコキシ—カルポニル等が好ましい。

本反応は、前記 [B法] と同様にして行われる。

このようにして得られる化合物（I B—1) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。化合物（I B) のうち、 Rb ²が- C¾- CO- N(Rb⁶) (Rb⁷) [己号は刖と同意義を示す。 ] である化合物（I B— 3) は、例えば化合物（I B— 1) のうち、' EWGが -₆アルコキシ—カルボニル基である化合物（I B— ) を加水分解反応に付すことによって化合物（I B— 2) を製造し、化合物（I B— 2) を化合物（I B f) と反応させることによって製造することができる。

[E法]

[式中、 Rb ⁹ は C,_₆アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ] Rb ⁹で示される Cレ ₆アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、 tert -ブチルなどが挙げられる。

化合物（Ι Β— Γ) の加水分解反応は、通常、酸又は塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

ここで、酸又は塩基としては、例えば鉱酸（例、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸）、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）などが挙げられる。これら酸及び塩基の強さは、好ましくは 1〜10規定、さらに好ましくは 1〜6規定である。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば水、あるいは水とェ一テル系溶媒 (例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン) またはアルコール系溶媒 (例、メタノール、エタノール、プロパノール) との適宜の割合での混合溶媒などが用いられる。

反応温度は、通常、 0〜150°C、好ましくは 20〜100°Cである。反応時間は、通常 1〜48時間、好ましくは 1〜10時間である。

化合物（I B— 2) と化合物（Ι Β ί) との反応は、前記 [C法] における

Q ³がヒドロキシである場合の反応と同様にして行われる。

このようにして得られる化合物（Ι Β—3) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本法において原料化合物として用いられる化合物（I B f) は、市販試薬として入手可能であるか、または自体公知の方法にしたがって製造することができる。前記 [A法] において原料化合物として用いられる化合物（I B a) は、以下に示す方法によつて製造することができる。

[F法]

〔式中、 Q および Q⁵は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕 Q⁴および Q⁵で示される脱離基としては、前記 Q ¹ として例示したものが挙げられる。 Q⁴は、好ましくはヒドロキシ、 _₆アルコキシであり、 Q ⁵は、好ましくはハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）である。

本法では、まず、化合物（I Bg) と化合物（I Bh) とを反応させることによって化合物（I B i) を製造する。本反応は、前記 [A— 1法] と同様にして行われる。

化合物（I B i) を環化反応に付すことによって、化合物（I Ba) を製造することができる。本反応は、前記 [C法] と同様にして行われる。

このようにして得られる化合物（I Ba) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本法において原料化合物として用いられる化合物（I Bg) および化合物 (I Bh) は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。前記 [A法] において原料化合物として用いられる化合物（I B a) のうち、 Rb ²が EWG (前記と同意義を示す）で置換されたメチル基である化合物 (I Ba-1) は、例えば以下に示す方法によっても製造することができる。

[G法]

〔式中、 Ha 1はハロゲン原子を、 Rb ¹⁽¹はァミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

Ha 1で示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。なかでも塩素が好ましい。

Rb ¹⁽¹で示されるァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、 ― ₆ アルキル—カルボニル (例、ァセチル、プロピオニルなど) 、 C丄 ₆ アルコキシ一力ルポニル（例、メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、 tert —ブトキシカルポニルなど）、ベンゾィル、 C ₇ _ J 3 ァラルキル—力ルポ二ル（例、ベンジルカルポニルなど）、 C_{7 3} ァラルキルォキシ—力ルポ二ル（例、ベンジルォキシカルボニル、 9 -フルォレニルメトキシカルポニルなど）、トリチル、フタロイル、 Ν,Ν-ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフエニルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル、 tert—プチルジェチルシリルなど）、 C ₇ _ ェ ₃ ァラルキル（例、ベンジル）、 C ₂ _ ₆ アルケニル（例、 1ーァリルなど）などが挙げられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 _ ₆ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。 Rb ¹⁰は好ましくは、 C ₁ _ ₆ アルコキシ一力ルポニルまたは C ₇ _ ₁ 3 ァラルキルォキシ一カルポニルであり、さらに好ましくは tert—ブトキシカルポニル、ベンジルォキシカルボニルである。本法では、化合物（I Bg) を保護反応（ァミノ基の保護反応）に付して化合物（ I B j ) を製造し、化合物（ I B j ) と化合物（ I B k) とを反応させて、化合物（ I B 1 ) を製造し、化合物（ I B 1 ) を脱保護反応（アミノ基の脱保護反応）に付し、さらに環化反応に付すことによって、化合物（I B a-1) を製造する。

保護反応および脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis) , John Wiley and Sons刊 (1980) に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって行われる。

例えば Rb ¹⁰が tert—ブトキシカルポニルである場合、保護反応は、化合物（ I B g) と二炭酸ジ tert-プチルとを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによって行われる。

ここで、反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒 (例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ口ホルム、四塩化炭素）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプ夕ン）、アミド系溶媒 (例、ジメチルホルムアミド) 、二トリル系溶媒 (例、ァセトニトリル）、アミン系溶媒（例、ピリジン）、エステル系溶媒 (例、酢酸メチル、酢酸ェチル）等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用てもよい。 '

本反応は、必要により水および Zまたは塩基（例、 4—ジメチルアミノピリジン、トリェチルァミン、トリエチレンジァミン、テトラメチルエチレンジァミンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアル力リ金属塩）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（I Bg) 1 モルに対して、通常 0〜5当量、好ましくは 1〜1. 5モル当量である。 ' 二炭酸ジ tert-ブチルの使用量は、化合物（I Bg) 1モルに対して、通常 1〜2モル当量、好ましくは 1〜1. 2モル当量である。

反応温度は、通常、一 50〜100°C、好ましくは 0〜50°Cである。反応時間は、通常 1〜48時間、好ましくは 1〜20時間である。化合物（ I B j ) と化合物（ I B k) との反応は、前記 [A— 2法] における「化合物（I Bb) の反応性誘導体と化合物（I B a) とを反応させる方法」と同様にして行われる。

Rb ¹⁰が tert—ブトキシカルボニルである場合、脱保護反応は、例えばィ匕合物（I B 1) と酸（例、塩酸、臭化水素酸、トリフルォロ酢酸、塩化水素の酢酸ェチル溶液等）とを反応させることによつて行われる。

反応温度は、通常、一 20〜50°C、好ましくは 0〜30°Cである。

反応時間は、通常、 1〜20時間、好ましくは 1〜5時間である。脱保護された化合物（I B 1) の環化反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒 (例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒 (例、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、炭化水素系溶媒 (例、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン）、二トリル系溶媒（例、ァセトニトリル）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸ェチル）等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 '

本反応は、必要により塩基（例、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、'水素化カリウムなどのアル力リ金属塩；ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムェトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、脱保護された化合物（I B 1) 1モルに対して、通常 0. 1〜10当量、好ましくは 0. 1〜2モル当量である。

反応温度は、通常、 — 20〜100° (：、好ましくは 0〜50°Cである。反応時間は、通常、 1〜48時間、好ましくは 1〜20時間である。このようにして得られる化合物（I Ba— 1) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本法において原料化合物として用いられる化合物（I Bk) は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。前記 [G法] において用いられる化合物（I B j ) のうち、 Rb ¹ が水素原子であり、 Rb ^{1 ϋ}がじ i — ₆ アルコキシ一力ルポニルである化合物（ I B j -0 は、以下に示す方法によっても製造することができる。

[H法]

(IBq) (IBj-1)

[式中、 R b ¹ ° は C — ₆ アルコキシ一力ルポニルを、 R b ¹¹ は C丄 _ アルキルを、その他の記号は前記と同意義を示す。 ]

Rb ^{| 0}'で示される C ,― ₆ アルコキシ—カルボニルとしては、前記 Rb 1⁰ として例示したものが挙げられる。なかでも tert—ブトキシカルポニルが好ましい。 Rb ¹¹ で示される ― ₆ アルキルとしては、例えばメチル、ェチル、 tert—ブチルなどが挙げられる。なかでも tert—ブチルが好ましい。本法では、化合物（I Bm) とジフエニルホスホリルアジドとを反応させて化合物（I Bn) を製造し、化合物（I Bn) を Cur t ius転位反応に付して化合物（I Bo) を製造し、化合物（I Bo) と化合物（I Bp) とを反応させて化合物（I B Q) を製造し、化合物（I B Q) を還元反応に付すことによって、化合物（I B j -1) を製造する。

本法は、自体公知の方法にしたがって行われる。

まず、化合物（I Bm) とジフエニルホスホリルアジドとの反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩基の存在下に行われる。

, 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン）、ェ一テル系溶媒 (例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒 (例、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素）、ァミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

塩基としては、例えばトリェチルァミン、トリエチレンジァミン、ピリジン等のアミン類が挙げられる。

ジフエニルホスホリルアジドおよび塩基の使用量は、化合物（I Bm) 1 モルに対して、それぞれ、通常 1〜10モル当量、好ましくは 1〜3モル当 ■量である。

反応時間は、通常、 0. 5〜5時間、好ましくは 1〜2時間である。

Curtius転位反応は、例えば化合物（I Bn) を炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン）等の溶媒中で加温することによって行われる。

加温の際の温度は、通常 50〜 150 、好ましくは 80〜 120 °Cである。

加温時間は、通常、 1〜10時間、好ましくは 1〜 5時間である。化合物（I Bo) と化合物（I Bp) との反応は、通、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒 (例、ベンゼン、トルエン）等が挙げられる。

本反応は、必要により塩基（例、ピリジン）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（I Bo) 1モルに対して、通常 0. 1〜5当量である。 '

化合物（I Bp) の使用量は、化合物（I Bo) 1モルに対して、通常 1 〜10モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。；反応温度は、通常、 20〜 1501、好ましくは 50〜 120°Cである。反応時間は、通常、 1〜48時間、好ましくは 1〜20時間である。化合物（I Bq) の還元反応は、自体公知の方法にしたがって行うことができる。

還元反応は、具体的には、パラジウム、白金等を触媒とする接触還元；酢酸中、鉄あるいは亜鉛等を用いた還元；ハイドロサルフアイトナトリウムを用いた還元；等により行われる。

また、還元反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒 (例、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素) 、アルコール系溶媒 (例、メタノール、エタノール、プロパノール) 、炭化水素系溶媒 (例、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン）、二トリル系溶媒 (例、ァセ卜二トリル）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸ェチル）、水等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、 0〜100°C、好ましくは 20〜50°Cである。反応時間は、通常、 1〜48時間、好ましくは 1〜20時間である。このようにして得られる化合物（I B j— 1) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本法において原料化合物として用いられる化合物（I Bm) および化合物 (I Bp) は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。前記 [A法] において原料化合物として用いられる化合物（I Ba) のうち、 R b ³および R b ⁴が水素原子である化合物（ I B a— 2) は、例えば以下に示す方法によっても製造することができる。

[I法]

)≤兀¾心

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

本法では、化合物（I B r) をチオアミド化反応に付すことによって化合物（I B s) を製造し、化合物（I B s) を還元反応に付すことによって化合物（I B a— 2) を製造する。

チオアミド化反応は、化合物（I B r) と硫黄化試薬とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによって行われる。

硫黄化試薬としては、例えば口一ソン試薬、五硫化リン等が挙げられる。硫黄化試薬の使用量は、化合物（I B r) 1モルに対して、通常 1〜10モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジェチルエーテル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン）、炭化水素系溶媒 (例、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム）、アミド系溶媒（例、へキサメチルホスホリックトリアミド）、アミン系溶媒（例、ピリジン）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド）等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、通常、 0〜150°C、好ましくは 50〜100°Cである。反応時間は、通常、 1〜48時間、好ましくは 1〜10時間である。化合物（I B s) の還元反応は、自体公知の方法にしたがって行うことができる。還元反応は、例えば化合物（I B s) とラネーニッケルとを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによって行われる。このような溶媒としては、例えばアルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒 (例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン）などが挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、 0〜150°C、好ましくは 10〜 10 である。

反応時間は、通常、 1〜 48時間、好ましくは 1〜 20時間である。このようにして得られる化合物（I Ba— 2) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本法において原料化合物として用いられる化合物（I B r) は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。前記 [B法] において原料化合物として用いられる化合物（I Bc) は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。

[J法]

〔式中、 Q⁶は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

Q ⁶で示される脱離基としては、前記 Q ¹ として例示したものが挙げられる。なかでもハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）が好ましい。

本反応は、前記 [A— 2法] における「化合物（I Bb) の反応性誘導体と化合物（I B a) とを反応させる方法」と同様にして行われる。

このようにして得られる化合物（I Bc) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 .

本法において原料化合物として用いられる化合物（I B t)は、化合物（I Bg) と化合物（I Bb) とを反応させることによって製造することができる。本反応は、前記 [A法] と同様にして行われる。

このようにして得られる化合物（I B t) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

また、原料化合物として用いられる化合物（I Bu) は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。，前記 [C法] において原料化合物として用いられる化合物（I Bd) は、例えば以下に示す方法によつて製造することができる。

[K法]

(IBt)

〔式中、 Q⁷は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

Q ⁷で示される脱離基としては、前記 Q ¹ として例示したものが挙げられる。かでもハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）が好ましい。

本反応は、前記 [A— 1法] と同様にして行われる。

なお、前記 [ 法] によって得られる化合物（I Bd) 中、 Q³が — ₆ァルコキシである場合、 Q ³が -6アルコキシである化合物（I Bd) をさらに加水分解反応に付すことによって、 Q ³がヒドロキシである化合物（I B d) を製造することができる。ここで、加水分解反応は、自体公知の方法によって行われる。このようにして得られる化合物（I Bd) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ一などにより単離精製することができる。

本法において原料化合物として用いられる化合物（I Bv) は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。前記 [D法] において原料化合物として用いられる化合物（I Be) は、化合物（I B t) と化合物（I Bk) とを反応させることによって製造することができる。

このようにして得られる化合物（I Be) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。化合物（I C) は、例えば以下に示す A A法〜 AC法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。

化合物 (I C) は、例えば化合物 (I Ca) と化合物 (I Cb) とを反応させることによって製造することができる。

[AA法] Qa¹— Lc— Rc ( I Cb)

( I C)

Ar ( I Ca)

〔式中、 Q a ¹ は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

Q a ¹ で示される脱離基としては、前記 Q ¹ として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素） '、 C, _ ₆アルキルスルホニルォキシ（例、メチルスルホニルォキシ) 、ヒドロキシなどが好ましい。

本反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルェン、へキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒 (例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒 (例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン) 、ハロゲン化炭化水素系溶媒 (例、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素）、二トリル系溶媒（例、ァセトニトリル）、アミド系溶媒 (例、ジメチルホルムアミド) 、ケトン系溶媒 (例、アセトン）、スルホキシド系溶媒 (例、ジメチルスルホキシド) 、カルボン酸系溶媒（例、酢酸）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸ェチル）、水等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒 (例、エタノール) 、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、アミド系溶媒 (例、ジメチルホルムアミド）等が好ましい。

また、化合物（I C a ) および Zまたは化合物（I C b ) を溶媒として甩いてもよい。

本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよく、該塩基を溶媒として用いてもよい。このような塩基としては例えば、

1 ) 例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、ァルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトナトリゥムへキサメチルジシラアル力リ金属またはアル力リ土類金属の低級（C n) アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム t e r t—ブトキシド）などの強塩基；

2) 例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリゥム、炭酸セシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩 (例、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム）などの無機塩基；および

3) 例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどのアミン類；例えば DBU (1， 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕ゥンデス— 7—ェン）、 DBN (1， 5—ジァザビシクロ〔4. 3. 0〕ノン一 5—ェン）などのアミジン類；例えばピリジン、ジメチルァミノピリジン、イミダゾール、 2, 6—ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。

これらのなかでも、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム）、アミン類（例、トリエヂルァミン、ジイソプロピルェチルァミン) などが好ましい。塩基の使用量は、化合物（I Ca) 1モルに対して、通常 0. 1〜： L 0当量、好ましくは 0. 1 〜2モル当量である。

化合物（I Cb) の使用量は、化合物（I Ca) 1モルに対して、通常 1 〜10モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。

反応温度は、通常、 _ 100〜200°C、好ましくは 0〜150でである。反応時間は、例えば 1分ないし数日である。なお、化合物（I Cb) 中、 Qa ' がヒドロキシであり、 Lcがォキソ基で置換された ― 3 アルキレンであり、かつ、 Lcの一部または全部と Q a ¹ とで C00Hを形成する場合（例、 Qa ¹— Lcが H00 H00CCH,などである場合）、本反応は、適当なカップリング試薬の存在下に行うこともできる。該カツプリング試薬としては、一般的なペプチド合成の際に用いられるもの (例、ペプチド合成の基礎と実験（1985 ;丸善）に記載のもの）を用いることができる。なかでも、ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) 、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA) 、カルボニルジイミダゾール (CD I) 等が好ましい。カップリング試薬の使用量は、化合物（I Ca) 1モルに対して、通常 0. 1〜10当量、好ましくは 0. 1〜 2モル当量である。

このようにして得られる化合物（I C) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。本法において原料化合物として用いられる化合物（I Cb) は、自体公知の方法、例えば、コンプリへンシブオーガニック卜ランスフォーメ一シヨン (Comprehensive Organic Transformation) VCH Publishers Inc. , 1989 年刊；ジャーナルォブジオーガニックケミストリー（J. Org. Chem.) 52, 5560 (1987) ；オーガニックシンセシス（Org. Syn.) Coll. Vol. 4, 921 (1963)；ジャーナルォブジアメリカンケミカルソサイエティー（J. Am. Chem. Soc.) 42, 599 (1920)等に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によつて製造することができる。

[AB法]

化合物（I C) のうち、 L cが置換されていてもよい ― 3 アルキレン基である化合物（I C一 1) は、化合物（I Ca) と式： OHC— Lc ¹ -R c (Lc ¹ は置換されていてもよい _ ₂アルキレン基を、 Rcは前記と同意義を示す）で表される化合物 [以下、化合物（I Cc) と略記することがある] とを還元的アルキル化反応に付すことによつても製造することができる。

ここで、 L c ¹ で示される置換されていてもよい _ ₂アルキレン基としては、前記 Lc ¹ で示される置換されていてもよい _ 3 アルキレン基のうち、アルキレン部分の炭素数が 1または 2のものが挙げられる。

本反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、前記 [AA法] において例示したものが用いられる。なかでも、アルコール系溶媒（例、エタノール）、ェ一テル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、力ルポン酸系溶媒（例、酢酸）等が好ましい。

また、化合物（I Ca) および Zまたは化合物（I Cc) を溶媒として用いてもよい。

本反応は、還元剤を用いる還元；あるいはパラジウム、白金等を触媒として用いる接触還元等によって行われる。

ここで、還元剤としては、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド（L i A 1 H₄ ) 、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（D I BALH) 、ビス（2 —メトキシェトキシ）アルミニウムヒドリド (Re d—A l) 、了ラン (A 1 H₃ ) 等のアルミニウム試薬；テトラヒドロほう酸ナトリウム（NaBH ₄ ) 、シァノ水素化ほう素ナトリウム（NaBH₃ CN) 、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（NaBH (OAc) ₃ ) 、 9一ボラビシクロ [3. 3. 1] ノナン（9— BBN) 、ポラン（BH₃ ) 等のほう素試薬などが挙げられる。なかでも、テトラヒドロほう酸ナトリウム、シァノ水素化ほう素ナトリゥム、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリゥム等のほう素試薬が好ましい。還元剤の使用量は、化合物（I Ca) 1モルに対して、通常 0. 1〜 10当量、好ましくは 0. 1〜2モル当量である。

本反応は、好ましくは、テトラヒドロほう酸ナトリウム、シァノ水素化ほぅ素ナトリゥム、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリゥム等のほう素試薬を還元剤として用いる還元；あるいはパラジウム、白金等を触媒にした接触還元によつて行われる。

化合物（I Cc) の使用量は、化合物（I Ca) 1モルに対して、通常 1〜10当量、好ましくは 0. 1〜2モル当量である。

反応温度は、通常、 _ 100〜 200で、好ましくは— 20〜 100 である。反応時間は、例えば 1分ないし数日である。

このようにして得られる化合物（I C— 1) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本法において原料化合物として用いられる化合物（I Cc) は、自体公知の方法により製造することができる。

[AC法]

化合物（I C) のうち、 Xcがメチレン基である化合物（I C— 2) は、以

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]

本法では、化合物（I Cd) を還元反応に付すことにより、化合物（I C -2) を製造する。 - 本反応は、還元剤を用いて、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行う^とができる。このような溶媒としては、前記 [AA法] において '例示したものが用いられる。なかでも、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒 (例、トルエン) 等が好ましい。

還元剤としては、前記 [AB法] において例示したものが用いられる。なかでも、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ポラン等が好ましい。

反応温度は、通常、 — 100〜 200 °C、好ましくは _ 20〜： L 00 でめる。 '

反応時間は、例えば 1分ないし数日である。

このようにして得られる化合物（I C一 2) は、公知の分離精製手段、 '例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 '

本法において原料化合物として用いられる化合物（I Cd) は、例えば、 EP— A733632などに記載の方法、前記 [AA法] 、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。前記 [AA法] および [AB法] において原料化合物として用いられる化合物（I Ca) のうち、 Xcがメチレン基である化合物（I Ca—l) は、例えば以下に示す方法にしたがつて製造することができる。

[AD法]

1)

(ICe)

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]

本法では、化合物（I Ce) を還反応に付すことにより、化合物（I C a-1) を製造する。

本反応は、前記 [AC法] における還元反応と同様にして行われる。このようにして得られる化合物（I Ca— 1) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

上記方法において原料化合物として用いられる（I Ce) は、自体公知の方法、例えば、 EP— A733632、特開平 9一 263585などに記載の方法、あるいはこれら準ずる方法により製造することができる。化合物（I Ca) のうち、環 B cが

[式中、 Xc ²はメチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはテトラメチレン基を、 Xc ³は前記 X aと同意義を、 Xcは前記と同意義を示す。 ] である化合物（I Ca— 2) は、例えば以下に示す方法にしたがって製造することができる。

[AE法]

[式中、 Qa ²は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ]

Xc ³は好ましくは好ましくは〇または Sであり、さらに好ましくは〇である。

Qa ²で示される脱離基としては、前記 Q² として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）などが好ましい。本法では、化合物（I C f) を環化反応に付すことにより、化合物（I C a— 2) を製造する。

本反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、前記 [AA法]において例示したものが用いられる。なかでも、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、アミド系溶媒 (例、ジメチルホルムアミド）等が好ましい。

本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよい。このような塩基としては例えば、前記 [AA法] において例示したものが用いられる。なかでも、アルカリ金属水素化物（例、水素化ナトリウム）、アルカリ金属低級（C卜 ₆) アルコキシド（例、カリウム t e r t—ブトキシド）、アミン類（例、 D BU)などが好ましい。塩基の使用量は、化合物（I C f) 1モルに対して、通常 0. 1〜10当量、好ましくは 0. 1〜2モル当量である。

反応温度は、通常、一 100〜20.0 °C,好ましくは 0〜150°Cである。反応時間は、例えば 1分ないし数日である。

このようにして得られる化合物（I Ca— 2) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。本法において原料化合物として用いられる化合物（I C i) は、例えば以下に示す方法にしたがって製造することができる。

[AF法〕

[式中、 Qa ³は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ]

Qa ³で示される脱離基としては、前記 Q² として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、 _₆アルキルスルホニルォキシ (例、メチルスルホニルォキシ) 、 C,.₆アルキルで置換されていてもよい C₆__{1 D}ァリ一ルスルホニルォキシ (例、トルエンスルホニル. ォキシ）などが好ましい。

本法では、化合物 (I Cg) と化合物 (I Ch) とを反応させることによつて化合物（I C f) を製造する。

本反応は、前記 [AA法] と同様にして行われる。なお、用いられる溶媒としては、アルコール系溶媒（例、エタノール）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒 (例、トルエン）等が好ましい。

また、塩基としては、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム）、ァミン類（例、トリェチルァミン）などが好ましい。

このようにして得られる化合物（I C f) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 '減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。本法において原料化合物として用いられる化合物（I Cg) のうち、 Xc がメチレン基であり、 Qa ³が ₆アルキルで置換されていてもよい C₆_,。ァリールスルホニルォキシ、 C,_₆アルキルスルホニルォキシまたはハロゲン原子である化合物（I Cg— 1) は、例えば以下に示す方法にしたがって製造することができる。

[AG法]

[式中、 Qa ³'は (^_₆アルキルスルホニルォキシ、（卜 _sアルキルで置換されていてもよい C₆—_{l 0}ァリ一ルスルホニルォキシまたは八ロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ]

Q a ³'で示される _₆アルキルスルホニルォキシ、 _₆アルキルで置換されていてもよい C₆__{1 Q}ァリ一ルスルホニルォキシおよびハロゲン原子としては、前記 Q a ³ として例示したものが用いられる。

本法では、化合物（I Cg— 2) をアルキルもしくはァリールスルホニル化反応、またはハロゲン化反応に付すことにより、化合物（I Cg— 1) を製造する。

ここで、アルキルもしくはァリ一ルスルホニル化反応は、例えば、ジャーナルォブジオーガニックケミストリー（J. Org. Chem. ) 39, 1036 (1974) ；シンセシス（Synthesis) 665 (1974) 等に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって行われる。

また、ハロゲン化反応は、例えば、ジャーナルォブジアメリカンケミカルソサイエティー（J. Am. Chem. So ） 78, 653 (1956) ；同誌 75， 2053 (1953) ；アンゲバンテへミーインタナショナルエディションインイングリッシュ（Angew. Chem. Int. Ed.) 14, 801 (1975)等に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって行われる。

このようにして得られる化合物（I Cg— 1) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。本法において原料化合物として用いられる化合物（I Cg-2) は、例えば以下に示す方法にしたがつて製造することができる。

[AH法]

(ICj)

[式中、 Qa ⁴は _₆アルコキシまたはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ]

Qa ⁴で示される C_t-₆アルコキシとしては、例えばメ卜キシ、エトキシ、プロポキシなどが挙げられる。また、 Qa ⁴で示されるハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。

本法では、化合物（I C i) を還元反応に付すことにより化合物（I Cg

-2) を製造する。

さらに、本法では、化合物（I C i) をエステル化またはハ口ゲン化反応に付して、化合物（I C j ) を製造し、化合物（I C j ) を還元反応に付すことにより化合物（I Cg_2) を製造する。

化合物（I C i) の還元反応および化合物（I C j ) の還元反応は、前記 [AD法] と同様にして行われる。

また、化合物（I C i) のエステル化反応は、例えばオーガニックシンセシス（Org. Syn.) Coll. Vol. 1， 241 (1941) ；シンセシス（Synthesis) 961 (1979) ；オーガニックシンセシス（Org. Syn.) Coll. Vol. 2, 165 (1943) 等に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって行われる。

また、化合物 (I C i) のハロゲン化反応は、例えばオーガニックシンセシス（Org. Syn.) Coll. Vol. 1， 12 (1941) ；ジャーナルォブジァメリカンケミカルソサイエティー（J. Am. Chem. So ） 2, 599 (1920) 等に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって行われる。

このようにして得られる化合物（I Cg— 2) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本法において原料化合物として用いられる化合物（I C i) は、自体公知の方法、例えばオーストラリアンジャーナルォブケミストリ一 (Aust. J. Chem.) 36, 1455 (1983) ；特開平 6— 41116などに記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。化合物（I A) は、例えば以下に示す [AA'A法] 、 [AAC法] 〜 [AA I法] 、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。

化合物（I A) のうち、 Z ¹が結合手、 Z ^—NR^4a— (R^4aは前記と同意義を示す）である化合物（I Aa) は、例えば以下の方法により製造することができる。

[AAA法]

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕化合物（I A a— 8 ) と化合物（I A a— 9 ) とを反応させることにより、化合物（I A a) を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要であれば塩基の存在下、縮合剤を用いることにより製造することができる。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、炭化水素系溶媒 (例えば、ベンゼン、トルエン、へキサ,ン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等）、ァセトニ卜リル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

塩基としては、例えばトリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、トリエチレンジァミン、テトラメチルエチレンジァミン等が挙げられる。縮合剤としては、例えばべプチド合成に用いられる縮合剤等が挙げられ、具体的には、例えばジシクロへキシルカルポジイミド、シァノりん酸ジェチル、 1一ェチル _ 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド等が用いられる。

化合物（I A a— 9 ) の使用量は、化合物（I A a— 8) 1モルに対し、通常約 0 . 5ないし 2モル当量、好ましくは約 1ないし 1 . 2モル当量である。縮合剤の使用量は、化合物（I A a— 8) 1モルに対し、通常約 0 . 5ないし 5モル当量、好ましくは約 1ないし 2モル当量である。

塩基の使用量は、化合物（I A a— 8) 1モルに対し、通常約 1ないし 1 0 モル当量、好ましくは約 1ないし 5モル当量である。

反応温度は、通常約 0ないし 1 0 0 ° (：、好ましくは約 2 0ないし 5 0でである。

反応時間は、通常約 0 . 5ないし 2 4時間、好ましくは約 1ないし 5時間程度である。

このようにして得られる化合物（I A a) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。前記 [AAA法].で原料化合物として用いられる化合物（I Aa— 9) は、市販試薬として入手あるいは自体公知の方法により製造することができる。また、前記 [AAA法] で原料化合物として用いられる化合物（I Aa— 8) は、自体公知の方法、例えば以下の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。

[AAB法]

〔式中、 Qb ¹は脱離基を、 R は前記 R ^{l b}で示される「置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基または置換されていてもよいァラルキル基」からメチレン基を除いた基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

Qb ¹で示される脱離基としては、前記 Q ¹ として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、 _₆アルキルスルホニルォキシ（例、メチルスルホニルォキシ）、（； ^ アルキルで置換されていてもよい。ァリールスルホニルォキシ（例、トルエンスルホニルォキシ）などが好ましい。 .

R ^{l c}としては、「R ^lc— CH₂—」が、前記 R ^{l b}として例示した「置換されていてもよい -₆アルキル基、，置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基または置換されていてもよいァラルキル基」と同意義となるような「置換されていてもよい c,_₅ アルキル基、置換されていてもよい c₂_₅アルケニル基または置換されていてもよいァラルキル基」が用いられる。

化合物（I Aa— l) を還元反応に付すことにより、化合物（I Aa— 2) を製造することができる。

本還元反応は、例えばプロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ一ル等）、非プロトン性溶媒（例えば、ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）などの溶媒中、例えば金属水素錯化合物 (例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリゥム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）などの還元剤を用いて行われる。

還元剤の使用量は、化合物（I Aa— l) 1モルに対して、通常約 0. 3ないし 5モル当量、好ましくは約 0. 5ないし 2モル当量程度である。

反応温度は、通常約一 20ないし 100 ：、好ましくは約 0ないし 50 °C 程度である。

反応時間は、例えば約 0. 5ないし 24時間程度である。

化合物（I Aa— 2) と化合物（I Aa— 3) とを反応させることにより、化合物（I Aa— 5) を製造することができる。本反応は、例えばエーテル系溶媒 (例えば、ジェチルェ一テル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン等) 、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒 (例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行うことができる。化合物（I A a— 3) の使用量は、化合物（I Aa— 2) 1モルに対して、通常、約 1ないし 10モル当量、好ましくは約 1ないし 2モル当量程度である。 - 塩基の使用量は、化合物（I Aa— 2) 1モルに対し、通常約 1ないし 10 モル当量、好ましくは約 1ないし 5モル当量である。

反応温度は、通常約 0ないし 100 °C、好ましくは約 20ないし 50 °C程度である。

反応時間は、通常約 1ないし 24時間、好ましくは約 3ないし 10時間程度である。

また、化合物（I Aa— 5) は、化合物（I Aa— 2) と化合物（I Aa— 4) とを、接触還元反応や、還元剤を用いた還元アミノ化反応に付すことによつても製造することができる。

これらの反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばェ一テル系溶媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルェン、へキサン、ヘプタン等) 、アルコール系溶媒 (例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ夕ノール等) 等が挙げられる。

本反応は、必要により酢酸、卜リフルォロ酢酸等の酸の存在下に行ってもよい。

上記還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリゥム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムなどが用いられる。化合物（I A a— 4) の使用量は、化合物（I A a— 2) 1モルに対し、通常約 1ないし 10モル当量、好ましくは約 1ないし 2モル当量である。

還元剤の使用量は、通常約 0. 3ないし 5モル当量、好ましくは約 0. 5 ないし 1モル当量である。

反応温度は、通常約 0ないし 100 、好ましくは約 10ないし 70 である。

反応時間は、通常約 1ないし 24時間、好ましくは約 3ないし 10時間程度である。化合物（I A a— 5 ) と塩化フマル酸モノェチルエステルとを反応させることにより、化合物（I A a— 6 ) を製造することができる。

本反応は、自体公知のァシル化反応を用いて行われる。該ァシル化反応は、例えばエーテル系溶媒（例え、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等) 、八ロゲン系溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジクロ口エタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エステル系溶媒（酢酸ェチル、酢酸メチル等）等の溶媒中、必要により水及び塩基 (例えば、 4—ジメチルァミノピリジン、トリェチルアミン、トリエチレンジァミン、テトラメチルエチレンジァミン、炭酸水素ナ卜リウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリゥム、水素化カリウム等) の存在下に行うことができる。

塩化フマル酸モノェチルエステルの使用量は、化合物（I A a— 5 ) 1モルに対して、通常約 1ないし 1 0モル当量、好ましくは約 1ないし 3モル当量程度である。

塩基の使用量は、化合物（I A a— 5 ) 1モルに対し、通常約 1ないし 1 0 モル当量、好ましくは約 1ないし 5モル当量である。

反応温度は、通常約— 5 0ないし 1 0 0 °C、好ましくは約 0ないし 5 0 °C 程度である。

反応時間は、通常約 1ないし 4 8時間、好ましくは約 5ないし 1 0時間程度である。

化合物（I A a— 6 ) を環化反応に付すことにより、化合物（I A a_ 7 ) を製造することができる。

該環化反応は、例えばエーテル系溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等) 、炭化水素系溶媒 (例えば、ベンゼン、トルェン、へキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒 (例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ一ル等) 、アセトン、ジメチルホルムァミド等の溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリゥム等）の存在下に行うことができる。

塩基の使用量は、'化合物（I Aa— 6) 1モルに対して、約 1ないし 5モル当量、好ましくは約 1ないし 2モル当量程度用である。

反応温度は、通常約一 20ないし 200 °C、好ましくは約 20ないし 10 o°c程度である。

反応時間は、通常約 1ないし 20時間、好ましくは約 2ないし 5時間程度である。

化合物（I Aa— 7) を加水分解反応に付すことにより、化合物（I Aa— 8) を製造することができる。

本反応は、例えば酸あるいは塩基の水溶液中で行われる。

酸としては、例えば鉱酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸等）が、塩基としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）等が挙げられる。

酸及び塩基の強さは、好ましくは約 1ないし 10規定前後、さらに好ましくは約 4ないし 10規定である。

反応温度は、通常約 0ないし 150 、好ましくは約 20ないし 50 である。

反応時間は、通常約 1ないし 24時間、好ましくは約 2ないし 10時間程度である。

このようにして得られる化合物（I Aa— 8) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

前記 [AAB法] で原料化合物として用いられる化合物（I Aa—l) 、 (I A a— 3) および（I Aa— 4) は、自体公知の方法により製造することができる。化合物（I A) のうち、 I ¹が— NH—、 Z ²が結合手である化合物（I Ab) は、例えば以下の方法により製造することができる

[AA C法]

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（I A a— 8) とジフエニルホスホリルアジドとを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下に反応させ、さらに熱転位反応に付した後、得られた生成物を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、酸と反応させることにより、化合物（I A b—l ) を製造することができる。

化合物（I A a—8) とジフエニルホスホリルアジドとの反応において用いられる「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」としては、例えばエーテル系溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等) 、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム等）、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、トルエン等が挙げられる。

本反応に用いられる塩基としては、例えばトリェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、トリエチレンジァミン、テトラメチルエチレンジァミン等が挙げられる。

ジフエニルホスホリルアジドの使用量は、化合物（I A a— 8) 1モルに対し、通常約 1ないし 1 0モル当量、好ましくは約 1 . 5ないし 3モル当量程度である。塩基の使用量は、化合物（IAa— 8) 1モルに対し、通常約 1ないし 10 モル当量、好ましくは約 1ないし 5モル当量である。

反応温度は、通常約— 20ないし 50°C、好ましくは約 0ないし 20°C程度である。

反応時間は、通常約 0. 5ないし 5時間、好ましくは約 1ないし 2時間程度である。

熱転位反応は、加熱によって行われる。この際の加熱温度は、通常約 60 ないし 150 °C、好ましくは約 80ないし 100 程度であり、加熱時間は、通常約 0. 5ないし 5時間、好ましくは約 1ないし 2時間程度である。上記した熱転位反応により得られた生成物を酸と反応させる場合に用いられる「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」としては、例えば水、ジォキサン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。酸としては、例えば硫酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸等の鉱酸が挙げられる。

酸の使用量は、化合物（I Aa— 8) 1モルに対し、通常約 1ないし 10モル当量、好ましくは約 1ないし 5モル当量である。

反応温度は、通常約 20ないし 200 °C、好ましくは約 50ないし 100 °C 程度である。

反応時間は、通常約 0. '5ないし 5時間、好ましくは約 1ないし 2時間程度である。

化合物（I Ab- 1)と化合物（I Ab— 2)とを縮合反応に付すことにより、化合物（I Ab) を製造することができる。

本反応は、例えば前記した [AAA法] と同様にして行われる。

このようにして得られる化合物（I Ab) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

前記 [AAC法] で原料化合物として用いられる化合物（I Ab— 2) は、市販試薬として入手あるいは自体公知の方法により製造することができる。化合物（I A)のうち、 Z ¹および Z ²がー NH—である化合物（I Ac)は、例えば以下の方法により製造することができる <

[AAD法]

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（IAb— 1) と化合物（I Ac— 1) とを反応させることにより、化合物（I Ac) を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、 . ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等) 、ハロゲン系溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム等) 、ァセトニトリル、トルエン、ピリジン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

本反応は、必要により塩基（例えば、トリェチルァミン、 4 _ジメチルァミノピリジン、トリエチレンジァミン、テトラメチルエチレンジァミン等）の存在下に行われる。

化合物（I Ac— 1) の使用量は、化合物（I Ab_ l) 1モルに対し、通常約 0. 5ないし 3モル当量、好ましくは約 1ないし 1. 5モル当量程度である。

塩基の使用量は、化合物（I Ab— 1) 1モルに対し、通常約 1ないし 10 モル当量、好ましくは約 1ないし 5モル当量である。

反応温度は、通常約 0ないし 150 °C、好ましくは約 30ないし 100 である。

反応時間は、通常約 0. 5ないし 24時間、好ましくは約 1ないし 3時間程度である。

このようにして得られる化合物（I Ac) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

前記 [AAD法] で原料化合物として用いられる化合物（I Ac— 1) は、市販試薬として入手あるいは自体公知の方法により製造することができる。化合物（I A) のうち、 Lが— CH₂NHCOR ⁷ (R ⁷は前記と同意義を示す）である化合物（I Ad) は、例えば以下の方法により製造することができる。

[AAE法]

〔式中、 P aはァミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕 P aで示されるァミノ基の保護基としては、前記 Rb ¹⁰ として例示したものが用いられる。

化合物（I Ad— 1) から前記 [AAB法] と同様にして、化合物（I Ad 一 2) を製造することができる。

ついで、化合物（I Ad— 2) から前記 [AAA法] 、 [AAC法] あるいは [AAD法]と同様にして、化合物（I Ad— 3)を製造することができる。化合物（I Ad— 3)をァミノ基の脱保護反応に付すことにより、化合物（I Ad— 4) を製造することができる。

本反応は、自体公知の方法にしたがって、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等) 、炭化水素系溶媒 (例えば、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ夕ノール等）、ハロゲン系溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム等）、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

本反応は、例えば P aがべンジルォキシカルポニル基の場合、例えばパラジゥム、白金等を触媒とする接触還元により、 P aが tert—ブトキシカルボニル基の場合、例えば酸（例えば、塩酸、臭酸、トリフルォロ酢酸等）に溶解又は懸濁することによって、行われる。

反応温度は、通常約 0ないし 100 °C、好ましくは約 10ないし 50 °C程度である。

反応時間は、通常約 0. 1ないし 24時間、好ましくは約 1ないし 10時間程度である。化合物（I Ad— 4) をァシル化反応に付すことによって、化合物（I Ad) を製造することができる。

本反応は、自体公知のァシル化反応を用いて行われる。ァシル化反応は、例えば化合物（I Ad— 4) と、一般式： R⁷COOH (I Ad— 5) 〔R ⁷は前記と同意義を示す。〕で表される化合物あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリドなど）とを反応させることによって行われる。

化合物（I Ad— 5) を用いる反応は、例えば前記 [AAA法] と同様にして行われる。

化合物（I Ad— 5) の反応性誘導体を用いる反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、ハロゲン系溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン等）、ジメチルホルムアミド、ジスチルスルホキシド、エステル系溶媒（酢酸ェチル、酢酸メチル等）等の溶媒中、必要により水及び塩基（例えば、 4一ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、トリエチレンジァミン、テトラメチルエチレンジァミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行うことができる。

化合物（I Ad— 5) の反応性誘導体の使用量は、化合物（I Ad— 4) 1 モルに対して、約 1ないし 10モル当量、好ましくは約 1ないし 3モル当量程度である。

塩基の使用量は、化合物（I Ad_4) 1モルに対し、通常約 1ないし 10 モル当量、好ましくは約 1ないし 5モル当量である。

反応温度は、通常約— 50ないし 100 °C、好ましくは約 0ないし 50 °C 程度である。

反応時間は、通常約 1ないし 48時間、好ましくは約 5ないし 10時間程度である。

このようにして得られる化合物（I Ad) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

前記 [AAE法] で原料化合物として用いられる化合物（I Ad_l) は、自体公知の方法により製造することができる。化合物（I A) のうち、 Lが— OCH₂C〇NR ⁸R ⁹ (R ⁸および； ⁹は前記と同意義を示す）である化合物（I Ae) は、例えば以下の方法により製造することができる。

[AAF法]

〔式中、 P bはフエノール性水酸基の保護基を、 R ^1ϋは ( ト ₄アルキル基を表し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

P bで示されるフエノール性水酸基の保護基としては、例えばメチル、 C,.₆ アルコキシメチル (例、メトキシメチル、エトキシメチルなど)、トリチル、 C₇._M ァラルキル (例、ベンジルなど）、ホルミル、 C,_₆アルキル—カルボ二ル (例、ァセチル、プロピオニルなど）、ベンゾィル、 C₇._M ァラルキル一力ルポニル（例、ベンジルカルポニルなど）、 2—テトラヒドロビラニル、 2— テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、 . ジメチルフエニルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル、 tert—ブチルジェチルシリルなど）、ァリルなどが挙げられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 c,_₆アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ）またはニトロ基などで置換されていてもよい。

R ^IGで示される ₄アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、 tert-ブチルなどが挙げられる。化合物（IAe— 1) から前記 [AAB法] と同様にして化合物（IAe— 2) を製造することができる。

ついで化合物（IAe— 2) から前記 [AAA法] 、 [AAC法] あるいは [A AD法] と同様にして、化合物（IAe— 3) を製造することができる。

化合物（I Ae— 3)をフエノール性水酸基の脱保護反応に付すことにより、化合物（I Ae— 4) を製造法することができる。

このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジェチルエーテル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン等) 、炭化水素系溶媒 (例えば、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒 (例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ一ル等) 、ハロゲン系溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ口ホルム等) 、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

本反応は、例えば Pb がべンジル基の場合、例えばパラジウム、白金等を触媒とする接触還元によって行われる。

反応温度は、通常約 0ないし 100 °C、好ましくは約 20ないし 70 °C程度である。

反応時間は、通常約 1ないし 24時間、好ましくは約 1ないし 5時間程度である。

化合物（I Ae— 4) をアルキル化反応に付すことにより、化合物 (I Ae 一 5) を製造することができる。

本反応は、自体公知の方法にしたがって、化合物（I Ae— 5) に対応するアルキル化試薬を用いて行われる。

アルキル化試薬としては、例えばクロ口酢酸エステルまたはブロモ酢酸ェステルなどが挙げられる。

本反応は、例えば非プロトン性溶媒（例えば、ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド等）等の溶媒中、必要に応じて、例えば無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機塩基 (例えば、トリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、トリエチレンジァミン、テトラメチルェチレンジアミン等) 、水素化ナトリウム、フッ化セシウム等の存在下に行われる。

アルキル化試薬の使用量は、化合物（I A e— 4) 1モルに対して、通常約 0. 5ないし 5モル当量、好ましくは約 1ないし 2モル当量である。

無機塩基、有機塩基などの使用量は、化合物（I Ae— 4) 1モルに対し、通常約 1ないし 10モル当量、好ましくは約 1ないし 5モル当量である。反応温度は、通常約 0ないし 200 °C、好ましくは約 20ないし 100 である。

反応時間は、通常約 10分ないし 5時間、好ましくは約 30分ないし 2時間程度である。化合物（I Ae— 5) を加水分解反応に付すことにより、化合物（I Ae— 6) を製造することができる。

本反応は、前記した [AAB法] における化合物（I Aa— 7) の加水分解反応と同様にして行われる。

化合物（I Ae— 6) と化合物（I Ae— 7) とを反応させることにより、化合物（I Ae) を製造することができる。

本反応は、前記した [AAA法] と同様にして行われる。

このようにして得られる化合物（I Ae) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。前記 [AAF法] で原料化合物として用いられる化合物（I Ae— 1) および化合物（I Ae— 7) は、自体公知の方法により製造することができる。化合物（I A) のうち、 Lが— CH₂— He t ¹ (He t ¹は窒素原子を介して結合する含窒素芳香族複素環基を示す）である化合物（I Af) は、例えば以下の方法により製造することができる。

He t ¹で示される含窒素芳香族複素環基としては、前記 He tとして例示した含窒素芳香族複素環基のうち、窒素原子を介して結合するものを示す。

〔式中、 R ¹¹は互い結合して環を形成していてもよいアルキル基を、 Qb ²は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

R ¹¹で示される（^—4アルキル基としては、前記 R^1Qとして例示したものが用いられる。 R ¹¹が互い結合して形成する環としては、例えばジォキソラン、ジォキサンなどが挙げられる。

Qb ²で示される脱離基としては、前記 Q ¹ として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、 c,_₆ アルキルスルホニルォキシ（例、メチルスルホニルォキシ）などが好ましい。化合物（I Af — 1) から前記 [AAB法] と同様にして化合物（I A f — 2) を製造することができる。

ついで化合物（I A f — 2) から前記 [AAA法] 、 [AAC法] あるいは [AAD法] と同様にして化合物（Ι Αΐ— 3) を製造することができる。化合物（I A f _3) をアルデヒド変換反応に付すことにより化合物（I A f — 4) を製造することができる。

本反応は、自体公知の方法にしたがって、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、炭化水素系溶媒 (例えば、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒 (例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ一ル等) 、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム等）、アセトンおよび酢酸ェチルから選ばれる溶媒と水との混合溶媒中、酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルォロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等）の存在下に行われる。

酸の使用量は、化合物（I Af — 3) 1モルに対し、通常約 1ないし 10モル当量、好ましくは約 1ないし 5モル当量である。

反応温度は、通常約 0ないし 100 °C、好ましくは約 30ないし 70 °C程度である。

反応時間は、通常約 0. 1ないし 24時間、好ましくは約 1ないし 10時間程度である。

化合物（I Af — 4) を還元反応に付すことにより、化合物（I Af — 5) を製造することができる。本反応は、前記 [AAB法] における化合物（I A a-1) の還元反応と同様にして行われる。

化合物（Ι Αί— 5) を、水酸基の脱離基への変換反応に付すことにより、化合物（I A f — 6) を製造することができる。

本反応は、き体公知の方法にしたがって行われる。例えば、化合物（I A f — 6)の Qb ²がメタンスルホニルォキシ基の場合、本反応は、化合物（I A f — 5) と塩ィヒメタンスルホ二ルとを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下に反応させることによって行われる。

本反応は、前記した [AAE法] における（I Ad— 4) のァシル化反応と同様にして行われる。

また、化合物（I Af — 6) の Qb ²が塩素原子の場合、本反応は、化合物 (I Af -5) と塩素化試薬（例えば、塩化チォニル、塩化スルフリル、ォキシ塩ィ匕リン、五塩ィ匕リンなど）とを、無溶媒またはトルエンなどの溶媒の存在下に、加熱することによって行われる。

加熱温度は、通常約 70ないし 130 °C、好ましくは約 80ないし 100 °C 程度であり、加熱時間は、通常約 0. 5ないし 24時間、好ましくは約 1ないし 5時間程度である。 .

