WO2004041819A1 - ピラゾロナフチリジン誘導体 - Google Patents

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Hashime Kanazawa
Tomoji Aotsuka
Kentarou Kumazawa
Kouki Ishitani
Takashi Nose
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Grelan Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel condensed naphthyridine derivative having a phosphodiesterase (PDE) IV inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical thread 1 ⁇ containing the same as an active ingredient.
  • PDE phosphodiesterase
  • PDE is an enzyme that hydrolyzes intracellular cyclic AMP (cAMP) and cyclic GMP (cGMP), and is widely distributed in various tissues and organs in vivo. So far, PDEs have been known for their 7% isozyme power of types IV to IV due to differences in their properties, among which PDE IV is an airway smooth muscle cell and neutrophil. 'Eosinophils. These are abundant in inflammatory cells such as lymphocytes, and are known to be enzymes that selectively degrade the c-layer.
  • cAMP cyclic AMP
  • cGMP cyclic GMP
  • cAMP elevation in airway smooth muscle cells relaxes the smooth muscle cells, while cAMP elevation in inflammatory cells suppresses the release of cytotoxic proteins from eosinophils, and the activity of inflammatory cells It is known that it has the power to suppress the formation.
  • PDE IV which is abundant in smooth muscle cells and inflammatory cells, with an inhibitor selective for isozyme, results in increased cAMP in these cells, resulting in airway smoothing
  • the anti-inflammatory effect is expected to be exhibited by bronchodilation by muscle relaxation and suppression of inflammatory cell activity.
  • U for example, such a PDE IV can be seen in the literature review by Barnette (see Non-Patent Document 1).
  • Inhibitors are expected to be excellent anti-asthma agents and therapeutic agents for chronic obstructive ttU city disease (also called chronic obstructive pulmonary disease, COPD).
  • PDE IV inhibitors have been strongly known, such as theophylline induced by xanthine and rolipram induced by force.
  • Deophylline is its isoform Zym non-selectivity inhibits PDEs in various tissues, causing extra effects on the heart, central nervous system, etc., in addition to the intended bronchodilator effect.
  • oral rubrum has selectivity for PDE IV, it has the disadvantage that it has central absorption due to its absorption properties, causing central side effects such as emetic effects.
  • Patent Document 1 targeting inhibitors with enhanced selectivity for PDE IV, naphthalene derivatives (see, for example, Patent Document 1), force-co-ether derivatives (for example, see Patent Document 2) and 2,3-
  • Patent Document 3 Various compounds have been proposed, such as disubstituted pyridine derivatives (for example, see Patent Document 3).
  • compounds having a naphthyridine skeleton exhibiting PDE IV inhibitory activity have been strongly proposed with the aim of developing therapeutic agents for preventing and treating a wide range of diseases as well as anti-asthmatic agents (see, for example, Patent Document 4, Patent Literature 5, Patent Literature 6, Patent Literature 7, Patent Literature 8, Patent Literature 9, Patent Literature 1.).
  • compounds in which a heterocycle is condensed with naphthyridine include compounds having an anti-inflammatory action, an immunomodulatory action, an analgesic action and an antipyretic action (for example, see Patent Documents 11 and 12) and anti-inflammatory actions, Compounds having a regulating action, bronchodilation and hair-growth action (for example, see Patent Documents 13 and 14) are disclosed, and all of them disclose PDE IV blocking. It has not been.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 10-226647
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 2001-527508
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-354655
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-10875
  • Patent Document 5 WO 96/06843 pamphlet
  • Patent Document 8 WO 99/02527 Breadlet
  • Patent Document 9 WO 99/38867 pamphlet
  • Patent Document 14 Japanese Patent No. 3016905
  • the compounds described in the above also have the above-mentioned problems, namely, minimize the undesired side effects on bronchial smooth muscle and other fibrous tissues and organs other than inflammatory cells, and have excellent anti-asthma effect and C0PD prevention and therapeutic effect. It is not yet enough to develop a drug, but it shows a higher level of PDE IV inhibition, and is an anti-asthmatic and C0PD prophylactic / therapeutic agent with superior safety. Is desired.
