WO2004046161A1 - 新規2',5'-オリゴアデニル酸類縁体 - Google Patents

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Koji Morita
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Definitions

  • 2-5A is a substance that converts an inactive form of RNaseL, an RNase, into an active form in host cells. Activated RNaseL inhibits virus growth in cells by degrading viral RNA. Furthermore, transfection of ovarian cancer cells, HeylB, with 2_5A results in sequence-specific cleavage of 18S rRNA, demonstrating antitumor activity by apoptosis through cytochrome c release and caspase activation. It is known (J. Interferon Cytokine Res., 20, 1091-1100 (2000)). Therefore, 2-5A can be expected as a virus growth inhibitor, that is, an antiviral drug or an antitumor drug.
  • oligonucleotides containing a cross-linked nucleoside in which the oxygen atom at the 2-position of the sugar moiety and the carbon atom at the 4'-position are linked by alkylene are known to be useful as an antisense molecule (Japanese Patent Application Laid-open No. 10-304889, JP-A-2000-297097).
  • ⁇ represents a purine 9-1yl group or a substituted purine 9-1yl group having a substituent selected from the following ⁇ group
  • ⁇ represents an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms.
  • D is It represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • X is an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a group which has a substituent.
  • cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norpolnyl, and adamantyl, preferably 2-methoxyethyl or 2-hydroxyethyl. Group.
  • R 1 represents an optionally substituted arylthio group.

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Description

新規 2', 5' -オリゴァデニル酸類縁体
[技術分野] 本発明は、 2— 5 A (即ち、 2'，5'-オリゴァデニル酸） の安定で優れた活性 (特に 抗腫瘍活性)を有する類縁体に関する。 ' .
明
[背景技術：！ ' 抗ウィルス活性を有する生体内物質として知られている 2— 5 A (Pharmacol . Ther. Vol. 78, No. 2, pp. 55-113, 1998) は書、 2つのアデノシンの 2' と 5' の 水酸基がリン酸基からなるホスホジエステル結合で連結し、 5' 末端にトリリン酸 が結合した、 3個以上のアデノシンユニットからなる短鎖ォリゴヌクレオチドであ る。 ウィルス感染細胞が細胞外からのインタ一フエロン刺激を受けると、 ウィルス 由来の dsRNA存在下、 2— 5 A合成酵素が誘導され、 AT Pから 2— 5 Aが産生され る。 2— 5 Aは、 宿主細胞内で、 RNA分解酵素である RNaseLの不活性型を、活 性型に変換する物質である。活性型 RNaseLは、ウィルス由来の RNAを分解する ことで、 細胞内でウィルスの増殖を阻止する。 さらに、 卵巣癌細胞 HeylBに 2_ 5 Aをトランスフエクシヨンすると、 18SrRNAの配列特異的な切断が生じ、 チトクロ —ム cの遊離、カスパーゼの活性化を通じたアポト一シスによって抗腫瘍活性を示す ことが知られている (J. Interferon Cytokine Res., 20, 1091-1100 (2000))。 したがつて、 2— 5 Aは、 ウィルス増殖抑制剤、 即ち抗ウィルス薬、 或いは、 抗腫瘍薬として期 待し得る。 in vitroの実験で， 5' 末端にモノリン酸， 2' -5' のホスホジエステル結合を している 3個以上のアデノシンュニッ卜からなるオリゴヌクレオチドが、 RNaseL を活性化させることが知られている。 （Pharmacol. Ther. Vol. 78, No. 2, pp. 55-113, 1998; J. Biol. Chem. Vol. 270, No.11, p. 5963-5978) しかしながら、 2 一 5 A自体は、 2，-ホスホジエステラーゼゃヌクレアーゼにより、容易に AMP及び ATP にまで分解されてしまう。 さらに 5，-リン酸基、 または 5，-トリリン酸基は、 生体内ホ スファタ—ゼにより脱リン酸化され、 活性を失う。 2— 5 Aをウィルス増殖抑制剤 及び抗腫瘍薬として用いる場合， 同様の活性を有し、 より生体内で分解、 代謝を受 けにくい安定性の高い 2— 5 A類縁体が望まれる。
' これらの欠点を克服するために、 リン酸基の修飾を例にあげると以下のような方 法が試みられている。 例えば、 ォリゴヌクレオチドのホスホジエステル結合のリン 原子と結合する非架橋酸素原子を硫黄原子に置換したもの （ホスホロチォェ一ト修 飾） 、 該酸素原子をメチル基に置換したもの、 該酸素原子をホウ素原子に置換した もの、 オリゴヌクレオチドの糖部分や塩基部分を化学修飾したもの等が知られてい る （Fre i er, S. M.； Al tmann, K. H. Nucleic Acids Res. , 2-5, 4429、 (1997) ) 。 そのような 2— 5 Α類縁体として、下記のようなアデノシンの 4量体でホスホロチォ エート修飾のものが知られている（Carpten, J et al. Nature Genetics, 30, 181, (2002))。
Figure imgf000004_0001
さらに、 アデノシンの糖部を修飾した下記のような化学構造を有するものが、 一 5 A類縁体のアデノシンュニットとして、 特開平 10-195098号公報及び特許 3420984号公報に記載されている。
Figure imgf000005_0001
(上記式中、 Υ1及び Υ2は水素原子又は水酸基の保護基であり、 Αは炭素数 1乃至 3 のアルキレン基である。 ） また、 2— 5 A分子は、 疾患に関与する mRNAに相補的な配列を持つオリゴヌク レオチドであるアンチセンス分子とリンカ一を介して結合させ、 mRNAの機能を阻 害する 2— 5 Aアンチセンスオリゴヌクレオチドとして利用されている （S.A.Adah et al. Current Medicinal Chemistry (2001), 8, 1189-1212) 。 生体内で分解、 代謝を受け にくい安定性の高い 2— 5 A類縁体は、 優れた 2— 5 Aァンチセンスォリゴヌクレ ォチドの一部品となり、 有用な医薬として期待される。 特に、 糖部の 2，位の酸素原 子と 4'位の炭素原子をアルキレンで結合した架橋型ヌクレオシドを含有するオリゴ ヌクレオチドは、 アンチセンス分子として有用であることが知られている （特開平 10-304889号公報、 特開 2000-297097号公報） 。
[発明の開示]
本発明者等は、 抗ウィルス活性、 抗腫瘍活性、 または優れたアンチセンス活性を 有し、 生体内で安定で、 副作用の発現の少ない非天然型の 2 _ 5 A類縁体につき、 永年に亘り、 鋭意研究を行なった。 その結果、 安定で優れた抗ウィルス薬、 抗腫瘍 薬、 及びアンチセンス医薬として有用であることを見出し、 本発明を完成した。 本発明の 2— 5 A類縁体は、 一般式 ( 1 )
Figure imgf000005_0002
[式中、 mは、 同一または異なって、 0または 1の整数を示し、 nは、 同一または 異なって、 0乃至 2の整数を示し、 R1は、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ基、 アミノ基、 核酸合 成の保護基で保護されたァミノ基、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6個の アルキル基で置換されたアミゾ基、 置換基 有していてもよい炭素数 1乃至 6個の アルキル基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 または、 置換基を有し ていてもよいァリールチオ基、または、式 Xr X2- X3- S-で表される基を示し、 R2、 R3、 R4、 R5及び R0は、 水酸基、 核酸合成の保護基で保護された水酸基、 置換基を有して いてもよい炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メルカプト基、 核酸合成の保護基で 保護されたメルカプト基、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル チォ基、 アミノ基、 核酸合成の保護基で保護されたァミノ基、 置換基を有していて もよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基で置換されたァミノ基、 または、 置換基を有 していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基を示し、 R7は、酸素原子、硫黄原子、 一 NH—、 -0(CH2CH20)q-基 （Qは、 2乃至 6の整数を表す） 、 炭素数 1乃至 6個のォ キシアルキレンォキシ基、 または、 式 Xr X2- X3- S-で表される基を示し、 R8は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 置換基を有して いてもよいァラルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 または、 5，-リン 酸基の上の 1つの水酸基を有さない 5，-リン酸化オリゴヌクレオチド類縁体を示し、 E 1 , E2、 E3及び E4は、 同一または異なって、 Κ Κ2、 Κ3または Κ4 (Κι、 Κ2、 Κ3及び Κ4は、 それぞれ、
Figure imgf000006_0001
κ1 2 κ3 κ4 を示す。こ こで、 Βは、 プリン一 9一ィル基又は下記 α群から選択される置換基を有する置換 プリン一 9—ィル基を示し、 Αは、炭素数 1乃至 4個のアルキレン基を示し、 Dは、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 または、 置換基を有し ていてもよい炭素数 2乃至 6のアルケニル基を示す。 ） を示し、 X,は、 置換基を有し ていてもよい炭素数 1乃至 24個のアルキル基、または置換基を有していてもよいァリ ール基、 または置換基を有していてもよいァラルキル基を示し、 X2は、 _C(=0)0 -， 0C(=0)- -C (=0)ΝΗ-, - HC ) -, - C(=0)S- , -SCH)-, -0C(=0)NH-, -NHC (=0) 0-, - NHC(=0)M_, -0C(=S)-もしくは- C(=S)0-， - MC(=S)-， -C(=S)NH-基を示し、 X3は、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキレン基を示す。 ]で表わされる 2，,5，-オリゴアデニル酸類縁体 （但し、 mが 0であり、 nが 1であり、 R2、 R3、 R4、 及び R6が、 水酸基であり、 R7が、 酸素原子であり、 R8が、 2—ヒドロキシェチル基である 化合物、 及び mが 1であり、 nが、 0であり、 R R3、 R4、 及び R5が、 メルカプト基、 R2が、 水酸基、 が、 水素原子であり、 E E2、 E3及び E4が、 すべて K1である化合物 を除く。 ） 及びその薬理学上許容される塩。 '
(α群）
水酸基、 .
核酸合成の保護基で保護された水酸基、
置換基を有してもよい炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、
メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、
置換基を有してもよい炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ基、
アミノ基、 ，
核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、
置換基を有してもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換されたァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 及び、
ハロゲン原子。 上記 2，，5，-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩において、好適に は、
(1) R1が、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基、 メル カプト基、 核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、 又は置換基を有していて もよい炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ基、式 X2- X3- S-で表される基であり、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、 水酸基、 核酸合成の保護基で保護された水酸基、 置換基を有 していてもよい炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基、 メルカプト基、 核酸合成の保護 基で保護されたメルカプト基、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 4個のアル キルチオ基、 又は、 式 Xr X2- X3-S-で表される基であり、 X,が置換基を有していても よい炭素数 10乃至 24個のアルキル基であり、 X2が- C (=0) 0 -， -C (=0) NH- - C (=0) S -， - HC (=0) 0-, -C (=S) NH-基であり、 X3が置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 4個の アルキレン基である 2，,5，-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩 であり、
( 2 ) R7は、酸素原子、 -0(C¾CH20)q-基（qは、 2乃至 6の整数を表す） または、 炭素数 1乃至 6個のォキシアルキレンォキシ基を示し、 R8は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 または、 5，-リン酸基の上の 1つ の水酸基を有さない 5，-リン酸化オリゴヌクレオチド類縁体である 2，, 5，-オリゴアデ ニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩であり、
( 3 ) E2が K1である 2，,5，-オリゴァデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩 であり、
( 4 ) E1が K2であって、 Dがメチル基又は 2—プロぺニル基である 2，,5，-オリゴ アデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩であり、 ( 5 ) E3が K3又は であって、 Aがメチレン、 エチレン基又はプロピレン基であ る 2，，5，-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩であり、
( 6 ) Bが、 6—ァミノプリン—9—ィル（すなわち、 アデニニル） 、 6—アミ ノー 8—ブロモプリン一 9一ィル、 6—アミノー 8—クロ口プリン一 9—ィル、 6 ーァミノ一 8—フルォロプリン一 9一ィル、 6—アミノー 8—メトキシプリン一 9 一ィル、 6—アミノー 8—エトキシプリン一 9—ィル、 6—ァミノ _ 8— t—ブト キシプリン一 9—ィル、 6—アミノー 2—プロモプリン一 9一ィル、 6—ァミノ一 2—クロ口プリン—9 _ィル、 6—ァミノ— 2—フルォロプリン一 9一ィル、 6— アミノー 2—メトキシプリンー 9—ィル、 6—アミノー 2—エトキシプリンー 9— ィル、 6—アミノー 2— t一ブトキシプリン一 9ーィル又は 2, 6 -ジァミノプリン一 9—ィル基である 2，,5，-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩で あり、
( 7 ) Bが、 6—ァミノプリン— 9—ィル （すなわち、 アデニエル） 又は、 6— アミノー 8—ブロモプリンー 9—ィルである 2，,5，-オリゴアデニル酸類縁体及びそ の薬理学上許容される塩である。 ' 上記一般式中、 Aの 「炭素数 1乃至 4個のアルキレン基」 としては、 例えば、 メ チレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン基をあげることができ、 好適に は、 エチレンまたは、 トリメチレン基である。
上記一般式 （1 ) 中、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6、 又は 群の 「核酸合成の保護基で 保護された水酸基」 の保護基とは、 核酸合成の際に安定して水酸基を保護し得るも のであれば、 特に限定はないが、 具体的には、 酸性又は中性条件で安定であり、 加 水素分解、 加水分解、 電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保 護基のことをいい、 そのような保護基と'しては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ペンタノィル、 ビバロイル、 バレリル、 ィ ソバレリル、 ォクタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8 ーメチルノナノィル、 3—ェチルォクタノィル、 3， 7一ジメチルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデカノィル、 テトラデカノィル、 ペン夕デカ ノィル、 へキサデカノィル、 1—メチルペンタデカノィル、 1 4ーメチルペン夕デ カノィル、 1 3 , 1 3—ジメチルテトラデカノィル、 ヘプタデカノィル、 1 5—メ チルへキサデカノィル、 ォクタデカノィル、 1一メチルヘプ夕デカノィル、 ノナデ スクシノィル、 ダル夕ロイル、 アジボイルのような力ルポキシ化アルキル力ルポ二 ル基、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフルォロア セチルのようなハロゲノ低級アルキルカルポニル基、 メトキシァセチルのような低 級アルコキシ低級アルキルカルポニル基、 (E) 一 2—メチル—2—ブテノィルの ような不飽和アルキルカルポニル基のような 「脂肪族ァシル基」 ；
メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 ィソブチル、 s—ブ チル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 2—メチルブチル、 ネオペン チル、 1一ェチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3 , 3 _ジメチ ルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1， 1ージメチルブチル、 1， 2—ジメチル ブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチルの ような 「低級アルキル基」 ； .
ェテニル、 1一プロぺニル、 2—プロぺニル、 1—メチルー 2—プロぺニル、 1— , メチル—1—プロぺニル、 2—メチル— 1—プロぺニル、 2—メチル—2—プロべ ニル、 2—ェチルー 2—プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 1—メチルー 2一ブテニル、 1一メチル _ 1一ブテニル、 3—メチル - 2 -ブテニル、 1—ェチ ルー 2ーブテニル、 3—ブテニル、 1—メチルー 3—ブテニル、 2—メチル—3— ブテニル、 1—ェチルー 3—ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 1ーメ チル— 2—ペンテニル、 2—メチルー 2—ペンテニル、 3一ペンテニル、 1ーメチ ル—3—ペンテニル、 2—メチル—3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 1一メチル 一 4—ペンテニル、 2—メチルー 4一ペンテニル、 1一へキセニル、 2一へキセニ ル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニルのような 「低級アルケニル 基」 ；
ベンゾィル、 ひ—ナフトイル、 ）3—ナフトイルのようなァリールカルポニル基、 2 一ブロモベンゾィル、 4一クロ口ベンゾィルのようなハロゲノァリ一ルカルポニル 基、 2 , 4 , 6—トリメチルベンゾィル、 4—トルオイルのような低級アルキル化 ァリ一ルカルポニル基、 4—ァニソィルのような低級アルコキシ化ァリ一ルカルポ ニル基、 2一力ルポキシベンゾィル、 3—カルポキシベンゾィル、 4一力ルポキシ ベンゾィルのようなカルポキシ化ァリ一ルカルポニル基、 4一二トロべンゾィル、 2—二トロベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルポニル基； 2— （メトキシカ ルポニル） ベンゾィルのような低級アルコキシ力ルポニル化ァリ一ルカルポ二ル基、 4一フエ二ルペンゾィルのようなァリ一ル化ァリ一ルカルポニル基のような 「芳香 族ァシル基」 ； '
テトラヒドロピラン- 2—ィル、 3—プロモテトラヒドロピラン- 2—ィル、 4—メト キシテトラヒドロピラン- 4一ィル、 テトラヒドロチォピラン- 2—ィル、 4ーメトキ シテトラヒドロチォピラン- 4ーィルのような 「テトラヒドロピラニル又はテトラヒ ドロチォピラエル基」 ；テトラヒドロフラン- 2—ィル、 テトラヒドロチォフラン - 2 ーィルのような 「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」 ； 卜リメチルシリル、 トリェチルシリル、 イソプロピルジメチルシリル、 t -プチルジ メチルシリル、 メチルジイソプロビルシリル、 メチルジ- 1一プチルシリル、 トリイ ソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、 ジフエ二ルメチルシリル、 ジフエニルブチルシリル、 ジフエ二ルイソプロビルシリル、 フエニルジイソプロピ ルシリルのような 1乃至 2個のァリ一ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基 のような 「シリル基」 ；
メトキシメチル、 1 , 1—ジメチルー 1ーメトキシメチル、 エトキシメチル、 プロ ポキシメチル、 イソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 t-ブトキシメチルのよう な 「低級アルコキシメチル基」 ；
2—メトキシェトキシメチルのような 「低級アルコキシ化低級アルコキシメチル 基」 ；
2 , 2， 2—トリクロ口エトキシメチル、 ビス（2—クロ口エトキシ） メチルのよう な 「ハロゲノ低級アルコキシメチル」 ；
1一エトキシェチル、 1一（イソプロボキシ） ェチルのような 「低級アルコキシ化 ェチル基」 ；
2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルのような 「ハロゲン化工チル基」 ； ： '
ベンジル、 α—ナフチルメチル、 i3—ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 トリフ ェニルメチル、 一ナフチルジフエニルメチル、 9一アンスリルメチルのような「1 乃至 3個のァリール基で置換されたメチル基」 ；
4一メチルベンジル、 2 , 4 , 6 _トリメチルベンジル、 3 , 4， 5—トリメチルベ ンジル、 4ーメトキシベンジル、 4ーメトキシフエ二ルジフエニルメチル、 4、 4 ' ージメトキシトリフエニルメチル、 2—二トロベンジル、 4—ニトロベンジル、 4 クロ口ベンジル、 4一ブロモベンジル、 4ーミ 「低級アル キキルル、、 低低級級アアルルココキキシシ、、 ハハロロゲゲンン、、 シシァァノノ基基ででァァリリーールル環環がが置置換換さされれたた 11乃乃至至 33個個 ののァァリリーールル基基でで置置換換さされれたたメメチチルル基基」」 ；； ''
55 メメトトキキシシカカルルポポニニルル、、 エエトトキキシシカカルルボボニニルル、、 tt --ブブトトキキシシカカルルポポニニルル、、 イイソソブブトトキキシシ 力力ルルポポエエルルののよよううなな 「「低低級級アアルルココキキシシカカルルポポニニルル基基」」 ；；
44 --ククロロ口口フフエエニニルル、、 22--ククロロ口口フフエエニニルル、、 44 --メメトトキキシシフフエエ二二ルル、、 44 --ニニトトロロフフエエニニルル、、 22,, 44--ジジニニトトロロフフエエニニルルののよよううなな 「「ハハロロゲゲンン原原子子、、 低低級級アアルルココキキシシ基基又又ははニニトトロロ基基でで 置置換換さされれたたァァリリーールル基基」」
1100 22 ,, 22 ,, 22 --トトリリククロロ口口エエトトキキシシカカルルボボニニルル、、 22一一
Figure imgf000012_0001
ポポニニルルののよよううなな 「「ハハロロゲゲンン又又はは卜卜リリ低低級級アアルルキキルルシシリリルル基基でで置置換換さされれたた低低級級アアルルココ キキシシカカルルポポニニルル基基」」 ；；
ビビニニルルォォキキシシ力力ルルポポニニルル、、 ァァリリーールルォォキキシシカカルルポポニニルルののよよううなな 「「アアルルケケニニルルォォキキシシ カカルルポポニニルル基基」」 ；；
1155 ベベンンジジルルォォキキシシカカルルポポニニルル、、 44 __メメトトキキシシベベンンジジルルォォキキシシカカルルポポニニルル、、 33 ,, 44——ジジ メメトトキキシシベベンンジジルルォォキキシシカカルルポポニニルル、、 22 --二二トト口口ベベンンジジルルォォキキシシカカルルポポニニルル、、 44一一 二二トトロロべべンンジジルルォォキキシシカカルルポポニニルルののよよううなな 11乃乃至至 22個個のの 「「低低級級アアルルココキキシシ又又はは二二トト 口口基基ででァァリリーールル環環がが置置換換さされれてていいててももよよいいァァララルルキキルルォォキキシシカカルルポポニニルル基基」」 ；； ァァセセチチルルォォキキシシメメチチルル、、 ププロロピピオオニニルルォォキキシシメメチチルル、、 ププチチリリルルォォキキシシメメチチルル、、 イイソソ 2200 ププチチリリルルォォキキシシメメチチルル、、 ペペンンタタノノィィルルォォキキシシメメチチルル、、 ビビババロロイイルルォォキキシシメメチチルル、、 パパ レレリリルルォォキキシシメメチチルル、、 イイソソババレレリリルルォォキキシシメメチチルル、、 ォォククタタノノィィルルォォキキシシメメチチルル、、 ノノ ナナノノィィルルォォキキシシメメチチルル、、 デデカカノノィィルルォォキキシシメメチチルル、、 33ーーメメチチルルノノナナノノィィルルォォキキシシメメ チチルル、、 88ーーメメチチルルノノナナノノィィルルォォキキシシメメチチルル、、 33一一ェェチチルルォォククタタノノィィルルォォキキシシメメチチルル、、 33，， 77一一ジジメメチチルルォォククタタノノィィルルォォキキシシメメチチルル、、 ゥゥンンデデカカノノィィルルォォキキシシメメチチルル、、 ドドデデ チチルル、、 ペペンン夕夕デデカカノノィィルルォォキキシシメメチチルル、、 へへキキササデデカカノノィィルルォォキキシシメメチチルル、、 11ーーメメチチ ルルペペンン夕夕デデカカノノィィルルォォキキシシメメチチルル、、 11 44 -- * 1 3， 1 3—ジメチルテトラデカノィルォキシメチル、 ヘプ夕デカノィルォキシメ
ィコサノィルォキシメチル及びへナイコサノィルォキシメチルのようなアルキル力 ルポニルォキシメチル基、スクシノィルォキシメチル、ダル夕口ィルォキシメチル、 クロロァセチルォキシメチル、 ジクロロアセチルォキシメチル、 トリクロロアセチ ルォキシメチル、 トリフルォロアセチルォキシメチルのような八ロゲノ低級アルキ ルカルポニルォキシメチル基、 メトキシァセチルォキシメチルのような低級アルコ キシ低級アルキルカルポニルォキシメチル基、 (E) _ 2—メチル—2—ブテノィ ルのような不飽和アルキルカルポニルォキシメチル基のような 「脂肪族ァシルォキ シメチル基」 ； ァセチルチオェチル、 プロピオ二ルチオェチル、 ブチリルチオェチル、 イソブチリ ルチオェチル、 ペンタノィルチオェチル、 ピバロイルチオェチル、 パレリルチオェ チル、イソバレリルチオェチル、ォクタノィルチオェチル、ノナノィルチオェチル、 デカノィルチオェチル、 3—メチルノナノィルチオェチル、 8—メチルノナノィル チォェチル、 3ーェチルォクタノィルチオェチル、 3 , 7—ジメチルォクタノィル チォェチル、 ゥンデカノィルチオェチル、 ドデカノィルチオェチル、 トリデカノィ ルチオェチル、 テトラデカノィルチオェチル、 ペン夕デカノィルチオェチル、 へキ サデカノィルチオェチル、 1一メチルペン夕デカノィルチオェチル、 1 4一メチル ペンタデカノィルチオェチル、 1 3 , 1 3—ジメチルテトラデカノィルチオェチル、 ヘプタデカノィルチオェチル、 1 5—メチルへキサデカノィルチオェチル、 ォクタ デカノィルチオェチル、 1一メチルへプタデカノィルチオェチル、 ノナデカノィル チォェチル、 アイコサノィルチオェチル及びへナイコサノィルチオェチルのような アルキル力ルポ二ルチオェチル基、 スクシノィルチオェチル、 ダル夕ロイルチオェ チル、 アジボイルチオェチルのような力ルポキシ化アルキル力ルポ二ルチオェチル 基、 クロロアセチルチオェチル、 ジクロロアセチルチオェチル、 トリクロロアセチ ルチオェチル、 卜リフルォ口ァセチルチオェチルのような八ロゲノ低級アルキル力 ルポ二ルチオェチル基、 メ卜キシァセチルチオェチルのような低級アルコキシ低級 アルキル力ルポ二ルチオェチル基、 ( E ) 一 2—メチル _ 2—ブテノィルのような 不飽和アルキル力ルポ二ルチオェチル基のよ'うな 「脂肪族ァシルチオェチル基」 を あげることができ、 .
R2、 R3、 R4、 R5及び 、 又は α群の 「核酸合成の保護基で保護された水酸基」 の保 護基においては、 好適には、 「1乃至 3個のァリール基で置換されたメチル基」 、
「ハロゲン原子、 低敬アルコキシ基又はニトロ基で置換されたァリール基」 、 「低 級アルキル基」 、 「低級アルケニル基」 、 「脂肪族ァシルォキシメチル基」 、 また は、 「脂肪族ァシルチオェチル基」 であり、 さらに好適には、 ベンジル基、 2-クロ 口フエニル基、 4 -クロ口フエニル基、 2-プ口ぺニル基、ピバロイルォキシメチル基、 ァセチルチオェチル基、 又は、 ピバ口ィルチオェチル基である。 上記一般式 （1 ) 中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 又は α群め 「置換基を有してい てもよい炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基」 としては、 例えば、 メトキシ、 ェトキ シ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 s—ブトキ シ、 、 n—ペンチ口キシ、 イソペンチ口キシ、 2 _メチルブトキシ、 ネオペンチ口 キシ、 1 _ェチルプロポキシ、 n—へキシロキシ、 イソへキシロキシ、 4一メチル ペンチ口キシ、 3—メチルペンチ口キシ、 2—メチルペンチ口キシ、 1—メチルぺ ンチロキシ、 3， 3—ジメチルブトキシ、 2 , 2—ジメチルブトキシ、 1， 1ージ メチルブトキシ、 1 , 2ージメチルブトキシ、 1 , 3—ジメチルブトキシ、 2 , 3 —ジメチルブトキシ、 2—ェチルブトキシのような 「低級アルキルォキシ基」 ； 1ーヒドロキシメチルォキシ、 2-ヒドロキシェチルォキシ、 3 -ヒドロキシプロピル 才キシ、 4 -ヒドロキシブチルォキシ、 2 -ヒドロキシプロピルォキシ、 1 -メチル一2- ヒドロキシェチルォキシ、 1-メチルー卜ヒドロキシェチルォキシ、 1, 1 _ジメチルー 2 -ヒドロキシェチルォキシ、 2 -ヒドロキシプチルォキシ、 3 -ヒドロキシブチルォ キシ、 1 -メチルー 3—ヒドロキシプロピルォキシ、 2-メチルー 3—ヒドロキシプロピ ルォキシのような 「ヒドロキシル基で置換された低級アルキルォキシ基」 ； 1一アミノメチルォキシ、 2 -アミノエチルォキシ、 3 -ァミノプロピルォキシ、 4 - ァミノプチルォキシ、 2 -アミノプロピルォキシ、 1-メチルー 2-ァミノェチルォキシ、 1-メチルー 1-アミノエチルォキシ、 1， 1 -ジメチルー 2 -アミノエチルォキシ、 2 - アミノブチルォキシ、 3 -アミノブチルォキシ、 1 -メチルー 3—ァミノプロピルォキ シ、 2-メチル—3—ァミノプロピルォキシのような「ァミノ基で置換された低級アル キルォキシ基」 ；
1ーメトキシメチルォキシ、 2-メトキシェチルォキシ、 3 -メトキシプロピルォキシ、 4 -メトキシブチルォキシ、 2-メトキシプロピルォキシ、 1-メチルー 2 -メトキシェチ ルォキシ、 1-メチルー 1-メトキシェチルォキシ、 1 , 1 -ジメチルー 2 -メトキシェチ ルォキシ、 2 -メトキシブチルォキシ、 3 -メトキシブチルォキシ、 1 -メチルー 3— メトキシプロピルォキシ、 2-メチル _ 3—メトキシプロピルォキシ、 1—エトキシメ チルォキシ、 2-エトキシェチルォキシ、 3 -エトキシプロピルォキシ、 4 -ェ卜キシ プチルォキシ、 2-エトキシプロピルォキシ、 1 -メチルー 2-エトキシェチルォキシ、 卜メチル—1-エトキシェチルォキシ、 1 , 1 _ジメチルー 2 -エトキシェチルォキシ、 2 -エトキシブチルォキシ、 3 -エトキシブチルォキシ、 1 -メチル—3—エトキシプ 口ピルォキシ、 2-メチルー 3—エトキシプロピルォキシのような「アルコキシ基で置 換された低級アルキルォキシ基」 ；
シクロプロボキシ、シクロブチロキシ、シクロペンチ口キシ、シクロへキシロキシ、 シクロへプチ口キシ、 ノルポルニルォキシ、 ァダマンチルォキシのような 「シクロ アルキルォキシ基」 をあげることができ、 好適には、 2-ヒドロキシエトキシ基であ る。 上記一般式 ( 1 ) 中、 の 「炭素数 1乃至 6個のォキシアルキレンォキシ基」 と しては、 例えば、 例えば、 ォキシメチレンォキシ、 ォキシエチレンォキシ、 ォキシ 卜リメチレンォキシ、ォキシテトラメチレンォキシ、ォキシペンタメチレンォキシ、 ォキシへキサメチレンォキシ基をあげることができ、 好適には、 ォキシテトラメチ レンォキシ、 ォキシペンタメチレンォキシ基である。 上記一般式 （1 ) 中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5及び R6、 又は α群の 「核酸合成の保護 基で保護されたメルカプト基」 の保護基としては、 核酸合成の際に安定してメルカ ブト基を保護し得るものであれば、 特に限定はないが、 具体的には、 酸性又は中性 条件で安定であり、 加水素分解、 加水分解、 電気分解及び光分解のような化学的方 法により開裂し得る保護基をいい、 例えば、 上記水酸基の保護基としてあげたもの の他、 メチルチオ、 ェチルチオ、 t er t—プチルチオのようなアルキルチオ基、 ベン ジルチオのようなァリ一ルチオ基等の 「ジスルフイドを形成する基」 をあげること ができ、 好適には、 「脂肪族ァシル基」 、 「芳香族ァシル基」 、 「脂肪族ァシルォ キシメチル基」、 又は「脂肪族ァシルチオェチル基」、であり、 さらに、好適には、 ピバロィルォキシメチル基、 ァセチルチオェチル基、 または、 ビバロイルチオェチ ル基である。
上記一般式 （1 ) 中、 、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6、 又は α群の 「置換基を有して もよい炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ基」 としては、 例えば、 メチルチオ、 ェチ ルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソブチルチオ、 s—ブ チルチオ、 ter t—プチルチオをあげることができ、 好適には、 メチルチオ又はェチ ルチオ基である。
上記一般式 （1 ) 中、 R R2、 R3、 R4、 R5及び R6、 又はひ群の 「核酸合成の保護 基で保護されたァミノ基」 の保護基としては、 核酸合成の際に安定してアミノ基を 保護し得るものであれば、 特に限定はないが、 具体的には、 酸性又は中性条件で安 定であり、 加水素分解、 加水分解、 電気分解及び光分解のような化学的方法により 開裂し得る保護基をいい、例えば、ホルミル、ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ペンタノィル、 ピバロィル、 バレリル、 イソバレリル、 ォクタノィ ル、 ノナノィル、 デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3 ーェチルォクタノィル、 3， 7—ジメチルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカ ノィル、 トリデカノィル、 テトラデカノィル、 ペンタデカノィル、 へキサデカノィ ジメチルテトラデカノィル、 ヘプ夕デカノィル、 1 5—メチルへキサデカノィル、 ォクタデカノィル、 1—メチルヘプタデカノィル、 ノナデカノィル、 アイコサノィ ル及びへナイコサノィルのようなアルキルカルポニル基、 スクシノィル、 ダル夕口 ィル、 アジボイルのようなカルボキシ化アルキルカルポニル基、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフルォロアセチルのような八ロゲノ 低級アルキルカルポニル基、 メトキシァセチルのような低級アルコキシ低級アルキ ルカルポニル基、 ( E) 一 2—メチル -2—ブテノィルのような不飽和アルキルカル ポニル基等の 「脂肪族ァシル基」 ；
ベンゾィル、 ひ一ナフトイル、 β -ナフトイルのようなァリールカルポニル基、 2 —ブロモベンゾィル、 4一クロ口ベンゾィルのようなハロゲノァリ一ルカルポニル 基、 2 , 4 , 6 -トリメチルベンゾィル、 4 _トルオイルのような低級アルキル化ァ リ一ルカルポニル基、 4ーァニソィルのような低級アルコキシ化ァリ一ルカルポ二 ル基、 2一力ルポキシベンゾィル、 3—カルボキシベンゾィル、 4—力ルポキシべ ンゾィルのようなカルポキシ化ァリ一ルカルポニル基、 4一二トロべンゾィル、 2 一二トロベンゾィルのような二トロ化ァリ一ルカルポニル基； 2 - (メトキシカル ポニル) ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ二ル化ァリ一ルカルポニル基、 4 -フエ二ルペンゾィルのようなァリ一ル化ァリ一ルカルポニル基等の 「芳香族ァ シル基」 ；
メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 t-ブトキシカルポニル、 イソブトキシ カルポニルのような 「低級アルコキシカルポニル基」 ；
2 , 2， 2—トリクロ口エトキシカルポニル、 2—卜リメチルシリルエトキシカル ポニルのような 「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコ キシカルボ二ル基」 ；