化合物（I Af — 6) と化合物（I Af — 9) とを反応させることにより、化合物（I Af) を製造することができる。

本反応は、自体公知の方法にしたがって、例えば前記 [AAF法] における化合物（I Ae— 4) のアルキル化反応と同様にして行われる。

このようにして得られる化合物（I Af) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

前記 [AAG法] で原料化合物として用いられる化合物（I Af —l) および化合物（I Af — 9) は、自体公知の方法により製造することができる。化合物（I A f) のうち、 He t ¹が 1， 2， 4—トリァゾ一ルー 4ーィル基である化合物（I A ί a)および He t ¹がピロ一ルー 1—ィル基である化合物（I A f b) は、以下の方法によっても製造することができる。

[AAH法]

〔式中の記号は前記と同意義を示す。

化合物（I Ad— 4),と化合物（I A f — 7)とを反応させることによって、化合物（I Af a) を製造することができる。 ' 本反応は、例えば非プロトン性溶媒（例えば、ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン等）等の溶媒中、必要に応じて、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム等）、有機塩基（例えば、トリェチルァミン、 4一ジメチルァミノピリジン、ピリジン、テトラメチルエチレンジァミン等）などの塩基の存在下に行われる。

化合物（I Af — 7) の使用量は、化合物（I Ad_4) 1モルに対して、通常約 0. 5ないし 5モル当量、好ましくは約 1ないし 3モル当量である。塩基の使用量は、化合物（I Ad— 4) 1モルに対し、通常約 1ないし 10 モル当量、好ましくは約 1ないし 5モル当量である。

反応温度は、通常約 0ないし 200 °C、好ましくは約 20ないし 100 °C である。

反応時間は、通常約 10分ないし 24時間、好ましくは約 1ないし 10時間程度である。

このようにして得られる化合物（I Af a) は、公知の分離精製手段、例え • ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（I Ad— 4)と化合物（I Af — 8)とを反応させることによって、化合物（I Af b) を製造することができる。本反応は、例えば酢酸等の溶媒中、必要に応じて、酢酸ナトリウム等の存在下に行われる。

化合物（I Af — 8) の使用量は、化合物（I Ad— 4) 1モルに対して、通常約 0. 5ないし 5モル当量、好ましくは約 1ないし 3モル当量である。酢酸ナトリウムの使用量は、化合物（I Ad— 4) 1モルに対し、通常約 1 ないし 10モル当量、好ましくは約 1ないし 5モル当量である。

このようにして得られる化合物（I Af b) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

前記 [AAH法] で原料化合物として用いられる化合物（I Af — 7) および化合物（I Af — 8) は、自体公知の方法により製造することができる。化合物（I A) のうち、 Lがー CH₂— He t ² (He t ²は炭素原子を介して結合する含窒素芳香族複素環基を示す）である化合物（I Ag) は、例えば以下の方法により製造することができる。

He t ²で示される含窒素芳香族複素環基としてほ、前記 He tとして例示した含窒素芳香族複素環基のうち、炭素原子を介して結合するものを示す。

[AAI法] S元

〔式中、 Maは L i ； MgB r、 M g C 1等のグリニャール試薬の金属部分を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（I Af — 4) と化合物（I Ag— 1) とを反応させることにより、化合物（I Ag— 2) を製造することができる。

本反応は、自体公知のカルポニル基への有機リチウムまたはグリニャール試薬の付加反応にしたがって行われる。

本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば非プロトン性溶媒（例えば、ェチルエーテル、テトラヒド口フラン、ジォキサン、トルエン、へキサン等）等が挙げられる。本反応は、必要に応じて塩化セリウム等の存在下に行ってもよい。

化合物（I Ag— l) の使用量は、化合物（I Af — 4) 1モルに対して、通常約 0. 5ないし 5モル当量、好ましくは約 1ないし 1. 5モル当量である。

反応温度は、通常約— 78ないし 20°C、好ましくは約一 78ないし 0°C である。

反応時間は、通常約 10分ないし 24時間、好ましくは約 30分ないし 5 時間程度である。，化合物（I A.g— 2 ) さ還元反応に付すことにより、化合物（I A g ) を製造することができる。

本反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、炭化水素系溶媒 (例えば、ベンゼン、トルェン、へキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、ェ夕ノール、プロパノール、ブタノール等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ口ホルム等）、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、例えばパラジウム、白金等を触媒とする接触還元によって行われる。

反応温度は、通常約 0ないし 1 0 0 °C、好ましくは約 2 0ないし 7 0 °C程度である。 '

反応時間は、通常約 1ないし 2 4時間、好ましくは約 1ないし 5時間程度である。

このようにして得られる化合物（I A g ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、. クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

前記 [AA I法] で原料化合物として用いられる化合物（I A g— 1) は、自体公知の方法により製造することができる。本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。

光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。

光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジァステレオマー法等が用いられる。 1) 分別再結晶法

ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（+) —マンデル酸、（一）一マンデル酸、（+ ) —酒石酸、（一）一酒石酸、（+ ) _1—フエネチルアミン、（一） — 1—フエネチルァミン、シンコニン、（一）一シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリ一の光学異性体を得る方法。

' 2) キラルカラム法

ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、 ENANT I O— OVM (ト一ソ一社製）あるいは、ダイセル社製 CHI RALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ァセトニトリル、トリフルォロ酢酸、ジェチルァミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、 CP-Ch i r a s i l -De X CB (ジ一エルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。

3) ジァステレオマ一法

ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトダラフィ一法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、本発明化合物が分子内にヒドロキシまたは 1, 2級ァミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、 MTPA 〔ーメトキシー α - (トリフルォロメチル）フエニル酢酸〕、（一）ーメントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオマーが得られる。一方、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。分離されたジァステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。化合物（I) のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（ I )に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I) に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（I) に変化する化合物をいう。化合物（I) のプロドラッグとしては、化合物 (I) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、 (5 _メチル _ 2 _ォキソ一 1， 3 _ジォキソレン一 4一ィル) メトキシカルポニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロィルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化合物など）；化合物（I) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルアミノメチルカルポニルィ匕、テトラヒドロビラニル化された化合物など）；化合物（I) のカルポキシル基がエステル化、アミド化された化合物 (例、化合物 (I) のカルポキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルポキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ピバロィルォキシメチルエステル化、 Xトキシカルポニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、

(5—メチル _ 2—ォキソ一 1, 3一ジォキソレン一 4一ィル) メチルエステル化、シク口へキシルォキシカルポニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I) から製造することができる。

また、化合物（I) のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物 (I) に変化するものであってもよい。

また、化合物（I) は、同位元素（例、 ³H, ¹⁴C, ³⁵S,^{I 25}Iなど）などで標識されていてもよい。

• さらに、化合物（I ) は、無水物であっても、水和物であってもよい。化合物（I ) またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記ずることがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とした後に、 T G R 5受容体作動剤として安全に用いることができる。

ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、. D—マンニトール、 D— ソルビト一ル、デンプン、ひ化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルポキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニゥム、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥムなどが挙げられる。

滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。

結合剤の好適な例としては、例えば a化デンプン、ショ糖、ゼラチン、ァラビアゴム、メチルセルロース、カルポキシメチルセルロース、カルポキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、トレハロ一ス、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、力ルポキシメチルセルロース、カルポキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ —スナトリウム、カルポキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセル口一スなどが挙げられる。

溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トゥモロコシ油、ォリーブ油、綿実油などが挙げられる。

溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ一ル、 D—マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、ェタノ一ル、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリゥムなどが挙げられる。

懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化べンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビエルピロリドン、力ルポキシメチルセルロースナ卜リゥム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルべ一ト類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、 D— マンニトール、 D—ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。

緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。

無痛化剤の好適な例としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。

抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩などが挙げられる。

着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（f!i、食用赤色 2号および 3号、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミ二ゥム塩など）、天然色素（例、 /3—力ロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。

甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ニカリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。 · 上記医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方 (例えば第 1 3改正）に記載の方法にしたがって製造することができる。該医薬組成物中の本発明化合物の含量は、例えば組成物全体の 0 . 1〜1 0 0 重量％である。

医薬組成物の剤型としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、 m剤、顆粒剤、トロ一チ剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤等）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤等）、ペレツ卜、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。本発明の T G R 5受容体作動剤は、 T G R 5が関与する生理機能の調節剤、 T G R 5が関与する病態または疾患の予防 ·治療剤などとして有用である。ここで、「T G R 5が関与する生理機能の調節剤」における生理機能としては、サイト力イン産生、免疫反応、 G L P (グルカゴン様ペプチド） — 1 分泌、ィンスリン分泌、食欲、塍臓の再生、塍 ]3細胞分化、塍 ]3細胞増殖、インスリン抵抗性などが挙げられ、該生理機能の調節剤（亢進または抑制剤）としては、例えばサイト力イン産生抑制剤、免疫抑制剤、 G L P— 1分泌促進剤、インスリン分泌促進剤、血糖低下剤、食欲抑制剤、滕臓の再生剤、塍細胞分化促進剤、塍 β細胞増殖促進剤、ィンスリン抵抗性改善剤などが挙げられる。前記サイト力インとしては、例えば腫瘍壊死因子（T N F) α、インターロイキン（IL) 6などが挙げられる。また、「TGR 5が関与する病態または疾患」としては、例えば心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病（1型糖尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病を含む）、肥満、インスリン分泌不全、膝疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応、感染症などが挙げられる。糖尿病の判定基準については、 1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。

この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるダルコース濃度）が 126mgZd 1以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験（75 g OGTT) 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が S O OmgZd 1以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 200mgZd 1以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 11 OmgZd 1未満または 75 g経ロブドウ糖負荷試験（75 gOGTT) 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 14 Omg/d 1未満を示す状態」，（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。

また、糖尿病の判定基準については、 1997年に ADA (米国糖尿病学会）から、 1998年に WHOから、新たな判定基準が報告されている。これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 126mgZd 1以上であり、かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 20 Omg/d 1 以上を示す状態である。

また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 126mgZd 1未満であり、かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 140mg /d 1以上 20 OmgZd 1未満を示す状態である。さらに、 ADAの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるダルコ一ス濃度）が 1 1 Omg /d 1以上 126mg/d 1未満の状態を I FG (I即 aired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、 WHOの報告によれば、該 I F G (I即 aired Fasting Glucose) のうち、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 14 Omg/d 1未満である状態を I FG (I即 aired Fasting Glycemia) と呼ぶ。

本発明の TGR 5受容体作動剤は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常）、 I FG (I即 aired Fasting Glucose) および I FG (Impaired Fasting Glycemia) の予防.治療剤としても用いられる。さらに、本発明の TGR 5受容体作動剤は、境界型、耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) たは I FG (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進展を防止することもできる。

さらに、「TGR 5が関与する病態または疾患」としては、例えばァルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、心肥大、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、直腸癌、肺炎、気管支炎、肺線維症、クローン病、アトピー性皮膚炎、免疫不全、白血病、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石、消化管潰瘍、腸炎、肥満なども挙げられる。

本発明の TGR 5受容体作動剤は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、モルモッ卜、ハムスター、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブ夕、サル等) に対し、安全に投与することができる。

本発明の TGR 5受容体作動剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などにより異なるが、例えば、該作動剤を免疫抑制剤として成人（約 6 0 kg) に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、一日あたり、約 0.：!〜 100mg、好ましくは約 1. 0〜50mg、より好ましくは約 1. 0〜20mgである。これらの量は 1〜数回に分けて投与することができる。また、本発明の TGR 5受容体作動剤を免疫抑制剤として成人（約 60 kg) に非経口投与（例えば静脈注射）する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、一日あたり、約 0. 01〜30m g、好ましくは約 0. 1〜2 Omg、より好ましくは約 0. 1〜： L Omgである。これらの量は 1〜数回に分けて投与することができる。本発明の T GR 5受容体作動剤は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、 '降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿 ·尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、薬物 Xと略記する場合がある）と組み合わせて用いることができる。

上記糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例：ゥシ、ブ夕の塍臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロ夕ミンィンスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例： I NS— 1等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例：ピオダリ夕ゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、口シグリ夕ゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン（Reglixane) (J TT— 501)、ネトダリ夕ゾン (Netoglitazone) (MCC - 555), G I— 262570、 FK—6 14、 C S - 01 1、 WO99/58510に記載の化合物 (例えば (E)- 4- [4- (5-メチル -2 -フェニル -4-ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] -4-フエニル酪酸）、 W001/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesagl i tazar) (AZ— 242)、 BM - 13-1258、 LM— 4156、 MBX- 102、 LY— 519818、 MX- 6054、 LY-510929, バラグリ夕ゾン（Balaglitazone) (蘭- 2344)、 T-131またはその塩、 THR - 0921) 、 α—グルコシダーゼ阻害剤 '(例：ポグリポース、ァカルポース、ミグリトール、ェミグリテート等）、ビグアナイド剤（例：フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例：塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）等）、インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤（例：トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等] 、 GLP— 1受容体ァゴニスト [例： GLP - 1、 GLP- 1MR剤、匪 - 2211、 AC- 2993 (exendin- 4)、 BIM - 51077、 Aib(8, 35)hGLP-l(7, 37)NH₂, CJC- 1131等] 、ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害剤（例： NVP— DPP— 278、 PT_ 100、 Ρ 32/ 98、 Ρ93/0Κ NVP - DPP - 728、 LAF237, TS- 021等）、 β 3ァゴニス卜 (例： C L一 316243、 SR— 5861 1— A、 UL— TG— 307、 A J - 9 677、 AZ40140等）、ァミリンァゴニスト（例：プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例：バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例：グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース一 6—ホスファ夕一ゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、 SGLT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤（例： T一 1095等）、 11 iS—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例： BVT-3498等）、アジポネクチンまたはその作動薬、 IKK阻害薬（例： AS- 2868等）、レブチン抵抗性改善薬、ソマトス夕チン受容体作動薬 (WO01/25228, W003/42204, W098/4492K W098/45285、 W099/22735に記載の化合物等）、ダルコキナーゼ活性化薬（例： Ro-28- 1675) 等が挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、アルド一ス還元酵素阻害剤（例：トルレスタツト、ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾボルレスタツト、フイダレスタツト（SNK— 860) 、 AS— 3201、ミナルレス夕ット（AR I一 509) 、 CT一 1 12等）、神経栄養因子およびその増加薬（例： N GF、 NT— 3、 BDNF、 W001/14372に記載のニューロトロフィン産生 ·分泌促進剤（例えば 4- (4-クロ口フエニル) -2- (2-メチル -1-ィミダゾリ

ル)- 5- [3-(2 -メチルフエノキシ）プロピル]ォキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼ C (PKC) 阻害薬（例： LY— 333531等）、 AGE阻害剤（例： ALT— 945、ピマゲジン、ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロミド（ALT— 766) 、 EXO— 226、 ALT- 711、ピリドリン（Pyridorin) 、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例：チォクト酸等）、脳血管拡張剤（例：チォプリド等）、ソマトス夕チン受容体作動薬 (BIM23190)、アポトーシスシグナルレギユレ一ティングキナーゼ -1 (ASK- 1) 阻害薬等が挙げられる。

高脂血症治療剤としては、 HMG— Co A還元酵素阻害剤（例：プラバス夕チン、シンパスタチン、口バス夕チン、ァトルバス夕チン、フルバス夕チン、ビ夕バス夕チン、ロスバス夕チンまたはそれらの塩（例：ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例： W097/10224に記載の化合物、例えば N— [ [(3R，5S)-卜（3-ァセトキシ -2, 2-ジメチルプロピル)- 7-クロ口 -5- (2, 3-ジメトキシフエ二ル)- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸など）、フイブラート系化合物（例：ベザフイブラート、クロフイブラー卜、シムフイブラート、クリノフィブラ一ト等）、抗酸化剤（例：リポ酸、プロブコール）等が挙げられる。

降圧剤としては、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、ェナラプリル、デラプリル等) 、アンジォテンシン II拮抗剤 (例：口サル夕ン、カンデサルタンシレキセチル、工プロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、夕ソサルタン、 1-[[2'-(2,5-ジヒドロ -5-ォキソ -4H-1, 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル）ビフエニル- 4-ィル]メチル] -2 -ェ卜キシ- 1H-ベンズイミダゾ一ル -7-カルボン酸等) 、カルシウム拮抗剤 (例：マニジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カルジピン等) 、クロ二ジン等が挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例：デキスフェンフルァミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフエブラモン、デキサンフエ夕ミン、マジンドール、フエニルプロパノ一ルァミン、クロベンゾレックス； MCH受容体拮抗薬 (例： SB- 568849； SNAP- 7941； W001/82925および W001/87834に記載の化合物等）；ニュ一口ペプチド Y拮抗薬（例： CP-422935等）；カンナピノイド受容体拮抗薬（例： SR- 141716、 SR- 147778 等）；ダレリン拮抗薬； 113—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例： BVT-3498等）等）、塍リパ一ゼ阻害薬（例：オルリス夕ット、 AT L一 962等）、 β 3ァゴニスト（例： CL_316243、 SR— 586 1 1— A、 UL - TG - 307、 AJ— 9677、 AZ 40 140等）、ぺプチド性食欲抑制薬（例：レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンァゴニスト（例：リンチトリプト、 F PL— 15849等）、摂食抑制薬（例： P- 57等）等が挙げられる。

利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例：サリチル酸ナトリウムテォブロミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例：ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等) 、抗アルドステロン製剤 (例：スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例：ァセ夕ゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例：クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。

化学療法剤としては、例えばアルキル化剤 (例：サイクロフォスフアミド、ィフォスフアミド等）、代謝拮抗剤（例：メソトレキセ一ト、 5—フルォロゥラシルおよびその誘導体等) 、抗癌性抗生物質 (例：マイ卜マイシン、ァドリアマイ.シン等）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン、ピンデシン、タキソ一ル等) 、シスブラチン、カルポプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも 5—フルォロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツ口ンなどが好ましい。

免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例：ムラミルジぺプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等) 、遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン（例：インタ一フエロン、インターロイキン（I L) 等）、コロニ一剌激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでも I L一 1、 I L一 2、 I L— 1 2などのインターロイキンが好ましい。

抗炎症薬としては、例えばアスピリン、ァセトァミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。

抗血栓剤としては、例えばへパリン（例：へパリンナトリゥム、へパリンカルシウム、ダルテノ \°リンナトリゥム（da Hepar in sod ium)など) 、ヮルファリン (例：ヮルフアリンカリウムなど) 、抗トロンビン薬 (例：アルガ卜口ノン（aragatroban)など）、血栓溶解薬（例：ゥロキナーゼ（urokinase)、チソキナーゼ（t i sokinase)、アルテプラーゼ（al teplase)、ナテプラーゼ (natepl ase)、モンテフ。:^——セ (montepl ase)、ノ^ミテプラ——セ (pami tepl ase) など）、血小板凝集抑制薬 (例：塩酸チクロピジン（U c 1 op i d ine hydr och 1 or i de)、シロス夕ゾ一ル（cilostazol)、ィコサペント酸ェチル、ベラプロストナトリゥム (beraprost sodium)、塩酸サリレホグレラート、 sai^pogrelate

hydr och 1 or i de)など）などが挙げられる。

骨粗鬆症治療剤として'は、例えばアルファカルシドール (a acalcidol)、カルシトリオ一ル (calcitriol) 、エルカトニン (elcatonin) 、サケカルシトニン（calcitonin salmon) 、エストリオ一ル（estriol) 、ィプリフラポン (iprif lavone) 、パミドロン酸ニナトリウム (pamidronate disodium) 、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate) 、インカドロン酸ニナトリウム（incadronate disodium) 等が挙げられる。

ビタミン薬としては、例えばビタミン Bl、ビタミン B12等が挙げられる。抗痴呆剤としては、例えばタクリン (tacrine)、ドネぺジル (donepezil)、リバスチグミン (rivastigmine) 、ガラン夕ミン (gal ant am ine) 等が挙げられる。

頻尿 ·尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラポキサ一ト（flavoxate hydrochloride) 、塩酸ォキシブチニン (oxybutynin ydrochloride) 、塩酸プロピベリン (propiverine hydrochloride) 等が挙げられる。

排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン）等が挙げられる。

上記薬物 Xは、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。本発明の化合物と薬物 Xとを組み合わせることにより、

(1) 本発明の TGR 5受容体作動剤または薬物 Xを単独で投与する場合に比べて、本発明の TGR 5受容体作動剤および Zまたは薬物 Xの投与量を低減することができる、

(2) 本発明の化合物と薬物 Xとを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。

本発明の TGR 5受容体作動剤と薬物 Xを組み合わせて使用する際、本発明の TGR 5受容体作動剤と薬物 Xの投与時期は限定されず、本発明の TG R 5受容体作動剤と薬物 Xとを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。薬物 Xの投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

また、本発明の TGR 5受容体作動剤と薬物 Xの投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の TGR 5受容体作動剤と薬物 Xとが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1) 本発明の TG R 5受容体作動剤と薬物 Xとを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 ( 2 ) 本発明の T GR 5受容体作動剤と薬物 Xとを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3) 本発明の TGR 5受容体作動剤と薬物 Xとを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4) 本発明の TGR 5受容体作動剤と薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 (5) 本発明の TGR 5受容体作動剤と薬物 Xとを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化 TGR 5受容体作動剤；薬物 Xの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。本発明は、さらに、化合物（I B) 、化合物（I C) 、化合物（I A) またはそのプロドラッグを含有してなる医薬を提供する。該医薬は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、前記 TGR 5受容体作動剤と同様にして製造し、かつ安全に用いることができる。

該医薬は、例えば前記「TGR 5が関与する生理機能の調節剤、 TGR5 が関与する病態または疾患の予防 ·治療剤」などとして、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、モルモット、ハムスター、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル等）に対し、安全に投与することができる。該医薬の投与量は、前記 TGR 5受容体作動剤の場合と同様である。本発明は、さらに、 '

T G R 5受容体夕ンパク質もしくはその部分べプチドまたはその塩および本発明化合物を用いることを特徴とする、 T G R 5受容体に対するリガンド、ァゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング方法に関する。

本発明のスクリーニング法で用いられる T G R 5受容体タンパク質（以下、単に「T G R 5」と略記する）は、配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、配列番号 8、配列番号 1 0または配列番号 1 2で表わされるァミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列、好ましくは、配列番号 2で表わされるァミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のァミノ酸配列を含有する Gタンパク質共役型レセプター（GPCR) タンパク質である。

T G R 5は、例えば、ヒトやその他の哺乳動物（例えば、モルモット、ラット、マウス、ゥサギ、ハムスター、ィヌ、ブタ、ヒッジ、ゥシ、サルなど) のあらゆる細胞（例えば、脾細胞、神経細胞、グリア細胞、塍臓 /3細胞、骨髄細胞、メサンギゥム細胞、ランゲルハンス細胞、腸管 L細胞、表皮細胞、上皮細胞、内皮細胞、繊維芽細胞、繊維細胞、筋細胞、脂肪細胞、免疫細胞 (例、マクロファージ、 T細胞、 B細胞、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好中球、好塩基球、好酸球、単球）、巨核球、滑膜細胞、軟骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、乳腺細胞、肝細胞もしくは間質細胞、またはこれら細胞の前駆細胞、幹細胞もしくはガン細胞など）や血球系の細胞、またはそれらの細胞が存在するあらゆる組織、例えば、脳、脳の各部位（例、嗅球、扁頭核、大脳基底球、海馬、視床、視床下部、視床下核、大脳皮質、延髄、小脳、後頭葉、前頭葉、側頭葉、被殻、尾状核、脳染、黒質）、脊髄、下垂体、胃、滕臓、腎臓、肝臓、生殖腺、甲状腺、胆のう、骨髄、副腎、皮膚、筋肉、肺、消化管（例、大腸、小腸）、血管、心臓、胸腺、脾臓、顎下腺、末梢血、末梢血球、前立腺、睾丸、精巣、卵巣、胎盤、子宮、骨、関節、骨格筋などに由来するタンパク質であってもよく、また合成タンパク質であってもよい。配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、配列番号 8、配列番号 1 0または配列番号 1 2で表わされるァミノ酸配列と実質的に同一のァミノ酸配列としては、例えば、配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、配列番号 8、配列番号 1 Qまたは配列番号 1 2で表わされるアミノ酸配列と約 5 0 %以上、好ましくは約 6 0 %以上、より好ましくは約 7 0 %以上、さらに好ましくは約 8 0 %以上、なかでも好ましくは約 9 0 %以上、最も好ましくは約 9 5 %以上の相同性を有するアミノ酸配列などが挙げられる。

配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、配列番号 8、配列番号 1 0または配列番号 1 2で表わされるァミノ酸配列と実質的に同一のァミノ酸配列を含有するタンパク質としては、例えば、配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、配列番号 8、配列番号 1 0または配列番号 1 2で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のァミノ酸配列を有し、配列番号 2で表わされるァミノ酸配列からなるレセプ夕一タンパク質と実質的に同質の活性を有するタンパク質などが好ましい。

実質的に同質の活性としては、例えば、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用などが挙げられる。実質的に同質とは、それらの活性が性質的に同質であることを示す。したがって、リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性が同等（例、約 0 . 0 1〜1 0 0倍、好ましくは約 0 . 5〜2 0倍、より好ましくは約 0 . 5〜2倍）であることが好ましいが、これらの活性の程度やタンパク質の分子量などの量的要素は異なっていてもよい。リガンド結合活性ゃシグチル情報伝達作用などの活性の測定は、公知の方法に準じて行なうことができるが、例えば、後に記載するリガンド、ァゴニス卜またはアン夕ゴニス卜のスクリ一二ング方法に従つて測定することができる。

また、 T G R 5としては、 ①配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、配列番号 8、配列番号 1 0または配列番号 1 2で表わされるアミノ酸配列中の 1 または 2個以上（好ましくは、 1〜3 0個程度、より好ましくは 1〜1 0個程度、さらに好ましくは数個（1〜5個））のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列、 ②配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、配列番号 8、配列番号 1 0 または配列番号 1 2で表わされるアミノ酸配列に 1または 2個以上（好ましくは、 1〜3 0個程度、より好ましくは 1〜1 0個程度、さらに好ましくは数個（1〜5個））のアミノ酸が付加したアミノ酸配列、 ③配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、配列番号 8、配列番号 10または配列番号 12で表わされるァミノ酸配列中の 1または 2個以上（好ましくは、 1〜 30個程度、より好ましくは 1〜10個程度、さらに好ましくは数個（1〜5個））のァミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列、または④それらを組み合わせたァミノ酸配列を含有するタンパク質なども用いられる。

本明細書におけるタンパク質は、ペプチド表記の慣例に従って、左端が N 末端（ァミノ末端）、右端が C末端（力ルポキシル末端）である。配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、配列番号 8、配列番号 10または配列番号 1 2で表わされるアミノ酸配列を含有するレセプ夕一夕ンパク質をはじめとする、 TGR5は、 C末端がカルボキシル基 (-COOH) 、カルボキシレート（― COO—)、アミド（一CONH₂) またはエステル（― COOR) の何れであってもよい。

ここでエステルにおける Rとしては、例えば、メチル、ェチル、 n -プロピル、イソプロピルもしくは n—ブチルなどの C卜₆アルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロへキシルなどの C ₈ シクロアルキル基、例えば、フエニル、 α—ナフチルなどの C ₆_₁₂ ァリール基、例えば、ベンジル、フエネチルなどのフエ二ルー C ,_₂アルキル基もしくは α—ナフチルメチルなどの α—ナフチルー C卜₂ アルキル基などの C ₄ァラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるビバ口ィルォキシメチル基などが用いられる。

TGR 5が C末端以外に力ルポキシル基（またはカルポキシレート）を有している場合、力ルポキシル基がアミド化またはエステル化されているものも TGR5に含まれる。この場合のエステルとしては、例えば上記した C末端のエステルなどが用いられる。

さらに、 TGR5には、上記したタンパク質において、 Ν末端のメチォ二ン残基のァミノ基が保護基（例えば、ホルミル基、ァセチルなどの C ₂_₆ァルカノィル基などの C ₆ァシル基など）で保護されているもの、 N端側が生体内で切断され生成したダル夕ミル基がピ口ダル夕ミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基（例えば、一〇H、 ― SH、アミノ基、ィミダゾ一ル基、インドール基、グァニジノ基など）が適当な保護基（例えば、ホルミル基、ァセチルなどの C ₂_₆アルカノィル基などの C ^ ァシル基など）で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖タンパク質などの複合タンパク質なども含まれる。

TGR5の具体例としては、例えば、配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、配列番号 8、配列番号 10または配列番号 12で表わされるアミノ酸配列からなるレセプタ一夕ンパク質などが用いられる。

TGR5の部分ペプチド（以下、単に「部分ペプチド」と略記する場合がある）としては、上記した TGR 5の部分アミノ酸配列を有するペプチドであれば何れのものであってもよいが、例えば、 TGR5分子のうち、細胞膜の外に露出している部位であって、完全な分子と実質的に同質のレセプ夕一活性を有するものなどが用いられる。

具体的には、 TGR 5の部分ペプチドとしては、配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、配列番号 8、配列番号 10または配列番号 12で表わされるァミノ酸配列の疎水性プロット解析において細胞外領域（親水性（Hydrophi 1 ic) 部位）であると分析された部分を含むペプチドである。また、疎水性

(Hydrophobic) 部位を一部に含むペプチドも同様に用いることができる。個々のドメインを個別に含むぺプチドも用い得るが、複数のドメインを同時に含む部分のぺプチドでも良い。

本発明の部分ペプチドのアミノ酸の数は、上記した TGR 5の構成アミノ酸配列のうち少なくとも 20個以上、好ましくは 50個以上、より好ましくは 100個以上のアミノ酸配列を有するペプチドなどが好ましい。

実質的に同一のアミノ酸配列とは、これらアミノ酸配列と約 50%以上、好ましくは約 60%以上、より好ましくは約 70%以上、さらに好ましくは約 80%以上、なかでも好ましくは約 90%以上、最も好ましくは約 95% 以上の相同性を有するアミノ酸配列を示す。

ここで、「実質的に同質のレセプ夕一活性」とは、上記と同意義を示す。「実質的に同質のレセプ夕一活性」の測定は上記と同様に行なうことができる。また、本発明の部分ペプチドは、上記アミノ酸配列中の 1または 2個以上 (好ましくは、 1〜10個程度、さらに好ましくは数個（1~5個））のァミノ酸が欠失し、または、そのアミノ酸配列に 1または 2個以上（好ましくは、 1〜20個程度、より好ましくは 1〜10個程度、さらに好ましくは数個（1〜5個））のアミノ酸が付加し、または、そのアミノ酸配列中の 1または 2個以上（好ましくは、 1〜10個程度、より好ましくは数個、さらに好ましく.は 1〜 5個程度）のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されていてもよい。

また、本発明の部分ペプチドは C末端が通常力ルポキシル基（—COOH) またはカルポキシレート（― COO—) であるが、上記した本発明のタンパク質のごとく、 C末端がアミド（― C〇NH₂) またはエステル（― COOR) であってもよい。本発明の部分ペプチドが C末端以外に力ルポキシル基（またはカルポキシレー卜）を有している場合、カルボキシル基がアミド化またはエステル化されているものも本発明の部分ペプチドに含まれる。この場合のエステルとしては、例えば上記した C末端のエステルなどが用いられる。さらに、本発明の部分ペプチドには、上記した TGR 5と同様に、 N末端のメチォニン残基のァミノ基が保護基で保護されているもの、 N端側が生体内で切断され生成したグルタミンがピログルタミン酸化したもの、分子内のァミノ酸の側鎖上の置換基が適当な保護基で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドなども含まれる。

TGR 5またはその部分ペプチドの塩としては、酸または塩基との生理学的に許容される塩が挙げられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用いられる。

TGR5、その部分ペプチドまたはその塩は、 WO01Z77325号、 WO02/84286号に記載の方法に準じて製造し、精製単離することもできる。

TGR 5をコードするポリヌクレオチドとしては、上記した TGR 5をコ 'ードする塩基配列（DNAまたは RNA、好ましくは DNA) を含有するものであればいかなるものであってもよい。該ポリヌクレオチドとしては、 T GR 5のアミノ酸配列をコードする塩基配列を含む DN Aや RN A等が挙げられ、それらは二本鎖であっても、一本鎖であってもよい。二本鎖の場合は、二本鎖 DNA、二本鎖 RNAまたは DNA:RNAのハイブリッドでもよい。一本鎖の場合は、センス鎖（すなわち、コード鎖）であっても、アンチセンス鎖（すなわち、非コード鎖）であってもよい。

TGR5をコードする DNAとしては、ゲノム DNA、ゲノム DNAライブラリ一、上記した細胞または組織由来の c D N A、上記した細胞 ·組織由来の c DNAライブラリ一、合成 DNAのいずれでもよい。ライブラリーに使用するべクタ一は、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、上記した細胞または組織より全 R NAまたは mRNA画分を調製したものを用いて直接 Reverse

Transcriptase Polymerase Chain Reaction (以下、 RT— PCR法と略称する）によって増幅することもできる。

具体的には、 TGR 5をコードする DNAとしては、例えば、配列番号 1、配列番号 3、配列番号 5、配列番号 7、配列番号 9または配列番号 11で表わされる塩基配列を含有する DNA、または配列番号 1、配列番号 3、配列番号 5、配列番号 7、配列番号 9または配列番号 11で表わされる塩基配列とハイストリンジェン卜な条件下でハイプリダイズする塩基配列を有し、 T GR 5と実質的に同質の活性（例、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用など）を有するレセプ夕一タンパク質をコードする D N Aであれば何れのものでもよい。

配列番号 1、配列番号 3、配列番号 5、配列番号 7、配列番号 9または配列番号 11で表わされる塩基配列とハイブリダィズできる D N Aとしては、例えば、配列番号 1、配列番号 3、配列番号 5、配列番号 7、配列番号 9または配列番号 11で表わされる塩基配列と約 70%以上、好ましくは約 8 0%以上、より好ましくは約 90%以上、最も好ましくは約 95 %以上の相同性を有する塩基配列を含有する DN Aなどが用いられる。

ハイブリダィゼ一シヨンは、公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレキュラー ·クロ一ニング (Molecular Cloning) 2nd ed. (J. Sambrook et al. , Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989) に記載の方法などに従って' 行なうことができる。また、市販のライブラリ一を使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことができる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。

該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約 19〜 40 mM、好ましくは約 19〜 20 mMで、温度が約 50〜70°C、好ましくは約 60〜 65 °Cの条件を示す。特に、ナトリゥム濃度が約 19 mMで温度が約 65 °Cの場合が最も好ましい。

より具体的には、配列番号 2で表わされるァミノ酸配列からなるヒト TG R 5をコードする DN Aとしては、配列番号 1で表わされる塩基配列からなる DNAなどが用いちれる。また、配列番号 4で表わされるアミノ酸配列からなるマウス TGR 5をコードする DNAとしては、配列番号 3で表わされる塩基配列からなる D N Aなどが用いられる。配列番号 6で表わされるアミノ酸配列からなるラット TGR 5をコ一ドする DNAとしては、配列番号 5 で表わされる塩基配列からなる D N Aなどが用いられる。配列番号 8で表わされるアミノ酸配列からなるゥシ TGR 5をコードする DNAとしては、配列番号 7で表わされる塩基配列からなる D N Aなどが用いられる。配列番号 10で表わされるアミノ酸配列からなるゥサギ TGR 5をコードする DNA としては、配列番号 9で表わされる塩基配列からなる D N Aなどが用いられる。配列番号 12で表わされるアミノ酸配列からなるモルモット TGK 5をコードする DNAとしては、配列番号 11で表わされる塩基配列からなる D N Aなどが用いられる。

本発明の部分べプチドをコードする D N Aとしては、上記した本発明の部分ペプチドをコードする塩基配列を含有するものであればいかなるものであつてもよい。また、ゲノム DNA、ゲノム DNAライブラリ一、上記した細胞 ·組織由来の c D N A、上記した細胞 ·組織由来の c D N Aライブラリ一、合成 DN Aのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バグテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、上記した細胞'組織より mRNA画分を調製したものを用いて直接 RT—PCR法によって増幅することもできる。

具体的には、本発明の部分ペプチドをコードする DN Aとしては、例えば、 (1) 配列番号 1、配列番号 3、配列番号 5、配列番号 7、；配列番号 9または配列番号 11で表わされる塩基配列を有する DNAの部分塩基配列を有する D N A、または（ 2 )配列番号 1、配列番号 3、配列番号 5、配列番号 7、配列番号 9または配列番号 11で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハイブリダィズする塩基配列を有し、 TGR 5と実質的に同質の活性（例、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用など）を有するレセプタータンパク質をコードする DN Aの部分塩基配列を有する D N. Aなどが用いられる。

配列番号 1、配列番号 3、配列番号 5、配列番号 7、配列番号 9または配列番号 11で表わされる塩基配列とハイブリダィズできる DNAとしては、例えば、配列番号 1、配列番号 3、配列番号 5、配列番号 7、配列番号 9または配列番号 11で表わされる塩基配列と約 70%以上、好ましくは約 8 0%以上、より好ましくは約 90%以上、最も好ましくは約 95%以上の相同性を有する塩基配列を含有する D N Aなどが用いられる。

上記した TGR 5またはその部分ペプチドをコードする DNAは、、 WO 01Z77325号、 WO02Z84286号に記載の方法を用いてクロ一ニングすることができる。

DNAの塩基配列の置換は、 PCRや公知のキット、例えば、 Mu t an ^TM— s up e r Exp r e s s Km (宝酒造）、 Mu t a n ^TM— K (宝酒造）などを用いて、 ODA— LA PCR法、 Gapp e d dup l e x法、 K u n k e 1法などの公知の方法あるいはそれらに準じる方法に従って行なうことができる。 .

クローン化された TGRまたはその部分ペプチドをコードする DNAは目的によりそのまま、または所望により制限酵素で消化したり、リンカ一を付加したりして使用することができる。該 DN Aはその 5 '末端側に翻訳開始コドンとしての ATGを有し、また 3'末端側には翻訳終止コドンとしての TA A、 TGAまたは TAGを有していてもよい。これらの翻訳開始コドンや翻訳終止コドンは、適当な合成 DNAア^^ブターを用いて付加することもできる。

TGR5またはその部分ペプチドの発現ベクターは、例えば、（i) TG R 5またはその部分ペプチドをコードする DNAを含有する DNA (例えば、 cDNA) から目的とする DNA断片を切り出し、（ii) 該 DNA断片を適当な発現べクタ一中のプロモータ一の下流に連結することにより製造することができる。

ベクタ一としては、大腸菌由来のプラスミド（例、 pBR 322、 pBR 325、 pUC 12、 pUC 13) 、枯草菌由来のプラスミド（例、 pUB 110、 pTP 5、 p C 194) 、酵母由来プラスミド（例、 p SH19、 p S H 15 ) 、 λファージなどのバクテリオファージ、レトロウイルス、ヮクシニアウィルス、バキュロウィルスなどの動物ゥィルスなどの他、 p A 1 — 1 1、 pXTl、 pRc/CMV、 pR c/RS V, p cDNAI/Ne oなどが用いられる。

丰発明の発現べクタ一に用いられるプロモータ一としては、'遺伝子の発現に用いる宿主に対応して適切なプロモ一夕一であればいかなるものでもよい。例えば、動物細胞を宿主として用いる場合は、 SRaプロモーター、 SV4

0プロモーター、 LTRプロモータ一、 CMVプロモーター、 HSV- TKプロモ—ターなどが挙げられる。

これらのうち、 CMVプロモ一夕一、 S R プロモ一夕一などを用いるのが好ましい。宿主がェシエリヒア属菌である場合は、 t r pプロモ一ター、 l a cプロモ一夕一、 r e cAプロモーター、え P _Lプロモータ一、 l pp プロモーターなどが、宿主がバチルス属菌である場合は、 SPOlプロモー夕一、 SP02プロモータ一、 p e n Pプロモーターなど、宿主が酵母である場合は、 PHO 5プロモーター、 PGKプロモ一夕一、 GAPプロモー夕 ―、 ADHプロモータ一などが好ましい。宿主が昆虫細胞である場合は、ポリヘドリンプロモータ一、 P 10プロモーターなどが好ましい。

発現べクタ一には、以上の他に、所望によりェンハンサ一、スプライシングシグナル、ポリ A付加シグナル、選択マーカ一、 SV40複製オリジン（以下、 S V40 o r iと略称する場合がある）などを含有しているものを用い ' ることができる。選択マーカ一としては、例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素（以下、 dh f rと略称する場合がある）遺伝子〔メソトレキセ一ト（MTX) 耐性〕、アンピシリン耐性遺伝子（以下、 Amp ^r と略称する場合がある）、ネオマイシン耐性遺伝子（以下、 Ne o ^r と略称する場合がある、 G418 耐性）等が挙げられる。特に、 dh f r遺伝子欠損チャイニーズハムスター卵巣〔CHO (dh f r— ) 〕細胞を宿主として、 dh f r遺伝子を選択マ一力一として使用する場合、目的遺伝子をチミジンを含まない培地によっても選択できる。

また、必要に応じて、宿主に合ったシグナル配列を、 TGR5の N端末側に付加（もしくはネイティブなシグナル配列と置換）することができる。宿主がェシェリヒア属菌である場合は、 P h o A ·シグナル配列、 Omp A · シグナル配列などが、宿主がバチルス属菌である場合は、ひ一アミラーゼ · シグナル配列、サブチリシン ·シグナル配列などが、宿主が酵母である場合は、 MF o! ·シグナル配列、 SUC2 ·シグナル配列など、宿主が動物細胞 ·である場合には、ィンシュリン ·シグナル配列、 α—ィンターフェロン ·シグナル配列、抗体分子 ·シグナル配列などがそれぞれ利用できる。

このようにして構築された T G R 5またはその部分べプチドをコードする DNAを含有するべクタ一を用いて、形質転換体を製造することができる。宿主としては、例えば、ェシエリヒア属菌、バチルス属菌、酵母、昆虫細胞、昆虫、動物細胞などが用いられる。

ェシエリヒア属菌の具体例としては、ェシエリヒア 'コリ（Escherichia coli) K 12 · DH 1 〔プロシ一ジングズ ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカデミ一 ·ォブ ·サイェンシィズ ·ォブ ·ザ ·ユーエスエー（Proc. Natl. Acad. Sci. USA) , 60巻， 160 (1968)〕、 JM103 〔ヌクイレック -ァシッズ.リサ一チ'， (Nucleic Acids Research)', 9卷， 309 (1981)〕、 JA221 〔ジャーナル ·ォブ'モレキュラー ·バイォロジ一（Journal of Molecular Biology) , 120巻， 517 (1978)〕、 ΗΒ 101 〔ジャーナル 'ォブ 'モレキュラー 'バイオロジー， 41卷， 459 (1969)〕、 C 600 〔ジェネティックス（Genetics) ， 39卷， 440 (1954)〕などが用いられる。

バチルス属菌としては、例えば、バチルス'ズブチルス (Bacillus subtil is) M I 114 〔ジーン， 24巻， 255 (1983)〕， 207 - 21 〔ジャーナル ·ォブ ·バイオケミストリー（Journal of Biochemistry) , 95巻， 8 7 (1984)〕などが用いられる。

酵母としては、例えば、サッカロマイセス ·セレビシェ（Saccharomyces cerevisiae) AH 22、 AH22R -、 NA87— 11 A、 DKD—5D、 2 0B— 12、シゾサッカロマイセス ·ポンべ (Schizosaccharomyces pombe) NCYC 1913、 NCYC 2036、ピキア'パストリス（ chia pasioris) などが用いられる。

昆虫細胞としては、例えば、ウィルスが Ac NPVの場合は、ョトウガの幼虫由来株化細胞 (Spodoptera frugiperdacell； S f細胞) 、 Trichoplusia niの中腸由来の MG1細胞、 Trichoplusia niの卵由来の High Five^TM細胞、 Mamestra brassicae由来の細胞または Estigmena acrea由来の細胞などが用いられる。ウィルスが BmNPVの場合は、カイコ由来株化細胞（Bombyxmori N； BmN細胞）などが用いられる。該 S f細胞としては、例えば、 S f 9細胞（ATCC CRL1711) 、 S f 21細胞（以上、 Vaughn, ； l.L.ら、イン ·ヴイボ. (In Vivo) ，13， 213-217, (1977)) などが用いられる。

昆虫としては、例えば、カイコの幼虫などが用いられる〔前田ら、ネイチャ一（Nature) , 315巻， 592 (1985)〕。

動物細胞としては、例えば、サル細胞 COS— 7、 Ve r o、チヤィニ一ズ八ムスター卵巣細胞（以下、 CHO細胞と略記）、 dh f r遺伝子欠損チャィニーズハムスター卵巣細胞（以下、 CHO (dh f r") 細胞と略記）、マウス L細胞，マウス A t T— 20、マウスミエローマ細胞、ラット GH3、ヒト FL細胞、ヒト HEK293細胞などが用いられる。

ェシエリヒア属菌を形質転換するには、例えば、プロシージングズ ·ォブ · ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンジィズ ·ォブ ·ザ ·ユーエスエー（Proc. Natl. Acad. Sci. USA) , 69卷， 21 10 (1972)ゃジ一ン（Gene) , 17巻， 107 (1982)などに記載の方法に従って行なうことができる。

バチルス属菌を形質転換するには、例えば、モレキュラー 'アンド 'ジェネラル'ジェネティックス（Molecular & General Genetics) , 168巻， 111 (1979)などに記載の方法に従って行なうことができる。

酵母を形質転瘓するには、例えば、メッソズ 'イン 'ェンザィモロジ一

(Methods in Enzymology) , 194巻， 182— 187 (1991) 、プロシ一ジングズ ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシィズ · ォブ ·ザ'ュ一エスエー（Proc. Natl. Acad. Sci. USA) , 75卷， 192 9 (1978) などに記載の方法に従って行なうことができる。

昆虫細胞または昆虫を形質転換するには、例えば、バイオ Zテクノロジー (Bio/Technology) , 6, 47- 55 (1988)などに記載の方法に従って行なうことができる。

動物細胞を形質転換するには,、例えば、細胞工学別冊 8新細胞工学実験プ口トコ一ル. 263— 267 (1995) (秀潤社発行）、ヴィロロジー (Virology) ， 52巻， 456 (1973)に記載の方法に従って行なうことができる。

このようにして、 TGR 5またはその部分ペプチドをコードする DNAを含有する発現ベクターで形質転換された形質転換体が得られる。

宿主がェシエリヒア属菌、バチルス属菌である形質転換体を培養する際、培養に使用される培地としては液体培地が適当であり、その中には該形質転換体の生育必要な炭素源、窒素源、無機物その他が含有せしめられる。炭素源としては、例えば、グルコース、デキストリン、可溶性澱粉、ショ糖など、窒素源としては、例えば、アンモニゥム塩類、硝酸塩類、コーンスチ一プ- リカ一、ペプトン、カゼイン、肉エキス、大豆粕、バレイショ抽出液などの無機または有機物質、無機物としては、例えば、塩化カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化マグネシウムなどが挙げられる。また、酵母ェキス、ビタミン類、生長促進因子などを添加してもよい。培地の pHは約 5〜 8が望ましい。

ェシエリヒア属菌を培養する際の培地としては、例えば、グルコース、力ザミノ酸 ¾含む M 9培地〔ミラー（Miller) , ジャーナル ·ォブ ·ェクスぺリメンッ ·イン ·モレ千ユラ一 ·ジ工不ティックス (Journal of Experiments in Molecular Genetics) ， 431—433, Cold Spring Harbor Laboratory, New York 1972] が好ましい。ここに必要によりプロモーターを効率よく働かせるために、例えば、 3 /3—インドリルアクリル酸のような薬剤を加えることができる。宿主がェシェリヒア属菌の場合、培養は通常約 15〜 4 3°Cで約 3〜24時間行ない、必要により、通気や撹拌を加えることもできる。 ■

宿主がバチルス属菌の場合、培養は通常約 30〜40°Cで約 6〜24時間行ない、必要により通気や撹拌を加えることもできる。

宿主が酵母である形質転換体を培養する際、培地としては、例えば、バ一クホ一ルダ一（Burkholder) 最小培地 [Bosti n, K. L. ら、プロシ一ジングズ'ォブ ·ザ'ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシィズ ·ォブ 'ザ · ユーエスエー（Proc. Natl. Acad. Sci. USA) , 77巻， 4505 (1980)〕や 0.5 %カザミノ酸を含有する SD培地〔BiUer, G. A. ら、プロシージングズ ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシィズ ·ォブ · ザ.ュ一エスェ一（Proc. Natl. Acad. Sci. USA) ， 81巻， 5330 (1 984) 〕が挙げられる。培地の pHは約 5〜8に調整するのが好ましい。培養は通常約 20°C〜35 で約 24〜72時間行ない、必要に応じて通気や撹拌を加える。

宿主が昆虫細胞または昆虫である形質転換体を培養する際、培地としては、 Grace' s Insect Medium (Grace, T. C. C. ,ネイチヤー（Nature)， 195, 788 (1962)) に非動化した 10 %ゥシ血清等の添加物を適宜加えたものなどが用いられる。培地の p Hは約 6. 2〜 6. 4に調整するのが好ましい。培養は通常約 27 °C で約 3〜5日間行ない、必要に応じて通気や撹拌を加える。