  • the present invention may have a substituent at the 1-position of the pyrazo-opened [4,3-c] [l, 8] naphthyridin-4 (5H) -one derivative
  • the present invention relates to a compound having a phenyl group, a pyridyl group, a 1-oxypyridyl group, and a phenyl group which may be substituted through 1 to 3 methylene groups. It is as follows.
  • A is a hydroxyl group, a halogen, a cyano group, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylcarbonyloxy group, an amino group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy lower alkylene group, ⁇ lower anoxycyloxy group substituted by a substituent selected from the group consisting of a lower alkylene group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfonylanamino group and a perido group.
  • R 1 is hydrogen or hydroxyl, halogen, cyano, nitro, lower alkoxy, amino, carboxyl, or lower alkoxy, which may be a phenyl group, a pyridyl group, a 1-oxypyridyl group, or a phenyl group.
  • R 2 is hydrogen or a lower alkyl group; and m is an integer of 1 to 3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above 1) to 4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a phosphodiesterase IVP and a harmful agent comprising as an active ingredient the compound according to any one of the above 1) to 4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • bronchial asthma acute bronchitis, chronic bronchial bronchial disease including chronic bronchial asthma and atopymic asthma, comprising as an active ingredient the compound according to any one of the above 1) to 4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • respiratory diseases selected from the group consisting of inflammation, asthmatic bronchitis, pneumonia, jejunal disease, lung fiber, chronic obstructive decompression disease (C0PD) and acute respiratory distress (ARDS) Drugs.
  • An anti-asthmatic agent comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of the above 1) to 4) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the above-mentioned diseases directly or indirectly involving phosphodiesterase IV include, in addition to the above-mentioned respiratory diseases, for example, the following diseases.
  • tumor necrosis factor Diseases involving TN Fa and other cytokines (1,1, IL-4, 1L-6, etc.
  • cardiovascular diseases such as hypertension, angina pectoris, heart failure, myocarditis, epicarditis, endocarditis, valvular heart disease, etc .
  • vasculitis aneurysm, vascular intima Diseases of blood vessels, such as stomach disease, thrombitis, granulomatosis, cerebral vasculitis, arteriosclerosis, perivascular inflammation, leukopenia, thrombocytopenia, sarcoidosis, etc .
  • a PDE IV inhibitor can be used.
  • the compound of the present invention has a superior inhibitory effect on PDE IV, and inhibits PDE IV, which is abundant in bronchial smooth muscle cells and inflammatory cells, thereby increasing cAMP in the cells and increasing bronchial smoothness. Achieving suppression of inflammatory cell activation at the same time as muscle relaxation is the power of Noh.
  • the present invention's conjugate has a higher drug dose and a higher inhibitor of drug-metabolizing enzyme than the conventional PDE IVP. Since there is a large difference in the harmful dose, the present invention can provide an anti-asthmatic agent, a C0PD prophylactic / therapeutic agent, etc., which are excellent in pharmacological effects and highly safe.
  • the phenyl group, the pyridyl group, and the PDE IV inhibitory activity which may have a substituent at the 1-position and may be further substituted with 1 to 3 methylene groups at the 3-position, Birazolo [4,3-c] [1,8] naphthyridine-14 (5H) oneone-inducing compound (1) having a monooxypyridyl group and a chelyl group, a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing an effective amount thereof It gives medicines with excellent effects by sharing the objects.
  • halogen is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • lower alkyl group is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an ⁇ -butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group. Or t-butyl group.
  • lower alkoxy group is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a methoxy group, an ethoxyquin group, a propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec- It is a butyl group or a t-butoxy group.
  • lower alkylcarbonyloxy group refers to an alkylcarbonyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, and specific examples thereof include an acetyloxy group and an ethylcarbonyl group.
  • a quin group a propylcarbonyloxy group, an isopropylcarbonyloxy group, an n-butylcarbonyloxy group, an isobutylcarbonyloxy group, a sec-butylcarbonyloxy group or a t-butylcarbonyloxy group.
  • lower alkoxycarbonyl group is an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, specifically, a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group.