ビニルォキシ力ルポニル、 ァリールォキシ力ルポエルのような 「アルケニルォキシ カルポニル基」 ；
ベンジルォキシカルポニル、 4ーメトキシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4—ジ メトキシベンジルォキシカルポニル、 2—二トロベンジルォキシカルポニル、 4一 ニトロべンジルォキシカルポニルのような 1乃至 2個の 「低級アルコキシ又はニト 口基でァリール環が置換されていてもよいァラルキルォキシカルボ二ル基」 をあげ ることができ、 好適には、 「脂肪族ァシル基」 又は 「芳香族ァシル基」 であり、 さ らに好適には、 ベンゾィル基である。 上記一般式 （1 ) 中、 R R2、 R3、 R4、 及び R6、 又は α群の 「置換基を有して もよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換されたァミノ基」 としては、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルアミ ノ、イソブチルァミノ、 s—プチルァミノ、 t er t—プチルァミノ、ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ジ イソプチルァミノ、 ジ（s—プチル） ァミノ、 ジ（t er t—プチル） ァミノような「低 級アルキルアミノ基」 ；
1—ヒドロキシェチルァミノ、 2—ヒドロキシェチルァミノ、 1ーメトキシェチル ァミノ、 2—メトキシェチルァミノ、 1ーブロモェチルァミノ、 2—メトキシェチ ルァミノ、 1—クロロェチルァミノ、 2—クロロェチルァミノのような 「水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された低級アルキルアミノ基」 ；
1—メトキシカルポニルェチルァミノ、 2—メトキシカルポニルェチルァミノ、 1 —エトキシカルポニルェチルァミノ、 2 _エトキシカルポニルェチルァミノ、 1— プロポキシ力ルポニルェチルァミノ、 1一プロポキシ力ルポニルェチルァミノのよ うな 「低級アルコキシカルポニルァミノ基」 をあげることができ、 好適には、 1—ヒドロキシェチルァミノ、 2—ヒドロキシェ チルァミノ、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジ イソプロピルアミノ、 1ーメトキシカルポニルェチルァミノ、 または、 1ーェトキ シカルポニルェチルァミノ基である。
上記一般式 （1 ) 中、 D、 R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 又は 群の 「置換基を 有していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェ チル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 ィソブチル.、 s一ブチル、 t er t ーブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 2—メチルブチル、 ネオペンチル、 1— ェチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチル ペンチル、 2ーメチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3， 3ージメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1， 3ージメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 2一ェチルブチルのような 「低級 アルキル基」 ；
1ーヒドロキシメチル、 2-ヒドロキシェチル、 3-ヒドロキシプロピル、 4-ヒドロ キシブチル、 2-ヒドロキシプロピル、 卜メチルー 2-ヒドロキシェチル、 卜メチルー 1-ヒドロキシェチル、 1, 1-ジメチル _ 2- bドロキシェチル、 2-ヒドロキシブチル、 3-ヒドロキシブチル、 1 -メチルー 3—ヒドロキシプロピル、 2-メチル—3—ヒドロ キシプロピルのような 「ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基」 ；
1一アミノメチル、 2-アミノエチル、 3-ァミノプロピル、 4 -アミノブチル、 1-7 ミノプロピル、 1 -メチルー 2-アミノエチル、 1-メチルー 1-アミノエチル、 1， 1 -ジメ チル— 2-アミノエチル、 2-アミノブチル、 3 -アミノブチル、 1-メチル _3—アミ ノプロピル、 2-メチルー 3—ァミノプロピルのような「ァミノ基で置換された低級ァ ルキル基」 ；
1ーメトキシメチル、 2-メトキシェチル、 3 -メトキシプロピル、 4-メトキシブチ ル、 2 -メトキシプロピル、 1 -メチルー 2-メトキシェチル、 1-メチルー卜メトキシェ チル、 1, 1-ジメチルー 2-メトキシェチル、 2-メトキシブチル、 3-メトキシブチ ル、 1_メチル一3—メトキシプロピル、 2-メチルー 3—メトキシプロピル、 1一エト キシメチル、 2-エトキシェチル、 3-エトキシプロピル、 4 _エトキシブチル、 2-ェ トキシプロピル、 1-メチルー 2-エトキシェチル、 1-メチルー 1-エトキシェチル、 1， 1 -ジメチルー 2-エトキシェチル、 2-エトキシブチル、 3-エトキシブチル、 1- メチル—3—ェトキシプロピル、 2 -メチルー 3—エトキシプロピルのような 「アルコ キシ基で置換された低級アルキル基」 ；
シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチ ル、 ノルポルニル、 ァダマンチルのような 「シクロアルキル基」 をあげることがで き、 好適には、 、 2-メトキシェチル基または、 2-ヒドロキシェチル基である。 上記一般式 （1) 中、 X,の 「置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 24個のアルキ ル基」 としては、 例えば、 ステアリル、 2, 2—ジメチルステアリル、 ヘプ夕デシ ル、 2, 2—ジメチルヘプ夕デシル、 へキサデシル、 2， 2—ジメチルへキサデシ ル、 ペン夕デシル、 2 , 2—ジメチルペン夕デシル、 テトラデシル、 2， 2—ジメ チルテトラデシル、 トリデシル、 2 , 2—ジメチルトリデシル、 ドデシル、 2 , 2 ージメチルドデシル、 ゥンデシル、 2 , 2—ジメチルゥンデシル、 デシル、 2 , 2 —ジメチルデシル、 ノニル、 2， 2—ジメチルノエル、 ォクチル、 2， 2—ジメチ ルォクチル、 ヘプチル、 2 , 2—ジメチルヘプチル、 へキシル、 2， 2ージメチル へキシル、 ペンチル、 2， 2—ジメチルペンチル、 プチル、 2 , 2 _ジメチルブチ ル、 プロピル、 2 , 2— ter t -プチル、 ェチル、 メチル等があげられ、 好適にはステ ァリル、 2 , 2—ジメチルステアリルである。 上記一般式 （1 ) 中、 の 「置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキ レン基」 としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 2， 2 —ジメチルエチレン、 2 , 2ージメチルプロピレン、 2， 2ージメチルブチレン等 があげられ、 好適にはメチレン， エチレンである。 、 上記一般式 ( 1 ) 中、 R1の 「置換基を有していてもよいァリールォキシ基」 し ては、 例えば、 2—メチルフエノキシ、 3—メチルフエノキシ、 4—メチルフエノ キシ、 2 , 6ージメチルフエノキシ、 2—クロロフエノキシ， 4ークロロフエノキ シ、 2 , 4—ジクロロフエノキシ、 2 , 5ージクロロフエノキシ、 2—プロモフエ ノキシ、 4—ニトロフエノキシ、 4—クロロー 2—二トロフエノキシのような 「低 級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基で置換されたァリールォキシ基」 を挙げる 事ができる。 上記一般式 ( 1 ) 中、 R8又は の 「置換基を有していてもよいァリール基」 とし ては、 例えば、 2—メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 4一メチルフエニル、 2 , 6—ジメチルフエニル、 2—クロ口フエニル， 4—クロ口フエニル、 2 , 4一 ジクロロフエニル、 2， 5—ジクロ口フエニル、 2—ブロモフエニル、 4—ニトロ フエニル、 4—クロロー 2—ニトロフエニルのような 「低級アルキル基、 ハロゲン 原子、 ニトロ基で置換されたァリール基」 を挙げる事ができる。 上記一般式 ( 1 ) 中、 R1の 「置換基を有していてもよいァリ一ルチオ基」 として は、 例えば、 2—メチルフエ二ルチオ、 3—メチルフエ二ルチオ、 4—メチルフエ 二ルチオ、 2 , 6—ジメチルフエ二ルチオ、 2—クロ口フエ二ルチオ， 4一クロ口 フエ二ルチオ、 2 , 4ージクロ口フエ二ルチオ、 2， 5—ジクロ口フエ二ルチオ、 2 _ブロモフエ二ルチオ、 4一二トロフエ二ルチオ、 4—クロロー 2—ニトロフエ 二ルチオのような 「低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基で置換されたァリ一 ルチオ基」 を挙げる事ができる。 上記一般式 （1 ) 中、 Dの 「置換基を有していてもよい炭素数 2乃至 6のァルケ二 ル基」 としては、 例えば、 ェテニル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニル、 1ーメチ ル— 2一プロぺニル、 1ーメチル— 1一プロぺニル、 2—メチルー 1一プロぺニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—ェチルー 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2— ブテニル、 1ーメチルー 2—ブテニル、 1ーメチルー 1ーブテニル、 3—メチル— 2—ブテニル、 1ーェチルー 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1ーメチルー 3—ブテ ニル、 2—メチルー 3—ブテニル、 1—ェチル— 3—ブテニル、 1一ペンテニル、 2 _ペンテニル、 1—メチル—2—ペンテニル、 2—メチルー 2—ペンテニル、 3 —ペンテニル、 1ーメチルー 3—ペンテニル、 2—メチル— 3—ペンテニル、 4一 ペンテニル、 1—メチルー 4一ペンテニル、 2—メチルー 4—ペンテニル、 1一へ キセニル、 2一へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5一へキセニルを 挙げる事ができる。
上記一般式 （1 ) 中、 又は の 「置換基を有していてもよいァラルキル基」 と しては、 例えば、 ベンジル、 α—ナフチルメチル、 ;3—ナフチルメチル、 インデニ ルメチル、 フエナンスレニルメチル、 アントラセニルメチル、 ジフエニルメチル、 トリフエニルメチル、 1ーフエネチル、 2—フエネチル、 1一ナフチルェチル、 2 一ナフチルェチル、 1一フエニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 3—フエニル プロピル、 1一ナフチルプロピル、 2一ナフチルプロピル、 3一ナフチルプロピル、 1一フエニルブチル、 2—フエニルブチル、 3—フエニルブチル、 4—フエニルブ チル、 1一ナフチルブチル、 2一ナフチルブチル、 3—ナフチルブチル、 4 _ナフ チルブチル、 1一フエ二ルペンチル、 2—フエ二ルペンチル、 3—フエニルペンチ ル、 4一フエ二ルペンチル、 5—フ 二ルペンチル、 1一ナフチルペンチル、 2— ナフチルペンチル、 3一ナフチルペンチル、 4一ナフチルペンチル、 5—ナフチル ペンチル、 1一フエ二ルへキシル、 2—フエ二ルへキシル、 3—フエ二ルへキシル、 4一フエ二ルへキシル、 5—フエ二ルへキシル、 6—フエ二ルへキシル、 1一ナフ チルへキシル、 2—ナフチルへキシル、 3一ナフチルへキシル、 4一ナフチルへキ シル、 5一ナフチルへキシル、 6—ナフチルへキシルのような 「ァラルキル基」 ； 4一クロ口ベンジル、 2一 ( 4一二卜口フエニル) ェチル、 0 _ニトロベンジル、 4 —ニトロベンジル、 2、 4—ジニトロベンジル、 4一クロロー 2—二トロべンジル のような 「ニトロ基、 ハロゲン原子でァリール環が置換されたァラルキル基」 をあ げることができる。
上記一般式 ( 1 ) 中、 Bの 「プリン一 9ーィル基」 及び 「置換プリン— 9ーィル 基」全体で、好適な基は、 6—ァミノプリン一 9—ィル（すなわち、 アデニニル）、 ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 6—アミノブリン一 9一ィル、 6—アミ ノー 8 ブロモプリン— 9一ィル、 ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 6— ァミノ一 8—ブロモプリン一 9—ィル、 6—アミノー 8—クロ口プリン一 9一ィル、 アミノ基が核酸合成の保護基で保護された 6—ァミノ一 8—クロ口プリン一 9ーィ ル、 6—アミノー 8—フルォロプリン— 9—ィル、 ァミノ基が核酸合成の保護基で 保護された 6—ァミノ一 8—フルォロプリン— 9—ィル、 6—アミノー 8—メトキ シプリンー 9一ィル、 アミノ基が核酸合成の保護基で保護された 6—アミノー 8— メトキシプリンー 9一ィル、 6一アミノー 8—エトキシプリン— 9一ィル、 ァミノ 基が核酸合成の保護基で保護された 6 _アミノー 8—エトキシプリン一 9一ィル、 6—アミノー 8— t—ブトキシプリン— 9一ィル、 ァミノ基が核酸合成の保護基で 保護された 6—ァミノ— 8— t一ブトキシプリン一 9一ィル、 2， 6—ジアミノブ リン— 9—ィル、 2—ァミノ— 6—クロ口プリン一 9一ィル、 ァミノ基が核酸合成 の保護基で保護された 2—アミノー 6—クロ口プリン一 9一ィル、 2—アミノー 6 一フルォロプリン— 9一ィル、 ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—アミ ノー 6—フルォロプリン一 9—ィル、 2 _アミノー 6—ブロモプリン一 9一ィル、 ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—アミノー 6—ブロモプリン— 9ーィ ル、 2ーァミノ一 6—ヒドロキシプリンー 9ーィル (すなわち、 グァニニル） 、 ァ ミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—アミノー 6—ヒドロキシプリン— 9一 ィル、 6 _アミノー 2—メトキシプリン一 9一ィル、 ァミノ基が核酸合成の保護基 で保護された 6—アミノー 2—メトキシプリン一 9一ィル、 6—アミノー 2—クロ 口プリン一 9一ィル、 ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 6—アミノー 2— クロ口プリン一 9一ィル、 6—アミノー 2—フルォロプリン一 9一ィル、 アミノ基 が核酸合成の保護基で保護された 6—アミノー 2—フルォロプリンー 9—ィル、 2， 6—ジメトキシプリン一 9 _ィル、 2， 6—ジクロ口プリンー 9ーィル又は 6—メ ルカプトプリン一 9—ィル基であり、 さらに好適には、 6—ベンゾィルァミノプリ ンー 9ーィル又はアデニニルである。 rxrxrx3-s-j で表される官能基としては、 先に挙げた 、 X2、 、 Sからなる組 み合わせであれば特に限定されないが、 例えば 2— （ステアロイルォキシ） ェチル チォ、 2— (ミリス小ィルォキシ) ェチルチオ、 2— (デカノィルォキシ) ェチル チォ、 2 _ (ベンゾィルォキシ） ェチルチオ、 2— （ビバロイルォキシ） ェチルチ ォ、 2— ( 2， 2—ジメチルォクタデカノィルォキシ） ェチルチオ、 3— （ステア ロイルォキシ) プロピルチオ、 3 - (ミリストィルォキシ) プロピルチオ、 3— (デ カノィルォキシ) プロピルチオ、 3 - (ベンゾィルォキシ) プロピルチオ、 3— (ピ バロィルォキシ） プロピルチオ、 3— （2 , 2—ジメチルォクタデカノィルォキシ） プロピルチオ、 4一 (ステアロイルォキシ) プチルチオ、 4— (ミリストイルォキ シ） プチルチオ、 4— (デカノィルォキシ) プチルチオ、 4 - (ベンゾィルォキシ) プチルチオ、 4 - (ピバロィルォキシ） プチルチオ、 4— ( 2， 2—ジメチルォク タデカノィルォキシ） プチルチオのようなァシルォキシアルキルチオ基、 2— （ス テアリルカルバモイルォキシ） ェチルチオのようなアルキル力ルバモイルォキシァ ルキルチオ基、 及び、 下記の化合物 0 -
Figure imgf000024_0001
Ν
Ηレ
0〜s—
- . o
sん s—
Figure imgf000024_0002
があげられ、 好適には、 2ーステアロイルォキシェチルチオ、 2 - ( 2， 2ージ メチルォクタデカノィルォキシ） ェチルチオ基である。 上記一般式 ( 1 ) 中、 a群の 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子又はヨウ素原子をあげることができ、 好適には、 臭素原子又は塩 素原子である。
「2 '， 5 ' -オリゴァデニル酸類縁体 （2— 5 A類縁体） 」 とは、 同一又は異なる 上記 「ヌクレオシド」 が 2 '位と 5 '位とが、 リン酸ジエステル結合又は、 リン酸誘 導体で 3乃至 4個結合し、 5 ' -末端にリン酸誘導体、 場合によって 2 ' -末端にリン 酸誘導体または、 アルキレンリンカ一を介して 5，-リン酸化オリゴヌクレオチド類縁 体が結合した、 「2 '， 5 ' -オリゴァデニル酸」 の非天然型誘導体をいい、 そのよう な類縁体としては、 好適には、 糖部分が修飾された糖誘導体； リン酸ジエステル結 合部分がチォエート化されたチォェ一ト誘導体；'末端のリン酸部分が置換化された リン酸誘導体；プリン塩基上が置換化されたプリン誘導体を挙げることができ、 さ らに好適には、 末端のリン酸部分が置換化されたリン酸誘導体、 糖部分が修飾され た糖誘導体及びリン酸ジエステル結合部分がチォエー卜化されたチォエート誘導体 を挙げる事が出来る。
「5，-リン酸基の上の 1つの水酸基を有さない 5，-リン酸化オリゴヌクレオチド類縁 体」 とは、 同一又は異なる 「ヌクレオシド」 がリン酸ジエステル結合で 2乃至 5 0 個結合した 「オリゴヌクレオチド」 の非天然型誘導体をいい、 オリゴヌクレオチド の 5，-水酸基の代わりに下記のような残基を有する誘導体をいう。
Figure imgf000025_0001
(上記式中、 R6は、 上記定義と同義である。 ） ' そのような類縁体としては、 好適には、 糖部分が修飾された糖誘導体； リン酸ジェ ステル結合部分がチォエート化されたチォエート誘導体；末端のリン酸部分がエス テル化されたエステル体；プリン塩基上のアミノ基がアミド化されたアミド体を挙 げることができ、 さらに好適には、 糖部分が修飾された糖誘導体及びリン酸ジエス テル結合部分がチォエート化されたチォエート誘導体を挙げる事が出来る。 '
「その塩」 とは、 本発明の化合物 （1 ) は、 塩にすることができるので、 その塩 をいい、 そのような塩としては、 好適にはナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩 のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土類金 属塩、 アルミニウム塩、鉄塩、亜铅塩、銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩等の金属塩； アンモニゥム塩のような無機塩、 tーォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モ ルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルダリシンアルキルエステル塩、 エチレンジ アミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 ク了ァ二ジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチ 塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—べンジルー フエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒド 口キシメチル） ァミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、 塩酸 塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩 素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタン スルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、 酢酸塩、 りんご酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイ ン酸塩等の有機酸塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の 2— 5 A類縁体は、 塩にすることが できるので、 その塩をいい、 そのような塩としては、 好適にはナトリウム塩、 カリ ゥム塩、 リチウム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のよ うなアル リ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コ. バルト塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩、 t一才クチルァミン塩、 ジ ベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルダリシンアルキルェ ステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチ ルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N ' —ジベン ジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミ ン塩、 N—ベンジル—フエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモニ ゥム塩、 トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩； 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素 酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスル ホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩のようなァリ—ルスル ホン酸塩、 酢酸塩、 りんご酸塩、 フマ—ル酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸 塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニ ン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙 げることができる。
本発明の上記式（ 1 )の化合物に包含される、具体的な化合物を表 1に例示する。 伹し、 本発明の化合物は、 これらに限定されるものではない。 H - - - HO HO HS HO 0 - ι-ε w 61
H 一 一 - HO HO HS HO"HZOO 一 !■- ε ト 81
H - 一 - HO HO HS HO - Ζ - L I
H - - - HO HO HS HO 一 s-ε ト ト ζ 91·
H - - 一 HO HO HS HO - ト ε ト 1
H - - 一 HO HO HS HO - ε-ε 卜 ト ζ η
H - - ― HO HO HS HO - ト >i £1
H - - - HO HO HS HO - Zl
H 一 - 一 HO HO HS HO - t-ε T-( ト 2 11
H - - - HO HO HS HO 一 ト ε ト ε-ζ 01
H - - - HO HO HS HO - ト ε ト 6
H - 一 - HS HS HS HO 一 ト ト 8
I H 一 - HS HS HS HS HOWOO ト ト ト ト ん
I H 一 - HS HS HS HO HO'HZOO ト ΙΗ 9
H 一 - - HS HS HS HO"HZOO - ト ト ΙΗΜ 9
H 一 - 一 HS HS HO HO"HZOO - ト H w
H - ' - 一 HO HO HS ΗΟ"ΗΖΟΟ - t-ε ε
H ― - - HO HO HO ΗΟ"ΗΖΟΟ - ι-ε Ζ
H 一 - 一 HO HO HS HO - ト ε 1
8a 9y *y Ea .3 εョ 23 (3 。
Figure imgf000027_0001
8tLH0/£00 <If/X3<I I9l9t0/^00Z OAV K2"4 κ1 -1 κ3—1 - OC2H4OH SH OH OH - - 一 H 0 0
K2一1 Κ1"2 Κ3"1 - OC2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
Κ2"1 κ1-1 κ3—2 - OG2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
Κ2- 1 Κ1"1 κ3一3 - OC2H4OH SH OH OH - - 一 H 0 0
Κ2"1 κ1- 1 κ3一4 - OC2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
Κ2-'
κ1 -1 κ3一5 - OC2H4OH SH OH OH - 一 一 H 0 0
Κ2-2 Κ1"2 Κ3一2 - OC2H4OH SH OH OH - 一 - H , 0 0
Κ1"1 κ1 -1 Κ1-2 ― OC2H4OH OH SH SH - - 一 H 0 0 κ1- 1 κ1-1 κ'— 2 - OC2H4OH SH SH SH 一 一 - H 0 0
Κ1"1 κ1- 1 Κト 2 K'—1 OC2H4OH OH SH SH SH - 一 H 1 0 κ1—1 Κ1"1 Κ1-2 Κ1- 1 OC2H4OH SH SH SH SH 一 一 H 1 0 κ1-1 Κ1"1 κ'— 2 - OH SH SH SH - - 一 H 0 0
Κ2"1 Κ1"1 Κ3- ' - OH SH OH OH - 0(CH2)3OH 0 H 0 1 κ2— 1 κ'—1 Κ3- 1 - OC2H4OH OH OH OH - 0(CH2)3OH 0 H 0 1
Κ2"1 Κ1"1 Κ3- 1 - OC2H4OH SH OH OH - 0(CH2)3OH 0 H 0 1 κ1-1 Κ1"1 Κト, - OC2H4OH OH OH OH - 0(CH2)3OH 0 H 0 1 κ1 -1 Κ'-ι 一 OC2H40(H SH SH SH 一 0(CH2)3OH 0 H 0 1 κ1一1 Κ1"1 Κ1-1 Κ1- 1 OC2H4OH OH SH SH SH 0(CH2)3OH 0 H 1 1 κ1-， κ1— 1 Κ1— ' - OC2H4OH SH OH OH - 0(CH2)3OH 0 H 0 1
Κ1"1 κ1-1 Κ1"1 - OH SH SH SH - 0(CH2)3OH 0 H 0 1
Κ1"1 Κ3"2 - OH SH OH OH - 0(CH2)3OH 0 H 0 1 κ1-1 Κ1"1 K'—2 - OC2H4OH OH SH SH - 0(CH2)3OH 0 H 0 1
Κ1"1 κ1- 1 Κ1一2 - OC2H4OH SH SH SH 一 0(CH2)3OH 0 H 0 1 κ2— 1 κ1-1 Κ3"1 - OH SH OH OH - 0(GH2)4OH 0 H . 0 1
Κ2"1 κ1—1 Κ3一1 - OC2H4OH OH OH OH - 0(CH2)4OH 0 H 0 1
Κ2—ι κ1一1 Κ3"1 - OC2H4OH SH OH OH - 0(CH2)4OH 0 H 0 1
Κ1"1 Κ1"1 Κ1-1 一 OC2H4OH OH OH OH - 0(CH2)4OH 0 H 0 1 76677555556666644455556665 27 - ο4820235790234568961 789711
κκ κ κ κκκκκκκκκκκκκκκκ κκκκκ
一 OG2H4OH SH SH SH - 0(CH2)4OH 0 H 0 1
OC2H4OH OH SH SH SH 0(CH2)4OH 0 H 1 1 ΚΚΚΚΚΚΚ ΚΚΚΚΚΚ ΚΚΚΚ
一一一一一一 -一■一
- OC2H4OH SH OH OH - 0(CH2)4OH 0 H 0 1
- OH SH SH SH - 0(CH2)4OH 0 H 0 1 一 OH SH OH OH - 0(CH2)4OH 0 H 0 1
- OC2H4OH OH SH SH - 0(CH2)4OH 0 H 0 1
- OC2H4OH SH SH SH - 0(CH2)4OH 0 H 0 1
Κ1- 一 OH SH OH OH - 0(CH2)2OH 0 H 0 2 κ1 - - OC2H4OH OH OH OH - 0(CH2)2OH 0 H 0 2 κ1- 一 OG2H4OH SH OH OH - 0(CH2)2OH O H 0 2 κ1- 一 OC2H4OH OH OH OH - 0(CH2)2OH 0 H 0 2 κ1- 一 OG2H4OH SH SH SH - 0(CH2)2OH 0 H 0 2 κ1- OC2H4OH OH SH SH SH 0(CH2)2OH 0 H 1 2 κ1- - OC2H4OH SH OH OH - 0(CH2)2OH 0 H 0 2 κ1 - 一 OH SH SH SH - 0(CH2)2OH 0 H 0 2 κ - - OH SH OH OH - 0(CH2)2OH 0 H 0 2 κ1 - - OC2H4OH OH SH SH - 0(CH2)2OH 0 H 0 2 κ1- - OC2H4OH SH SH SH - 0(CH2)2OH 0 H 0 2 κ1- - 0(CH2)3OH OH OH OH H 0 0 1- 一 0(CH2)4OH OH OH OH H 0 0 κ1- - 0(CH2)6OH OH OH OH H 0 0 κ1- - 0(CH2)8OH OH OH OH H 0 0
0(CH2),NH
κ1- OH OH OH H 0 0
Figure imgf000029_0001
K3 OBn OH OH OH H 0 0 K2一1 κ1一1 K3—' - O e OH OH OH -
Κ2"1 Κ1"1 Κ3一 1 - OEt OH OH OH -
K2—' κ1 -1 K3—' - OPr OH OH OH -
K2一1 K3—' - Gly OH OH OH -
Κ2- 1 κ1-' κ3— 1 - e OH OH OH -
Κ2— 1 κ1 -' Κ3"1 - Et OH OH OH - κ2:1 Κ1"1 Κ3"1 - CH2OH OH OH OH - κ1 -1 Κ3"1 - C2H4OH OH OH OH -
Κ2"1 3"1 - Ph OH OH OH -
Κ2"1 κ'-1 Κ3"1 - CH2Ph OH OH OH -
Κ2-, κ1" κ3-1 - H2 OH OH OH -
Κ2- 1 Κ1 κ3- ' - HPh OH OH OH ' -
Κ2—1 K1'1 3"1 - N(Me)2 OH OH OH -
Κ2"1 K1'1 κ3— 1 - (Et)2 OH OH OH - 一一一
Κ2"1 Κ1"1 κ3— 1 - SMe OH OH OH -
HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH H H H H H -
Κ2— 1 Κ1"1 κ3-1 - SEt OH OH OH -
OOOOOOOOOOOOOODOOOOOO o o o o o
Κ2"1 Κ1"1 κ3—1 - SPh OH OH OH -
Κ2"1 κ1-1 K3—' - 0(CH2)3OH SH OH OH -
Κ2—1 - 0(CH2)4OH SH OH OH
Κ2"1 κ'-' κ3-1 - 0(CH2)6OH SH OH OH -
Κ2"1 Κ3"1 - 0(CH2)aOH SH OH OH -
0(CH2)3NH
2"1 1"1 Κ3"1 ― 2 SH OH OH -
0(CH2)6NH
Κ2"1 Κ1"1 Κ3"1 一 2 SH OH OH -
Κ2一1 Κ1"1 Κ3"1 - OPh SH OH OH -
Κ2—1 κ3-1 一 OBn SH OH OH -
K2—' κ1—1 Κ3"1 - OMe SH OH OH 一 0000000022112211111111
23456790823456789 ο 2311
κκκκκκκκκκκκκκκκκ κ κ κ κ κ
99 K2" κ、- κ3- OEt SH OH OH H 0 0
100 K2— κ1- κ3- OPr SH OH OH H 0 0
101 κ2- Κ1- κ3— Giy SH OH OH H 0 0
κ'- κ3- Me SH OH OH H 0 0
Κ1- κ3— Et SH OH OH H 0 0 Κ1 - 3- CH20H SH OH OH H 0 0 κ1- κ3- G2H4OH SH OH OH H 0 0 κ1 - κ3- Ph SH OH OH H 0 0 κ1- κ3- CH2Ph SH OH OH H 0 0 κ1 - κ3- NH2 SH OH OH H 0 0 κ1- κ3- NHPh SH OH OH H 0 0 κι - κ3- N(Me)2 SH OH OH H 0 0 κ1— N(Et)2 SH OH OH H 0 0 κι- κ3- SMe SH OH OH H 0 0 Κ'— κ3- SEt SH OH OH H 0 0 κ1- κ3- SPh SH OH OH H 0 0 κ,-， κ3- 0(CH2)3OH NH2 OH OH H 0 0 κ1- κ3一 0(CH2)4OH NH2 OH OH H 0 0 ー κ3— 0(CH2)6OH NH2 OH OH H 0 0 κ1- κ3- 0(CH2)8OH NHZ OH OH H 0 0
0(CH2)3NH
κ' - κ3- NH2 OH OH H 0 0
0(CH2)6NH
κ1- κ3— NH2 OH OH H 0 0 κ3— OPh NH2 OH OH H 0 0 κ1- κ3— OBn NH2 OH OH H 0 0 κ1- κ3- OMe NH2 OH OH H 0 0
124 Κ2— κ3- OEt NH, OH OH H 0 0 125 κ2- κ3- OPr NH2 OH OH H 0 0 126 K2一 κ3— Gly NH2 OH OH H 0 0 127 κ2- κ3- Me NH2 OH OH H 0 0 128 Κ2— κ3一 Et NH2 OH OH H 0 0 129 κ2- κ3- CH2OH NH2 OH OH H 0 0 130 Κ2- Κ1- κ3- C2H4OH NH2 OH OH H 0 0 131 Κ2一1 Κ1一 κ3- Ph NH2 OH OH H 0 0 132 Κ2- κ1- Κ3- CH2Ph NH2 OH OH H 0 0 133 κ2- Κ' - κ3 - NH2 NH2 OH OH H 0 0 134 Κ2- κ1- κ3- NHPh NH2 OH OH H 0 0 135 κ2- κ1- 咖 e)2 NH2 OH OH H 0 0 136 Κ2一 κ1- κ3—1 N(Et)2 NH2 OH OH H 0 0 137 Κ2- κ1- SMe NH2 OH OH H 0 0 138 Κ2- κ'- Κ3"1 SEt NH2 OH OH H 0 0 139 Κ2- κ1- κ3—1 SPh NH2 OH OH H 0 0 140 κ1- 0(CH2)3OH OH SH SH H 0 0 141 κ1- κ1- 1 0(CH2)4OH OH SH SH H 0 0 142 κ1 - 0(CH2)6OH OH SH SH H 0 0 143 κ1- κ，-, 0(CH2)8OH OH SH SH H 0 0
0(GH2)3NH
144 Κ1— κ'— 2 OH SH SH H 0 0
0(CH2)6NH
145 κ1- κ1- κ'- 2 OH SH SH H 0 0 146 κ1- κ1- OPh OH SH SH H 0 0 147 Κ'- κ'- OBn OH SH SH H 0 0 148 Κ1- κ1- OMe OH SH SH H 0 0 149 κ1- κ'- OEt OH SH SH H 0 0 150 κ1- κ1- OPr OH SH SH H 0 0 0 H HS HS HS i-iM i-t 9Z.I. 0 H HS HS HS
Figure imgf000033_0001
w 9LI 0 H HS HS HS m 0 H HS HS HS o (- (>J (- 1» ε 0 H HS HS HS "80 w ,-, ΖΙΛ 0 H HS HS HS MdO Ι » i-^ ILI 0 H HS HS HS z
ι—ι» t-, Oil-
UN HO)0
Figure imgf000033_0002
0 H HS HS HS H08(3HO)0 ト ι» Ι» 891 0 H HS HS HS H09(zHO)0 ト ( t-( 乙 91· 0 H HS HS HS Ηθ"(ζΗΟ)0 ト 1 ト 991 0 H HS HS HS HO HO)0 n» 991. 0 H HS HS HO MdS w» m 0 H HS HS HO ¾S W (-t ε9Ι· 0 H HS HS HO SI S ., n» 291. 0 H HS HS HO Z03)N (- t l 191 0 H HS HS HO 唯
Figure imgf000033_0003
w 091. 0 H HS HS HO HdHN !■-1 l-l ι-ι^ 6SL 0 H HS HS HO ¾N 1· IH» 891 0 H HS HS HO Hd2HO
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I·— I
0 H HS HS HO Hd l-l^ w 991 0 H HS HS HO ΗΟ*ΉζΟ ト l ! i-^ Sfil 0 H HS HS HO HO¾0
0 H HS HS HO ¾ l-l l-l 25 [ 0 H HS HS HO
0 H HS HS HO ト ISl
tLnO/iOOZdT/lDd Ϊ9Ϊ9請 00Z ΟΛ\ 177 Kト' κ1 -, κ1- 1 一 Me SH SH SH - - H 0 0
178 Κ' -1 κ'-' Κ1"1 - Et SH SH SH 一 ' - - H 0 0
179 Κ1— 1 κト1 - CH2OH SH SH SH 一 - 一 H 0 0
180 Κト' Κ1"1 κト1 - C2H4OH SH SH SH - - - H 0 0
181 Κ1一1 κ'—1 κト' - Ph SH SH SH - - - H 0 0
182 Κ1"1 κ1-1 Κ1"1 - GH2Ph SH SH SH - 一 一 H 0 0
183 Κ' -1 κ1-1 - H2 SH SH SH 一 一 - H 0 0
184 Κ1"1 κ1-1 κト' - NHPh SH SH SH - - 一 H 0 0
185 Κト1 Κ1"1 κ1 -1 - (Me)2 SH SH SH 一 - - H 0 0
186 Κ'-' κ1- 1 κ1-1 - (Et)2 SH SH SH - - 一 H 0 0
187 Κ1"1 Κ1"1 κ1- 1 - S e SH SH SH - - 一 H 0 0
188 κ1-1 κ1- 1 κ1- 1 - SEt SH SH SH - - ― H 0 0
189 κ1-1 κ1 -1 1"1 - SPh SH SH SH - - - H 0 0
190 Κ1"1 κ1- 1 κ1- 1 - 0(CH2)3OH NH2 SH SH - - 一 H 0 0
191 Κ1"1 κ1-1 κ1一1 - 0(CH2)4OH NH2 SH SH - - 一 H 0 0
192 Κ1"1 - 0(CH2)6OH NH2 SH SH - - 一 H 0 0
193 κ'-1 κ1 -, - 0(CH2)8OH NH2 SH SH - - - H 0 0
0(CH2)3NH
194 Κ1"1 一 NH2 SH SH - - ― H 0 0
0(CH2)6NH
195 κ1 -1 κ1- 1 κ1- ' NH2 SH SH 一 一 1 - H 0 0
196 κ' -1 κ'-1 κ1一1 - OPh NH2 SH SH 一 - - H 0 0
197 κ'-1 κ1- ' - OBn NH2 SH SH - - - H 0 0
198 κ' -1 κ1—1 Κ1"1 一 OMe NH2 SH SH - - 一 H 0 0
199 κ'-1 Κ1"1 - OEt NH2 SH SH 一 - - H 0 0
200 κ' -1 κ1—1 κ1-1 - OPr NH2 SH SH - - - H 0 0
201 κ'—' Κ1"1 - Gly NHZ SH SH - - - H 0 0
202 κ1-1 κ，一1 κ1— 1 一 Me NH, SH SH ― ― _ H 0 0
^ ^ .