宿主が動物細胞である形質転換体を培養する際、培地としては、例えば、約 5〜20 %の胎児牛血清を含む MEM培地〔サイエンス（Science) , 12 2巻， 501 (1952)〕， DMEM培地〔ヴイロロジ一（Virology) , 8 巻， 396 (1959)〕， RPM I 1640培地〔ジャーナル ·ォブ ·ザ- アメリカン ·メディカル'アソシエーション（The Journal of the American Medical Association) 199卷， 519 (1967)〕， 199培地〔プロシ —ジング ·ォブ ·ザ ·ソサイエティ 'フォー ·ザ ·バイオロジカル ·メディスン (Proceeding of the Society for the Biological Medicine) , 73巻， 1 (1950)〕などが用いられる。 pHは約 6〜8であるのが好ましい。培養は通常約 30°C〜40°Cで約 15〜60時間行ない、必要に応じて通気や撹拌を加える。

以上のようにして、形質転換体の細胞内、細胞膜または細胞外に TGR 5 もしくはその部分べプチドまたはその塩を生成せしめることができる。

上記培養物から TGR 5もしくはその部分ペプチドまたはその塩を分離精製するには、例えば、下記の方法により行なうことができる。

TGR 5もしくはその部分ペプチドまたはその塩を培養菌体あるいは細胞から抽出するに際しては、培養後、公知の方法で菌体あるいは細胞を集め、これを適当な緩衝液に懸濁し、超音波、リゾチームおよび Zまたは凍結融解などによって菌体あるいは細胞を破壌したのち、遠心分離やろ過によりレセプ夕ータンパク質の粗抽出液を得る方法などが適宜用いられる。緩衝液の中に尿素や塩酸グァニジンなどの蛋白質変性剤が含まれていてもよい。 T G R 5もしくはその部分べプチドまたはその塩が膜結合型である場合、遠心分離やろ過により沈澱した膜画分をトリトン X— 100™などの界面活性剤を用いて可溶化し、遠心分離して上清を回収する。培養液中に TGR 5もしくはその部分ペプチドまたはその塩が分泌される場合には、培養終了後、公知の方法で菌体あるいは細胞と培養上清とを分離し、培養上清を集める。

このようにして得られた培養上清、あるいは膜可溶化画分中に含まれる T GR 5もしくはその部分ペプチドまたはその塩の精製は、公知の分離 ·精製法を適切に組み合わせて行なうことができる。これらの公知の分離、精製法としては、塩析ゃ溶媒沈澱法などの溶解度を利用する方法、透析法、限外ろ過法、ゲルろ過法、および S D S—ポリアクリルアミドゲル電気泳動法などの主として分子量の差を利用する方法、イオン交換ク口マトグラフィーなどの荷電の差を利用する方法、ァフィ二ティークロマトグラフィーなどの特異的親和性を利用する方法、逆相高速液体ク口マトグラフィ一などの疎水性の差を利用する方法、等電点電気泳動法などの等電点の差を利用する方法などが用いられる。

このようにして得られる T G R 5またはその部分べプチドが遊離体で得られた場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換することができる。

なお、組換え体が産生する T G R 5またはその部分ペプチドを、精製前または精製後に適当な夕ンパク質修飾酵素を作用させることにより、任意に修飾を加えたり、ポリペプチドを部分的に除去することもできる。タンパク質修飾酵素としては、例えば、トリプシン、キモ卜リブシン、アルギニルェンドぺプチダーゼ、プロテインキナーゼ、グリコシダーゼなどが用いられる。このようにして生成する T G R 5もしくはその部分べプチドまたはその塩の活性は、標識したリガンドとの結合実験および特異抗体を用いたェンザィムィムノアッセィなどにより測定することができる。以下に、 T G R 5とその生理的リガンドであるコレステロール代謝関連物質との結合性を変化させる化合物（即ち、 T G R 5に対する他のリガンド、 T G R 5ァゴニス卜または T G R 5アン夕ゴニストなど）のスクリ一二ング方法について詳述する。

上述のように、本発明化合物は T G R 5作動活性を有するので、 T G R 5 もしくはその部分ペプチドまたはその塩（以下、包括的に「T G R 5」と略記する場合がある）（組換えまたは内因性 T G R 5を発現した細胞やその細胞膜画分などを含む）と、本発明化合物をサロゲート（surrogate) リガンドとして用いた結合アツセィ系を用いることによって、試験化合物の中から T GR 5リガンド、ァゴニストまたはアン夕ゴニストを効率よくスクリ一ニングすることができる。

TGR5リガンドおよびァゴニストは、 TGR 5に結合して細胞刺激活性 (例えば、細胞内 CAM P生成活性の上昇、 MAPキナーゼの活性化など）を示す生理的および非生理的な化合物である（以下、包括して「TGR5ァゴニスト」という）。細胞刺激活性としては、例えば、（1) 細胞内 CAM P産生、（2) 細胞内タンパク質（例、 MAPキナーゼなど）のリン酸化、 (3) 細胞外 pHの低下、（4) Rho、 Rac、 Ra sなどの低分子量 G タンパク質の活性化、（5) 転写制御シスエレメント CRE (c AMP r e s pon s i v e e l eme n t) 、 AP 1、 NFAT、 S RE (s e r um r e s pon s i v e e l eme n t) などの下流につないだレポーター遺伝子（例、ルシフェラ一ゼなど）の転写活性化、（6) 細胞内力ルシゥムイオン変動、 (7) 細胞内 c GMP生成、 (8) イノシトールリン酸産生などを上昇させる活性が挙げられる。

T G R 5アン夕ゴニストは、 T G R 5に結合するが、該細胞刺激活性を示さないか、あるいは該細胞刺激活性とは逆の作用（逆作動活性）を示す化合物である。すなわち、本明細書において「TGR 5アン夕ゴニスト」は、いわゆるニュートラルアン夕ゴニストだけでなくインバースァゴニストをも包含する概念として使用される。

また、本発明のスクリーニング方法を用いることにより、コレステロール代謝関連物質と TGR 5との結合力を増強する化合物、またはコレステロ一ル代謝関連物質と T G R 5との結合力を減少させる化合物などもスクリー二ングすることができる。

すなわち、本発明は、（ i ) TGR 5と本発明化合物とを接触させた場合と（ii) TGR 5と本発明化合物および試験化合物とを接触させた場合との比較を行なうことを特徴とする T G R 5ァゴニストまたは TGR5アンタゴ二ストのスクリ一ニング方法を提供する。

本発明のスクリーニング方法においては、 (i) と（ii) の場合における、例えば、 TGR 5に対する本発明化合物の結合量、細胞刺激活性などを測定して、両者を比較することを特徴とする。 '

' より具体的には、本発明は、

(1) 標識した本発明化合物を TGR 5に接触させた場合と、標識した本発明化合物および試験化合物を TGR 5に接触させた場合における、標識した本発明化合物の TGR 5に対する結合量をそれぞれ測定し、両者を比較することを特徵とする TGR 5ァゴニストまたは TGR 5アン夕ゴニストのスクリ一ニング方法、（2) 標識した本発明化合物を、 TGR5を含有する細胞または該細胞の膜画分に接触させた場合と、標識した本発明化合物および試験化合物を、 TGR 5を含有する細胞または該細胞の膜画分に接触させた場合における、標識した本発明化合物の該細胞または該膜画分に対する結合量をそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とする T GR 5ァゴニストまたは TGR 5アン夕ゴニス卜のスクリーニング方法、

(3) TGR5 DNAを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現した TGR 5に標識した本発明化合物を接触させた場合と、 TGR

5 DNAを含有する形質転換体を培養することによつて細胞膜上に発現した TGR 5に標識した本発明化合物および試験ィヒ合物を接触させた場合における、標識した本発明化合物の該 TGR 5に対する結合量をそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とする TGR 5ァゴニストまたは TGR 5アン夕ゴニス卜のスクリーニング方法、

(4) 試験化合物の存在下および非存在下で、 TGR 5を含有する細胞における TGR 5を介した細胞刺激活性をそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とする TGR 5ァゴニストまたは TGR 5アンタゴニス卜のスクリーニング方法、および

(5) TGR5 DNAを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現した TGR 5を介する細胞刺激活性を、試験化合物の存在下および非存在下にでそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とする TGR 5ァゴニストまたは TGR 5アン夕ゴニストのスクリーニング方法、

(6) 本発明化合物を、 TGR 5を含有する細胞に接触させた場合と、本発明化合物および試験化合物を、 TGR 5を含有する細胞に接触させた場合における、 TGR 5を介した細胞刺激活性をそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とする TGR 5ァゴニストまたは TGR 5アンタゴニストのスクリーニング方法、および

(7) TGR5 DNAを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現した TGR 5に本発明化合物を接触させた場合と、 TGR5 DNA を含有する形質転換体を培養することによつて細胞膜上に発現した T G R 5 に本発明化合物および試験化合物を接触させた場合における、 TGR 5を介する細胞刺激活性をそれぞれ測定し、両者を比較することを特徴とする T G R 5ァゴニストまたは TGR 5アン夕ゴニストのスクリーニング方法を提供する。

TGR5または TGR 5を発現する細胞は上記の方法を用いて調製することができる。

細胞刺激活性としては、例えば、（ 1 ) 細胞内 c AMP産生、（ 2 ) 細胞内タンパク質（例、 MAPキナーゼなど）のリン酸化、（3) 細胞外 pHの低下、（4) Rho、 Ra c、 R a sなどの低分子量 Gタンパク質の活性化、 (5)転写因子 CRE (c AMP r e s pon s i v e e l eme n t：)、 AP 1、 NFAT、 S R E (s e rum r e s p on s i ve e 1 em en t) などの下流につないだレポ一夕一遺伝子（例、ルシフェラーゼなど）の活性化、（6)細胞内カルシウムイオン変動、（7)細胞内 c GMP生成、 (8) イノシトールリン酸産生などが挙げられる。

試験化合物としては、例えば、ペプチド、タンパク質、非ペプチド性化合物、合成化合物、発酵生産物、細胞抽出液、植物抽出液、動物組織抽出液などが用いられ、これら化合物は新規な化合物であってもよいし、公知の化合物であってもよい。 '

本発明のスクリーニング方法において、 TGR 5を含有する細胞を用いる場合、該細胞をダルタルアルデヒド、ホルマリンなどで固定化してもよい。固定化方法は公知の方法に従って行なうことができる。

TGR 5を含有する細胞としては、 TGR 5を発現した宿主細胞（TGR 5を内因的に発現する細胞を含む）をいうが、該宿主細胞としては、大腸菌、枯草菌、酵母、昆虫細胞、動物細胞などが好ましい。

膜画分とは、上記の TGR 5を含有する細胞を破碎した後、公知の方法で得られる細胞膜が多く含まれる画分のことをいう。細胞の破砕方法としては、 Potter— Elvehjem型ホモジナイザーで細胞を押し潰す方法、ワーリングブレンダーやポリトロン（Kinematica社製）のよる破碎、超音波による破砕、フレンチプレスなどで加圧しながら細胞を細いノズルから噴出させることによる破砕などが挙げられる。細胞膜の分画には、分画遠心分離法や密度勾配遠心分離法などの遠心力による分画法が主として用いられる。例えば、細胞破砕液を低速（500 r pm〜3000 r pm) で短時間（通常、約 1分〜 1 0分）遠心し、上清をさらに高速（15000 r pm〜30000 r pm) で通常 30分〜 2時間遠心し、得られる沈澱を膜画分とする。該膜画分中には、発現した TGR 5と細胞由来のリン脂質や膜タンパク質などの膜成分が多く含まれる。

TGR 5を含有する細胞や膜画分中のレセプ夕一タンパク質の量は、 1細胞当たり 10³〜10⁸分子であるのが好ましく、 10⁵〜10⁷分子であるのがより好適である。なお、発現量が多いほど膜画分当たりのリガンド結合活性（比活性）が高くなり、高感度なスクリーニング系の構築が可能になるばかりでなく、同一ロットで大量の試料を測定できるようになる。

上記のスクリーニング方法（1) 〜（3) を実施するためには、例えば、適当な T G R 5含有画分と標識した本発明化合物が必要である。

TGR 5含有画分としては、（1) においては TGR 5産生細胞から常法により単離された、あるいは化学合成もしくは無細胞翻訳系により合成された TGR5タンパク質（ペプチド）標品（アツセィ系が固液（BF) 分離を要するヘテロジニアス系の場合は、マイクロプレート、ガラスビーズ、磁性粒子等の適当な固相に固定化されていることが望ましい）や、該 TGR5と適当な脂質（例、混合リン脂質、コレステロール等）とを融合した TGR5 含有脂質二重層（例、プロテオリボソーム）などが例示され、（2) においては内因的に TGR 5を発現する細胞またはその膜画分、また（2) および (3) においては內因性 TGR 5と同等の活性を有する組換え TGR 5 (変異体、部分ペプチド等を含む）を発現する形質転換体またはその膜画分などが好ましく例示される。ここで、同等の活性とは、同等のリガンド結合活性、シグナル情報伝達作用などを示す。

標識した本発明化合物としては、例えば、〔³ H〕、〔¹²⁵ I〕、〔¹⁴ C〕、 c³⁵ s〕などのラジオアイソトープ、蛍光物質、酵素等で標識された本発明化合物などが用いられる。

具体的には、 TGR 5ァゴニストまたは TGR5アン夕ゴニス卜のスクリ一二ングを行なうには、まず TGR 5を含有する細胞または TGR 5含有膜画分（細胞由来または再構成膜）あるいは TGR 5固定化固相を、スクリーニングに適したバッファーに懸濁することにより TGR5標品を調製する。バッファ一には、 pH4〜10 (望ましくは pH6〜8) のリン酸バッファ一、トリスー塩酸バッファーなどの本発明化合物と TGR 5との結合を阻害しないバッファーであればいずれでもよい。また、非特異的結合を低減させる目的で、 CHAPS、 Twe e n-80™ (花王一アトラス社）、ジギトニン、デォキシコレ一トなどの界面活性剤をバッファーに加えることもできる。さらに、プロテアーゼによる TGR 5や試験化合物（ペプチド性化合物）の分解を抑える目的で PMS F、ロイぺプチン、 E— 64 (ペプチド研究所製）、ぺプスタチンなどのプロテアーゼ阻害剤を添加することもできる。 0. 01ml〜； L Omlの TGR5懸濁液に、一定量（例えば R I標識の場合、 5, 000 c pm〜500， O O O c pm) の標識した本発明化合物を添加し、同時に 10— ⁴ M〜l 0_^1D Mの試験化合物を共存させる。非特異的結合量（NSB) を知るために大過剰の未標識の本発明化合物を加えた反応チューブも用意する。反応は約 0°C〜50で、望ましくは約 4で〜 37°Cで、約 20分〜 24時間、望ましくは約 30分〜 3時間行う。反応後、ガラス繊維濾紙等で濾過し、適量の同バッファーで洗浄した後、ガラス繊維濾紙に残存する標識量を（例えば R I標識の場合、放射活性を液体シンチレーシヨン力ゥン夕一または r一カウンターを用いて）計測する。拮抗する物質がない場合のカウント（B。）から非特異的結合量（NSB) を引いたカウント（B。一 NSB) を 100%とした時、特異的結合量（B— NSB) が、例えば、 50%以下になる試験化合物を拮抗阻害能力のある候補物質（ァゴ二ストまたはアンタゴニスト）として選択することができる。

また、 TGR 5と本発明化合物との結合を、例えば表面プラズモン共鳴（S PR) 法などを用いて測定する場合は、本発明化合物は標識されている必要はない。

TGR 5ァゴニストまたは TGR 5アン夕ゴニストのスクリ一ニング方法 (4) 〜（7) を実施するためには、例えば、 TGR 5を介する細胞刺激活性を公知の方法または市販の測定用キットを用いて測定することが必要である。 '

具体的には、まず、 TGR 5を含有する細胞をマルチウエルプレート等で培養する。スクリーニングを行なうにたっては前もって新鮮な培地あるいは細胞に毒性を示さない適当なバッファーに交換し、試験化合物などを添加して一定時間ィンキュベ一トした後、細胞を抽出あるいは上清液を回収して、生成した産物をそれぞれの方法に従って定量する。細胞刺激活性の指標とする物質（例えば、 cAMP、 CRE制御下にある遺伝子の転写もしくは翻訳産物など）の生成が、細胞が含有する分解酵素によって検定困難な場合は、該分解酵素に対する阻害剤を添加してアツセィを行なってもよい。また、 c AMP産生抑制などの活性については、フオルスコリンなどで細胞の基礎的産生量を増大させておいた細胞に対する産生抑制作用として検出することができる。

例えば、上記のスクリーニング方法（1) 〜（3) で選択された（即ち、 TGR 5との結合に関して本発明化合物と拮抗した）試験化合物の中で、上記スクリーニング方法（4) 〜（5) において、上記した細胞刺激活性を試験化合物の非存在下と比べて約 10%以上、好ましくは約 20%以上、より好ましくは約 50 %以上上昇させる試験化合物を TGR5ァゴニストとして選択することができる。

一方、上記のスクリーニング方法（1) 〜（3) で選択された試験化合物の中で、上記スクリーニング方法（4) 〜（5) において上記した細胞刺激活性を試験化合物の非存在下と比べて上昇させない（変化させないか低下させる）試験化合物を TGR5アン夕ゴニストとして選択することができる。また、上記スクリーニング方法（6) 〜（7) において、上記細胞剌激活性を試験化合物の非存在下と比べて約 10%、好ましくは約 20%以上、より好ましくは約 50 %以上減少させる試験化合物を TGR5アン夕ゴニストとして選択することができる。一方、上記スクリーニング方法（6) 〜（7) において、本発明化合物として TGR 5作動活性が相対的に低いパーシャルァゴニストを用いた場合、上記した細胞刺激活性を試験化合物の非存在下と比べて上昇させる試験化合物を TGR 5作動活性の高いフルァゴニストとして選択することもできる。本発明の TGR 5ァゴニストまたはアンタゴニス卜のスクリーニング用キットは、 TGR5、 TGR 5を含有する細胞または TGR 5を含有する膜画分および本発明化合物を含有するものなどである。

本発明のスクリーニング用キットおよびその使用例として、例えば、次のものが挙げられるが、これに限定されない。

1. スクリーニング用試薬

(1) 測定用緩衝液および洗浄用緩衝液

Hanks' Balanced Salt Solution (ギブコ社製）に、 0.05%のゥシ血清アルブミン（シグマ社製）を加えたもの。孔径 0.45 /mのフィルターで濾過滅菌し、 4 で保存するか、あるいは用時調製しても良い。 '

(2) TGR5標品

TGR5を発現させた CHO細胞を、 12穴プレー卜に 5 X 10⁵個 Z穴で継代し、 37 、 5%C0₂、 95 %a i rで 2日間培養したもの。

(3) 標識した本発明化合物（以下、標識化合物という）

市販の〔³ Η〕、 [¹²⁵ I〕、 C¹⁴ C) 、〔³⁵ S] などで標識した本発明化合物。水溶液の状態のものを 4 あるいは一 20°Cにて保存し、用時に測定用緩衝液にて 1 Mに希釈する。

(4) 本発明化合物の標準液（以下、非標識化合物標準液という）本発明化合物を 0.1%ゥシ血清アルブミン（シグマ社製）を含む PBSで ImMとなるように溶解し、一 20°Cで保存する。

2. 測定法

(1) 12穴組織培養用プレートにて培養した T G R 5発現 C H 0細胞を、測定用緩衝液 1 m 1で 2回洗浄した後、 490 1の測定用緩衝液を各穴に加える。

(2) 10— ³〜10— ^1β Μの試験化合物溶液を 5^ 1加えた後、標識化合物を 5 1加え、室温にて 1時間反応させる。非特異的結合量を知るためには試験化合物の代わりに非標識化合物標準液（10— ³ Μ)を 5 1加えておく。

(3) 反応液を除去し、 1mlの洗浄用緩衝液で 3回洗浄する。細胞に結合した標識化合物を 0.2 N &0?1—1%303で溶解し、 4mlの液体シンチレ一夕一 A (和光純薬製）と混合する。

(4) 液体シンチレーシヨンカウンタ一（ベックマン社製）を用いて放射活性を測定し、 Percent Maximum Binding (PMB) を次の式で求める。

PMB= [ (B-NSB) / (B。一 NSB) ] X 100

PMB： Percent Maximum Binding

B ：検体を加えた時の値

NS B： Non-specific Binding. (非特異的結合量）

B 0 ：最大結合量本発明のスクリーニング方法の特徴は、 TGR 5と本発明化合物をサロゲ一卜リガンドとして用いて、 TGR 5ァゴニストまたは TGR 5アン夕ゴニストをスクリーニングすることにある。かかる合成リガンドを用いることは、リガンドへの標識が容易であり、 T G R 5への結合活性が内因性リガンドょりも強く、少量のリガンドで効率良くスクリーニングを行うことができるという点で、天然物である内因性リガンドを用いたスクリーニングと比較して有利である。

本発明のスクリーニング方法またはスクリ一ニング用キットを用いて得られる化合物またはその塩は、 TGR 5ァゴニストまたは TGR 5アンタゴニストである。

TGR5ァゴニストは、 T G R 5に対するコレステロール代謝関連物質が有する生理活性（リガンド活性）と同様の作用を有しているので、該コレステロール代謝関連物質様活性に応じて、 TGR 5が関与する生理機能の調節 (亢進）剤、 TGR 5が関与する病態または疾患の予防.治療剤などの安全で低毒性な医薬として有用である。

TGR5アンタゴニストは、 TGR5に対するコレステロール代謝関連物質が有する生理活性（リガンド活性）を抑制することができるので、該抑制作用に応じて、 TGR 5が関与する生理機能の調節（抑制）剤、 TGR5が関与する病態または疾患の予防 ·治療剤などの安全で低毒性な医薬として有用である。

コレステロ一ル代謝関連物質と T G R 5との結合力を増強する化合物は、 TGR5に対するコレステロール代謝関連物質が有する生理活性（リガンド活性）を増強することができるので、該増強活性に応じて、 TGR5が関与する生理機能の調節（亢進）剤、 TGR 5が関与する病態または疾患の予防 · 治療剤などの安全で低毒性な医薬として有用である。

コレステロール代謝関連物質と TGR 5との結合力を減少させる化合物は、 TGR5に対するコレステロール代謝関連物質が有する生理活性（リガンド活性）を低減することができるので、該低減活性に応じて、 TGR5が関与する生理機能の調節（抑制）剤、 TGR 5が関与する病態または疾患の予防 · 治療剤などの安全で低毒性な医薬として有用である。

ここで、「TGR 5が関与する生理機能の調節剤」における生理機能としては、サイト力イン産生、免疫反応、 GLP (グルカゴン様ペプチド）一 1 分泌、インスリ'ン分泌、食欲、塍臓の再生、滕 ]3細胞分化、塍 /3細胞増殖、インスリン抵抗性などが挙げられ、該生理機能の調節剤（亢進または抑制剤）としては、例えばサイト力イン産生調節剤（亢進または抑制剤）、免疫調節剤（陚活または抑制剤）、 GLP— 1分泌促進剤、インスリン分泌促進剤、食欲抑制剤、塍臓の再生剤、滕 iS細胞分化促進剤、塍 0細胞増殖促進剤、ィンスリン抵抗性改善剤などが挙げられる。また、「T G R 5が関与する病態または疾患」としては、例えば心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病（1型糖尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病を含む）、肥満、インスリン分泌不全、塍疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、ァレルギ一、変形性関節症、ェリテマトデス、移植医療後の過剰免疫反応、 . 感染症などが挙げられる。

さらに、「T G R 5が関与する病態または疾患」としては、例えばァルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、低血圧症、心肥大、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、直腸癌、肺炎、気管支炎、肺線維症、クローン病、アトピー性皮膚炎、免疫不全、白血病、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石、消化管潰瘍、腸炎、肥満、疼痛なども挙げられる。

これらの疾患のうち、免疫機能、マクロファージ機能などが宂進することに起因する疾患（例えば、炎症性疾患、移植医療後の過剰免疫反応など）の予防'治療には、特に T G R 5ァゴニストが有効である。

一方、免疫機能、マクロファージ機能などが抑制されることに起因する疾患（例えば、免疫不全、感染症など）の予防 '治には、特に T G R 5アンタゴニス卜が有効である。

本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる T G R 5ァゴニストまたは T G R 5アンタゴニストを上記の医薬として使用する場合、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とした後に用いることができる。

ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、' 懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。具体的には、これらの担体物質および製剤添加物としては、本発明化合物を含む T G R 5受容体作動剤 (こおいて上記したと同様のものが好ましく例示される。 .

上記医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方 (例えば第 13改正）に記載の方法にしたがって製造することができる。該医薬組成物中の TGR 5ァゴニストまたは TGR 5アン夕ゴニストの含量は、例えば組成物全体の 0. 1〜100重量％でぁる。

医薬組成物の剤型としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トロ一チ剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤等）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤等）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤ほ、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。

このようにして得られる製剤は安全で低毒性であるので、例えば、ヒトゃその他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ゥサギ、ヒッジ、ブ夕、ゥシ、ネコ、ィヌ、サルなど）に対して投与することができる。

TGR 5ァゴニスト含有製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などにより異なるが、例えば、該製剤を免疫抑制剤として成人（約 6 O k g) に経口投与する塲合の投与量は、有効成分である TGR 5ァゴニストと . して、一日あたり、約 0.1〜： 10 Omg、好ましくは約 1. 0〜50mg、より好ましくは約 1. 0〜20mgである。これらの量は 1〜数回に分けて投与することができる。また、該製剤を免疫抑制剤として成人（約 6 Okg) に非経口投与（例えば静脈注射）する場合の投与量は、有効成分である TG R 5ァゴニス卜として、一日あたり、約 0. 01〜30mg、好ましくは約 0. l〜20mg、より好ましくは約 0. 1〜： L Omgである。これらの量は 1〜数回に分けて投与することができる。他の動物の場合も、 6 O kg当たりに換算した量を投与することができる。

一方、 TGR 5アン夕ゴニスト含有製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などにより異なるが、例えば、該製剤を免疫賦活剤として成人 (約 60 kg) に経口投与する場合の投与量は、有効成分である TGR5ァン夕ゴ二ストとして、一日あたり、約 0.1〜： L 00mg、好ましくは約 1. 0〜50mg、より好ましくは約 1. 0〜20mgである。これらの量は 1 〜数回に分けて投与することができる。また、該製剤を免疫賦活剤として成人（約 60 kg) に非経口投与（例えば静脈注射）する場合の投与量は、有効成分である TGR 5アンタゴニストとして、一日あたり、約 0. 01〜3 Omg、好ましくは約 0. 1〜2 Omg、より好ましくは約 0. l〜10m gである。これらの量は 1〜数回に分けて投与することができる。他の動物の場合も、 6 Okg当たりに換算した量を投与することができる。本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、 IWAC- IUB Commission on Biochemical Nomenclature による PI各号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければ L体を示すものとする。

DNA デォキシリポ核酸

c DNA 相補的デォキシリポ核酸

A アデニン

T チミン

G グァニン

C

RNA リポ核酸

mRNA メッセンジャーリボ核酸

d ATP デォキシアデノシン三リン酸

dTTP デォキシチミジン三リン酸

dGTP デォキシグアノシン三リン酸

dCTP デォキシシチジン三リン酸

ATP アデノシン三リン酸

E D f A エチレンジァミン四酢酸

SDS ドデシル硫酸： G 1 y

A 1 a ァラニン

V a 1 バリン

Le u

I 1 e

S e r セリン

Th r スレオニン

Cy s

Me t メチォニン

G 1 u

As p ァスパラギン酸 .

L y s リジン

A r g アルギニン

H i s ヒスチジン

P h e フエ二ルァラニン

Ty r チロシン

T r p トリブトファン

P r o プロリン

A s n ァスパラギン

G 1 n グルタミン

p G 1 u ピログルタミン酸

また、本明細書中で繁用される置換基、保護基および試薬を下記の記号で表記する。

Me メチル基

E t ェチル基

Bu ブチル基

Ph フエニル基

CHO ホルミル

B z 1 Z ベンジルォキシカルボニル

B o c t一ブトキシカルポニル

T r 卜リチル

Fmo c N— 9一フルォレニルメトキシカルポニル

HOB t 1ーヒドロキシべンズトリアゾール

HOOB t 3, 4—ジヒドロ _ 3—ヒドロキシー 4一ォキソ一

1, 2, 3—べンゾ卜リアジン

HONB 卜ヒドロキシ -5-ノルポルネン -2， 3-ジカルポキシィミ

DCC N, N'ージシクロへキシルカルポジイミド本明細書中で用いられている他の略号は下記の意味を示す。

s：シンクレット (singlet)

d：ダブレツト (doublet)

t：トリプレツト (triplet)

q：カルテツ卜（quartet)

dd：ダブルダブレツト (double doublet)

ddd：ダブルダブルダブレツト (double double doublet)

dt :ダブルトリプレット (double triplet)

br：ブロード（broad)

brs：フロードシンクレット (broad singlet)

J：カツフリング定数 (coupling constant)

Hz：ヘルツ（Hertz) ·

CDC13 ：重クロ口ホルム

DMS0-d₆ ：ジメチルスルホキシド -d_s

1 H-NMR：プロトン核磁気共鳴本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。

配列番号 1

ヒト由来 TGR 5をコードする c DNAの塩基配列を示す。配列番号 2

ヒト由来 TGR 5のアミノ酸配列を示す。

配列番号 3

マウス心臓由来 TGR 5をコードする c DN Aの塩基配列を示す。

配列番号 4

マウス心臓由来 TGR 5のアミノ酸配列を示す。

配列番号 5

ラット心臓由来 TGR 5をコードする c DN Aの塩基配列を示す。

配列番号 6

ラット心臓由来 TGR 5のアミノ酸配列を示す。

配列番号 7

ゥシ由来 TGR 5をコードする c DNAの塩基配列を示す。

配列番号 8

ゥシ由来 TGR 5のアミノ酸配列を示す。

配列番号 9

ゥサギ由来 TGR 5をコ一ドする c DNAの塩基配列を示す。

配列番号 10

ゥサギ由来 TGR 5のアミノ酸配列を示す。

E列番号 1 1

モルモット由来 TGR 5をコードする cDNAの塩基配列を示す。

配列番号 12

モルモット由来 TGR 5のアミノ酸配列を示す。

配列番号 13

モルモット脾臓 cDNAを铸型としたプライマーの塩基配列を示す。配列番号 14

モルモット脾臓 c DNAを铸型としたプライマ一 2の塩基配列を示す。以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

以下において、収率は mo l/mo l %を示し、その他の％は特記しない限り重量パーセントを示す。また、室温とは、 1〜30°Cの温度を示す。参考例 1 '

2- [3， 5-トランス -5 -（3-ァミノフエニル) -7-ク口口-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1 , 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3 -ィル] -N- (2 -フルォロベンジル）ァセ卜アミド

特開平 11- 209356の実施例 8 0記載の方法により表題化合物を合成した。参考例 2

2 - [3, 5-トランス- 7-ク口口- 5- [3- ( [1, 3]ジォキソラン- 2-ィル）フエニル] - 1 - ネオペンチル- 2-ォキソ - 1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンゾォキサゼピン- 3- ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド

特開平 11-209356の実施例 4 1 ( 6 ) 記載の方法により表題化合物を合成した。

参考例 3

2- [3, 5_トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口口 - 1_ネオペンチル -2-ォキソ - 1 , 2, 3, 5-テトラヒド口- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル]— N -（2-フルォロベンジル）ァセトアミド

特開平 11-209356の実施例 1 1 2記載の方法により表題化合物を合成した _c 参考例 4 .

2- [3， 5-トランス- 7-ク口口- 5- [3- (メ夕ンスルホニルァミノメチル）フエ二ル] -1-ネオペンチル- 2 -ォキソ -1 , 2, 3， 5 -テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3—ィル]—N -（2—フルォロベンジル）ァセトアミド

特開平 11-209356の実施例 1 1 3記載の方法により表題化合物を合成した。参考例 5

N- [3- [3, 5-トランス- 7-ク口ロ- 3 - [2- [ (2—フルォロベンジル）ァミノ]— 2-ォキソェチル] -卜ネオペンチル- 2-ォキソ - 1 , 2， 3, 5-テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル] -2, 2， 2-トリフルォロアセトアミド特開平 11-209356の実施例 1 14記載の方法により表題化合物を合成した _c 参考例 6

[3-[3,5-トランス- 7-クロ口- 3-[2-[(2 -フルォロベンジル）ァミノ] -2 -ォキソェチル] -卜ネオペンチル -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒド口- 4, 1-ベンゾォキサゼピン -5-ィル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル

特開平 11-209356の実施例 1 1 5記載の方法により表題化合物を合成した _c 参考例 7

2- [3, 5 -トランス -7 -ク口口- 5 - [3 - [ [ [ (メチルァミノ）力ルポニル]ァミノ]メチル]フエニル] -卜ネオペンチル -2-ォキソ - 1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4,卜ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] - N-(2-フルォロベンジル）ァセトアミド

特開平 11-209356の実施例 1 1 6記載の方法により表題化合物を合成した。参考例 8

' 2- [3, 5-トランス- 7-ク口口- 5- (3-ホルミルフエニル) -卜ネオペンチル- 2 -ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォ口ベンジル）ァセトアミド

特開平 11-209356の実施例 4 1 (7) 記載の方法により表題化合物を合成した。

参考例 9

2- [3, 5-トランス -7, -ク口口- 5 - [3 -（ヒドロキシメチル）フエニル] - 1 -ネオべンチル- 2-ォキソ -1,2， 3， 5-テトラヒドロ- 4,1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル]- N -（2-フルォロベンジル）ァセトアミド

参考例 8で得た化合物（0.1 g) をメタノール（1 ml) に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（11 mg) を加え、室温で 3 0分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水および酢酸ェチルを加え、分離した有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ一 [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル（1 ： 1) ] にて精製することにより、表題化合物（76 mg) を無色非結晶性固体として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ 0.92 (9Η, s), 2.69 (1H, dd, J = 6.2, 14.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 7.4, 14.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.39-4.59 (4H, m), 4.73 (2H， s), 6.00 (1H, s), 6.30 (1H, br), 6.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98-7.39 (10H, m) .

実施例 1 ' N - [3- [3， 5 -トランス- 7 -ク口口- 3 - [2- [ (2 -フルォ口ベンジル）ァミノ] -2 -ォキソェチル]-卜ネオペンチル -2 -ォキソ -1, , 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォ特開平 n-209356記載の実施例 6で得た 2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァミノメチル）フエニル] -7 -ク口口- 1-ネオペンチル- 2 -ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ -4， 1 -べンゾォキサゼピン- 3-ィル] - N -（2-フルォ口ベンジル）ァセトアミド · 塩酸塩'（0.24 g) のピリジン（5 ml) 溶液に、プロピオン酸無水物（0.12 g) と 4-ジメチルァミノピリジン (0.02g) を加え、室温で 20時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジィソプロピルエーテル -酢酸ェチルより再結晶することにより、表題化合物（181 ig) を融点 164-165 °Cの無色結晶として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 0.91 (9Η, s), 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.26 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.69 (1H, dd， J = 5.7, 14.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.37-4.51 (6H, m), 5.75 (1H, m)， 5.98 (1H, s)， 6.29 (1H, m)， 6.57 (1H， d, J = 2.2 Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.19-7.40 (8H, m).

実施例 2

N-[3-[3, 5-トランス- 7-ク口口- 3- [2- [(2-フルォロベンジル）ァミノ]- 2-ォキソェチル] -卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]ブタンアミド

特開平 1卜 209356記載の実施例 6で得た 3， 5 -トランス- 5- [3 -（アミノメチル）フエ二ル]- 7-クロ口- N- (2-フルォロベンジル） -卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1,2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3-ァセトアミド ·塩酸塩

(0.25 g) のピリジン（5 ml) 溶液に、酪酸無水物（0.15 g) と 4-ジメチルアミノピリジン（0.03g) を加え、室温で 16時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、表題化合物（ 174 rag) を無色非結晶性固体として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 0.91 (9Η, s), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.69 (2H, m), 2.20 (2H, t， J = 7.4 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 5.7, 14.4 Hz), 2.88 (1H， dd, J = 7.2, 14.4 Hz), 3.35 (1H, d， J = 13.8 Hz), 4.37-4.56 (6H, m) , 5.78 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.33 (1H， m), 6.55 (1H, d， J = 2.1 Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.20-7,.40 (8H, m).

実施例 3

[3- [3, 5-トランス- 7-ク口口- 3- [2- [(2-フルォロベンジル）ァミノ]- 2 -ォキソェチル ]-1-ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4，卜ベンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]力ルバミン酸ェチルエステル

特開平 11-209356記載の実施例 6で得た 2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァミノメチル）フエニル] -7-ク口ロ-卜ネオペンチル- 2-ォキソ - 1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ -4， 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド · 塩酸塩（0.25 g) のテトラヒドロフラン（10 ml) 溶液に、クロ口炭酸ェチル

(0.09 g) とトリエチルァミン（0.13 g) を加え、室温で 6時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物（178 mg) を無色非結晶性固体として得た。

'Η -丽 R (CDC1₃) δ： 0.90 (9Η, s), 1.23 (3H, t， J - 7.1 Hz), 2.69 (1H, dd,' J = 5.8, 14.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.35-4.55 (6H， m), 5.11 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.48 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.18-7.37 (8H, m).

参考例 10

3, 5-トランス - 5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエニル] -7-ク口口-卜ネオペンチル -2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3 -酢酸ェチルエステル特開平 11- 209356記載の実施例 6-(1)で得た 3,5-トランス-5-[3- 6 -プトキシカルボニルアミノメチル）フエ二ル]- 7-ク口口- 1-ネオペンチル -2-ォキソ- 1， 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン -3-酢酸ェチルエステル（l,4g) の酢酸ェチル（15ml) 溶液に、 4規定の塩化水素酢酸ェチル溶液 (15ml) を加え、室温で 4時間撹拌した。溶媒を留去することにより、無色非結晶性固体の 3， 5-トランス -5- [3- (アミノメチル）フエニル] -7-ク口口- 1 - ネオペンチル- 2 -ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒド口- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3- 酢酸ェチルエステル '塩酸塩（1.2 g) を得た。この化合物（0.40 g) のピリジン（3 ml)溶液に、無水酢酸（0.13 g) と 4-ジメチルアミノピリジン（0.05 g) を加え、室温で 3時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一で分離精製し、酢酸ェチルより再結晶することにより、表題化合物（340 mg) を融点 172-173 °Cの無色結晶として得た。

1 H-NMR (CDC1₃) δ： 0.92 (9Η, s), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.04 (3H, s), 2.77 (1H, dd, J = 5.8, 16.5 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 7.7， 16.5 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.10 (2H, m), 4.40 (1H, dd, J = 5.8, 7.7 Hz), 4.47-4.52 (3H, m), 5.79 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.57 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.22-7.43 (6H, m).

参考例 1 1

3, 5 -トランス -5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口口-卜ネオべンチル- 2_ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラヒド口- 4，卜べンゾォキサゼピン - 3-酢酸参考例 10で得た化合物（0.56 g) をエタノール（5 ml) とテトラヒドロフラン（5 ml) の混合溶媒に溶かし、これに 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.6 ml) を加え、室温で 8時間撹拌した。溶媒を留去した後、硫酸水素力リゥム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水 MgS0₄ で乾燥した。溶媒を留去することにより、表題化合物（484 mg) を無色非結晶性固体として得た。

'Η-匪 R (DMS0-d₆ ) δ 0.86 (9Η, s), 1.86 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 5.8, 16.5 Hz), 2.81 (1H， dd, J = 7.5, 16.5 Hz), 3.62 (1H, d， J = 13.5 Hz), 4： 21-4.30 (4H, m), 5.85 (1H, s), 6.42 (1H, d, J - 2.2 Hz), 7.20-7.22 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.44 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, m), 12.28 (1H， br).

実施例 4

2 - [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口口-卜ネオペンチル -2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒド口- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3 -ィル]一 N—フエニルァセトアミド.

参考例 11で得た 3， 5 -トランス- 5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエ二ル]- 7-ク口口-卜ネオペンチル -2-ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラヒド口- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-酢酸（0.30 g) のジメチルホルムアミド（5 ml) 溶液に、ァ二リン（0.08 g) 、卜ヒドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾ一ル（0.10 g) および'

1 -ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩（0.16 g) を加え、室温で 18時間撹拌した。酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、クロ口ホルムより再結晶することにより、表題化合物（0.28 g) を無色結晶として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 0.94 (9Η, s), 2.01 (3H, s), 2.84 (1H， dd, J = 5.9, 13.9 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 7.3, 13.9 Hz), 3.36 (1H, d， J = 13.9 Hz), 4.40-4.55 (4H, m), 5.66 (1H， brs), 6.03 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.05-7.55 (11H, m), 7.82 (1H, s) .

元素分析値 C₃ , ¾ ₄ N₃0₄ CI · 0.5H₂0として

計算値 C, 66.84; H, 6.33; N, 7.54

実測値 C， 66.58; H, 6.11; , 7.46

実施例 4と同様に、 3， 5-トランス -5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエ二ル] -7-ク口口- 1-ネオペンチル -2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-酢酸と各種アミンを縮合して、下記の実施例 5〜12の化合物を合成した。

実施例 5

2- [3, 5 -トランス -5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエニル] -7 -ク口口-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル]- N-ベンジルァセトアミド

¹ H-NMR (CDC1₃) 6： 0.91 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.71 (1H, dd， J = 5.8, 14.3 Hz), 2.88 (1H, dd， J = 7.2, 14.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 5.4, 15.0 Hz), 4.40-4.60 (5H, m), 5.75 (1H, brs), 5.99 (1H, s)， 6.23 (1H, brs), 6.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.15-7.45 (11H, m)., 元素分析値 C₃₂ ¾ ₆ N₃0₄ CI · 0.5¾ 0として

計算値 C, 67.30; H, 6.53; , 7.36

実測値 C， 67.01; H, 6.39; N, 7.27

実施例 6

2- [3, 5 -トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口口-卜ネオペンチル- 2 -ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン - 3 -ィル] プロピルァセトアミド

'H-NMR (CDC1₃) δ： 0.85-0.92 (12H, m), 1.50 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.62 (1H, dd, J = 5.7, 14.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 7.5, 14.2 Hz), 3.18 (2H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.35-4.50 (4H, m), 5.75-5.90 (2H, m)，

5.98 (1H, s)， 6.56 (1H, s), 7.20-7.45 (6H, m).

元素分析値 C₂₈H₃₆N₃0₄ C1として

計算値 C, 65.42; H, 7.06; N, 8.17

実測値 C, 65.12; H, 7.11; , 8.18

実施例 7

2- [3, 5-トランス -5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口ロ-卜ネオペンチル- 2 -ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン - 3-ィル]- N-ベンジル- N-メチルァセトアミド

1 H-NMR (CDC1₃) δ： 0.93 (3.5Η, s), 0.94 (5.5H, s), 2.02 (1.2H, s), 2.04 (1.8H, s)， 2.78 (1H, dd, J = 5.0, 15.8 Hz), 2.89 (1.2H, s), 2.97 (1.8H, s), 3.23 (1H, dd, J = 8.3, 16.0 Hz), 3.39 (1H， d， J = 13.9 Hz), 4.30-4.79 (6H, m), 5.72 (1H, brs), 5.99 (0.4H, s), 6.02 (0.6H, s), 6.58 (1H, s), 7.10-7.43 (11H, m) . 元素分析値 C₃₃H₃₈N₃0₄ C1 · 0.5AcOEtとして

計算値 C, 68.36; H, 6.98; N, 6.93 ·

実測値 C, 68.31; H, 6.84; N; 7.20

実施例 8

2- [3,5-トランス- 5 - [3- (ァセチルアミノメチル）フエニル] - 7-クロ口-卜ネオペンチル -2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テドラヒド口- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィ ¹ H-NMR (DMS0-d₆ ) δ： 0.85 (9Η, s), 1.85 (3H, s), 2.63 (1H， dd, J=6.7, 15.1 Hz), 2.74 (1H， dd, J = 6.6, 15.1 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.25-4.35 (6H, m), 5.85 (1H, s)， 6.40 (1H, d， J = 2.3 Hz), 7.15-7.80 (9H, m), 8.35-8.60 (3H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₅N₄0₄ C1として

計算値 C， 66.12; H, 6.27; N, 9.95

実測値 C, 65.87; H， 6.34; , 10.16

実施例 9

2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口口-卜ネオペンチル -2-ォキソ - 1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンゾォキサゼピン- 3 -ィル]- N- (シクロへキシルメチル）ァセトアミド

¹ H-NMR (CDC1₃) (5： 0.80-1.80 (11H, m), 0.92 (9H, s), 2.05 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 5.5, 14.1 Hz), 2.86 (1H, dd, J - 5.8, 14.1 Hz), 3.00-3.10 (2H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.35-4.50 (4H, m), 5.79 (1H, brs), 5.95 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.57 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.25-7.45 (6H， m).

元素分析値 C₃₂H₄₂^0₄C1 · 0.5Ac0Etとして

計算値 C， 67.26; H, 7.75; , 7.02

実測値 C, 67.39; H, 7.49; N, 6.89

実施例 10

2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエ二ル]- 7-クロ口-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒド口- 4, 1 -べンゾォキサゼピン- 3-ィル]- N- (2-フエニルェチル）ァセトアミド

¹ H-NMR (CDClj) δ： 0.92 (9Η, s), 2.03 (3H, s)， 2.60 (1H, dd， J = 5.9, 14.3 Hz), 2.75-2.85 (3H, m), 3.34 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.35-3.60 (2H, m), 4.35-4.50 (4H, m), 5.74 (1H, brs), 5.86 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.57 (lH, d, J = 2.0 Hz), 7.15-7.45 (HE m).

元素分析値 C₃₃H₃₈N₃0₄ C1 · 0.25H₂Oとして

計算値 C， 68.26; H, 6.68; , 7.24 ·

実測値 C, 68.18; H, 6.76; N, 7.35

実施例 11 , 2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口口-トネォペンチル -2-ォキソ - 1, 2， 3, 5-テトラヒド口- 4, 1 -べンゾォキサゼピン - 3 -ィル] - N - （卜メチル-卜フエニルェチル）ァセトアミド

¹ H-NMR (CDC ) δ： 0.93 (9Η, s)， 1.66 (6H, d， J = 5.0 Hz), 2.02 (3H， s), 2.67 (1H, dd, J = 5.7, 14.5 Hz), 2.83 (1H， dd， J = 7.0, 14.5 Hz), 3.35 (1H, d, J - 13.8 Hz), 4.36-4.53 (4H, m), 5.72 (1H, brs), 6.00 (1H, s), 6.19 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.14-7.65 (11H, m).

実施例 12

2 - [3, 5 -トランス- 5 - [3- (ァセチルァミノメチル）フェニル] -7-ク口口-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル]- N - [4 -（メチルスルホニル）ベンジル]ァセトアミド

'H-NMR (CDC") (5: 0.85 (9H, s), 1.84 (3H, s)， 2.63 (1H, dd, J = 6.8, 15.2 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 6.8, 15.1 Hz), 3.17 (3H, s), 3.59 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.24-4.35 (6H, m), 5.84 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.15-7.85 (10H, m), 8.36 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.59 (1H, t， J = 5.9 Hz). 参考例 12

3， 5-トランス- 7-ク口口- 5- [3- (メトキシカルボニルァミノメチル）フエ二ル] -卜ネオペンチル- 2 -ォキソ -1， 2,3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-酢酸ェチルエステル

氷冷下、参考例 10で得た 3， 5-トランス- 5- [3- (アミノメチル）フエ二ル] - 7-ク口口-卜ネオペンチル -2-ォキゾ -1, 2， 3, 5 -テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-酢酸ェチルエステル ·塩酸塩（6.74 g)のテトラヒドロフラン (150 ml) 溶液にトリエチルァミン（4.14 g) を加え、同温度で 10分間撹拌した後、クロ口炭酸メチル（2.57 g) のテトラヒドロフラン溶液（20 ml) を滴下した。滴下終了後、反応系を徐々に室温まで昇温しながら 8時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにより抽出し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一で分離精製し、表題化合物（5.04 g) を無色結晶として得た。

1 H-NM (CDC1₃) δ 0.92 (9Η, s)， 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.77 (1H, dd， J = 5.8， 16.5 Hz), 3.04 (1H, dd， J = 7.8, 16.5 Hz), 3.36 (1H， d, J = 13.9 Hz), 3.71 (3H, s), 4.07-4.18 (2H, m), 4.35-4.45 (3H, m)， 4.50 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.02 (1H， brs), 6.00 (1H, s)， 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.21-7.44 (6H, m).

参考例 13

3， 5-卜ランス- 7 -ク口ロ- 5 - [3- (メトキシカルポニルァミノメチル）フエ二ル ]-1_ネオペンチル -2-ォキソ _1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-酢酸

参考例 12で得た化合物（1.62 g) をメタノール（20 ml) とテトラヒドロフラン（20ml) の混合溶媒に溶かし、これに 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3.5 ml) を加え、室温で 8時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、表題化合物（1.08 g) を無色結晶として得た。

1 H-NMR (CDC1₃) δ： 0.92 (9Η, s)， 2.80-3.04 (2H, m), 3.36 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.72 (3H, s), 4.35-4.48 (3H， m), 4.52 (1H， d， J = 13.9 Hz), 5.15 (1H， brs), 6.02 (1H, s), 6.56 (1H， s)， 7.05-7.50 (7H, ).