  • the “carboxy lower alkylene group” is a carboxyalkylene group composed of a combination of a carboxy group and 1 to 4 straight-chain alkylene carbon atoms. Specifically, a carboxymethylene group, a carboxyethylene group And a carboxytrimethylene group or a carboxytetramethylene group.
  • lower alkoxycarbonyl lower alkylene group is an alkoxycarbonylalkylene group composed of a combination of 2 to 5 alkoxycarbonyl carbon atoms and linear alkylene having 1 to 4 carbon atoms.
  • lower alkylsulfonyl group is an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a methylsulfoninole group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfoninole group, an isopropylsulfoninole group A n-butylsulfonyl group, an isobutylsulfonyl group, a sec-butylsulfonyl group or a t-butylsulfonyl group.
  • lower alkylsulfonylamino group refers to an alkylsulfonylamino group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, a propylsulfonylamino group.
  • the “compound of the present invention” refers to a salt, a hydrate and a solvate thereof, and any open drug form derived from a functional group present in a molecule of a conjugate.
  • the prodrug form of the compound of the present invention may be produced in vivo by metabolism, for example, by hydrolysis, oxidation, reduction, transesterification, or the like. It is strongly included that can be converted into, for example, an ester, an ether, an amide, an alcohol, and an amine derivative.
  • the compounds of the present invention preferably have very specific inhibitory activity on PDE IV.
  • the compound of the present invention may exist as two or more tautomers, or may have one to a plurality of asymmetric carbon atoms, and may have (R) -form, (S) -form, etc.
  • Optical isomers, racemates, and diastereomers exist with equal strength.
  • the present invention includes all separated forms or mixtures of these isomers.
  • Specific examples of the above tautomers include, for example, a compound represented by the following general formula (1-a) (where A, m and R 1 are the same as described above); — B) (where A, m and R 1 is the same as defined above).
  • the compound of the present invention can be isolated as a solvate such as hydrate or ethanol or a polymorphic substance.
  • the present invention also includes a pharmaceutically acceptable salt of a naphthyridine derivative represented by the above general formula (1), and such a salt is a non-toxic medically or pharmacologically usable non-toxic salt.
  • a salt is a non-toxic medically or pharmacologically usable non-toxic salt.
  • non-toxic inorganic and organic acids and salts of inorganic and organic bases such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, acetate, propionate, and the like. Citrate, succinate, tartrate, methanesulfonate, P-toluenesulfonate, etc., as well as alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt), alkali ⁇ metal salts (eg, canolesum) Salt, magnesium salt) and sodium salt.
  • the compound of the present invention can be produced by various methods.
  • the compound of the general formula (1) can be produced, for example, according to the following method or a modification thereof.
  • a compound represented by the general formula (2) (where A, m and TT are the same as described above); a compound represented by the general formula (3) (where R 2 is the same as described above); By reacting the hydrate or the salt thereof, the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced.
  • This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent.
  • a common solvent that does not affect the reaction can be used.
  • Methanol, ethanol, Isopropyl alcohol, acetic acid, propionic acid, dimethyl ether, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-diphenylformamide, sulfolane, and the like are preferable.
  • the reaction temperature is about 0 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 160 ° C.
  • a compound in which the substituent of the phenyl, pyridyl, 1-oxypyridyl or phenyl group in A is a hydroxyl group, an acetyloxy group, an amino group, a carboxyl group, a carboxy-grade alkylene group and a lower alkylsulfonylamino group.
  • R 1 is a hydroxyl group or an amino group
  • a compound having a carboxyl group can also be produced from the compound represented by the general formula (1) by various methods which can be usually used by those skilled in the art.
  • the compound represented by the general formula (2) can be produced according to the following process ( ⁇ ) or a modification thereof.
  • a compound represented by the general formula (4) (wherein R 1 is the same as described above) and a compound represented by the general formula (5) (where A and m are the same as described above) and polyphosphoric acid
  • the compound represented by the general formula (2) can be produced by reacting Further, the compound represented by the general formula (2) can also be produced according to the following process (III) or a modification thereof.
  • the compound represented by the general formula (2) by reacting in a solvent such as toluene in the presence of 15-crown-5 ether, 12-crown-4 ether or 18-crown-6 ether as a crown ether Can produce.