κ1- Et NH2 SH SH H 0 0 κ1- κ1- GH2OH NH2 SH SH H 0 0
K1 - κ1- G2H4OH NH2 SH SH H 0 0 κ1- κ'- Ph NH2 SH SH H 0 0 κ1- κ1- CH2Ph NH2 SH SH H 0 0
Κ1 - κ1- NH2 NH2 SH SH H 0 0 κ1- κ'- NHPh NH2 SH SH H 0 0
Κ1- κ1 - 咖 e)2 NH2 SH SH H 0 0 Κ，- κ1- N(Et)2 NH2 SH SH H 0 0 κ1- κ'— SMe NH2 SH SH H 0 0
Κ1- 1 κ'- SEt NH2 SH SH H 0 0 Κ1"1 κ1- SPh NH2 SH SH H 0 0 Κ1—1 κ1- 0(CH2)3OH OH SH SH H 0 0 Κ1—1 κ1— 0(CH2)4OH OH SH SH H 0 0 κ1- κ1 -2 0(CH2)6OH OH SH SH H 0 0
Κ1一 Κ1"2 0(CH2)8OH OH SH SH H 0 0
0(CH2)3NH
Κ1- - 2
2 OH SH SH H 0 0
0(CH2)6NH
κ1 - Κ1"2 2 OH SH SH H 0 0 κ1- Κ1"2 OPh OH SH SH H 0 0 κ1- κ1-2 OBn OH SH SH H 0 0 κ1- OMe OH SH SH H 0 0 κ1- OEt OH SH SH H 0 0 κ1- κ1—2 OPr OH SH SH H 0 0 κ1- Gly OH SH SH H 0 0 κ1- Κ1"2 Me OH SH SH H 0 0 κ1- Et OH SH SH H 0 0 H HS HS HS ΗΟΉΟ セ S2 H HS HS HS ；ョ
Figure imgf000036_0001
H HS HS HS -ι>1 I S3 H HS HS HS ■JdO — 092 H HS HS HS ΏΟ 一
H HS HS HS 91M0 - - H HS HS HS ugo -ι H HS HS HS HdO
H HS HS HS z
一
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H HS HS HS z
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H HS HS HS H08(2HO)0 - —
H HS HS HS H09(zHO)0 -t H HS HS HS HO"(2H0)O - - H HS HS HS HO HO)0 - on H HS HS HO 4dS —
H HS HS HO 13S - H HS HS HO L Z H HS HS HO z(糊 -i QZZ H HS HS HO 咖
H HS HS HO HdHN - - m H HS HS HO ZHN H HS HS HO L|d3HO - H HS HS HO Md -t»
Figure imgf000036_0002
H HS HS HO HOZHO 0 - - 623
L l0/£00ZdT/13d Ϊ9Ϊ9請 00Z OAV 255 κ1- κ1- C2H4OH SH SH SH H 0 0 256 K1- κι-
Ph SH SH SH H 0 0 κ κ κ κ κ ·
257 Κ1— Κ'- CH2Ph SH SH SH H 0 0 258 κ1- Κ1 - NH2 ' SH SH SH H 0 0 259 Κ1一 Κ1 - NHPh SH SH SH H 0 0 260 Κ1- κι - 咖 e)2 SH SH SH. H 0 0 261 Κ1— Κ1- N(Et)2 SH SH SH H 0 0 262 κ1- Κ1- S e SH SH SH H 0 0 263 κ1- Κ1- SEt SH SH SH H 0 0 264 κ1— κ1- SPh SH SH SH H 0 0 265 κ1- κ1- 0(CH2)3OH NH2 SH SH H 0 0 266 κ1- κト 0(CH2)4OH NH2 SH SH H 0 0 267 κ κ'- 0(CH2)6OH NH2 SH SH H 0 0 268 κ1 κ1 - 0(CH2)8OH NH2 SH SH H 0 0
0(CH2)3NH
269 Κ1 κ1— 2 NH2 SH SH H 0 0
0(CH2)6NH
270 κ1- 2 NH2 SH SH H 0 0 271 Κ1- OPh NH2 SH SH H 0 0 272 κ1- OBn NH2 SH SH H 0 0 273 Κ1一 OMe NH2, SH SH H 0 0 274 OEt NH2 SH SH H 0 0 275 OPr NH2 SH SH H 0 0 276 Gly NH2 SH SH H 0 0 277 Me NH2 SH SH H 0 0 278 Et NH2 SH SH H 0 0 279 CH2OH NH2 SH SH H 0 0 280 G2H4OH NH, SH SH H 0 0 281 P NH2 SH SH H 0 0 282 CH2Ph NH2 SH SH H 0 0 283 ΝΗ2 NH2 SH SH H 0 0 284 NHPh NH2 SH SH H 0 0 285 咖 e)2 ' NH2 SH SH H 0 0 286 N(Et)2 NH2 SH SH H 0 0 287 SMe NH2 SH SH H 0 0 288 Κ1- SEt NH2 SH SH H 0 0 289 Κ1- SPh NH2 SH SH H 0 0 290 κζ- OH POMS OH OH H 0 0 291 Κ2 - OH POMO OH OH H 0 0 292 Κ2- 1 OH POMS POMS POMS H 0 0 293 κ2- κ，- OC2H4OH POMS OH OH H 0 0 294 Κ2— κ1- OC2H4OH POMO POMO POMO H 0 0 295 Κ2- 1- OC2H4OH POMS POMO POMO H 0 0 296 Κ2- 1 OC2H4OH POMS POMS POMS H 0 0 297 OH POMS OH OH H 0 0 298 Κ2一 OH POMO OH OH H 0 0 299 κ2- OH POMS POMS POMS H 0 0 300 κ2- OC2H4OH POMS OH OH H 0 0 301 OC2H4OH POMO POMO POMO H 0 0 302 κζ- OC2H4OH POMS POMO POMO H 0 0 303 κ2— OC2H4OH POMS POMS POMS H 0 0 304 POMO POMO POMO POMO H 0 0
305 K OH POMO POMO POMO H 0 0
306 K POMO POMS POMS POMS H 0 0
307 OH POMS POMS POMS H 0 0
Figure imgf000039_0001
Hoo si.Sく H
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寸 εε H〇 H HO W31V0 H ― ― 一 HS Sョ丄 V HS H0 ― ト 卜 19C
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H - 一 - 0ョ丄 V 0ョ丄 V HS ΗΟ"Η3ΟΟ 一 998
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958 Κ Κト κ3- ΟΗ ATES SH OH H
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960 Κ1 Κ1- κ4— SH OH SH OH H 961 Κ2' Κ1- SH OH OH OH H
962 Κ1" Κ1- Κ ": SH OH SH OH H
963 Κ2一' κ1- κ2 - SH OH OH SH H
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964 Κ2' Κ1- κ3- 0)tBu OH OH OH H 0 0
SC2H4OC(
965 Κ2" Κ'- κ3- 0)P OH OH OH H 0 0
966 Κ2" 1- 3- SC2H4C20 OH OH OH H 0 0
967 Κ2 1 Κ1- κ3— SC2H4C18 OH OH OH H 0 0
968 K2'1 κ1- κ3- SC2H4C14 OH OH OH H 0 0
969 Κ2' κ1- κ3- SC2H4C10 OH OH OH H 0 0
970 Κ2' Κ1- κ3— S(CH2)3C20 OH OH OH H 0 0 o ooooooo 971 Κ2— · Κ1- Κ3- S(CH2)3C18 OH OH OH H 0 o o 0 o o o Ob o
972 Κζ_ κ1- κ3一 S(CH2)3G14 OH OH OH H 0 0
973 Κ2一' κ1- κ3- S(CH2)3C10 OH OH OH H 0 0
974 Κζ_ κ'- κ3- S(CH2)4C20 OH OH OH H 0 0
975 Κ2— κ'- κ3- S(CH2)4C18 OH OH OH H 0 0
976 Κ2" κ1- κ3- S(CH2)4C14 OH OH OH H 0 0
977 Κ2一 κ1 - κ3- S(CH2)4G10 OH OH OH H 0 0
978 Κ1— κ1- κ3- SC2H4C20 OH SH OH H 0 0
979 Κ1_ κ1- κ3- SG2H4C18 OH SH OH H 0 0
980 Κ1— Κ1 - Κ3- SC2H4C14 OH SH OH H 0 0 981 1" κ3- SC2H4C10 OH SH OH H 0 0 982 K1—1 Κ1"1 κ3-1 - S(CH2)3C20 OH SH OH 一 - - H 0 0
983 K1"1 Κ'-1 - S(CH2)3G18 OH SH OH 一 - 一 H 0 0
984 Κ1-1 Κ1"1 K3-' - S(CH2)3C14 OH SH OH - 一 - H 0 0
985 Κ1— 1 Κ1 -' κ3— 1 - S(CH2)3G10 OH SH OH - 一 - H 0 0
986 κ1- 1 Κ1— 1 - S(CH2)4G20 OH SH OH - · - 一 H 0 0
987 κ1 -1 -1 κ3—1 - S(CH2)4C18 OH SH OH - - - H 0 0
988 -1 Κ'— 1 Κ3"1 - S(CH2)4C14 OH SH OH - 一 一 H 0 0
989 κ1-1 Κ1—1 Κ3"1 一 S(CH2)4C10 OH SH OH 一 - - H 0 0
990 Κ2"1 Κ' -' Κ4"1 - SC2H4C20 OH OH OH - - 一 H 0 0
991 κ2- 1 Κ1"1 κ4一1 一 SC2H4C18 OH OH OH - - - H 0 0
992 κ2 -1 κ1- 1 Κ4"1 ― SC2H O OH OH OH 一 一 - H 0 0
993 Κ2"1 Κ1"1 - SC2H4C10 OH OH OH - - - H 0 0
994 κ2-1 Κ1"1 κ4—1 ― S(GrL リ OH OH OH - - 一 H 0 0
995 κ2一1 Κ4"1 - S(CH2)3C18 OH OH OH - - 一 H 0 0
996 κ2 -1 Κ1"1 K4—' - S(CH2)3C14 OH OH OH - - 一 H 0 0
997 Κ2"1 κ1— 1 Κ4"1 一 o(C»rl リ OH OH OH - - - H 0 0
998 κ2 -1 κ1-1 - S(CH2)4C20 OH OH OH - - 一 H 0 0
999 Κ2"1 κ1 -1 κ4—1 - S(GH2)4C18 OH OH OH 一 - - H 0 0
1000 κ2—1 K1-' - S(CH2)4G14 OH OH OH - - 一 H 0 0
1001 Κ2"1 Κ1"1 κ4— 1 - S(CH2)4C10 OH OH OH - 一 一 H 0 0
1002 Κ1-1 κ1 -1 - SC2H4CZ0 OH SH OH 一 一 - H 0 0
1003 Κ1-1 κ'一1 Κ4- 1 - SC2H4C18 OH SH OH ― 一 - H 0 0
1004 Κ1 - 1 Κ1"1 κ4— ' - SC2H4C14 OH SH OH 一 - - H 0 0
1005 Κ1-1 κ'一1 Κ4-1 - SC2H4C10 OH SH OH - - - H 0 0
1006 Κ1-1 κ1-1 - S(CH2)3G20 OH SH OH - 一 - H 0 0
1007 Κ1-1 κ4一1 - S(CH2)3C18 OH SH OH - - - H 0 0
1008 Κ1_1 κ'一1 Κ4"1 - S(CH2)3C14 OH SH OH _ ― - H 0 0 1009 K1"1 Κ1-1 Κ4-ι - S(CH2)3C'° OH SH OH - - H 0 0
1010 K1"1 κ1一1 Κ4"1 - S(GH2)4C20 OH SH OH - 一 H 0 0
101 1 Κ1"1 —1 Κ4- 1 - S(CH2)4C18 OH SH OH 一 - - H 0 0
1012 Κ1-1 Κ1- 1 Κ4—1 - S(GH2)4C14 OH SH OH 一 - - H 0 0
1013 Κ1"1 Κ1-1 Κ4- 1 - S(CH2)4C10 OH SH OH 一 - 一 H 0 0
1014 Κ2—1 Κ1-1 Κ4- 3 一 SC2H4CZ0 OH OH OH 一 - - H 0 0
1015 Κ2一1 Κ1-1 Κ4—3 - SC2H4C18 OH OH OH - - 一 H 0 0
1016 Κ2"1 Κ1-1 Κ4- 3 - SG2H4C OH OH OH - - 一 H 0 0
1017 Κ2—1 Κ1-1 - SC2H4C10 OH OH OH - - 一 - H 0 0
1018 Κ2"1 κト, - S(CH2)3C20 OH OH OH - - - H 0 0
1019 κ2 -1 Κ1-1 κ4—3 - S(GH2)3C18 OH OH OH - - - H 0 0
1020 κ2-1 Κ1-1 Κ4"3 ― S (し H2)3リ OH OH OH - - - H 0 0
1021 κ2- 1 Κ1-1 Κ4"3 - o(GH2)3リ OH OH OH - - - H 0 0
1022 κ2一1 Κ4-3 - S(CH2)4C20 OH OH OH - - 一 H 0 0
1023 κ2- 1 Κ1-1 ΚΜ - S(CH2)4C18 OH OH OH - - - H 0 0
1024 κ2—1 Κ1- 1 Κ4"3 - S(GH2)4C14 OH OH OH 一 - 一 H 0 0
1025 Κ1-1 κ4 -3 - S(CH2)4C10 OH OH OH - - - H 0 0
1026 Κ1"1 Κ1- 1 Κ4"3 - SC2H4C20 OH SH OH - - 一 H 0 0
1027 κ1-1 Κ1-1 κ4—3 - SC2H4C18 OH SH OH - 一 一 H 0 0
1028 κ'— ' Κ1- 1 - 3 - SC2H4C14 OH SH OH - - 一 H 0 0
1029 κ1—1 Κ1 - 1 Κ4"3 - SC2H4C10 OH SH OH - 一 - H 0 0
1030 κ1-1 Κ1"1 4"3 - S(CH2)3GM OH SH OH 一 - 一 H 0 0
1031 κ1一1 Κ1-1 κ4— 3 - S(CH2)3C18 OH SH OH - 一 - H 0 0
1032 κ1-1 Κ1一1 Κ4"3 - S(CH2)3C14 OH SH OH 一 - - H 0 0
1033 κ'-' Κ1-1 κ4一3 - S(CH2)3C10 OH SH OH - - - H 0 0
1034 Κ1— 1 Κ4"3 - S(CH2)4C20 OH SH OH - ― 一 H 0 0
1035 κ1一1 Κ1- 1 Κ4—3 - S(CH2)4C18 OH SH OH ― 一 一 H 0 0 1036 '-' Κ1 - 1 κ4- 3 一 S(CH2)4C14 OH SH OH - 一 一 H 0 0
1037 'Κ1— 1 Κ1-1 κ4—3 - S(CH2)4G10 OH SH OH - 一 - H 0 0
1038 Κ2— 1 Κ1-1 κ2:1 - SC2H4C20 OH OH SH 一 - 一 H 0 0
1039 Κ2"1 Κ1-1 Κ2一1 - SC2H4G18 OH OH SH - - 一 H 0 0
1040 Κ2"1 Κ1一1 Κ2"1 - SC2H4C14 OH OH SH 一 - 一 H 0 0
1041 Κ2一1 Κ1-1 Κ2"1 一 SC2H4G10 OH OH SH 一 - - H 0 0
1042 Κ2-1 Κ1-1 Κ2"1 ― S(CH2)3C20 OH OH SH 一 - - H 0 0
1043 Κ2-1 ΚΗ Κ2一1 - S(CH2)3C18 OH OH SH - - - H 0 0
1044 Κ2一1 Κ1-1 Κ2"1 - S(GH2)3C14 OH OH SH 一 - 一 H 0 0
1045 Κ2"1 Κ1"1 Κ2"1 - S(CH2)3C10 OH OH SH - - - H 0 0
1046 Κ2"1 Κ1-1 Κ2"1 - S(CH2)4G20 OH OH SH - - - H 0 0
1047 Κ2"1 Κ'一1 Κ2"1 - S(CH2)4C18 OH OH SH - - - H 0 0
1048 Κ2"1 Κ1— 1 Κ2"1 - S(CH2)4C14 OH OH SH - 一 - H 0 0
1049 K2—' Κ1— ' 2"1 - S(CH2)4G10 OH OH SH 一 一 - H 0 0
1050 Κ1— ' Κ1- 1 Κ1-1 - SC2H4C20 OH SH SH - - - H 0 0
1051 Κ1一1 Κ1-1 Κ1-1 - SC2H4C18 OH SH SH - - - H 0 0
1052 Κ1一1 Κ1- 1 Κ'一1 - SC2H4C14 OH SH SH 一 - 一 H 0 0
1053 - 1 Κ1-1 Κ1-1 - SC2H4C10 OH SH SH - - - H 0 0
1054 Κ1- 1 Κ1-1 Κ1 - 1 - S(CH2)3C20 OH SH SH ― 一 - H 0 0
1055 Κ1 - 1 - 1 κ'-1 r S(CH2)3G18 OH SH SH 一 - - H 0 0
1056 Κ1一1 Κ1 - 1 - S(CH2)3C14 OH SH SH - - - H 0 0
1057 Κ1-1 Κ1-1 Κ1-1 - S(CH2)3C10 OH SH SH 一 - - H 0 0
1058 Κ1 - 1 Κ1-1 Κ1 -, - S(CH2)4C20 OH SH SH 一 - - H 0 0
1059 Κ' κ1一1 Κ1—1 - S(CH2)4C18 OH SH SH 一 一 - H 0 0
1060 1"1 Κ1- 1 Κ1-1 - S(CH2)4C14 OH SH SH 一 - - H 0 0
1061 Κ1"1 Κ1-1 κ'-' - S(CH2)4C10 OH SH SH 一 - 一 H 0 0
1062 K1'1 Κ1-1 κ'-1 K1一' SC2H4C20 OH SH SH SH 一 - H 1 0 1063 K1-1 K1'1 SC2H4C18 OH SH SH SH - ― H 1 0
1064 K1'1 oC/3H4し OH SH SH SH 一 一 H 1 0
1065 K1-' SC2H4C10 OH SH SH SH - 一 H 1 0
1066 K1-1 S(CH2)3C20 OH SH SH SH - - H 1 0
1067 κ'-' K1 -' S(CH2)3G18 OH SH SH SH - - H 1 0
1068 κ'-' - K1"1 S(CHZ)3C14 OH SH SH SH - - H 1 0
1069 K1 -1 K1"1 K1- 1 S(CH2)3C10 OH SH SH SH - 一 H 1 0
1070 Kw K1 -1 S(CH2)4C20 OH SH SH SH 一 ■ - H 1 0
1071 K' -1 K1—' S(CH2)4C18 OH SH SH SH - 一 H 1 0
1072 K1'1 ■K1—1 S(CH2)4C14 OH SH SH SH - 一 H 1 0
1073 K1一, K1"1 - S(CH2)4G10 OH SH SH SH - - H 1 0
1074 K2'1 K3-1 - OH SH OH OH - OH S H 0 1
1075 K2 κ'— 1 - OC2H4OH OH OH OH ― OH S H 0 1
1076 K2'1 K1— 1 K3— 1 - 0(CH2)3OH OH OH OH - OH S H 0 1
1077 K2'1 ， Kw - 0(CH2)4OH OH OH OH 一 OH S H 0 1
1078 1'1 Kw - OH SH SH OH - OH S H 0 1
1079 K1一1 K3-' - OC2H4OH OH SH OH - OH S H 0 1
1080 K1'1 K3"1 - 0(CH2)3OH OH SH OH - OH S H 0 1
1081 K1一' K3"1 一 0(CH2)4OH OH SH OH 一 OH S H 0 1
1082 K2'1 K4一1 - OH SH OH OH - OH S H 0 1
1083 K2'1 K4"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH S H 0 1
1084 K2一1 K4"1 - 0(CH2)3OH OH OH OH - OH S H 0 1
1085 K2'1 一 0(CH2)4OH OH OH OH - OH S H 0 1
1086 K1'1 K4"1 - OH SH SH OH - OH S H 0 1
1087 K1'1 K" 一 OC2H4OH OH SH OH - OH S H 0 1
1088 K1" K4—1 - 0(CH2)3OH OH SH OH 一 OH S H 0 1
1089 K1'1 K4一1 - 0(CH2)4OH OH SH OH ― OH S H 0 1 1090 K2 -1 κ1 -1 Κ4"3 一 ΟΗ SH OH OH - OH s H 0
1091 Κ2一1 κ1- 1 κ4—3 一 OC2H4OH OH OH OH 一 OH s H 0
1092 Κ2"1 Κ1"1 κ4— 3 - 0(CH2)3OH OH OH OH 一 OH s H 0
1093 Κ2"1 κ1 -1 Κ4"3 - 0(CH2)4OH OH OH OH - OH s H 0
1094 K1-' κ1- 1 Κ4"3 一 OH SH SH OH 一 OH s H 0
1095 Κ1"1 κ1 -1 Κ4"3 一 OC2H4OH OH SH OH 一 OH s H 0
1096 Κ1"1 κ1-1 κ4-3 - 0(CH2)3OH OH SH OH - OH s H 0
1097 κ Κ1"1 Κ4"3 一 0(CH2)4OH OH SH OH 一 OH s H 0
1098 Κ2"1 κ1- 1 κ2— 1 - OH SH OH SH - OH s H 0
1099 κ2一1 κ1-1 Κ2"1 一 OG2H4OH OH OH SH 一 OH s H 0
1 100 κ2—1 κ1-1 κ2-1 - 0(GH2)3OH OH OH SH - OH s H 0
1101 κ1-1 一 0(CH2)4OH OH OH SH 一 OH s H 0
1102 κ1-1 κ1—1 κ1-1 一 OH SH SH SH 一 OH s H 0
1103 Κ1"1 κ1-1 Κ1"1 一 OC2H4OH OH SH SH 一 OH s H 0
1104 κ1 -1 κ1一1 Κ1"1 一 0(CH2)3OH OH SH SH - OH s H 0
1105 κ1-1 Κ1"1 κ1— 1 - 0(CH2)4OH OH SH SH - OH s H 0
1106 Κ1"1 Κ1"1 Κ1"1 κ'一1 OH SH SH SH SH OH s H 1
1107 Κ1"1 κ'- 1 κ1- ' OC2H4OH OH SH SH SH OH s H 1
1108 κ1-1 Κ1"1 Κ1"1 0(CH2)3OH OH SH SH SH OH s H 1
1109 κ1 -1 κ1-1 Κ1"1 0(CH2)4OH OH SH SH SH OH s H 1
1110 Κ2"1 κ1-1 κ3— 1 - OC2H4OH OH OH OH 一 SC2H4C20 0 H 0
111 1 Κ2"1 κ'-' 3"1 - OC2H4OH OH OH OH - S"2HL 0 H 0
1112 Κ2"1 κ1-1 Κ3"1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C14 0 H 0
1113 Κ2"1 κ1-1 Κ3-1 - OC2H4OH OH OH OH 一 SC2H4C10 0 H 0
1114 Κ2"1 Κ1"1 Κ3"1 - 0(CH2)3OH OH OH OH - S(CH2)3C20 0 H 0
1115 Κ2"1 Κ1"1 Κ3"1 - 0(CH2)3OH OH OH OH - S(CH2)3C18 0 H 0
1 1 16 κ2-1 Κ1"1 Κ3"1 - 0(CH2)3OH OH OH OH - S(GH2) o 0 H 0 1117 K2"1 Κ1"1 , Κ3"1 - 0(CH2)3OH OH OH OH - S(CH2)3C10 0 H 0 1
1118 K2-1 κ1— 1 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C20 0 H 0 1
1119 Κ2—1 Κ1"1 K3—' - 0(GH2)4OH OH OH OH - S(GH2)4C18 0 H 0 1
1120 Κ2- 1 κ1-1 κ3一1 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(GH2)4〇14 0 H 0 1
1121 2"1 κ1一1 κ3—1 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C10 0 H 0 1
1122 κι ι κ1 -1 κ3一1 - OG2H4OH OH SH OH - SC2H4C20 0 H 0 1
1123 Κ1- 1 Κ1"1 Κ3"1 一 OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C18 0 H 0 1
1124 Κ1-1 κ1 -1 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C14 0 H 0 1
1125 Κ1— 1 κ1—1 κ3-1 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C10 0 H 0 1
1126 Κ1-1 κ1- 1 κ3一1 - 0(CH2)3OH OH SH OH - S(〇H2)3リ 0 H 0 1
1127 Κ1-1 κ'-1 κ3—1 - 0(CH2)3OH OH SH OH - 。(GH2)3G 0 H 0 1
1128 Κ1-1 κ3- 1 - 0(CH2)3OH OH SH OH - S(GH2)3C14 0 H 0 1
1129 ΚΗ κ'-1 κ3一1 - 0(CH2)3OH OH SH OH 一 S(GH2)3リ 0 H 0 1
1130 Κ1-1 Κ1"1 Κ3"1 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4G20 0 H 0 1
1131 Κ1-1 Κ1"1 Κ3"1 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1
1132 Κ1-1 Κ1"1 Κ3"1 - 0(CH2)4OH OH SH OH , - S(CH2)4C14 0 H 0 1
1133 Κ1 κ1-1 κ3-1 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4G10 0 H 0 1
1134 Κ2一1 κ1一1 Κ4"1 - OG2H4OH OH OH OH - SC2H4C20 0 H 0 1
1135 2"1 κ1-1 Κ4一 1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C18 0 H 0 1
1136 Κ2— 1 Κ4"1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4G14 0 H 0 1
1137 Κ2 -1 κ1- 1 Κ4"1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C10 0 H 0 1
1138 Κ2"1 κ' -1 κ4- 1 - 0(CH2)3OH OH OH OH - S (し H2)。リ 0 H 0 1
1139 Κ2"1 Κ1"1 Κ4"1 - 0(CH2)3OH OH OH OH - S(CH2)3C18 0 H 0 1
1140 κ2一1 κ'-1 Κ4"1 - 0(CH2)3OH OH OH OH - - S(CH2)3C14 0 H 0 1
1141 2"1 Κ4"1 - 0(CH2)3OH OH OH OH - - S(CH2)3C10 0 H 0 1
1142 κ2—1 κ' -1 κ4—1 - 0(CH2)4OH OH OH OH - - S(CH2)4C20 0 H 0 1
1143 κ2—1 κ1— 1 κ4一1 - 0(CH2)4OH OH OH OH - - S(CH2)4C18 0 H 0 1 1144 K2 -1 Κ1—1 Κ4"1 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C14 0 H 0 1
1145 Κ2"1 Κ1-1 κ4一1 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(GH2)4C10 0 H 0 1
1146 κ,-ι Κ1 -1 Κ4"1 - OC2H4OH OH SH OH - SG2H4C20 0 H 0 1
1147 Κ1-1 Κ1"1 κ4—1 - OC2H4OH OH SH OH 一 SC2H4G 0 H 0 1
1148 Κ1 - 1 Κ1"1 κ" - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C14 0 H 0 1
1 149 Κ1 κ1—1 Κ4 1 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4G10 0 H 0 1
1150 Κ1 - 1 κ1 -1 Κ4"1 - 0(CH2)3OH OH SH OH ― S(CH2)3C20 0 H 0 1
1 151 Κ1-1 Κ1"1 κ4— 1 - 0(GH2)3OH OH SH OH - S(CH2)3C18 0 H 0 1
1152 Κ1-1 κ1一1 κ4—1 - 0(CH2)3OH OH SH OH - S(CH2)3C14 0 H 0 1
1153 Κ1- 1 κ κ4一1 - 0(CH2)3OH OH SH OH - S(GH2)3 0 H 0 1
1154 Κ1- 1 κ1—1 Κ4"1 一 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4G20 0 H 0 1
1155 Kw κ1-1 κ" - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1
1156 Κ1 - 1 Κ4—ι - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4G14 0 H 0 1
1157 Κ1 - 1 Κ1"1 Κ4 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4C10 0 H 0 1
1158 Κ2— ' κ1-1 κ4—3 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4G20 0 H 0 1
1159 Κ2-2 κ1- 2 κ4-3 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C18 0 H 0 1
1160 κ2-3 Κ'—3 κ4— 3 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C14 0 H 0 1
1161 Κ1"4 κ4—3 - OC2H4OH OH OH OH 一 C2H4G 0 H 0 1
1162 κ2—1 - 0(CH2)3OH OH OH OH - S(CH2)3CZ0 0 H 0 1
1163 Κ2— 2 κ1 -2 Κ4"3 - 0(CH2)3OH OH OH OH 一 S(CH2)3 0 H 0 1
1164 Κ2"3 κ1—3 κ4—3 - 0(CH2)3OH OH OH OH - S(CH2)3C" 0 H 0 1
1165 Κζ"4 Κ1"4 κ4—3 - 0(CH2)3OH OH OH OH - S(CH2)3G10 0 H 0 1
1166 Κ2 -' Κ1"1 κ4—3 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C20 0 H 0 1
1167 Κ2-2 Κ1"2 Κ4"3 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1
1168 κ2—3 Κ1"3 κ4— 3 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(GH2)4G" 0 H 0 1
1169 Κ2"4 κ1 -4 Κ4"3 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C10 0 H 0 1
1170 Κ1— 1 κ'-1 κ4-3 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1 171 K1-1 Κ1"1 Κ4"3 - OC2H4OH OH SH OH 一 SC2H4C18 0 H 0
1 172 K1—1 κ1-1 κ4一3 - OC2H4OH OH SH OH ― oG H4し 0 H 0
1 173 Κ1"1 κ1一1 κ4—3 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4G10 0 H 0
1174 ΚΗ κ1— 1 Κ4"3 - 0(CH2)3OH OH SH OH - S(CH2)3C20 0 H 0
1175 Κ1- ' -, Κ4"3 - 0(CH2)3OH OH SH OH - S(CH2)3G18 0 H 0
1176 Κ1"1 κ1- 1 κ4—3 - 0(CH2)3OH OH SH OH ― S (し H2)3し 0 H 0
1177 Κ1"1 Κ1"1 Κ4"3 - 0(CH2)3OH OH SH OH - S(CH2)3C10 0 H 0
1178 Κ1 -1 κ1 -1 κ4—3 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(GH2)4C20 0 H 0
1179 κト, κ1-1 κ4—3 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4C18 0 H 0
1180 ΚΗ κ4—3 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(GH2)4C'4 0 H 0
1 181 Κ1"1 κ1 -1 κ4— 3 - 0(GH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4C10 0 H 0
1 182 Κ2"1 κ1 -1 Κ2"1 - OC2H4OH OH OH SH - SG2H4C20 0 H 0
1 183 Κ2"1 κ1-1 Κ2"1 - OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C18 0 H 0
1 184 Κ2"1 κ1-1 Κ2"1 - OC2H4OH OH OH SH - SG2H4C14 0 H 0
1185 Κ2"1 κ1-1 Κ2"1 - OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C10 0 H 0
1 186 κ2—1 κ1-1 Κ2"1 - 0(CH2)3OH OH OH SH - S(CH2)3C20 0 H 0
1187 Κ2"1 Κ1"1 κ2—1 - 0(CH2)3OH OH OH SH - S(CH2)3C18 0 H 0
1 188 κ2—1 κ1- 1 - 0(CH2)3OH OH OH SH - S(CH2)3C14 0 H 0
1189 κ2—1 κ2—1 - 0(CH2)3OH OH OH SH - - S(GH2)3C'。 0 H 0
1 190 κ2—1 κ1 -1 Κ2-, - 0(CH2)4OH OH OH SH - S(CH2)4C20 . 0 H 0
1191 κ2—1 κ1 -1 - 0(CH2)4OH OH OH SH - - S(CH2)4C18 0 H 0
1 192 κ2-1 Κ1"1 κ2-' - 0(CH2)4OH OH OH SH - - S(GH2)4C14 0 H 0
1193 κ2-1 Κ1"1 κ2—1 - 0(CH2)4OH OH OH SH - - S(CH2)4C10 0 H 0
1 194 κ1-1 κ1一1 κ1—1 - OC2H4OH OH SH SH - - SC2H4C20 0 H 0
1 195 κ1 -1 κ'-1 - OC2H4OH OH SH SH - - SG2H4C18 0 H 0
1196 K1—' Κ1"1 κ1- 1 - OC2H4OH OH SH SH -一 oG H4し 0 H 0
1 197 Κ1"1 κ1一1 Κ1"1 - OC2H4OH OH SH SH - - SC2H4C10 0 H 0 1198 K1一' Kw Κ1—1 - 0(CH2)3OH OH SH SH - S(CH2)3C20 O H 0 1
1199 Κ1-1 Κι-1 Κ1-1 - 0(GH2)3OH OH SH SH - S(CH2)3C18 O H 0 1
1200 Κ1-1 Κ1一1 Κ1"1 - 0(CH2)3OH OH SH SH 一 S(CH2)3C14 O H 0 1
1201 κ'-' Κ' -' - 0(GH2)3OH OH SH, SH - S(CH2)3C10 O H 0 1
1202 Κ1"1 Κ1— 1 - 0(CH2)4OH OH SH SH - S(CH2)4C20 O H 0 1
1203 Κ1-1 Kw 一 0(CH2)4OH OH SH SH - S(CH2)4C18 O, H 0 1
1204 κ1-' Κ1"1 Kw - 0(CH2)4OH OH SH SH - S(CH2)4C14 O H 0 1
1205 Κ' -1 Κ1"1 - 0(CH2)4OH OH SH SH 一 S(CHZ)4C10 O H 0 1
1206 Κ1一1 Κ1-1 Κ1"1 Κ1一1 OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4C20 O H 1 1
1207 Κ1-1 Κ1-1 Κ1"1 Κ1一1 OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4C18 O H 1 1
1208 Κ1-1 Κ1 - 1 Κ1-1 Κ1一, OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4C14 O H 1 1
1209 Κ1-1 Κ1一1 Κ1"1 OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4C10 O H 1 1
1210 Κ1-1 - 1 Κ1"1 κ1-1 0(CH2)3OH OH SH SH SH S(CH2)3C20 O H 1 1
1211 Κ1-1 Κ1— 1 Κ1— 1 0(CH2)3OH OH SH SH SH S(CH2)3G'8 O H 1 1
1212 Κ1-1 Κ1- 1 Κ'- ' 0(CH2)3OH OH SH SH SH S(CH2)3C14 O H 1 1
1213 κ1- 1 Κ1-1 Κ1"1 0(CH2)3OH OH SH SH SH S(CH2)3C10 O H 1 1
1214 Κ1一1 , -1 κ'-1 0(CH2)4OH OH SH SH SH S(CH2)4C20 0 H 1 1
1215 κι- 1 Κ1"1 Κ1"1 0(CH2)4OH OH SH SH SH S(CH2)4C18 0 H 1 1
121.6 Κ1-1 Κ,-1 Κ1"1 Κ1 -1 0(CH2)4OH OH SH SH SH S(CH2)4C14 0 H 1 1
1217 Κ1-1 Κ1-1 Κ1"1 0(CH2)4OH OH SH SH SH S(CH2)4C10 0 H 1 1
1218 Κ2"1 Κ1-1 Κ3"1 - SC2H4G20 OH OH OH - SC2H4C20 0 H 0 1
1219 Κ2 -1 Κ1-1 K3'1 - SC2H4C18 OH OH OH 一 SC2H4C18 0 H 0 1
1220 Κ2-1 ΚΜ κ3一1 - SC2H4C14 OH OH OH - SC2H4C14 0 H 0 1
1221 Κ2- ' Κ3"1 - SC2H4C10 OH OH OH - SC2H4C10 0 H 0 1
1222 Κ2"1 Κ1"1 Κ3"1 一 S(CH2)3C20 OH OH OH - Siし H2)3リ 0 H 0 1
1223 Κ2"1 Κ1-1 Κ3"1 - S(CH2)3C18 OH OH OH 一 S(CH2)3G18 0 H 0 1
1224 Κ2—1 Κ'一1 Κ3-1 - S(CH2)3C14 OH OH OH ― S(CH2)3C14 0 H 0 1 1225 K2" .1 1- 1 κ3-1 一 S(GH2)3C1' 1 OH OH OH - S(CH2)3C10 0 H 0 1
1226 Κ2" 1 κ1- 1 κ3一1 - S(CH2)4C2t ' OH OH OH - S(CH2)4C20 0 H 0 1
1227 Κ2- 1 κ1- · ' κ3— 1 - S(CH2)4C1S ' OH OH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1
1228 Κ2— 1 κ1 1 κ3—1 - S(GH2)4C14 OH OH OH 一 S(CH2)4C14 0 H 0 1
1229 Κ2—■ ' κ1- 1 Κ3"1 - S(CH2)4G10 OH OH OH 一 S(CH2)4C10 0 H 0 1
1230 Κ1" 1 κ1—1 Κ3"1 - · SC2H4C20 OH SH OH - SC2H4C2 0 H 0 1
1231 Κ1一, 1 κ1 -, Κ3-，
- SC2H4C18 OH SH OH - sc2H4e18 0 H 0 1
1232 Κ1—1 κ1— 1 K3-' - SC2H4C14 OH SH OH - SC2H4C14 0 H 0 1
1233 Κ'-' κ1— 1 Κ3- 1
- SC2H4C10 OH SH OH - SC2H4G10 0 H 0 1
1234 Κ1—1 κト1 Κ3"1 - S(GH2)3C20 OH SH OH - S(CH2)3C20 0 H 0 1
1235 Κ1— ' κ'—1 Κ3"1 - S(CH2)3G18 OH SH OH 一 S(CH2)3C'8 0 H 0 1
1236 Κ' -1 Κ3"1 - S(CH2)3C14 OH SH OH - S(CH2)3C14 0 H 0 1
1237 Κ1"1 κ1—1 Κ3-1