参考例 14

2- [3, 5-トランス- 5- [3- (アミノメチル）フエニル] -7-クロロ-卜ィソブチル - 2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン- 3τィル] -N-(2-

( 1 ) 特開平 11-209356の実施例 1記載の方法で得た [3- [(2-アミノ- 5-ク口口フエニル）（ヒドロキシ）メチル]ベンジル]力ルバミン酸 tert-ブチルエステル（3.0 g) および酢酸（1 ml) のメタノール（80 ml) 溶液に、イソブチルアルデヒド（0.72 g) を加えて、室温で 1時間撹拌した。さらに、シァノトリヒドロホウ酸ナトリウム（1.6 g) を加えて、室温で 24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、 [3- [[5-クロ口- 2- (イソプチルァミノ）フエニル] (ヒドロキシ）メチル]ベンジル]カルパミン酸 tert-ブチルエステル (3.4 g) を無色非結晶性固体として得た。

(2) 前記（1) で得た化合物（3.4 g) および炭酸水素ナトリウム（2,2 g) の酢酸ェチル（120 ml) と水（20 ml) の混合液に、（E) -4-クロ口- 4-ォキソ -2-ブテン酸ェチル（1.7 g) の酢酸ェチル（10 ml) 溶液を加え、室温で 2時間撹拌した。有機層を水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール（80 ml) に溶解し、炭酸カリウム（1.7 g) を加え、 60°Cにおいて 2時間撹拌した。溶媒を留去した後、水および酢酸ェチルを加え抽出し、有機層を水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 [3, 5-トランス

-5- [3 -（tert-ブトキシカルボニルァミノメチル)フエニル] -7 -クロロ +ィソブチル -2-ォキソ -1,2, 3， 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン -3-ィル] 酢酸ェチルエステル（2.1 g) を無色非結晶性固体として得た。

'Η -画 R (CDC1₃) δ： 0.91 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s)， 2.06 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 5.6, 16.5 Hz), 3.06 (1H， dd, J = 8.0, 16.5 Hz), 3.46 (1H, m), 4.12 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.22-4.43 (4H, m), 4.86 (1H, m), 5.85 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.24-7.42 (6H, m) .

(3) 前記（2) で得た化合物（1.9 g) のエタノール（20 ml) とテトラヒドロフラン（20 ml) の混合溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（7 ml) を加え、 60°Cで 2峙間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を KHS0₄水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をジメチルホルムアミド（30ml) に溶解し、 2 -フルォ口べンジルアミン（0.69 g)、卜ヒドロキシ -1H -ベンゾトリァゾール（0.62 g) および卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド，塩酸塩 (1.05g) を加え、室温で 24時間撹拌した。酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 [3- [3, 5-トランス- 7-ク口口 _3-[2- [(2-フルォロベンジル）ァミノ] -2-ォキ.ソェチル] -卜ィソブチル -2 -ォキソ -1, , 3, 5-テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 5_ィル]ベンジル]カルバミン酸 tert-ブチルェステル（1.8 g) を無色非結晶性固体として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) (5： 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s)， 2.03 (1H, m), 2.68 (1H, dd， J = 5.8, 14.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = '7.2, 14.3 Hz), 3.41 (1H， dd， J = 6.3, 13.7 Hz), 4.23 (1H， dd, J - 7.8, 13.7 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.40-4.50 (3H, m)， 4.84 (1H, m), 5.83 (1H, s), 6.29 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.19-7.37 (8H, m) .

(4) 前記（3) で得た化合物（1.6 g) の酢酸ェチル（15 ml) 溶液に、 4 規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（15 ml) を加え、室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテル -メタノールより再結晶することにより、表題化合物（1.2 g) を無色結晶として得た。 ■

'H-NMR (DMS0-d₆) δ： 0.87 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.91 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 6.4, 15. Hz), 2.77 (1H, dd, J = 7.0, 15.2 Hz), 3.61 (1H， dd, J = 6.1， 13.6 Hz), 4.03-4.13 (3H, m)， 4.26-4.37 (3H, m), 5.76 (1H， s), 6.44 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.13-7.67 (10H, m), 8.40 (3H, brs), 8.51 (1H, m).

参考例 14と同様にして、下記の参考例 15および 16の化合物を合成した。

参考例 15 2- [3, 5-トランス- 5- [3- (アミノメチル）フエニル] -7 -ク口口- 2-ォキソ -1 -プ口ピル- 1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1 -べンゾォキサゼピン- 3 -ィル] -N -（2-フルォロベンジル）ァセトアミド ·塩酸塩

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ： 0.89 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.61 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J = 6.3, 15.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 7.0, 15.1 Hz), 3.70 (1H, m), 4.04-4.16 (3H, m), 4.26-4.36 (3H, m), 5.71 (1H, s), 6.43 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.10-7.19 (2H, m), 7.27-7.37 (3H, m), 7.47-7.65 (5H, m), 8.41 (3H, brs), 8.53 (1H, m).

参考例 16

2- [3， 5 -トランス- 5- [3- (アミノメチル）フエニル] -7-ク口口- 2-ォキソ -卜（2- チェニルメチル) - 1 , 2， 3， 5-テトラヒド口- 4， 1 -ベンゾォキサゼピン- 3 -ィル] - N_(2_フルォロベンジル）ァセ卜アミド ·塩酸塩

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ： 2.65 (1H， dd, J = 6.0, 15.4 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 7.4, 15.4 Hz), 4.01 (2H, ,m), 4.29 (2H, m), 4.39 (1H， dd, J = 6.0, 7.4 Hz), 5.13 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.45 (1H, s), 5.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.38 (1H, d， J = 2.2 Hz), 6.94-7.78 (13H, m), 8.56 (4H, m).

参考例 1 Ί

[5 - [3- (tert-ブトキシカルポニルァミノメチル）フエ二ル]- 7-ク口口

- 1-(2,4-ジメトキシベンジル） -2-ォキソ -1,2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル]酢酸ェチルエステル

参考例 14一 (1) および（2) と同様にして、表題化合物を合成した。 Ή-NMR (CDC1₃) δ： 1.22-1.28 (3Η, m), 1.45 (9H, s), 2.72-2.91 (1H, m), 3.06-3.20 (1H, m), 3.59 (2.25H, s)， 3.65 (0.75H, s), 3.76 (0.75H, s), 3.79 (2.25H, s), 3.95 (0.25H, m)， 4.08-4.17 (2H, ) , 4.30-4.32 (2H, m), 4.43 (1H， m), 4.64 (0.25H, m)， 4.87-4.92 (1.75H, ra), 5.33 (0.75H, d, J = 14.7 Hz), 5.52 (0.75H, s), 5.87 (0.25H, s), 6.32-6.47 (3H， m), 7.03-7.42 (7H, m).

参考例 18

[3 - [7-ク口口- 3- [2- [ (2-フルォ口ベンジル）ァミノ] -2-ォキソェチル] -2-ォキソ- 1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]力ルバミン酸 tert-ブチルエステル

(1) 参考例 17で得た化合物（2.6 g) のトリフルォロ,酢酸（20 ml) 溶液を、室温で 36時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロフラン（80 ml) に溶解し、二炭酸ジ tert-ブチル（1.8 g) を加え、室温で 5時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 [5- [3 -（tert-ブトキシカルポニルァミノメチル)フエニル] -7-ク口口- 2-ォキソ- 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル]酢酸ェチルエステル（0.84 g) を無色非結晶性固体として得た。

'Η—醒 R (CDC1₃) δ： 1.20-1.28 (3Η, m), 1.45 (9H, s), 2.73-2.90 (1H, m), 3.00-3.06 (1H， m), 4.08-4.15 (2H, m), 4.33-4.35 (2H, m), 4.58 (0.75H, m), 4.86-5.00 (1.25H, in), 5.87 (0.25H, s), 5.93 (0.75H, s)， 6.69 (0.75H, s), 6.81 (0.25H, s), 6.89 (0. 5H, d， J = 8.5 Hz), 7.00 (0.75H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.40 (5H, m), 7.90-8.04 (1H, m).

(2) 前記（1) で得た化合物（0.84 g) のエタノール（10 ml) とテトラヒドロフラン（10 ml) の混合溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（6 ml) を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を KHS0₄水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をジメチルホルムアミド（8 ml) に溶解し、 2-フルォロベンジルァミン（0.33 g)、卜ヒドロキシ -1H-ベンゾトリアゾ一ル（0.30 g) および卜ェチル -3-(3 -ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド'塩酸塩 (0.50g) を加え、室温で 24時間撹拌した。酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、へキサン-テトラヒドロフランより再結晶することにより表題化合物（0.40 g) を無色結晶として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.44 (9Η, s)， 2.62-2.74 (1H， m), 2.84-2.91 (1H, m), 4.25-4.32 (2H, m), 4.42-4.51 (2H, m), 4.60 (0.75H, m), 4.81 (0.25H, m), 4.90 (0.25H, m), 5.01 (0.75H, m), 5.87 (0.25H, s), 5.90 (0.75H, s), 6.22 (1H, ιιι),· 6.66 (0.75H, s), 6.83 (0.5H, m), 6.96-7.38 (9.75H, m), 7.76 (0.25H, m), 7.95 (0.75H, m).

参考例 19

[3, 5-トランス- 5- [3- (t er't-ブトキシカルボニルァミノメチル）フェニル] -7- クロ口- 1_(2, 2-ジメチル- 3-ヒドロキシプロピル）- 2-ォキソ -1,2, 3， 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル]酢酸ェチルエステル

参考例 14一 (1) および（2) と同様にして、表題化合物を合成した。 Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.60 (3Η, s)， 1.04 (3H， s), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s)， 2.76 (1H, dd, J = 5.2, 16.7 Hz), 3.03-3.15 (2H, m), 3.39 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.51 (1H, m), 4.08-4.15 (3H, m), 4.34-4.40 (3H, m), 4.47 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.87 (1H, m), 5.89 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.21-7.43 (6H, ra).

参考例 20

[3, 5-トランス-卜（3-ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプロピル)- 5- [3-(tert-ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニル] - 7 -ク口口- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル]酢酸

参考例 19で得た化合物（1.78 g) のエタノール（15 ml) とテトラヒドロフラン（15ml) の混合溶液に、 1規定水酸化ナトリウム永溶液（4ml) を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を KHS0₄水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロフラン（20ml) に溶解し、塩化ァセチル（0.60 g) とピリジン（0.98g) を加え、室温で 3時間撹拌した。さらに、水（15 ml) を加え、室温で 22時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物（0.91 g) を無色非結晶性固体として得た。

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ： 0.87 (6Η, s)， 1.35 (9H, s), 1.92 (3H, s)， 2.60 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.71-3.76 (3H, m), 4.05-4.20 (3H， m), 4.31 (1H, m), 5.90 (1H, s)， 6.40 (1H, s)， 7.10-7.44 (5H, m), 7.56 (1H, m), 7.76 (1H, m)， 12.29 (1H, brs).

参考例 21

3- [3, 5-トランス- 5 - [3- (アミノメチル）フェニル] -7-クロ口 -3- [2 - [ (2-フルォロベンジル）ァミノ] -2-ォキソェチル ]-2-ォキソ -2， 3-ジヒドロ- 4,卜ベンゾォキサゼピン- 1(5H)-ィル] -2, 2-ジメチルプロピルアセテート ·塩酸塩

(1) 参考例 20で得た化合物（1.26 g) のジメチルホルムアミド（20 ml) 溶液に、 2-フルォロベンジルァミン（0.43 g) 、卜ヒドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾール（0.38g) および 1 -ェチル -3 -（3-ジメチルァミノプロピル）力ルポジイミド '塩酸塩（0.61 g) を加え、室温で 20時間撹拌した。酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で分離精製し、 3- [3, 5-トランス- 5- [3- (ter t-ブトキシカルボニルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口ロ- 3- [2- [ (2 -フルォロベンジル) ァミノ] -2-ォキソェチル] -2-ォキソ- 2, 3-ジヒドロ -4,卜べンゾォキサゼピン -1(5H)-ィル] -2, 2-ジメチルプロピルアセテート (1.19 g) を無色非結晶性固体として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 0.94 (3Η, s)， 0.97 (3H， s), 1.44 (9H， s)， 1.97 (3H, s)， 2.68 (1H, dd, J - 5.8, 14.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.52 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.76 (2H, m), 4.32 (2H, m)， 4.38-4.56 (4H, m), 4.94 (1H, m), 6.00 (1H, s)， 6.24 (1H, m), 6.57 (1H, s)， 6.99-7.13 (2H, in), 7.21-7.40 (8H, m)、

(2) 前記（1) で得た化合物（0.95 g) の酢酸ェチル（10 ml) 溶液に、 4 規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（10 ml) を加え、室温で 30分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテル-メタノールより再結晶することにより表題化合物（0.86 g) を無色固体として得た。

Ή-N R (DMS0-d₆) δ： 0.89 (3Η, s)， 0.90 (3H， s), 1.95 (3H， s), 2.61 (1H, dd, J = 6.4, 15.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 6.8, 15.1 Hz), 3.71-3.76 (3H, m), 4.04 (2H, s)， 4.20-4.35 (4H, m), 5.93 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.10-7.19 (2H, m)， 7.27-7.34 (3H, m), 7.46-7.59 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (3H, brs), 8.51 (1H, m). 参考例 22

3- [3, 5-トランス -5 - [3- (t er t -ブトキシカルポニルァミノメチル）フエ二ル] -7-ク口口- 2-ォキソ -3- [2-ォキソ -2- [ [2- (卜リフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ェチル ]-2， 3-ジヒドロ _4，卜べンゾォキサゼピン - 1 (5H) -ィル]- 2,2-ジメチルプロピルアセテート

参考例 21— （1) と同様にして、参考例 20で得た化合物を用いて表題化合物を合成した。

'H-NMR (CDC1₃) δ： 0.94 (3Η, s), 0.97 (3H, s), 1.44 (9H, s)， 1.97 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.5, 14.4 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 7.3, 14.4 Hz), 3.52 (1H, d， J = 14.1 Hz)， 3.78 (2H, m), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.41 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.57-4.69 (2H, m), 4.94 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H, m), 6.57 (1H, s)， 7.22-7.52 (9H, m), 7.63 (1H, d， 7.6 Hz).

参考例 23

2-[3,5-トランス- 7-クロ口- 5-(3-ヒドロキシ- 2-メトキシフエニル) -卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド

(1) 2， 3-ジヒドロキシベンズアルデヒド（20.0 g) のジメチルスルホキシド（80ml)溶液に水素化ナトリウム（5.79g) を加え室温で 1時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（9.0 ml) を添加し、室温でさらに 20時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸ェチル（1000 ml) と水（500 ml) で分配した。水層をさらに酢酸ェチル（1000 ml) で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリ力ゲルクロマトグラフィ一で精製した後、ジィソプロピルエーテルとへキサンを用いて結晶化して 3-ヒドロキシ- 2-メトキシベンズアルデヒド（11.5 g) を淡褐色結晶として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ : 3.98 (3Η, s)， 5.86 (1H， s)， 7.12-7.40 (3H, m)， 10.27 (1H， s).

(2) 前記（1) で得た化合物（11.4 g) と炭酸カリウム（22.8 g) 、ヨウ化カリウム（2.49 g) の DMF (130 ml) 溶液に臭化べンジル（9.8 ml) を添加し、その混合物を室温で 17時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残さを酢酸ェチル（1500 ml) と水（1500 ml) で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、ジイソプロピルェ一テルとへキサンを用いて結晶化して 3-ベンジルォキシ- 2-メトキシベンズアルデヒド（13.7 g) を淡黄色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ ： 4.03 (3Η, s), 5.16 (2H, s), 7.09-7.47 (8H, m), 10.45 (1H, d, J = 0.66 Hz).

(3) 4-クロロア二リン（10.0 g) とトリエチルァミン（16.4 ml) のァセト二トリル（80 ml) 溶液に、塩化ピバロイル（14.5 ml) を氷冷下で滴下した。 ' その混合物を室温まで昇温して 5時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残さを酢酸ェチル（1500 ml) と水（1500 ml) で分配した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジェチルェ一テルとへキサンを用いて結晶化して N-(4-クロ口フエニル) -2, 2-ジメチルプロピオンアミド（15.0 g) を無色結晶として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) 6 ： 1.31 (9H, s), 7.26-7.50 (4H， m) .

(4) 前記（3) で得た化合物（11.5 g) のテトラヒドロフラン（120 ml) 溶液を窒素置換し、 _ 50°Cで撹拌下、 n-ブチルリチウムの 1. 6Mへキサン溶液（72ml) をゆっくり滴下した。反応溶液を室温まで昇温して 2. 5時間撹拌した。その反応混合物を、再度一 50°Cまで冷却し、前記（2) で得られた化合物（14.5 g) のテトラヒドロフラン（50 ml) 溶液を滴下した。その反応混合物を室温まで昇温して 1時間撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチル（1000 ml) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、ジェチルェ一テルとへキサンを用いて結晶化して N-{2-[(3-ベンジルォキシ- 2-メトキシフエニル）ヒドロキシメチル]- 4-クロ口フエ二ル}-2， 2-ジメチルプロピオンアミド (19.3 g) を無色結晶として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.12 (9Η, s), 3.93 (3H, s), 4,29 (1H, d， J = 4.5 Hz), 5.14 (2H， d, J = 1.4 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 7.1, 1.9 Hz), 6.94-7.02 (3H, m), 7.28-7.47 (6H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.20 (1H, brs).

(5) 前記（4) で得た化合物（20. O g) のテトラヒドロフラン（50 ml) 溶液に 9規定硫酸（33.2 ml)を加え、 5時間加熱還流した。反応溶液を氷冷し、 4規定水酸化ナトリゥム水溶液 (90 ml)をゆつくり加えて塩基性溶液とした。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチル（1000 ml) で 2回抽出した。有機層を合わせて水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（2 -ァミノ- 5-クロ口フエニル) -(3-ベンジルォキシ- 2-メトキシフエニル）メタノール（11.5 g)を無色結晶として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 3.12 (1H, d， J = 5.3 Hz), 3.87 (3H, s), 4.21 (2H, bs), 5.13 (2H, s), 6.03 (1H, d, J - 5.2 Hz), 6.59 (1H, d， J = 8.3 Hz), 6.86-7.10 (5H, m), 7.32-7.47 (5H, m).

(6) 前記（5) で得た化合物（9.5 g) とピバルアルデヒド（2.35 g) 、酢酸（4.1 ml) のメタノール（80 ml) 溶液にシァノトリヒドロほう酸ナトリウム（2.26 g) を添加し、室温で 2時間撹拌した。得られた反応混合物を 5% 硫酸水素力リゥム水溶液で希釈した後、減圧下濃縮した。 .残さを酢酸ェチル (1000 ml) と水（1000 ml) で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジェチルエーテルとへキサンを用いて結晶化して (3-ベンジルォキシ -2-メトキシフエニル) -[5-クロ口- 2_ (2, 2-ジメチルプロピルアミノ）フエニル]メタノール（10.2 g) を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ ： 0.93 (9Η, s)， 2.83 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.21 (1H, d, 5.5 Hz)， 3.87 (3H, s)， 4.77-4.92 (1H， brs), 5.13 (2H, s)， 5.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.57 (1H， d, J = 8.7Hz), 6.78-7.16 (5H, m), 7.30-7.49 (5H, m). (7) 前記（6) で得た化合物（10.0 g) と炭酸水素ナトリウム（5.35 g) のジクロロメタン（200 ml) 懸濁液に、（E)- 4-クロ口- 4-ォキソ -2-ブテン酸ェチル（4.25 g) のジクロロメタン（30 ml) 溶液を滴下した後、室温で 3時間撹拌した。得られた反応混合物をろ過して、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸ェチル（1000 ml) と水（1000 ml) で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して 3-[{2-[(3-ベンジルォキシ -2-メトキシフェニル）ヒドロキシメチル] -4-クロ口フエ二ル} (2， 2-ジメチルプロピル）カル ' バモイル]アクリル酸ェチルエステル（12.2 g) を無色油状物として得た。

(8) 前記（7) で得た化合物（12.1 g) と炭酸カリウム（3.54 g) のエタノール（140 ml) 懸濁液を室温で 19時間撹拌した後、得られた反応混合物を減圧下濃縮した。残さを酢酸ェチル（1000 ml) と水（1000 ml) で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジェチルェ一テルとへキサンで結晶化して [3, 5-トランス- 5- (3 - ベンジルォキシ -2-メトキシフエ二ル）- 7-クロ口- 1-ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン - 3-ィル]酢酸ェチルエステル（10.7 g) を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ 0.94 (9Η, s)， 1.24 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.5, 6.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 16.4， 7.7 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.66 (3H, s)， 4.04-4.22 (2H, m), 4.39 (1H, dd, J = 7.6, 6.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.13 (2H, s)， 6.28 (1H, s)， 6.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.99-7.49 (10H, m) .

(9) 前記（8) で得た化合物（10.6 g) のエタノール Zテトラヒドロフラン（125mlZl50ml)溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（45ml) を加え、 60°Cで 45分間加熱した。反応溶液を冷却して 1規定塩酸（80ml) を加えて中和し、得られた混合物を減圧下濃縮した。残さを酢酸ェチル（1000 ml) と水（1000 ml) で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジェチルエーテルとへキサンを用いて結晶化させて [3, 5-トランス- 5- (3-ベンジルォキシ- 2-メトキシフエ二ル） -7-ク口口-卜ネオペンチル- 2 -ォキソ -1, 2,3, 5 -テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル]酢酸（9.4 g) を無色結晶として得た。，

'H-NMR (CDC1₃) δ ：■ 0.95 (9Η, s), 2.84 (1H， dd, J = 16.4, 5.4 Hz), 3.07 (1H， dd, J = 16.4, 7.5 Hz), 3.38 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.66 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 7.4, 5.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.13 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00-7.49 (10H, m) .

(10)前記（9)で得た化合物（9.3g) と HOB t (2.80g)、 WS C (3.98 g) の DMF (150 ml) 溶液に、 2-フルォロベンジルァミン（2.60 g) の DM F (30 ml) 溶液を加え、室温で 2. 5時間撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮した。残さを酢酸ェチル（1000 ml) と水（1000 ml) で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジェチルェ一テルとへキサンを用いて結晶化して 2- [3, 5 -トランス -5- (3-ベンジルォキシ- 2-メトキシフエ二ル）- 7-ク口口- 1-ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒド口- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N -（2-フルォロベンジル）ァセトアミド (10.7 g) を無色結晶として得た。

Ή一画 R (CDC1₃) δ ： 0.93 (9Η, s)， 2.69 (1H, dd, J = 14.3, 6.1 Hz), 2.87 (1H， dd, J = 14.3, 6.9 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.65 (3H, s), 4.10-4.52 (4H, m), 5.13 (2H, s)， 6.26 (1H, s), 6.30 (1H, br), 6.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99-7.49 (14H, m).

(11) 前記（10) で得た化合物（9.3 g) と 10%パラジウム炭素（1.0 g) の酢酸ェチル（200 ml) 懸濁液に 5規定塩酸（10 ml) を添加し、水素ガス雰囲気下、室温で 1. 5時間撹拌した。その反応混合物をセライ卜ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸ェチル（1000 ml) と水（1000 ml) で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジェチルエーテルとへキサンを用いて結晶化させて表題化合物（8.8 g) を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ : 0.94 (9Η, s)， 2.69 (1H, dd, J = 14.4, 6.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.58 (3H， s), 4.39-4.52 (4H, m), 5.51 (1H, s)， 6.23 (1H, s), 6.29 (1H; br)， 6.62 (1H, d, J - 2.2 Hz), 6.96-7.41 (9H, m). '

参考例 24

[3- [3， 5-トランス- 7-ク口口- 3 - [2- [ (2-フルォロベンジル）ァミノ] -2 -ォキソェチル] -卜ネオペンチル- 2 -ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜ベンゾォキ 'サゼピン- 5-ィル] -2-メトキシフエノキシ]酢酸 tert-ブチル

参考例 23で得た化合物（0.90g) と炭酸カリウム（0.34 g) の DMF (15 ml) 懸濁液に、ブロモ酢酸 tert-ブチル（0.38 g) の DMF (5 ml) 溶液を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。得られた反応混合物を冷却後、減圧下濃縮し、残さを酢酸ェチル（100 ml) と水（100 ml) で分配した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジェチルエーテル-へキサンから結晶化して表題化合物（l.Og) を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ ： 0.94 (9Η, s)， 1.48 (9H, s), 2.69 (1H, dd, J = 14.3, 6.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 14.3, 6.9 Hz), 3.35 (1H, d， J = 13.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.37-4.57 (4H, m)， 4.57 (2H, s), 6.26 (1H, s)， 6.30 (1H, br)， 6.58 (1H, d， J = 2.1 Hz), 6.81-7.39 (9H, m).

参考例 25

[3- [3, 5 -トランス- 7 -ク口口- 3-[2-[(2-フルォロベンジル）アミノ] - 2-ォキソェチル ]-1-ネオペンチル -2-ォキソ _1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 5-ィル] -2-メトキシフエノキシ]酢酸

参考例 24で得た化合物（1.00 g) と 4規定塩酸/酢酸ェチル溶液（15 ml) の混合物を室温で 2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残さをジェチルエーテルから結晶化して表題化合物（0.81 g) を無色結晶として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ : 0.93 (9Η, ra), 2.71 (1H, dd, J = 14.3, 5.9 Hz), 2.88 (1H， dd, J = 14.3, 6.9 Hz), 3.35 (1H， d, J - 13.9 Hz), 3.67 (3H, s), 4.37-4.57 (4H, m), 4.71 (2H, s), 6.24 (1H, s)， 6.47 (1H, br)， 6.58 (1H， d, J = 2.1 Hz), 6.86-7.40 (9H, m). 参考例 26

2- [3, 5-トランス- 7-ク口口- 5- [3- (ク口ロメチル）フエニル] - 1-ネオペンチル - 2 -ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N -（2- フルォロベンジル）ァセトアミド

参考例 9で得た化合物（0.4 g) をトルエン（8 ml) に溶解させ、室温で塩ィ匕チォニル（97 mg) とピリジン（0.01ml) を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 '1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、表題化合物（0.43 g) を無色非結晶状固体として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 0.92 (9Η, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.4, 14.2 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 6.8, 14.2 Hz), 3.35 (1H， d, J = 14.0 Hz) , 4.39-4.51 (4H, m), 4.60 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.25-6.35 (1H, br)， 6.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.02-7.43 (10H, m).

参考例 14と同様にして、下記の参考例 27〜31の化合物を合成した。参考例 27

2- [3, 5-トランス- 5- [3- (アミノメチル）フエニル] -7-ク口口- 1- (6-メトキシ - 2 -ナフチルメチル) -2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド ·塩酸塩

'Η-匪 R (DMS0-d₆) δ： 2.70 (1H, dd, J = 5.8, 15.4 Hz), 2.92 (1H， dd, J = 7.6, 15.4 Hz), 3.87 (3H, s), 3.99 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.33 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 5.8, 7.6 Hz), 5.22 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.43 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.63 (1H, s), 6.37 (1H, m), 7.04-7.61 (13H, m), 7.76-7.85 (3H, m), 8.55 (3H, brs), 8.64 (1H, m).

参考例 28

2- [3， 5-トランス - 5_ [3- (アミノメチル）フエニル] -7 -ク口口- 2-ォキソ -1- (キノリン- 2-ィルメチル 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン -3- ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド ·塩酸塩

Ή -丽 R (DMS0-d₆) δ： 2.73-2.82 (2Η, m), 4.05 (2H, m), 4.31 (2H, m)， 4.57 (1H, m), 5.63 (2H, m), 6.36 (1H, s), 6.45 (1H, d, J - 2.6 Hz), 6.99-7.37 (6H, m), 7.51-7.78 (7H, m)， 7.94 (1H, m), 8.10-8.21 (2H， m), 8.61-8.67 (4H, m).

参考例 29

2- [3, 5_トランス- 5- [3- (アミノメチル）フエニル] - 7-ク口ロ- 1- (9H -フルォレン- 2-ィルメチル) - 2-ォキソ -1, 2， 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 3 -ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド ·塩酸塩

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ 2.69 (1H, dd, J = 6.2, 15.4 Hz), 2.90 (1H， dd, J = 7.2, 15.4 Hz), 3.86 (2H, s), 3.95 (2H, m), 4.32 (2H, m), 4.50 (1H, dd, J = 6.2, 7.2 Hz), 5.17 (1H, d， J = 15.2 Hz), 5.39 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.62 (1H, s)， 6.39 (1H, s)， 7.04-7.63 (15H, m), 7.88 (2H, m), 8.51 (3H, brs), 8.62 (1H, m).

参考例 30

2 - [3， 5-トランス -5- [3- (アミノメチル）フエニル] - 7 -ク口口-卜 [5- (2-メトキシフエ二ル) - 2-フリルメチル] -2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] (2-フルォロベンジル）ァセトアミド ·塩酸塩

Ή一匪 R (DMS0-d₆) 6 2.65 (1H, dd, J = 5.8, 14.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 6.8, 14.6 Hz), 3.76 (2H, m)， 3.90 (3H, s)， 4.30 (2H, m), 4.41 (1H, dd, J = 5.8, 6.8 Hz), 5.03 (1H， d, J = 15.4 Hz), 5.58 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.59 (1H, s)， 6.34 (1H, s), 6.43 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.88-7.32 (10H, m), 7.49 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H， d, J = 8.6 Hz), 8.35 (3H, brs), 8.56 (1H， m).

参考例 31

2- [3, 5-トランス+ [3- (アミノメチル）フエニル] -1-(2,3' ―ビチェン -5-ィルメチル) -7-ク口口- 1-2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒド口- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル〉ァセトアミド ·塩酸塩

Ή -丽 R (DMS0-d₆) δ： 2.66 (1H， dd, J = 6.1， 15.4 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 7.4， 15.4 Hz), 3.92 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.39 (1H， dd, J = 6.1, 7.4 Hz), 5.13 (1H， d, J = 15.4 Hz), 5.52 (1H, s), 5.56 (1H, d， J = 15.4 Hz), 6.40 (1H, d， J = 2.2 Hz), 6.95-7.44 (10H, m), 7.54-7.78 (5H, m)， 8.51 (3H, brs), 8.60 (1H， m).

実施例 13

2- [3, 5_トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口口-卜ネオペンチル- 2_ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン -3 -ィル] -N- (テトラヒドロフラン- 2-ィルメチル）ァセトアミド

参考例 11で得た 3， 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フェニル] -ト、ク口口-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラヒド口- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3-酢酸（0.30 g) のジメチルホルムアミド（5 ml) 溶液に、テトラヒドロフルフリルァミン（0.10 g)、 1-ヒドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾ一ル（0.11 g) および卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド'塩酸塩 (0.18g) を加え、窒温で 18時間撹拌した。酢酸ェチルを加え有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して表題化合物を無色固体として得た。さらにこの固体をクロ口ホルムから再結晶させることにより、表題化合物 (0.27 g)を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ： 0.92 (9Η, s), 1.45-1.60 (IH, m), 1.75-2.00 (3H, m), 2.04 (3H, s)， 2.68 (1H， dd, J = 6.3, 14.5 Hz) , 2.78-2.90 (1H， m)， 3.10-3.30 (IH, m), 3.35 (IH, d, J = 13.9 Hz), 3.40-3.60 (IH, m), 3.65-3.90 (2H, in), 3.90-4.00 (IH, m), 4.38-4.52 (4H, m), 5.80-6.00 (IH, brs), 6.00 (IH, s), 6.18 (1H， brs), 6.57 (IH, s)， 7.20-7.43 (6H, m).

実施例 13と同様の方法で、 3， 5-トランス - 5- [3 -（ァセチルアミノメチル）フエニル] - 7 -クロ口-卜ネオペンチル -2 -ォキソ -1,2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1- ベンゾォキサゼピン- 3-酢酸と各種アミンを縮合して、下記の実施例 14〜2 7の化合物を得た。

実施例 14

2- [3, 5-トランス -5- [3- (ァセチルァミノメチリレ）フエニル] -7 -ク口口- 1 -ネオペンチル- 2 -ォキソ -1,2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3 -ィル]- N - [2- (トリフルォロメチル）ベンジル]ァセトアミド

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.91 (9H， s), 2.03 (3H, s), 2.71 (IH, dd, J = 5.2， 14.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 7.1， 14.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4. 0-4.70 (6H, m), 5.81 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.37 (1H， brs), 6.57 (lH,' s)， 7.20-7.55 (9H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.2 Hz). ' 実施例 15

[2- [3, 5 -トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] _7 -ク口口-卜ネォペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン - 3 -ィル]ァセチルァミノ]酢酸 tert-ブチル

'H-NMR (CDC1₃) δ 0.92 (9Η, s), 1.46 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.72 (1H, dd, J = 5.8， 14.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 6.7, 15.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 4.7, 18.5 Hz), 3.98 (1H， dd, J = 4.6, 18.2 Hz), 4.38-4.58 (4H, m), 5.90 (1H, brs), 6.01 (1H, s), 6.31 (1H, brs), 6.58 (1H, s), 7.20-7.62 (6H, m) .

実施例 16

2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエニル] -7-クロ口-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2， 3， 5-テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン - 3-ィル] - N - [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ァセトアミド

'H-NMR (CDC1₃) δ 0.92 (9Η, s), 2.04 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J = 4.5, 13.7 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 8.8, 13.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.33-4.52 (5H, m), 4.72 (1H, dd, J = 7.1, 15.8 Hz), 5.81 (1H, brs), 5.99 (1H, s), 6.58 (2H, brs), 7.20-7.42 (6H, m), 7.72-7.78 (3H, m).

実施例 17

2- [3, 5-トランス- 5 - [3- (ァセチルアミノメチル）フエニル] -7-ク口ロ-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン -3-ィ Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.92 (9Η, s), 1.05-1.30 (2H, m)， 1.30-1.80 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 5.3, 14.0 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 7.6, 14.0 Hz), 3.00-3.20 (2H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.35-4.60 (4H, m), 5.80 (1H, brs), 5.95 (1H, brs), 5.98 (1H， s), 6.57 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.25-7.60 (6H， m). 実施例 18

2- [3, 5-トランス -5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエニル] -7 -ク口ロ- 1 -ネオペンチル- 2 -ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3 -ィ Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.14-0.20 (2Η, m)， 0.45-0.52 (2H, m)， 0.92 (10H, s)， 2.04 (3H, s)， 2.64 (1H, dd, J = 5.8, 14.2 Hz), 2.83 (1H， dd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.95-3.20 (2H, m), 3.35 (1H, d， J = 13.9 Hz), 4.39-4.50 (4H, m), 5.84 (1H， brs), 5.92-6.04 (1H， m), 5.97 (1H, m), 5.99 (1H, s), 7.25-7.43 (6H, m).

, 実施例 19

2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口口-卜ネオペンチル -2-ォキソ -1,2， 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1_ベンゾォキサゼピン- 3 -ィル] -N- [2- (メチルスルファ二リレ）ベンジル]ァセトアミド

'H-NMR (CDC1₃) δ： 0.91 (9H， s), 2.02 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 6.2, 14.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 6.8, 14.5 Hz), 3.34 (1H， d, J = 13.9 Hz), 4.35-4.60 (6H, m), 5.82 (1H， brs), 5.98 (1H, s), 6.30-6.36 (1H, brs), 6.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.00-7.40 (10H, m).

実施例 20

2- [3， 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口ロ- ネオペンチル- 2-ォキソ -1,2, 3, 5-テトラヒドロ _4, 1-ベンゾォキサゼピン _3 -ィル]- N- [2- (メチルスルホニル)ベンジル]ァセトアミド

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.92 (9Η, s), 2.01 (3H, s), 3.07 (1H, dd, J = 7.0, 16.6 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 6.4, 16.6 Hz), 3.29-3.37 (2H, m), 3.34 (3H, s), 4.40-4.60 (5H, m), 6.05 (2H, brs), 6.56 (1H, s)， 7.21-7.80 (11H, m) .

実施例 21

2- [3, 5-トランス- 5 - [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口口-卜ネオペンチル- 2 -ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- [3- (トリフルォロメチル）ベンジル]ァセトアミド 'H-NMR (CDCI3) δ 0.91 (9H, s)， 2.03 (3H, s)， 2.72 (1H, dd, J = 5.1, 14.1 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 8.0, 14.1 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.40-4.56 (6H, m), 5.79 (1H, brs), 5.98 (1H, s)， 6.43 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.20-7.52 (10H, m).

実施例 22 '

2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエ二ル]- 7 -クロ口-卜ネオペンチル -2-ォキソ -1, 2,3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] - - [4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ァセトアミド

'H-NMR (CDC1₃) 5： 0.91 (9H, s), 2.03 (3H, s)， 2.74 (1H, dd, J = 5.3, 14.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 7.5， 14.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz),

4.37- 4.59 (6H, m), 5.77 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.47 (1H, brs), 6.58 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.19-7.52 (10H, m).

実施例 23

2- [3, 5 -トランス -5 - [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口ロ-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1, , 3, 5 -テトラヒドロ -4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィ

'H-NMR (CDC1₃) δ 0.91 (9Η, s), 2.03 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.6， 14.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J - 7.1, 14.4 Hz), 3.35 (1H， d, J = 13.9 Hz),

4.38- 4.57 (6H， m), 5.77 (1H, brs), 5.99 (1H, s)， 6.40 (1H, t, J - 5.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.08-7.42 (9H, m)， 7.52 (1H, d, J = 7.7

Hz). ,

実施例 24

2 - [3, 5 -トランス- 5 - [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口口- 1-ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィ

'H-NMR (CDC1₃) δ 0.92 (9H， s), 2.04 (3H, s)， 2.70 (1H, dd, J = 5.6, 14.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J - 7.1, 14_r4 Hz), 3.35 (1H， d, J = 13.9 Hz), 4.38-4.59 (6H, m), 5.74 (1H, brs), 5.99 (1H, s), 6.36 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.57 (1H, d, 1 = 2.2 Hz), 7.14-7.42 (10H, m) . 実施例 25

2- [3, 5-トランス -5 - [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口口-卜ネオペンチル -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン -3 -ィ Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.92 (9Η, s), 2.02 (3H， s) , 2.66 (1H, dd, J = 6.3, 14.5 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 6.8， 14.4 Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.80 (3H, s), 4.32-4.52 (6H, m), 5.78 (1H， brs), 5.98 (1H, s), 6.32 (1H, t， J = 5.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.83-6.90 (2H, m), 7.15-7.39 (8H, m).

実施例 26

2- [3, 5_トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口ロ-トネオペンチル -2-ォキソ - 1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3 -ィル] -N- (2， 6-ジフルォロベンジル）ァセトアミド '

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.91 (9Η, s), 2.04 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 5.8, 14.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J - 7.1, 14.5 Hz), 4.37-4.49 (5H, m), 4.59 (1H, dd, J = 6.0, 14.5 Hz), 5.85 (1H, brs), 5.96 (1H, s), 6.26 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.86 (2H， t, J = 7.7 Hz), 7.15-7.42 (8H, m).

実施例 27

2- [3, 5-トランス- 5-[3 -（ァセチルアミノメチル）フエ二ル]- 7-ク口口 -1-ネオぺンチル -2-ォキソ- 1,2, 3, 5-テ卜ラヒドロ— 4，卜ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2， 2， 2-トリフルォロェチル）ァセトアミド

Ήー丽 R (CDC1₃) δ 0.92 (9Η, s), 2.04 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 5.6, 14.4 Hz), 2.90 (lH,.dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.67-3.88 (1H, m), 3.93-4.13 (1H, m), 4.35-4.51 (4H, m), 5.82 (1H， brs), 5.99 (1H， s), 6.44 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18-7.45 (7H, m).

実施例 28

[2 - [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエニル ]-7-ク口口-トネォペンチル- 2 -ォキソ -1, 2, 3， 5 -テトラヒド口- 4, 1 -べンゾォキサゼピン- 3-ィル]ァセチルァミノ]酢酸

実施例 15で得た化合物（0.10 g)のジクロロメタン溶液（3 ml)に、トリフルォロ酢酸（1.5 ml)を加え、室温で 2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留したトリフルォロ酢酸を、トルエンと共沸させ除去し、残渣を酢酸ェチルで抽出した。有機層を濃縮し、溶媒を留去した後、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで分離精製して表題化合物（0.066 g) を無色結晶として得た。

'H-NMR (DMS0-d₆) δ 0.84 (9Η, s), 1.85 (3H, s)， 2.57 (1H， dd， J = 6.5, 15.1 Hz), 2.67 (1H, dd， J = 6.4, 15.3 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.63-3.80 (2H, m)， 4.20-4.35 (4H, m), 5.83 (1H, s), 6.38 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.19 (2H, brs), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.41 (1H, t, 7.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.73 (1H， d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H， t， J = 5.7 Hz), 8.36 (1H, t, J - 5.6 Hz).

参考例 13で得た 3， 5 -トランス- 7-クロ口- 5 - [3- (メトキシカルポニルアミノメチル）フエ二ル]- 1 -ネオペンチル- 2-ォキソ - 1, 2, 3， 5-テトラヒドロ _4， 1 - ベンゾ才キサゼピン- 3-酢酸を用いて、実施例 13と同様の操作で各種アミンと縮合反応を行い、下記の実施例 29〜31の化合物を得た。

実施例 29

[3- [3, 5-トランス- 7-クロ口-卜ネオペンチル -2-ォキソ -3- [2-ォキソ

- 2 - [[2 -（トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ェチル ]-1,2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン -5-ィル]ベンジル]力ルバミン酸メチルエステル

'Η -丽 R (CDC1₃) 6： 0.91 (9H, s), 2.71 (1H， dd, J = 5.6, 14.4 Hz), 2.90

(1H, dd, J = 7.3, 14.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.70 (3H, s), 4.35-4.50 (4H, m), 4.56 (1H, dd, J = 6.0, 15.7 Hz), 4.66 (1H, dd, J =

6.1 Hz, 15.3 Hz), 5.01 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.32 (1H, t, J = 6.0

Hz), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.15-7.53 (9H, m)， 7.63 (1H, d, J = 7.6 Hz).

実施例 30 [3 - [3, 5-トランス -7_クロ口 _3-[2- [(シクロへキシルメチル）ァミノ] -2-ォキソェチル]- 1-ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 5 -ィル]ベンジル]力ルバミン酸メチルエステル '

1 H-NMR (CDC1₃) δ： 0.80-1.00 (2Η, m), 0.92 (9H, s), 1.10-1.80 (9H, m), 2.63 (1H， dd, J = 5.4, 14.1 Hz) , 2.85 (1H, dd, J = 7.6, 14.1 Hz) , 3.00-3.15 (2H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.71 (3H, s), 4.35-4.50 (4H, m), 5.03 (1H, brs), 5.94 (1H, brs), 5.98 (1H， s), 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.20-7.44 (6H, m).

実施例 31

[3- [3, 5 -トランス - 7-クロ口- 3- [2- (3, 4-ジヒドロイソキノリン- 2(m)-ィル）- 2-ォキソェチル] -卜ネオペンチル -2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ - 4， 1 -べンゾォキサゼピン -5-ィル]ベンジル]力ルバミン酸メチルエステル ¹ H-NMR (CDG1₃) δ： 0.93 (9H， s), 2.75-2.95 (3H, m), 3.10-3.28 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.59-3.78 (1.5H, ) , 3.70 (3H, s), 3.86-3.96 (0.5 H, ra), 4.37 (2H, d, J - 5.1 Hz), 4.46-4.78 (4H, m)， 4.99 (1H, brs), 6.01 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.00-7.39 (10H, m) .

実施例 32

N - {[3,5-トランス-5-[3-(ァセチルァミノメチル）フェル]-7_クロロ_1-ネォペンチル- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼン- 3 -ィル]メチル }- 2- (2-フルオロフェニル）ァセトアミド

( 1 ) 参考例 11で得た 3, 5-トランス -5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエ二ル] -7-ク口口- 1-ネオペンチル- 2-ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-酢酸（1.00 g)、アジ化ジフエニルホスホリル (0.94 g)およびトリェチルァミン（0.27 g)の N，N-ジメチルホルムアミド（6 ml)溶液を、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物にトルエン（25 ml)を加え、この溶液を 3時間加熱還流した後、 9-フルォレニルメタノール (0.43 g)を加え、さらに 3時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製して {3, 5-トランス -5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口口-卜ネオべ 'ンチル -2 -ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル } メチルカルバミン酸 9-フルォレニルメチルエステル（0.86 g) を無色油状物質として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 0.93 (9Η, s), 2.03 (3H, s), 3.36 (1H， d, J - 13.8 Hz), 3.60-3.70 (2H, m), 3.90-3.97 (1H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 4.30-4.55 (4H, m), 5.30 (1H, brs), 5.81 (1H， brs), 5.99 (1H, s), 6.61 (1H, s)， 7.20-7.45 (10H, m), 7.55 (2H, d， J - 7.0 Hz), 7.75 (2H， d, J = 7.4 Hz).

(2) 前記（1) で得た化合物（0.39 g)とピペリジン（0.5 ml)および N，N-ジメチルホルムアミド（5 ml)の混合物を室温で 1時間撹拌した後、反応混合物' に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物に 2- フルオロフェニル酢酸（0.089 g)、卜ヒドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾール (0.10 g) 、卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩（0.17g) および N，N-ジメチルホルムアミド（5 ml)を加え、室温で 18時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して得られた無色非結晶性固体を、テトラヒドロフランより再結晶することにより表題化合物（0.13 g) を無色結晶として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 0.91 (9H， s)， 2.05 (3H, s)， 3.33 (1H, d， J = 13.9 Hz), 3.53 (2H， s)， 3.55-3.80 (2H, m), 3.92 (1H, t， J = 5.3 Hz), 4.41-4.50 (3H, m), 5.89 (1H, brs), 5.92 (1H, s)， 6.15 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.59 (1H, d， J = 2.3 Hz), 6.95-7.43 (10H, m).

実施例 33

N - [3- [3, 5-トランス- 7-クロロ - 3 - [[[[ (2 -フルォロベンジル)ァミノ]力ルポニル]ァミノ]メチル] -卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ -4,卜べンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]ァセトアミド

参考例 11で得た 3, 5-トランス -5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7- クロ口-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-酢酸（0.28 g)、アジ化ジフエ'ニルホスホリル（0.26 g)およびトリエチルァミン（0.077 g)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（3 ml)溶液を、室温で 1 ' 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物にトルエン（8 ml)を加え、この溶液を 3時間加熱還流した後、 2-フルォロベンジルァミン（0.078 g)を加え、さらに 2時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製して得られた無色非結晶性固体を、テトラヒドロフランより再結晶することにより表題化合物（0,11 g) を無色結晶として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ 0.91 (9Η, s)， 1.95 (3H, s), 3.31 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.43-3.58 (1H, m), 3.79-3.92 (1H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 5.8, 14.6 Hz), 4.41 (2H, d， J = 4.9 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 6.9， 14.6 Hz), 4.99-5.10 (1H, m), 5.94-6.10 (2H, m), 6.00 (1H, s)， 6.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90-7.42 (9H, m)， 7.74 (1H, s).

実施例 34

2- [3， 5 -トランス- 5- [3- (2-ァミノ - 2_ォキソエトキシ） -2-メトキシフエ二ル] - 7-ク口ロ- 1-ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォ口ベンジル）ァセトアミド

参考例 25で得た化合物（100 mg) と HONB (N-ヒドロキシ- 5-ノルポルネン- 2， 3-ジカルポキシイミド）（44 mg)のァセトニトリル（5 ml) 溶液に、 WS C (63 mg)を加え、室温で 1.5時間撹拌した。反応液に 28%アンモニア水（0.1 ffll)を加え、室温でさらに 3時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジェチルェ一テル-へキサンから結晶化させて表題化合物（68 mg) を無色結晶として得た。

'Η-画 R (CDC1₃) δ ： 0.95 (9Η, s), 2.65-2.86 (2H, m)， 3.41 (1H, d， J - 11.4 Hz), 3.63 (3H, s), 4.34-4.57 (4H, m), 4.57 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 6.97-7.39 (10H, m).

実施例 35

2- [3, 5-トランス- 7-ク口口- 5- [3- [2- (ジメチルァミノ） -2-ォキソェトキシ] -2-メトキシフエニル] -卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ -4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N-(2-フルォロベンジル）ァセトアミド参考例 25で得た化合物（100 mg) と HOB t (30 mg) 、 WS C (40 mg) ' の DMF (4 ml) 溶液に、ジメチルァミン塩酸塩 (27 mg) およびトリェチルァミン（68 ^1)を加え、室温で 3時間撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮した。残さを酢酸ェチル（50 ml) と水（50 ml) で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順^洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジェチルエーテルとへキサンを用いて結晶化させて表題化合物（85 mg) を無色結晶として得た。

Ή-NMR (CD₃0D) δ ： 0.95 (9Η, s)， 2.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.98 (3H, s), 3.10 (3H, s)， 3.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.65 (3H, s), 4.31-4.51 (4H, m), 4.89 (2H, s)， 6.24 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94-7.66 (9H， m) .