  • the compound represented by the general formula (2) can be directly produced from the compound represented by the general formula (4) without passing through the compound represented by the formula (7).
  • M: ( ⁇ ) and In ( ⁇ ) the compound represented by the general formula (A) can be prepared by a known method (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-24683 or J. Med. Chem, 31, 2108 (1988)). ) Or it can be manufactured by a modification thereof. Further, the compound represented by the formula (4) can also be produced according to the following production step (IV) or a modification thereof.
  • the compound represented by the general formula (8) can be produced by a known method (WO 01/42244) or a modified method thereof.
  • the compound of the present invention is useful as a PDB I VP and harmful agent, and is an agent for preventing or treating a disease in which PDB IV is directly or indirectly involved, in particular, prevention of a disease in which PDE IV activity is enhanced. Or it is useful as a cure.
  • the compound of the present invention specifically includes (1) for example, bronchial asthma including chronic bronchial asthma and atopic asthma, acute bronchitis, chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, pneumonia Chronic obstruction 3 ⁇ 4)] ⁇ Disease (C0PD), acute respiratory distress, isolation (ARDS), and other respiratory diseases; (2) For example, atopic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) ), Keloid formation, rhinitis, rosinitis, gingivitis, periodontitis, alveolar pyorrhea, gastritis, ulcerative ulceritis, Crohn's disease, gastrointestinal ulcer, esophagitis, myositis,) Inflammatory diseases such as myasthenia, multiple sclerosis, neuritis, hepatitis, scar formation, nephritis including proliferative nephritis, beta inflammation, pleurisy, scleritis,
  • tumor factors such as TNF
  • cytokines I-1, IL-4, IL-6, etc.
  • psoriasis rheumatoid arthritis, ulcerative ⁇ i inflammation, Crohn's disease, sepsis, septic shock, endotoxin shock, Gram-negative septicemia, toxic shock mm, nephritis, k, infection (bacteria and virus), circulatory failure (heart failure, arterial stiffness, myocardial infarction, stroke), etc.
  • illness, leukemia Proliferative skin disease (Kakudani and various types of dermatitis)
  • Proliferative disorders such as co-
  • diseases associated with mental dysfunction such as, for example, manic depression, schizophrenia, anxiety disorder, nonic; (10) heart rate arrest, spinal cord injury, intermittent claudication, ischemic disease (angina) Diseases requiring protection of nerves or cells, such as diabetes, myocardial infarction, stroke, head trauma, etc .; (11) for example, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic nephropathy, amyloid Endocrine diseases, such as diabetes, such as Isis, ⁇ inflammation, and inflammation; ⁇ Izunitis, Tsukihamana, ⁇ Izumi hypertrophy; (12) For example, systemic lupus erythematosus, atrophic gastritis, thyroid disease, thread Autoimmune diseases such as spherical nephritis, orchitis, adrenal disease, hemolytic anemia, and ovarian inflammation (13) circulatory diseases such as hypertension, angina pectoris, heart failure, myocarditis, epitis
  • the compounds of the present invention may be used for bronchial asthma, including chronic bronchial asthma and atopic asthma, acute bronchitis, chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, pneumonia, pulmonary disease, chronic obstructive tt disease (C0PD) , Respiratory diseases such as acute respiratory distress syndrome (ARDS), and ii) atopic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, acquired immunodeficiency disorder (AIDS), keroid formation, rhinitis, redness!
  • bronchial asthma including chronic bronchial asthma and atopic asthma, acute bronchitis, chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, pneumonia, pulmonary disease, chronic obstructive tt disease (C0PD) , Respiratory diseases such as acute respiratory distress syndrome (ARDS), and ii) atopic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, acquired immunodeficiency disorder (AIDS), keroid
  • nephritis including proliferative nephritis, SI inflammation, pleurisy, scleritis, scleroderma and burns. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for knee diseases, especially in bronchial asthma and C0PD. Or it is useful as a therapeutic agent.
  • the compound of the present invention is extremely weak as compared to conventional PDE IV inhibitors while inhibiting drug metabolizing enzymes such as CYP2D6 and CYP3A4.