- S(CH2)3C10 OH SH OH - S(CH2)3C10 0 H 0 1
1238 Κ1—1 Κ3"1 - S(CH2)4G20 OH SH OH - S(CH2)4C20 0 H 0 1
1239 Κ1一 1 Κ1"1 κ3—1 - S(CH2)4C18 OH SH OH 一 S(CH2)4C18 0 H 0 1
1240 Κ1一1 κ1-1 κ3— 1 - S(CH2)4C14 OH SH OH - S(CH2)4C14 0 H 0 1
1241 Κ1—1 - S(CH2)4G10 OH SH OH - S(CH2)4C10 0 H 0 1
1242 Κ2_1 κ1-1 κ4一1 - SC2H4C20 OH OH OH - SC2H4C20 0 H 0 1
1243 Κ2"1 Κ1"1 4"1 - SC2H4C18 OH OH OH - SG2H4C18 0 H 0 1
1244 Κ2"1 Κ1"1 κ4一1 - SC2H4C14 OH OH OH 一 SC2H4C14 0 H 0 1
1245 Κ2 Κ1"1 Κ4"1 - SC2H4C10 OH OH OH - SC2H4C10 0 H 0 1
1246 Κ2— 1 κ'-1 Κ4 - S(CH2)3C20 OH OH OH - S(CH2)3C20 0 H 0 1
1247 Κ2"1 κ' -1 κ" 一 0(し H 3し OH OH OH - S(CH2)3C1S 0 H 0 1
1248 Κ2"1 κ'-' κ4— 1 - S(CH2)3C OH OH OH - S(CH2)3C14 0 H 0 1
1249 Κ2 κ' -1 Κ4"1 - S(CH2)3C10 OH OH OH - S(CH2)3G10 0 H 0 1
1250 Κ2"1 κ1-1 Κ4"1 - S(CH2)4CZ0 OH OH OH - S(CH2)4G20 0 H 0 1
1251 Κ2"1 Κ1"1 κ4一1 一 S(CH2)4C18 OH OH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1 1252 K2"1 κ4— 1 S(GH2)4C14 OH OH OH S(GH2)4C14 O H 0 1
1253 2_1 κ1- κ4-1 S(CH2)4C10 OH OH OH S(CH2)4G10 O H 0 1
1254 Κ1"1 Κ1 - Κ4"1 SC2H4C20 OH SH OH SC2H4G20 O H 0 1
1255 Κ1- 1 κ，- Κ4"1 SG2H4C18 OH SH OH SC2H4C18 O H 0 1
1256 Κ1—1 κ1- Κ4- 1 SC2H4C14 OH SH OH SC2H4C14 O H 0 1
1257 Κ1—1 κ1- κ4— 1 SG2H4C10 OH SH OH SC2H4C10 O H 0 1
1258 Κ1— 1 - Κ4"1 S(CH2)3C20 OH SH OH S(CH2)3C20 O H 0 1
1259 Κ1—1 Κ1 - κ4- 1 S(CH2)3C18 OH SH OH S(CH2)3G18 O H 0 1
1260 Κ1- 1 κ1- Sし H2)3し OH SH OH S(GH2)3C14 0 H 0 1
1261 Κ1—1 Κ' - Κ4-1 S(CH2)3C10 OH SH OH S(CH2)3C10 0 H 0 1
1262 Κ1—1 Κ1- Κ4- 1 S(CH2)4C20 OH SH OH S(CH2)4C20 0 H 0 1
1263 Κ1 Κ1- Κ4- 1 S(CH2)4G18 OH SH OH S(CH2)4C18 0 H 0 1
1264 Κ1—1 Κ1 - κ4-1 S(CH2)4CU OH SH OH S(CH2)4C14 0 H 0 1
1265 K1-' - Κ4-1
S(CH2)4C10 OH SH OH S(CH2)4C10 0 H 0 1
1266 K2—' κ1- κ4-3 SG2H4C20 OH OH OH SC2H4C20 0 H 0 1
1267 Κ2一2 SC2H4C18 OH OH OH SC2H4C18 0 H 0 1
1268 Κ2"3 Κ1": Κ4"3 SC2H4C14 OH OH OH SC2H4G14 0 H 0 1
1269 Κ2一4 κ1— ' - 3 SC2H4C10 OH OH OH SC2H4C10 0 H 0 1
1270 Κ2 κ1- κ4— 3 S(CH2)3C20 OH OH OH S(CH2)3C20 0 H 0 1 1271 Κ2— 2 κ1-: Κ4"3 S(CH2)3C18 OH OH OH S(CH2)3C18 0 H 0 1
1272 ΚΜ Κ1"; Κ4"3 S(CH2)3C" OH OH OH
Figure imgf000074_0001
0 H 0 1
1273 Κ2— 4 Κ4"3 S(CH2)3C10 OH OH OH (ΟΗ2)3θ 0 H 0 1
1274 Κ2"1 κ1一1 Κ4"3 S(CHZ)4C20 OH OH OH S(CH2)4C20 0 H 0 1
1275 Κ2"2 Κ1-: κ4—3 S(CH2)4C18 OH OH OH S(CH2)4C18 0 H 0 1
1276 Κ2-3 Κ4"3 S(GH2)4G" OH OH OH S(CH2)4C14 0 H 0 1
1277 Κ2— 4 Κ4"3 S(CH2)4C10 OH OH OH S(CH2)4C10 0 H 0 1
1278 Κ1_1 κ4一3 SC2H4C20 OH SH OH SC2H4C20 0 H 0 1 1279 Kト1 κ1-1 Κ4"3 - SC2H4C18 OH SH OH 一 SC2H4G18 0 H 0 1
1280 Κ1-1 Κ1"1 OH SH OH - SC2H4C14 0 H 0 1
1281 Κ1-1 Κ1"1 - 3 - SC2H4C10 OH SH OH - SC2H4C10 0 H 0 1
1282 Κ1-1 κト1 κ4- 3 ― S、 リ OH SH OH - S(CH2)3C20 0 H 0 1
1283 Κ1-1 Κ1"1 Κ4"3 - S(CH2)3G18 OH SH OH - S(CH2)3C18 0 H 0 1
1284 Κ1-1 κ'-1 κ4- 3 - S(CH2)3C14 OH SH OH - S(GH2)3C14 0 H 0 1
1285 Κ1-1 κ'一1 Κ4"3 - S(CH2)3C10 OH SH OH - S(CH2)3C10 0 H 0 1
1286 Κ1-1 κ1- 1 Κ4"3 - S(GH2)4G20 OH SH OH - S(CH2)4G20 0 H 0 1
1287 Κ1- 1 κ'- 1 Κ4"3 - S(CH2)4C18 OH SH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1
1288 ΚΗ κ' -1 κ4—3 - S(CH2)4C14 OH SH OH - S(CH2)4G14 0 H 0 1
1289 Κ1-1 κ1- 1 κ4- 3 - S(GH2)4G，0 OH SH OH - S(CH2)4C10 0 H 0 1
1290 Κ2"1 Κ1"1 κ2- 1 - SC2H4C20 OH OH SH - SC2H4C20 0 H 0 1
1291 Κ2"1 κ1 -1 Κ2- , 一
Figure imgf000075_0001
OH OH SH 一 SG2H4 0 H 0 1
1292 Κ2-1 κ1- 1 κ2— 1 - SC2H4C14 OH OH SH - SC2H4C14 0 H 0 1
1293 Κ2"1 κ1-1 κ2-1 - SC2H4C10 OH OH SH - SC2H4C10 0 H 0 1
1294 Κ2- 1 - S(CH2)3C20 OH OH SH - S(CH2)3C20 0 H 0 1
1295 Κ2"1 Κ1"1 κ2—1 - S(CH2)3C18 OH OH SH 一 S (し H2)3し 0 H 0 1
1296 Κ2"1 κ1-1 - S(CH2)3C14 OH OH SH - S(GH2)3C14 0 H 0 1
1297 κ2—1 κ1 -1 Κ2"1 - S(CH2)3C10 OH OH SH - - S(CH2)3C10 0 H 0 1
1298 Κ2"1 κ1-1 κ2一1 - S(CH2)4C20 OH OH SH - - S(GH2)4G2。 0 H 0 1
1299 Κ2- 1 Κ1"1 Κ2"1 - S(CH2)4C18 OH OH SH - - S(CH2)4C18 0 H 0 1
1300 Κ2一1 κ1-1 Κ2"1 - S(CH2)4C14 OH OH SH - - S(CH2)4G14 0 H 0 1
1301 Κ2—1 κト1 Κ2"1 - S(CH2)4C10 OH OH SH - - S(GH2)4C10 0 H 0 1
1302 κ'-1 Κ1"1 - SC2H4C20 OH SH SH - - SC2H4C20 0 H 0 1
1303 κ1-1 -1 Κ1"1 - SC2H4C18 OH SH SH - - SC2H4C18 0 H 0 1
1304 Κ1"1 - SC2H4C14 OH SH SH - - SG2H4C14 0 H 0 1
1305 κ1一' κ1—1 一1 - SC,H4C10 OH SH SH - - SC2H4C10 0 H 0 1 1306 K'一 1 Κ1"1 κ1- 一 S(CH2)3CZ0 OH SH SH - S(CH2)3C20 0 H 0 1
1307 Κ1- 1 κ1- 1 κト 一 S(CH2)3C18 OH SH SH - S(CH2)3C18 0 H 0 1
1308 Κ1" κト 一 S(CH2)3C OH SH SH 一 S(CH2)3C14 0 H 0 1
1309 Κ'- Κ'-' 1- 。(Gr 3し OH SH SH - S(CH2)3C10 0 H 0 1
1310 Κ'- κ1-1 - S(CH2)4C20 OH SH SH - S(CH2)4C20 0 H 0 1
1311 Κ'- κ1-1 一 S(CH2)4C18 OH SH SH - S(CH2)4G18 0 H 0 1
1312 Κ1- κ,- , '-' ― S(CH2)4G'4 OH SH SH - S(CH2)4C 0 H Ό 1
1313 Κ1"1 Κ1"1 Κ1"1 - S(CH2)4C10 OH SH SH - S(CH2)4C10 0 H 0 1
1314 Κ1"1 Κト1 Κ1- 1 SC2H4C20 OH SH SH SH SC2H4C20 0 H 1 1
1315 Κ1"1 Κ'-1 κ1- 1 Κ1- 1 SG2H4C18 OH SH SH SH SC2H4C18 0 H 1 1
1316 Κ1— ' Κ1"1 κ1-1 Κ1" SC2H4C14 OH SH SH SH SC2H4C14 0 H 1 1
1317 Κ1"1 Κ1- SC2H4C10 OH SH SH SH SC2H4G10 0 H 1 1
1318 Κ1- 1 κ1-1 Κ1"1 Κ1- S(CH2)3C20 OH SH SH SH S(CH2)3C2Q 0 H 1 1
1319 Κ1"1 κ'-， Κ1- S(CH2)3C'8 OH SH SH SH S(GH2ノし 0 H 1 1
1320 Κ1— 1 κ1—1 κ1-1 Κ1"1 S(CH2)3C14 OH SH SH SH S(CH2)3C14 0 H 1 1
1321 1"1 κ1- 1 Κ1"1 Κ1- 1 S(CH2)3C10 OH SH SH SH S (し H し 0 H 1 1
1322 Κ1"1 κ1- 1 Κ1 -1 S(CH2)4C20 OH SH SH SH S(CH2)4C20 0 H 1 1
1323 Κ1- 1 κ1 -1 Κ1 -1 S(CH2)4C18 OH SH SH SH S(GH2)4C18 0 H 1 1
1324 Κ1"1 κ'-1 κ1-1 S(CH2)4C14 OH SH SH SH S(CH2)4C14 0 H 1 1
1325 Κ'—' κ'-' ΚΜ S(GH2)4C'0 OH SH SH SH S(CH2)4C10 0 H 1 1
1326 Κ2 κ1 -1 Κ3"2 ― SC2H4C20 OH OH OH - 一 H 0 0
1327 Κ2 Κ3"2 一 SC2H4C18 OH OH OH - - H 0 0
1328 K1—' κ3-2 一 SC2H4C20 OH SH OH - - - H 0 0
1329 Κ1一' κ3—2 一 SG2H OH SH OH - - - H 0 0
1330 K2-' κ1-1 Κ4"2 一 SC2H4C20 OH OH OH - - - H 0 0
1331 Κ2一1 κ1— 1 Κ4"2 - SC2H4C18 OH OH OH - 一 - H 0 0
1332 Κ'-' κ4一2 一 SC2H4C20 OH SH OH - ― ― H 0 0 I 0 H 0 8 HzOS - HS HS HO HO"H¾0
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»tLPW Q0Zdr/L3d 1919^0 ^00^ O W 1360 K1— 1 κ1 -, κ1一2 1- OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4C20 0 H 1 1
1361 κ1-1 κ1— 2 κ1- OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4G18 0 H 1 1
1362 Κ1"1 Κ1"1 κ3-1 - OG2H4OH OH SH OH - 一 ― H 0 0
1363 κ2一1 κ1—1 κ3-1 - OC2H4OH OH SH OH 一 一 一 H 0 0
1364 κ2- 1 κ1-1 Κ4"1 - OC2H4OH OH OH OH 一 ― 一 H 0 0
1365 κ1 -1 κ'-' Κ4"1 - OC2H4DH OH SH OH - ― - H 0 0
1366 Κ2"1 Κ1"1 K4'3 - OC2H4OH OH OH OH - 一 一 H 0 0
1367 Κ1"1 κ4—3 一 OC2H4OH OH SH OH 一 一 - H 0 0
1368 κ2-1 κ1—1 κ2-1 一 OC2H4OH OH OH SH - 一 一 H 0 0
1369 κ2-1 Κ1"1 κ3—1 一 SCzH4OH OH OH OH - 一 一 H 0 0
1370 κ2— 1 Κ1"1 κ3- 1 - SG2H4OH OH SH OH - 一 ― H 0 0
1371 κ1-1 Κ1"1 Κ3"1 - SC2H4OH OH SH OH - 一 一 H 0 0
1372 κ2-1 Κ1"1 - SC2H4OH OH OH OH - 一 - H 0 0
1373 κ1 -1 Κ1"1 κ4-1 - SCzH4OH OH SH OH - - - H 0 0
1374 κ2— 1 Κ1"1 κ4- 3 一 SC2H4OH OH OH OH - 一 - H 0 0
1375 Κ1"1 κ4—3 - SC2H4OH OH SH OH - 一 一 H 0 0
1376 κ2—1 一 SC2H4OH OH OH SH - - ― H 0 0
1377 κ2—1 κ1-1 κ3-1 - S(CH2)3OH OH OH OH - 一 一 H 0 0
1378 κ1-1 Κ3"1 ― S(CH2)3OH OH SH OH - - ― H 0 0
1379 κ1-1 Κ1"1 Κ3"1 一 S(GH2)3OH OH SH OH - 一 一 H 0 0
1380 Κ2"1 κ1-1 κ" - S(CH2)3OH OH OH OH - 一 - H 0 0
1381 Κ1"1 κ4 -1 - S(CH2)3OH OH SH OH - 一 一 H 0 0
1382 Κ2"1 Κ1"1 Κ4"3 - S(CH2)3OH OH OH OH - 一 一 H 0 0
1383 κ1-1 Κ1"1 κ4—3 - S(CHz)3OH OH SH OH - - - H 0 0
1384 κ2- 1 Κ1"1 - S(CH2)3OH OH OH SH - - ― H 0 0
1385 κ2一1 κ1 -1 κ3-1 - S(CH2)4OH OH OH OH - 一 ― H 0 0
1386 κ2—1 Κ1"1 κ3一' - S(GH2)4OH OH SH OH ― _ H 0 0 1387 K1"1 κ - S(CH2)4OH OH SH OH - - 一 H 0 0
1388 K2—1 Κ1"1 - S(CH2)4OH OH OH OH - ― 一 H 0 0
1389 Κ'- 1 κ Κ4"1 - S(CH2)4OH OH SH OH - - - H 0 0
1390 Κ2"1 κ'-' κ4-3 - S(CH2)4OH OH OH OH - 一 - H 0 0
1391 Κ1"1 κ1-1 κ4—3 - S(GH2)4OH OH SH OH 一 一 - H 0 0
1392 Κ2—1 κ1- 1 Κ2"1 - S(CH2)4OH OH OH SH 一 - - H 0 0
1393 Κ2"1 Κ1"1 κ3— 1 - SC2H4OH OH OH OH - SC2H4OH 0 H 0 1
1394 Κ2一1 κ'— 1 κ3—1 - OC2H4OH OH OH OH - SG2H4OH 0 H 0 1
1395 Κ2"1 κ'-' - 0(CH2)3OH OH OH OH - S(CH2)3OH 0 H 0 1
1396 κ1-1 κ3— ' - 0(CH2)4OH OH OH OH 一 S(CH2)4OH 0 H 0 1
1397 Κ1"1 Κ1"1 κ3一1 - SC2H4OH OH SH OH - SC2H4OH 0 H 0 1
1398 Κ1"1 κ'- 1 3-1 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4OH 0 H 0 1
1399 κ1-1 Κ1"1 κ3— 1 - 0(CH2)3OH OH SH OH - S(CH2)3OH 0 H 0 1
1400 Κ1"1 Κ'- - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4OH 0 H 0 1
1401 2"1 Κ1"1 κ4-' - SC2H4OH OH OH OH - SC2H4OH 0 H 0 1
1402 Κ2"1 Κ1"1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4OH 0 H 0 1
1403 κ2一1 κ1 -1 Κ4"1 - 0(CH2)3OH OH OH OH - S(CH2)3OH 0 H 0 1
1404 Κ2"1 Κ1"1 Κ4"1 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4OH 0 H 0 1
1405 κ1 -1 κ4— 1 - SC2H4OH OH SH OH - SC2H4OH 0 H 0 1
1406 Κ1"1 κ1 -1 κ4-1 - OC2H4OH OH SH OH ― SC2H4OH 0 H 0 1
1407 K1-' Κ1"1 Κ4"1 - 0(CH2)3OH OH SH OH 一 S(CH2)3OH 0 H 0 1
1408 κ1- 1 Κ4"1 - 0(GH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4OH 0 H 0 1
1409 κ2-1 Κ1"1 Κ4"3 - SC2H4OH OH OH OH - SC2H4OH 0 H 0 1
1410 Κ2"1 κ1 -1 κ4—3 - OG2H4OH OH OH OH - - SC2H4OH 0 H 0 1
141 1 κ2一1 κ'-1 κ4— 3 - 0(CH2)3OH OH OH OH - - S(CH2)3OH 0 H 0 1
1412 Κ2"1 Κ1"1 Κ4"3 - 0(CH2)4OH OH OH OH - - S(CH2)4OH 0 H 0 1
1413 κ1一1 Κ1"1 κ4— 3 - SC2H4OH OH SH OH - - SG2H4OH 0 H 0 1 1414 K1"1 Κ1"1 κ4—3 - OC2H4OH OH SH OH 一 SC2H4OH O H 0 1
1415 K1"1 κ1-1 Κ4"3 - 0(CH2)3OH OH SH OH 一 S(CH2)3OH O H 0 1
1416 Κ1"1 κ1— 1 Κ4"3 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4OH O H 0 1
1417 Κ2"1 κ'-1 κ2— 1 - SC2H4OH OH OH SH 一 SC2H4OH O H 0 1
1418 Κ2"1 κ1-1 κ2— 1 - OC2H4OH OH OH SH 一 SC2H4OH O H 0 1
1419 Κ2— 1 κ1 -1 Κ2"1 - 0(CH2)3OH OH OH SH - S(CH2)3OH O H 0 1
1420 Κ2 κ'- 1 κ2 -1 - 0(CH2)4OH OH OH SH 一 S(CH2)4OH O H 0 1
1421 Κ1- 1 κ1-1 Κ1"1 一 SC2H4OH OH SH SH 一 SC2H4OH O H 0 1
1422 κ1-1 Κ1"1 - OC2H4OH OH SH SH - SC2H4OH O H 0 1
1423 κ1一1 κ， -1 - 0(CH2)3OH OH SH SH - S(CH2)3OH O H 0 1
1424 Κ1"1 -1 - 0(CH2)4OH OH SH SH - S(CH2)4OH O H 0 1
1425 κ1-1 κ1-1 κ1- 1 -1 SC2H4OH OH SH SH SH SC2H4OH O H 1 1
1426 κ1 -1 κ1 -1 K' -1 OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4OH O H 1 1
1427 κ1- 1 κ1 -1 0(CH2)3OH OH SH SH SH S(CH2)3OH O H 1 1
1428 κ1 -1 κ1-1 Κ1 0(CH2)4OH OH SH SH SH S(CH2)4OH O H 1 1
1429 Κ2"1 κ1 -1 Κ3"1 - OC2H4OH OH OH OH 一 OH L1 ON1"6 0 2
1430 Κ1"1 κ1-1 κ'- ' - OC2H4OH OH SH SH - OH L' ON1— 6 0 2
1431 κ1-1 κ1—1 Κ1"1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L' ON卜6 0 2
1432 Κ1"1 κ' -1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ONM 1 2
1433 κ1-1 κ1 -1 Κ1"1 - OH SH SH SH - OH L' ON1一6 0 2
1434 κ2一1 κ1 -1 Κ3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1— 6 0 1
1435 κ'- 1 ― OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON1一6 0 1
1436 κ1-1 κ1-1 κ'-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON1"6 0 1
1437 κ1 -1 κ1- 1 κ1-1 一 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON'—6 1 1
1438 κ1-1 Κ1"1 κ1 -1 一 OH SH SH SH r OH L2 ON1"6 0 1
1439 κ2 -1 κ1-1 κ3一1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1一7 0 2
1440 κト1 Κ1"1 κ1—1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON'-' 0 2 I I zl HO HS HS HS HO HO"H¾O w 1- ί L9PI
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-56-
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I 0 9-eNO zl HS ― HS HS HO HO"H¾O - ト w 0061.
- 96 - s Lnmoozdr/iDd I9 0/t00Z OAV 1927 K1"1 κ'-1 κ" - OG2H4OH SH SH SH - - SH L2 ON'。- 1 0 1
1928 K2'1 κ'-' κ2一1 - OC2H4OH SH SH SH - - SH L2 ON1°- 1 0 1
1929 K2—1 κ'-1 Κ2"1 - OC2H4OH OH OH OH - - OH し1 ON11一 1 0 2
1930 KM κ1-1 κ2— 1 - OC2H4OH OH OH OH - - OH ON12- 1 0 2
1931 K2"1 -1 κ2—1 - OC2H4OH OH OH OH - - OH し 1 ON13- 1 0 2
1932 K2"1 κ1-1 κ2一1 - OC2H4OH OH OH OH - - OH ON14" 0 2
1933 Κ2"1 Κ1"1 Κ2"1 - OC2H4OH OH OH OH - - OH し1 ON15一 0 2
1934 Κ2一1 κ2- ' - OC2H4OH OH OH OH - - OH し 1 ON16- 0 2
1935 Κ2"1 κ'- 1 Κ2"1 - OC2H4OH OH OH OH 一 OH L1 ON17— 0 2
1936 Κ2"1 Κ, κ2-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON14" 0 1
1937 Κ2"1 Κ1"1 - OC2H4OH OH OH OH - 一 - H 0 0
1938 Κ2— 1 κ'-1 κ2— 1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C18 0 H 0 1
1939 Κ2—1 κ2— ' - SC2H4C20 OH SH SH - - 一 H 0 0
1940 Κ2"1 Κ1"1 κ2— 1 - SC2H4C18 OH SH SH - - 一 H 0 0
1941 Κ2"1 Κ1"1 κ2 -1 - SC2H4OH OH SH SH - - 一 H 0 0
1942 Κ2-1 κ1 -1 Κ2"1 - SC2H4C20 SH SH SH - ― - H 0 0
1943 Κ2"1 κ1-1 κ2一1 - SC2H4C18 SH SH SH - - 一 H 0 0
1944 Κ2—1 κ1-1 Κ2"1 - SC2H4OH SH SH SH - 一 - H 0 0
1945 Κ2—1 κ1—1 κ2-1 - OG2H4OH OH SH SH - SC2H4OH - H 0 1
1946 Κ2 κ'一1 - OC2H4OH SH SH SH - SC2H4OH 一 H 0 1 表： π: —おいて、 P hはフエ二レ基を示し、 B nは、 ベンジル基を示し、 M eはメ チル基、 E tはェチル基、 P rは n—プロピル基を示し、 tBuは tert-ブチル基を示 し、 表 1において、 Kxと表記された化合物は、 以下の構造を有する化合物ユニット を示す。
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0003
Κ4"1 κ4-2 Κ4-3 κ -4 また、 表 1において、 Gly, ΡΟΜΟ， POMS, ΑΤΕ， PTE, ALM, L1, L2， C2°, C18, C14， C10 と表記された表記された化合物はそれぞれ、 以下の構造を有する化合物ュニットを H2C-OH 0
HC-OH S— — 0-CH2 H,C S
Gly ATES
S
Figure imgf000101_0001
POMO POMS ATEO
Figure imgf000101_0002
PTEO PTES AL
Figure imgf000101_0003
Figure imgf000101_0004
なお、 表 1乃至 1 7において、 0NXと表記された化合物は、 下記に定める構造を 有し、 その 5，末端で R7と結合するオリゴヌクレオチド類縁体を示す。
ON1-1
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ac-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p -Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON1"2
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae- p
ONト 3
-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ac-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON卜4
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-GI,-s-GI,-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s-Ae-p-Ge-p -Ce-p-Ae-p-Ce- p
ON1一5
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-hp
ON1'6
-Ge-s-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s-Ae-s-Ge-s - Ce- s- Ae- s- Ce- hp
ON 一 Ge-s-Ce- s-Ge- s-Ce- s - Ge- s— Gn- s - Gn- s - Gn- s - An-s— Gn - s- Cn-s - An-s- An - s-An - s-Ae - s- Ge - s -Ce-s-Ae-s-Ce-hp
ON2-1
-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p - Ae- p- Te- hp
ON2- 2
_Ce_p- Ae- p-Ce- p- Ce- p- Ge-p- Ge-p_Ge- p- Te- p-Ce- p- C¾- p-Ae- p- Ce_p- Ce_p- Ae- p-Te- hp
ON2- 3
-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON2-4 ■
-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Cn-s-Cn-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-p-Ce-p-Ce-p -Ae-p-Te-hp
ON2"5 -Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ac-p-Ce-p-Cc-p-Ae-p-Te-hp
6
_Ge - s - Ce-s - Ce - s-Ce- s_Ae-s- Cn-s- Cn-s- Gn - s_Gn- s- Gn- s- Tn - s- Cn - s - Cn-s-Ae- s-Ce- s-Ce- s 一 Ae - s- Te- hp
ON2 -7
-Ce-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-r-s-Cn-s-Cn-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-Te-hp
ON3"1
-Ge-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te-p -Ce-p-Te-p-Ge- p
ON3- 2
-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-CB-p-Tc-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-h P
ON3-3
-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te-hp
ON3"4 - Ge - p- Te- p-Ae-p- Ce_p-r- p— An- s - Cn-s-Tn- s— Cn-s- Cn— s- Cn- s- Tn—s- Gn- s- Cn- s- Te- p- Te - p -Ce-p-Te-p-Ge-hp ·
冊 3-5
-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Cn-s-Cn-s -Cn-s -Tn-s -Gn-s -Cn-s -Tc-p-Te-p-Ce-p-Tc-p-Ge-h P
ON3"6
- Ge- s - Te-s- Ae- s- Ce- s - Γ- s-An s- Cn- s- Tn-s- Cn- s- Cn-s-Cn-s- Tn-s- Gn- s-Cn-s- Te- s-Te - s -Ce-s-Te-s-Gc-hp
ON3-7
一 Ce- s-Te - s-Ae- s- Ce-s— Te-s_Cn- s_Cn-s- Cn-s- Γ- s-Gn- s- Cn- s- Te_s_Te- s-Ce- s- Te- s-Ge- h P
ON4"1
-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Te-p -Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON4-2
-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Tc-p-Te-p-Te-p-Ce-p - Ae - hp
ON4"3
-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Gc-p-Te-p-Te-hp
ON4- 4
-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-5-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-p -Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON4"5
-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Tn-s -Gn-s -Gn-s -Tn-s-Gn-s -An-s-Gn-s -Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p -Ae-hp
ON4- 6
-Ge-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Te-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-s -Te-s-Te-s-Ce-s-Ae-hp
ON4- 7
-Ce-s-Te-s-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-s-Te-s-Te-s-Ce-s
- Ae - hp ON5- 1
-Ge-p-Cc-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p -Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON5一2
-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p -Ae-hp
ON5"3
-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-hp
ON5"4 '
-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-An-s-Gn-s-Cn-s-r-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-p -Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON5"5
-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p -Ae-hp
ON5"6
-Ge-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-An-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-s - - s- Te- s- Ce- s- Aに hp
ON5-7
- Ce-s-Ae- s— Ae— s- Ge- s - Ce- s- Γ- s- Gn- s- Gn_s - Cn- s- An- s- Γ— s-Cn- s_Ce-s-Ge- s- Te- s- Ce - s - Ae- hp
ON6"'
-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ce-p -Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-hp
ON6-2
-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p -Ge-hp
ON6-3
-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON6- 4
- Te- p-Ce- p-Ce- p- Ge- p- Te-p- Cn- s- An- s- Tn-s- s- G-_s-Cn- s- r_s - Cn- s- Cn- s -？1 - s- Ce- p — Ae - p - Ge - p - Ge-p - Gし hp ON6一5
- Ge- p- Te- p- Ce-p- Ac- p- Te-p-Cn- s - Gn- s- Cn- s- Tn- s- Cn- s- Cn- s - Γ- s- Ce- p- Ae- p - Ge— p- Ge-p - Ge - hp
ON6'6
-Te-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Te-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-s -Ae-s-Ge-s-Ge-s-Ge-hp
ON6'7
-Ge - s - Te— s- Ce- s-Ae_s- Te- s - Cn- s-Gn- s- Cn- s - Tn-s- Cn- s- Cn- s_r- s-Ce- s-Ae-s - Ge- s- Ge-s -Gc-hp
ON7"1
-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p -Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp
ON7"2
-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p 一 Ce— hp
ON7"3 -Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Te-hp
ON7- 4 ·
-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Tn-s-Tn-s-An-s-G"-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s'-Ge-p -Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce- p
ON7- 5
-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p -Ce-hp
ON7"6
- Ge- s— Ce- s- Γ- s- Gc- s- Ae- s- Tn- s— Γ- s- An s- Gn- s— An-s- Gn-s—An- s- Gn- s- An- s- Gn- s-Ge - s -Te-s-Ce-s-Ce-s-Ce-hp
ON7"7
-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p - Ce- hp
ON8"1
-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ac-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p -Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp ON8"2
- Ce- p- Ce-p- Te- ρ-Γ- p_Ce - p - Ce - p-Ae- p-Ce-p- Te- p- Ge-p- Ae- p- Te-p_Ce- p-Ce- p - Γ_ρ - Ge- p - Ce-hp
ON8"3
-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-hp
ON8— 4
-Ge- p- Ce- p- Te- p-Ce- p- Ce— p - Tn— s- Γ- s-Cn-s- Cn- s - An- s- Cn- s- Tn- s—Gn- s—An- s-Tn- s- Ce- p -Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON8一5
-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p - Ce - hp
ON8— 6
- Ge - s- Ce - s - Te - s- Ce- s-Ce_s— Tn-s— Γ - s— Cn— s- Cn_s- An- s- Cn- s-Tn_s - Gn - s - An- s-Tn-s- Ce - s -Ce-s-Te-s-Ge-s-Ce-hp
ON8— 7 - Ce - s- Ce- s_Te- s- Te-s - Ce- s- Cn- s - An- s-Cn-s - Tn- s- Gn-s - An-s-Tn- s- Ce- s-Ce - s- Γ- s - Ge- s -Ce-hp
ON9-1
-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p -Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp
ON9"2
-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p -Te-hp
ON9-3
-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON9- 4 ,
-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-p -Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp
ON9"5
-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Gn-s -Tn-s -Gn-s -An-s -Cn-s -An-s-Tn-s-Ge-p-Cc-p-Ae-p-Te-p -Te-hp
ON9"6 ,
-Te-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-r-s-Gn-s-An-s-Cn-s-A"-s-Tn-s-Ge-s - Ce- s - Ae-s-Te- s - Te - hp
ON9"!