実施例 35と同様にして、下記の実施例 36および 37の化合物を合成した。

実施例 36

2- [3- (3, 5-トランス- 7-ク口口- 3 - {2- [(2 -フルォロベンジル）ァミノ] -2 -ォキソェチル}-1-ネオペンチル- 2-ォキソ - 1, , 3, 5-テトラヒド口- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 5-ィル)- 2-メトキシフエノキシ] (2-フェニルェチル）ァセトアミド Ή-NMR (CDCI3) δ ： 0.95 (9Η, m), 2.63-2.92 (4H， m), 3.37 (1H， d， J = 14.0 Hz), 3.40 (3H, s)， 3.50-3.72 (2H， m), 4.35-4.65 (4H, m), 4.54 (2H， s)， 6.21 (1H, s)， 6.18-6.32 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.65-6.70 (1H, m), 6.86-7.41 (14H, m).

実施例 37

2- [3- [3, 5-トランス- 7-ク口口- 3 - [2- [ (2-フルォ口ベンジル）ァミノ] - 2-ォキソェチル] -1 -ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2， 3， 5-テ卜ラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 5 -ィル]- 2-メトキシフエノキシ] -N- [3- (1H-ィミダゾール- 1 -ィル）プロピル]ァセトアミド

'H-NMR (CDC1₃) δ ： 0.94 (9Η, s), 1.79-2.01 (2H, m), 2.65-2.88, (2H, m), 3.17-3.50 (2H, m), 3.37 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 4.33-4.61 (4H, m), 4.62 (2H, s)， 6.26 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.79-7.43 (1 H, m).

参考例 3で得た化合物を以下に示す条件により光学分割することにより、下記の参考例 32および 33の化合物を得た。

HP LC分取条件

Column ： CHIRALPAK AD 50 mmlD X 500顧 1 (Lot No. JG001)

Mobile phase ：へキサン/イソプロパノール = 7/3

Flow. rate ： 70 ml/min

Temperature ： 30°C

Detection ： UV 220 nm

参考例 32

(一） -2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口口 - 1-ネオペンチル- 2-ォキソ _1， 2,3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1_ベンゾォキサゼピン -3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド

[a]_D ²⁰ = -171 (c = 0.20, CHC1₃) 、保持時間 11.0 min

参考例 33

(+) - 2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フェニル] - 7 -ク口口 -卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン -3 -ィル] - N- (2-フルォ口ベンジル）ァセトアミド

[a]_D ²⁰ = + 195 (c = 0.28, CHC1₃) 、保持時間 14.9 min

実施例 38.

2- [3, 5 -トランス -5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -クロロ- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンゾォキサゼピン -3-ィル] -N- (2-フルォ口ベンジル）ァセトアミド

参考例 18で得た化合物（0.40 g) のトリフルォロ酢酸（5 ml) 溶を、室温で 2時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をピリジン（5 ml) に溶解し、無水酢酸（0.30 g) と 4-ジメチルァミノピリジン（0.06 g) を加え、室温で 24時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、ジイソプロピルエーテル-エタノールより再結晶することにより表題化合物（0.05 g) を無色結晶として得た。

'H-NMR (DMS0-d₆) δ 1.86 (3Η, s), 2.57 (1H, dd， J = 7.0, 14.9 Hz), 2.71 (1H， dd, J = 5.8, 14.9 Hz), 4.19-4.28 (4H, m), 4.46 (1H, m)， 5.85 (1H, s), 6.-51 (1H, s), 7.05-7.45 (10H, m), 8.33 (1H, m), 8.43 (1H, m)， 10.50 (1H, s).

元素分析値 C₂₇H₂₅N₃0₄FC1 · 0.25H₂0として

計算値 C, 63.04; H， 5.00; N, 8.17

実測値 C， 63.08; H, 4.84; N, 7.98

実施例 39

2- [3, 5 -トランス _5- [4- (ァセチルアミノメチル）フエ二ル]- 7-ク口口-卜ネオペンチル -2 -ォキソ - 1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル]- N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド , 特開平 1卜 209356記載の実施例 82で得た 2- [3, 5-トランス -5- [4- (アミノメチル)フエニル] -7-ク口口-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ - 4，卜べンゾォキサゼピン - 3-ィル] -N-(2-フルォロベンジル）ァセトアミド · 塩酸塩（0.05 g) のピリジン（3 ml) 溶液に、，無水酢酸（0.03 g) と 4-ジメチルァミノピリジン（O.Ol g) を加え、室温で 24時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、表題化合物（0.04 g) を無色結晶として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.90 (9Η, s), 2.06 (3H, s), 2.67 (1H, dd， J = 6.0, 14.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 6.9, 14.3 Hz), 3.34 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.37-4.56 (6H, m), 5.79 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.27 (1H, m), 6.57 (1H, d, J - 2.2 Hz), 6.99-7.09 (2H, m), 7.24-7.37 (8H, m) .

元素分析値 C₃₂H₃₅N₃0₄FC1 · 0.5H₂0として

計算値 C， 65.24; H, 6.16; N， 7.13 ■

実測値 C， 65.15; H, 5.96; N, 7.19

実施例 39と同様にして、参考例 14〜16で得た化合物を用いて、下記の実施例 40〜42の化合物をそれぞれ合成した。

実施例 40

2 - [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルアミノメチル)フエニル] -7 -クロロ-卜ィソブチル -2 -ォキソ -1， 2,3, 5-テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン - 3-ィル]- N-(2-フルォロベンジル）ァセトアミド

'H-NMR (CDC1₃) δ： 0.90 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.03 (3H, s), 2.04 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J - 5.8, 14.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.42 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 7.8, 13.7 Hz), 4.38-4.53 (5H, m), 5.78 (1H, m), 5.83 (1H, s)， 6.31 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.19-7.38 (8H， m).

元素分析値 C₃₁H₃₃N₃0₄FC1として

計算値 C， 65.78; H， 5.88; N， 7.42

実測値（；， 65.62; H, 5.90; N, 7.71

実施例 41

2 - [3, 5-トランス -5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエニル] -7-ク口口- 2-ォキソ-卜プロピル -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3 -ィ

Ή -丽 R (CDC1₃) δ： 0.95 (3Η, t， J = 7.3 Hz), 1.67 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.8, 14.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.60 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.39-4.52 (5H, m), 5.73 (1H, s), 5.79 (1H, m), 6.32 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.02-7.06 (2H, m), 7.21-7.39 (8H, m).

元素分析値 C₃。H₃₁N₃0₄FClとして

計算値 C, 65.27; H, 5.66; N, 7.61

実測値 C, 65.21; H, 5.78; N, 7.35

実施例 42

2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口ロ- 2-ォキソ₇卜（2-チェニルメチル) -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン -3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド

'H-NMR (CDG1₃) δ： 2.02 (3Η, s), 2.69 (1H, dd， J = 5.7, 14.4 Hz), 2.92 (1H， dd， J = 7.3, 14.4 Hz), 4.38-4.52 (5H, m), 4.86 (1H， d, J = 15.1 Hz), 5.37 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.70 (1H, m)， 6.27 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.91-7.05 (6H, m), 7.23-7.38 (7H, m). 元素分析値 C₃₂¾₉N₃0₄SFC1として

計算値 C, 63.41; H, 4.82; N, 6.93

実測値 C, 63.21; H, 4.86; N, 7.22

実施例 3と同様にして、参考例 14および 15で得た化合物とクロ口炭酸メチルを用いて、下記の実施例 43および 44の化合物をそれぞれ合成した。実施例 43

[3- [3, 5 -トランス- 7-クロロ- 3 - [2 - [(2 -フルォロベンジル）ァミノ]- 2-ォキソェチル] -卜ィソブチル- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]力ルバミン酸メチルエステル

'H-NMR (CDC1₃) δ： 0.90 (3Η, d, J - 6.6 Hz), 0.98 (3H， d, J = 6.6 Hz), 2.04 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 5.8, 14.3 Hz), 2.89· (1H, dd, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 6.4, 13.7 Hz), 3.70 (3H, s), 4.23 (1H， dd, J = 7.8, 13.7 Hz), 4.37-4.50 (5H, m), 5.01 (1H, m), 5.83 (1H, s)， 6.28 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99-7.07 (2H, m), 7.19-7.40 (8H， m) . 元素分析値 C₃₁H₃₃N₃0₅FC1として ' 計算値 C, 63.97; H, 5.71; , 7.22

実測値 C, 63.87; H, 5.82; N, 7.34

実施例 44

[3 - [3, 5-トランス -7-ク口口- 3- [2- [ (2 -フルォロベンジル）ァミノ] - 2-ォキソェチル ]-2-ォキソ -1-プロピル- 1， 2, 3，.5-テトラヒド口- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 5 -ィル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル

'H-NMR (CDClj) δ： 0.95 (3Η, t， J = 7.3 Hz), 1.68 (2H, m), 2.69 (1H, dd, J = 5.9, 14.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J - 7.0, 14.3 Hz), 3.60 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.20 (1H, m), 4.36-4.53 (5H, m), 5.00 (1H, m), 5.73 (1H, s), 6.27 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99-7.07 (2H, m), 7.22-7.40 (8H， m).

元素分析値 C₃。H₃₁N₃0₅FC1として

計算値 C, 63.43; H, 5.50; N, 7.40

実測値 C, 63.34; H, 5.54; N, 7.18

実施例 45

3- [3, 5 -卜ランス -5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエニル] -7 -ク口口

-3- [2- [ (2-フルォ口ベンジル）ァミノ] -2-ォキソェチル] -2-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 1 (5H)_ィル] -2, 2-ジメチルプロピルァセテ —ト

実施例 39と同様にして、参考例 21で得た化合物を用いて表題化合物を合成した。

Ήー丽 R (CDC1₃) δ： 0.97 (6Η, s), 1.94 (3H， s), 2.02 (3H, s), 2.68 (1H， dd, J = 5.8, 14.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.75 (2H s), 4.38-4.56 (6H, m), 5.93 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.25 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.23-7.38 (8H, m).

元素分析値 C₃₄H₃₇N₃0₆FC1 · 0.25H₂0として

計算値 C， 63.55; H, 5.88; , 6.54 実測値 C， 63.49; H, 5.87; , 6.46

実施例 46

3 - [3, 5-トランス -7-ク口口- 3- [2- [ (2-フルォ口ベンジル）ァミノ] -2-ォキソェチル ]-5- [3- (メトキシカルボニルアミノメチル）フエニル] -2-ォキソ -2， 3 - ジヒドロ- 4， 1 -べンゾォキサゼピン- 1(5H)-ィル] -2， 2-ジメチルプロピルァセ 7 ト

実施例 3と同様にして、参考例 21で得た化合物とクロ口炭酸メチルを用いて表題化合物を合成した。

Ή -匪 R (CDC1₃) δ 0.96 (3Η, s), 0.97 (3H, s), 1.97 (3H， s)， 2.68 (1H, dd, J = 5.8, 14.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.52 (1H, d，

J = 14.1 Hz), 3.69 (3H, s) , 3.76 (2H, m) , 4.39 (2H, d, J = 6.0 Hz)， 4.43-4.56

(4H, m), 5.15 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.24 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.0

Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.22-7.38 (8H, m).

元素分析値 C₃₄H₃₇N₃0₇FC1 · 0.25H₂0として

計算値 C, 62.00; H， 5.74; , 6.38

実測値 C, 62.05; H, 5.64; N， 6.21

実施例 47

2 - [3, 5-トランス -5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエニル] - 7-ク口 D-l-(3- ヒドロキシ -2, 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒド口- 4, 1- ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド実施例 45で得た 3- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエ二ル]- 7 -クロロ- 3 - [2 - [(2-フルォロベンジル）ァミノ]- 2-ォキソェチル ]-2-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン- 1 (5H)-ィル 2-ジメチルプ口ピルアセテート（0.22g) のエタノール（4ml) とテトラヒドロフラン（4 ml) の混合溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.7ml) を加え、室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をへキサン-ェタノ一ルより再結晶することにより表題化合物（0.11 g) を無色結晶として得た。 'H-NMR (CDCI3) δ： 0.59 (3H, s), 1.04 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.6, 14.5 Hz), 2.89 (1H, dd， J = 7.4, 14.5 Hz), 3.15 (1H, m), 3.37 (1H, d， J = 14.3 Hz), 3.50 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.40-4.49 (6H, in), 5.80 (1H, m), 5.87 (1H, s), 6.20 (1H， m), 6.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00-7.09 (2H, m), 7.17-7.41 (8H, m) .

元素分析値 C₃₂H₃₅N₃0₅FC1 · 1.0H₂0として

計算値 C， 62.59; H, 6.07; , 6.84

実測値 C, 62.98; H， 6.18; N, 6.50 ' 実施例 48

[3- [3, 5-トランス- 7-ク口口- 3- [2 - [(2-フルォロベンジル）ァミノ]- 2-ォキソェチル]-卜（3 -ヒドロキシ -2, 2 -ジメチルプロピルォキソ - 1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン -5-ィル]ベンジル]力ルバミン酸メチルェステル

実施例 47と同様にして、実施例 46で得られた 3- [3, 5-トランス- 7-クロ口 -3- [2- [ (2-フルォ口ベンジル）ァミノ] -2-ォキソェチル] -5- [3- (メトキシカルポニルアミノメチル）フエ二ル]- 2-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 4, 1 -ベンゾォキサゼピン -1 (5H) -ィル] -2, 2-ジメチルプロピルァセテ一トを用いて表題化合物を合成した。

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.60 (3Η, s), 1.04 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.7, 14.5 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 7.3, 14.5 Hz), 3.15 (1H, m), 3.37 (1H, d，

J = 14.3 Hz), 3.52 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.70 (3H, s)， 4.08 (1H, m),

4.37-4.54 (6H, m), 5.02 (1H， m), 5.88 (1H, s), 6.18 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.19-7.41 (8H， m) .

元素分析値 C₃₂H₃₅N₃0₆FC1として

計算値 C, 62.79; H, 5.76; N, 6.87

実測値 C, 62.73; H, 5.87; N, 6.72

実施例 49

3- [3, 5 -トランス- 7 -ク口口- 5- [3- (メトキシカルポニルアミノメチル）フエ二ル]一 2 -ォキ V-3- [2 -ォキソ -2- [ [2 -（トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ] ェチル] - 2， 3 -ジヒドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン - 1 (5H) -ィル] - 2, 2-ジメチルプロピルァセテ一ト

参考例 14一（4) および実施例 3と同様にして、参考例 22で得た化合物を用いて表題化合物を合成した。

'Η—丽 R (CDC1₃) δ： 0.95 (3Η, s), 0.97 (3H, s), 1.96. (3H, s)， 2.69 (1H， dd, J = 5.6, 14.5 Hz), 2.89 (1H， dd，い 7.3, 14.5 Hz), 3.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.69 (3H, s)， 3.76 (2H, m), 4.38-4.43 (3H, m), 4.49 (1H， d, J = 14.1 Hz), 4.53-4.70 (2H, m), 5.15 (1H, m), 6.00 (1H, s)， 6.28 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.23-7.52 (9H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz).

元素分析値 C₃₅H₃₇N₃0₇F₃C1として

計算値 C， 59.70; H, 5.30; , 5.97

実測値 C, 59.45; H, 5.30; , 5.80

実施例 50

[3- [3, 5-トランス- 7 -クロロ- 1- (3-ヒド口キシ- 2, 2 -ジメチルプロピル) -2 -才キソ- 3- [2-ォキソ -2_[[2- (トリフルォロメチル)ベンジル]ァミノ]ェチル] -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]カルバミン酸メチルエステル

実施例 47と同様にして、実施例 49で得た化合物を用いて表題化合物を合成した。

'H-NMR (CDC1₃) 6 0.60 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.5, 14.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 7.5, 14.6 Hz), 3.15 (1H, m), 3.37 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 4.1， 11.9 Hz), 3.69 (3H， s), 4.06 (1H, m)， 4.37-4.46 (4H， m), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.03 (1H, m), 5.87 (1H, s)， 6.21 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.32-7.41 (5H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.64 (1H, d, J - 7.7 Hz).

元素分析値 C₃₃H₃₅N₃0₆F₃C1として

計算値 C, 59.86; H, 5.33; N, 6.35

実測値 59.56; H, 5.38; N, 6.22 実施例 51

3- [3, 5-トランス- 7-クロ口 _5- [3- (メトキシカルポニルァミノメチル）フエ二ル] -2-ォキソ -3- [2-ォキソ -2- トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ] ェチル ]-2, 3-ジヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 1 (5H)-ィル] - 2, 2-ジメチルプロピルメタンスルホネ一ト

実施例 50で得た [3- [3， 5-トランス -7-ク口口- 1_ (3-ヒド口キシ- 2， 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -3- [2-ォキソ -2- [[2- (トリフルォロメチル)ベンジル] アミノ]ェチル ]-1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン- 5-ィル]ベンジル]力ルバミン酸メチルエステル (0.25 g) のジクロロメタン (10 ml) 溶液に、メタンスルホニルクロリド (0.17 g) およびトリェチルァミン (0.19 g) を加え、室温で' 2時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、残留物をへキサン-酢酸ェチルより再結晶することにより表題化合物（0.22 g) を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ： 0.97 (3H， s), 1.02 (3H， s), .2.69 (1H, dd, J = 5.8, 14.6 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 7.1, 14.6 Hz), 2.92 (3H, s), 3.53 (-1H, d, J = 14.3 Hz), 3.69 (3H, s)， 3.92-3.99 (2H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.44 (1H， m), 4.49 (1H， d, J = 14.3 Hz), 4.52-4.64 (2H, m)， 5.10 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.23 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 2.2 Hz)， 7.22-7.51 (9H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.7 Hz). '

元素分析値 C₃₄H₃₇N₃0₈SF₃C1として

計算値 C, 55.17; H， 5.04; N, 5.68

実測値 C, 54.90; H, 5.12; N, 5.79

実施例 4と同様に、 3,5-卜ランス -5- [3- (ァセチルァミノメチル)フェニル] -7 -ク口口- 1-ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 3-酢酸と各種アミンを縮合して、下記の実施例 52〜56のィ匕合物を合成した。

実施例 52

4 -トランス- [ [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル)フエニル] -7 -ク口口-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン - 3- ニサンカルボン酸メチルエステル

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.85-0.95 (11H， m), 1.28-1.41 (3H， m)， 1.76 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.18 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 5.1, 14.1 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 7.5, 14.1 Hz), 3.03 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.35 (1H, d， J = 13.8 Hz), 3.66 (3H, s), 4.37 (1H, m), 4.44-4.49 (3H, m), 5.97 (2H, m), 6.11 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.43 (6H, m).

実施例 5 3

2- [3， 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7 -ク口口- 1-ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2,3, 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン -3 -ィル] -N-シクロへキシルァセトアミド

'H-NMR (CDC1₃) δ： 0.92 (9Η, s), 1.10-1.36 (6H, m), 1.66-1.71 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, ra), 2.04 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J = 6.0, 14.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 7.0, 14.1 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.71 (1H, m),

4.39- 4.50 (4H, m), 5.71 (1H, d， J = 7.9 Hz), 5.79 (1H, m), 5.98 (1H, s)， 6.56 (1H， d, J - 2.1 Hz), 7.26-7.43 (6H, m).

元素分析値 C₃₁H₄₀N₃0₄C1 · 1.5H₂0として

計算値 C, 64.07; H, 7.46; N, 7.23

実測値 C， 63.97; H, 7.27; N, 6.99

実施例 54

2- [3， 5-トランス- 5 - [3- (ァセチルァミノメチル）フェニル] -7 -ク口ロ-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3 -ィル]- N- (2-チェニルメチル）ァセトアミド

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.91 (9Η, s)， 2.03 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 5.7, 14.3 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 7.2, 14.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz),

4.40- 4.54 (5H, m), 4.66 (1H, dd, J = 5.9, 15.3 Hz), 5.78 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.29 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.91-6.93 (2H, m), 7.19-7.41 (7H, m). 元素分析値 C₃。H₃₄N₃0₄SC1 · 0.25H₂0として

計算値 C， 62.92; H， 6.07; , 7.34

実測値 C, 62.97; H, 6.07; N, 7.40 '

実施例 55

2- [3, 5 -トランス- 5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエ二ル]- 7-ク口口-卜ネオぺンチル -2-ォキソ -1 , 2, 3, 5-テトラヒドロ _4， 1 -ベンゾォキサゼピン- 3-ィル]- N- (3-チェニルメチル）ァセトアミド

Ή-NMR (CDC1₃) δ 0.91 (9Η, s), 2.03 (3H, s)， 2.69 (1H, dd, J = 5.7,

14.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 7.2, 14.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.33-4.51 (6H, m), 5.79 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.23 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.96 (1H， m), 7.11 (1H, m), 7.19-7.42 (7H, m) .

元素分析値 C_3QH₃₄N₃0₄SC1として

計算値 C, 63.42; H, 6.03; N， 7.40

実測値 C, 63.11; H, 6.21; , 7.27

実施例 56

2-[3, 5-トランス- 5-[3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口ロ-卜ネオペンチル -2-ォキソ -1， 2， 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン - 3 -ィ

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.91 (9Η, s), 2.03 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 5.9, 14.4 Hz), 2.85 (1H， dd, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz),

4.32 (1H, dd, J = 5.1, 15.5 Hz), 4.40-4.53 (5H, m), 5.80 (1H, m), 5.98

(1H, s), 6.19-6.23 (2H, m), 6.30 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz),

7.20-7.42 (7H, m).

元素分析値 C₃。H₃₄N₃0₅C1として

計算値 C, 65.27; H， 6.21; N, 7.61

実測値 C, 64.95; H, 6.48; N, 7.56

実施例 57

4 -トランス- [ [3, 5-トランス- 5 - [3- (ァセチルアミノメチル）フエニル] - 7 -ク口口-卜ネオペンチル -2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル]ァセチルァ i

実施例 52で得た 4—トランス- [[3,5-トランス + [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口口-卜ネオペンチル- 2 -ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロルボン酸メチルエステル（0.18 g) のメタノール（5 ml) とテトラヒドロフラン（5 ml) の混合溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.44 ml) を加え、 60°Cで 18時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を 1規定塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、ジェチルェ一テルを用いて残留物を結晶化することにより、表題化合物（0.14 g) を無色結晶として得た。

'H-NMR (DMS0-d₆) δ： 0.85 (9Η, s)， 0.86 (2H, m)， 1.20-1.28 (3H, m), 1.68 (2H, m), 1.85 (3H, s), 1.86 (2H, m)， 2.09 (1H, m), 2.54-2.58 (2H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 3.58 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.27-4.29 (4H, m), 5.84 (1H, s), 6.39 (1H， s), 7.15 (1H, s), 7.20 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.42 (1H„ m), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, m), 8.36 (1H, m), 11.97 (1H, s).

元素分析値 C₃₃H₄₂N₃0₆C1 · 0.5H₂0として

計算値 C, 63.81; H, 6.98; , 6.76

実測値 C, 64.11; H, 7.17; N, 6.82

実施例 58 . 2- [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -1-ネオべンチル -2 -ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒド口- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3_ィル] (2 - フルォロベンジル）ァセトアミド

参考例 3で得た 2- [3, 5 -トランス- 5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエ二ル ]-7_クロ口- 1-ネオペンチル- 2-ォキソ -1,2， 3, 5-テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド (0.15 g) のメ夕ノール（10 ml) 溶液に、 10%パラジウム炭素（0.04 g) およびギ酸アンモニゥム（0.05g)を加え、 2時間加熱還流した。パラジウム炭素をろ別した後、ろ液を濃縮し残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、残留物をへキサン-酢酸ェチルより再結晶することにより表題化合物（0.07 g) を無色結晶として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.91 (9Η, s), 2.02 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.6, 14.2 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 7.3, 14.2 Hz), 3.42 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.38-4.50 (6H, m), 5.76 (1H, m), 6.03 (1H, s), 6.38 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.13 (1H, m), 7.21-7.38 (8H, m). 元素分析値 C₃₂H₃₆N₃0₄Fとして

計算値 C, 70.44; H, 6.65; N, 7.70

実測値 C， 70.23; H, 6.74; N, 7.53

実施例 59

2- [3, 5_トランス- 7-ク口口- 1-ネオペンチル -2-ォキソ -5- [3- (4H - 1, 2， 4-トリァゾール- 4-ィルメチル）フエニル] -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド

特開平 1卜 209356の実施例 6で得た 2- [3， 5-トランス- 5- [3- (アミノメチル）フエ二ル]- 7-クロ口-卜ネオペンチル -2-ォキソ -1,2，3，5-テトラヒドロ- 4， 1- ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] _N-(2-フルォロベンジル）ァセトアミド '塩酸塩 (0.25g)のピリジン (5 ml)溶液に、 N， - [(ジメチルァミノ）メチレン] -N, N- ジメチルヒドラゾノホルムアミド（0,19 g) を加え、 100°Cで 24時間加熱撹拌した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物（0.18 g) を無色非結晶性固体として得た。

Ή-N R (CDC1₃) δ： 0.90 (9H， s), 2.68 (1H, dd, J = 5.7, 14.5 Hz), 2.88 (1H, dd, J■= 7.2, 14.5 Hz), 3.35 (1H, d， J = 13.9 Hz), 4.39-4.52 (4H, m), 5.20 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.26 (1H， m), 6.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.01-7.44 (10H, m), 8.18 (2H, s).

元素分析値 C₃₂H₃₃N₅0₃FC1 · 0.5Ac0Etとして

計算値 C, 64.40; H, 5.88; , 11.04

実測値 C, 64.19; H, 5.94; N, 11.21

実施例 60

2- [3， 5-トランス- 7 -ク口口 -5- [3- (1H -ィミダゾ一ル- 1-ィルメチル）フエ二ル]- 1 -ネオペンチル- 2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド

参考例 26で得た 2- [3, 5-トランス- 7-クロ口- 5- [3- (クロロメチル）フエ二ル] -1-ネオペンチル -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N-(2-フルォロベンジル）ァセトアミド（0.3 g) を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（3 ml) に溶解させ、室温で炭酸カリウム（0.11 g) とイミダゾ一ル（44 mg) を加え、 60°Cで 8時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 5%硫酸水素カリウム水溶液，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ一 [展開溶媒：酢酸ェチルーメタノール（10 : 1) ] にて精製することにより、表題化合物（0.20g) を無色非結晶状固体として得た。元素分析値 C₃₃H₃₄N₄0₃C1F'0.5H₂0として

計算値： C, 66.27; H, 5.90;,N, 9.37.

実測値： C, 66.19; H, 6.08; N, 9.07.

実施例 39と同様にして、参考例 27〜31で得た化合物を用いて、下記の実施例 61〜 65の化合物をそれぞれ合成した。

実施例 61

2 - [3, 5-トランス- 5- [3- (ァセチルアミノメチル）フエ二ル]- 7-ク口口 + (6 - メトキシ- 2-ナフチルメチル) -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒド口- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 1.99 (3Η, s), 2.72 (1H, dd, J = 5.7, 14.4 Hz), 2.94 (1H， dd, J = 7.3, 14.4 Hz), 3.91 (3H， s)， 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 4.38-4.57 (3H, m), 4.95 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.36 (1H, s)， 5.57 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.59 (1H, m), 6.25 (1H, m), 6.45 (1H, s)， 6.74 (1H, brs), 6.94-7.04 (3H, m), 7.12-7.33 (9H, m), 7.61-7.69 (3H, m) .

元素分析値 C₃₉H₃₅N₃0₅FC1として

計算値 C, 68.87; H, 5.19; N, 6.18

実測値 C, 68.64; H, 5.17; N, 6.02

実施例 62 2 - [3， 5 -トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口口- 2-ォキソ -1 -（キノリン- 2 -ィルメチル) -1, 2,3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド

'Η—匪 R (CDC1₃) δ 2.00 (3Η, s), 2.75 (1H, dd, J = 5.7, 14.4 Hz), 2.93 (1H， dd, J = 7.2, 14.4 Hz), 4.34-4.56 (4H, m), 4.62 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.52 (1H, d， J = 15.7 Hz), 5.72 (1H， m), 6.28 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95-7.00 (2H， m), 7.19-7.55 (10H, m), 7.67 (1H, m), 7.79 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1H, d, J - 8.4 Hz) .

元素分析値 H₃₂N₄0₄FCIとして '

計算値 C, 68.25; H, 4.95; N, 8.60

実測値 C, 68.20; H, 4.74; N, 8.47

実施例 63

2 - [3, 5 -トランス- 5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口 Π-1-ΟΗ- フルオレン - 2 -ィルメチル) -2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N-(2-フルォロベンジル）ァセトアミド

'H-NMR (CDC1₃) δ： 1.92 (3Η, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.9, 14.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 7.2, 14.4 Hz), 3.83 (2H， s), 4.12 (1H, dd, J = 5.7, 14.7 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 5.9, 14.7 Hz), 4.42-4.56 (3H, m), 4.87 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.31 (1H， s), 5.45 (1H, ra), 5.53 (1H, d, J = 14.5 Hz), 6.24 (1H, m), '6.46 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.73 (1H, brs), 6.97-7.04 (3H, m), 7.19-7.38 (9H, m), 7.46 (1H， s)， 7.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H， d, J = 7.3 Hz).

元素分析値 C₄₁H₃₅N₃0₄FC1として

計算値 C, 71.56; H, 5.13; N, 6.11

実測値 C， 71.41; H, 5.11; , 5.95

実施例 64

2- [3, 5-トランス -5- [3- (ァセチルァミノメチル）フエニル] -7-ク口口

-卜 [5- (2-メトキシフエニル) - 2 -フリルメチル] - 2-ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] -N-(2-フルォロベンジル）ァセトアミド、

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 1.95 (3Η, s), 2.71 (1H, dd, J = 6.0, 14.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 7.0, 14. Hz), 3.91 (3H, s)， 4.09 (2H， d, J = 5.6 Hz), 4.38-4.57 (3H, m), 4.73 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.43 (1H, m), 5.56 (1H s), 5.66

(1H， d, J = 15.3 Hz), 6.27 (1H， m), 6.36 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.49 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.89-7.07 (5H, m), 7.20-7.27

(5H， m), 7.39-7.40 (2H, m), 7.50 (1H， m).

元素分析値 C₃₉ 0_SFC1として

計算値 C， 67.29; H, 5.07; N, 6.04

実測値 C, 67.07; H, 5.10; N, 5.93

実施例 65

2 - [3, 5-トランス- 5 - [3- (ァセチルアミノメチル）フエニル] -卜（2, 3' -ビチェン -5-ィルメチル) -7-ク口口- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5-テトラヒド口- 4， 1 -べンゾォキサゼピン- 3 -ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセトアミド

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.93 (3Η, s)， 2.71 (1H, dd, J - 5.9, 14.4 Hz), 2.92 (m， dd, J = 7.2, 14.4 Hz), 4.25 (2H, m) , 4.40-4.52 (3H, m), 4.81 (1H， d， J = 15.0 Hz), 5.42 (1H, s), 5.57 (1H， m), 5.65 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.26 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.85 (1H, d， J = 3.5 Hz), 6.90 (1H, s), 6.99-7.05 (4H, m), 7.23-7.40 (9H, m) .

元素分析値 C₃₆H₃₁N₃0₄S₂FC1として

計算値 C, 62.83; H， 4.54; N， 6.11

実測値 C， 62.55; H, 4.56; N, 5.87 参考例 1 B

tert-ブチル 3- (2-エトキシ- 2-ォキソェチル）-1-ネオペンチル- 2-ォキソ -1,2, 3, 5-テトラヒドロ- 4H-1, 4 -べンゾジァゼピン- 4-カルポキシレ一ト

(1) 2-ァミノベンジルァミン（16.2 g) のテトラヒドロフラン（300 ml) 溶液に二炭酸ジ tert-ブチル（30.6 g) のテトラヒ'ドロフラン（100 ml) 溶液を 0°Cにおいて加え、 0°Cで 1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をへキサン-クロ口ホルムより再結晶することにより、 tert-ブチル 2 -ァミノべンジル力ルバメート (26.8 g) を無色結晶として得た。

'IHiMR (CDC1₃) (5： 1.44 (9H, s), 4.24 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.30 (2H, brs), 4.76 (1H, brs), 6.67-6.71 (2H, m), 7.03 (1H, d, J - 7.7 Hz), 7.10 (1H, m).

(2) 前記（1) で得た化合物（12.0 g) のメタノ一ル（80 ml) 溶液に、ピバルアルデヒド（4.8 g) と酢酸（8ml) を加え、室温で 1時間撹拌した。さらに、シァノトリヒドロホウ酸ナトリウム（10.2g) を加え、室温で 20時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 tert-ブチル 2- (ネオペンチルァミノ）ベンジルカルバメート (14.8 g) を無色油状物として得た。

'H-丽 R (CDC1₃) δ： 1.03 (9Η, s), 1.44 (9H, s), 2.90 (2H, s), 4.27 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.50 (1H, brs), 4.66 (1H, brs), 6.60 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.02 (1H, d， J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, m).

(3) 前記（2) で得た化合物（14· 8 g) のテトラヒドロフラン（250 ml) 溶液に、卜リエチルァミン（7.7 g) を加え、さらに (E) -4-クロ口- 4-ォキソ -2 -ブテン酸ェチル（8.6 g) のテトラヒドロフラン（50 ml) 溶液を加え、室温で 15時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸ェチルを加え水洗し、さらに有機層を 1規定塩酸、飽和 NaHC0₃水溶液で洗浄し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物を酢酸ェチル（250 ml) に溶解し、 4規定の塩化水素酢酸ェチル溶液 (250 ml) を加え、室温で 2時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物をエタノール（250 ml) に溶解し、炭酸カリウム（20.1 g) を加え、室温で 1時間撐拌した。溶媒を留去した後、酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、ェチル（卜ネオペンチル- 2-ォキソ -2, 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 1,4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル）アセテート（11.5 g) を褐色結晶として得た。 'Η—腿 R (CDCI3) δ： 0.81 (9Η, s)， 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.95 (1H, brs), 2.55 (1H, dd, J = 6.1， 16.7 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 7.0, 16.7 Hz), 3.33 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.65 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 13.8 Hz), 7.21-7.36 (4H, m) .

(4) 前記（3) で得た化合物（11.5 g) のテトラヒドロフラン（250 ml) 溶液に二炭酸ジ tert-ブチル（15.9 g) を加え、室温で 18時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク ΰマトグラフィ一で分離精製し、表題化合物（15.0 g) を無色結晶として得た。

1 H-NMR (CDC1₃) δ： 0.81 (9Η, s), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H， s), 1.90 (1H， 111), 2.34 (1H, m), 3.60 (1H， m), 4.05 (2H, m), 4.21 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.83 (1H, m), 5.00 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.31-7.40 (3H, m). .

参考例 2 B - [4- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ネオペンチル -2-ォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1 , 4 -ベンゾジァゼピン -3 -ィル]酢酸

参考例 1 Bで得た化合物（15.0 g) のエタノール（160 ml) とテトラヒド口フラン（160 ml) の混合溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（23 ml) を加え、室温で 4時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を 2規定塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去することにより、表題化合物（13.9 g) を無色非結晶性固体として得た。

¹ H-NMR (DMS0-d₆ ) δ 0.73 (9Η, s), 1.41' (9H, s), 1.99 (2H, m)， 3.71 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.72-4.77 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.56 (1H, m), 12.20 (1H, brs).

参考例 3 B

t er t-ブチル 3 - [2- [ (2 -フルォ口ベンジル）ァミノ] -2-ォキソェチル] - 1-ネオペンチル- 2-ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4H - 1,4-ベンゾジァゼピン- 4 -力ルポキシレー卜参考例 2 Bで得た化合物（13.9 g) のジメチルホルムアミド（150 ml) 溶液に、 2-フルォロベンジルァミン（5.7g) 、卜ヒドロキシ -1H-ベンゾトリアゾール (5.7 g) および 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド ·塩酸塩（10.4 g) を加え、室温で 20時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加えた後、水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物（16.3 g) を無色非結晶性固体として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) (5： 0.79 (9H, s)， 1.45 (9H, s), 1.93 (1H, m), 2.18 (1H, m), 3.49 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.34-4.43 (3H, m), 4.80 (1H, m), 5.02 (1H, m)， 7.01-7.10 (2H, m), 7.20-7.38 (6H, in).

実施例 1 B

N- (2-フルォロベンジル） -2- (4-ィソニコチノィル - 1 -ネオペンチル -2 -ォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 4 -べンゾジァゼピン- 3 -ィル）ァセトアミド

(1) 参考例 3Bで得た化合物（16.3 g) の酢酸ェチル（150 ml) 溶液に、 4 規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（150 ml) を加え、室温で 3時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をジェチルェ一テルで洗浄し、 N- (2-フルォロベンジル） - 2 -（卜ネオペンチル- 2-ォキソ -2, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル）ァセトアミド '塩酸塩（13.4 g) を無色結晶として得た。 'Η—丽 R (DMS0-d₆ ) δ 0.75 (9Η, s)， 2.60 (1H, dd， J = 3.7, 15.8 Hz), 3.04 (1H, dd， J - 9.4, 15.8 Hz), 3.57 (1H， d, J = 13.9 Hz), 3.83 (1H, m), 3.98 (1H, d, 13.1 Hz), 4.17-4.25 (3H, m), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz), 7.12-7.18 (2H, m)， 7.26-7.40 (3H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.72 (1H， m), 10.45 (1H, brs), 10.70 (1H, brs).

(2) 前記 (1) で得た化合物 (1.2 g) のジメチルホルムアミド (35 ml) 溶液に、イソニコチン酸（0.68 g) 、 1-ヒドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾール

(0.48 g) 、トリェチルァミン（0.42 g) および 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド '塩酸塩（1.0 g) を加え、室温で 40時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加えた後、水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、へキサン-テトラヒドロフランで再結晶することにより、表題化合物（1.2g) を無色結晶として得た。 '

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 0.80 (9Η, s), 2.04 (1H， m), 2.50 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.42-4.58 (4H, m), 5.18 (1H， m), 6.60 (1H, brs), 6.99-7.50 (10H, m)， 8.75 (2H， d, J = 4.8 Hz).

元素分析値 C₂₉ , N₄0₃ F · 0.5H₂0として

計算値 C, 68.08; H, 6.41; , 10.76

実測値 C， 67.90; H, ,6.23; N, 10.61

実施例 1 Bと同様にして、下記の実施例 2 B〜 17 Bおよび参考例 4 B〜 5 Bの化合物を合成した。

実施例 2 B

N- (2-フルォロベンジル） - 2- [ 1 -ネオペンチル -2-ォキソ -4- (3-ピリジルカルポニル )-2, 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1,4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル]ァセトァ 5

1 H-NMR (CDC1₃) δ 0.80 (9Η, s)， 2.00 (1H, m)， 2.48 (1H, m), 3.66 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4. 2 (2H, d， J = 4.5 Hz), 4.61 (2H, m), 5.20 (1H, m), 6.65 (1H, brs), 6.99-7.43 (9H, m), 7.81 (1H, m), 8.73 (2H, m).

元素分析値 C₂₉H₃₁N₄0₃ Fとして '

計算値 C， 69.30; H, 6.22; N， 11.15

実測値 C， 69.16; H, 6.48; , 10.91

実施例 3 B

N- (2-フルォ口ベンジル) -2- [卜ネオペンチル -2-ォキソ- 4- (2-ピリジルカルポニル )-2, 3, 4, 5 -テトラヒド口- 1H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル]ァセトァ Sド

1 H-NMR (DMS0-d₆ ) δ： 0.75 (9Η, s), 1.66 (1H, m), 2.40 (1H, m), 3.59 (1H， m), 4.07-4.16 (3H, m), 4.50 (1H, m), 4.80 (1H, m), 5.20 (1H, m), 7.11-7.30 (6H， m), 7.32-7.60 (3H, m), 7.69 (1H, m), 7.98 (1H, m), 8.12 (1H, m), 8.40-8.80 (1H, ra).

元素分析値 C₂₉H₃₁N₄0₃ Fとして計算値 C, 69.30; H， 6.22; , 11.15

実測値 C, 69.21; H, 6.19; N, 10.86

実施例 4B

N- (2-フルォロベンジル) -2- [卜ネオペンチル- 2-ォキソ -4_(4-キノリニルカルポ二ル)- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 4-ベンゾジァゼピン - 3-ィル]ァセトアミド

' H-NMR (DMS0-d₆) δ： 0.73 (9Η, s)， 1.78 (1H, in), 2.38 (1H, m), 3.56 (1H, m), 4.00-4.55 (5H, m), 5.28-5.50 (1H, m), 6.64 (1H, m), 7.14 (3H, m), 7.28 (2H, m), 7.46-7.70 (5H, m), 7.87 (1H, m)， 8.14-8.29 (2H, m), 8.80-9.05 (1H, m).

実施例 5 B

,N -（2-フルォロベンジル) -2- [卜ネオペンチル- 2-ォキソ -4- (3-チェニルカルポニル) -2, 3, 4， 5-テトラヒド口- 1H - 1， 4 -べンゾジァゼピン- 3 -ィル]ァセトァ Sド

1 H-NMR (CDC1₃) δ 0.81 (9Η, s), 2.00 (1H， m), 2.41 (1H, m), 3.58 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.60-4.85 (2H, m), 5.20 (IH, m)， 6.85 (IH, brs), 7.04-7.11 (3H, HI), 7.18-7.43 (7H, m), 7.63 (IH, m). 元素分析値 C₂₈ ¾。 N₃0₃ FSとして

計算値 C, 66.25; H， 5.96; N, 8.28

実測値 C, 66.06; H, 6.00; N, 8.35

実施例 6 B

N- (2-フルォロベンジル） -2- [4-(3-フロイル）-卜ネオペンチル- 2-ォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒド口- 1H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル]ァセトアミド 1 H-NMR (CDC1₃) δ： 0.82 (9Η, s), 1.93 (IH, m), 2.31 (IH, m), 3.53 (IH, m), 4.23 (IH, m), 4.42 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.70 (IH, m), 4.92 (IH, m), 5.25 (IH, m), 6.65 (IH, m), 7.02-7.11 (2H, m)， 7.17-7.48 (8H, m), 7.83 (1H， s).

元素分析値 C₂₈H₃。N₃0₄ Fとして

計算値 C, 68.42; H, 6.15; N, 8.55 実測値 C, 68.35; H, 5.98; N, 8.34

実施例 7 B

2 - (4-ベンゾィル -1_ネオペンチル -2-ォキソ - 2， 3, 4, 5 -テ卜ラヒド口- 1H- 1， 4 - ベンゾジァゼピン- 3-ィル) -N_(2-フルォロベンジル）ァセトアミド

1 H-NMR (CDC1₃) δ： 0.80 (9Η, s)， 2.00 (1H， m), 2.43 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.43 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.60 (2H, m), 5.21 (1H, m), 6.95 (1H, brs), 6.98-7.11 (3H, m)， 7.17-7.24 (2H, m), 7.32-7.47 (8H, m).

元素分析値 C₃。H₃₂N₃0₃ Fとして ·

計算値 C, 71.84; H, 6.43; N, 8.38

実測値 C, 71.51; H, 6.20; N, 8.15

実施例 8 B

N - (2-フルォロベンジル) -2- [トネオペンチル -2-ォキソ -4- (2 -ビラジニルカルポニル) -2, 3, 4, 5-テトラヒド口- 1H - 1, 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル]ァセトアミド

¹ H-NMR (DMS0-d₆ ) δ： 0.74 (9Η, s), 1.68 (1H, m), 2.27 (1H， m), 3.58 (1H, m), 4.09-4.14 (3H, m), 4.51 (1H, m), 4.82 (1H， m), 5.25 (1H, m), 7.14-7.40

(6H, m), 7.48-7.51 (2H, m)， 8.13 (1H, brs), 8.50-8.80 (2H, m), 8.91 (1H, m).

元素分析値 C₂₈ 。 N₅0₃ Fとして

計算値 C, 66.78; H, 6.00; N, 13.91

実測値 C， 66.61; H, 5.95; N, 13.75

実施例 9 B

N- (2-フルォ口ベンジル） -2- [卜ネオペンチル -2-ォキソ- 4- (1H-ピ口ール- 2 - ィルカルポ二ル)- 2, 3, 4, 5-テトラヒド口- 1H - 1， 4-ベンゾジァゼピン- 3 -ィル] ァセ卜アミド

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 0.83 (9Η, s)， 1.92 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.50 (1H, m), 4.28 (lH，'m)， 4.42 (2H, m), 4.80 (1H， m), 5.22 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.43 (1H, m), 6.31 (1H, m), 6.75 (1H, m), 6.96-7.08 (3H, m), 7.19-7.43 (6H, m), 7.48 (1H, m), 9.51 (1H， brs).

元素分析値 C₂₈H₃₁N₄0₃ Fとして

計算値 C, 68.55; H, 6.37; N, 11.42

実測値 C, 68.25;. II, 6.34; N, 11.42

実施例 10 B

2 - [4 - [ (2, 4 -ジメチル -1 , 3-チアゾ一ル -5-ィル）力ルポニル] -1-ネオべンチル -2 -ォキソ - 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1 , 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル] -N- (2- フルォロベンジル）ァセトアミド

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 0.80 (9Η, s), 2.00 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.48 (1H, m), 2.71 (3H， s), 3.68 (1H, m), 4.10 (1H, m)， 4.43 (2H, d， J - 5.5 Hz), 4.65 (2H, m), 5.13 (1H, m), 6.50 (1H, m), 7.02-7.11 (3H, m), 7.20-7.42 (5H, m).

元素分析値 C₂₉ ¾ _{3 4}0₃ FS. · 0.5H₂0として

計算値 C， 63.83; H， 6.28; N， 10.27 ' ' 実測値 C, 63.82; H, 6.35; N, 9.99

実施例 11 B

N_(2-フルォロベンジル) -2- [卜ネオペンチル- 2-ォキソ -4- (4-ピリジルァセチル) -2, 3, 4, 5-テトラヒド Π-ΙΗ-1 , 4 -べンゾジァゼピン- 3-ィル]ァセトアミド、

1 H-NMR (DMS0-d₆) δ 0.73 (9Η, s), 1.46 (1H, m), 1.98 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.56 (1H, m) , 3.80-4.25 (5H, m), 4.43 (1H, m), 4.94 (1H, m), 5.23 (1H， m), 7.10-7.30 (7H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 8.11 (1H, m), 8.51 (2Ή, m).

元素分析値 C₃。 3 N₄0₃ F · 0.5 0として

計算値 C, 68.55; H, 6.52; , 10.66

実測値 C, 68.79; H， 6.27; N, 10.41

実施例 12 B

N -（2-フルォロベンジル） -2- [1-ネオペンチル- 2-ォキソ -4-(3-ピリジルァセチル） - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル]ァセトアミ '、

223

'Η -麵 R (CDCI3) δ： 0.79 (9Η, s), 1.66 (1H, in), 1.80-2.20 (1H, m), 3.22-3.48 (1H, m), 3.88 (2H, m), 4.31-4.40 (3H, m), 4.60 (1H, m), 5.10-5.40 (2H, m)， 6.78 (1H, ), 7.01-7.42 (9H, m), 7.59 (lH,' m), 8.51 (2H, m). 元素分析値 C₃。 ¾ ₃ N₄0₃ F · 0.5H₂0として

計算値 C， 68.55; H, 6.52; N, 10.66

実測値 C， 68.71; H, 6.28; N, 10.59

実施例 13 B

2- [4- (2-ク口ロイソニコチノィル) -卜ネオペンチル- 2-ォキソ - 2, 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 3 -ィル] -N -（2-フルォロベンジル)ァセ卜アミド

¹ H-NMR (CDC1₃) 6： 0.80 (9H， s), 2.03 (1H, m), 2.48 (1H， m), 3.63 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.42-4.57 (4H, m), 5.15 (1H, m), 6.44 (1H, m)， 7.00-7.13 (3H, m), 7.22-7.44 (7H, m), 8.53 (1H, m).

元素分析値 C₂₉ H₃。 N₄0₃ FC1として

計算値 C, 64.86; H, 5.63; N, 10.43

実測値 C, 64.79; H, 5.71; , 10.30

実施例 14 B

N-(2-フルォロベンジル） -2- [4 -（2 -メチルイソニコチノィル) -卜ネオペンチル- 2-ォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 4_ベンゾジァゼピン- 3-ィル]ァセ卜アミド

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 0.80 (9Η, s)， 2.00 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.64 (3H, s)， 3.60 (1H, m)， 4.20 (1H, ra), 4.41-4.57 (4H, m), 5.20 (1H， m), 6.40 (1H, m), 6.99-7.43 (10H, m)， 8.63 (1H， d，い 4.7 Hz).

元素分析値 C₃。 ₃ N₄0₃ Fとして

計算値 C, 69.75; H, 6.44; N, 10.85

実測値 C， 69.66; H, 6.49; N, 11.00

実施例 15 B

4- [ [3- [2- [ (2 -フルォ口ベンジル）ァミノ] -2 -才キソェチル] -トネオペンチル - 2-ォキソ -1， 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4H - 1,4-ベンゾジァゼピン- 4 -ィル]力ルポ二ル]- 2-ピリジンカルポキシアミド

'IMMR (CDC1₃) δ 0.80 (9Η, s), 1.91 (1H, m), 2.48 (1H, m), 3.70 (1H, m)， 4.10-4.60 (4H, m), 5.20 (1H, m), 5.72 (1H， m)， 6.50 (1H, m), 6.98-7.46 (8H, m), 7.56 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.25 (1H， m), 8.72 (1H, d, J = 4.7 Hz).