  • drug metabolizing enzymes such as CYP2D6 and CYP3A4.
  • the force described below, and the difference between the dose of the conventional PDE IVP and the toxic effect of the anti-asthmatic effect and the drug metabolizing enzyme inhibitory dose were small, or The ability to inhibit drug-metabolizing enzymes at very low doses is a concern that clinical use is likely to be limited.
  • the dose of drug-metabolizing enzyme inhibition in the compound of the present invention is smaller than that of the drug-expressing dose. It is particularly advantageous in terms of safety and safety.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a PDE IV inhibitor, an anti-asthmatic agent, and COPD.
  • a PDE IV inhibitor for protecting against PDE IV
  • an anti-asthmatic agent for protecting against COPD.
  • COPD for protecting against PDE IV
  • prophylactic and therapeutic agents that is, as described above, PDE IV is abundant in tracheal smooth muscle cells and inflammation cells in vivo, and the compound of the present invention inhibits PDE IV in these cells to induce tracheal smooth muscle relaxation. It exerts an anti-inflammatory effect by suppressing inflammatory cell activation together with bronchodilation, and is widely effective in improving various unfavorable reactions and symptoms occurring in asthma and C0PD.
  • the anti-asthmatic effect which is one of the effects of the compound of the present invention, will be described in more detail.
  • the immediate asthmatic reaction which starts immediately after inhalation of the antigen, is a typical airway smooth muscle contraction reaction caused by chemical mediators such as hissamine and leukotriene released from mast cells by the antigen-antibody reaction.
  • the next delayed asthmatic reaction is the force that occurs 4 to 24 hours after inhalation of the antigen.
  • the pathological conditions include infiltration of inflammatory cells into lung tissue and edema of airway mucosa.
  • the ⁇ I hypersensitivity reaction that is seen thereafter is a state of increased airway responsiveness that occurs 1 to 14 days after inhalation of the antigen, and the airway is constricted even by a very slight removal of the airway, causing severe airway obstruction It becomes a condition to develop.
  • the compound of the present invention is used in each of these steps due to the use of PDE IV PJ * I for bronchodilation and anti-inflammatory action. It can exert an excellent inhibitory and ameliorating effect on the response 'symptoms;
  • the diseases to be treated by the compound of the present invention include the above-mentioned diseases, and in particular, bronchial respiratory dysfunction in the respiratory tract region, disease power accompanied by inflammation, and specifically, chronic bronchial asthma and atopy Bronchial asthma, including asthma, acute bronchitis, chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, pneumonia knee disease, pulmonary liability, chronic obstructive medulla disease (C0PD), acute respiratory distress syndrome (ARDS) and other bronchi ⁇ Respiratory tract inflammation.
  • diseases and in particular, chronic bronchial respiratory dysfunction in the respiratory tract region, disease power accompanied by inflammation, and specifically, chronic bronchial asthma and atopy Bronchial asthma, including asthma, acute bronchitis, chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, pneumonia knee disease, pulmonary liability, chronic obstructive medulla disease (C0PD), acute respiratory distress syndrome (ARDS) and other bronchi ⁇ Respiratory tract inflammation.
  • the compound of the present invention is administered alone to a patient having the above-mentioned diseases, preferably in the form of a preparation to which a pharmaceutically acceptable additive has been added.
  • the administration thread In addition to oral, parenteral, and topical administration, such as inhalation and transdermal, are adopted.
  • components selected from known preparation additives hereinafter, also referred to as “pharmaceutical components” can be appropriately used, regardless of the administration and the type.
  • Specific known excipients include, for example, (1) Pharmaceutical excipients, Ndebook, Maruzen Co., Ltd., (1989), (2) Pharmaceutical excipients encyclopedia, 1st edition, Co., Ltd.
  • the above-mentioned additives by oral administration may be any pharmaceutical ingredients that can constitute an oral agent and can achieve the object of the present invention, but usually, a WF agent, a binding agent Known formulation components such as dispersants, disintegrants, lubricants, and coating agents.
  • Specific oral preparations include tablets, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, and dry syrups.