-Ce- s- Ge- s- Ce- s_Ce- s- Te- s- Gn-s- Γ- s- Gn- s- An-s- Cn-s-An-s- Tn- s- Gし s- Ce- s- Ae- s- T s - Te- hp
ON10-1
-Te-s-Ae-s-Ge-s-Ge-s-Ge-s-Te-s-Te-s-Ae-s-Ge-s-Ae-s-Ce-s-Ae-s-Ae-s-Ge-hp ON11"1
-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-An-p-Cn-p-An-p-Gn-p-Tn-p-Te -p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-hp
ON12"1
-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ge-p-Gn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-An-p-An-p-Gn-p-An-p-G,,-p-Ae -p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-hp
ON13—1 -p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Gn-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-An-p-Tn-p-An-p-Tn-p-Ge -p-Ge-p-Ae-p-Ae-p-T e - hp
ON1"
-p-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-p-Gn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Te -p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON15 -1
-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-An-p-An-p-An-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Cn-p-Ce -p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON16'1
-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-An-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-Ge -p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-hp
ON17"1 '
-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-An-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-CI,-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Ce -p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-hp
また、 上記において An、 Gn、 Cn、 Tn、 Ae、 Ge、 Ce、 Te、 p、 s、 及び hpと表記された 化合物はそれぞれ、 以下の構造を有する化合物ュニットを示す。
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000115_0003
Figure imgf000115_0004
P s hp
上記ォリゴヌク,レオチド類縁体の塩基配列は、 ON1はヒト 'テロメラーゼ中の配列 (GenBank Accession No. U86046、 ヌクレオチド番号 170から 188の相補鎖の塩基配 列）、 ON2はヒ h - breakpoint c lus ter region (BCR) mRNA中の配列 (GenBank Access ion No. NM-021574. 1、ヌ'クレオチド番号 597から 614の相補鎖の塩基配列)、 ON3はヒト · protein kinase, interferon-induc ible double stranded RNA dependent (PKR) , mRNA 中の配列 （GenBank Access ion No. 麵- 002759. 1、 ヌクレオチド番号 490から 508の相 補鎖の塩基配列） 、 ON4はヒト · protein kinase C, alpha (PKC a) , mRNA中の配列 (GenBank Access ion No. 顧- 002737. 1、 ヌクレオチド番号 2044から 2063の相補鎖の 塩基配列） 、 0N5はヒ卜 · intercel lular adhes ion molecule (ICAM1) , mRNA中の配 列 (GenBank Access ion No. NM-000201. K ヌクレオチド番号 2100から 2119の相補鎖 の塩基配列） 、 0N6は馳 an ras trans forming protein gene中の配列 (GenBank Access ion No. M38453. K ヌクレオチド番号 121から 140の相補鎖の塩基配列） 、 0N7 はヒ Humor necros is factor (TNF superf ami ly, member 2) (TNF) , mRNA中の配列 (GenBank Access ion No. NM - 000594. 1、 ヌクレオチド番号 279から 298の相補鎖の塩 基配列） 、 0N8はヒト · Human phosphotyrosy卜 protein phosphatase (PTP-1B) mRNA の配列 (GenBank Access ion No. M31724. K ヌクレオチド番号 951から 970の相補鎖 の塩基配列）、 ON9はヒト c- raf- 1 mRNA中の配列（GenBank Access ion No. NM-002880. 1、 ヌクレオチド番号 2484から 2503の相補鎖の塩基配列） 、 ON1"はヒト telomerase mRNA 中の配列 （GenBank access ion No. U86046、 ヌクレオチド番号 136から 148の相補鎖 の塩基配列である。 上記の表 1乃至 1 7中、 好適な化合物は、
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7， 8, 13, 22, 27, 28, 31, 39, 41, 42, 50, 52, 53, 61, 63，
64, 71, 73, 77, 79, 96， 98， 102, 104, 146, 148, 152, 154, 171, 173, 177, 179,
290, 292, 293, 305, 307, 310, 311: , 312, 313, 314, 316， 319, 320, 325, 330, 334,
338, 339, 343, 344, 351, 356, 364: , 369, 377, 382, 386, 390, 391, 395, 396, 403,
408, 416, 421, 424, 425, 428, 438: , 441, 451, 452, 453, 454, 455, 461, 462, 463,
464, 465, 471, 472, 473, 474, 475, , 481, 482, 483, 484, 485, 491, 492, 493, 494,
495, 501, 502, 503, 504, 505, 511, , 512, 513， 514, 515， 521, 522, 523, 524, 525,
531， 532, 533, 534, 535, 541, 542, , 543, 544, 545, 551, 552, 553, 554, 555, 561, £9S8l '358ΐ £8S8l 8【 '9S81 'SS81 'mi '8ΐ81 ' 8Ϊ '9ΐ8ΐ 'SI8I ' 181
'86Ζΐ I \ '%Ll £96i,l ' \ mi '9 I 'szzt '8SA1 'LUl
' \ '2UI 'LUl ' i ' ' i ' i 'ηιι ΉίΙ ' i
'OUl '60ZI '80AI 'LOLl '90 I '90AI '8691 '9691 '3691 '^691 '8691 691
Ί69ΐ Ό691 £U9l '6991 '8991 '9991 'S991 'S99I '299ΐ '1S91 '0S9I '8^91 ' 9ΐ
'9^9ΐ ' 91 891 '8291 '9291 '1291 'Π91 'SI91 '6091 '6091 '969ΐ 'zm
'I6St '0691 '68SI 'U91 '0 ΐ '699ΐ 'S99I '1991 '09SI '6 9t
'8291 ' \ 'ISSI '08ST '6291 'ST91 'USI OtSl '603ΐ '16 I
'06 Ι ' m 'UH ' \ 'un '0 I '69 c m 'o
'z '\ SQ£H '6 '1981 '098ΐ '6BST '898ΐ 1981 '998ϊ '9SSI ' I '2981
(m\ '0981 m '8 SI ' 'mi '9^81 '而 '9ί2ΐ '80SI Ί6ΖΪ 'QLZl
'i '9S21 'mi 'x ΌΖΖΙ 'LOZl '90Ζΐ '5611 '^βΠ '28Π '28Π 'UU
'69Π '8SII 'm\ 'ΠΠ '^Π 'ΖΙ\\ 'ΠΠ ΌΐΠ 'ΖΟΠ '90Π 'son
'20ΐΐ '6601 '8601 '9601 'ποι Ί60Ϊ '060ΐ 'L801 '9801 '藝 'Z80I '6Α0ΐ
' i '灘 '8901 '2901 'ISO! '0S01 '680ϊ '8S0I 'im '9Ζ0ΐ '3101 £ lOT 'εοοτ
'ζοοι [ 66 '066 '6Ζ6 '8 i 96 '996 i '896 'z% Ί96 '096 '636 'm
'ίΠ 'm ( ' 6 '9S6 Ί26 Ό86 '9Ζ6 ' 6 '^6 '0Z6 '616 '916
'816 '606 '806 '206 06 '106 'S68 '，68 '968 'Ζ68 '168 'S88 '，88 '888 '
Ί88 ' ' 8 'U8 s998 ' 98 '898 '298 '198 '9B8 ' 'S98 'Z98
' 8 ' 'm 'ζη 'm '988 '，S8 '228 '288 Ί88 'S28 'm cm ' 8 '918
' ΐ8 '2Ϊ8 Ίΐ8 '908 '爾 'S08 'Z08 Ί08 ' 6i 'ZQL '
' ' 'ZLL ΙΙ 'S9Z ' 'Z9Z Ί9 'm
'm 'ISA ' ' 'm '5£1 ' CZZL 'tsz 'UL 'ZZL
'm 'su 'Hi 'ZIL 'UL '50L 'fOL 'I0i '969 't69 '869 'm '169
'389 ',89 'S89 '289 '189 'SA9 'fl9 '219 ΊΖ9 £S99 'm '299 £Z99 Ί99 '9S9
'^99 'SS9 Ί99 '9 9 'Sf9 'zn ' 9 '989 ' 9 '289 ' 9 'IC9 '929 'm
'SZ9 ΊΖ9 '319 'm '819 '909 '，09 '809 'Z09 '109 'B6S '^69 '869
'169 ^89 '889 'm 'SiS 'US '999 '893 'Z9
-ςτι -
8tLtl0/£00Zdr/lDd 19191-0/tOOZ OAV 1857, 1858, 1874， 1875, 1876, 1877, 1878, 1894， 1895, 1896, 1897, 1898, 1914
1915, 1916, 1917, 1918であり 、 さらに好適な化合物は 1, 2， 3, 4, 5, 8, 290, 305,
307, 338, 343, 364, 369, 390, 395, 416, 421, 451, 452, 455 ， 61, 462, 465, 471,
472, 475, 481, 482, 485, 491, 492, 495, 501, 502, 505, 511 , 512, 515, 521, 522,
525, 531, 532, 535, 541, 542, 545, 551, 552, 555, 561, 562 , 565， 571, 572, 575,
581, 582, 585, 591, 592, 595, 601, 602, 605, 611, 612, 615 ， 621, 622, 625, 631,
632, 635, 641, 642, 645, 651, 652, 655, 661, 662, 665, 671 , 672, 675, 681， 682,
685, 691, 692, 695, 701, 702, 705, 711, 712, 715, 721, 722 ， 725, 731, 732, 735,
741, 742, 745, 751, 752, 755, 761, 762, 765, 771, 772, 775 , 781, 782, 785, 791,
792, 795, 801, 802, 805, 811, 812, 815, 821, 822, 825, 831 ， 832, 835, 841, 842,
845， 851, 852, 855， , 861, 862, 865, 871, 872, 875, 881， 882, 885, 891, 892,
895, 953, 954, 959, 960, 961， 962, 963, 966, 967, 978, 979, 990， 991, 1002, 1003
1014, 1015, 1026, 1027, 1038, 1039, 1050, 1051, 1062, 1063, 1075, 1079, 1083,
1087, 1091, 1095, 1099, 1103, 1107, 1110, 1111, 1122, 1123, 1134, 1135, 1146,
1147, 1158, 1159, 1170, 1171, 1182， 1183, 1194, 1195, 1206, 1207, 1429, 1430,
1449, 1450, 1469， 1470, 1489, 1490, 1509, 1510, 1529, 1530, 1549, 1550, 1569,
1570, 1589, 1590, 1648, 1650, 1651, 1653, 1666, 1668, 1669, 1671, 1691, 1692,
1695, 1696， 1697, 1698， 1707, 1708, 1709, 1710, 1725, 1726, 1727, 1728であ る。
[発明の実施の形態]
本発明の化合物 （1) は、 以下に述べるに Α法、 B法、 C法、 D法、 E法、 F法、 G 法及ぴ¾法を適宜利用して、 製造することができる。
Figure imgf000119_0001
(o
Figure imgf000119_0002
(9)
Figure imgf000119_0003
-Lll-L l0/£00ZdT/13d Ϊ9Ϊ9請 00Z OAV E法
E-1 E-2
H-R7— R8-OH R12-R7 -R8— OH R12— R7— R8 - 0
(15) (16) (17)
E-3 E-4
R12— R7— R8— 0 12
R1、3ノ R14 R -R'— R°— 0、 ,R13 。
R15-<P)
Q 0
(18) H-R15-{?) (19) 0 o
(20)
F法
F-1
(20) 導体
1)
Figure imgf000120_0001
Yo
R
2) (3), (4), (5), (8), (9) or (10) 1、 Y 3o
G法 o
H
G-1
2-5A誘導体
ΒΥπ15"® 1) (12)' (14) or (21) (1)
Figure imgf000120_0002
O 2) (3)， (4)， (5)，（8)， (9) or (10)
(22)
H法 導体
Figure imgf000120_0003
2) (3)，（4)， (5), (8)，（9) or (10)
(23)
A法、 B法、' C法、 D法、 E法、 F法、 G法及び H法中、 A、 D、 R R7及び R8は、 前述と同 意義を示し、 R9は、 リン酸基、 または亜リン酸基を保護する保護基を示し、 R1()は、 ジアルキルアミノ基 （特に、 ジイソプロピルアミノ基又は、 ジェチルァミノ基） を 示し、 R"は、 R1のうち 2- 5A類縁体の合成において保護基を必要とするものを示し、 B 1は、 プリン一 9ーィル基、 前述のひ群から選択される置換基を有する置換プリン 一 9—ィル基を示すが、 ァミノ基で置換されたものは除かれる。 R12及び R16は、 同一 ' 又は異なって保護基を示し、 R 13は- (CH2) h -基（hは 2乃至 8の整数である） 'を示し、 R "は、 7K酸基、 置換基を有していてもよいフエニルォキシ基、 あるいはハロゲン で置換されていてもよいェチルォキシ基を示し、 R 15は酸素原子、 硫黄原子又は N H基を示し、 H R15— P (丸囲み） は高分子ィ匕合物を表す。 の定義における「保護基」 としては、例えば、 メチルのような低級アルキル基、 2—プロぺニルのような低級アルケニル基、 2 _シァノエチルのようなシァノ低級 アルキル基、 2—メトキシェトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキ シメチル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシメチル、 ビス（2—クロ口エトキシ）メ チルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル、 2 , 2 , 2 -トリクロ口ェチルのよ うなハロゲン化工チル基、 ベンジルのようなァリール基で置換されたメチル基、 4 一メチルベンジル、 2—ニトロベンジル、 4一二トロベンジル、 4一クロ口べンジ ル、 4 _ブロモベンジル、 4一シァノベシジルのような低級アルキル、 低級アルコ キシ、 ハロゲン、 シァノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個のァリール基で置 換されたメチル基、 4 -クロ口フエニル、 2-クロ口フエニル、 4 -メトキシフエ二ル、 4 -ニトロフエニル、 2, 4-ジニトロフエニルのようなハロゲン原子、低級アルコキシ 基又はニトロ基で置換されたァリール基、 ペンタノィルォキシメチル、 ピバロィル ォキシメチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボ二ルォキシメチル基をあげるこ とができ、 好適には、 メチル基、 2—シァノエチル基、 ベンジル基、 2-クロ口フエ ニル基、 4 -クロ口フエ二ル基、 2-プロぺニル基、 又は、 ビバロイルォキシメチル基 である。
R12及び R16の定義における 「保護基」 としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ペンタノィル、 ピバロイル、 バレリル、 ィ ソバレリル、 ォクタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8 ーメチルノナノィル、 3—ェチルォクタノィル、 3， 7一ジメチルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデカノィル、 テトラデカノィル、 ペン夕デカ ノィル、 へキサデカノィル、 1—メチルペンタデカノィル、 1 4ーメチルペン夕デ カノィル、 1 3， 1 3—ジメチルテトラデカノィル、 ヘプタデカノィル、 1 5—メ チルへキサデカノィル、 ォク夕デカノィル、 1一メチルヘプ夕デカノィル、 ノナデ カノィル、 アイコサノィル及びへナイコサノィルのようなアルキルカルボ二ル基、 スクシノィル、 グル夕ロイル、 アジボイルのようなカルボキシ化アルキル力ルポ二 ル基、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフルォロア セチルのようなハロゲノ低級アルキルカルポニル基、 メトキシァセチルのような低 級アルコキシ低級アルキルカルポニル基、 ( E) 一 2 _メチル -2—ブテノィルのよ うな不飽和アルキル力ルポニル基等の 「脂肪族ァシル基」 ；
ベンゾィル、 ひ一ナフトイル、 ）3—ナフトイルのようなァリ一ルカルポニル基、 2一ブロモベンゾィル、 4 _クロ口ベンゾィルのようなハロゲノアリールカルポ二 ル基、 2 , 4 , 6 -トリメチルベンゾィル、 4一トルオイルのような低級アルキルィ匕 ァリールカルポニル基、 4—ァニソィルのような低級アルコキシ化ァリ—ルカルポ ニル基、 2一力ルポキシベンゾィル、 . 3一カルボキシベンゾィル、 4一力ルポキシ ベンゾィルのようなカルポキシ化ァリ -ルカルポニル基、 4一二トロべンゾィル、 2—ニトロベンゾィルのようなニトロ化ァリール力ルポニル基； 2— (メトキシカ ルポニル） ベンゾィルのような低級アルコキシカルポニル化ァリ一ルカルポニル基、 4 -フエ二ルペンゾィルのようなァリ一ル化ァリ一ルカルポニル基等の 「芳香族ァ シル基」 のような 「ァシル型」 の保護基；
メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n -プチル、 ィソブチル、 s—ブ チル、 ter t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 2ーメチルブチル、 ネオペン チル、 1—ェチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3ーメチルペンチル、 2ーメチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3 , 3—ジメチ ルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1， 2—ジメチル プチル、 1 , 3ージメチルブチル、 2， 3ージメチルブチル、 2一ェチルブチルの ような 「低級アルキル基」 ； ェテニル、 1一プロぺニル、 2—プロぺニル、 1ーメチルー 2—プロぺニル、 1— メチル—1一プロぺニル、 2—メチルー 1—プロべニル、 2—メチル _ 2—プロべ ニル、 2—ェチル—2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 1ーメチルー 2—ブテニル、 1—メチル— 1ーブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1ーェチ ルー 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1ーメチルー 3—ブテニル、 2—メチルー 3— ブテニル、 1 _ェチル— 3—ブテニル、 1一ペンテニル、 2一ペンテニル、 1ーメ チルー 2—ペンテニル、 2—メチル—2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 1—メチ ルー 3—ペンテニル、 2—メチルー 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 1一メチル 一 4 _ペンテニル、 2—メチル—4 _ペンテニル、 1一へキセニル、 2—へキセニ ル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニルのような 「低級アルケニル 基」 ；
ベンゾィル、 一ナフトイル、 /3—ナフトイルのようなァリールカルポニル基、 2 一ブロモベンゾィル、 4—クロ口ベンゾィルのようなハロゲノァリ一ルカルポニル 基、 2 , 4 , 6 -トリメチルベンゾィル、 4一トルオイルのような低級アルキル化ァ リールカルポニル基、 4ーァニソィルのような低級アルコキシ化ァリ一ルカルポ二 ル基、 2一力ルポキシベンゾィル、 3—カルボキシベンゾィル、 4一力ルポキシべ ンゾィルのようなカルボキシ化ァリ一ルカルポニル基、 4一二トロべンゾィル、 2 一二トロベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルポニル基； 2― (メトキシカル ポニル） ベンゾィルのような低級アルコキシ力ルポ二ル化ァリ一ルカルポニル基、 4一フエ二ルペンゾィルのようなァリ一ル化ァリ一ルカルポニル基のような 「芳香 族ァシル基」 ；
テトラヒドロピラン- 2—ィル、 3—ブロモテトラヒドロピラン- 2—ィル、 4ーメト シテトラヒドロピラン- 4—ィル、 テトラヒドロチォピラン- 2—ィル、 4ーメトキ シテトラヒドロチォピラン- 4—ィルのような 「テトラヒドロピラエル又はテトラヒ ドロチォピラニル基」 ；テトラヒドロフラン -2—ィル、 テトラヒドロチオフラン- 2 ーィルのような 「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」 ； トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 イソプロピルジメチルシリル、 t_プチルジ メチルシリル、 メチルジイソプロビルシリル、 メチルジ- 1—プチルシリル、 トリィ ソプロビルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、 ジフエニルメチルシリル、 ジフエニルブチルシリル、 ジフエニルイソプロピルシリル、 フエニルジイソプロピ ルシリルのような 1乃至 2個のァリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基 のような 「シリル基」 ；
メトキシメチル、 1， 1一ジメチルー 1ーメトキシメチル、 エトキシメチル、 プロ ポキシメチル、 イソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 t-ブトキシメチルのよう な 「低級アルコキシメチル基」 ；
2—メトキシェトキシメチルのような 「低級アルコキシ化低級アルコキシメチル 基」 ；
2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシメチル、 ビス（2—クロ口エトキシ） メチルのよう な 「ハロゲノ低級アルコキシメチル」 ；
1一エトキシェチル、 1一（イソプロボキシ） ェチルのような 「低級アルコキシ化 ェチル基」 ；
2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルのような 「ハロゲン化工チル基」 ；
ベンジル、 ひ一ナフチルメチル、 i3—ナフチルメチル、 ジフエ二ルメチル、 トリフ ェニルメチル、 a一ナフチルジフエニルメチル、 9一アンスリルメチルのような「1 乃至 3個のァリ一ル基で置換されたメチル基」 ；
4—メチルベンジル、 2 , 4 , 6 -トリメチルベンジル、 3 , 4 , 5—トリメチルベ ンジル、 4—メトキシベンジル、 4ーメトキシフエニルジフエニルメチル、 4、 4 ' ージメトキシトリフエニルメチル、 2—ニトロベンジル、 4一二トロベンジル、 4 一クロ口ベンジル、 4一ブロモベンジル、 4一シァノベンジルのような 「低級アル キル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 シァノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個 のァリール基で置換されたメチル基」 ；
メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 t -ブトキシカルポニル、 イソブトキシ カルポニルのような 「低級アルコキシカルポニル基」 ；
4 -クロ口フエニル、 2-グロ口フエニル、 4 -メトキシフエニル、 4 -ニトロフエニル、 2, 4-ジニトロフエニルのような 「ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又はニトロ基で 置換されたァリール基」 22 ,, 22 ,, 22——トトリリククロロ口口エエトトキキシシカカルルポポニニルル、、 22——トトリリメメチチルルシシリリルルエエトトキキシシカカルル ポポニニルルののよよううなな 「「ハハロロゲゲンン又又ははトトリリ低低級級アアルルキキルルシシリリルル基基でで置置換換さされれたた低低級級アアルルココ キキシシカカルルポポニニルル基基」」 ；；
ビビニニルルォォキキシシ力力ルルポポニニルル、、 ァァリリ一一ルルォォキキシシカカルルポポニニルルののよよううなな 「「アアルルケケニニルルォォキキシシ 55 カカルルポポニニルル基基」」 ；；
ベベンンジジルルォォキキシシカカルルボボニニルル、、 44ーーメメトトキキシシベベンンジジルルォォキキシシカカルルポポニニルル、、 33，， 44——ジジ 二二トト口口ベベンンジジルルォォキキシシカカルルポポニニルルののよよううなな 11乃乃至至 22個個のの 「「低低級級アアルルココキキシシ又又はは二二 11、、 口口基基ででァァリリーールル環環がが置置換換さされれてていいててももよよいいァァララルルキキルルォォキキシシカカルルポポニニルル基基」」 ががああげげ 1100 らられれるる。。
以以下下、、 AA法法、、 BB法法、、 CC法法、、 DD法法、、 EE法法、、 FF法法、、 GG法法乃乃至至 HH法法のの各各工工程程ににつつきき、、 詳詳ししくく説説 明明すするる。。
((AA -- 11工工程程））
1155 本本工工程程はは、、 不不活活性性溶溶剤剤中中、、 化化合合物物 （（22 )) にに、、 アアミミダダイイトト化化にに通通常常用用いいるるモモノノ置置換換 一一ククロロ口口 （（アアルルココキキシシ）） ホホススフフィィンン類類、、 ジジ置置換換——アアルルココキキシシホホススフフィィンン類類、、 モモノノ置置 換換——ククロロ口口 （（ベベンンジジルルォォキキシシ）） ホホススフフィィンン類類、、 ままたたはは、、 ジジ置置換換——ベベンンジジルルォォキキシシホホ ススフフイインン類類、、 をを反反応応ささせせてて、、 化化合合物物 （（33 )) をを製製造造すするる工工程程ででああるる。。
使使用用さされれるる溶溶剤剤ととししててはは、、 反反応応にに影影響響をを与与ええなないいももののででああれればば、、 特特にに限限定定ははなないい
2200 がが、、 好好適適ににはは、、 テテトトララヒヒドドロロフフラランン、、 ジジェェチチルルエエーーテテルル、、 ジジォォキキササンンののよよううななエエーー テテルル類類；；メメチチレレンンククロロリリドド、、 ククロロ口口ホホルルムム、、 四四塩塩化化炭炭素素、、 ジジククロロロロエエタタンン、、 ククロロ口口 ベベンンゼゼンン、、 ジジククロロロロベベンンゼゼンンののよよううななハハ口口ゲゲンン化化炭炭化化水水素素類類がが挙挙げげらられれるる。。
使使用用さされれるるモモノノ置置換換——ククロロ口口 （（アアルルココキキシシ）） ホホススフフィィンン類類ととししててはは、、 例例ええばば、、 クク ロロロロ ((モモルルホホリリノノ)) メメトトキキシシホホススフフィィンン、、 ククロロ口口 ((モモルルホホリリノノ)) シシァァノノエエトトキキシシホホ
2255 ススフフイインン、、 ククロロ口口 ((ジジメメチチルルァァミミノノ)) メメ卜卜キキシシホホススフフィィンン、、 ククロロ口口 （（ジジメメチチルルアアミミ ノノ）） シシァァノノエエ卜卜キキシシホホススフフィィンン、、 ククロロ口口 ((ジジイイソソププロロピピルルァァミミノノ)) メメ卜卜キキシシホホススフフ イインン、、 ククロロ口口 ((ジジイイソソププロロピピルルァァミミノノ)) * イン類があげられ、 好適には、 クロ口 （モルホリノ） メトキシホスフィン、 クロ口 (モルホリノ） シァノエトキシホスフィン、 クロ口 （ジイソプロピルァミノ） メト キシホスフィン、 クロ口 (ジイソプロピルァミノ) シァノエ卜キシホスフィンであ る。
モノ置換—クロ口 （アルコキシ） ホスフィン類を用いる場合には、 脱酸剤が使用 され、 その場合に、 使用される脱酸剤としては、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジ ンのような複素環ァミン類、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピ ルアミン、 ジイソプロピルェチルァミンのような脂肪族アミン類があげられるが、 好適には、 脂肪族ァミン類 （特にジイソプロピルェチルァミン） である。 使用されるジ置換—アルコキシホスフィン類としては、 例えば、 ビス （ジイソプ 口ピリレアミノ) シァノエ卜キシホスフィン、 ビス (ジェチルァミノ) メタンスルホ ニルエトキシホスフィン、 ビス (ジイソプロピルァミノ) (2， 2， 2_トリクロ口エト キシ） ホスフィン、 ビス （ジイソプロピルァミノ） （4-クロ口フエニルメトキシ） ホスフィンのようなホスフィン類をあげることができ、 好適には、 ビス （ジイソプ
ジ置換—アルコキシホスフィン類を用いる場合には、 酸、 または、 有機塩が使用 され、 その場合に、 使用される酸としては、 テトラゾ一ル、 酢酸又は p—トルエン スルホン酸であり、 使用される有機塩としては、 テトラゾールジイソプロピルアミ ン塩、 酢酸ジィソプロピルアミン塩又は p -トル:!:ンスルホン酸ジィソプロピルァ ミン塩である。 好適には、 テトラゾ一ルまたは、 テトラゾールジイソプロピルアミ ン塩である。 使用されるモノ置換一クロ口（ベンジルォキシ）ホスフィン類としては、例えば、 クロ口 (モルホリノ) ベンジルォキシホスフィン、 、 クロ口 (ジメチルァミノ) メ 卜キシホスフィン、 クロ口 （ジメチルァミノ） ベンジルォキシホスフィン、 クロ口 (ジイソプロピルァミノ） ベンジルォキシホスフィンのようなホスフィン類があげ られ、 好適には、 クロ口 （ジイソプロピルァミノ） ベンジルォキシホスフィンであ る。 .
モノ置換—クロ口 （ベンジルォキシ） ホスフィン類を用いる場合には、 脱酸剤が 使用され、 その場合に、 使用される脱酸剤としては、 ピリジン、 ジメチルアミノピ リジンのような複素環ァミン類、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルアミン、 ジイソプロピルェチルァミンのような脂肪族ァミン類があげられる が、 好適には、 脂肪族ァミン類 （特にジイソプロピルェチルァミン） である。 使用されるジ置換一べンジルォキシホスフィン類としては、 例えば、 ビス （ジィ ソプロピルァミノ） ベンジルォキシホスフィン、 ビス (ジェチルァミノ) ベンジル ォキシホスフィン、のようなホスフィン類をあげることができ、好適には、 ビス（ジ イソプロピルァミノ) ベンジルォキシホスフィンである。 ジ置換—ベンジルォキシホスフィン類を用いる場合には、 酸、 または、 有機塩が 使用され、 その場合に、 使用される酸としては、 テトラゾール、 酢酸又は; p—トル エンスルホン酸であり、 使用される有機塩としては、 テトラゾールジイソプロピル アミン塩、 酢酸ジイソプロピルアミン塩又は p—トルエンスルホン酸ジイソプロピ ルァミン塩である。 好適には、 テトラゾールまたは、 テトラゾ一ルジイソプロピル アミン塩である。 反応温度は、 特に限定はないが、 通常 0乃至 8 0 °Cであり、 好適には、 室温であ る。
反応時間は、 使用する原料、 試薬、 温度等により異なるが、 通常、 5分乃至 3 0 時間であり、 好適には、 室温で反応した場合、 3 0分乃至 1 0時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物（3 )は、 目的化合物は、 例えば、 反応混合物を 適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には、 濾過により除去した後、 水と酢酸ェ チルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得 られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はクロマトダラ フィ一等によって更に精製できる。 (A - 2工程） ·
本工程は、 不活性溶剤中 （好適には、 メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化 水素類） 、 化合物 （2) に、 トリスー (1, 2, 4一トリァゾリル) ホスファイト を反応した後、 水を加えて、 H—ホスホネート化して、 化合物 （4) を製造するェ 程である。
反応温度は、 特に限定はないが、 通常一 20乃至 100°Cであり、 好適には、 1 0乃至 40°Cである。
反応時間は、 使用する原料、 試薬、 温度等により異なるが、 通常、 5分から 30 時間であり、 好適には、 室温で反応した場合、 30分である
反応終了後、本反応の目的化合物（4)は、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、 不溶物が存在する場合には、 濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和 しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグ ネシゥム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物 は必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィー等によって 更に精製できる。
(A— 3工程）
本工程は、 不活性溶 中 （好適には、 メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化 水素類） 、 化合物 （2) に、 ビス （1， 2， 4—トリァゾリル） ァリールホスフエ —ト類、 ビス （1, 2， 4一トリァゾリル） ベンジルホスフェート類、 ビス （1， 2, 4一トリァゾリル) —2—シァノエチルホスフェート、 ビス (1, 2, 4—ト リアゾリル) (2, 2, 2 _トリクロロェチル） ホスフェート、 ビス (1, 2, 4 一トリァゾリル） （2—プロべニル） ホスフェート、 を反応した後、 水を加えて、 リン酸ジエステルとして、 化合物 （5) を製造する工程である。 使用されるビス（1， 2， 4一トリァゾリル）ァリールホスフェート類としては、 例えば、 ビス （1, 2, 4一トリァゾリル) フエニルホスフェート、 ビス （1， 2, 4—トリァゾリル) (2—クロ口フエニル) ホスフェート、 ビス (1, 2, 4—ト リアゾリル） （4一クロ口フエニル） ホスフエ一ト、 ビス （1， 2 , 4 _トリァゾ リル） ( 2—二トロフエニル) ホスフェート、 ビス ( 1 , 2， 4—トリァゾリル）
( 4一二トロフエニル） ホスフェートなどが挙げられるが、 好適には、 ビス （1 , 2 , 4—トリァゾリル） ( 2 _クロ口フエニル) ホスフェート、 ビス （1， 2， 4 一トリァゾリル） ( 4一クロ口フエニル) ホスフェートである。
反応温度は、 特に限定はないが、 通常— 2 0乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 1 0乃至 4 0 °Cである。
反応時間は、 使用する原料、 試薬、 温度等により異なるが、 通常、 5分から 3 0 時間であり、 好適には、 室温で反応した場合、 3 0分である
反応終了後、本反応の目的化合物（5 )は、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、 不溶物が存在する場合には、 濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和 しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグ ネシゥム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物 は必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィー等によって 更に精製できる。
(B— 1工程） 本工程は、 不活性溶剤中、 塩基触媒の存在下、 化合物 （6 ) に、 脱離基導入試薬 を反応させて、 化合物 （7 ) を製造する工程である。 使用される溶剤としては、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ トン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサ ノンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類； ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 ジメチ ルホルムアミド (D M F ) 、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホスホロトリァ ミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド 類； トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の脂肪族三級 アミン類； ピリジン、 ピコリンのような芳香族ァミンなどがあげられ、 さらに好適 には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリド） 、 芳香族ァミン （特にピリ ジン） である。
使用される保護化試薬としては、 以下の核酸合成に適応するものであり、 酸性、 中性の条件下、 除去できるものであれば、 特に制限はないが、 好適には、 トリチル クロリド、 モノメトキシトリチルクロリド、 ジメトキシトリチルクロリドのような トリァリ一ルメチルハライド類又はジメトキシトリチル- 0-卜リフラ一トのような トリアリールメタノ—ルエーテルである。
保護化試薬としてトリァリールメチルハライド類を用いる場合には、 通常、 塩基を 用いる。 その場合において、 使用される塩基としては、 ピリジン、 ジメチルァミノ ピリジン、 ピロリジノピリジン等の複素環ァミン類、 トリメチルァミン、 トリェチ ルァミン等の脂肪族三級アミン類があげられ、 好適には、 ピリジン、 ジメチルアミ 溶剤として、液状の塩基を用いる場合には、該塩基自体が脱酸剤として働くので、 改めて塩基を加える必要はない。
反応温度は、使用される原料、試薬、溶剤などにより通常 0乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には 2 0乃至 1 0 0 °Cである。 また、 反応時間は使用される原料、 溶剤、 反^ 温度などにより異なるが、 通常 1乃至' 1 0 0時間であり、 好適には、 2乃至 2 4時 間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物（7 )は、 例えば、 反応混合物を濃縮し、 水と酢 酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を 分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することで得られる。 得られた化合物は、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一等によって更に精製できる。 (B 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 、 B— 1工程で製造される化合物 （7) に、 アミダイト 化に通常用いるモノ置換一クロ口 （アルコキシ） ホスフィン類、 ジ置換—アルコキ シホスフィン類、 モノ置換一クロ口 （ベンジルォキシ） ホスフィン類、 または、 ジ 置換—ベンジルォキシホスフィン類、 を反応させて、 化合物 （8) を製造する工程 である。 本工程は、 （A— 1) 工程と同様に行われる έ
(B_3工程）
本工程は、 不活性溶剤中 （好適には、 メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化 水素類） 、 B—1工程で製造される化合物 （7) に、 トリスー （1, 2， 4ートリア ゾリル） ホスファイトを反応した後、 水を加えて、 H—ホスホネート化して、 化合 物 （9) を製造する工程である。 本工程は、 （A— 2) 工程と同様に行われる。
(B— 4工程） '
本工程は、 不活性溶剤中 （好適には、 メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化 水素類） 、 B— 1工程で製造される化合物 （7) に、 ビス （1， 2， 4—トリアゾリ ル） ァリールホスフェート類、 ビス （1， 2, 4_トリァゾリル) ベンジルホスフ エート類、 ビス (1, 2, 4一トリァゾリル) 一 2—シァノエチルホスフェート、 ビス (1， 2, 4—トリァゾリル） （2， 2, 2—トリクロロェチル） ホスフエ一 ト、 ビス （1， 2, 4—トリァゾリル） （2—プロべニル） ホスフエ一ト、 を反応 した後、 水を加えて、 リン酸ジエステルとして、 化合物 （8) を製造する工程であ る。 本工程は、 A— 3工程と同様に行われる。
(C一 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （1 1 ) に、 アミダイト化に通常用いるモノ置 換—クロ口 （アルコキシ） ホスフィン類、 ジ置換—アルコキシホスフィン類、 モノ 置換一クロ口 （ベンジルォキシ） ホスフィン類、 または、 ジ置換一べンジルォキシ ホスフィン類、 を反応させて、 化合物 （1 2 ) を製造する工程である。 化合物 （1 1 ) は、 PCT/US94/10131記載の方法に従って、 ヌクレオシドに水素化 ナトリウム存在下、 ョ一ドメチルのような八ロゲン化アルキル、 ァリルブロマイド のようなハロゲン化アルケニルを作用させ、 3，-置換体を得た後、 5，-水酸基、 及び、 塩基部アミノ基を保護基で保護したものである。例えば、 3，-0-ァリルアデノシン（力 夕ログ番号： RP-3101) は、 Chem Gene社より購入することができ、 公知の方法で保 護することにより、 5，-0-ジメトキシトリチル -3，-0-ァリル- N-ベンゾィルアデノシン を得ることができる。 本工程は、 A— 1工程と同様に行われる。 化合物 ( 1 2 ) の中で、 例えば、 5，-0-ジメトキシトリチル -3，-0-メチル -N-ベンゾ ィルアデノシン- 2，-0- ( 2—シァノエチル N, N―ジィソプロピルホスホ口アミ ダイト） （力夕口グ番号： ANP-2901)は、 Chem Gene社より購入することもできる。
(D- 1工程）
• 本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （1 3 ) に、 アミダイト化に通常用いるモノ置 換ークロ口 （アルコキシ） ホスフィン類、 ジ置換—アルコキシホスフィン類、 モノ 置換—クロ口 （ベンジルォキシ） ホスフィン類、 または、 ジ置換一ベンジルォキシ ホスフィン類、 を反応させて、 化合物 （1 4 ) を製造する工程である。 化合物 （1 3 ) は、 特開 2002-249497の F法記載の化合物 （2 0 ) または、 特開平 10-195098記載の が保護基、 Y2が水素原子であると同じものである。 本工程は、 （Α— 1 ) 工程と同様に行われる。
(Ε— 1工程) 本工程は、 不活性溶剤中、 塩基触媒の存在下、 化合物 （1 5 ) ί
薬を反応させて、 化合物 （1 6 ) を製造する工程である。 本工程は、 （Β— 1 ) 工程と同様に行われる。
(Ε - 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 Ε— 1工程で製造される化合物（1 6 ) に、 ジカルボン '酸無水物を反応させて、 化合物 （1 7 ) を製造する工程である。
- 使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素 類；メチレンクロリド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタンのようなエーテル類；ジメチ ルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホスホロトリアミドのよう なアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトン、 メチルェ チルケトンのようなケトン類；ピリジンのような複素環ァミン類又はァセトニトリ ルのような二トリル類をあげることができ、 好適には、 塩化メチレンのようなハロ ゲン化炭化水素があげられる。
使用される脱酸剤としては、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 ピロリジノピ リジンのようなピリジン類があげられるが、 好適には、 ジメチルァミノピリジンで ある。 使用されるジカルボン酸無水物としては、 炭素数 3乃至 1 6個のひ， ω—アルキ ルジカルボン酸の無水物であれば、 特に限定はないが、 好適にはコハク酸無水物で ある。
反応温度と反応時間は使用される、 酸無水物、 脱酸剤等により異なるが、 コハク 酸無水物を用い、 ジメチルァミノピリジンを脱酸剤と ύて使用する場合には、 室温 で 3 0分である。
反応終了後、目的の化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有 機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得 られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロ マトグラフィ—等によって更に精製できる。
(Ε- 3工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 遊離のカルボキシル基を有する化合物 （1 7 ) のカル ポキシル基にエステル形成試薬を反応させた後、 置換基を有していてもよいフエノ ールと反応させ、 活性エステル （1 8 ) を形成させる工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトンメチルイソプチ ルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニト 口ベンゼンのようなニトロ化合物類；ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのよう な二トリル類；ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド （DMF) 、 ジメチルァセト アミド、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシ ド、 スルホランのようなスルホキシド類があげられ、 好適にはハロゲン化炭化水素 類 （特にメチレンクロリド） 、 アミド類 （特にジメチルホルムアミド） である。 使用されるフエノールとしては、 活性エステルとして使用できるものであれば特 に限定はないが、 4一二トロフエノール、 2, 4—ジニトロフエノール、 2， 4, 5—トリクロルフエノール、 2, 3， 4, 5, 6 _ペンタクロロフエノール、 2, 3, 5, 6—テトラフルオロフエノ一ルをあげることができるが、 好適にはペン夕 クロ口フエノールである。
使用されるエステル形成試薬としては、 例えば、 N—ヒドロキシサクシイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル、 N—ヒドロキシー 5 _ノルポルネンー 2, 3 ージカルボキシイミドのような N—ヒドロキシ化合物類； 1， 1 ' —ォキザリルジ イミダゾ一ル、 N, N' —力ルポニルジイミダゾ一ルのようなジイミダゾール化合 物類； 2， 2 ' ージピリジルジサルフアイドのようなジサルフアイド化合物類； N， N' —ジサクシンィミジルカーボネートのようなコハク酸化合物類； N, N' —ビ ス （2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） ホスフィニッククロライドのようなホス フィニッククロライド化合物類； Ν， Ν' ージサクシンィミジルォキザレート （D SO) 、 N, N—ジフ夕一ルイミジルォキザレ一ト (DPO) 、 N, N' —ビス (ノ ルポルネニルサクシンィミジル) ォキザレ一ト (BNO) 、 1， 1 ' —ビス (ベン ゾトリアゾリル） ォキザレート （BBTO) 、 1， 1 ' —ビス （6—クロ口べンゾ トリァゾリル） ォキザレート (BCTO) 、 1， 1 ' —ビス (6—トリフルォロメ チルベンゾトリアゾリル) ォキザレート (BTBO) のようなォキザレート化合物 類、 ジシクロへキシルカ一ポジイミド （DCC) などの力一ポジイミド類があげら れ、好適にはジイミダゾール化合物類、カーポジイミド類（特に、 DCC)である。 反応温度及び反応時間は、 使用されるエステル形成試薬及び溶剤の種類によって 異なるが、 0°C乃至 100°Cで 5乃至 50時間、 特にペンタクロルフェノールと D C Cを D M F中で使用する場合には室温で 18時間である。
反応終了後、目的の化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有 機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得 られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロ マトグラフィ—等によって更に精製できる。
(E - 4工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 E— 3工程で得られる活性化された力ルポキシル基をす る化合物 （18) をアルキレン基を介してアミノ基、 水酸基、 スルフヒドリル基等 の結合したコントロールポアグラス （CPG) のような高分子物質 （19) に反応 させて、 オリゴヌクレオチド合成のための担体として使用できる高分子誘導体 （2 0) を得る工程である。
本工程に使用される高分子物質 （19) は、.一般に担体として使用されるもので あれば、 特に限定はないが、 担体の、 粒子の大きさ、 三次元網目構造による表面積 の広さ、 親水基部位の比率、 化学組成、 圧力に対する強度等について検討する必要 がある。
使用される担体としては、 セルロース、 デキストラン、 ァガロースのような多糖 類誘導体、 ポリアクリルアミドゲル、 ポリスチレンジュシ、 ポリエチレングリコー ルのような合成高分子、 シリカゲル、 多孔性ガラス、 金属酸化物のような無機物質 等を挙げることができ、 具体的には、 ァミノプロピル— CP G、 長鎖アミノアルキ ル— CPG (以上、 CPG Inc. 製） 、 コスモシール NH2 、 コスモシール D i o 1 (以上、 ナカライテスク社製） 、 CPC—SilicaCarrier SilaneCoated、 ァミノ プロピル— CPG— 550 A、 ァミノプロピル一 C P G— 1400 A、 ポリエチレ ン グリコ一ル 5000 モノメチルエーテル（以上、 Fu ruka社製） 、 p—ァ ルコキシベンジル アルコール レジン、アミノメチルレジン、 ヒドロキシメチル レ ジン (以上、 国産化学社製) 、 ポリエチレングリコール 14000 モノメチルェ —テル（以上、ユニオン カーバイド社製） のような市販の担体を挙げることができ るが、 これらに限定されるものではない。
また、担体に結合した官能基としては、好適には、アミノ基、スルフヒドリル基、 水酸基を挙げることができる。 ' 本工程に使用される溶剤としては反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよう な芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェ チル、酢酸エヂル、酢酸プロピル、酢酸プチル、炭酸ジェチルのようなエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン、 イソホロン、 シクロへ キサノンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのようなニトロ化合物 類；ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 ジ メチルホルムアミド (DMF) 、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホスホロト リアミド'のようなアミ'ド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキ シド類があげられ、 好適にはハロゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリド） 、 ァ ミド類 (特にジメチルホルムアミド） である。 ' 反応温度は通常一 2 0乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には 0乃至 5 0 °Cである。 反応 時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1乃至 2 0 0時 間であり、 好適には、 2 4乃至 1 0 0時間である。 反応終了後、 目的の化合物は常 法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物中から、 濾過により 高分子担体を回収し、 メチレンクロリドのような有機溶媒で洗浄後、 減圧下乾燥す ることによって得られる。