元素分析値 C_{3 Q} H₃₂ N₅0₄ F · 0.5 0として

計算値 C, 64.99; H, 6.00; N, 12.63

実測値 C， 65.21; H, 6.05; N, 12.35

実施例 16 B

2- [4- [4- (ァセチルァミノ）ベンゾィル] -1 -ネオペンチル- 2-ォキソ -2， 3, 4, 5- テトラヒドロ- 1H - 1， 4-ベンゾジァゼピン -3-ィル] - N （2 -フルォ口ベンジル）ァセ卜アミド

¹ H-NMR (CDC1₃) 6： 0.80 (9H, s), 2.15 (1H, m), 2.17 (3H， s), 2.50 (1H， m), 3.68 (1H, m), 4.10 (1H， m), 4.42 (2H, m), 4.61 (2H, m), 5.13 (1H， m), 6.98-7.38 (11H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H， m).

元素分析値 C_{32 5} N₄0₄ Fとして '

計算値 C， 68.80; H, 6.31; N， 10.03

実測値 C， 68.59; H, 6.30; N, 10.17

参考例 4 B

2- [4- [3- (ァセチルァミノ）プロパノィル] - 1 -ネオべンチル- 2 -ォキソ

-2, 3,4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル] (2-フルォロベンジル）ァセ卜アミド

¹ H-NMR (CDC1₃) 6 0.79 (9H, s), 1.86 (1H, m), 1.94 (3H, s), 2.10 (1H, m), 2.67 (2H, m), 3.35-3.62 (3H， m), 4.20-4.70 (5H, m), 5.10-5.34 (1H， 111), 6.10-6.50 (1H, m), 6.90-7.11 (3H, m), 7.21-7.45 (6H, m) .

元素分析値 C₂₈ ¾ ₅ N₄0₄ F · 0.25H₂0として

計算値 C, 65.29; H, 6.95; N, 10.88

実測値 C, 65.19; H, 6.97; N， 10.89 参考例 5 B

2 - [4- [ (ァセチルァミノ）ァセチル] -1-ネオべンチル -2-ォキソ- 2， 3, 4, 5_テトラヒドロ- 1H-1， 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル] -N -（2-フルォロベンジル）ァセ卜アミド ,

-丽 (CDC1₃) 6： 0.79 (9H, s), 1.79 (1H, in), 2.04 (3H, s), 2.06 (1H, m)， 3.45 (1H, m), 4.02-4.65 (7H, m), 5.10-5.40 (1H, m), 6.53 (2H, m) , 6.99-7.11 (2H, in), 7.21-7.44 (6H, m) .

元素分析値 C₂₇ ¾ ₃ N₄0₄ F · 0.5 0として

計算値 C, 64.14; H, 6.78; N, 11.08

実測値 C, 64.40; H, 6.93; N, 11.07

実施例 17 B

2- [4- [ (卜ァセチル -4-ピぺリジニル）力ルポニル] -卜ネオペンチル- 2-ォキソ

-2, 3, 4, 5 -テトラヒド口- 1H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 3 -ィル] - N - (2 -フルォロベンジル）ァセトアミド

1 H-NMR (CDC1₃) δ： 0.80 (9Η, s), 1.40-2.00 (6H, m), 2.09 (3H, s)， 2.50-2.82

(1H, m), 2.90-3.50 (3H, m), 3.86 (1H, m), 4.33-4.70 (5H, m), 5.00-5.30

(2H, m)， 6.85-7.49 (9H, m).

元素分析値 C₃ , H₃₉ N₄0₄ F · 0.5H₂0として

計算値 C, 66.53; H, 7.20; N, 10.01

実測値 C， 66.61; H, 7.03; N, 10.29

参考例 6 B

2 -（4-ァセチル- 1 -ネオペンチル -2-ォキソ _2, 3, 4, 5-テトラヒド Π-1Η-1, 4-ベンゾジァゼピン- 3 -ィル) -N- (2 フルォロベンジル)ァセトアミド

実施例 1Bの（1) で得た化合物（0.15 g) のピリジン（6 ml) 溶液に、無水酢酸（0.20 g) および 4-ジメチルァミノピリジン（0.05 g) を加え、室温で 14時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、へキサン-酢酸ェチルで再結晶することにより、表題化合物（0.11 g) を無色結晶として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ 0.80 (9Η, s), 1.83 (1H, m), 2.08 (1H， m)， 2.22 (3H, s), 3.23-3.50 (1H, m), 4.15-4.63 (5H, m), 5.18 (1H, m), 5.32 (1H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.20-7.43 (5H, m).

元素分析値 C₂₅H₃。N₃0₃ Fとして

計算値 C, 68.32; H, 6.88; N, 9.56

実測値 C， 68.27; H， 6.97; , 9.79

実施例 18 B

N- (2-フルォロベンジル) -2- [卜ネオペンチル- 4- (1-ォキシドイソニコチノィル)- 2-ォキソ -2, 3,4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 4 -べンゾジァゼピン- 3-ィル]ァセトアミド

実施例 1 Bの (2) で得た N- (2-フルォロベンジル) -2 -（4-イソニコチノィル-卜ネオペンチル- 2 -ォキソ - 2, 3, 4, 5-テトラヒド口- 1H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル）ァセトアミド（0.50 g) のクロ口ホルム（10 ml) 溶液に、 3-クロロ過安息香酸（0.44 g) を加え、室温で 15時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、メタノールで再結晶することにより、表題化合物（0.50 g) を無色結晶として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 0.80 (9Η, s), 2.18 (1H, m), 2.50 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.37-4.44 (2H, m), 4.56-4.70 (2H, m), 5.05 (1H, m), 6.60 (1H, m), 7.01-7.13 (3H, m), 7.18-7.43 (7H, m), 8.23 (2H, d, J = 6.8 Hz). ,

元素分析値 C₂₉ H₃1 N₄0₄ F · 0.5H₂0として

計算値 C, 66.02; H, 6.11; , 10.62

実測値 C, 66.31; H, 6.13; N, 10.57

実施例 19 B ,

2- [4- (2-シァノイソニコチノィル） -卜ネオペンチル- 2 -ォキソ -2， 3, 4, 5_テトラヒドロ- 1H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル] -N- (2-フルォロベンジル）ァセ卜アミド

実施例 18Bで得た化合物（0.36 g) のァセトニトリル（10 ml) 溶液に、トリメチルシリル二トリル (0.34 g) および N, N-ジメチルカルバミン酸クロリド（0.23 g) を加え、室温で 170時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、へキサン-酢酸ェチルで再結晶することにより、表題化合物（0.31 g) を無色非結晶性固体として得た。

-丽 R (CDC1₃) δ： 0.80 (9Η, s)， 2.00 (1H, m), 2.50 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.30-4.58 (4H, m), 5.07 (1H, m), 6.40 (1H, m), 7.01-7.15 (3H, m), 7.24-7.36 (4H, m), 7.45 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.71 (1H, m), 8.84 (1H, m). ' - 元素分析値 C₃。。N₅0₃ F · 0.25AcOEtとして

計算値 C, 67.74; H, 5.87; N, 12.74 ^:

実測値 C, 67.77; H, 5.73; N, 12.75

参考例 1 B〜3 Bと同様にして、下記の参考例 7 Bおよび 8 Bの化合物を合成した。

参考例 Ί B

tert-ブチル 3- [2- [ (2-フルォロベンジル）ァミノ] - 2-ォキソェチル] - 1 -イソブチル -2-ォキソ -1， 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4H- 1, 4-ベンゾジァゼピン- 4-カルポキシレー卜

'H-NMR (CDC1₃) δ： 0.81 (3Η, d， J = 6.7 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.45 (9H, s)， 1.91 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.26 (1H, in), 3.50 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.30 (1H, d， J = 13.8 Hz), 4.40 (2H, m), 4.72 (1H, d, ,J = 13.8 Hz), 5.00 (1H, m), 6.33 (1H, brs), 7.01-7.11 (2H, m), 7.20-7.42 (6H, in).

参考例 8 B

tert-ブチル 1 -（2, 4-ジメトキシベンジル) -3- [2- [(2-フルォロベンジル）ァミノ]- 2-ォキソェチル ]-2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 4-カルボキシレ一ト ,

Ή—丽 R (CDC1₃) δ： 1.43 (9H， s), 2.16 (1H, in), 2.32 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.12 (1H, m)， 4.40-4.45 (2H, m), 4.56 (1H， d, J = 13.7 Hz), 4.85 (1H， d， J = 15.0 Hz), 5.03 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.31 (1H, d， J = 2.2 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 6.40 (1H, brs), 7.01-7.32 (9H, m).

参考例 9 B

, [4 -（ t e r t -ブトキシカルボニル) - 1 - (3 -ヒドロキシ -2 , 2-ジメチルプロピル)- 2 -ォキソ -2, 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H - 1， 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル]酢酸 · .

参考例 1 Βおよび 2 Βと同様にして、表題化合物を合成した。

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ 0.64 (3Η, s), 0.65 (3H, s), 1.41 (9H, s), 2.00 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.72 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.26 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.71-4.79 (2H, m), 7.27 (1H， m), 7.39-7.55 (3H, m), 12.15 (1H, brs). 参考例 10 B

ter卜ブチル l-(3-ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプロピル)- 3- [2-[(2-フルォロベンジル）アミノ] -2-ォキソェチゾレ]- 2-ォキソ - 1, 2, 3， 5-テ卜ラヒドロ

-4H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 4-カルポキシレート

(1) 参考例 9 Bで得た化合物（1.23 g) のテトラヒドロフラン（30 ml) 溶液に、塩化ァセチル（0.74 g) およびピリジン（1.19 g) を加え、室温で 5 時間撹拌した。さらに、水（10 ml) を加え、室温で 16時間撹拌した。酢酸ェチルを加え、水および 1規定塩酸で洗浄し、無水 MgS0₄で乾燥した。.溶媒を留去し、 [1-(3-ァセトキシ- 2,2-ジメチルプロピル)-4- 61"卜ブトキシカルポニル） - 2-ォキソ - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 4_ベンゾジァゼピン- 3-ィル] 酢酸（1.35 g) を無色非結晶性固体として得た。

'H-NMR (DMS0-d₆) δ 0.76 (3Η, s)， 0.79 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.91 (3H, s), 1.92-2.02 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.78 (1H， m), 4.06 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.70-4.79 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.56 (1H, m), 12.18 (1H， brs).

(2) 前記（1) で得た化合物（0.73 g) のジメチルホルムアミド（15 ml) 溶液に、 2-フルォロベンジルァミン（0.41 g) 、 1-ヒドロキシ -1H-ベンゾトリアゾール (0.33g) および卜ェチル -3 -（3-ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド '塩酸塩（0.62 g) を加え、室温で 15時間撹拌した。酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ一で分離精製して、表題化合物（0.85 g) を無色非結晶性固体として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.87 (3Η, s), 0.88 (3H, s)， 1.45 (9H, s)， 1.90 (1H, m), 1.94 (3H, s), 2.16 (1H, m), 3.55 (2H, m), 3.70 (1H, m), 4.25 (1H， m), 4.34-4.42 (3H, m), 4.80 (1H， ra), 5.01 (1H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 7.21-7.38 (7H, m).

参考例 11 B

tert-ブチルト（3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -3- [2-ォキソ- 2- [ [2- (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ェチル] -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4H- 1,4-ベンゾジァゼピン- 4-カルボキシレート

参考例 10 Bと同様にして、 2-フルォロベンジルァミンの替わりに 2- (トリフルォ口メチル)ベンジルアミンを用いて、表題化合物を合成した。

'Η -丽 R (CDC1₃) δ： 0.87 (6Η, s), 1.45 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.22 (1H， m), .3.55 (2H, m), 3.70 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.44-4.63

(3H， m), 4.80 (1H, m), 5.00 (1H, m), 7.19-7.40 (6H， m), 7.51 (2H, m),

7.62 (1H， m).

実施例 IBと同様にして、参考例 3 B、 7B、 8B、 10Bおよび 11 B で得た化合物を用いて、下記の実施例 20 B〜29 Bの化合物をそれぞれ合成した。

実施例 20 B

2- [4- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル]-卜ネオペンチル -2-ォキソ- 2, 3,4, 5-テ卜ラヒド口- 1H - 1, 4-ベンゾジァゼピン - 3-ィル]- N - (2 -フルォ口ベンジル）ァセトアミド

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.80 (9Η, s)， 2.08 (1H, m), 2.52 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.42-4.60 (4H, m), 5.16 (1H, m), 6.40 (1H, m), 7.00-7.12

(3H, m), 7.22-7.44 (5H, m), 7.94 (2H, s), 8.01 (1H， s).

元素分析値 C₃₂ 。N₃0₃F₇として

計算値 C, 60.28; H, 4.74; N, 6.59

実測値 C, 60.30; H, 4.62; 6.42 実施例 21 B

N -（2-フルォロベンジル) -2- (1 -ィソブチル _4 -ィソニコチノィル -2-ォキソ - 2, 3, 4, 5 -テトラヒド口- 1H - 4 -べンゾジァゼピン 3 -ィル）ァセトアミド Ή-画 R (CDC1₃) δ： 0.83 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 0.85 (3H, d， J = 6.8 Hz), 1.94 (1H, m), 2.13 (1H， m), 2.52 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 7.7, 13.6 Hz), 4.42-4.47 (4H, m), 5.16 (1H, m), 6.42 (1H， brs), 6.99-7.12 (3H, m), 7.20-7.44 (7H, m), 8.76 (2H, d, J = 5.7 Hz).

元素分析値 C₂₈H₂₉N₄0₃Fとして

計算値 C， 68.84; H, 5.98; N, 11.47

実測値 C， 68.75; H, 6.01; , 11.31

実施例 22 B

2 - [卜（2, 4-ジメトキシベンジル) -4-イソニコチノィル -2-ォキソ - 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1 H-1， 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル]- N- (2-フルォロベンジル）ァセ卜アミド

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 2.25 (1H, m), 2.55 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.30 (1H, ), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz),

4.93 (1H, d, J= 14.9 Hz), 5.15 (1H， d, J = 14.9 Hz), 5.20 (1H, m), 6.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 2.3, 8.3 Hz), 6.42 (1H， m), 6.87 (1H, m), 7.08-7.37 (10H, m)， 8.73 (2H, m).

元素分析値 C₃₃H₃₁N₄0₅Fとして

計算値 C, 68.03; H, 5.36; N, 9.62

実測値 C, 67.91; H, 5.52; N, 9.53

実施例 23 B

N -（2-フルォロベンジル) -2- [卜イソブチル -4- (2-メチルイソニコチノィル) -2 -ォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒド口- 1H- 1， 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル]ァセ卜アミド

Ή—丽 R (CDC1₃) δ： 0.83 (3Η, d， J = 6.7 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.7 Hz),

1.94 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.51 (1H， m), 2.63 (3H, s), 3.60 (1H, m) , 3.98 (1H, dd, J - 7.7, 13.5 Hz), 4.42-4.47 (4H, m), 5.17 (1H, m), 6.43 (1H， brs), 6.99-7.12 (4H, m), 7.20-7.32 (5H, m), 7.44 (1H, m), 8.63 (1H, d, J = 4.9 Hz).

元素分析値 C₂₉H₃₁N₄0₃Fとして

計算値 C, 69.30; H, 6.22; N, 11.15

実測値 C, 69.11; H, 6.45; N, 10 94

実施例 24 B

3- [3- [2- [ (2-フルォ口ベンジル）ァミノ] -2-ォキソェチル] -4-ィソニコチノィル -2 -ォキソ -2， 3， 4, 5-テトラヒド口- 1H- 1， 4-ベンゾジァゼピン- 1 -ィル]- 2， 2-ジメチルプロピルァセテ一卜

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.86 (3Η, s), 0.89 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.97 (1H, m), 2.50 (1H, m)， 3.53-3.62 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.26 (1H, m), 4.42-4.60 (4H, m), 5.22 (1H, m), 6.55 (1H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7.21-7.42 (7H, m)， 8.76 (2H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₃N₄0₅F · 0.25AcOEtとして

計算値 C, 65.97; H, 6.05; N， 9.62

実測値 C, 66.01; H, 5.90; N， 9.45

実施例 2₍ 5 B ,

3-,[4- (2-クロロイソニコチノィル) -3-[2_[(2 -フルォロベンジル）ァミノ] - 2- ォキソェチル] -2-ォキソ -2， 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1 H-1 , 4-ベンゾジァゼピン -卜ィル] -2, 2-ジメチルプロピルァセテ一ト

Ή-NMR (CDC1₃) δ 0.85 (3Η, s), 0.89 (3H, s)， 1.96 (3H, s), 1.97 (1Η, m), 2.45 (1H, HI), 3.53-3.63 (2H, m), 3.73 (1H, m), 4.27 (1H, ni), 4.41-4.60

(4H, m), 5.18 (1H, m), 6.43 (1H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7.20-7.46 (7H, m), 8.53 (1H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₂N₄0₅FC1として

計算値 C, 62.57; H, 5.42; N, 9.42

実測値 C, 62.45; H, 5.33; N, 9.15

実施例 26 B

3-[4-イソニコチノィル- 2-ォキソ -3-[2-ォキソ - 2-[[2- (トリフルォロメチル）ベンジル]アミノ]ェチル] - 2, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 4 -べンゾジァゼピン- 1-ィル] -2， 2-ジメチルプロピルアセテート ' 'H-NMR (CDC1₃) δ： 0.86 (3Η, s), 0.89 (3H, s), 1.94 (1H， m)， 1.95 (3H， s), 2.51 (1H, m), 3.57 (2H, m), 3.75 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.57-4.61 (4H, m), 5.24 (1H, m), 6.47 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.35-7.44 (5H， m), 7.52 (2H, m), 7.63 (1H， d, J = 7.7 Hz), 8.78 (2H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₃N₄0₅F₃ · 0.25H₂0として

計算値 C, 62.48; H, 5.49; N 9.11

実測値 C, 62.59; H, 5.35; N, 8.80

実施例 27 B

3 - [4- (2-クロ口イソニコチノィル) - 2 -ォキ V-3- [2-ォキソ- 2- [ [2- (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ェチル ]-2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 4-ベンゾジァゼピン- 1-ィル] -2, 2 -ジメチルプロピルァセテ一ト

'H-NMR (CDC1₃) δ： 0.85 (3Η, s), 0.89 (3H, s), 1.96 (1H, m), 1.96 (3H, s), 2.50 (1H, m), 3.59 2H， m), 3.76 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.45-4.62 (4H, m)， 5.20 (1H, m), 6.32 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.20-7.45 (6H, m), 7.52 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.78 (1H, d， J = 4.6 Hz). 元素分析値 C₃₂H₃₂N₄0₅C1F₃として

計算値 C, 59.58; H, 5.00; N, 8.69

実測値 C, 59.44; H, 5.00; N, 8.81

実施例 28 B

2 - [4- [2- (ァセチルァミノ）イソニコチノィル] -卜ネオペンチル -2-ォキソ -2, 3， 4， 5_テトラヒドロ- 1H-1， 4 -べンゾジァゼピン- 3-イリレ]- N -（2 -フルォロベンジル）ァセ卜アミド

'H-NMR (DMS0-d₆) δ： 0.75 (9Η, s)， 1.75 (1H, m), 2.12 (3H, s)， 2.15 (1H, m), 3.60 (1H, ), 4.07-4.16 (3H， m), 4.44 (1H, m)， 4.52 (1H, m), 5.11 (1H, m)， 7.11-7.30 (7H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.11 (1H, m), 8.12 (1H, m), 8.42 (1H， brs), 10.74 (1H, s).

実施例 29 B N- (2, 6 -ジクロ口ピリジン- 4-ィル) -3-[2- [(2-フルォロベンジル）ァミノ] - 2- ォキソェチル] -卜ネオペンチル- 2-ォキソ - 1, 2, 3, 5 -テトラヒド口- 4H- 1, 4 -べンゾジァゼピン- 4-力ルポキサミド

実施例 I Bの（1) で得た化合物（0.20 g) のテトラヒドロフラン（15 ml) 溶液に、 2,6-ジクロロピリジン - 4 -イソシァネート（0.19g) および炭酸カリゥム（0.12 g) を加え、室温で 3時間撹拌した。酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、へキサン-クロロホルムより再結晶することにより、表題化合物（0.22 g) を無色結晶として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.83 (9H， s), 1.42 (1H, dd, J = 9.1, 16.8 Hz), 2.28

(1H, d, J = 16.8 Hz), 3.35 (1H, d， J = 13.8 Hz), 4.37-4.42 (4H, m)， 4.85

(1H, d, J = 13.3 Hz), 5.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.70 (1H, m), 7.03-7.11

(2H， m), 7.23-7.48 (8H, m), 10.54 (1H, s) .

元素分析値 C₂₉ 。N₅0₃FC1₂として

計算値 C， 59.39; H, 5.16; , 11.94

実測値 C, 59.38; H, 5.25; , 11.81

実施例 30 B

N_ (2-フルォロベンジル) -2- [卜ネオペンチル- 2-ォキソ -4- (ピリジン- 4-ィルメチル) - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1,4-ベンゾジァゼピン -3-ィル]ァセトァ ^ド

実施例 1 Bの（1) で得た化合物（0,36g) のジメチルホルムアミド（15ml) 溶液に、 4 -(プロモメチル）ピリジン'臭化水素酸塩（0.92g) および炭酸カリゥム（0.87 g) を加え、室温で 20時間撹拌した。酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、へキサン-クロ口ホルムより再結晶することにより表題化合物（0.15 g) を無色結晶として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 0.79 (9Η, s), 2.64 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.30-3.48 (4H， m), 3.69-3.80 (2H, m), 4.35 (1H, m), 4.41 (1H， dd, J - 5.5, 15.0 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 6.3, 15.0 Hz), 7.02-7.10 (3H, m), 7.19-7.39 (8H, m), 8.53 (2H, m) .

元素分析値 C₂₉H₃₃N₄0₂Fとして

計算値 C, 71.29; H, 6.81; , 11.47

実測値 C， 70.97; H, 6.88; N, 11.51

実施例 31 B

N-(2-フルォロベンジル) - 2 -（4-イソニコチノィル -2-ォキソ -2， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1 H - 1 , 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル）ァセトアミド

(1) 参考例 8 Bで得た化合物（5.3 g) の酢酸ェチル（40 ml) 溶液に、 4 規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（40 ml) を加え、室温で 3時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルェ一テル-メタノールより再結晶することにより、 2- [卜（2， 4 -ジメトキシベンジル) -2 -ォキソ -2, 3， 4, 5 -テトラヒドロ' -1H-1, 4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル] -N-(2-フルォロベンジル）ァセトアミド' 塩酸塩を無色結晶（3.7 g) として得た。

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ： 2.61 (1H, dd, J = 3.8, 15.7 Hz), 3.08 (1H， dd, J = 9.5, 15.7 Hz), 3.61 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.80 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.21-4.27 (3H， m), 4.83 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.13 (1H, d， J = 15.0 Hz) , 6.36 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz) , 6.45 (1H, d， J = 2.0 Hz) , 7.08—7.18 (3H, m), 7.26-7.32 (3H, m), 7.42-7.54 (3H, m), 8.74 (1H, m), 10.34 (1H, brs), 10.45 (1H, brs).

(2) 前記（1) で得た化合物（0.50 g) のトリフルォロ酢酸（5 ml) 溶液を、 6時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水洗後、無水 MgS0₄ で乾燥した。溶媒を留去し、へキサン-テトラヒドロフランより再結晶することにより N-(2-フルォロベンジル) -2- (2-ォキソ -2, 3， 4， 5-テトラヒドロ -1H- 1,4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル）ァセトアミド（0.23 g) を無色結晶として得た。

'H-NMR (DMS0-d₆) δ： 2.31 (1H, dd, J = 6.0, 15.2 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 7.1， 15.2 Hz), 3.50-3.84 (4H, m), 4.23-4.26 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07-7.20 (3¾ m), 7.24-7.35 (4H, m), 8.37 (1H, m), 9.84 (1H， S).、

(3) 前記（2) で得た化合物（0.20 g) のジメチルホルムアミド（6 ml) 溶液に、イソニコチン酸（0.15 g) 、 1-ヒドロキシ- 1H -ベンゾトリアゾール (0.12 g)、および 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル)カルポジィミド · 塩酸塩（0.24 g)を加え、室温で 24時間撹拌した。酢酸ェチルを加え水洗し、無水 MgS0₄で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、へキサン-エタノールょり再結晶して表題化合物

(0.17 g) を無色結晶として得た。

'Η -丽 R (CDC1₃) δ： 3.06 (1H, m), 3.20 (1H, m), 4.43-4.55 (3H, m), 4.72 (1H, m), 5.38 (1H, m)， 6.40 (1H, m), 6.55 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98-7.27 (7H, m), 7.36 (1H, m), 7.93 (1H, m), 8.65 (2H, d, J = 5.5 Hz).

元素分析値 C_MH₂₁N₄0₃F · 0.25H₂0として - 計算値 65.97; H, 4.96; N, 12.82

実測値 C, 66.25; H, 4.98; N, 12.63 参考例 1 C

(2 -ク口口- 4-フエニルピリジン- 3-ィル）メタノ—ル

2 -クロ口- 4-フエニルニコチン酸（22.4 g) のテトラヒドロフラン（200 ml) 溶液に塩ィ匕チォニル (21 ml) を加え、 3時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、析出した固体をろ取し、へキサンで洗浄した。得られた粉末状固体をテトラヒドロフラン（200 ml)に溶解し、ドライアイス-ァセトンバスで冷却しつつ、リチウムアルミニウムヒドリド（4.5 g) を少量ずつ加えた。冷却下 5分間撹拌した後、水を加えて反応混合物をクェンチした。析出した固体をろ去した後、ろ液を濃縮し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（15.1 g)を無色油状物として得た。

Ή -丽 R (CDC1₃) δ 3.15-3.45 (1Η, br), 4.67 (2H, s)， 7.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.35-7.60 (5H, m), 8.30 (1H, dd， J = 5.2, 1.0 Hz).

参考例 2 C

2 -クロ口 -3_ (クロロメチル) -4-フエニルピリジン塩酸塩

参考例 1 Cで得た（2-クロ口- 4-フエニルピリジン- 3-ィル）メタノール（15.1 g) のテトラヒドロフラン（150 ml) 溶液に塩化チォニル（10 ml) を加え、 3 0分間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をジェチルェ一テルで洗浄することにより、表題化合物（12.6 g)を淡黄色粉末として得た。 •H-NMR (CDC1₃) δ 4.65 (2Η, s), 7.40-7.70 (5H, m), 7.67 (1H, d, J - 4.2 Hz), 8.71 (1H, d, J = 4.2 Hz).

参考例 3 C

2- [ (2 -ク口口- 4-フエ二ルビリジン- 3-ィル）メチルァミノ]エタノール参考例 2 Cで得た 2_クロ口- 3- (クロロメチル ) -4-フエニルピリジン塩酸塩 (12.6 g) のテトラヒドロフラン（150 ml) 懸濁液にエタノールァミン（ ml) を加え、 6時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（13.4 g)を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ 2.00-2.50 (2Η, br), 2.65 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.51 (2H, t， J = 5.2 Hz), 3.82 (2H, s), 7.17 (1H， d, J = 5.0 Hz), 7.30-7.60 (5H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例 4 C

3- [ (2-クロ口- 4-フエニルピリジン- 3 -ィル）メチルァミノ ] -1-プロパノ一ル参考例 2 Cで得た 2-クロロ- 3- (クロロメチル) -4-フエニルピリジン塩酸塩 (12.0 g) および 3-ァミノ-卜プロパノール（16.0 g) を用い、参考例 3 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（12.9 g)を無色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.55-1.70 (2Η, m), 2.01-3.20 (2H, br), 2.72 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.74 (2H, t， J = 5.4 Hz), 3.81 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.30-7.60 (5H, in), 8.33 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例 5 C 6-フエ二ル- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1， 4]ォキサゼピン塩酸塩参考例 3 Cで得た 2 - [(2 -ク口口- 4-フエニルピリジン- 3 -ィル）メチルァミノ] エタノール（13.4 g) のテトラヒドロフラン（250 ml) 溶液に水素化ナトリウム（60% in oil) (4.1 g) を加え、 6時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に 2規定塩酸（100 ml) を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。水層に 6規定水酸化ナトリウム水 (50 ml) を加え、酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1/1)で 5回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去することにより表題化合物のフリ一塩基'体を無色油状物（11.1 g) として得た。さらに、 4規定塩化水素 -酢酸ェチル（50 ml) を加え、メタノール-酢酸ェチルから結晶化させることにより、表題化合物（10.2 g)を融点 168-170°Cの無色結晶として得た。

Ή-NMR (フリー塩基； CDC1₃) δ 1.90-2.40 (1Η, br), 2.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.90 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.20-7.60 (5H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.2 Hz).

参考例 6 C

7 -フエニル- 3，4, 5,6-テトラヒドロ- 2H-ピリド [2， 3 - b] [1,5]ォキサゾシン塩参考例 4 Cで得た 3- [ (2 -クロロ- 4 -フェニルピリジン- 3-ィル）メチルァミノ] プロパン-卜オール（12.9 g)を用い、参考例 5 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (5.48 g)を無色結晶として得た。

Ή-NMR (フリー塩基； CDC1₃) δ 1.60-2.00 (3H， m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.30-7.55 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.2 Hz).

参考例 7 C

4- [ (2-クロロ - 4 -フエニルピリジン -3-ィル）メチルァミノ]ブ夕ン- 1-オール参考例 1 Cで得た（2-ク口口- 4-フエニルピリジン- 3 -イリレ）メタノール（2.6 g) を原料として参考例 2 Cと同様の操作をして得られた粉末および 4-ァミノ -卜ブ夕ノ一ル（2.63 g) を用い、参考例 3 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（3.49 g)を無色油状物として得た。 Ή-NMR (CDClj) δ： 1.41-1.53 (2Η, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.50 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.53 (2H, t, J= 5.5 Hz), 3.82 (2H, s), 7.16 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.32-7.55 (5H, m), 8.32 (1H， d, J= 4.9 Hz).

参考例 8 C

8-フエニル- 2, 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒドロピリド [2， 3- b] [1， 5]ォキサゾニン参考例 7 Cで得た 4- [(2-ク口口- 4-フエニルピリジン- 3-ィル）メチルァミノ] ブタン-卜オール (3.49 g)を用い、参考例 5 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（1.20 g)を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ： 1.57-1.74 (4Η, m), 3.02-3.08 (2H, m)， 3.84 (2H, s), 4.60-4.66 (2H, m), 6.90 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.26-7.47 (5H, m), 8.18 (1H, d， J= 5.1 Hz).

参考例 9 C

[2 -クロ口 -4- (4-フルォ口フエニル）ピリジン -3-ィル]メ夕ノール

2 -クロ口- 4- (4-フルオロフェニル）ニコチン酸（8.4 g) を用い、参考例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (6.25 g)を無色結晶として得た。 Ή-NMR (CDC1₃) δ 2.33 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.07-7.25 (3H, m), 7.39-7.56 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz).

参考例 10 C

2 - [ [2-クロ口 -4- (4-フルォ口フェニル)ピリジン -3-ィル]メチルァミノ]エタノーレ

参考例 9 Cで得た [2-ク口口- 4- (4-フルオロフェニル）ピリジン -3-ィル]メ夕ノール（2.0 g) を原料として参考例 2 Cと同様の操作をして得られた粉末およびエタノールァミン（4.0 ml) を用い、参考例 3 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（1.73 g)を無色油状物として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) (5： 2.71 (2H, dt, J = 5.2, 4.4 Hz), 3.56 (2H, dt, J = 5.2, 4.3 Hz), 3.79 (2H, s), 7.12-7.21 (3H, m), 7.38-7.51 (2H, m)_? 8.32 (1H, d, J - 5.0 Hz).

参考例 1 1 C

3- [[2-クロロー 4一 (4-フルオロフ工ニル）ピリジン- 3 -ィル]メチルァミノ]プロパン-卜オール

参考例 9 Cで得た [2 -ク口口- 4- (4-フルォ口フエニル）ピリジン- 3-ィル]メ夕ノール (0.8 g) を原料として参考例 2 Cと同様の操作をして得られた粉末および 3-ァミノ- 1-プロパノール（1.3 ml) を用い、参考例 3Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（1.01 g)を無色油状物として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 1.59-1.68 (2Η, m), 2.75 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.73-3.78 (4H, m)， 7.12-7.44 (5H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例 12 C

4 - [ [2-ク口口- 4- (4 -フルォ口フェニル）ピリジン- 3-ィソレ]メチルァミノ]ブ夕ン-卜オール

参考例 9 Cで得た [2-ク口口- 4- (4-フルオロフェニル)ピリジン- 3-ィル]メ夕ノール（1.45 g) を原料として参考例 2 Cと同様の操作をして得られた粉末および 4 -ァミノ- 1-ブ夕ノール（1.36 g) を用い、参考例 3 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（1.93 g)を無色油状物として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.46-1.57 (2Η, m), 1.58-1.67 (2H, m), 2.55 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.55 (2H, t， J = 5.5 Hz), 3.77 (2H, s)， 7.12-7.22 (3H, m), 7.37-7.51 (2H, m)， 8.32 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例 13 C

6- (4-フルオロフェニル )-2， 3, 4， 5 -テトラヒドロピリド [3,2 - f] [1,4]ォキサゼピン

参考例 10 Cで得た 2_ [ [2-クロ口- 4- (4-フルォ口フエニル）ピリジン -3-ィル]メチルァミノ]エタノール（1.7 g)を用い、参考例 5 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (0.91 g)を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ： 3.24-3.30 (2Η, m), 3.88 (2H, s), 4.24-4.31 (2H, i)., 6.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.07-7.23 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, 'ηι), 8.15 (1H， d, J = 5.1 Hz).

参考例 i 4 C

7- (4-フルォロフェニル)-3，4,5,6-テトラヒドロ-211-ピリド [2, 3-b] [1,5]ォキサゾシン参考例 1 1 Cで得た 3-[ [2-クロ口- 4- (4-フルオロフェニル）ピリジン- 3-ィル]メチルァミノ]プロパン -卜オール（1.0 g)を用い、参考例 5 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (0.90 g)を無色結晶として得た。

—腿 R (CDC1₃) δ： 1.70-1.79 (2Η, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.87 (2H, s)， 4.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.2 Hz).

参考例 1 5 C

8_(4-フルオロフェニル）-2, 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒドロピリド [2， 3-b] [1,5]ォキサゾニン

参考例 12 Cで得た 4- [[2-クロ口- 4_ (4-フルオロフェニル）ピリジン- 3-ィル]メチルァミノ]ブ夕ン- 1-オール（1.93 g)を用い、参考例 5 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (0.47 g)を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) 6： 1.56-1.74 (4H, m), 3.02-3.09 (2H, m), 3.82 (2H, s)， 4, 60-4.66 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 7.23-7.32 (2H, m)， 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz).

参考例 16 C

6-(3-フルオロフェニル )-2, 3, 4， 5-テトラヒドロピリド [3，2 - f] [1,4]ォキサゼピン塩酸塩

(1) 2 -クロ口- 4- (3-フルオロフェニル）ニコチン酸（8.37 g)のテトラヒドロフラン（70 ml)溶液に、塩ィ匕チォニル（11.9 g)を加え、 2.5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた残留物をテトラヒドロフラン（50ml)に溶解し、この溶液を氷冷した水素化ホウ素ナトリゥム（4.58 g)の水溶液に滴下した後、室温で 3時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製して [2-ク口口- 4- (3-フルォ口フエニル）ピリジン -3 -ィル]メタノ一ル (3.07 g)を無色油状物質として得た。

'H—應 R (CDC1₃) δ 2.26 (1H, t， J = 6.7 Hz), 4.68 (2H, d， J = 6.6 Hz), 7.10-7.38 (4H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.0 Hz). (2)前記（1)で得た [2-クロロ- 4-(3 -フルオロフェニル）ピリジン- 3_ィル] メタノール（1.47 g) のテトラヒドロフラン（25 ml) 溶液に塩化チォニル (1.84 g) を加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた残留物にテトラヒドロフラン（15 ml)とエタノールァミン（3 ml)を加え、 4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を留去することにより 2- [ [2-クロ口- 4- (3-フルォ口フエニル）ピリジン _3 -ィル]メチルァミノ]エタノール（1.54 g)を無色固体として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 2.71 (2Η, t, J = 5.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.80 (2H, s)， 7.10-7.27 (4H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 5.0 Hz).

(3) 前記（2) で得た 2- [[2-クロ口- 4- (3-フルオロフェニル）ピリジン - 3 - ィル]メチルァミノ]エタノール（1.47 g)のテトラヒドロフラン. (60 ml)溶液に水素化ナトリウム（60% in oil) (0.42 g)を加え、 4時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物のフリー塩基体を無色油状物として得た。さらに、 4 N塩化水素-酢酸ェチル（30 ml) を加え、メタノール-酢酸ェチルから結晶化させることにより、表題化合物 (1.45 g)を無色結晶として得た。

'Η—醒 R (DMS0— ） <5: 3.50 (2Η, s)， 4.12 (2H, s)， 4.43 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.28-7.41 (2H, m)， 7.47 (1H, d， J = 9.7 Hz), 7.50-7.66 (1H. m), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.91 (2H, brs).

参考例 17 C

7 -（3-フルオロフェニル )-3, 4, 5, 6 -テトラヒドロ- 2H-ピリド [2, 3-b] [1,5]ォ

(1) 参考例 16Cの（1) で得た [2-クロ口- 4- (3-フルオロフェニル）ピリジン- 3-ィル]メ夕ノール (1.20 g)と 3- ミノ - 1 -プロパノ一ル (1.88 g)を用い、参考例 16 Cの（2)と同様の方法で 3- [ [2-ク口口- 4- (3-フルオロフェニル) ピリジン - 3_ィル]メチルァミノ]プロパン-卜オール（1.29 g)を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ： 1.57-1.67 (2Η, m), 2.74 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.70-3.78 (4H, m), 7.10-7.23 (4H, in), 7.40-7.50 (1H, m)， 8.33 (1H, d, J = 5.0 Hz). (2) 前記（1) で得た化合物（1.29 g)を用い、参考例 16 C (3) と同様の方法で表題化合物 (0.81 g)を無色結晶として得た。

'H-NMR (フリー塩基； CDC1₃) δ ·. 1.68-1.94 (2Η, m), 3.05-3.23 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.1Hz), 7.06-7.57 (4H, m), 8.29 (1H, d, J = 5.1 Hz).

参考例 18 C

[2-ク口口- 4- (4 -ク口口フエニル）ピリジン- 3-ィル]メタノール

2 -クロ口- 4- (4-クロ口フエニル）ニコチン酸（2.4 g) のテトラヒドロフラン (60 ml) 溶液に塩化チォニル（3.2 g) を加え、 3時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、残留物をテトラヒドロフラン（60 ml)に溶解し、 0°Cにおいて水素化ホウ素ナトリウム（1.5 g) を少量ずつ加えた後、徐々に昇温して室温において 2時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクェンチし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥ Λで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（1.9g)を無色油状物として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 2.27 (1H, t, J = 6.6Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.6Hz), 7.19 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.41-7.48 (4H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.0Hz). 参考例 19 C

7 -（4-クロ口フエニル) -3,4, 5， 6 -テトラヒドロ- 2H-ピリド [2， 3 - b] [1,5]ォキ参考例 18 Cで得た [2-ク口口- 4- (4-クロ口フエニル）ピリジン- 3-ィル]メ夕ノール（1.9 g) を原料として参考例 16C (2) および（3) と同様の操作を行うことにより、表題化合物をフリー塩基として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ 1.97 (2Η, m), 2.80 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.73 (2H, s), 4.39 (2H, t， J= 5.3 Hz), 6.78 (1H, d， J= 5.2 Hz), 7.43 (4H, m), 8.05 (1H, d, J= 5.2 Hz).

参考例 20 C

6_(4-クロロフェニル)-2,,3,4, 5 -テトラヒドロピリド [3,2- f] [1,4]ォキサゼピン 2塩酸塩

(1) 参考例 18 Cで得た [2-クロ口- 4- (4-クロ口フエニル）ピリジン- 3-ィル]メタノール（1.02 g) のテトラヒドロフラン（30 ml) 溶液に塩化チォニル (1.00 g) を加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた残留物にテトラヒドロフラン（50 ml)とエタノールァミン（1.30 g)を加え、 18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより 2_[[2-クロ口 Hh (4-ク口口フエニル）ピリジン -3-ィル]メチルァミノ]エタノール（1.18 g)を無色油状物として得た。 'H-NMR (CDC1₃) δ： 2.10 (1H, brs), 2.71 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.77 (2H, s), 7.14 (1H, d， J = 5.0 Hz), 7.39-7.48 (4H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.0 Hz).

(2) 前記（1) で得た 2- [[2-クロ口- 4-(4-クロ口フエニル）ピリジン- 3-ィル]メチルァミノ]エタノール（1.18 g)のテトラヒドロフラン（40 ml)溶液に水素化ナトリウム（60% in oil) (0.33 g)を加え、 4時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物のフリー塩基体を無色油状物として得た。さらに、 4 N塩化水素-酢酸ェチル（30 ml)を加え、メタノール -酢酸ェチルから結晶化させることにより、表題化合物（1.07 g)を無色結晶として得た。 'H-NMR (DMSO— d₆) δ 3.50 (2Η, s)， 4.11 (2H, s), 4.45 (2H, m)， 7.18 (1H, d， 5.0 Hz), 7.57-7.64 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.09 (2H, m).

元素分析値 C₁₄H₁₃N₂0C1 · 2HC1 · H₂0として

計算値 C， 47.82; H, 4.87; N, 7.97

実測値 C, 47.73; H, 4.83; N， 7.95 ' 参考例 21 C

[2 -ク口口- 4- (4-メチルフエニル）ピリジン- 3-ィル]メタノ一ル

2_クロ口 -4- (4-メチルフエニル）ニコチン酸を原料として参考例 18 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。

¾ NMR (CDC1₃) δ： 2.23 (1H, t, J = 6.7Hz), 2.42 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 6.7Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.34 (1H, d, J = 4.9Hz).

参考例 22 C

6- (4 -メチルフエ二ル)- 2,3,4,5-テトラヒドロピリ F [3, 2-f] [1， 4]ォキサゼピン 2塩酸塩

参考例 21 Cで得た [2-クロ口- 4- (4-メチルフエニル）ピリジン- 3-ィル]メタノールを原料として参考例 20Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。

'H-NMR (DMS0-d₆) δ 2.39 (3Η, s)， 3.50 (2H， s)， 4.16 (2H, s), 4.45 (2H, m), 5.81 (1H, brs), 7.16 (1H, dd， J = 1.0, 5.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 1.0, 5.0 Hz), 9.98 (2H, m).

実施例 1 C

4- (4-フルォロベンジル） -6-フエニル- 2,3,4, 5-テトラヒドロピリド

[3, 2_f] [1，4]ォキサゼピン塩酸塩 '

参考例 5 Cで得た化合物（301 mg)、飽和炭酸カリウム水（1 ml), および 4_ フルォ口べンジルクロリド（0.205 ml) のエタノール（10 ml) 混合物を 6時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、表題化合物のフリー塩基体の粗成績体を淡黄色油状物として得た。さらに、 4規定塩化水素-酢酸ェチル（3 ml) を加え、メタノール-ジェチルェ一テルから結晶化させることにより、表題化合物（310 mg)を融点 171- 174°Cの無色結晶として得た。

¹ H-NMR (DMS0-d₆) 6 ： 4.00-4.20 (2H, m), 4.25-4.40 (2H, m), 5.05 (4H, s), 7.05-7.40 (8H, m), 7.50-7.65 (2H， m) , 8.27 (1H, d, J = 5.0 Hz), 12.2-12.6 (1H, br).

実施例 2 C

4-ベンジル- 6-フエニル- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン塩酸塩 '

参考例 5 Cで得た化合物のフリ一塩基体（730 rag) およびベンジルブ口ミド ' (0.76 ml) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（306 mg)を融点 189- 191°Cの無色結晶として得た。

¹ H-NMR (DMS0— d₆) δ ： 3.60-3.80 (2Η, m), 4.05-4.80 (6H, m), 7.10 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.15-7.60 (10H, m)， 8.27 (1H, d, J = 5.4 Hz), 12.1-12.4 (1H, br).

実施例 3 C

4- (3-メトキシベンジル) -6-フエニル- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロピリド

[3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン塩酸塩

参考例 5 Cで得た化合物（31 mg) および 3-メトキシべンジルクロリド

(0.26 ml) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（325 mg)を融点 134-136°Cの無色結晶として^ f辱た。

¹ H-NMR (DMSO— d₆) <5 ： 3.60-3.80 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.10-4.80 (6H, m), 6.90-7.00 (2H, ) , 7.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.25-7.35 (7H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz), 12.0-12.3 (1H, br).

実施例 4C

4 - (3， 5-ジメトキシベンジル) -6-フエニル -2, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド

[3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン塩酸塩

参考例 5 Cで得た化合物（321 mg)およびメタンスルホン酸 3, 5-ジメトキシベンジル (450 mg) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（304 mg)を融点 170- 173°Cの無色結晶として得た。

1 H-NMR (D S0-d₆ ) δ ： 3.73 (6Η, s), 4.00-4.35 (2H, m), 4.40-4.80 (2H, m), 4.91 (4H, s), 6.47 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.15-7.40 (5H, m), 8.27 (1H, d， J = 5.2 Hz), 12.1-12.4 (1H, br).

実施例 5 C

6-フエニル -4- (3， 4， 5 -トリメトキシベンジル) -2， 3， 4, 5 -テトラヒドロピリド [3，2-f][l，4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た化合物のフリ一塩基体（750 mg)および 3, 4, 5-トリメトキシベンジルクロリド（1.43 g) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（432 mg)を融点 139- 140°Cの無色結晶として得た。 ¹ H-NMR (CDC1₃) δ ： 2.95-3.05 (2Η, m), 3.50 (2H, s)， 3.67 (2H, s)， 3.81 (6H, s)， 3.86 (3H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 6.46 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.15-7.40 (5H， m), 8.17 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例 6C

4- (2-クロ口ベンジル) -6-フエニル- 2, 3,4， 5-テトラヒドロピリド

[3,2- f] [1,4]ォキサゼピン塩酸塩

参考例 5 Cで得た化合物のフリー塩基体（311 mg)および 2-クロ口べンジルクロリド（0.22ml) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（371 mg)を融点 173-175°Cの無色結晶として得た。

1 H-NMR (DMSO— d₆) δ 3.75-3.90 (2Η, m), 4.00-4.80 (6H, m), 7.10 (1H, d, J = 5.1Hz), 7.15-7.60 (8H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.27 (1H, d, J - 4.8 Hz), 12.00-12.40 (lH, br).

実施例 7 C

4- (3, 4-ジクロロベンジル） -6 -フエニル- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロピリド

[3,2-f] [1,4]ォキサゼピン塩酸塩

参考例 5 Cで得た化合物のフリー塩基体（284 mg)および 3, 4-ジクロロベンジルクロリド（1.17ml) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（201 mg)を融点 133- 134での無色結晶として得た。

¹ H-NMR (フリー塩基； CDC1₃) 6 ： 2.90-3.05 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.59 (2H， s), 4.20-4.35 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.05-7.40 (7H, m), 8.16 (1H， d, J = 5.2 Hz).

実施例 8 C 4- (2, 6 -ジクロロベンジル) -6-フエニル- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド

[3,2-f] [1,4]ォキサゼピン塩酸塩

参考例 5 Cで得た化合物（305 mg) および , 6-ジクロロベンジルク口リド (350 mg) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (313 mg)を融点 146- 148°Cの無色結晶として得た。

¹ H-丽 R (DMSO— d₆ ) δ :3.40-5.00 (8Η, m), 7.14 (1H， d, J - 5. Hz), 7.25-7.65 (8H， m), 8.26 (1H， d， J = 5.4 Hz), 10.40-11.60 (1H， br).

実施例 9 C

4- [3, 5 -ビス (トリフルォロメチル）ベンジル] -6-フエ二ル- 2, 3, 4, 5 -テトラヒド口ピリド [3， 2-f] [1,4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た化合物のフリー塩基体（264 mg) およびメタンスルホン酸 3， 5-ビス（トリフルォロメチル)ベンジル（450 mg) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（82 mg)を融点 134_135°Cの無色結晶として得た。

'Η-丽 R (CDC1₃) δ :3.00-3.10 (2Η, m), 3.63 (2H, s), 3.66 (2H, s), 4.25-4.40 (2H, m)， 6.92 (1H, d， J = 5.2 Hz), 7.00-7.35 (5H, m), 7.64 (2H, s), 7.70 (1H, s)， 8.17 (1H, d, J = 5.2 Hz).