(F— 1工程)
本工程は、 A— 1、B—2、C— 1又は D— 1工程で製造される化合物（3 )、 （8 )、 ( 1 2 ) 、 及び （1 4 ) 及び、. 市販のホスホロアミダイト試薬 （2 1 ) 等を使用し て、 E— 4工程で製造した CPG ( 2 0 ) を用いて、 通常の方法により、 D NA自動 合成機上、 2— 5 A類縁体 ( 1 ) を製造する工程である。
所望のヌクレオチド配列を持つ 2— 5 A類縁体は、 D NA合成機、 例えばパ一キ ンエルマ一社のホスホロアミダイト法によるモデル 3 9 2などを用いて文献
(Nucleic Ac ids Research, 12, 4539 (1984) ) 記載の方法、 合成機に付属したマ二 ュアルに準じて合成することが出来る。 化合物 （2 1 ) として、 例えば、 5'-0-ジメトキシトリチル -3，-0-(t-ブチルジメチ ルシリル) -N-ベンゾィルアデノシン- 2，-0- ( 2—シァノエチル N, N—ジイソプロ ピルホスホロアミダイト） は、 Chem Gene社ズカ夕口グ番号： ANP-5681) から購入 することができる。 本工程では、 化合物 （3 ) 、 ( 8 ) 、 （1 2 ) 、 （1 4 ) 、 及び （2 1 ) のアミ ダイト試薬を酸触媒を用いて活性し、 亜リン酸トリエステル結合を形成させて、 適 当な酸化剤を用いてリン酸トリエステルに酸化し、 あるいは適当なチォエート化剤 を用いてチォリン酸トリエステルとする。
本工程の縮合反応において触媒として使用される酸性物質としては、 テトラゾー ル等の酸性物質があげられ、 好適には、 テトラゾール又はェチルチオテトラゾール である。 本工程の酸化反応において使用される酸化剤としては、 通常、 酸化反応に 使用されるものであれば特に限定はないが、 好適には、 過マンガン酸カリウム、 二 酸化マンガンのような酸化マンガン類；四酸化ルテニウムのような酸化ルテニウム 類；二酸化ゼレンのようなゼレン化合物；塩化鉄のような鉄化合物：四酸化ォスミ ゥムのようなオスミウム化合物；酸化銀のような銀化合物；酢酸水銀のような水銀 化合物、 酸化鉛、 四酸化鉛のような酸化鉛化合物；クロム酸カリウム、 クロム酸'一 硫酸錯体、 クロム酸一ピリジン錯体のようなクロム酸化合物、 セリウムアンモニゥ ムナイトレイト（CAN) のようなセリゥム化合物等の無機金属酸化剤；塩素分子、 臭 素分子、沃素分子のようなハロゲン分子；過沃素酸ナトリウムのような過沃素酸類； オゾン；過酸化水素水；亜硝酸のような亜硝酸化合物；亜塩素酸力リゥム、 亜塩素 酸ナトリゥムのような亜塩素酸化合物；過硫酸力リゥム、 過硫酸ナトリゥムのよう な亜塩素酸化合物；過硫酸力リゥム、 過硫酸ナトリウムのような過硫酸化合物等の 無機酸化剤； DMS0酸化に使用される試薬類 (ジメチルスルホキシドとジシク口へキ シルカルポジイミド、 ォキザリルクロリド、 無水酢酸若しくは五酸化燐との錯体又 はピリジン—無水硫酸の錯体） ；卜ブチルヒドロパーォキシドのようなパ一ォキシ ド類； トリフエ二ルメチルカチオンのような安定なカチオン類； N -プロモコハク酸 イミドのようなコハク酸イミド類、 次亜塩素酸 t-ブチルのような次亜塩素酸化合 物；ァゾジカルボン酸エステルのようなァゾジカルボン酸化合物；ジメチルジスル フイド、 ジフエニルジスルフイド、 ジピリジルジスルフイドのようなジスルフイド 類とトリフエニルホスフィン；亜硝酸メチルのような亜硝酸エステル類；四臭化メ タンのようなテトラハロゲン化炭素、 2， 3-ジクロロ- 5， 6- ジシァノ- P-ベンゾキノ ン (DDQ) のようなキノン化合物等の有機酸化剤を挙げることができ、 好適にはョー ドである。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香 族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルムのような八ロゲン化炭化水素類； エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタンのようなエーテル 類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホスホロトリァ ミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；メタノー ル、 エタノール、 n -プロパノール、 イソプロパノール、 n -ブ夕ノール、 イソブ夕ノ —ル、 イソアミルアルコールのようなアルコール類；硫酸水のような希釈酸；水酸 化ナトリウム水のような希釈塩基；水；アセトン；メチルェチルケトンのようなケ トン類；ピリジンのような複素環アミン類又はァセトニトリルのような二トリル類 をあげることができ、好適には、複素環ァミン類（特にピリジン）、二トリル類（特 にァセトニトリル） 、 エーテル類 (特にテトラヒドロフラン) 、 ハロゲン化炭化水 素類 （特にメチレンクロリド） である。 又、 所望により、 チォエート化する場合は、 硫黄のほかテトラエチルチウラム ジスルフイド （T E T D、 アプライドバイオシステムズ社） 、 Beaucage試薬 （ミリ ポア社） 等の 3価のリン酸に反応させてチォエートを形成する試薬を用い、 文献
(Te t arhedron Le t t ers, 32, 3005 (1991)、 J. Am. Chem. Soc , Π 2, 1253 (1990) ) 記載の方法に準じてチォエート誘導体を得る事が出来る。 反応温度は通常 0乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には 1 0乃至 6 0 °Cである。 反応時 間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1分乃至 2 0時間 であり、 好適には、 1分乃至 1時間である。 また、本工程で、 A- 2又は B- 3工程で得られた H-ホスホン酸体（4)または、 （ 9 ) を縮合させ、 リン酸トリエス.テル結合を形成させる場合、 例えばピバロイルクロリ ドのような縮合剤と脱酸剤の存在下に縮合させて H—ホスホン酸ジエステル結合を 形成させた後に酸化剤を用いて H—ホスホン酸結合をリン酸ジエステル結合に変換 することができる。 本工程に用いられる溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定はない が、 好適には無水のァセトニ'トリルが使用される。 縮合剤として用いられる試薬と しては、 カルボン酸ゃリン酸の酸塩ィ匕物が用いられるが好適にはピバロイルクロリ ドが用いられる。 H—ホスホン酸結合を有する OD Nをリン酸ジエステル型の OD Nに酸化する酸 化剤としては、 通常、 酸化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、 過マン ガン酸カリウム、 二酸化マンガンのような酸化マンガン類；四酸化ルテニウムのよ うな酸化ルテニウム類；二酸化ゼレンのようなゼレン化合物；塩化鉄のような鉄化 合物；四酸化オスミウムのようなオスミウム化合物；酸化銀のような銀化合物；酢 酸水銀のような水銀化合物、 酸化鉛、 四酸化鉛のような酸化鉛化合物；クロム酸力 リウム、 クロム酸—硫酸錯体、 クロム酸一ピリジン錯体のようなクロム酸化合物、 セリウムアンモニゥムナイトレイト （C AN) のようなセリウム化合物等の無機金 属酸化剤；塩素分子、 臭素分子、 沃素分子のようなハロゲン分子；過沃素酸ナトリ ゥムのような過沃素酸類；オゾン；過酸化水素水；亜硝酸のような亜硝酸化合物； 亜塩素酸力リゥム、亜塩素酸ナトリゥムのような亜塩素酸化合物;過硫酸力リゥム、 過硫酸ナトリゥムのような過硫酸化合物等の無機酸化剤； DM S O酸化に使用され クロリド、 無水酢酸若しくは五酸化燐との錯体又はピリジン一無水酢酸の錯体） ； t一プチルヒドロパーォキシドのようなパーォキシド類； トリフエ二ルメチルカチ オンのような安定なカチオン類； N—プロモコハク酸イミドのようなコハク酸イミ ド類、 次亜塩素酸 t一ブチルのような次亜塩素酸化合物；ァゾジカルボン酸メチル のようなァゾジカルポン酸化合物；ジメチルジスルフィド、 ジフエ二ルジスルフィ ド、 ジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド類とトリフエニルホスフィン； 亜硝酸メチルのような亜硝酸エステル類；四臭化メタンのようなテトラハロゲン化 炭素、 2， 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノー p—べンゾキノン （D D Q) のよう なキノン化合物等の有機酸化剤を挙げることができ、 好適にはよう素分子である。 使用される脱酸剤としては、 ピリジン、
Figure imgf000141_0001
アアミミンン類類、、 トトリリメメチチルルァァミミンン、、 トトリリェェチチルルァァミミンン、、
Figure imgf000141_0002
よよううなな脂脂肪肪族族アアミミンン類類ががああげげらられれるるがが好好適適ににはは脂脂肪肪族族アアミミンン類類 （（特特ににジジィィソソププロロピピ ルルェェチチルルァァミミンン）） ででああるる。。 反反応応温温度度はは、、 特特にに限限定定ははなないいがが、、 通通常常一一 55 00乃乃至至 55 00度度 でであありり、、 好好適適ににはは室室温温ででああるる。。 メメ''トトキキシシェェチチルルァァミミノノホホススフフェェーートト基基をを形形成成ささせせるる 1100 反反応応ににおおいいててのの溶溶媒媒ととししててはは反反応応をを阻阻害害ししななけけれればば特特にに限限定定ははなないいがが、、 通通常常はは試試薬薬 ででああるる四四塩塩化化炭炭素素をを溶溶媒媒量量でで用用いいるる。。
反反応応温温度度はは一一 55 00度度かからら 11 00 00度度ままでで特特にに限限定定ははなないいがが、、 室室温温でで反反応応ささせせるる場場合合 はは反反応応時時間間はは 11〜〜 11 00時時間間ででああるる。。
反反応応時時間間はは、、 使使用用すするる原原料料、、 試試薬薬、、 温温度度等等にによよりり異異ななるるがが、、 通通常常、、 55分分かからら 33 00 1155 時時間間でであありり、、 好好適適ににはは、、 室室温温でで反反応応ししたた場場合合、、 33 00分分ででああるる。。 ままたた、、本本工工程程でで、、 AA-- 33又又はは BB-- 44工工程程でで得得らられれたたリリンン酸酸ジジエエスステテルル体体（（55 ))ままたたはは、、 (( 11 00 )) をを縮縮合合ささせせ、、 リリンン酸酸トト ύύエエスステテルル結結合合をを形形成成ささせせるる場場合合、、 本本工工程程にに用用いいらら れれるる溶溶媒媒はは反反応応をを阻阻害害ししなないいももののででああれればば特特にに限限定定ははなないいがが好好適適ににははピピリリジジンンののよよ ううなな芳芳香香族族ァァミミンンがが用用いいらられれるる。。
2200 縮縮合合にに用用いいらられれるる縮縮合合剤剤ととししててははジジシシククロロカカルルポポジジイイミミドド （（DD CC CC)) 、、 メメシシチチレレ ンンススルルホホンン酸酸ククロロリリドド （（MM ss—— CC 11 )) 、、 トトリリイイソソププロロピピルルベベンンゼゼンンススルルホホンン酸酸ククロロ リリドド、、 メメシシチチレレンンススルルホホンン酸酸トトリリアアゾゾリリドド ((MM SS TT)) 、、 メメシシチチレレンンススルルホホンン酸酸一一 33 一一二二トトロロトトリリァァゾゾリリドド （（MM SS NNTT)) 、、 トトリリイイソソププロロピピルルベベンンゼゼンンススルルホホンン酸酸テテトトララ ゾゾリリドド （（TT PP SS——TT ee )) 、、 トトリリイイソソププロロピピルルベベンンゼゼンンススルルホホンン酸酸ニニトトロロイイミミダダゾゾリリ
2255 ドド （（TT PP SS—— NN II )) 、、 及及びびトトリリイイソソププロロピピルルベベンンゼゼンンススルルホホンン酸酸ピピリリジジルルテテトトララゾゾ リリドドななどどををああげげるる事事がが出出来来るるがが、、 好好適適ににはは MM SS NN TTやや TT PP SS—— TT ee及及びび TT PP SS——NN IIがが用用いいらられれるる。。 反応温度は一 10〜100度まで特に限定はないが通常は室温で実施する。 反応時間は使用する溶媒、 反応温度によって異なるが、 反応溶媒としてピリ ン を使用し、 室温で実施した場合は 30分である。
2— 5類縁体が CPGに結合している場合の CPGからの切り出し、 および、 次の 5， 末端の置換分以外の保護基の除去は、 公知の方法
(J. Am. C em. So , 103, 3185, (1981))によって行なうことができる。
得られる粗製の 2— 5 Α類縁体は、 逆相クロマトカラムを使用して精製し、 精製 物の純度を H P L Cで分析することにより確認することができる。
得られるオリゴヌクレオチド類縁体の鎖長は、 ヌクレオシド単位として、 通常、 2乃至 5, 0個であり、 好適には、 10乃至 30個である。
(G - 1工程）
本工程は、 A—l、 A— 2、 A— 3、 B— 2、 B— 3、 B—4、 C— 1又は D— lェ 程で製造される化合物 （3) 、 （4) 、 （5) 、 （8) 、 （9) 、 （10) 、 (1 2) または、 （14) 、 及び （21) 等を使用して、 CPG (22) を用いて、 通常 の方法により、 DNA自動合成機上、 2— 5 A類縁体（1)を製造する工程である。
CPG ( 22 )は、特開 2002- 249497の G法記載の化合物（24) と同じものであり、 本工程は、 F— 1工程と同様に行われる。
(H— 1工程）
本工程は、 A— 1、 A—2、 A— 3、 B_2、 B— 3、 B—4、 C—l又は D—lェ 程で製造される化合物 （3) 、 （4) 、 （5〉 、 （8) 、 （9) 、 （10) 、 (1 2) または、 （14) 、 及び （21) 等を使用して、 (23) を用いて、 通常の 方 により、 DNA自動合成機上、 2— 5 A類縁体 (1) を製造する工程である。
CPG ( 23 ) は、特開平 7- 53587記載の化合物（4) と同じものであり、本工程は、 F— 1工程と同様に行われる。 また、 2— 5A類縁体 (1) において、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6及び R7のいずれかが、 メルカプト基である場合、 2— 5 A類縁体 ( 1 ) を F、 G、 又は H法で合成、 精製した 後、 不活性化溶剤中、 ハライド基を有する化合物と塩基存在下反応させることによ り、 メルカプト基に置換基を導入することができる。 ハロゲンとしては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を挙 げることができ、 好適には、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子である。 使用されるハライド基を有する化合物としては、 チォリン酸基と反応しうる八ライ ド基を有する化合物であれば特に限定しないが、 例えば， ェチルハライド、 プロピ ルハライド、 ブチルハライド、 2一ハロゲンエタノール、 3—ハロゲンプロパノー ル、 4—ハロゲンブ夕ノールのような「置換されていてもよいアルキルハライド類」； 2 - (ステアロイルォキシ) ェチルハライド、 2 - (ミリストィルォキシ) ェチル ハライド、 2— （デカノィルォキシ） ェチルハライド、 2— （ベンゾィルォキシ） ェチルハライド、 2 - (ピバロィルォキシ） ェチルハライド、 2 - ( 2 , 2—ジメ チルォクタデカノィルォキシ） ェチルハライド、 3 _ (ステアロイルォキシ） プロ ピルハラィド、 3 - (ミリストィルォキシ) プロピルハライド、 3— (デカノィル 才キシ) プロピルハライド、 3一 (ベンゾィルォキシ) プロピルハライド、 3 - (ピ バロィルォキシ） プロピルハライド、 3— ( 2 , 2—ジメチルォクタデカノィルォ キシ） プロピルハライド、 - (ステアロイルォキシ) ブチルハライド、 4— (ミ リストィルォキシ） ブチルハライド、 4 _ (デカノィルォキシ） ブチルハライド、 4一 （ベンゾィルォキシ） ブチルハライド、 4一 （ビバロイルォキシ） ブチルハラ イド、 4 - ( 2 , 2ージメチルォクタデカノィルォキシ) ブチル八ライドのような 「ァシルォキシアルキルハラィド類」 ；
2ーステアリル力ルバモイルォキシェチル八ライドのような 「アルキル力ルバモイ ルォキシアルキル八ライド類」 及び、 下記の化合物である。
[化 1 3 ]
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0002
上記化合物の内、 好適には、 2—ステアロイルォキシェチルハライド、 2— （2, 2—ジメチルォクタデカノィルォキシ） ェチル八ライドである。 これらのハライド基を有する化合物のうち、 エステル基 (- 0C(=0)-もしくは
- C(=0)0- )、カーバメート基 (- NHC(=0)0-もしくは- 0C(=0)M -)、アミド基 (-騰 )- もしくは- C(=0)NH -)、 チォエステル基 (- SC(=0)-もしくは- C(=0)S -)、 ウレァ基 (-NHC(=0)NH-),チォカルボン酸エステル基 (_0C(=S)-もしくは- C(=S)0-)、チォカル ボン酸アミド基 (- NHC(=S)-もしくは- C(=S)NH- )を有するものは、 酸ハライド化合物 もしくはカルボン酸化合物とアルコール基を有する化合物との縮合、 蟻酸エステル ハライド化合物とアミノ基を有する化合物との縮合、 酸ハライド化合物もしくは力 ルポン酸ィ匕合物とアミノ基を有する化合物との縮合、 酸ハライド化合物もしくは力 ルボン酸化合物とチオール基を有する化合物との縮合、 2種類のアミノ基を有する化 合物とホスゲンとの縮合、 チォカルボン酸化合物とアルコール基を有する化合物と の縮合、 チォカルボン酸ィ匕合物とアミノ基を有する化合物との縮合、 により、 塩基 もしくは縮合剤の存在下、 調製することができる。 使用される塩基としては、 ピリジン， ジメチルァミノピリジンのような複素環アミ ン類、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルァミンのような脂肪 族ァミン類があげられるが、 好適には複素環ァミン類 （特にピリジン） である。 使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解させるもので あれば特に限定はないが、 水；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へ キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのような スルホキシド類；ピリジンのような複素環ァミン類、 ァセトニトリルのようなニト リル類、 又はこれらの混合溶媒をあげることができ、 好適には、 ジメチルホルムァ ミドがあげられる。 反応温度は一 50度から 100度まで特に限定はないが、 通常は室温で実施する。 反応時間は使用する原料、 試薬、 温度等により異なるが、 通常 10時間〜 100時 間である。 また適宜、 ョゥ化テトラプチルァンモニゥムのようなョゥ化物塩を添加することに より反応速度を増大させることもできる。
2— 5 Aアンチセンスオリゴヌクレオチドの合成は、 H法で用いた CPG (2 3) を用 いる代わりに、 所望のアンチセンス配列を有し、 保護基でされた保護されたオリゴ ヌクレオチドが結合した CPGに対して、 DMT- butano卜 CED p osphoramidi te (ChemGene 社）や Spacer phosphoramidite 18 (GlenResearch社)のようなリンカ一となるホスホロァ ミダイトを縮合した後、 、 本工程の操作を行うことによって合成できる。 例えば、 「保護基でされた保護されたオリゴヌクレオチドが結合した CPG」 は、 特開平 10 - 304889、 または、 特開 2000-297097記載の方法によって、 糖部の 2，位の酸素原子 と 4，位の炭素原子をアルキレン基で架橋した修飾オリゴヌクレオチド部分を合成す ることができる。 また、 2，- 0-メトキシェトキシ基を有する修飾オリゴヌクレオチド は、 文献 （Teplove, M et al. Nat. Struct. Biol. (1999), 6, 535., Zhang, H. et al. Nature Biotech. (2000), 18, 862.) を参考にすることができ、 3，-アミノ基を 有する修飾オリゴヌクレオチドは、文献（Gryaznov, S. M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 5798., Tereshko, V. et al. J. Am. Che . So , 1998, 120, 269.) を参考にすることができる。 本化合物の抗腫瘍活性 （殺細胞活性） は、 癌細胞に対して、 培地中に本化合物を 添加し、細胞培養後、 MTTァッセィ法（Tim Mosmann, J. Immunological Methods, 1983； 65, 55-63) 、 MTSアツセィ法 (Rotter BA, Thompson BK, Clarkin S, Owen TC, Nat Toxins 1993;1 (5) :303-7) 、 XTTアツセィ法 (Meshulain T, Leviiz SM， Christin L, Diamond RD, / Infect Dis 1995;172 (4) :1153-6) 、 またはトリパンブルー染色を用 いて、 生細胞数の量を測定することにより、 活性を調べることが出来る。 本化合物の抗ウィルス活性は、 HeLa細胞、 MDCK細胞、 MRC- 5細胞等の感染細胞培養 系を用いて、 ワクシニアウィルス、 インフルエンザウイルス、 サイトメガロウィル スなどのウィルスの細胞への感染前もしくは感染後に培地中に本化合物を添加し、 一定時間 養後、 ウィルス感染価を測定するプラークアツセィ法 （ウィルス実験プ ロトコール 小林信之、 永田恭介 メジカルビユー社） あるいはウィルス抗原量を 測定する ELISA法 (Y Okuno, K Tanaka, K Baba, A Maeda, NKunita, and S Ueda J. Clin. Microbiol., June 1， 1990; 28(6)： 1308-13) によりウィルス増殖阻害率を 測定し、 抗ウィルス活性を調べることが出来る。 本発明の一般式 (1) で表される 2— 5 A類縁体の投与形態としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射剤 若しくは坐剤等による非経口投与を示し、 これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビトールのような糖誘導体； トウモロコシデン プン、 バレイショデンプン、 α澱粉、 デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セル ロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのよう な有機系賦形剤：及び、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのよ うな燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の 無機系賦形剤を挙げることができる。 ） 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸、 ステア リン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タル ク；コロイドシリカ；ピーガム、 ゲイ蠟のようなワックス類；硼酸；アジピン酸； 硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； D Lロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネ シゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；及び、 上 記澱粉誘導体を挙げることができる。 ） 、 結合剤 （例えば、 ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 マクロ ゴール、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 ） 、 崩壊剤 （例 えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 力ルポキシ基メチルセルロース、 力ルポキシ基メチルセルロースカルシウム、 内部架橋力ルポキシ基メチルセルロー スナトリウムのようなセルロース誘導体；カルポキシ基メチルスターチ、 カルボキ シ基メチルスターチナトリウム、 架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾され たデンプン ·セルロース類を挙げることができる。 ) 、 安定剤 (メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノ一ル、 ベ ンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザ ルコニゥム；フエノール、 クレゾ一ルのようなフエノール類；チメロサール；デヒ ドロ酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げることができる。 ） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通 常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げることができる。 ） 、 希釈剤等の添 ,加剤を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、 年齢、 投与方法等により異なるが、 例えば、 経口投与の場合 には、 1回当り、 下限として、 0. 01 mg/kg体重 （好ましくは、 0. 1 mg/kg体重） 、 上限として、 1000 mg/kg体重 （好ましくは、 100 mg/kg体重） を、 静脈内投与の場 合には、 1回当り、下限として、 0. 001 mg/kg体重（好ましくは、 0. 01mg/kg体重）、 上限として、 100 mg/kg体重 （好ましくは、 10 mg/kg体重） を 1日当り 1乃至数回 症状に応じて投与することが望ましい。 また、 他の抗腫瘍剤、 例えば、 5FU、 AraC、 ACNU、 または、 BCNUなどのニト ロソゥレア系の薬剤、 シスブラチン、 ダウノマイシン、 アドレアマイシン、 マイト マイシン C、 ビンクリスチン、 または、 タキソールなどと併用してもよい。
以下、 実施例、 参考例及び試験例をあげて、 本発明をさらに詳しく説明する。 [発明を実施するための最良の形態]
(実施例 1 ) 実施例 1化合物の合成 （例示化合物番号 4 )
実施例 1化合物 d)H OH 核酸合成機にアプライドバイオシステムズ社製 ABI model 392 DNA/RNA synthesizerを用いた。各合成サイクルにおける溶媒、試薬、 ホスホロアミダイトの 濃度は一般的な天然オリゴヌクレオチド合成の場合と同じであり、 ホスホロアミダ イトと硫化剤以外の試薬および溶媒はアプライドバイオシステムズ社製のものを用 いた。 CPG支持体に結合した 5' — 0— DMT r—リポアデノシン類縁体である Bz-Adenosine-RNA 500 (Glen Re search社） ( . Q l) を出発物質として用いた。 核 酸合成機で、 通常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)までを 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。 ホスホロアミダイトとし て、 第 1、 2サイクルでは 3，-tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz) phosphoramidi te (C em Gene社） を、 第 3サイクルでは特開平 1 1一 246 5 92記載の実施例 8 aの化合 物をを用いた。 酸化もしくは硫化剤として、 第 1, 2サイクルでは Xanthane hydride (東京化成工業） を、 第 3サイクルではヨウ素を用いた。
縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85 sec
2) coupling:ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾ一ル /ァセト 二トリル； 10乃至 20.min 3) capping： 1-メチルイミダゾール /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) sulfurization (第 1， 2サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル- ピリジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min oxidation (第 3サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec 目的構造を有する保護された 2— 5 A類縁体を 5'— DMT r基をはずした状態で合 成した後、 濃アンモニア水—エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによって ォリゴマーを支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノェチル基と アデニン塩基上のベンゾィル基をはずした。 溶媒を減圧下留去し、 残った残渣に塩 酸水 （2N) を加え、 pH2. 0に調製したのち、 30°C、 5時間反応させシリル基を除去 した。 アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC一 VP ;カラム （GLサイエンス Inertsil Prep- 0DS (20X250画)） ； 0.1M酢酸トリェチ ルァミン水溶液 (TEM), pH 7； 0-13% CH3C (linear gradient, 30 min) ； 40°C； 10 ml/min; 254 nm)にて精製し、 4つのジエステレオマ一体に相当する 20.9， 22.7, 25.4: 28.0分に溶出する分画を集めた。 本化合物はイオン交換 HPLC (カラム （東ソ一
DEAE-2SW(4.6X150mm)) ； A液 (20%ァセトニトリル）、 B液（20%ァセトニトリ ル及び 67mMリン酸バッファ一、 2MNaCl)； B液 5→60% (15 min, linear gradient) ； 60°C； 11111/111111)で分析すると10.55分付近に溶出された。 （アデノシン三量体の計 算上の ε = 39400 (260 nm)を用いて、 UV測定値換算で収量 457nmo 1) ) Amax(H20) = 258.3 nm, ESI-Mass(negative): 1080.1 [M-H]-.
(実施例 2) 実施例 2化合物の合成 （例示化合物番号 1)
Figure imgf000150_0001
CPG支持体に結合した 5 ' —〇一 DMTr—リポアデノシン類縁体として、 開 2 002— 249497記載の実施例 17の化合物 （2.(^mol) を用い、 核酸合成機 で、 通常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)まで を 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第 1 サイク レで【ま 3，-tBDSilyl-ribo Adenosine(N— bz) p osphoramidi te (ChemGene社）を、 第 2サイクルで 5，-DMT-3，-(0-Methyl)Adenosine(bz) 2'-phosphoramidite (C em Gene社） を、 第 3サイクルでは Chemical Phosphorylation Reageant II (Glen Research社） を用いた。 酸化もしくは硫化剤として、 第 1， 2サイクルではヨウ素を、 第 3サイ クルでは Xanthane hydride (東京化成工業） を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85 sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min
3) capping：卜メチルイミダゾール /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 1,2サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sul furization (第 3サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピリジ ン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'— DMTr基をはずした状態で合成したあ と濃アンモニア水一エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴマ 一を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノェチル基とアデニン 塩基上のベンゾイリレ基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2N) を加え、 pH 2. 0に調製しだのち、 30°C、 5時間反応させシリル基を除去した。 アン モニァ水で中和し溶媒を留去した後、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC—VP；カラム
(GLサイエンス Inertsil Prep-ODS (20 X 250mm)) ； 0.1 M酢酸トリェチルァミン 水溶液（TEAA)， pH 7； 0 - 15% CH3C (linear gradient, 30 min) ； 40°C； 10 ml/min； 254 nm) にて精製し、 16.7分に溶出する分画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム
(東ソ一 superODS (4.6X50 mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA) , pH7； 0-25% CH3CN (linear gradient, 14 min)； 6(TC； 10 ml/min)で分析すると 9.46 分に溶出された。 （260nmでの UV測定換算で収量 445 nmol) ) Amax(H20) = 258.2 nm, ESI-Mass(negative: 1074.15 [M-H]".
(実施例 3) 実施例 3化合物の合成 （例示化合物番号 5)
Figure imgf000151_0001
W
-150-
CPG支持体に結合した 5' -O-DMT rーリポアデノシン類縁体として、
Bz-Adenosine-RNA 500 (Glen Research社） (2.0 zmol) を用い、 核酸合成機で、 通常 の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)までを 1サイ クルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第 1、 2サイ クルでは 3，-tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz) p osphoramidi te (C em Gene社） を、 第 3サイクルでは特開平 1 1一 246592記載の実施例 8 aの化合物をを用いた。 硫化剤として、第 1， 2、 3サイクルで Xanthane hydride (東京化成工業）を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85 sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25 eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセ 卜二卜リ レ； 10乃至 20 min
3) capping：卜メチルイミダゾール /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 1, 2, 3サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピ リジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2― 5 A類縁体を 5'— DMT r基をつけたまま合成したあと、濃ァ ンモニァ水ーェ夕ノ一ル （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴマーを支 持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノェチル基とアデニン塩基上 のベンゾィル基をはずした。 溶媒を減圧下留去し、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC — VP；カラム （GLサイエンス Inertsil Prep- ODS(20X250腿)） ； 0.1 M酢酸トリ ェチルァミン水溶液 (TEM)， H 7； 60% CH3CN(isocratic) ； 40°C； 10 ml/min； 254 nm)にて精製し、ジァステレオマー体として 9.5分と 11.8分に溶出する分画を集めた。 溶媒を減圧下留去した後、 80%酢酸水を加え 30分放置し DMTr基を除去し、 溶媒を 留去した後、濃アンモニア水—エタノール.（4： 1)混合物を加え、 30分放置した。 溶媒を留去した後、 塩酸水 （2N) を加え、 pH2. 0に調製し、 30°C、 5時間反応させ シリル基を除去した。 アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、 逆相 HPLC (島 津製作所製 LC— VP；カラム （GLサイエンス InertsilPrep- ODS(20X250腿)） ； 0.1 M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA)， pH 7 ; 0-15% CH3CN (linear gradient, 30 min) ； 40 ； 1 Oral/mi n； 254nm) にて精製し、 16.5分から 19.1分の間に溶出する分画 を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 SUperODS(4.6X50 mm)) ； 0.1M 觀トリエチルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 0-25¾ C¾CN(linear gradient, 14 min) ； 60 ； で分析すると8.8-9.8分に溶出された。 （260 nmでの UV測定換算 で収量 565nmol) ) Amax (H20) = 258.2 nm, ESI-Massfnegative): 1096.1 ΓΜ-Η]—.
：例 4 ) 例示化合物番号 8の化合物の合成
Figure imgf000153_0001
CPG支持体に結合した 5' — O— DMTr—リポアデノシン類縁体として、
Bz-Adenosine-RNA 500 (Glen Research社） (2.0 mol) を用い、 核酸合成機で、 通 常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)までを 1サ ィクルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第 1、 2サ ィクルでは 3，-tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz) phosphoramidi te (Chem Gene社） を、 第 3サイクルでは Chemical Phosphorylation Reageant II (Glen Research社） を用 いた。 硫化剤として、 第 1、 2、 3サイクルで Xanthane hydride (東京化成工業） を 用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： 卜リクロロ酢酸/ジクロロメタン； 85 sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min
3) capping: 1-^,チルイミダゾール /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン /テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 1， 2， 3サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピ リジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min
目的の構造を有する 2一 5 A類縁体を 5'— DMTr基をはずした状態で合成したあと、 濃アンモニア水一エタノール，（3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴマー を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノエチル基とアデニン塩 基上のベンゾィル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2 N) を加え、 pH 2. 0に調製したのち、 30°C、 5時間反応させシリル基を除去した。 アン モニァ水で中和し溶媒を留去した後、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC—VP；カラム (GLサイエンス Inertsil Prep- 0DS (20 X 250mm)) ； 0.1 M酢酸トリェチルァミン 水溶液 (TEM)， pH 7； 6-25% CH3CN (linear gradient, 30 min) ； 40 ； 10 ml/min； 254nm)にて精製し、 4つのジァステレオマ一に相当する 13.3, 13.7, 13.9, 14.4分に溶出 する 4ピークを分取した。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 superODS(4.6X50 ram))； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM), pH 7 ;0-20% CH3CN (linear gradient: 10 min) ； 60 ； lml/min)で分析すると 7.2-8.0分に溶出された。 （260nmでの UV測 定換算で収量 252 nmol) ) Amax(H20) = 258. Onm, ESI-Mass(negative): 1052.1 [M-H]".
(実施例 5) 実施例 5化合物の合成 （例示化合物番号 290)
Figure imgf000155_0001
sis 5 実施例 2化合物 30 nmolを無水 DMF 30 μΐに溶かし、 そこに pivaloyloxymethyl chloride (東京化成工業) 1 μΐと tetrabutylammonium iodide (東京化成工業） 約 1 mgとトリエチルァミン Ι μΐを加え、 室温でー晚反応させた。 反応終了後、 水 ΙΟΟμΙ を加え， その水層を AcOEt 50 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPL C (島津製作所製 LC一 VP；カラム （メルク chromolith(4.6X50匪)） ； 0.1M酢酸ト リエチルァミン水溶液 (TEM)， pH7; 5-42% CH3CN (linear gradient, lOmin)； 60°C； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 5.6分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相 HPLC (力 ラム （東ソ一 superODS(4.6X50腿)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM) , pH7； 5 - 42% CH3C (linear gradient, 14 min) ； 60C； 1 ml/min)で分析すると 7.52 分に溶出された。 収量 4. 8 nmol, Amax(H20) - 258nm, ESI-Mass(negative):
1188.2[M-H]— .
(実施例 6) 実施例 6化合物の合成 （例示化合物番号 334)
Figure imgf000155_0002
実施例 2化合物 30 nmolを無水 DMF 30 μΐに溶かし、 そこに thioacetic acid S -（2- bromo-ethyl) ester (Bauer, L. et al. J. Org. Chem. 1965, 30, 949-951) 1 μ1 と tetrabutyla匪 onium iodide (東京化成工業） 約 1 mgとトリエチルァミン 1 μ1を 加え、室温でー晚反応させた。反応終了後、水 100 μΐを加え，その水層を AcOEt 50 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC一 VP；カラム (メルク cliromoIith(4, 6X50讓)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液（TEAA)， pH7; 5-43% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 4.5 分のピ一ク分画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 SUperODS(4.6X 50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液（TEM)， pH7； 5- 43% C¾CN(Iinear gradient, 10 min) ； 60°C； 1 ml/min)で分析すると 7.25分に溶出された。 収量 14 nmol, λ max (H20) = 258nm, ESI-Massrnegative): 1176.2[M-H]".
(実施例 7) 実施例 7化合物の合成 （例示化合物番号 9 5 3)
Figure imgf000156_0001
CPG支持体に結合した 5' — O— DMT r—リポアデノシン類縁体として、特開 2 002 - 249497記載の実施例 1 7の化合物 （2. O mol) を用い、 核酸合成機 で、 通常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)まで を 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第 1 サイクルでは 3，-tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz) phosphoramidite (ChemGene社） を、 第 2サイクルで 5，-DMT-3，-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2 '-phosphoramidite (ChemGene 社） を、 第 3サイクルでは Chemical Phosphorylation Reageant II (Glen Research 社） を用いた。 酸化もしくは硫化剤として、 第 1サイクルではヨウ素を、 第 2， 3 サイクルでは Xanthane hydride (東京化成工業） を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling：ホスホロアミダイ,ト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾ一ル /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min
3) capping： 1-メチルイミダゾール /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 1サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sulfurization (第 2， 3サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピリ ジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'—DMT r基をはずした状態で合成したあ と、 濃アンモニア水—エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴ マ一を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノェチル基とアデ二 ン塩基上のベンゾィル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水 (2N) を加え、 pH2. 0に調製したのち、 30°C、 5時間反応させシリル基を除去した。 アンモ ニァ水で中和し溶媒を留去した後、逆相 HPLC (島津製作所製 LC— VP;カラム（GL サイエンス Inertsil Prep- 0DS (20X250腿)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA) , pH7； 9-25¾ CH3CN (linear gradient, 20 min)； 40°C； 10ml/min； 254nm) にて精製し、 2つのジエステレオマー体に相当する 12.1分と 13.0分に溶出する分画を 集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 superODS(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸 トリェチルァミン水溶液（TEAA), pH7； 0-15% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 1 ml/min)で分析すると 8.66分と 8.98分に溶出された。 260nmでの UV測定換算 で収量 768nmol, Amax(H20) = 258ni, ESI-Mass(negative): 1090.2 [M-H]".
(実施例 8 ) 実施例 8化合物の合成 （例示化合物番号 954)
Figure imgf000158_0001
CPG支持体に結合した 5' -O-DMT rーリポアデノシン類縁体として、特開 2 002— 249497記載の実施例 17の化合物 （2.0 mol) を用い、 核酸合成機 で、 通常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)まで を 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第 1 2サイクルでは 3-tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz) phosphoramidi te (ChemGene社）を、 第 3サイクルでは Chemical Phosphorylation Reageant II (Glen Research社） を用 いた。 酸化もしくは硫ィ匕剤として、 第 1サイクルではヨウ素を、 第 2 3サイクル では Xanthane hydride (東京化成工業） を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ'口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min
3) capping：卜メチルイミダゾ一ル /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 1サイクル） '： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sulfurization (第 2 3サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピリ ジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'— DMT r基をはずした状態で合成したあ と、 濃アンモニア水一エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴ マ一を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノエチル基とアデ二 ン塩基上のベンゾィル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2N) を加え、 pH2. 0に調製したのち、 3(TC、 5時間反応させシリル基を除去した。 アンモ ニァ水で中和し溶媒を留去した後、逆相 HPLC (島津製作所製 LC一 VP;カラム（GL サイエンス Inertsil Prep-ODS (20 X 250mm)) ； 0.1M酢酸卜リエチルァミン水溶液 (TEAA) , pH7； 9-25% CH3CN (linear gradient, 20 min) ； 40°C； lOml/min； 254nm) にて精製し、 2つのジエステレオマ一体に相当する 11.5分と 12.4分に溶出する分画を 集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 superODS(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸 トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 0-15% CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60°C ; 11111/111 )で分析すると8.28分と8.60分に溶出された。 260nmでの UV測定換算 で収量 718nmol, Amax(H20) = 258nra, ESI-Mass(negative): 1076.1 [M-H]".
(実施例 9) 実施例 9化合物の合成 （例示化合物番号 955)
Figure imgf000159_0001
実施例 7化合物 30 rniiolを無水 DMF 30 μίに溶かし、 そこに &1<^1(« 1^^ 1 chloride (東京化成） 1 μΐと tetrabutylammonium iodide (東京化成） 約 1 mgとト リエチルァミン 1 μ1を加え、 室温で一晩反応させた。 反応終了後、 水 100 μΐを加 え， その水層を AcOEt 50μ1で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島 津製作所製 LC—VP；カラム （メルク chromolith(4.6X50mm)) ; 0.1M酢酸トリェチ ルァミン水溶液 (TEM)， pH7 ;5-43% CH3CN (linear gradient, 10 min) ; 60°C ; 2ml/min ; 254nm) にて精製し、 2つのジエステレオマー体に相当する 5.5分と 5.6分のピーク分 画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 SUperODS (4.6 X 50mm)) ； 0.1M 酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 5-43% CH3CN(1 inear gradient, lOmin) ； 60°C ; 11111/111111)で分析,すると7.42分と7.56分に溶出された。 260nmでの UV測定換算 で収量 1. 8nmol, λ ma (H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1204.2[M-H]".
(実施例 10 ) 実施例 10化合物の合成 （例示化合物番号 956)
Figure imgf000160_0001
実施例 8化合物 30 nmolを無水 DMF 30 μΐに溶かし、 そこに pivaloyloxymethyl chloride 束 , ィ匕成) 1 μΐと tetrabutylammonium iodide (東 ヽィ匕成 約 1 mgと卜 リエチルァミン 1 μ1を加え、 室温で一晩反応させた。 反応終了後、 水 100 μΐを加 え， その水層を AcOEt 50 μΐで三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島 津製作所製 LC一 VP；カラム (メルク chromolith(4.6X50mm)) ; 0.1M酢酸トリェチ ルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 5-43% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 2つのジエステレオマー体に相当する 5.7分と 5.9分の ピーク分画を集めた。本化合物は逆相 HPLC (カラム（東ソ一 superODS(4.6X50mm))； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 5-43% CH3CN(1 inear gradient, 10 rain)； 60°C； 1 ml/min)で分析すると 7.68分と 7.85分に溶出された。 260nmでの UV 測定換算で収量 1 lnmol, Amax(H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1191.20[M-H]".
(実施例 11) 実施例 11化合物の合成 （例示化合物番号 957)
Figure imgf000161_0001
実施例 7化合物 30 nmolを無水 DMF 30 μΐに溶かし、 そこに thioacetic acid S-(2 - bromo-ethyl) ester (Bauer, L. et al. J. Org. Chem. 1965, 30, 949-951) 1 μ1 と tetrabutyla腿 onium iodide (東京化成）約 1 mgとトリエチルァミン 1 μΐを加え、 室温でー晚反応させた。 反応終了後、 水 100 μΐを加え， その水層を AcOEt 50 μΐ で 三回洗った。水層を留去したのち、逆相 HPLC (島津製作所製 LC— VP;カラム（メ ルク chromolith(4.6X50匪)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM), pH7； 5-43¾ CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60C； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 2 つのジエステレオマー体に相当する 4.7分と 4.8分のピーク分画を集めた。本化合物は 逆相 HPLC (カラム （東ソ一 superODS(4.6X50讓)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水 溶液 (TEM), pH7； 5-43% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 1 ml/min)で分 析すると 6.57分と 6.75分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 2 Onmol, λ max (H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1192.1[M-H]".
(実施例 1 2 ) 実施例 1 2化合物の合成 （例示化合物番号 958)
Figure imgf000161_0002
実施例 8化合物 30 nmolを無水 DMF 30 μΐに溶かし、 そこに thioacetic acid S-(2-bromo-ethyl) ester (Bauer, L. et al. J. Org. Chem. 1965, 30, 949-951) 1 μΐ と tetrabutyla籠 onium iodide (東京化成）約 1 mgとトリエチルァミン Ι μΐを加え、 室温でー晚反応させた。 反応終了後、 水 100 μΐを加え， その水層を AcOEt 50 μΐ で Ξ回洗った。水層を留去したのち、逆相 HPLC (島津製作所製 LC一 W;カラム（メ ルク chromolith(4.6X50讓)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA) , pH7； 5-43% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C ； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 2 つのジエステレオマー体に相当する 4.9分と 5.1分のピーク分画を集めた。本化合物は 逆相 HPLC (カラム （東ソ一 superODS (4.6 X 50mm) ) ； 0.1M酢酸トリェチルアミン水 溶液 (TEM)， pH7； 5-43% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60C； 1 ml/min)で分 析すると 6.83分と 7.04分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 6. 7 nmol, λ max (H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1178.1[Μ-Η]_.
(実施例 1 3) 実施例 1 3化合物の合成 （例示化合物番号 964)
Figure imgf000162_0001
実施例 2'化合物 30 nmolを無水 DMF 30 μΐに溶かし、 そこに 2- (Pivaloyloxy) ethyl bromide (特許 EP0395313に製法記載） 1 μΐとトリエチルァミン 1 μΐを加え、 室温 で一晩反応させた。 反応終了後、 水 100 μΐを加え， その水層を AcOEt 50 μΐ で三回 洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC一 VP；カラム （メル ク chromoli th (4.6 X 50匪) ) ； 0.1M酢酸トリェチルアミン水溶液 (TEM)， pH7； 60°C； 5-80% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C ； 2ml/min； 54nm) にて精製し、 4.3 分のピーク分画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 SUperODS(4.6X 50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルアミン水溶液 (TEAA) , pH7； 5-80% CH3CN(1 inear gradient, 10 min) ； 60°C； 1 ml/min)で分析すると 7.48分に溶出された。 260nmで の UV測定換算で収量 19. lnmol, Amax(H20) - 258.6nm, FAB-Mass(negative): 1202[Μ-Η]-·
(実施例 14) 実施例 14化合物の合成 （例示化合物番号 965)
Figure imgf000163_0001
実施例 2化合物 30 nmolを無水 DMF 30 μΐに溶かし、 そこに 2-(benzoyloxy) ethyl bromide (東京化成工業） 1 μΐとトリエチルァミン 1 μΐを加え、 室温でー晚反応 させた。 反応終了後、 水 100 μΐを加え， その水層を AcOEt 50 μΐ で三回洗った。 水 層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC一 VP；カラム （メルク ch画 lith(4.6X50腿)) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA) , pH7； 5-80% CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 7.0分のピ 一ク分画を集めた。本化合物は逆相 HPLC (カラム（東ソ一 superODS(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 5-80% CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 1 ml/min)で分析すると 7.44分に溶出された。 260nmでの UV測定換算 で収量 19. 7 nmol, λ max (H20) = 258.7nm, FAB-Mass(negative): 1222[M-H]_.
(実施例 15 ) 実施例 15化合物の合成 （例示化合物番号 967)
Figure imgf000164_0001
実施例 2化合物 30 nmolを無水 DMF 30 μΐに溶かし、 そこに 2_(stearoyloxy) ethyl bromide (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc. , 78, 1956, 6025.) l mgと卜リエチル ァミン 1 μΐを加え、 室温でー晚反応させた。 反応終了後、 水 100 μΐを加え， その 水層を AcOEt 50 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作 所製 LC一 VP；カラム （メルク chromolith(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァ ミン水溶液（TEM)， pH7； 5-80% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 8.2分のピーク分画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東 ソー superODS (4.6 X 50mm) ); 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM) , pH7； 5-80% CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 1 rnl/min)で分析すると 14.62分に溶出さ れた。 260nmでの UV測定換算で収量 14. 9 nmol, Amax(H20) = 260. lnm, FAB-Mass(negative): 1384[M-H1".
(実施例 16) 実施例 16化合物の合成 （例示化合物番号 968)
Figure imgf000164_0002
実施例 2化合物 30 nmolを無水 DMF 30 μΐに溶かし、 そこに 2- (myristoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc. , 78, 1956, 6025.) I mgとトリェチル ァミン 1 μΐを加え、 室温で一晩反応させた。 反応終了後、 水 100 μΐを加え，'その 水層を AcOEt 50 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作 所製 LC— VP ;カラム （メルク chromolith(4.6X50画）） ； 0.1M酢酸トリェチルアミ ン水溶液 (TEM)， pH7； 5-80¾ CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 6.3分のピーク分画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東 ソ一 superODS (4.6 X 50mm) )； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA) , pH7； 5-80% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 1 ml/min)で分析すると 12.57分に溶出さ れた。 260nmでの UV測定換算で収量 13. lnmol, Araax(¾0) = 259.7nm, FAB-Mass(negative): 1328[M-H]".
(実施例 17) 実施例 17化合物の合成 （例示化合物番号 969)
Figure imgf000165_0001
実施例 2化合物 30 nmolを無水 DMF 30 μ1に溶かし、 そこに 2- (decanoyloxy) ethyl bromide (Devinsky, Ferdinand et a , Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 12, 1984, 2819-2827.) 1 mgとトリエチルァミン 1 μΐを加え、 室温でー晚反応させた。 反応 終了後、 水 100 μΐを加え， その水層を AcOEt 50 μΐ で三回洗った。 水層を留去した のち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC— W；カラム (メルク chromolith(4.6X 50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 5-80¾ CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 4.3分のピーク分画を集 めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 superODS (4.6X50腿)） ； 0.1M酢酸ト リエチルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 5-80¾ CH3CN(linear gradient, lOmin) ； 60°C； 1 で分析すると10.36分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 19. 8nmol, Amax(H20) = 258.2nm, FAB-Mass(negative): 1272[M-H]_.
(実施例 18) 実施例 18化合物の合成 （例示化合物番号 1074)
Figure imgf000166_0001
核酸合成機で、 通常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)までを 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。 固相担体として、 ' 3'-Phosphate CPG (Glen Research) (2.0^ΐηο1)を用い、ホスホロアミダイトとして、 第 1サイクルでは特開 2002-249497記載の実施例 16の化合物を、第 2サ イク レで 3-tBDSilyl-ribo Adenosine (N—bz) phosphoramidi te (ChemGene社） を、 第 3 サイクルでは 5-DMT-3-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2'-phosphoramidite (ChemGene社） を、 第 4サイクルでは特開平 1 1— 246592記載の実施例 8 aの化合物を用い た。 酸化もしくは硫化剤として Xanthane hydride (東京化成工業） を、 第 2 3 4 サイクルではヨウ素を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min
3) capping：卜メチルイミダゾ一ル /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 2, 3, 4サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sulfurization (第 1サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピ リジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'— DMTr基を保持した状態で合成したあ と、 濃アンモニア水—エタノール （3 : 1) 混合物で処理することによってオリゴ マーを支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノエチル基とアデ二 ン塩基上のベンゾィル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水 (2N) を加え、 pH2. 0に調製したのち、 30°C、 5時間反応させ DMTr基及びシリル基を除 去した。 アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC —VP ;カラム （GLサイエンス Inertsil Prep-ODS (20 X 250mm)) ; 0·1Μ酢酸トリェ チルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 5-17% CH3C (linear gradient, 20 min) ； 40°C； 10 ml/min; 254nm)にて精製し、 14.9分に溶出する分画を集めた。本化合物は逆相 HPLC (力 ラム （東ソ一 superODS(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 0-15% CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 1 ml/min)で分析すると 6.77 分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 144 Onmol, Amax(H20) = 258.5nm, ESI-Mass(negative): 1198.1 [M-H]".
(実施例 19) 実施例 19化合物の合成 （例示化合物番号 1075)
Figure imgf000167_0001
核酸合成機で、 通常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)までを 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。 固相担体として、 3'-P osphate CPG (Glen Research) (2.0^ΐηο1)を用い、ホスホロアミダイトとして、 第 1サイクルでは特開 2002— 249497記載の実施例 16の化合物を、第 2サ ィクルで 3，-tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz) phosphoramidite (ChemGene社） を、 第 3 サイクルでは 5，-DMT-3，-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2' -phosphoramidite (ChemGene社） を、 第 4サイクルでは Chemical Phosphorylation Re age ant II (Glen Research社) を用いた。 酸化もしくは硫化剤として、 第 1, 4サイクルでは Xanthane hydride (東 京化成工業） を、 第 2, 3サイクル'ではヨウ素を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min
3) capping:卜メチルイミダゾ一ル /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 2, 3サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sulfurization (第 1， 4サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピリ ジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'— DMT r基を保持した状態で合成したあと、 濃アンモニア水一エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴマー を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノエチル基とアデニン塩 基上のベンゾィル基をはずした。 溶媒を減圧下留去し、 残った残渣に塩酸水 (2N) を加え、 ρΗ2· 0に調製したのち、 30°C、 5時間反応させ DMT r基及びシリル基を除 去した。 アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC 一 ；カラム （GLサイエンス Inertsil Prep- ODS(20X250腿)） ； 0·1Μ酢酸トリェ チルァミン水溶液 (ΤΕΑΑ)， ρΗ7； 5-17% CH3C (linear gradient, 20 min)； 40°C； lOml/min； 254nm) にて精製し、 15.5分に溶出する分画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ SUperODS(4.6X50匪)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA) , pH7； 0 - 15% C¾CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 1 ml/min)で分析す ると 8.63分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 1482nmol, Amax(H20) = 258.2nm, ESI-Mass(negative): 1170.1 [M-H]".
(実施例 20) 実施例 20化合物の合成 （例示化合物番号 1937)
Figure imgf000169_0001
核酸合成機で、 通常の RNA1 imol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)までを 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行つた。 固相担体として、 3'-Phosphate CPG (Gle Research) (1.0 / mol)を用い、ホスホロアミダイトとして、 第 1 3サイクルでは 5-DMT-3-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2' -phosphor amidite
(ChemGene社） を、 第 2サイクルで 3-tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz)
phosphoramidite (ChemGene社） を、第 4サイクルでは特開平 11一 246592記 載の実施例 8 aの化合物を用いた。 酸化剤として、 ヨウ素を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセト 二卜リル； 10乃至 20 min
3) capping：卜メチルイミダゾ一ル /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec 4) oxidation： ヨウ素, ； 15 sec 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'— DMT r基を保持した状態で合成したあと、 濃アンモニア水一エタノ一ル （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴマー を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノェチル基とアデニン塩 基上のベンゾィル基をはずした。 溶媒を減圧下留去し、 残った残渣に塩酸水 （2N) を加え、 pH2. 0に調製したのち、 30° (：、 5時間反応させ DMTr基及びシリル基を除 去した。 アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、 逆相 HPLC (島 s津製作所製 LC 一 VP ;カラム （ （メルク chromolith(4.6X50腿）） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水 溶液（TEM), pH7； 2.5-10% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60。C； 2ml/min) に て精製し、 4.8分に溶出する分画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （ （ （メル ク chromolith(4.6X50匪)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7; 5- 10% CH3CN (linear gradient, 10 min)； 60で； 2 ml/min) で分析すると 3.16分に溶出さ れた。 260nmでの UV測定換算で収量 95 mno 1， λ max (H20) - 256.2nm, ' ESI-Mass(negative): 1171.9 [M-H]".
(実施例 21) 実施例 21化合物の合成 （例示化合物番号 1099)
Figure imgf000170_0001
核酸合成機で、 通常の RNA1 ； mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)までを 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行つた。 固相担体として、 3'-Phosphate CPG CGlen Research) (l.O^mol)を用い、ホスホロアミダイトとして、 第 1、 3サイクルでは 5，-DMT-3，-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2 '-phosphoramidite
(ChemGene社） を、 第 2サイクルで 3，-tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz)
phosphoramidite (ChemGene社) を、第 4サイクルでは特開平 11— 246592記 載の実施例 8 aの化合物を用いた。 酸化もしくは硫ィヒ剤として、 第 1, 2サイクリレ では Xanthane hydride (東京化成工業） を、 第 3， 4サイクルではヨウ素を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： 卜リクロロ酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25 eq)/ァセトニトリル、 テトラゾ一ル /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min
3) capping： 1-メチルイミダゾ一ル /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec - 4) oxidation (第 3， 4サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sulfurization (第 1,2サイクル) ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピリ ジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'— DMT r基を保持した状態で合成したあと、 濃アンモニア水一エタツール （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴマー を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノェチル基とアデ二ン塩 基上のベンゾィル基をはずした。 溶媒を減圧下留去し、 残った残渣に塩酸水 （2N) を加え、 pH2. 0に調製したのち、 30 、 5時間反応させ DMTr基及びシリル基を除 去した。 アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相 HPLC (島 s津製作所製 LC —VP；カラム （ （メルク chromolith(4.'6X50腿)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水 溶液（TEM), pH7； 5-10 CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60。C； 2ml/min) にて 精製し、 2つのジエステレオマー体に相当する 6.0分と 6.4分に溶出する分画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム ( ( (メルク chroiolith(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸ト リエチルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 5-10% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60。C； 2 ml/min) で分析すると 4.89分と 5.43分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収 量 54 nmo 1， λ max (Hz0) = 258. Onm, ESI-Mass(negative): 1189 [M-H]". (実施例 22) 実施例 22化合物の合成 （例示化合物番号 1 1 1 0)
Figure imgf000172_0001
2, 2-dimethyl-octadecanoic acid (Roth, Bruce D. et. al. , J. Med. Chem. 1992, 35 (9), 1609-17.) 500mg (1.6 mmol)を無水ジクロロメ夕ン（10 ml)に溶かし、 そこ に dicyclohexylcarbodi imide (DCC) 350mg (1.8画1)、 2-bromoethanol 140 μΐ (2 腿 ol)を加え、 室温で一晩撹拌し、 シリカゲルカラム （へキサン一酢酸ェチル （7 ： 1) 混合溶媒により溶出） により精製し、 以下で用いる
2- (2, 2-dime thy loctadecanoyloxy) ethyl bromide 230mgを得た。 実施例 1 9化合物 100 nmolを無水 DMF 100 μΐに溶かし、 そこに
2-(2, 2-dimethyloctadecanoyloxy) ethyl bromide 3 mgとトリェチルァミン 3 μΐを 加え、室温でー晚反応させた。反応終了後、水 300 μΐを加え，その水層を AcOEt 200 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC— VP；カラム (メルク chromoliUi(4.6X50mm)) ;0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA)， pH7; 33-80% CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60。C； 2ml/niin； 254nm) にて精製し、 6.7 分のピーク分画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 superODS(4.6X 50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 24- 100% CH3CN(linear gradient, lOmin) ； 60°C； 1 ml/min)で分析すると 9.65分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 24. 5ηιο1, λ max (H20) = 259.3nm, ESI-Mass(negative):
1537.3[M-H]-. (実施例 23) 実施例 23化合物の合成 （例示化合物番号 1 1 1 1)
Figure imgf000173_0001
実施例 19化合物 100 nmolを無水 DMF 100 μΐに溶かし、 そこに ·
2-(stearoyloxy) ethyl bromide (Ackerman et al. , J. Am. Chem. Soc. , 78, 1956, 6025.) 3 nigとトリエチルァミン 3μ1を加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、 水 300 μ1を加え， その水層を AcOEt 200 μΐで三回洗った。 水層を留去したのち、 逆 相 HPLC (島津製作所製 LC— VP;カラム（メルク chromolith(4.6X50mm)) ； 0.1M 酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM), pH7； 52-100¾ CH3CN(linear gradient, 10 min)； 60 ； 2ml/min； 25 nm) にて精製し、 1.9分のピーク分画を集めた。 本化合物 は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 superODS (4.6 X 50画) ) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン 水溶液 (TEAA), pH7； 15-100% CH3C (linear gradient, 10m in) ； 60°C； 1 ml/min) で分析すると 10.06分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 39. 8 nmol, λ max (H20) = 258.2nm, ESI-Mass(negative): 1508.4[M-H]".
(実施例 24) 実施例 24化合物の合成 （例示化合物番号 1 1 12)
Figure imgf000174_0001
実施例 19化合物 100 nmolを無水 DMF 100 μΐに溶かし、 そこに
2-(myristoyloxy) ethyl bromide (Ackerman et al. , J. Am. Chem. Soc. , 78, 1956, 6025.) 3 mgとトリエチルァミン 3μ1を加え、室温でー晚反応させた。反応終了後、 水 300 μΐを加え， その水層を AcOEt 200 μΐで三回洗った。 水層を留去したのち、 逆 相 HPLC (島津製作所製 LC一 VP;カラム（メルク chromolith(4.6X50mm)) ； 0.1M 酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM), pH7； 33-100% CH3CN(linear gradient, 10 min)； 60 ； 2il/min； 254nm) にて精製し、 4.1分のピーク分画を集めた。 本化合物 は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 superODS(4.6X50inm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン 水溶液（TEM)， pH7； 15-100% CH3C (linear gradient, lOmin) ； 60C； 1 ml/min) で分析すると 8.75分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 54. 3nmol, λ max (H20) = 258. Onm, ESI-Mass(negative): 1452.4[M-H]".
(実施例 25) 実施例 25化合物の合成 （例示化合物番号 1113)
Figure imgf000175_0001
実施例 19化合物 100 nmolを無水 DMF 100 μΐに溶かし、 そこに
2-(decanoyloxy) ethyl bromide (Devinsky, Ferdinand et al. ,
Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 12, 1984, 2819-2827.) 3 mgとトリエチルァミン 3 μΐを加え、室温でー晚反応させた。反応終了後、水 300 μΐを加え，その水層を AcOEt 200 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC—VP； カラム（メルク chromoIith(4.6X50腿)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM) pH7； 15 - 62 CH3CN( linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ral/min； 254ni) にて精製 し、 6.2分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相 HPLC (カラム（東ソ一 superODS(4.6 X50讓)) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA)， pH7； 15-100% C¾CN (linear gradient, lOmin) ； 60°C； 1 ml/min)で分析すると 7.29分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 50. 9 nmol, λ max (H20) = 258.4nm, ESI-Mass(negative):
1396.3[M-H]-.
(実施例 26 ) 実施例 26化合物の合成 （例示化合物番号 1938)
Figure imgf000176_0001
実施例 20化合物 30 nmolを無水 DMF 30 μΐに溶かし、 そこに 2_(stearoyloxy)ethyI bromide (Ackerman et aJ. , J. Am. Chem. Soc. , 78, 1956， 6025.) 1 mgとトリェチル ァミン 1 μΐを加え、 室温で一晩反応させた。 反応終了後、 水 100 μΐを加え， その 水層を AcOEt ΙΟΟμΙで三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作 所製 LC— VP ;カラム (メルク chromolith(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルアミ ン水溶液 (TEAA)， pH7； 28-100% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 5.3分のピ一ク分画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム メ ルク chromolith(4.6X50mm) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液（TEM) , pH7； 24- 100% C¾CN (linear gradient, lOmin) ； 60°C； 1 ml /min)で分析すると 7.51分に 溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 14. 9 nmol, Amax(H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1483.2ΓΜ-Η]".
(実施例 27) 実施例 27化合物の合成 （例示化合物番号 1183)
Figure imgf000177_0001
実施例 21化合物 30nmolを無水 DMF 30 μΐに溶かし、 そこに 2— (stearoyloxy) ethyl bromide (Ackerman et al. , J. Am. Chem. Soc. , 78, 1956, 6025.) I mgとトリェチル ァミン 1 μΐを加え、 室温でー晚反応させた。 反応終了後、 水 100 μΐを加え， その 水層を AcOEt 100 μΐで三回洗った。，水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作 所製 LC— VP ;カラム （メルク chromolith(4.6X50讓)） ； 0.1M酢酸トリェチルアミ ン水溶液 (TEM), pH7； 28-100% CH3C (linear gradient, lOmin) ； 6(TC； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 5.2分のピーク分画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム メ ルク chromolith(4.6X50mm) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 24 -画 CHjCN (linear gradient, lOmin) ; 6(T ； 1 ml/m in)で分析すると 7.57分に 溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 16. 8nmol, Amax(H20) = 258nm, ESI-Massfnegative): 1498.5[M-H1".
(実施例 28) 実施例 28化合物の合成 （例示化合物番号 1219)
Figure imgf000178_0001
実施例 18化合物 100 nmolを無水 DMF 100 μΠこ溶かし、 そこに
2-(stearoyloxy) ethyl bromide (Ackerman et al. , J. Am. Chem. Soc. , 78, 1956, 6025.) 3 mgとトリヱチルァミン 3μ1を加え、室温でー晚反応させた。反応終了後、 水 300 μΐを加え， その水層を AcOEt 200 μΐで三回洗った。 水層を留去したのち、 逆 相 HPLC (島津製作所製 LC—VP;カラム（メルク chromolith(4.6X50mm)) ； 0.1M 酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 72-100% CH3CN(linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min ; 254nm) にて精製し、 3.3分のピーク分画を集めた。 260mnで の UV測定換算で収量 8. 6 nmol, Amax(H20) = 260.5nm, ESI-Mass(negative):
1791.4[M-H]".
(実施例 29) 実施例 29化合物の合成 （例示化合物番号 1220)
Figure imgf000178_0002
実施例 18化合物 100 nmolを無水 DMF 100 μΐに溶かし、 そこに 2-(myr'istoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et a人， J. Am. Chem. Soc. , 78, 1956, 6025.) 3 mgとトリエチルァミン 3μ1を加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、 水 300 μΐを加え， その水層を AcOEt 200 μΐで三回洗った。 水層を留去したのち、 逆 相 HPLC (島津製作所製 LC VP;カラム (メルク chromoliih(4.6X50mm)) ； 0.1M 酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 52-100% CH3CN(linear gradient, 10 min)； 60°C； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 3.7分のピーク分画を集めた。 本化合物 は逆相 HPLC (カラム （東ソ superODS (4.6 X 50mm) ) ； 0.1M酢酸トリェチルアミン 水溶液（TEAA), pH7； 15-100% CH3CN (linear gradient, lOiin) ; 6(TC； 1 ml /min) で分析すると 10.96分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 41. 6nmol, λ max (¾0) = 259. lnm, ESI-Mass(negative): 1679.5[M-H]\
(実施例 30) 実施例 30化合物の合成 （例示化合物番号 1221)
Figure imgf000179_0001
実施例 18化合物 100 nmolを無水 DMF 100 μΐに溶かし、 そこに
2- (dec noy 1 oxy) e t hy 1 bromide (Devinsky, Ferdinand et al. ,
Collect. Czech. Chem. Commun. 49 12, 1984, 2819-2827.) 3 mgとトリエチルァミン 3 μΐを加え、室温でー晚反応させた。反応終了後、水 300 μΐを加え，その水層を AcOEt 200 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC VP； カラム（メルク chromolith(4.6X50mm))； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 34-100% CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2il/min； 254nm) にて精 製し、 4.5分のピーク分画を集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ
superODS (4.6 X 50匪) ) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA) , pH7； 15-100 CH3C (linear gradient, lOmin) ； 60°C； 1 ml/min)で分析すると 8.92分に溶出され た。 260nmでの UV測定換算で収量 46. 6nmol, Amax(H20) = 259.3nm,
ESI-Mass(negative): 1566[M-R]
(実施例 3 1 ) 実施例 3 1化合物の合成 （例示化合物番号 1 362)
Figure imgf000180_0001
CPG支持体に結合した 5' — O— DMT r—リポアデノシン類縁体として、特開 2 0 02 - 249497記載の実施例 1 7の化合物 （2.( mol) を用い、 核酸合成機 で、 通常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)カゝら 4)まで を 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行つた。ホスホロアミダイトとして、第 1 2サイクルでは 3 -tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz) phosphoramidi te (ChemGene社）を、 第 3サイクルでは特開平 1 1一 246 5 92記載の実施例 8 aの化合物を用いた。 酸ィ匕もしくは硫化剤として、 第 1 3サイクルではヨウ素を、 第 2サイクルでは Xanthane hydride (東京化成工業） を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min 3) c app i ng：卜メチルイミダゾール /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン /テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 1,3サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sulfurization (第 2サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピリジ ン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5' -DMT r基をはずした状態で合成したあ と、 濃アンモニア水一エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴ マーを支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノエチル基とアデ二 ン塩基上のベンゾィル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2N) を加え、 pH2. 0に調製したのち、 30°C、 5時間反応させシリル基を除去した。 アンモ ニァ水で中和し溶媒を留去した後、逆相 HPLC (島津製作所製 IX— VP;カラム（GL サイエンス Inertsil Prep-ODS (20X250誦）） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA) , pH7； 9 - 25% CH3CN (linear gradient, 30 min) ； 40 ； lOml/min； 254nm) にて精製し、 2つのジエステレオマ一体に相当する 10.9分と 12.0分に溶出する分画を 集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 SUperODS(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸 トリェチルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 0-15% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 1 ml/iin)で分析すると 8.09分と 8.50分に溶出された。 （260nmでの UV測定換 算で収量 749nmol) ) λ max (H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1104.2 [M-H]'.
(実施例 32 ) 実施例 32化合物の合成 （例示化合物番号 1363)
Figure imgf000182_0001
CPG支持体に結合した 5' —〇_DMT r—リポアデノシン類縁体として、特開 2 002— 249497記載の実施例 17の化合物 （2.0 mol) を用い、 核酸合成機 で、 通常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)まで を 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行つた。ホスホロアミダイトとして、第 1 サイクルでは 3 -tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz) phosphoramidi te (ChemGene社） を、 第 2サイクルで 5-DMT-3-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2'-phosphoramidite (ChemGene 社） を、 第 3サイクルでは特開平 1 1一 246592記載の実施例 8 aの化合物を 用いた。 酸ィ匕もしくは硫化剤として、 第 1 3サイクルではヨウ素を、 第 2サイク ルでは Xanthane hydride (東京化成工業） を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： 卜リクロロ酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min
3) capping：卜メチルイミダゾール /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン /テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 1,3サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sulfurization (第 2サイクル） ： Xanthane hydride (Ό.02Μ)/ァセトニトリル-ピリジ ン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'—DMTr基をはずした状態で合成したあと、 濃アンモニア水一エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴマー を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノエチル基とアデニン塩 基上のベンゾィル基をはずした。 溶媒を減圧下留去し、 残った残渣に塩酸水 （2N) を加え、 pH2. 0に調製したのち、 30° (：、 5時間反応させシリル基を除去した。 アンモ ニァ水で中和し溶媒を留去した後、逆相 HPLC (島津製作所製 LC一 VP;カラム（GL サイエンス Inertsil Prep-ODS (20 X 250mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA) , pH7； 9-25% CH3CN (linear gradient, 30 rain) ； 40°C； lOml/min； 254nm) にて精製し、 2つのジエステレオマー体に相当する 11.5分と 12.7分に溶出する分画を 集めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 superODS (4.6 X 50mm) ) ； 0.1M酢酸 トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 0-15% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 1 ml/min)で分析すると 8· 48分と 8.97分に溶出された。 （260nmでの UV測定換 算で収量 555nmol) ) Amax(H20) ,= 58nm, ESI-Mass(negative): 1118.2 [Μ-Η]'.
(実施例 33) 実施例 33化合物の合成 （例示化合物番号 1369)
Figure imgf000183_0001
i r
1 実施例 2化合物 100 nmolを無水 DMF 50 μΐに溶かし、 そこに 2- bromoethanol (東京 化成工業） 2 μΐとトリエチルァミン 2 μ1を加え、 室温で一晩反応させた。 反応終 了後、 水 200 μΐを加え， その水層を AcOEt 200 μΐで三回洗った。 水層を留去したの ち、逆相 HPLC (島津製作所製 LC—VP;カラム（メルク chroraolith(4.6X50mm)) ； 20 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 5-25¾ CH3CN(linear gradient, 10 min)； 60°C； 2ml/min； 254nm) にて精製し、 6.4分のピーク分画を集めた。 本化合物 は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 superODS (4.6 X 50mm) ) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン 水溶液 (TEAA)， pH7； 0-15% CH3CN (linear gradient, lOmin) ； 60°C； 1 ml/min)で分 析すると 12.54分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 20. 3nmol， λ max (H20) = 258. lnm, ESI-Mass^negative): 1118.2 [M-H]-.
(実施例 34) 実施例 34化合物の合成 （例示化合物番号 1394)
Figure imgf000184_0001
実施例 19化合物 100 nmolを無水 DMF 50 μΐに溶かし、 そこに 2- bromoethanol (東 京化成工業） μΐとトリエチルァミン 2 μΐを加え、 室温で一晩反応させた。 反応 終了後、 水 200 μΐを加え， その水層を AcOEt 200 μΐで三回洗った。 水層を留去した のち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC—VP；カラム (メルク chromolith(4.6X 50mm))' ； 0.1M酢酸卜リエチルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 5-25% CH3CN(linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min； 254ni) にて精製し、 6.0分のピーク分画を集 めた。 本化合物は逆相 HPLC (カラム （東ソ一 superODS(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸ト リエチルァミン水溶液 (TEAA)， pH7； 0-15% CH3CN (linear gradient, lOmin) ； 60°C； 1 ml/min)で分析すると 11.60分に溶出された。 260nmでの UV測定換算で収量 48. 2 nmol, Amax(H20) = 258. Onm, ESI-Mass(negative): 1242.2 [M-H]". (実施例 35) 実施例 35化合物の合成 （例示化合物番号 1645)
Figure imgf000185_0001
核酸合成機で、 通常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)までを 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行つた。 固相担体として、 3 '-Phosphate CPG (Glen Research) (0.5 mol)を用い、ホスホロアミダイトとして、 第 1サイクルでは特開 2002— 249497記載の実施例 16の化合物を、第 2サ ィクルで 3，-tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz) phosphoramidite (ChemGene社) を、 第 3 サイクルでは 5，-DMT-3，-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2 '-phosphoramidite (ChemGene社） を、 第 4サイクルでは特開平 11— 246592記載の実施例 8 aの化合物を用い た。 酸ィ匕もしくは硫化剤として、 第 1， 2， 3サイクルでは Xanthane hydride (東京 化成工業） を、 第 4サイクルではヨウ素を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min
3) capping：卜メチルイミダゾール /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 3, 4サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sulfurization (第 1， 2サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピリ ジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'—DMTr基を保持した状態で合成したあと、 濃アンモニア水—エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴマー を支持体かち切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノェチル基とアデニン塩 基上のベンゾィル基をはずした。 溶媒を減圧下留去し、 残った残渣を逆相 HP LC (島津製作所製 LC一 VP；カラム （ （メルク chromolith(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸ト リエチルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 24 -画 CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 4つのジエステレオマー体に相当する 4.8 5.2分の間の 溶出分画を集めた。 溶媒を減圧下留去後、 残った残渣に塩酸水 （0.01N) 1mlを加え、 正確に pH2. 0 に調製したのち、 30°C 5時間反応させ DMTr基及びシリル基を除去した。 アンモ ニァ水で中和した後、 酢酸ェチルで脱保護されたシラノール及び DMTrOHを抽出除 去し、 目的化合物を得た。 本化合物は逆相 HPLC (カラム ( (メルク chromolith(4.6 X50廳） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 5-25¾ CH3C (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2 ml /min) で分析すると 4.72分と 5.06分に溶出された。 収量 70 nmol (260nmでの UV測定換算） , Amax(H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1230.1[M-H]".
(実施例 36) 実施例 36化合物の合成 （例示化合物番号 1646)
Figure imgf000186_0001
核酸合成機で、 通常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)までを 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行つた。 固相担体として、 3'-Phosphate CPG (Glen Research) (0.5 mol)を用い、ホスホロアミダイトとして、 第 1サイクルでは特開 2002— 249497記載の実施例 16の化合物を、第 2サ ィクルで 3，-tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz) phosphor amid ite (ChemGene社) を、 第 3 サイクルでは 5，-DMT-3，-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2'-phosphoramidite (ChemGene社） を： 第 4サイクルでは特開平 1 1一 246592記載の実施例 8 aの化合物を用い た。 酸化もしくは硫化剤として、 第 1， 2サイクルでは Xanthane hydride (東京化成 工業） を、 第 3, 4サイクルではヨウ素を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min
3) capping: メチルイミダゾール /テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 3, 4サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sulfurization (第 1,2サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピリ ジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'— DMT r基を保持した状態で合成したあと、 濃アンモニア水—エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴマー を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノエチル基とアデニン塩 基上のベンゾィル基をはずした。 溶媒を減圧下留去し、 残った残渣を逆相 HP LC (島津製作所製 LC一 VP；カラム ( (メルク chromolith(4.6X50mm)) ; 0.1M酢酸ト リエチルァミン水溶液 (TEM), pH7； 24-100% CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min)にて精製し、 2つのジエステレオマー体に相当する 4.7〜5.0分の間の 溶出分画を集めた。 . 溶媒を減圧下留去後、 残った残渣に塩酸水 （0.01N) 1mlを加え、 正確に PH2. 0 に調製したのち、 30°C 5時間反応させ DMT r基及びシリル基を除去した。 アンモ ニァ水で中和した後、 酢酸ェチルで脱保護されたシラノール及び DMTrOHを抽出除 去し、 目的化合物を得た。本化合物は逆相 HPLC (カラム ( ( (メルク chromolith(4.6 X50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM) pH7； 5- 20% CH3CN(1 inear gradient, 8 min) ; 60t:； 2 ml/niin) で分析すると 4.12分と 4.44分に溶出された。 収量 95 nmol (260nmでの UV測定換算） ， λ max (H20) = 258 nm, ESI-Mass(negative): 1214·2[Μ-Η]-.
(実施例 37) 実施例 37化合物の合成 （例示化合物番号 1648)
Figure imgf000188_0001
実施例 35化合物 40 nmolを無水 DMF 40 μΐに溶かし、 そこに実施例 22中に記載 ©2-(2, 2-dimethyloctadecanoyloxy) ethyl bromide 1 mgと卜リエチルァミン 1 μΐ を加え、 室温でー晚反応させた。 反応終了後、 水 300 μΐを加え， その水層を AcOEt 200 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC—VP； カラム（メルク chromolith(4.6X50讓)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM) pH7； 24 -画 CH3C (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 6.4 分のピーク分画を集めた。 2601^での1^測定換算で収量12.6 nmol, Amax(H20) 258nm, ESI-Mass(negative): 1568.3[M-H]". (実施例 38) 実施例 38化合物の合成 （例示化合物番号 1649)
Figure imgf000189_0001
実施例 36化合物 40 nmolを無水 DMF 40 μΐに溶かし、 そこに実施例 22中に記載 (¾2-(2, 2-dimethyloctadecanoyloxy) ethyl bromide 1 mgと卜リエチルァミン 1 μ1 を加え、 室温でー晚反応させた。 反応終了後、 水 300 μΐを加え， その水層を AcOEt 200 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC一 VP； カラム（メルク chromcmth(4.6X50讓)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA) PH7； 24-100% CH3CN (linear gradient, 8 min) ； 60C； 2ml/min) にて精製し、 6.4 分のピーク分画を集めた。
Figure imgf000189_0002
の1；¥測定換算で収量21.8 nmol, Amax(H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1552.3[Μ-Η]'.