実施例 I OC

4-(2-ニトロベンジル) -6-フエニル- 2， 3, 4， 5-テ卜ラヒドロピリド

[3,2- f] [1， 4]ォキサゼピン塩酸塩

参考例 5 Cで得た化合物（303 mg) および 2-ニトロベンジルブロミド（374 mg) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（298 mg)を融点 152- 154T:の無色結晶として得た。

¹ H-NMR (DMS0 d₆) δ ： 3.60-3.80 (2Η, m), 4.00-4.90 (6H, i), 7.13 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.20-7.45 (5H, m), 7.60-7.90 (3H, m), 8.00-8.15 (1H, m), 8.28 (1H, d, J - 5.1 Hz), 11.50-12.20 (1H, br).

実施例 11 C

4- (3, 5-ジニトロベンジル) -6-フエ二ル- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロピリド

[3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン参考例 5 Cで得た化合物のフリ一塩基体（811 mg)および 3， 5-ジニ卜口ベンジルクロリド（1.55g) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (443 mg)を融点 159- 161°Cの無色結晶として得た。

1 H-NMR (DMSO— d₆) δ ： 3.05-3.15 (2Η, 'm), 3.61 (2H, s), 3.76 (2H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 6.96 (1H, d， J = 6.0 Hz), 7.00-7.20 (5H, m), 8.13 (1H， d, J = 5.7 Hz), 8.30-8.40 (2H, m), 8.60-8.65 (1H, m).

実施例 12 C '

6 -フエニル -4- (2-フエニルェチル) - 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド

[3,2-f][l，4]ォキサゼピン塩酸塩

参考例 5 Cで得た化合物（331 mg) および (2 -プロモェチル）ベンゼン（0.258 ml) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（298 mg)を融点 183- 185°Cの無色結晶として得た。

¹ H-NMR (DMS0-d₆) δ ： 2.65-2.80 (1H, m), 3.00-3.45 (3H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.20-4.75 (4H, m), 7.10-7.40 (6H, m) , 7.50-7.75 (5H, m), 8.33 (1H, d, J = 4.8 Hz), 12.20-12.40 (1H, br).

参考例 23 C

4-ェチル -6 -フエニル -2， 3， 4, 5-テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン塩酸塩

参考例 5 Cで得た化合物のフリー塩基体（875 mg) およびョ一ドエタン (0.50 ml) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（628 mg)を融点 142-143°Cの無色結晶として得た。

'Η-固 R (DMS0-d₆) δ ： 1.00-1.20 (3Η, m), 2.90-3.35 (2H， m)， 3.50-3.75 (2H, m), 4.00-4.35 (2H， m)， 4.40-4.75 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m)， 7.30-7.80 (5H, m), 8.25-8.40 (1H, ), 12.10-12.35 (1H, br).

実施例 13 C

4- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -8-メチル -6-フェニル

- 2， 3,4, 5 -テトラヒドロピリド [3，2 - f] [1,4]ォキサゼピン塩酸塩

WO 99/47132で得た 4- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -8-メチル- 6-フエニル- 3， 4-ジヒドロピリド [3,2- f] [1，4]ォキサゼピン- 5 (2H)-ォン（500 mg) のテトラヒドロフラン（15 ml) 溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（100 mg) を室温で加え、加熱還流下 3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した固形物をろ去し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を濃縮した後、炭酸カリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 (展開溶媒；酢酸ェチル—アセトン (4： 1 ))にて精製し、表題化合物のフリー塩基体を無色油状物として得た。さらに、塩化水素ーェタノ一ル溶液を加えることにより、表題化合物（100 mg)を融点 175- 177°Cの無色結晶として得た。

'Η—醒 R (DMS0-d₆ ) δ 2.43 (3Η, s)， 3.60-3.85 (2H, m), 3.90-4.80 (6H, m), 7.00 (1H, s), 7.05-7.35 (5H, m), 7.70 (2H, s), 7.83 (1H, s), 12.10-12.35 (1H, br).

実施例 14 C

4- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル ]-6-フエ二ル- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3,2- f] [1， 4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た化合物のフリ一塩基体 (400 mg) のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液に、 3， 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィルクロリド (730 mg) のテトラヒドロフラン（5 ml) 溶液およびトリェチルァミン（0.50 ml) を室温で加え、 30分撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に炭酸力リウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナ卜リゥム水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（430 mg)を融点 179- 180°Cの無色結晶として得た。

1 H-NMR (CDC1₃) δ ： 3.70-4.25 (2Η, ηι), 4.40-4.90 (4H, m), 6.70-8.00 (9H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例 1 5 C

5 -べンジル- 7-フエニル -3， 4, 5, 6-テトラヒドロ- 2H-ピリド [2, 3-b] 5]ォキ

1/ 硫酸塩参考例 6 Cで得た化合物（300 mg) およびべンジルブロミド（0.19 ml) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（91 mg)を無色非晶状粉末として得た。

'Η—醒 R (フリ一塩基; CDC1₃) δ ： 1.65-1.80 (2Η, m)， 2.75-2.85 (2H, in), 3.53 (2H, s), 3.76 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.05-7.50 (9H, m), 7.55-7.65 (2H, m)， 8.31 (1H， d, J = 5.0 Hz).

実施例 1 6 C

5_(3， 5 -ジメトキシベンジル） -7-フエニル- 3,4, 5， 6-テトラヒドロ- 2H-ピリド [2, 3-b] [1, 5]ォキサゾシン 1/2硫酸塩

参考例 6 Cで得た化合物 (305 mg) および 3， 5-ジメトキシベンジルク口リド（310 mg) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（248 mg)を融点 182- 184°Cの無色結晶として得た。

'Η—匪 R (フリ一塩基; CDC1₃) δ ： 1.65-1.80 (2H， m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.77 (8H, s), 4.32 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.34 (1H, t, J : 1.1 Hz) , 6.46 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 7.30-7.45 (3H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例 1 7 C

5 -（3， 4_ジクロロベンジル) -7-フエ二ル- 3， 4, 5, 6-テトラヒド口- 2H-ピリド [2, 3-b] [1, 5]ォキサゾシン塩酸塩

参考例 6 Cで得た化合物（303 mg) および 3, 4-ジクロロベンジルク口リド (0.23 ml) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（366 mg)を融点 136-138°Cの無色結晶として得た。

'Η -画 R (フリー塩基; CDC1₃) δ 1.65-1.80 (2Η, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.77 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.20-7.55 (7H, m), 8.31 (1H, d, J = 5.2 Hz). ' 実施例 1 8 C

5 - [3, 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -7 -フエ二ル- 3， 4, 5, 6-テトラヒドロ- 2H -ピリド [2, 3-b] [1,5]ォキサゾシン 1/2硫酸塩参考例 6 Cで得た化合物（305 mg) およびメタンスルホン酸 3, 5-ビス（卜リフルォロメチル）ベンジル（536 mg) を用いて、実施例 1 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（380 mg)を融点 190- 192°Cの無色結晶として得た。

-腿 R (フリー塩基; CDC1₃) δ : 1.65 - 1.80 (2Η, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.89 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 5, 6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.20-7.50 (5H, m), 7.63 (2H, s)， 7.69 (1H, s)， 8.32 OH, d， J = 5.0 Hz).

実施例 19 C

5- [3, 5-ビス（卜リフルォ口メチル）ベンゾィル] -7-フェ二ル- 3, 4, 5, 6-テトラヒドロ- 2H -ピリド [2， 3-b] [1,5]ォキサゾシン

参考例 6 Cで得た化合物のフリ一塩基体および 3， 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、実施例 14 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶として得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ： 1.74-1.95 (2ΗΧ2/5, br), 2.09-2.31 (2HX3/5, br), 3.45-3.63 (2HX2/5, br), 3.80-4.00 (2HX3/5, br), 4.36-4.61 (2H, m), 4.73 (2HX3/5, brs), 4.88 (2HX2/5, brs), 6.75-7.97 (9H, m), 8.23-8.42 (1H, br).

実施例 20 C

4- {[3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ァセチル}-6-フエニル

-2， 3, 4,.5-テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン ' 参考例 5 Cで得た化合物のフリ一塩基体（100 mg)と HOBt (72 mg)および WSC(102 mg)の DMF(5 ml)溶液に、 3， 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル酢酸（144 mg)を加え、室温で 20時間撹拌した。得られた反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製することにより、表題化合物（127 mg)を無色非晶状粉末として得た。 '

'H-NMR(CDC1₃) δ : 3.15 (2ΗΧ3/4, s)， 3.81 (2HX1/4, s)， 3.90-4.07 (2H, in), 4.36-4.51 (2H, m), 4.66 (2HX3/4, s)， 4.70 (2HX1/4, s), 6.94-7.75 (9H, m), 8.15-8.29 (1H, m) .

実施例 21 C

5-{[3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ァセチル}- 7 -フエニル

- 3， 4, 5, 6-テトラヒドロ- 2H-ピリド [2,3-b] [1,5]ォキサゾシン

参考例 6 Cで得た化合物のフリー塩基体および 3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル酢酸を用いて、実施例 20Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'Η - NMR(CDC1₃) δ ： 1.82-2.10 (2Η, m), 3.05 (2HX4/5, s), 3.72 (2HX1/5, s), 3.64-3.88 (2H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 4.71 (2HX1/5, s), 4.73 (2H X4/5, s), 6.99-7.14 (1H, m), 7.18-7.80 (8H, m), 8.26 (1HX1/5, d, J= 5.1 Hz), 8.35 (1HX4/5, d, J= 6.0 Hz).

実施例 22 C

4- {[3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}- 6-フエニル -2,3,4, 5-テトラヒドロピリド [3,2-f] [1,4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た化合物のフリ一塩基体 (100 mg)および 3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（166 rag)を用いて、実施例 14 C と同様の操作を行うことにより、表題化合物（98 mg)を無色結晶として得た。 ^lH-NMR(CDCl₃) δ ： 3.87 (2Η, t, J = 5.1 Hz), 4.39 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.52 (2H, s)， 6.96 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7.46-7.54 (3H, m), 7.88 (2H， s), 7.96 (1H, s)， 8.07 (1H, d, J = 5.1 Hz).

実施例 23 C

5- {[3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}-7_フエニル -3, 4, 5, 6-テトラヒド口- 2H-ピリド [2, 3-b] [1, 5]ォキサゾシン

参考例 6 Cで得た化合物のフリ一塩基体および 3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、実施例 14 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶として得た。

'Η—醒 R(CDC1₃) δ ： 1.93-2.04 (2Η, ηι), 3.67 (2H， dt, J= 5.9, 5.0 Hz), 4.42 (2H, s)， 4.46 (2H，. t, J= 6.2 Hz), 7.10 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.28-7.36 (2H， m), 7.44-7..52 (3H, m), 7.82 (2H, s), 8.00 (1H, s)， 8.33 (1H， d, J- 5.1 Hz).

実施例 24 C

4 -（4-ク口口べンゾィル) -6-フエニル -2, 3, 4, 5 -テ卜ラヒドロピリド

[3, 2-f] [1，4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た化合物のフリ一塩基体（90 mg)および 4-クロ口ベンゾィルクロリド（85 mg)を用いて、実施例 14 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (77 mg)を無色非晶状粉末として得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ： 3.62-4.89 (6Η, m), 6.69-7.66 (10H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例 25 C

4- (4-二ト口ベンゾィル )-6-フエ二ル- 2, 3, 4， 5-テトラヒドロピリド

[3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た化合物のフリー塩基体（90 mg)および 4-ニトロべンゾィルクロリド（90 mg)を用いて、実施例 14Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (97 mg)を無色非晶状粉末として得た。

'H-NMRCCDCls) δ ： 3.77 (2HX1/3, br), 4.10-4.24 (2HX2/3, br), 4.32-4.87 (4H, m), 6.75-7.63 (9H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例 26 C

4 -（3-メチルベンゾィル )-6-フエニル- 2， 3, 4， 5-テトラヒドロピリド

[3, 2-f] [1， 4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た化合物のフリ一塩基体（90 mg)および 3-メチルベンゾィルクロリド（75 mg)を用いて、実施例 14 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (53 mg)を無色非晶状粉末として得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ： 2.07-2.46 (3Η, br), 3.74-4.89 (6H, m), 6.62-7.62 (10H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例 27 C

4 -（卜ナフトイル) 6-フエニル- 2,3,4， 5 -テトラヒドロピリド [3， 2-f] [1，4]才キサゼピン参考例 5 Cで得た化合物のフリー塩基体（90 mg)および 1-ナフトイルク口リド（92 mg)を用いて、実施例 14Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (88 mg)を無色非晶状粉末として得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ： 3.59-5.04 (6Η, m), 6.13-6.32 (1H, m), 6.51 (1H， d, J = 5.0 Hz), 6.90-7.94 (11H, m), 8.07-8.26 (1H, m).

実施例 28 C '

4_ (卜べンゾチェン- 2-ィルカルポニル） -6-フエニル -2， 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3,2 - f] [1,4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た化合物のフリー塩基体（90 mg)および卜ベンゾチォフエン -2-力ルポエルク口リド（95 mg)を用いて、実施例 14 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (85 mg)を無色非晶状粉末として得た。

'Η -丽 R(CDC1₃) δ ： 4.13-4.17 (2Η, ηι), 4.46-4.65 (2H, m), 4.86 (2H， brs),

6.91-7.83 (11H, m), 8.21 (1H, d， J = 5.0 Hz).

実施例 29 C ,

6 -フエニル _4- [3- (トリフルォロメチル）ベンゾィル ]-2, 3, 4， 5 -テトラヒドロピリド [3,2 - Π [1,4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た化合物のフリ一塩基体（90 mg)および 3- (トリフルォロメチル)ベンゾイルクロリド（100 mg)を用いて、実施例 14 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (46 mg)を無色非晶状粉末として得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ： 3.70-4.91 (6Η, m), 6.70-7.77 (10H, ), 8.21 (1H, d,

J = 5.0 Hz).

実施例 30 C

6-フエニル- 4 - [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル ] _2 , 3, 4， 5 -テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1， 4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た化合物のフリー塩基体 (90 mg)および 4- (トリフルォロメチル)ベンゾイルクロリド（100 mg)を用いて、実施例 14 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（109 mg)を無色非晶状粉末として得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ： 3.66-4.92 (6Η, m), 6.72-7.79 (10H, m), 8.21 (1H， d, J = 5.0 Hz). 実施例 31 C

4 -（3-クロ口ベンゾィル )-6-フエニル- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド

[3,2-f] [1， 4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た化合物のフリ一塩基体（90 mg)および 3-クロロべンゾィルクロリド（84 mg)を用いて、実施例 14Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物（68 mg)を無色非晶状粉末として得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ： 3.70-4.91 (6Η, m), 6.73-7.64 (10H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz). ' , 実施例 32 C

4- (3， 5 -ジクロ口ベンゾィル）-6-フエニル -2, 3， 4, 5-テトラヒドロピリド

[3, 2 - f] [1,4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た化合物のフリー塩基体（90 mg)および 3, 5-ジクロロベンゾイルクロリド（100 mg)を用いて、実施例 14 Cと同様の操作を行うことにより、表題化合物 (77 mg)を無色非晶状粉末として得た。

'H-NMR(CD01₃) δ ： 3.69-4.25 (2Η, m), 4.29-4.86 (4H, m), 6.72-7.60 (9H, m), 8.22 (1H, d, J = 4.8 Hz).

実施例 33 C

4 - {卜 [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フニル]ェチル } -6-フェニル

-2, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3， 2-f] [1,4]ォキサゼピン塩酸塩

参考例 5 Cで得た 6 -フエ二ル- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド [3, 2- f] [1,4]ォキサゼピンのフリー塩基体（250 mg)および炭酸カリウム（305 mg)の DMF(5 ml)溶液にメタンスルホン酸 1-[3, 5-ビス (トリフルォロメチル）フエニル]ェチルエステルを加え、 80°Cで 5時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後'、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製した後、ジィソプロピルエーテルより結晶化して表題化合物のフリ一塩基体 (178 nig)を無色結晶として得た。得られたフリー塩基体（135 mg)を酢酸ェチル（2 ml)に溶かし、塩酸の 4規定酢酸ェチル溶液 (0.2 ml)を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノ一ル-ジェチルエーテルから析出させることにより表題化合物（124 mg)を無色非晶状粉末として得た。

'Η-醒 R (フリー塩基； CDC1₃) δ： 1.25 (3Η, d, J = 6.7 Hz), 2.96-3.18 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.78 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.23-4.41 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.99-7.03 (2H, m), 7.19-7.28 (3H, m), 7.60 (2H, s), 7.65 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例 5 Cで得た 6_フエ二ル- 2, 3, , 5-テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1， ] ォキサゼピンを用い、実施例 14Cと同様にして、下記の実施例 34C〜4

3 Cの化合物を合成した。

実施例 34 C

, 4_(3, 5-ジメチルペンゾィル) -6-フエニル -2, 3， 4， 5-テトラヒド口ピリド

[3, 2-f] [1， 4]ォキサゼピン

•H-NMR (CDC1₃) δ 2.14 (3h, brs), 2.28 (3H, brs), 3.72-4.89 (6H, m), 6.38-7.67 (9H, ), 8.18 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例 35 C

6-フエ二ル- 4 - [2- (トリフルォロメチル)ベンゾィル] - 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド [3,2 - f] [1,4]ォキサゼピン

'H-NMR (CDC1₃) δ 3.45-3.74 (1H, m), 3.92-4.09 (1HX1/2, m), 4.20-4.73 (4H, m), 5.01-5.08 (1HX1/2, m), 6.64-6.90 (2H, m), 6.97-7.77 (8H, m), 8.10-8.30 (1H, m).

実施例 36 C

4 -（2-ナフトイル)- 6-フエニル- 2,3,4, 5 -テトラヒドロピリド [3, 2- f] [1,.4]ォキサゼピン

Ή-NMR (CDC1₃) δ 3.74-4.95 (6Η, in), 6.30-7.99 (13H, i), 8.20 (1H, d， J = 5.0 Hz).

実施例 37 C

4- (1， 3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィルカルポ二ル）- 6-フエニル- 2,3,4， 5 -テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1 , 4]ォキサゼピン

'H-NMR (CDC1₃) δ： 3.81-4.20 (2Η, br), 4.31-4.63 (2H, br), 4.69 (2H, brs), 5.97 (2H， s)， 6.30-7.63 (9H, m), 8.20 (ΙΗ,' d, J = 5.0 Hz). 実施例 38 C

6 -フェニル- 4- (ピリジン- 3 -ィルカルポニル) -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド [3,2-f] [1， 4]ォキサゼピン

Ή-NMR (CDC1₃) δ 3； 70-4.98 (6Η, m), 6.64-7.83 (8H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.37-8.78 (2H, m) .

実施例 39 C

3 - [(6-フエニル- 2， 3-ジヒドロピリ F [3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン - 4 (5H) -ィル）力ルポニル]ベンゾニ卜リル，

Ή -證 (CDC1₃) δ 3.69-4.92 (6Η, m), 6.81-7.83 (10H, m), 8.14-8.30 (1H, br).

実施例 40C

4 - [(6_フエ二ル- 2， 3 -ジヒド口ピリド [3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン- 4 (5H) -ィル）力ルポニル]インダン- 1-オン

Ή-NMR (CDC1₃) δ 2.36-3.15 (4Η, m), 3.61-4.92 (6H, m), 6.55-7.88 (9H， m), 8.20 (1H， d, J = 4.9 Hz).

実施例 41 C

4- [ (3, 5-ジク口口フエニル）スルホニル] -6-フエニル -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド [3， 2- f] [1， 4]ォキサゼピン

Ή-NMR (CDC1₃) 6： 3.79 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.45 (2H, s)， 7.00 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.31-7.59 (8H, m), 8.14 (1H， d, J = 5.0 Hz).

実施例 42 C

4- (1-ナフチルスルホニル) -6-フエニル- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロピリド

[3，2-Π[1,4]ォキサゼピン

Ή-N R (CDC1₃) δ： 3.87 (2Η, t, J = 4.6 Hz), 4.32 (2H, s)， 4.34-4.39 (2H, in), 6.94 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.13-7.61 (8H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.82-7.92 (1H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 8.14 (1H, d， J = 5.0 Hz), 8.29-8.42 (1H, m). 実施例 43 C '

6 -フエニル- 4 -（キノリン -8-ィルズルホニル) - 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド [3, 2 - f] [1,4]ォキサゼピン

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 3.97 (2Η, t, J = 4.6 Hz), 4.35-4.42 (2H, m)， 4.59 (2H, s), 6.95 (1H， d, J = 5.0 Hz), 7.30-7.60 (7H, m), 7.92-8.03 (1H, m), 8.08-8.25 (3H， m), 8.82-8.87 (1H, m).

実施例 44 C

4-{3-[3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]プロパノィル}- 6-フエニル -2, 3， 4， 5 -テトラヒドロピリド [3，2 - f] [1,4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た 6-フエニル -2, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1', 4]ォキサゼピンのフリー塩基 (90 mg)および 3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニルプロピオン酸（138 mg)を用い、実施例 20 Cと同様にして、表題化合物 (84 mg)を無色結晶として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.86-1.94 (2ΗΧ3/4, m)， 2.60-2.68 (2HX1/4, m), 2.80 (2HX3/4, t, J = 7.9 Hz), 3.04 (2HX1/4, t, J = 7.8 Hz), 3.84 (2HX1/4, t， J = 5.1 Hz), 4.03 (2HX3/4, t, J = 4.7 Hz), 4.23-4.52 (2H, m)， 4.59 (2HX3/4, s)， 4.66 (2HX1/4, s), 6.95 (1HX1/4, d, J = 5.0 Hz), 6.98 (1HX3/4, d, J - 5.1 Hz), 7.10-7.76 (8H, m), 8.12-8.25 (1H, m).

実施例 45 C

4- {2- [3, 5-ビス (トリフルォロメチル）フニル]ェチル } -6-フエニル

-2， 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1 , 4]ォキサゼピン塩酸塩

実施例 20 Cで得た 4- {[3, 5-ビス (トリフルォロメチル）フエニル]ァセチル}-6-フエエル- 2,3,4， 5 -テトラヒドロピリ H [3, 2-f] [1, 4]ォキサゼピン（70 mg)のテトラヒドロフラン（3ml)に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（17 mg)を加え、室温で 20時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製しすることにより、表題化合物のフリ一塩基を無色油状物として得た。得られた油状物を酢酸ェチル（2 ml)に溶かし、塩酸の 4規定酢酸ェチル溶液 (0.5 ml)を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテルから析出させることにより、表題化合物（16 mg)を無色非晶状粉末として得た。

Ή-NMR (フリ一塩基； CDC1₃) 6： 2.59-2.73 (4Η, m), 3.08 (2H, dt， J = 4.7, 4.5 Hz), 3.72 (2H, s)， 4.27 (2H, dt, J = 4.6, 4.4 Hz), 6.99 (1H， d， J = 5.0 Hz), 7.23-7.31 (2H, m)， 7.36-7.46 (3H, m), 7.49 (2H, s)， 7.70 (1H, s)， 8.18 (1H, d， J = 5.0 Hz).

実施例 46 C

N-[3, 5-ビス (トリフルォロメチル）フエニル] -6-フェニル- 2, 3 -ジヒドロピリド [3，2 - f] [1，4]ォキサゼピン- 4(5H)-力ルポキサミド ' 参考例 5 Cで得た 6-フエニル- 2， 3， 4, 5 -テトラヒドロピリド [3，2-f] [1,4]ォキサゼピンのフリー塩基（90 mg)のピリジン（5 ml)溶液に、 3,5-ビス（トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネ一ト（255 mg)を加え、室温で 18時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、ジェチルェ一テルから結晶化させることにより、表題化合物（120 mg)を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) (5： 4.05 (2H, t， J = 4.4 Hz), 4.33 (2H, ί, J - 4.5 Hz), 4.74 (2H, s)， 5.77 (1H, s)， 7.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.31-7.51 (5H, m), 7.55-7.64 (3H, m), 8.29 (1H， d, J = 5.1 Hz).

実施例 47 C

4 - [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 6-フエニル -2， 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1, 4]ォキサゼピン 9-ォキシド

実施例 14 Cで得た 4- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル ]-6-フエニル- 2,3,4, 5-テトラヒドロピリド [3,2- f] [1,4]ォキサゼピン（90 mg)の酢酸ェチル（5 ml)溶液に mCPBA(67 mg)を加え、室温で二日間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、ジイソプロピルェ一テルから結晶化させることにより、表題化合物 (67 mg)を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ 3.79-4.38 (2Η, br), 4.48-4.98 (4H, br), 6.62-8.07 (9H, m), 8.23 (1H, d， J = 6.7 Hz).

実施例 48 C

5-{l-[3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ェチル } - 7-フエニル

-3,4,5,6-テトラヒドロ- 2H -ピリド [2， 3- b] [1， 5]ォキサゾシン塩酸塩参考例 6 Cで得た 7 -フエニル- 3, 4， 5， 6-テトラヒドロ- 2H -ピリド

[2, 3-b] [1,5]ォキサゾシンおよびメタンスルホン酸卜 [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ェチルエステルを用い、実施例 33 Cと同様にして表題化合物を合成した。

'H-NMR (フリー塩基; CDC ) δ： 1.27 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 1.58-1.88 (2H, m), 2.55-2.73 (1H, m), 2.77-2.95 (1H, m), 3.67 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.72-3.85 (1H, m), 3.88 (1H, d， J = 12.3 Hz), 4.23-4.40 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.32-7.51 (5H, m), 7.72 (3H, s)， 8.32 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例 8 Cで得た 8-フエニル- 2， 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒドロピリド

[2, 3-b] [1， 5]ォキサゾニンを用い、実施例 14 Cまたは実施例 33 Cと同様にして、下記の実施例 49 C〜52 Cの化合物を合成した。

実施例 49 C

6- [3, 5-ビス (トリフルォロメチル）ベンジル] -^フエニル- 2, 3, 4， 5， 6， 7-へキサヒドロピリド [2,3- b] [1， 5]ォキサゾニン

'Η -顧 R (CDC1₃) δ： 1.57-1.67 (2Η, in), 1.70-1.80 (2H, ra), 3.20 (2H, t， J = 5.7 Hz), 3.54 (2H, s)， 3.83 (2H, s) , 4.69 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.75 (1H， d, J = 5.1 Hz), 6.85-6.91 (2H, m), 7.19-7.32 (5H, m), 7.63 (1H, s)， 8.15 (1H, d, J = 5.2 Hz).

実施例 50 C

6-{l-[3, 5-ビス (卜リフルォロメチル）フエニル]ェチル }- 8-フエニル

- 2， 3, 4, 5， 6, 7 -へキサヒドロピリド [2， 3-b] [1,5]ォキサゾニン

'H-NMR (CDC1₃) δ： 1.10 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 1.55-1.87 (4H, m), 3.08-3.32 (2H, m)， 3.65 (1H， q, J = 6.8 Hz), 3.73 (2H, s), 4.61-4.79 (2H, m), 6.75 (1H, d, い 5.1 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 7.26-7.65 (3H, m), 7.33 (2H, s), 7.63 (1H, s)， 8.14 (1H, d, J = 5.1 Hz).

実施例 51 C

6 - [3, 5-ビス (トリフルォロメチル）ベンゾィル ]-8-フエ二ル- 2, 3,4,5, 6, 7-へキサヒドロピリド [2,3- b] [1,5]ォキサゾニン

'H-NMR (CDC1₃) δ： 1.15-1.31 (2HX1/3, m)， 1.53-1.60 (2HX1/3, m), 1.71-1.81 (2HX2/3, m)， 2.08-2.28 (2HX2/3, m)， 3.78-4.02 (2H, m), 4.54 (2HX2/3, s)， 4.64 (2HX1/3, s), 4.66-4.79 (2H, m), 6.69-7.90 (9H, m), 8.20-8.24 (1H, m).

実施例 52 C

6-{[3, 5-ビス (卜リフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}- 8-フエニル

-2， 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒドロピリド [2，3- b] [1,5]ォキサゾニン

'Η—丽 R (CDC1₃) δ： 1.70-1.80 (2Η, m), 1.97-2.08 (2H, m), 3.64 (2H, ί, J = 6.1 Hz), 4.17 (2H, s), 4.73 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.99 (1H， d, J =

5.1 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46-7.54 (3H, m), 7.64 (2H, s), 8.00 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 5.2 Hz).

参考例 13 Cで得た 6- (4 -フルオロフェニル) -2, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3,2- f] [1,4]ォキサゼピンを用い、実施例 14 Cまたは実施例 33Cと同様にして、下記の実施例 53 (：〜 56 Cの化合物を合成した。

実施例 53 C

4- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -6- (4-フルォロブェニ

ル) -2, 3， 4, 5 -テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1 , 4]ォキサゼピン

'H-NMR (CDC1₃) δ 3.07 (2Η, dt, J = 4.8, 4.5 Hz), 3.62 (2H, s)， 3.63 (2H, s)， 4.31 (2H, dt, J = 4.7, 4.6 Hz), 6.82-6.93 (3H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.64 (2H， s)， 7.74 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz).

実施例 54 C

4_{卜 [3， 5 -ビス（トリフルォロメチル）フェニル]ェチル } -6- (4-フルォ口フエニル) -2， 3, 4, 5-テトラヒドロピリ H [3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン Ή-NMR (CDC") δ： 1.27 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.95-3.27 (2H， m), 3.62 (2H, s), 3.78 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.24-4.47 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.88-7.02 (4H, in), 7.61 (2H, s)， 7.68 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例 55 C

4- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル ]-6- (4-フルオロフェニル) -2, 3, 4， 5-テトラヒドロピリド [3,2- Π [1, '4]ォキサゼピン

'H-NMR (CDC1₃) δ 3.71-4.29 (2Η, br), 4.32-4.86 (4H, in), 6.67-7.59 (6H， m), 7.68-8.04 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 5.1 Hz).

実施例 56 C

4- {[3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フェニル]スルホ二ル} -6- (4-フルオロフェニル )-2， 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3,2_f] [1,4]ォキサゼピン

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 3.84 (2Η, t, J = 5.0 Hz), 4.39 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.48 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16-7.31 (4H, m), 7.89 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例 14 Cで得た 7- (4-フルオロフェニル )-3, 4， 5, 6-テトラヒド口 - 2H- ピリド [2, 3-b] [1， 5]ォキサゾシンを用い、実施例 14 Cまたは実施例 33 C と同様にして、下記の実施例 57C〜60Cの化合物を合成した。

実施例 57 C

5- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -7- (4-フルォロフエ二ル)- 3, 4， 5, 6-テトラヒドロ- 2H -ピリド [2,3- b] [1， 5]ォキサゾシン

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 1.71-1.79 (2Η, m), 2.85-2.89 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.85 (2H, s)， 4.36 (2H， t, J = 5.6 Hz), 6.96-7.06 (3H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.64 (2H, s)， 7.73 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).

実施例 58 C

5- {l-[3, 5_ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ェチル }- 7- (4-フルオロフェ二ル)- 3,4, 5, 6 -テトラヒドロ- 2H-ピリド [2,3_b] [1,5]ォキサゾシン

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 1.32 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.88 (2H, m)， 2.58-2.99 (2H, m), 3.59-3.88 (2H, m), 3.78-3.91 (1H, m), 4.20-4.42 (2H, m), 7.02-7.12 (3H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.72 (2H, s), 7.73 (1H, s)， 8.31 (1H, d, J - 5.0 Hz).

実施例 59 C

5- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル] -7- (4-フルォ口フエ二ル) -3， 4， 5， 6-テトラヒドロ- 2H-ピリド [2,3-b] [1，5]ォキサゾシン

Ή-匪 R (CDC1₃) δ： 1.76-1.89 (1H, br), 2.09-2.21 (1H, br), 3.48-3.63 (1H, br), 3.81-3.98 (1H， br), 4.39-4.57 (2H, br), 4.68-4.91 (2H, br), 6.73-7.90 (8H, m), 8.24-8.38 (1H, br).

実施例 60 C

5- {[3, 5-ビス (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}- 7_(4_フルオロフェニル )— 3,4,5,6—テトラヒドロ- 2H—ピリド [2,3 - b] [1,5]ォキサゾシン

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 1.94-2.02 (2Η, m), 3.64-3.68 (2H, m), 4.40 (2H, s)， 4.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.07 (1H, d， J = 5.1 Hz), 7.15-7.35 (4H, m), 7.85 (2H, s), 8.03 (1H, s), 8.32 (1H, d， J = 5.1 Hz).

参考例 15 Cで得た 8- (4-フルオロフェニル )-2， 3， 4, 5, 6， 7-へキサヒドロピリド [2,3- b] [1,5]ォキサゾニンを用い、実施例 14 Cまたは実施例 33C と同様にして、以下に記載の実施例 61 C〜64Cの化合物を合成した。 '実施例 61 C

6 - [3， 5-ビス（,トリフルォロメチル）ベンジル] -8- (4-フルオロフェニ

ル)- 2, 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒドロピリド [2，3- b] [1,5]ォキサゾニン

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 1.58-1.69 (2Η, m), 1.72-1.82 (2H, m), 3.20 (2H, ί, J = 5.7 Hz), 3.57 (2H, s) , 3.80 (2H, s) , 4.69 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.79-6.98 (4H, m), 7.25 (2H, s), 7.65 (1H, s)， 8.14 (1H， d, J = 5.2 Hz).

実施例 62 C

6 - {卜 [3， 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ェチル } -8- (4-フルオロフェニル) -2, 3, 4， 5， 6, 7-へキサヒドロピリド [2,3-b] [1,5]ォキサゾニン

Ή-NMR (CDClj) δ： 1.14 (3Η, d， J = 6.8 Hz), 1.58-1.70 (2H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 3.11-3.34 (2H, m), 3.62-3.77 (1H, m), 3.70 (2H, s), 4.62-4.80 (2H, m), 6.70 (1H, d, J - 5.2 Hz), 6.82-7.02 (4H, m), 7.29 (2H, s), 7.64 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.2 Hz).

実施例 63 C

6 - [3, 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル] -8 - (4-フルオロフェニル) -2, 3, 4, 5， 6， 7-へキサヒドロピリ F [2, 3-b] [1,5]ォキサゾニン

'H-NMR (CDC1₃) δ 1.14-1.28 (2ΗΧ2/5, m), 1.42-1.55 (2HX2/5, m), 1.70-1.81 (2HX3/5, m), 2.09-2.25 (2HX3/5, m), 3.79-4.00 (2H, m), 4.52 (2HX3/5, s), 4.61 (2HX2/5, s), 4.69 (2HX2/5, t， J = 4.8 Hz), 4.76 (2HX3/5, t, J = 5.0 Hz), 6.71-6.96 (3H, m), 7.11-7.41 (2H, m), 7.20 (2HX3/5, s), 7.69 (2HX2/5, s)， 7.72 (1HX3/5, s), 7.85 (1HX2/5, s), 8.19-8.25 (1H, m) .

実施例 64 C

6-{[3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}- 8- (4-フルオロフェニル )-2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサドロピリド [2, 3_b] [1,5]ォキサゾニン

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 1.70-1.80 (2Η, m), 1.97-2.08 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.13 (2H, s), 4.73 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.94 (1H, d， J = 5.1 Hz), 7.16-7.33 (4H, m), 7.68 (2H, s), 8.01 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.2 Hz).

実施例 65 C

4- [3, 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル] -6- (3-フルオロフェニル)- 2， 3, 4， 5 -テトラヒドロピリド [3,2- f] [1,4]ォキサゼピン

参考例 16 Cで得た 6- (3-フルオロフェニル) -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド [3,2- ί] [1， 4]ォキサゼピン（0.20 g)のテトラヒドロフラン（8 ml)溶液に、トリエチルァミン（0.18 g) および 3， 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィルクロリド（0.24 g)を加え、窣温で 20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。'残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで分離精製して表題の化合物を無色固体として得た。さらにこの固体を酢酸ェチルから再結晶させることにより、表題化合物 (0.20 g)を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ： 3.82 (IH, m), 4.18 (IH, m), 4.35-4.85 (4H, m), 6.40-6.72 (IH, m), 6.75-8.00 (7H, m), 8.23 (IH, d, J = 5.0 Hz).

実施例 66 C , 4- [3,5-ビス（トリフルォロメチル）べンゼンスルホニル]-6-(3-フルォロフェ二ル)- 2, 3， 4， 5 -テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン

参考例 16 Cで得た 6- (3-フルオロフェニル )-2, 3, 4, 5-テ卜ラヒドロピリド [3, 2-f] [1， 4]ォキサゼピン（0.20 g)と 3, 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンゼンスルホニルク口リド（0.27 g)を用い、実施例 65 Cと同様の方法で表題化合物（0.21 g)を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) 6： 3.83-3.88 (2H, m), 4.36-4.43 (2H, m)， 4.49 (2H, s), 6.95 (IH, d, J = 5.0 Hz), 7.00-7.60 (4H, m), 7.90 (2H, s), 7.97 (IH, s), 8.10 (IH, d， J = 5.0 Hz).

実施例 67 C

4- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル)ベンジル] -6- (3-フルオロフェニ

ル) -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1， 4]ォキサゼピン

参考例 16 Cで得た 6- (3-フルオロフェニル）-2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド C3, 2-f] [1, 4]ォキサゼピン（0.20 g)の，# -ジメチルホルムアミド (10 ml)溶液に、 3， 5-ビス（トリフルォロメチル)ベンジルブロミド（0.28 g)と炭酸力リウム（0.65 g)を加え、 80°Cで 20時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで分離精製して表題化合物 (0.24 g)を無色結晶として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 3.00-3.13 (2Η, m), 3.64 (4H, s), 4.22-4.36 (2H, m)， 6.74-7.19 (5H, m), 7.64 (2H, s), 7.72 (IH, s), 8.18 (IH, d, J = 5.1 Hz). 実施例 68 C

5 - [3,5-ビス（1、リフルォロメチル）ベンゾィル ] -7- (3-フルオロフェニル)- 3， 4, 5, 6 -テトラヒドロ- 2H-ピリド [2， 3-b] [1, 5]ォキサヅシン参考例 17 Cで得た 7- (3-フルオロフェニル) - 3, 4, 5, 6 -テトラヒド口- 2H -ピリド [2,3-b] [1,5]ォキサゾシン塩酸塩 (0.23 g)と 3， 5 -ビス（トリフルォロメチル)ベンゾイルクロリド（0.20 g)を用い、実施例 65 Cと同様の方法で表題化合物 (0.12 g)を無色結晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ： 1.84 (1H, brs)， 2.18 (1H, brs), 3.56 (1H, brs), 3.91 (1H， brs), 4.35-4.60 (2H, m), 4.74 (1H, brs), 4.87 (1H, brs), 6.58 (1H, dd, 7.7 Hz, 24.9 Hz), 6.78-7.98 (7H, m), 8.32 (1H， brs).

実施例 69 C

5- [3, 5-ビス (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホニル]一 7- (3-フルオロフェ二ル)- 3,4,5,6-テトラヒドロ- 2H -ピリド [2， 3-b] [1,5]ォキサゾシン参考例 17 Cで得た 7- (3-フルオロフ:？!ニル) - 3， 4, 5, 6 -テトラヒドロ- 2H -ピリド [2, 3-b] [1， 5]ォキサゾシン塩酸塩 (0.23 g)と 3, 5-ビス（トリフルォロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド（0.22 g)を用い、実施例 65 Cと同様の方法で表題化合物 (0.16 g)を無色結晶として得た。

— NMR (CDC1₃) δ 1.94-2.04 (2Η, m), 3.63-3.69 (2H, m), 4.40-4.49 (4H, m)， 7.02-7.50 (5H, m), 7.85 (2H, s), 8.02 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 5.1

Hz).

実施例 70 C

5- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 7-(3-フルオロフェニル) -3， 4, 5, 6-テトラヒドロ- 2H-ピリド [2,3- b] [1,5]ォキサゾシン

参考例 17 Cで得た化合物（0.23 g)と 3， 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジルブロミド（0.24 g)を用い、実施例 67 Cと同様の方法で表題化合物（0.24 g) を無色油状物質として得た。

-薩 R (CDC1₃) δ 1.70-1.79 (2Η, m), 2.80-2.86 (2H, m), 3.60 (2H, s)， 3.85 (2H, s), 4.35 (2H, t， J = 5.6 Hz), 7.03 (1H, td, J = 8.3, 5.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.18-7.38 (3H, m), 7.68 (2H, s); 7.73 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz).

実施例 71 C

4-{l-[3, 5-ビス (トリフルォロメチル）フエニル]ェチル }-6-(3-フルオロフェニル) -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1 , 4]ォキサゼピン

参考例 16 Cで得た 6- (3 -フルオロフェニル )-2， 3, 4， 5-テトラヒドロピリド [3， 2-f] [1, 4]ォキサゼピン'塩酸塩 (0.50 g)と炭酸力リゥム (0.74 g)の DMF(20 ml)溶液に、メ夕ンスルホン酸 1- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル] ェチル（0.6 g)を加え、 80°Cで撹拌した。さらに同エステルを加える操作を、 2時間毎に 3回行った。反応溶液を冷却後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製して表題化合物 (0.059 g)を白色粉末として得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ： 1.28 (3Η, d, J = 6.7 Hz), 2.94-3.08 (1H, m), 3.12-3.24 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.79 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.26-4.44 (2H, m), 6.68-6.80 (2H, m)， 6.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.93-7.03 (1H, m), 7.15-7.26 (1H, m), 7.61 (2H, s), 7.68 (1H, s), 8.16 (1H, d， J = 5.0 Hz).

実施例 72 C

3- {[6 -（4-フルオロフェニル )-2， 3-ジヒドロピリド [3, 2-f] [1， 4]ォキサゼピン- 4 (5H)-ィル]力ルポ二ル}ベンジルカルバミン酸 tert-ブチルエステル参考例 13 Cで得た 6- (4-フルオロフェニル )-2, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3， 2 - f] [1,4]ォキサゼピン（0.20 g)、 1 -ヒドロキシ -1H-ベンゾトリアゾ一ル (0.15 g) 、トリェチルァミン（0.083 g) および 3- (tert-ブトキシカルポ二ルアミノメチル)安息香酸（0.205 g) のァセトニトリル（10 ml)溶液に、卜ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩（0.314g) を加え、室温で 20時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加えた後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィーで分離精製して表題化合物 (0.35 g)を無色アモルファス状粉末として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 1.45 (9Η, s)， 3.75-4.90 (9H, m); 6.70-7.50 (9H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.0 Hz).

実施例 73 C

3 - {[6-(4 -フルオロフェニル )-2, 3 -ジヒドロピリド [3，2 - f] [1,4]ォキサゼピン- 4 (5H) -ィル]力ルポ二ル}ベンジルァミン塩酸塩

実施例 72 Cで得た 3_{ [6 - (4-フルロフェニル ) -2, 3-ジヒドロピリド

[3,2-f] [1,4]ォキサゼピン -4 (5H) -ィル]力ルポ二ル}ベンジルカルバミン酸 tert-ブチルエステル（0.32 g)に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液（10 ml)を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を少量のィソプロパノールに溶解させ、酢酸ェチルを加えて生じた結晶を濾取して、表題化合物（0.25 g) を無色結晶として得た。

Ή-NMR (DMS0-d₆) <3： 3.70-4.05 (4H, m), 4.40-4.90 (4H, m), 6.70-7.60 (9H, ' m), 8.15 (IH, m), 8.20-8.50 (3H, m) . MS: 378 (M+l).

参考例 20 Cで得た 6 -（4-ク口口フエニル) -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド [3,2- [1,4]ォキサゼピン 2塩酸塩を用い、実施例 14Cと同様にして、下記の実施例 74C、 75 Cの化合物を合成した。

実施例 74 C

4- [ [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フェニル]スルホニル] -6- (4-クロロフエニル) -2， 3， 4， 5 -テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1， 4]ォキサゼピン

'Η—匪 R (CDC1₃) δ： 3.84 (2Η, i, J = 4.9 Hz), 4.39 (2H, t, J - 4.9 Hz), 4.49 (2H, s), 6.93 (IH, t, J = 5.0 Hz), 7.27 (2H, m), 7.51 (2H, ra), 7.90 (2H, s)， 7.98 (IH, s), 8.08 (IH, d, J = 5.0 Hz).

実施例 75 C

4- [3,5-ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル] -6- (4-クロ口フエ二ル) -2, 3， 4， 5 -テトラヒドロピリ H [3,2-f] [1,4]ォキサゼピン

'Η-丽 R (CDC1₃) (5： 3.82 (IH, m), 4.17 (IH, m), 4.42-4.52 (2H, m), 4.64-4.75 (2H， m), 6.73 (IH, m), 6.82 (0.5H, m), 6.98 (0.5H, m), 7.17 (IH, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.78-7.81 (1.5H, m), 7.92 (0.5H, m), 8.22 (IH, d, J = 5.0 Hz).

実施例 76 C

4 - [3， 5 -ビス（トリフルォ口メチル）ベンジル] - 6 -（4-クロ口フエ二

ル) -2, 3， 4， 5-テトラヒドロピリ [3,2-f] [1,4]ォキサゼピン

参考例 20 Cで得た 6- (4-クロ口フエニル） -2, 3， 4, 5-テトラヒドロピリド [3, 2 - f] [1,4]ォキサゼピン 2塩酸塩 (200 mg)および炭酸カリウム（185 mg) のジメチルホルムアミド（10 ml)溶液に、 3， 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジルブロミド（323 mg)を加えて、 80 において 24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一で分離精製し、へキサン-酢酸ェチルにより再結晶することにより、表題化合物（115 mg)を無色結晶として得た。

麵 R (CDC1₃) δ： 3.06 (2Η, m), 3.62 (2H, s)， 3.63 (2H， s), 4.30 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.97 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.64 (2H, s), 7.75 (1H, s)， 8.17 (1H, d， J = 5.0 Hz).

実施例 77 C

4 - [1- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ェチル] -6- (4-クロロフエ二ル)- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロピリ C3, 2-f] [1,4]ォキサゼピン

参考例 20 Cで得た 6 - (4 -クロ口フエ二リレ) -2, 3，4， 5-テトラヒドロピリド [3， 2-f] [1,4]ォキサゼピン 2塩酸塩を用い、実施例 76 Cと同様にして、表題化合物を得た。

Ή-NM (CDC1₃) δ： 1.27 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 3.00 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.77 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.32 (2H, m), 6.83 (1H, d， J = 5.0 Hz) , 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 7.21 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.61 (2H， s), 7.69 (1H, s)， 8.15 (1H, d， J = 5.0 Hz).

参考例 19 Cで得た 7-(4 -クロ口フエ二ル)- 3, 4, 5， 6 -テトラヒドロ- 2H -ピリド [2， 3-b] [1,5]ォキサゾシンを用い、実施例 14Cと同様にして、下記の実施例 78 C、 79 Cの化合物を合成した。

実施例 78 C

5- [ [3, 5-ビス (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル] -7- (4-クロロフエ二ル）- 3,4， 5， 6-テトラヒドロ- 2H -ピリド [2,3 - b] [1， 5]ォキサゾシン

Ή -賺 (CDC1₃) δ 1.96 (2Η, m), 3.65 (2H, m), 4.41-4.46 (4H, m), 7.06 (1H, d， J = 5.1 Hz) , 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 7.87 (2H, s)， 8.03 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz). 実施例 79 C

5 - [3, 5 -ビス（トリフルォ口メチル）ベンゾィル] -7 -（4 -クロ口フエ二

ル) -3， 4， 5, 6-テトラヒドロ- 2H -ピリド [2，3 - b] [1,5]ォキサゾシン

'H-NMR (CDC1₃) δ 1.81 (1H, in), 2.15 (1H， m), 3.57 (1H, m), 3.93 (1H, m)， 4.46-4.53 (2H, m), 4.77-4.85 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.83 (0.5H, m), 7.06 (0.5H， m), 7.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.45 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.50 (1H, s) , 7.68 (1H， s) , 7.75 (0.5H, m), 7.88 (0.5H, m), 8.31 (1H, m).

実施例 80 C

5- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -7- (4-クロ口フエ二

ル) -3， 4, 5, 6-テトラヒド口- 2H-ピリド [2, 3- b] [1, 5]ォキサゾシン

参考例 19 Cで得た 7 - (4-ク口口フエニル) -3, 4, 5, 6 -テトラヒドロ- 2H-ピリド [2, 3-b] [1， 5]ォキサゾシンを用い、実施例 76Cと同様にして、表題化合物を得た。

'H-NMR (CDC1₃) 6 1.74 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.58 (2H, s)， 3.84 (2H, s)， 4.36 (2H, t， J = 5.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.28 (2H, d，, J = 8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, s)， 7.74 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).