(実施例 39) 実施例 39化合物の合成 （例示化合物番号 1651)
Figure imgf000189_0003
実施例 35化合物 40 nmolを無水 DMF 40 μΐに溶かし、 そこに 2- (stearoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al. , /. Am. Chem. Soc. , 78, 1956, 6025.) I mgとトリエチリレ ァミン 1 μΐを加え、 室温で一晩反応させた。 反応終了後、 水 300 μΐを加え， その 水層を AcOEt 200 μΐで三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作 所製 LC一 VP ;カラム （メルク chroniolith(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルアミ ン水溶液 (TEAA), pH7； 24-100% CH3CN (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 6.7分のピーク分画を集めた。 260nmでの UV測定換算で収量 11.4nmol λ max (H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1540.3[M-H]".
(実施例 40) 実施例 40化合物の合成 （例示化合物番号 1652)
Figure imgf000190_0001
実施例 36化合物 40 nmolを無水 DMF 40 μΐに溶かし、 そこに 2- (stearoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al. , L Am. Chem. Soc., 78, 1956, 6025.) I mgとトリェチル ァミン 1 μΐを加え、 室温で一晩反応させた。 反応終了後、 水 300 μΐを加え， その 水層を AcOEt 200 μΐで三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作 所製 LC一 VP ;カラム （メルク chromolith(4.6X50JM)) ； 0.1M酢酸トリェチルアミ ン水溶液 (TEM)， pH7； 24 -画 CH3CN (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 7.0分のピ一ク分画を集めた。 260nmでの UV測定換算で収量 23.1nmol, Amax(H20) = 258nm, ESI-Massfeegative): 1524.3[Μ-Η]'. (実施例 41) 実施例 41化合物の合成 （例示化合物番号 1663)
Figure imgf000191_0001
寧酸合成機で、 通常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)までを 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。 固相担体として、 3'-Phosphate CPG (Glen Research) (0.5 mo 1)を用い、ホスホロアミダイトとして、 第 1サイクルでは特許第 3420984号記載の実施例 14の化合物を、第 2サイク ルで3，4803111-1¾0 (^110311^ -1}2) 01103 110 1^(1 6 (ChemGene社） を、 第 3サイ クルでは 5，-DMT-3，-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2'-phosphoramidite (ChemGene社）を、 第 4サイクルでは特開平 11— 246592記載の実施例 8 aの化合物を用いた。 酸化もしくは硫化剤として、 第 1， 2， 3サイクルでは Xanthanehydride (東京化成 工業） を、 第 4サイクルではヨウ素を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min
3) capping：卜メチルイミダゾール /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 3, 4サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sulfurization (第 1，2サイクル） ： Xanthanehydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピリ ジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'— DMT r基を保持した状態で合成したあと、 濃アンモニア水一エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴマー を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノェチル基とアデニン塩 基上のベンゾィル基をはずし、 溶媒を減圧下留去後、 残った残渣に塩酸水 （0.01N) 1mlを加え、 正確に pH2. 0に調製したのち、 30°C 5時間反応させ DMT r基及び シリル基を除去した。 アンモニア水で中和した後、 酢酸ェチルで脱保護されたシラ ノール及び DMTrOHを抽出除去し、 目的の化合物を得た。 本化合物は逆相 HPLC (力 ラム（（メルク chromolith(4.6X50腿)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM) : pH7； 5-20% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60 ； 2 ml/min) で分析すると 3.75 分、 4.12分、 4.53分と 4.76分に溶出された。収量 lllnmol (260nmでの UV測定換算） ， Amax(H20) = 58nm, ESI-Mass(negative): 1216.1[M-H]".
(実施例 42) 実施例 42化合物の合成 （例示化合物番号 1664)
Figure imgf000192_0001
核酸合成機で、 通常の RNA1 /mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)までを 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。 固相担体として、 3'-Phosphate CPG (Glen Research) (0.5 \Άθ\)を用い、ホスホロアミダイトとして、 第 1サイクルでは特許第 3420984号記載の実施例 14の化合物を、第 2サイク ルで 3-tBDSilyl-ribo Adenosine (N_bz) phosphoramidite (ChemGene社) を、 第 3サイ クルでは 5-DMT-3-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2 '-phosphoramidite (ChemGene社）を、 第 4サイクルでは特開平 11一 246592記載の実施例 8 aの化合物を用いた。 酸化もしくは硫化剤として、第 1, 2サイクルでは Xanthane hydride (東京化成工業) を、 第 3, 4サイクルではヨウ素を用いた。 縮合サイクル '
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾ一ル /ァセト 二卜リル； 10乃至 20 min
3) c app i ng：卜メチルイミダゾ一ル /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン /テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 3, 4サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sulfurization (第 1，2サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピリ ジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'—DMTr基を保持した状態で合成したあと、 濃アンモニア水—エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴマー を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノエチル基とアデニン塩 基上のベンゾィル基をはずした。 溶媒を減圧下留去し、 残った残渣を逆相 HP LC (島津製作所製 LC一 VP；カラム ( (メルク chromolith(4.6X50mm)) ; 0.1M酢酸ト リエチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 24-顏 CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/mln) にて精製し、 2つのジエステレオマー体に相当する 4.6〜4.9分の間の 溶出分画を集めた。 溶媒を減圧下留去後、 残った残渣に塩酸水 （0.01N) 1mlを加え、 正確に pH2. 0 に調製したのち、 30°C、 5時間反応させ DMTr基及びシリル基を除去した。 アンモ ニァ水で中和した後、 酢酸ェチルで脱保護されたシラノール及び DMTrOHを抽出除 去し、 目的化合物を得た。本化合物は逆相 HPLC (カラム ( ( (メルク chroraolith(4.6 X50iM)) ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 5- 20% CH3CN(linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2 ml/min) で分析すると 2.40分と 3.01分に溶出された。 収量 127 nmol (260nmでの UV測定換算） え max(¾0) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1200.15[M-H]-.
(実施例 43) 実施例 43化合物の合成 （例示化合物番号 1666)
Figure imgf000194_0001
実施例 41化合物 40 nmolを無水 DMF 40 μΐに溶かし、 そこに実施例 22中に記載 C 2-(2, 2-dimethyloctadecanoyloxy; ethyl bromide 1 mgと卜リエチルァミン 1 μΐ を加え、 室温で一晩反応させた。 反応終了後、 水 300 μΐを加え， その水層を AcOEt 200 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC一 VP； カラム（メルク chromolith(4.6X50匪)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM) PH7； 24-100% CH3CN (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 6.9 分のピ一ク分画を集めた。 260nmでの UV測定換算で収量 9.5 nmol, Amax(H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1554.3[M-H]".
(実施例 44) 実施例 44化合物の合成 （例示化合物番号 1667)
Figure imgf000195_0001
実施例 42化合物 40 nmolを無水 DMF 40 μΐに溶かし、 そこに実施例 22中に記載 ©2-(2, 2-dimethyloctadecanoyloxy) ethyl bromide 1 mgとトリェチルァミン 1 μΐ を加え、 室温でー晚反応させた。 反応終了後、 水 300 μΐを加え， その水層を AcOEt 200 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC— VP； カラム（メルク chromolith(4.6X50mm))； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM): PH7； 24-100% CH3CN (linear gradient, 8 min)； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 6.9 分のピーク分画を集めた。 260nmでの UV測定換算で収量 4.6 nmol, Amax(H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1538.3[M-H]".
(実施例 45) 実施例 45化合物の合成 （例示化合物番号 1669)
Figure imgf000195_0002
実施例 41化合物 80皿01を無水1)¾^10(^1に溶かし、そこに2-^6&1^1(« )6^ 1 bromide (Acker man et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025.) 1 mgとピリジン Γ μΐを加え、 室温でー晚反応させた。 反応終了後、 水 500 μΐを加え， その水層を AcOEt 500 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC— VP； カラム（メルク chromolith(4.6X50mm))； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM) pH7； 24-100% CH3CN (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 6.6 分のピーク分画を集めた。 260nmでの UV測定換算で収量 40.4nmol, Amax(¾0) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1526.3 ΓΜ-Η]".
(実施例 46) 実施例 46化合物の合成 （例示化合物番号 1670)
Figure imgf000196_0001
実施例 42化合物 80nmolを無水 DMF 100 μΐに溶かし、そこに 2- (stearoyloxy) ethyl bromide (Acker man et al. , J. Am. Chem. Soc. , 78, 1956, 6025.) 1 mgとピリジン 1 μΐを加え、 室温でー晚反応させた。 反応終了後、 水 500 μΐを加え， その水層を AcOEt 500 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC— VP； カラム（メルク chromolith(4.6X50im))； 0· 1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA) pH7； 24-100% CH3CN (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 6.6 分のピーク分画を集めた。 260nmでの UV測定換算で収量 41.9nmol, Amax(H20) = 259nm, ESI-Massfnegative): 1510.29[M-H]".
(実施例 47) 実施例 47化合物の合成 （例示化合物番号 1690)
Figure imgf000197_0001
核酸合成機で、 通常の RNA1 mol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す 1)から 4)までを 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行つた。 固相担体として、 3'-Phosp ate CPG (Glen Research) (0.5 xmol)を用い、ホスホロアミダイトとして、 第 1 3サイクルでは 5-DMT-3'-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2' -phosphoramidite
(ChemGene社） を、 第 2サイクルで 3-tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz)
phosphoramidite (ChemGene社） を、第 4サイクルでは特開平 11一 246592記 載の実施例 8 aの化合物を用いた。 酸化もしくは硫ィ匕剤として、 第 1 2, 3サイ クルでは Xanthane hydride (東京化成工業） を、 第 4サイクルではヨウ素を用いた。 縮合サイクル
1) detritylation： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupling:ホスホロアミダイト（約 25eq)/ァセトニトリル、 テトラゾール /ァセト 二トリル； 10乃至 20 min
3) capping:卜メチルイミダゾ一ル /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation (第 3 4サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sulfurization (第 1 2サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピリ ジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'— DMTr基を保持した状態で合成したあと、 濃アンモニア水一エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによってオリゴマー を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノエチル基とアデニン塩 基上のベンゾィル基をはずした。 溶媒を減圧下留去し、 残った残渣を逆相 HP LC (島津製作所製 LC一 VP；カラム ( (メルク chromolith(4.6X50mm)) ; 0.1M酢酸ト リエチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 24-100% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 2つのジエステレオマー体に相当する 4.7 5.1分の間の 溶出分画を集めた。 溶媒を減圧下留去後、 残った残渣に塩酸水 （0.01N) 1mlを加え、 正確に pH2. 0 に調製したのち、 30°C 5時間反応させ DMT r基及びシリル基を除去した。 アンモ ニァ水で中和した後、 酢酸ェチルで脱保護されたシラノール及び DMTrOHを抽出除 去し、 目的化合物を得た。本化合物は逆相 HPLC (カラム（（（メルク chromolith(4.6 X50讓)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEAA)， pH7； 5- 20% C CN(linear gradient, 10 min) ； 60C； 2 ml/min) で分析すると 3.67分, 4.01分, 4.15分及び 4.55 分に溶出された。 収量 140nmol (260nmでの UV測定換算） , Amax(H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1204·1[Μ-Η]
(実施例 48) 実施例 48化合物の合成 （例示化合物番号 1691)
Figure imgf000198_0001
実施例 47化合物 40 nmolを無水 DMF 40 μΐに溶かし、 そこに実施例 22中に記載 の 2- (2 2- dimethyloctadecanoyloxy)ethyl bromide 1 mgとトリエチルァミン 1 μΐ を加え、 室温でー晚反応させた。 反応終了後、 水 300 μΐを加え， その水層を AcOEt 200 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC一 VP； カラム（メルク chromolith(4.6X50腿）） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液（TEAA)： PH7； 24-100% CH3C (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 7.0 分のピーク分画を集めた。 2601^1での11¥測定換算で収量2.5 nmol, Amax(H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1542.3[M-H]".
(実施例 49) 実施例 49化合物の合成 （例示化合物番号 1692)
Figure imgf000199_0001
実施例 47化合物 40 nmolを無水 DMF 40 μΐに溶かし、 そこに 2- (stearoyloxy) ethyl bromide (Ackerman et ah, J. Am. Chem. Soc. , 78， 1956, 6025.) l mgとトリェチル ァミン 1 μΐを加え、 室温で一晩反応させた。 反応終了後、 水 300 μΐを加え， その 水層を AcOEt 200 μ1で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作 所製 LC一 VP ;カラム （メルク chrofflolith(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルアミ ン水溶液（TEAA), pH7； 24-画 CH3CN (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2ml /min) にて精製し、 6.8分のピーク分画を集めた。 260nmでの UV測定換算で収量 29.6nmol, λ max (H20) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1514.3[M-H]".
(実施例 50) 実施例 5.0化合物の合成 （例示化合物番号 1929) H0C2H40-P (=0) (0H)-K2-'-P(=0) (OH) - K1—1- P (=0) (OH) - Κ2— '-Ρ (=0) (0H)-LrP(-0) (OH)-L,- p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-An-p-Cn-p-An-p-Gn-p-Tn-p-Te- p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce- p 核酸合成機で、，通常の RNAl ^imol合成用の合成プログラムを用い、 固相担体とし , て特開平 7— 8 7 9 8 2の実施例 1 2 bに記載の化合物 Ιμΐηοΐに、 以下に示す 1)か ら 4)までを 1サイクルとする縮合サイクルで各種ホスホロアミダイトを順にカップ リングしていき目的配列を有する 2-5Α誘導体の合成を行った。 合成サイクル
1) detritylation トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) couplingホスホロアミダイト（25eq)、テトラゾール /ァセトニトリル； 10乃至 2 Omin
3) capping 卜メチルイミダゾール /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidation ヨウ素/水/ヒリジン/テトラヒドロフラン； 15sec アンチセンスオリゴヌクレオチド部分の合成のためのホスホロアミダイトとして、 天然型ヌクレオチドに相当する配列 (A^G^C11,!")にはそれぞれ、 adenine (dAbz) phosphoramidite, guanine (dGlbu) phospnoramidite, cytosine (dCbz) Dhosphoramidite, thymine (T) phosphoramidite (applied biosystems社） を、 非天然型ヌクレオチドに相当 する配列 (Ae, Ge， Ce, Te)には、 特許第 342 0 9 84号記載の実施例 1 4、 2 7、 2 2、 9の化合物を用いた。 に相当するホスホロアミダイトとして DMT-butanol-CED phosphoramidite (ChemGene社)を用い、 さらに 5，-DMT-3，-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2'-phosphoramidite (ChemGene社)、 3，-tBDSilyl-ribo Adenosine (N - bz) phosphoramidite (ChemGene社）、 5'-DMT-3'-(0-Methyl)Adenosine(N-bz) 2' -phosphoramidite (ChemGene 社） 、 特開平 1 1 - 24 6 5 9 2記載の実施例 8 aのホスホロアミダイトを順に力 ップリングさせた。 目的配列を有する保護された 2— 5 A類縁体を 5'— DMT r基をはずした状態で合 成した後、 濃アンモニア水一エタノール （3 ： 1) 混合物で処理することによって ォリゴマーを支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノェチル基と 核酸塩基上の保護基をはずした。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に triethylamine trih ydrofluoride 1mlを加え、 室温で撹拌した。 24時間後、 Η20 200μ1を加え、 さらに 1 -butanol 10mlを加え、 これを- 20。Cで 1時間置いたのち、 遠心し、 ペレツト状の沈 殿を得た。 このペレットを EtOHで軽く洗った後、 Η20 150μ1に溶かし、 これを 15%変 性アクリルアミドゲル電気泳動 （lx ΤΒΕ溶液 （7Μ尿素、 0.89Μトリス、 ホウ酸、 Ε DTA溶液 （ρΗ8.3、 宝酒造製） 600V、 60分） を行い、 ゲル上の UV吸収のあるバンドを切 り出し、 溶出バッファ一 （0.5M酢酸アンモニゥム、 lOmM酢酸マグネシウム、 lmM EDTA (ρΗ8·0)、 0.1% SDS) 1mlでゲルから溶出させた。 残ったゲルをフィルタ一ろ 過し、 ろ液に EtOH 4mlを加え、 - 20°Cで 1時間置いた後、遠心し、 ペレット状の沈殿 物を得た。 これを逆相 HPLC (島津製作所製 LC一 VP；カラム （メルク chromolit h(4.6X 50mm) ) ； 0.1M酢酸トリェチルアミン水溶液 (TEM) , pH7； 9-25% CH3CN(1 i near gradient, 8 min) ； 60°C ； 2ml/min) にて精製し、 4.02分に溶出する分画を集 めた。 収量 16.0漏 1 (260nmでの UV測定換算) ， Amax(H20) = 259nm.
(実施例 5 1) 実施例 5 1化合物の合成 （例示化合物番号 1 9 30)
H0C2H40-P (=0) (OH)- K2—1- P(=0) (OH) - K1—し P (=0) (0Η)-Κ2-'-Ρ (=0) (0H)-LrP(=0) (0H)-L- p-Te-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ge-p-Gn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-A,,-p-An-p-Gn-p-An-p-GI,-p-Ae- p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-hp 実施例 50と同様の方法に従って表記ィヒ合物を得た。 本化合物は逆相 HP LC (島津製 作所製 LC— VP ;カラム （メルク chromolith(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァ ミン水溶液 (TEM), pH7； 9-25% CH3C (linear gradient, 8 min) ； 60°C ； 2ml/min ) にて精製し、 3.61分に溶出する分画を集めた。 収量 15.8nmol (260nmでの UV測定 換算） ， Amax(H20) = 257nm. (実施例 52) 実施例 52化合物の合成 （例示化合物番号 1931)
H0C2H40-P (=0) (0H)-K2-'-P (=0) (0H)_Kト1 - P (=0) (OH) - K2—し P (=0) (0H)-LrP (=0) (OH) - L厂 p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Gn-p-Cn-p-CI,-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-An-p-Tn-p-An-p-Tn-p-Ge- p-Ge-p-Ae-p-Ae-p-T hp 実施例 50と同様の方法に従って表記ィ匕合物を得た。 本化合物は逆相 HPLC (島津製 作所製 LC - VP；カラム （メルク chromolith(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァ ミン水溶液（TEM), pH7； 9-25% CH3CN (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 3.66分に溶出する分画を集めた。 収量 7.8nmol (260nmでの UV測定換 算） ， λ max (H20) = 259nm.
(実施例 53) 実施例 53化合物の合成 （例示化合物番号 1932)
H0C2H40-P (=0) (0H)-K2-'-P (=0) (OH) - Κ'—し P (=0) (OH) -Κ2"'-Ρ (=0) (0H)-L-P(=0) (0H)-Lr p- Ge- p- Γ- p-Te- p-Ce- p- Te- p- Cn- p- Gn- p- Cn- p-Tn-p-Gn- p- Gn-p- Tn-p-Gn- p- An- p- Gn- p- Te- p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp ' 実施例 50と同様の方法に従って表記ィ匕合物を得た。 本化合物は逆相 HPLC (島津製 作所製 LC一 VP；カラム （メルク chromolith(4.6X50mm)) ； 0.1M酢酸トリェチルァ ミン水溶液 (TEAA), pH7； 8-12¾ CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 8.0〜10.0分に溶出する分画を集めた。本化合物は逆相 HPLC (カラム（(東 ソー superODS(4.6X50醒)） ； 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液（TEM)， pH7;5- 29% CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60°C ; 1 ml/min) で分析すると 7.54分に溶出さ れた。 収量 37.6nmol (260nmでの UV測定換算） ， Amax(H20) = 258.9nm.
(実施例 54) 実施例 54化合物の合成 （例示化合物番号 1933) HOC2H40-P (-0) (0Η)-Κ2-'-Ρ (=0) (OH) - K1—し P (=0) (OH) - K2—1- P (=0) (0H)-L,-PH) (OH)-L,- p - Ge-p- Ae- p- Te-p- Gに p- Ge - p- An - p- An- p-An- p- Tn- p- Cn- p- Tn-p- Cn-p-Tn- p- Gn- p- Cn- p - Ce- p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp 実施例 50と同様の方法に従って表記化合物を得た。 本化合物は逆相 HP L C (島津製 作所製 LC一 VP；カラム （メルク chromolith(4.6X50mm)) ； 0· 1M酢酸トリェチルァ ミン水溶液 (TEM), pH7； 9-25% CH3C (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 3.74分に溶出する分画を集めた。 収量 131nmoI (260nmでの UV測定換 算） ， Amax( 0) = 262nm.
(実施例 55) 実施例 55化合物の合成 （例示化合物番号 1934)
H0C2H40-P(=0) (0Η)-Κ2"1-Ρ(=0) (OH) -Κ'-'-Ρ Η) (0Η)-Κ2-'-Ρ (=0) (0H)-LrPH) (0H)-Lr p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-An-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-TI1-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-Ge- p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-hp 実施例 50と同様の方法に従って表記ィ匕合物を得た。 本化合物は逆相 HP LC (島津製 作所製 LC一 VP；カラム （メルク chromolith(4.6X50iran)) ； 0.1M酢酸トリェチルァ ミン水溶液 (TEM), pH7； 9-25% CH3CN (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 3.83分に溶出する分画を集めた。 収量 5.5nmol (260nmでの UV測定換 算） ， Amax(H20) = 261nm.
(実施例 56 ) 実施例 56化合物の合成 （例示化合物番号 1935)
H0C2H40-P(=0) (0H)-K2-'-P (=0) (OH) - K'—'-P (=0) (OH) - K2—l-P (=0) (0H)-L,-P (=0) (OH) - - p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-An-p-Tn-p-G,,-p-Gn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Ce- p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-hp 実施例 50と同様の方法に従って表記化合物を得た。 本化合物は逆相 HP LC (島津製 作所製 LC一 VP；カラム （メルク chromolith(4.6X50讓)） ； 0.1M醉酸トリエチルァ ミン水溶液 (TEAA)， pH7； 9-25% C¾C (linear gradient, 8 min) ； 6(TC； 2ml/min) にて精製し、 3.25分に溶出する分画を集めた。収量 55nmol (260nmでの UV測定換算）， λ max (Η,Ο) = 266nm.
(実施例 57) 実施例 57化合物の合成 （例示化合物番号 1936)
H0C2H40-P (=0) (OH)-K2-1- P(=0) (OH) -K'-'-P (=0) (OH) - K2—1- P (=0) (0H)-Lrp- Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-p-Gn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-G!,-p-An-p-Gfl-p-Te-p- Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp ' 実施例 50と同様の方法に従って表記ィヒ合物を得た。 ここで L2に相当するホスホロアミダ イトとして Spacer phosphoramidite 18〈GlenResearch社)を用いた。本化合物は逆相 H P LC (島津製作所製 LC一 VP；カラム （メルク chromolith(4.6X50腿)） ； 0.1M酢酸 トリェチルァ ン水溶液 (TEM)， pH7； 8-12% CH3C (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 8.0〜10.0分に溶出する分画を集めた。 本化合物は逆 相 HPLC (カラム （ （東ソ一 superODS(4.6X50讀）） ； 0.1M酢酸トリ !:チルァミン水 溶液 (TEM)， pH7； 5-29% CH3CN (linear gradient, 10 min) ； 60°C； 1 ml/min) で分 析すると 7.52分に溶出された。収量 59.5nmol (260nmでの UV測定換算）， Amax(H20) = 258.6nm.
(実施例 58) 実施例 58化合物の合成 （例示化合物番号 1 103)
Figure imgf000205_0001
核酸合成機で、 通常の RNA 1 imol合成用の合成プログラムを用い、 以下に示す
1)から 4)までを 1サイクルとする縮合サイクルで合成を行つた。 固相担体として、 3'-Phosp ate CPG (Glen Research) (0. 2mol) を用い、 ホスホロアミダイトとして、 第 1, 2， 3サイクルでは 3，-tBDSilyl-ribo Adenosine (N-bz) phosphorami di te
(ChemGene社） を、 第 4サイクルでは特開平 1 1一 2 4 6 5 9 2記載の実施例 8 a の化合物を用いた。酸化もしくは硫化剤として、第 1 2 3サイクルでは Xanthane hydride (東京化成工業） を、 第 4サイクルではヨウ素を用いた。 縮合サイクル
1) detri tylat ion： トリクロ口酢酸/ジクロロメタン； 85sec
2) coupl ing：ホスホロアミダイ卜（約 25eq)/ァセ卜二卜リル、 テ卜ラゾール /ァセ卜 二トリ レ； 10乃至 20 min
3) capping：卜メチルイミダゾ一ル /テトラヒドロフラン、 無水酢酸/ピリジン/テト ラヒドロフラン； 15sec
4) oxidat ion (第 3 4サイクル） ： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン； 15 sec sul furizat ion (第 1, 2サイクル） ： Xanthane hydride (0.02 M)/ァセトニトリル-ピリ ジン （9 ： 1混合溶媒） ； 15 min 目的の構造を有する 2— 5 A類縁体を 5'— DMT r基を保持した状態で合成したあと、 濃アンモニア水一エタノール （3 ： 1 ) 混合物で処理することによってオリゴマー を支持体から切り出すとともに、 リン原子上の保護基シァノエチル基とアデニン塩 基上のベンゾィル基をはずした。 溶媒を減圧下留去し、 残った残渣を逆相 HP LC (島 ¾製作所製 LC一 VP；カラム （ （メルク chromolith(4.6X50mm)) ; 0.1M酢酸ト リエチルァミン水溶液 (TEAA), pH7； 24 -画 CH3C (linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2ml/min) にて精製し、 4つのジエステレオマー体に相当する 6.0〜6.7分の間の 5 溶出分画を集めた。 溶媒を減圧下留去後、 残った残渣に塩酸水 （0.01N) 1mlを加え、 正確に pH2. 0 に調製したのち、 30C、 5時間反応させ DMTr基及びシリル基を除去した。 アンモ ニァ水で中和した後、 酢酸ェチルで脱保護されたシラノ一ル及び DMTrOHを抽出除 去した。 残った水溶液を逆相 HPLC (カラム （ （ （メルク chromolith(4.6X50inin)) ； 10 0.1M酢酸トリェチルァミン水溶液 (TEM)， pH7； 0-20% CH3CN(linear gradient, 8 min) ； 60°C； 2 ml/min) にて 4.6〜5.4分の間の溶出分画を集め、 目的化合物を得た。 収量 38nmol (260nmでの UV測定換算） ， Amax(H20) = 259nm
(実施例 59) 実施例 59化合物の合成 （例示化合物番号 1195)
Figure imgf000206_0001
i 10 実施例 58化合物 40mnolを無水 DMFlOO lに溶かし、そこに 2- (stearoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et ah, J. Am. Chem. Soc. , 78, 1956， 6025.) 1 mgとピリジン 1 μΐを加え、 室温で一晩反応させた。 反応終了後、 水 500 μΐを加え， その水層を AcOEt 500 μΐ で三回洗った。 水層を留去したのち、 逆相 HPLC (島津製作所製 LC一 VP； 20 カラム（メルク 01^011101^11(4.6 50匪)）；0.1¾1酢酸トリェチルァミン水溶液(^八 ) pH7； 24-100% CH3CN (linear gradient, 8 min) ； 60。C ； 2ml/min) にて精製し、 6.8 分のピーク分画を集めた。 260nmでの UV測定換算で収量 8.9nmol， Amax(H20) = 259nm.
(試験例 1) 2— 5 A類縁体の殺細胞活性測定 （ΜΤΓアツセィ） ヒト肺癌細胞株 A549細胞を、 RPMI1640 (GIBCO BRL) (Fetal Bovine Serum (Hyclone 社） 10%含有） を培地として 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 800個 / 200 μΛの 密度でプレ一ティングし、 ー晚 37°C、 5%C02下で培養した。 各 2-5A類縁体を、 最終 濃度が 10 Mになるように各ゥエルに添加し、 72時間（3日間）培養した。 72時間（3 日間） 培養後、 MTT (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-dip enyltetrazolium bromide) I RPMI16405 mg/mlの濃度の MTTを 50 1ずつ各ゥエルに加え、さらに 4時間培養した。 4時間後、 培地を取り除き、 dimethyl sulfoxide 150 1を各ゥエルに加え、 5分振と う後、 540nmにおける UV吸収を測定し、化合物添加 72時間後における未処理細胞群 の生細胞数に対する化合物投与群の生細胞数の相対比を求めた。 グラフに A549細胞に対する本ィ匕合物 （10 βΜ) 添加時の殺細胞活性を示す。 不 グラフにおいて天然型 2-5Αとは下記の構造を有する 3 merの 2，， 5，-オリゴアデニル酸 の 5， -モノリン酸体 (Imai, J. and Torrence, P.F., J. Org. Chem. , 1985， 50(9), 1418-1426) を示す。
Figure imgf000208_0001
天然型 2-5A
A549細胞に対する本化合物 （10 Μ) 添加時の殺細胞活性
Figure imgf000208_0002
グラフより明らかであるようにヒト肺癌細胞株 Α549細胞に対して 10 Μを培地に 添加した時、 天然型 2- 5Αが全く殺細胞効果を示さなかったのに対し、 本化合物は優 れた殺細胞活性を示した。
(試験例 2 ) 2— 5 Α類縁体の殺細胞活性測定 （MTTァッセィ) ヒト肺癌細胞株 A549細胞を、 RPMI1640 (GIBCO BRL) (Fetal Bovine Serum (Hyclone 社） 10%含有） を培地として 9 6ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 800個 / 200 1の密 度でプレーティングし、 一 B免 37°C、 5%C02下で培養した。 各 2-5A類縁体を、 最終濃 虔が 0.001〜10μΜになるように各ゥエルに添加し、 72時間 （3日間） 培養した (η=3も しくは 4)。 72時間 （3日間） 培養後、 ΜΤΓ (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl] -2,5- diphenyltetrazolium bromide) / RPMI16405mg / mlの濃度の ΜΤΓを 50 H 1ずつ各ゥエル に加え、 さらに 4時間培養した。 4時間後、 培地を取り除き、 dimethyl suぱ oxide 150 lを各ゥエルに加え、 5分振とう後、 540 nmにおける UV吸収を測定し、 未処理細胞 群の生細胞数に対する化合物投与群の生細胞数の相対比を求め、 細胞増殖を 50%阻 害する濃度 IC50を算出した。 表に A549細胞に対する本化合物の 50%増殖阻害濃度 ¾0(μΜ)を示す。
本化合物の Α549細胞における 50%増殖阻害濃度 IC5(1 (μ )
実験 1 実験 2 実験 3 実験 4
実施例 2 1.53 0.91
実施例 4 0.48 0.61 0.38
実施例 5 0.40 0.32
実施例 8 2.23
実施例 9 1.39
実施例 1 3 2.54
実施例 1 4 2.34
実施例 1 5 0.061 0.073
実施例 1 6 0.09
実施例 1フ 0.35
実施例 1 9 13
実施例 22 0.33
実施例 23 0.13 0.091
実施例 24 0.30
実施例 25 0.91
実施例 26 0.15
実施例 27 0.36
実施例 28 0.13
実施例 29 0.14
実施例 30 0.43
実施例 33 2.15
実施例 34 6.60
上記表より明らかなように、ヒト肺癌細胞株 Α549細胞において、天然型 2-5Αは 10 μΜ でも全く殺細胞効果を示さなかったのに対し、 本化合物は優れた殺細胞活性を示し た。
[産業上の利用の可能性] 本願発明の化合物は、 安定で優れた活性 (特に抗腫瘍活性)を有し、 医薬 （特に抗 腫瘍剤） として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式 ( 1 )
Figure imgf000211_0001
[式中、 mは、 同一または異なって、 ' 0または 1の整数を示し、 nは、 同一または 異なって、 0乃至 2の整数を示し、 R1は、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ基、 アミノ基、 核酸合 成の保護基で保護されたァミノ基、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6個の アルキル基で置換されたァミノ基、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6個の アルキル基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 または、 置換基を有し ていてもよいァリールチオ基、または、式 X X2- X3-S-で表される基を示し、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、 水酸基、 核酸合成の保護基で保護された水酸基、 置換基を有して いてもよい炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メルカプト基、 核酸合成の保護基で 保護されたメルカプト基、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル チォ基、 アミノ基、 核酸合成の保護基で保護されたァミノ基、 置換基を有していて もよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基で置換されたァミノ基、 または、 置換基を有 していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基を示し、 R7は、酸素原子、硫黄原子、 一 NH—、 -0(CH2C¾0)q-基 （qは、 2乃至 6の整数を表す） 、 炭素数 1乃至 6個のォ キシアルキレンォキシ基、 または、 式 X X2- -S-で表される基を示し、 R8は、 水素 原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 置換基を有して いてもよいァラルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 または、 5，-リン 酸基の上の 1つの水酸基を有さない 5，-リン酸化オリゴヌクレオチド類緣体を示し、 E E2、 E3及び E4は、 同一または異なって、 Κ Κ Κ3または Κ4 (Κι、 ΚΚ Κ3及び Κ4は、 それぞれ、
Figure imgf000212_0001
κ1 κ2 κ3 κ4 を示す。 ここで、 Βは、 プリン一 9 _ィル基又は下記《群から選択される置換基を 有する置換プリン— 9—ィル基を示し、 Αは、 炭素数 1乃至 4個のアルキレン基を 示し、 Dは、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 または、 置換基を有していてもよい炭素数 2乃至 6のアルケニル基を示す。 ） を示し、 X,は、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 24個のアルキル基、または置換基を有してい てもよぃァリール基、または置換基を有していてもよいァラルキル基を示し、X2は、 - C(=0)0-， 0CH)-, - C(=0)NH -， -NHC(=0)- -C(=0)S- , - SC(=0) -， _0C(=0)NH- , - NHC(=0)0- , -NHCH)NH-, -0C(=S)-もしくは - C(=S)0- , -NHC(=S)- , - C(=S)NH -基を 示し、 X3は、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキレン基を示す。 ] で表わされる 2，,5，-オリゴァデニル酸類縁体（但し、 mが 0であり、 nが 1であり、 R2、 R3、 R4、 及び が、 水酸基であり、 R7が、 酸素原子であり、 R8が、 2—ヒドロキシェ チル基である化合物、 及び mが 1であり、 nが、 0であり、 R R3、 R4、 及び が、 メルカプト基、 R2が、 7酸基、 R8が、 水素原子であり、 E E2、 E3及び E4が、 すべて Klである化合物を除く。 ） 及びその薬理学上許容される塩。
(α群）
水酸基、
核酸合成の保護基で保護された水酸基、
置換基を有してもよい炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、
メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、 - 211 - 置換基を有してもよい炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ基、
アミノ基、
核酸合成の保護基で保護されたァミノ基、
. 置換基を有してもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換されたァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 及び、
ハロゲン原子。
2 . R1が、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基、 メルカ ブト基、 核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、 又は置換基を有していても よい炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ基、 式 X - X3-S-で表される基であり、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、 水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、 置換基を有 していてもよい炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基、 メルカプト基、 核酸合成の保護 基で保護されたメルカプト基、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 4個のアル キルチオ基、 又は、 式 - X2- - S-で表される基であり、 が置換基を有していても よい炭素数 10乃至 24個のアルキル基であり、 が- C ) 0- , - C OO) M -， - C (=0) S -, - HC (=0) 0- - C (=S)NH-基であり、 X3が置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 4個の アルキレン基である請求項 1記載の 2，,5，-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学 上許容される塩。
3 . R7は、 酸素原子、 -0(C¾C¾0)q-基 （Qは、 2乃至 6の整数を表す） または、 炭素数 1乃至 6個のォキシアルキレンォキシ基を示し、 R8は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 または、 5，-リン酸基の上の 1つ の水酸基を有さない 5'-リン酸化オリゴヌクレオチド類縁体である請求項 1乃至 2 の何れか 1項に記載の 2，,5，-オリゴァデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される 塩。
4 . E2が K1である請求項 1乃至 3の何れか 1項に記載の 2，,5，-オリゴアデニル酸類 縁体及びその薬理学上許容される塩。
5 . Ε1が Κ2であって、 Dがメチル基又は 2—プロぺニル基である請求項 1乃至 4 の何れか 1項に記載の 2',5，-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される 塩。
6 . Ε3が Κ3又は Κ4であって、 Αがメチレン、 エチレン基又はプロピレン基である請 求項 1乃至 5の何れか 1項に記載の 2，,5，-ォリゴァデニル酸類縁体及びその薬理学 上許容される塩。
7 . Bが、 6—ァミノプリン— 9—ィル （すなわち.、 アデニニル） 、 6—ァミノ —8—ブロモプリン— 9 _ィル、 6—アミノー 8—クロ口プリン— 9—ィル、 6— アミノー 8 _フルォロプリンー 9一ィル、 6—ァミノ一 8—メトキシプリン一 9— ィル、 6—アミノー 8—エトキシプリン一 9一ィル、 6—アミノー 8— t—ブトキ シプリン一 9—ィル、 6—ァミノ一 2—ブロモプリン— 9—ィル、 6—ァミノ— 2 一クロ口プリン一 9—ィル、 6—アミノー 2 ^フルォロプリン一 9—ィル、 6—ァ ミノ一 2—メトキシプリン一 9—ィル、 6—アミノー 2—ェ卜キシプリン一 9ーィ ル、 6—アミノー 2— t—ブトキシプリン一 9—ィル又は 2， 6 -ジァミノプリン一 9 —ィル基である、請求項 1乃至 6の何れか 1項に記載の 2，,5，-オリゴアデニル酸類縁 体及びその薬理学上許容される塩。
8 . Bが、 6—ァミノプリン— 9ーィル （すなわち、 アデニニル） 又は、 6—ァ ミノ— 8—ブロモプリンー 9ーィルである、 請求項 1乃至 6の何れか 1項に記載の 2，, 5'-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩。
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