実施例 81 C '

5- [ [3， 5 -ビス (トリフルォロメチル）フエニル]スルホニル] -7- (4-クロロフエニル) -3， 4， 5， 6—テトラヒドロ- 2H—ピリド [2,3 - b] [1， 5]ォキサゾシン 10-ォキシド

実施例 78 Cで得た 5- [[3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル] -7 -（4-クロ口フエ二ル)- 3， 4, 5, 6-テトラヒドロ- 2H-ピリド [2, 3 - b] [1,5] ォキサゾシンを用い、実施例 47 Cと同様にして表題化合物を得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 2.08 (2Η, m), 3.67 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.34 (2H, s)， 4.66 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.04 (1H， d， J = 6.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.86 (2H, s)， 8.05 (1H, s)， 8.24 (1H, d, J = 6.7 Hz). 実施例 82 C

4-[l-[3, 5-ビス (トリフルォロメチル）フエニル]ェチル ]-6- (4-メチルフエ二ル) - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド [3, 2-f] [1, ]ォキサゼピン塩酸塩参考例 22 Cで得た 6- (4 -メチルフエニル) -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロピリド [3， 2-f] [1， 4]ォキサゼピン 2塩酸塩を用い、実 j|例 76 Cと同様にして表題化合物を得た。， 'H-NMR (DMS0-d₆) δ： 1.56-1.65 (3Η, m), 2.29 (3H, s), 3.43 (0.5H, m), 3.65 (1H, m), 3.97 (0.5H, m), 4.16 (0.5H, m), 4.32 (1.5H, m), 4.59 (1.5H, m)， 4.79 (1.5H, m), 6.97-7.41 (6H， m), 8.04-8. 0 (4H, m), 12.39 (1H, m).

元素分析値 C₂₅H₂₂N₂OF₆ · 2HC1として

計算値 C， 54.26; H, 4.37; , 5.06

実測値 C, 54.09; H, 4.51; N， 4.78

実施例 83 C

4- [ (2， 2-ジフルォロ- 1 , 3-ベンゾジォキソ一ル -4-ィル）力ルポニル] -6-フエニル- 2， 3， 4, 5-テ卜ラヒドロピリ F [3, 2-f] [1， 4]ォキサゼピン

参考例 5 Cで得た 6_フエニル- 2， 3， 4, 5-テトラヒドロピリド [3,2- f] [1,4]ォキサゼピンを用い、実施例 14 Cと同様にして表題化合物を合成した。

-匪 R(CDC1₃) δ 3.72-3.98 (2ΗΧ2/5, br), 4.08-4.32 (2HX3/5, br)， 4.36-4.61 (2H> m), 4.66 (2HX3/5, brs), 4.79 (2HX2/5, brs), 6.69-7.61 (9H, m), 8.11-8.33 (1H, m).

実施例 84 C

4-[l-[3, 5 -ビス (卜リフルォロメチル）フエニル]プロピル] -6-フエニル -2， 3, 4, 5 テトラヒドロピリド [3， 2-f] [1,4]ォキサゼピン塩酸塩

参考例 5 Cで得た化合物のフリー塩基体およびメタンスルホン酸卜 [3,5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]プロピルを用いて、実施例 33 Cと同様にして表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή-NMR (フリー塩基; CDC1₃) δ ： 0.63 (3Η, i, J= 7.3 Hz), 1.40-1.82 (2H, m), 2.90-3.18 (2H, m)， 3.48-3.55 (1H, m), 3.57-3.71 (2H, m), 4.23-4.42 (2H, m), 6.90 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.06-7.13 (2H, m)， 7.28-7.35 (3H, m) 7.47 (2H, s)， 7.67 (1H, s), 8.14 (1H, d, J= 5.0 Hz). 製剤例 1

1) 参考例 3記載の化合物

2) 微粉末セルロース

3) 乳糖

4) ステアリン酸マグネシウム

計 60 mg 上記 1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。製剤例 2

1) 参考例 3記載の化合物 30 g

2) 乳糖 50 g

3) トウモロコシデンプン 15 g

4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g

5) ステアリン酸マグネシウム L_S

1000錠計 140 g o o 91 上記 1) 、 2) 、 3) の全量および 30 gの 4) を水で練合し、真空 g g g g乾燥後、整粒を行う。この整粒末に 14 gの 4) および l gの 5) を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、 1錠あたり参考例 3記載の化合物 3 0 mgを含有する錠剤 1000錠を得る。試験例 1 ヒト T G R 5発現 C H 0細胞における本発明化合物の c A M P産生上昇活性

WO 02/84286に記載の方法にて作製したヒト TGR5発現 CH0細胞を 4X 10⁴細胞 Zwe 1 1の濃度で 96ゥエルプレートに撒いて 37°Cでー晚培養後、 c AMP産生量の測定に用いた。ァッセィバッファーには Hank' s balanced salt solution(HBSS, Invitrogen社）に 0.1%ゥシ血清アルブミン (BSA, Sigma社）および 0.5 3-Isobuty卜卜 methylxanthine (IBMX, Sigma 社）を添加したものを用いた。アツセィバッファ一で希釈した試験化合物サンプル（1 M)を細胞に添加した。 37°Cで 30分間ィンキュベ一ションした後、上清を吸引した。試験化合物の刺激により上昇した細胞内 cAMP量を

HitHunterTM EFC Cyclic AMP Chemi luminescence Assay Kit (ABI社）キットを用いて定量した。

TGR5ァゴニストであるリトコ一ル酸 (LCA) を 1 Mとなるように添加したゥエルの cAMP量を 100%とし、無添加のゥエルの cAMP量を 0%とした場合の、試験化合物添加ゥエルの cAMP量を相対値 (コントロール％) として求めた。結果を表 1に示す。表中のデータは 3群の平均値を示す。

[表 1 ] ヒ卜 T G R 5発現 C H 0細胞における試験化合物の c A M P産生上昇活性 ' 試験化合物 c AMP産生上昇活性

-ル％)'

参考例 1 97

参考例 2 108

参考例 3 85

参考例 4 80

参考例 5 116

参考例 6 98

参考例 9 128

実施例 1B 113

実施例 9C 96

実施例 14C 100

実施例 18C 112

―リトコ一ル酸 100

これより、本発明化合物が cAM P産生上昇活性を有し、ヒト TGR5 対する優れたァゴニストであることが分かる。試験例 2 ヒト TGR 5を発現させていない mo c k C HO細胞における本発明化合物の c AMP産生上昇活性

WO 02/84286に記載の方法にて作製したヒト TGR5発現を発現させていない mo c k C HO細胞を 2 X 10⁴細胞 Zwe 1 1の濃度で 96 ゥエルプレートに撒いて 37 °C 5% C0₂条件下でー晚培養後、 cAMP産生量の測定に用いた。アツセィバッファーには Hank' s balanced salt solution (HBSS, Invi trogen社）に 0.1%ゥシ血清アルブミン（BSA, Sigma社) および 0.2mM 3-Isobutyl-l-methylxanthine (IBMX, Sigma社）を添加したものを用いた。アツセィバッファーで細胞を 2回洗浄し、 37°Cで 30分プレィンキュベーシヨンした。細胞を 2回洗浄した後、アツセィバッファーで種々の濃度に希釈した試験化合物サンプル（10 M) を細胞に添加して 37°Cで 20分間インキュベーションした。培養上清を捨てて、 cAMP Screen System (AB I) によって c AMP産生量を測定した。また、試験化合物の代わりに、フオルスコリン（非特異的に c AMP産生を上昇させる試薬）（2 M) およびリトコール酸（TGR5ァゴニスト）（10 zM) を用いて同様の実験を行つた。結果を表 2に示す。表中のデ一夕は 3群の平均値を示し、 B a s eは化合物無添加を示す。

[表 2] mo c k CHO細胞における試験化合物の c AMP産生上昇活性試験化合物 c AMP産生上昇活性

(参考例番号） (pmo 1 )

Base 0.85

フオルスコリン 4.02

リトコール酸 0.90

1 0.84

2 0.89

3 0.67

4 0.79

5 0.99 6 0.88

7 0.86

9 0.85

TGR5を発現させていない mo c k CHO細胞では、試験例 1で確認された c AMP産生上昇が認められないことから、本発明化合物がヒト TGR 5特異的なァゴニストであることが分かる。試験例 3 ゥサギ TGR 5発現 CHO細胞における本発明化合物の cAM P 産生上昇活性

WO 02/84286に記載の方法にて作製したゥサギ TGR5発現 CHO 細胞を 2 X 10⁴細胞 Zwe 1 1の濃度で 96ゥエルプレートに撒いて 3 7°C5%C〇₂ 条件下で一晩培養後、 c AMP産生量の測定に用いた。アツセイノッファーには Hank' s balanced salt solution (HBSS, Invi trogen ¾：) に 0.1%ゥシ血清アルブミン（BSA， Sigma社）および 0.2ιπΜ

3-Isobutyl-l-methylxanthine (IBMX, Sigma社）を添加したものを用いた。ァッセィバッファーで細胞を 2回洗浄し、 3 7°Cで 30分プレインキュベーシヨンした。細胞を 2回洗浄した後、アツセィバッファーで希釈した試験化合物サンプル（2 M) を細胞に添加して 37 °Cで 20分間インキュベーションした。培養上清を捨てて、 cAMP Screen System (AB I) によって c AM P産生量を測定した。

TGR5ァゴニストであるリトコ一ル酸（LCA)を IO Mとなるように添加したゥエルの cAMP量を 100%とし、無添加のゥエルの cAMP量を 0%とした場合の、試験化合物添加ゥエルの cAMP量を相対値（コントロール％) として求めた。結果を表 3に示す。表中のデ一夕は 3群の平均値を示す。

[表 3] ゥサギ TGR 5発現 CHO細胞における試験ィ匕合物の cAM P産生上昇活性試験化合物， c AMP産生上昇活性

(参考例番号）（コントロール％) ― 1 84 ,

2 71

3 97

4' 57

5 95

6 100

7 104

9 95

リトコ一ル酸（2 zM) 65

JJトコ一ル酸（10 M) 100

これより、本発明化合物が CAMP産生上昇活性を有し、ゥサギ TGR5 に対する優れたァゴニストであることが分かる。試験例 4 ヒト TGR 5を発現させていない mo c k CHO細胞における本発明化合物の c AMP産生上昇活性

試験例 2と同様にして、試験化合物（2^M) の c AMP産生上昇活性を測定した。結果を表 4に示す。表中のデータは 3群の平均値を示し、 Ba s e. は化合物無添加を示す。

[表 4] mo c k CHO細胞における試験化合物の c AMP産生上昇活性試験化合物 c AMP産生上昇活性

(実施例番号） (pmo 1)

Base 0.28

フオルスコリン 5.68

IB 0 3

TGR5を発現させていない mo c k CHO細胞では、試験例 1で確認された c AMP産生上昇が認められないことから、本発明化合物がヒト TGR 5特異的なァゴニストであることが分かる。

試験例 5 ヒト TGR 5を発現させていない mo c k CHO細胞における本発明化合物の c AMP産生上昇活性

試験例 2と同様にして、試験化合物（2 xM) の cAMP産生上昇活性を測定した。結果を表 5に示す。 .表中のデ一夕は 3群の平均値を示し、 B a s e は化合物無添加を示す。

[表 5] mo c k CHO細胞における試験化合物の cAMP産生上昇活性試験化合物 c AMP産生上昇活性

(実施例番号） (pmo 1 )

Base 0.19

フオルスコリン 3.01

9C 0.2

14C 0.17

18C 0.17

TGR5を発現させていない mo c k CHO細胞では、試験例 1で確認された c AMP産生上昇が認められないことから、本発明化合物がヒト TGR 5特異的なァゴニストであることが分かる。試験例 6 ゥサギ TGR 5発現 CfiO細胞における本発明化合物の c AMP 産生上昇活性

試験例 3と同様にして、試験化合物（2 M) の C AM P産生上昇活性を測定した。結果を表 6に示す。表中のデ一夕は 3群の平均値を示す。

[表 6] ゥサギ TGR 5発現 CHO細胞における試験化合物の c AMP産生上昇活性試験化合物 c AMP産生上昇活性

(実施例番号） (コントロール％)

1B 71.2

9C 99

14C 116 18C 106 '

リトコ一ル酸（2 M) 60.6

リトコール酸（IO M) 100

これより、本発明化合物が CAM P産生上昇活性を有し、ゥサギ TGR5 に対する優れたァゴニストであることが分かる。試験例 7 THP— TGR5細胞における、試験化合物のリポ多糖（LPS) で誘導された腫瘍壌死因子（TNF) ひ分泌抑制効果 ' ヒトマクロファ一ジ細胞株 THP— 1に TGR 5遺伝子を導入することにより TGR 5高発現細胞を樹立した。まず、常法に従いヒト TGR5の cD NAを p cDNA3. 1 (Invi trogen社）に組み込んだ p c DNA— TGR 5を作製した。ついで、 THP— 1を培地（RPM 1 1640 10%FBS) にて培養し、常法に従い、リポフエクトァミン（GibcoBRL社）を用いて p c DNA— TGR 5を導入した。その後、 G418 (GibcoBRL社）を培地に添加して耐性株を選択し、安定的に TGR 5を高発現する細胞株、 THP— T GR 5を樹立した。

このようにして得た THP—TGR 5を 1 X 10 Vwe 1 1の濃度に希釈して 10—⁸Μのホルポールエステル (和光純薬)存在下で 96ゥエルプレ一卜で一晩培養した。培養後の ΤΗΡ— TGR5を、試験化合物を加えた培地あるいは試験化合物を加えないコントロール培地 0. 1 m 1にて 1時間培養後、同濃度の試験化合物含有培地あるいは試験化合物非含有コントロール培地に TNFひ分泌誘導のための LPSを加えたもの（添加時の濃度 5 Ong /m 1 ) 0. lmlを添加し、 37°C、 5%C0₂条件下で 14時間培養した。培養上清を回収し、 TNF感受性細胞株 L 929 (理化学研究所）に対する増殖抑制作用を指標に TNF α含量を測定した。

まず、 L 929細胞を 1. 2X 10 Vwe 1 1にて 96ゥエルプレートに播種し 37°C、 5 %C0₂条件下でー晚培養した。得られる培養物を、 THP -TGR 5を含む前記培養上清、および 2 gZmlァクチノマイシン D (和光純薬社）を含む培地（フエノールレツド不含の Du 1 b e c c o' s M od i f i e d Eag l e Me d i urn (インビトロゲン社）に 10 % ゥシ胎児血清（ I n V i t r o g e n社）、 100 UZm 1ベニシリン、 1 00 gZm 1ストレプトマイシンを添加したもの）でー晚培養した。得られる培養物中の L 929細胞の増殖を C e l l Coun t i ng K i t— 8 (和光純薬社）によって測定することにより、 TNF α含量を測定した。標準サンプルとしてはヒト組み換え型 TNFひ（Ge n z yme社）を使用した。結果を表 7に示す。

[表 7] THP— TGR 5細胞における試験化合物のリポ多糖誘導性腫瘍壌死因子（TNF) α分泌抑制効果

LPS 試験化合物 TNFひ

(実施例番号） _(ng/ml)

無添加 2. 7

+ 無添加 1

+ LCA 50 M 1

+ TLCA 50 M 0 22

+ 参考例 3 10 M 0 33

+ 参考例 6 1 0 Μ 0 32

+ 参考例 1 B 10 ιχΜ 0 63

表 7に示すように、 TGR 5の内因性ァゴニストである胆汁酸 [TLCA (タウロリトコール酸）、 LCA (リトコール酸） ] ならびに本発明化合物は、 THP—TGR5において顕著な T N Fひ分泌抑制活性を示した。これらの結果から、本発明化合物が TGR 5を介してマクロファージにおける T NF α分泌抑制作用を有することが確認され、生体内において TGR 5が免疫機能の制御に関わることが示された。試験例 8 NC I— H716における TGR5発現の確認

TGR 5の発現解析は、 WO 02/084286の実施例 17記載の方法に準じて行った。ヒト大腸がん由来細胞株 NC I -H716 (ATCC) を培地（D u 1 b e c c o' s Mod i f i e d Eag l e Me d i um (DMEM、インビトロゲン社）に 10 %ゥシ胎児血清（ I n V i t r o g e n社）、 1 0 OU/m 1ぺニシリン、 100 g/m 1ストレプトマイシンを添加したもの）にて培養後、細胞を回収し、 I s og en (二ツボンジーン）にて

0 t a 1 RNAを抽出した。 mRNAの発現量の定量には AB I PR I SM 7700 S e que nc eDe t e c t o r (アプライドバイオシステムズ社）を用いた。発現量の定量に用いるプライマーとプローブは、ヒト型 TGR5 (配列番号： 1) の塩基配列をもとに AB I PR I SM 7 700 S e Q u e n c eD e t e c t o r専用のソフトウェア P r i me r Exp r e s s (アプライドバイォシステムズ社) を利用してデザインした。铸型となる cDNAは、ヒト各種組織由来の p o 1 y A+RNA (クロンテック社） 1 gからランダムプライマ一を用いて 42°Cで合成した。逆転写反応には S up e r S c r i p t l I逆転写酵素（G I BCO BRL 社）を用い、添付のマニュアルに従って反応をった。 AB I PR I SM 7 700 S e que nc eDe t e c t o rの反応液は T a qMa n Un

1 ν e r s a 1 PCR Ma s t e r M i x (アプライドバイオシステムズ社）のマニュアルにしたがい、マス夕一ミックスを 12. 5 1 プライマ一を 0. 9 / M、プロ一ブを 0. 25 M、各サンプルの cDN A溶液を 1 1で混ぜ合わせ、蒸留水で 25 a 1として調製した。 AB I PR I SM 7700 S e q u e n c e D e t e c t o rでの反応は、 50°Cで 2分、 95 °Cで 10分の後、 95°C ' 15秒、 60 °C · 1分のサイクルを 4 0回繰り返して行った。

その結果、 NC I _H716細胞の t o t a 1 RNA25ngあたり 6 508コピーの発現が認められた。試験例 9 NC I -H716細胞における細胞内 cAMP産生上昇作用

NC I -H716 (ATCC) を培地（Du l be c c o' s Mod i f i e d Eag l e Me d i um (DMEM、インビトロゲン社）に 10 %ゥシ胎児血清（ I n V i t r o g e n社）、 100 UZm 1ぺニシリン、 10.0 / g/m 1ストレプトマイシンを添加したもの）に懸濁して 96 ゥエルプレートに撒いて 2日培養した後、 c AMP産生アツセィに用いた。 c AMPアツセィ用バッファ一には、改変した K r e b s -R i nge r b i c a r bona t e bu f f e r (KRBH、 116mM N a C

1、 4. 7mM KC 1、 1. 2mM KH₂P0₄、 1. 2mM MgS〇₄、

2. 5mM CaC l ₂、 2'5mM NaHC0₃、 24mM HEPES p H7. 3) にグルコースを 5. 5mM、ゥシ血清アルブミン（BSA) を 0. 1 %、および 3— I s obu t y l - 1一 me t hy l xan t h i ne d BMX, S i gma社）を 1 mMになるよう添加したものを用いた。 cA M Pアツセィ用バッファ一で 1回細胞を洗浄した後、 c AM Pアツセィバッファーにて希釈した胆汁酸 50 /iMあるいは本発明化合物 10 を細胞に添加して 2時間インキュベーションした。培養上清を捨てて、 cAMP S c r e e n Sy s t em (AB I) によって c AMP産生量を測定した。結果を表 8に示す。表中、 Baseは試験化合物無添加を示す。

[表 8] NC I -H716細胞における試験化合物の細胞内 cAMP産生上昇作用試験化合物 c AMP産生上昇活性 *

(実施例番号） (%)

Base 11

実施例 9 C 10 109

実施例 14 10 104

実施例 22 C 10 100

実施例 46 10 1 12

TLCA 50 100

LCA 50 107

*TLCA (50 ^M) での産生量を 100 %とした

表 8に示す通り、 TGR 5の内因性ァゴニストである胆汁酸 [TLCA (夕ゥロリトコ一ル酸）、 LCA (リトコ一ル酸） ] ならびに本発明化合物で c AMP産生上昇が見られた。この結果から、 NC I— H716細胞において TGR5を介して TGR 5の内因性ァゴニストおよび本発明化合物が c AM P産生を上昇させることが示された。試験例 10 NC I—H716細胞株からの G L P— 1分泌上昇作用

N C I— H 716細胞は G l uc agon- 1 i ke p e p t i de— 1 (GLP- 1) を分泌する細胞である。 GLP— 1は塍臓に作用してインスリンを分泌させるなど血糖値コントロールに有用なペプチドである。試験例 9と同様に NC I _H716 (ATCC) を 96ゥエルプレ一トに撒いて 2日培養後以下の分泌実験に使用した。分泌実験バッファーには改変した K r e b s— R i nge r b i c a r bon a t e bu f f e r (KRB

H、 116mM NaC l、 4. 7mM KC 1、 1. 2mM KH₂P0₄、

I . 2mM MgS0₄、 2. 5mM CaC l ₂、 25mM NaHC0₃、 24mM HEPES pH7. 3) にグルコースを 5. 5 mM、 BSAを 0. 1%になるよう添加したものを用いた。分泌実験バッファ一にて細胞を 1回洗浄した後、 37°C 5%C0₂条件下でプレインキュベーションしたのち分泌実験バッファ一にて希釈した胆汁酸を添加し、 *37°C5%C0₂条件下で 2時間培養した。細胞の培養上清を回収し、凍結保存したのち、 GLP— 1 測定用 E I Aキッ卜（L i ne o社）にて上清中の G L P— 1含量を測定した。結果を表 9に示す。表中、 Baseは試験化合物無添加を示す。 ·

[表 9] 試験化合物による NC I— H716細胞株からの GLP— 1分泌上昇作用試験化合物 G L P— 1分泌上昇 * *

(実施例番号） _ (%) _

Base 100

実施例 14 5 M 157

実施例 22 C 5 M 127 実施例 46 5 fiM 1 6 5

TLCA 25 M 124

L CA 2 5 M 121

* * B a s eでの分泌量を 100 %とした

表 9に示す通り、 TGR 5の内因性ァゴニストである胆汁酸 [TLCA (夕ゥロリトコ一ル酸）、 L CA (リトコール酸） ] ならびに本発明化合物による G L P— 1分泌上昇が見られた。この結果から、 N C I— H 7 16細胞において TGR 5を介して TGR 5の内因性ァゴニストおよび本発明化合物が GL P— 1を上昇させることが示された。試験例 1 1 モルモット型 TGR 5発現 CHO細胞における本発明化合物の c AMP産生上昇活性 '

まず、モルモット由来の TGR 5をコードする cDNAのクローニングとその塩基配列の決定を行つた。

モルモット脾臓 cDNAを铸型として、プライマ一（配列番号： 13) およびプライマ一 2 (配列番号： 1 4) を用いて P C Rを行った。 P CRには GC me l t DNA P o 1 ym e r a s e (クローンテック）を用い、 1) 95 °C · 2分、 2) 98 °C · 10秒、 63 °C · 20秒、 72 °C · 1分を 35 回の後、 Ί 2。C ' 7分の伸長反応を行なった。反応後、増幅産物を制限酵素 S a i l, S p e Iで切断し pAKKO 1 1 1 Hにクローニングした。これを大腸菌 DH 5 a l h a (東洋紡）に導入して、プラスミドを持つクローンをアンピシリンを含む L B寒天培地中で選択した。個々のクローンの塩基配列を解析した結果、新規 G蛋白質共役型レセプ夕一蛋白質をコードする c DNA配列（配列番号： 1 1) を得た。この cDNAより導き出されるアミノ酸配列（配列番号： 12) を含有する新規蛋白質をモルモット TGR 5と命名した。また形質転換体を大腸菌（E s c h e r i c h i a c o l i) DH 5 a 1 p h a/p AKKOg u i n e a p i gTGR 5と命名した。該形質転換体を用い、 WO 02 84286に記載の方法に準じて、モルモット型 TGR 5発現 CHO細胞を作製した。 150 cm²フラスコ一本にモルモット型 TGR 5発現 CH〇細胞を 1 x 10⁷ c e 1 1 s撒いて、ー晚 37°C、 5%C0₂で培養した。培養後、 0. 5mM EDTA/PBSにて細胞をはがし、 PBSで細胞を洗浄後、 l x 10⁷ c e 1 1 3/1111の密度で811 f f e r 1 (HB S S + 0. 1%B SA、 25mM HE PES pH7. 3、 0. 5mM I BMX) に懸濁した。得られる細胞懸濁液 460 1とアルファスクリーン c AMP a s s ay k i t (P e r k i n E lme r) の an t i— cAMP a c c e p t o r b e ad s 23 Bu f f e r l 667 u \を混合し、白色 96 we 1 1プレート（Co s t a r) に 10 1ずつ分注した。次に、各'ゥエルに試験化合物を B u f f e r 1で希釈したものを 10 1ずつ加えた。この時、プレートの一列は細胞懸濁液を入れず a n t i— cAM P a c c e p t o r be ad s 9 / 1、 Bu f f e r l 41 1 のみを混ぜた液とし、試験化合物の代わりに c AMPの希釈系列を加え、スタンダードとした。細胞懸濁液と試験化合物を混ぜたプレートは室温で 30 分間反応させた。 30分後、 Bu f f e r 2 (HBSS + 0. 1 %B S A、 25mM HEPES pH7. 3、 1. 5 % Twe e n 20) 1 3. 2m 1に、アルファスクリーン c AMP a s s ay k i tの B i o t i n y 1 c AMP 22 S t r e p t av i n dono r b e a d s 90. 2 1を加えた液をプレートの全ゥエルに 30 1ずつカロえた。室温でプレートを 2. 5時間振とうし、 Fu s i on a (P a r k i n E lme r) にて螢光強度を測定し、各プレート上の c AMPスタンダ ―ドを用いて各ゥエル内の c AMP濃度を算出した。

それぞれの試験化合物（2 M) による c AMPの産生量は、リトコ一ル酸（LCA) 10 Mとなるように添加した場合の c AMP産生量を 100% とした相対値（コントロール％) で示した。結果を表 10に示す。表中のデ —夕は 3群の平均値を示す。

[表 10] モルモット TGR 5発現 CHO細胞における試験化合物の cAM P産生上昇活性試験化合物 c AMP産生活性

(実施例番号）一 (コントロール％)

LCA (リトコール酸） 100

実施例 14 76

実施例 30 86

実施例 43 82

実施例 46 77

実施例 22 C 101

実施例 23C 119

実施例 32 C 89

実施例 33 C

実施例 42 C 104

これより、本発明化合物が c AMP産生上昇活性を有し、モルモット TG R 5に対する優れたァゴニストであることが分かる。試験例 12 LP S刺激モルモット末梢血単核球における TNFおよび I L 一 6の分泌抑制作用 - モルモットから末梢血を採取し、 Ficoll-Paque PLUS (AmershamPharmacia 社）を用いた密度分離法によって単核球画分を得た。該画分を lX10⁵/well の濃度で、 30mg/ml LPS存在下、胆汁酸または試験化合物を添加して 96- well Plateで 16時間培養し、培養上清を回収して上清中の TNF及び IL- 6 を定量した。

培養上清中の T N F分泌量は、試験例 7と同様にして測定した。

培養上清中の IL- 6の定量は、 IL- 6依存性細胞株 7TD1 (理化学研究所）を用いてその増殖促進作用を指標として行なった。まず、 7TD1細胞を基礎培地 (RPMI 1640 (インビトロゲン）に 1 %非必須アミノ酸（インビトロゲン）、 ' 55 M 2—メルカプトエタノール (インビトロゲン) を添加したもの) に懸濁し、 2X10³/well の濃度で 96- well Plate にまいた。まいた直後に、希釈用培地（上記基礎培地に 10 %FBSを添加したもの)で希釈した末梢血単核球培養上清を加え 2 日間培養した。得られる培養物中の 7TD1 細胞の増殖を CellTiter-Glo (Promega社）で測定することにより、 IL- 6含量を測定した。標準サンプルとしてはヒト組換え型 IL-6 (Genzyme社）を使用した。結果を表 1 1および表 1 2に示す。

[表 1 1] 試験化合物による、 LP S刺激モルモット末梢血単核球における TNF分泌抑制作用

LP S 試験化合物 TNF

(実施例番号） _(pg/ml)_

無添加 1 3

+ 無添加 1 60

+ TLCA 5 0 AiM 6 0

+ 実施例 22 C 1 0 Μ 6 6

+ 実施例 14 1 0 M 8 3

[表 1 2] 試験化合物による、 LP S刺激モルモット末梢血単核球における I L— 6分泌抑制作用

LP S 試験化合物 I L-6

(実施例番号） (pg/ml)

無添加 3 2

+ 無添加 520

+ 実施例 22 C 1 0 βΜ 1 7 0

+ 実施例 14 1 0 βΜ 260

表 1 1及び 1 2に示すように、 TGR5の内因性ァゴニストである胆汁酸 [TLCA (タウロ.リトコール酸） ] ならびに本発明化合物は、 LP S刺激モルモット末梢血単核球において TNFo;および IL- 6の顕著な分泌抑制活性を示した。これらの結果から、本発明化合物が TGR5を介して TNFa および IL- 6の分泌抑制作用を有することが確認され、生体内において TGR5 が免疫機能の制御に関わることが示された。試験例 13 ラット型 TGR 5発現 CHO細胞における本発明化合物の c A MP産生上昇活性

150 cm²フラスコ一本に WO02/84286に記載の方法にて作製したラット型 TGR5発現 CHO細胞を 1 X 10⁷ c e 1 1 sとなるように撒いて、ー晚 37。C、 5 %C〇₂で培養した。培養後、 0. 5mM EDTA /PBSにて細胞をはがし、 P B Sで細胞を洗浄後、 l x l 0⁷c e l l sZ m 1の密度で B u f f e r 1 (HB S S + 0. 1%BSA、 25mM H EPES pH7. 3、 0. 5mM I BMX) に懸濁した。この細胞懸濁液 460 X 1とアルファスクリーン c AMP a s s a y k i t (P e r k i n E lme r の an t i— c AMP a c c e p t o r be ad s 23 Bu f f e r l 667 1を混合し、白色 96 w e 1 1プレート（Co s t a r) に 10 lずつ分注した。次に、各ゥエルに試験化合物を B u f f e r 1で希釈したものを 10 1ずつ加えた。この時、プレートの一列は細胞懸濁液を入れず an t i— c AMP ac c e p t o r be ad s 9 1, Bu f f e r l 441 ^ 1のみを混ぜた液とし、試験化合物の代わりに CAM Pの希釈系列を加え、スタンダードとした。細胞懸濁液と試験化合物を混ぜたプレー卜は室温で 30分間反応させた。 30分後、 Bu f f e r 2 (HBSS + 0. 1%BSA、 25mM HEPE S pH7. 3、 1. 5 % Twe e n 20) 13. 2mlに、アルファスクリーン cAMP a s s ay k i tの B.i o t i n y 1 c AMP 22 S t r e p t av' i n dono r b e ad s 90. 2 β 1 を加えた液をプレー卜の全ゥエルに 30 ^ 1ずつ加えた。室温でプレートを 2. 5時間振とうし、 Fu s i ons (P a r k i n E lme r) にて蛍光強度を測定し、各プレート上の c AMPスタンダードを用いて各ゥエル内の c AMP濃度を算出した。

それぞれの試験化合物（2 ^M) による c AMPの産生量は、リトコール酸 (LCA) 10 Mとなるように添加した場合の c AMP產生量を 100% とした相対値（コントロール％) で示した。結果を表 13に示す。表中のデ一夕は 3群の平均値を示す。

[表 13] ラット TGR 5発現 CHO細胞における試験化合物の cAMP産生上昇活性試験化合物 c AMP産生活性

一 (コント口一ル％)

LCA (リトコール酸） 100

TDCA (タウロデオキシコール酸） 140

参考例 33 92

実施例 17 107

実施例 30 114

実施例 46 104

実施例 30 B 108

実施例 9 C 1 12

実施例 23 C 148

実施例 33 ς 1 9

実施例 δ 1 C 101

これより、本発明化合物が CAM Ρ産生上昇活性を有し、ラット TGR5 に対する優れたァゴニストであることが分かる。試験例 14 ヒト TGR 5発現 CHO細胞における本発明化合物の cAMP 産生上昇活性

試験例 1と同様にして、試験化合物の c AMP産生上昇活性を測定した。試験化合物による CAM Pの産生量は、リトコール酸（LCA) 1 Mとなるように添加した場合の c AMP産生量を 100%とした相対値（コント口一ル％) で表し、試験化合物の CAM P産生量が 50%となる濃度（EC₅。値）を算出した。その結果、 EC^値（nM) は、リトコ一ル酸が 300〜 600であり、参考例 33、実施例 14、実施例 17、実施例 30、実施例 43、実施例 46、実施例 60、実施例 23B、実施例 30B、実施例 33 C、実施例 42 C、実施例 45 C、実施例 60 Cおよび実施例 61 Cの化合物が 100未満であった。

これより、本発明化合物が優れた CAMP産生上昇活性を有し、ヒト TG R 5に対する優れたァゴニストであることが分かる。試験例 1 5 モルモッ卜腸管初代培養細胞からの G L P— 1分泌作用モルモット（Ha r t 1 e y、ォス、日本チヤ一ルズリバ一）の結腸粘膜を採取し以下の方法で酵素処理により細胞に分散した。

酵素液は 5 m g /m 1 Co l 1 a g e n a s e (S i gma) 、 5mg Zm 1 Hy a l u r on i d a s e (S i gma)、*0. 5 mg /m 1 D Na s e I (S i gma) を培地に溶かしたものを用いた。培地は D u l b e c c o' s Mo d i f i e d Ea l e Me d i um (D ME M、 I nv i t r og e n) に 4. 5 g/l G l u c o s e^ 5%FBS (I nv i t r o g e n) > 100 u n i t s / 1 P e n i c i 1 1 i n (I n v i t r o g e n) 、 100 g/m 1 S t r e p t omyc i n (I nv i t r o g e n) 、 50 g /m 1 Ge n t ami c i n ( I n v i t r o g e n) . 2 OmM He p e s (pH7. 3) を添加したものを用いた。 37°Cで酵素液による消化反応を行った後にピペットに通過させて組織片を細胞に分散する操作を 4回行って細胞を集めた。集めた細胞を、改変した Kr e b s—R i ng e r b i c a r bon a t e bu f f e r (KRBH、 1 16mM NaC l、 4. 7mM KC 1、 1. 2mM K H₂P〇₄、 1. 2mM MgS0₄、 2. 5mM CaC l ₂、 25mM N aHC〇₃、 24mM HEPES pH7. 3) に 5. 5mM G l u c o s e、 0. 1%BSAを添加した緩衝液（インキュベーションバッファー）で洗浄した後、 37 °C 5 % C O ₂条件下で 30分間プレインキュベ一シヨンした。上記インキュベーションバッファ一に、 0. 1 M ホルポールエステル（Wa ko) 、 1%DPP IV阻害剤（L i n e o) および試験化合物を添加して得られる緩衝液を、前記プレインキュベーション後の細胞に添加し、 90分間インキュベートした後培養上清を回収し、凍結保存した。該培養上清中に放出された GLP— 1濃度は EL I SAキット（L i n c o) にて測定した。結果を表 14に示す。

[表 14] 試験化合物によるモルモット腸管初代培養細胞からの GLP— 1 分泌作用試験化合物 GLP- 1

(実施例番号） (無添加に対する％)

無添加 100

TLCA 50 Μ 400

実施例 22 C 10 M 313

実施例 14 10 liM 167

これより、 TGR 5の内因性ァゴニストである胆汁酸 [TLCA (タウロリトコール酸）、 LCA (リトコール酸） ] ならびに本発明化合物はモルモット腸管初代培養細胞からの G L P— 1分泌を促進することが明らかとなつた。，試験例 16 ラット腸管初代培養細胞からの G L P _ 1分泌作用

ラット（Wi s t a r, ォス、日本チャールズリバ一）の回腸末端部と結腸の粘膜を採取し以下の方法で酵素処理により細胞に分散した。

酵素彼は 5 m g /m 1 Co l l ag e n a s e (S i gma) 、 5mg Zm 1 Hy a l u r on i d a s e (S i gma) 、 0. 5 mg / 1 D Na s e I (S i gma) を培地に溶かしたものを用いた。培地は D u 1 b e c c o s Mod i f i e d Eag l e Me d i um (D ME M、 I nv i t r o g e n) に 4. 5 g/ 1 G l u c o s e, 5 % F B S ( I nv i t r og e n) , l O O un i t s Zm I P e n i c i 1 1 i n (I nv i t r og e n) 、 100 /zg /m 1 S t r e p t omy c i ,η (I nv i t r og e n) , 50 g Zm 1 Gen t am i c i n ( I n v i t r ogen) 、 2 OmM He p e s (pH7. 3) を添加したものを用いた。 37 °Cで酵素液による消化反応を行った後にピぺットに通過させて組織片を細胞に分散する操作を 7回行って細胞を集めた。集めた細胞を、改変した Kr e b s— R i nge r b i c a r b on a t e u f f e r

(KRBH、 116mM NaC l、 4. 7mM KC 1、 1. 2mM K H₂P0₄、 1. 2mM MgS0₄、 2. 5mM CaC l ₂、 25mM N aHC0₃、 24mM HEPES pH7. 3) に 5. 5mM G l u c o s e、 0. 1 %B S Aを添加した緩衝液（インキュベーションバッファー）で洗浄した後、 37 °C 5 % C O ₂条件下で 30分間プレインキュベーションした。上記のインキュベーションバッファ一に、 0. l ^M ホルポールエステル（Wa k o) 、 1 DPP IV阻害剤（L i n c o) および試験化合物を添加して得られる緩衝液を、前記プレインキュベ一ション後の細胞に添加し、 150分間インキュベートした後培養上清を回収し、凍結保存した。該培養上清中に放出された GLP— 1濃度は EL I SAキット（L i n c o) にて測定した。結果を表 15に示す。 '

[表 15 ] 試験化合物によるラット腸管初代培養細胞からの G L P— 1分泌作用試験化合物 GLP- 1

(実施例番号） (無添加に対する％)

無添加 100

TLCA 100 /2M 290

LCA 100 M 219

実施例 23 C 20 uM 133

参考例 33 20 201

実施例 33C— 20 2M 214

これより、 TGR 5の内因性ァゴニストである胆汁酸 [TDCA (タウロデォキシコール酸）、 LCA (リトコール酸） ] および本発明化合物によるラット腸管初代培養細胞からの G L P— 1分泌促進活性が確認された。産業上の利用可能性

本発明の T G R 5受容体作動剤は、優れた T G R 5受容体作動作用を有するため、各種疾患の治療に有用である。

また、本発明化合物と TGR 5とを用いることにより、 TGR5リガンド、ァゴニストまたはアン夕ゴニストを効率良くスクリーニングすることができる。 '

Claims

請求の範囲

1. 式

〔式中、環 Aは置換されていてもよい芳香環を、環 B'は 1個以上の置換基を有する 5ないし 9員環を示す。〕で表される縮合環化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる T GR5受容体作動剤。

2. 縮合環化合物が環状基を有する置換基を 2個以上有する請求項 1記載の剤。

3. 縮合環化合物が式

(に）

〔式中、環 Aは置換されていてもよい芳香環を；環 Bは 3個以上の置換基を有する 6ないし 8員環を； Yは一（： ¹ )=、 -CHCR¹ ) -, -NCR¹ ) 一または一 N =を； R¹ は水素原子または置換基を示す。〕で表される化合物である請求項 1記載の剤。 '

4.環 B 'が 1個以上の置換基を有する 5ないし 8員環である請求項 1記載の剤。

5. 縮合環化合物が式

〔式中、環 A aは置換されていてもよいベンゼン環を； Xは =N—、一 NR ⁶ 一（R ⁶ 'は水素原子または置換基を示す）、 —0—または一 S (0)n—

(nは 0、 1または 2を示す）； ···は存在しないか単結合を； R^{1 a} および R³ は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を； R² は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 1記載の剤。

6. 縮合環化合物が式

〔式中、環 Aaは置換されていてもよいベンゼン環を； Xaは— O—、 — S (〇）n— （nは 0、 1または 2を示す）または一 NR⁶ — (R⁶ は水素原子または置換基を示す）を； R^{1 b}および R^{3 a} は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよい -₆アルキル基、置換されていてもよい C₂_₆ アルケニル基、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいァラルキル基または置換されていてもよい複素環基を； R⁴ は水素原子または置換されていてもよい（^₆アルキル基を； R⁵ は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、 '置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいスルホ二ル基を示すか、 R⁴ と R⁵ とは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される化合物である請求項 5記載の剤。

7. R^{3 a} が置換されていてもよいフエニル基である請求項 6記載の剤。

8. R^{3 a} がメタ位に置換基を有するフエニル基である請求項 7記載の剤。

9. 置換基がァシルァミノメチル基である請求項 8記載の剤。

10. Xaがー O—または一 NR⁶ - (R⁶ は水素原子または置換基を示す）である請求項 6記載の剤。

11. R^{1 b}が置換されていてもよい（^₆アルキル基である請求項 6記載の剤。

12. R⁵ が置換されていてもよいべンジル基である請求項 6記載の剤。

13. 環 A aがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、

X aがー O—または一 S—、

R^{1 b}が置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよぃァラルキル基、'

R^{3 a}が 1)置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよい _₆ ァルキル基、 2) 置換されていてもよいアミノ基、 3) 置換されていてもよい複素環基および 4)ァシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエ二ル基、

R⁴ が水素原子、かつ

R⁵ が置換されていてもよい _₆アルキル基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基である請求項 6記載の剤。

14. TGR 5が関与する生理機能の調節剤または TGR 5が関与する病態または疾患の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。

15. サイトカイン產生抑制剤である請求項 1記載の剤。

16. GLP-1分泌促進剤またはィンスリン分泌促進剤である請求項 1記載の剤。

17. 食欲抑制剤、滕臓の再生剤、塍細胞分化促進剤、塍細胞増殖促進剤またはィンスリン抵抗性改善剤である請求項 1記載の剤。

18. 心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病、 ¾巴満、インスリン分泌不全、塍疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、ェリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応または感染症の予防 ·治療剤または免疫抑制剤である請求項 1記載の剤。

19. 哺乳動物に対して、請求項 1記載の縮合環化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、 TGR 5受容体の作動方法。

20. TGR 5受容体作動剤の製造のための請求項 1記載の縮合環化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。，

21. TGR 5受容体タンパク質もしくはその部分ペプチドまたはその塩および請求項 1記載の縮合環化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを用いることを特徴とする、 TGR 5受容体に対するリガンド、ァゴニストまたはアン夕ゴニストのスクリーニング方法。

22. TGR 5受容体タンパク質もしくはその部分ペプチドまたはその塩と、請求項 1記載の縮合環化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグとを含有することを特徴とする TGR 5受容体に対するリガンド、ァゴニストまたはアン夕ゴニストのスクリ：一二ング用キッ卜。

23. 式

〔式中、環 A bは置換されていてもよい芳香環を； X bは二価の炭化水素基、 — CO—または— S0₂ —を； Ybは結合手、二価の炭化水素基、 _0—、一 NRb ⁵— (Rb ⁵ は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または— S (0)_{n b} — (1113は0、 1または 2を示す）を； L bは置換されていてもよい環状基を； Rb¹ 、 Rb ³および Rb ⁴は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、 Rb ³および Rb ⁴は一緒になつてォキソ基を形成し； Rb² 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。ただし、 Rb² は 3—インドリルメチル基または 1一メチル _3—インドリルメチル基でない。〕で表される化合物またはその塩。

24. R b ² が

0 Rb

復ー N

Rb

〔式中、 Rb ⁶は水素原子または置換されていてもよい（；卜₆アルキル基を； Rb ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいスルホ二ル基を示すか、 Rb ⁶ と Rb ⁷ とは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。〕である請求項 23記載の化合物。

25.環 Abで示される芳香環がベンゼン環である請求項 23記載の化合物。

26. R b ³ および R b ⁴が共に水素原子である請求項 23記載の化合物。

27. Xbが _₆アルキレン基または一 CO—である請求項 23記載の化合物。

28. Ybが結合手である請求項 23記載の化合物。

29. Rb¹ が置換されていてもよい C,_₆ アルキル基である請求項 23記載の化合物。

30. L bで示される環状基が複素環基である請求項 23記載の化合物。

31. 複素環基がピリジル基である請求項 30記載の化合物。

32. ピリジル基が 4一ピリジル基である請求項 31記載の化合物。

33. Rb ⁷が置換されていてもよいべンジル基である請求項 24記載の化合物。

34. 請求項 23記載の化合物のプロドラッグ。

35.請求項 23記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。

36. 縮合環化合物が式し c— Rc (IC)

〔式中、環 A cは置換されていてもよい芳香環を；環 B cは一 L c— R c以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素 6ないし 9員環を； Xcは置換されていてもよいメチレン基を； A rは置換されていてもよい芳香族基を； Rcは置換されていてもよい環状基を； L cは置換されていてもよい ― 3 アルキレン基、 — CONH—、 -S0₂ NH—または— S〇₂ —を示す。〕で考される化合物である請求項 1記載の剤。

3 7. 式

(IC)

〔式中、環 Acは置換されていてもよい芳香環を；環 B cは _L c一 Rc以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素 6ないし 9員環を； Xcは置換されていてもよいメチレン基を； A rは置換されていてもよい芳香族基を； Rcは置換されていてもよい環状基を； L cは置換されていてもよい ― 3 アルキレン基、 — CONH—、 — S0₂ NH—または一 S0₂ —を示す。ただし、 XCはォキソ基で置換されたメチレン基でない。〕で表される化合物またはその塩。

3 8. 環 B cがー L c—R c以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素 6ないし 8員環であり、 A rが置換されていてもよい C ₆_ ₁₄ァリール基である請求項 3 7記載の化合物。

3 9.環 Acで示される芳香環がピリジン環である請求項 3 7記載の化合物。

40. 式 Rc (IC

〔式中、環 Ac ¹は置換されていてもよいピリジン環を、その他の記号は請求項 37と同意義を示す〕で表される請求項 37記載の化合物。

41. 環 B cが

である請求項 37記載の化合物。

42. Xcがメチレン基である請求項 37記載の化合物。

43. R cで示される環状基がフエニル基である請求項 37記載の化合物。

44. Rcが 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル基である請求項 37記載の化合物。

45. L cがォキソ基で置換されていてもよい C ^ ₃アルキレン基または一 S 0₂_である請求項 37記載の化合物。

46. A rが置換されていてもよいフエニル基である請求項 37記載の化合物。

47. 請求項 37記載の化合物のプロドラッグ。

48.請求項 37記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。

49. 式

〔式中、環 A aおよび環 Dは、互いに独立して、置換されていてもよいベンゼン環を； R^lbは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい C₂—₆アルケニル基、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいァラルキル基または置換されていてもよい複素環基を； L は一 CH₂NHC〇R⁷、一〇CH₂CONR⁸R⁹または _CH₂— He t (R ⁷は水素原子、 — 3アルキル基またはアルコキシ基を； R ⁸は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を； R ⁹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を； He tは含窒素芳香族複素環基を示す）を； I ¹および Z ²の少なくとも一方は一 NR ^{4 a}

- (R ^{4 a}は水素原子または置換されていてもよい CMアルキル基を示す）を、他方は、結合手または— NR ^{4 a}— CR ^{4 a}は前記と同意義を示す）を； R

^{5 a}は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、 I ²がー NR ^{4 a}— （R ^{4 a}は前記と同意義を示す）である場合には、 R^{5 a}と R ^{4 a}とは互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩（ただし、 3, 5-卜ランス- N- (2-フルォロベンジル) -5- (3-ァセチルァミノメチルフエ二ル)- 7-ク口口- 1-ネオペンチル- 2-ォキソ

- 1,2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4,卜べンズォキサゼピン- 3 -ァセトアミド；

3, 5 -トランス- N- (2-フルォロベンジル) -7-ク口口- 5- (3 -メトキシカルポニルアミノメチルフエニル） -1 -ネオペンチル -2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロ -4,卜べンズォキサゼピン- 3-ァセトアミド；および '

3， 5-卜ランス -N - (2-フルォロベンジル) -5- (3-ァセチルァミノメチルフエ二ル）- 1- (4-ビフエニルメチル） -7 -ク口ロ- 2-ォキソ - 1, 2， 3, 5-テトラヒドロ -4,卜べンズォキサゼピン- 3-ァセトアミドを除く）。

5 0. Lが環 Dのメタ位に置換している請求項 49記載の化合物。

5 1. Lがー CH₂NHCOR ⁷ (R ⁷は水素原子、 C^— ₃アルキル基または ^— ₃アルコキシ基を示す）である請求項 49記載の化合物。

5 2. R ⁷がメチル基またはメ卜キシ基である請求項 5 1記載の化合物。

5 3. Z ¹および Z ²の一方が一 NH—であり、俾方が結合手である請求項 4 9記載の化合物。

54. R^lbが置換されていてもよい ^— ₆アルキル基である請求項 49記載の化合物。

55. R ^{5 a}が置換されていてもよい^- ₆アルキル基、置換されていてもよい C₇— ₁₄ァラルキル基、置換されていてもよい〇₃^。シクロアルキル—C^e アルキル基、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよい C₃— ₁₍₎シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基である請求項 49 記載の化合物。

56. R^5aが置換されていてもよい複素環基で置換された _₆アルキル基、置換されていてもよい C₇一 ₁₄ァラルキル基または置換されていてもよい C ₃ ― ₁₍₎シクロアルキル一 ₆アルキル基である請求項 49記載の化合物。

57. 請求項 49記載の化合物のプロドラッグ。

58.請求項 49記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。