  • the oral preparations also include preparations in which the release of the compound of the present invention, which is contained as an active ingredient, into the body is controlled using known preparation components (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations). .
  • the oral preparations also include enteric-coated preparations, and it is rather preferable to use enteric-coated preparations.
  • enteric preparations include a capsule containing an enteric coating agent such as cellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose monoester and methyl methacrylate-methacrylic acid copolymer. Formulation and the like.
  • a pharmaceutical component capable of constituting an aqueous diluent or non-aqueous; non-aqueous diluent is usually used.
  • Known formulation components such as stabilizers and preservatives are used, but may be further powders for dissolving or suspending at the time of administration; known formulation components constituting a size agent.
  • inhalant examples include an aerosol agent.
  • Aerosol As a generation method, the same hermetically sealed container is filled with a pharmaceutically active ingredient and a propellant such as a substitute mouthpiece, and sprayed.
  • a propellant such as a substitute mouthpiece
  • carbon dioxide or nitrogen filled in a separate container from the pharmaceutically active ingredient is filled.
  • specific transdermal absorbents include ointments, patches, cataplasms and the like.
  • the subject of administration of the drug of the present invention is a mammal, especially a human.
  • the dose is ⁇ converted to the amount of the compound of the present invention, and the age of oral administration is usually 0.1 to 1,000 mg. (/ Day) It is a number, preferably about 0.1 to 500 mg (/ day).
  • the material used as a thigh preparation is usually 0.01 to 200 mg (/ day), preferably 0.05 to 100 mg (Z day).
  • the amount used for topical administration is usually 0.01 to 200 mg (/ day), preferably about 0.05 to 100 mg (/ day).
  • the key and optimal amount should be considered in consideration of the patient's condition (general condition, medical condition, presence or absence of complications, etc.), age, gender, weight, etc. Is determined. Examples etc.
  • Test example 1 PDE for ringing
  • the isozyme of PDE IV the one isolated from U937 ⁇ ⁇ nogen vesicles by ion exchange chromatography was used.
  • PDE IV isozyme add ethylene glycol to a final concentration of 30% and store at 20 ° C! The enzyme activity was measured using cAMP as a substrate.
  • Incubation buffer composition (pH 7.5): Tris-hydrochloric acid (50 mM), Shiridani magnesium (6 mM), dithiothreitol (2.5 mM), 5-nucleotidase (4 g / ml), cow Serum albumin (0.23mg / ml), cAMP (1 / M)
  • the anion exchange resin AG X8, 200-400 mesh, chloride form; manufactured by Biorad
  • the reaction was stopped by adding 1 ml of the slurry and adsorbing unreacted substrate.
  • the airway pressure of guinea pigs (3 per group) sensitized by the above method (1) was measured by the Konzet t_Rossler method (Arch. Exp. Path. Pharmakol., 195, 71 (1940)). did.
  • guinea pigs were fasted for 1 mm, and the next day, pentobarbital solution (30 mg / l. 2 ml / kg) diluted with physiological saline was intranasally administered to anesthetize.
  • pentobarbital solution (30 mg / l. 2 ml / kg) diluted with physiological saline was intranasally administered to anesthetize.
  • the trachea was incised, and one of the four-way force neura was inserted.
  • two were connected to a ventilator (Modenole 683, manufactured by Harvard), and were subjected to artificial respiration at a rate of 60 ml / min with a tidal volume of 10 ml / kg.
  • the other one is an airflow resistance tube [TV-241T, manufactured by Nihon Kohden Corporation] connected to a control box (RY-111S, Nihon Kohden) and a differential pressure transducer [TP-602T, Nihon Kohden Corporation. )], And connected to a respiratory amplifier [AR-601G, manufactured by Nihon Kohden Corporation].
  • TV-241T airflow resistance tube
  • RY-111S Nihon Kohden
  • TP-602T differential pressure transducer
  • AR-601G manufactured by Nihon Kohden Corporation
  • the blood pressure was measured using a blood pressure measurement unit [AP641G, NEC Corporation] through a Jffi transducer [TP-300T, Nippon Koden Co., Ltd.].
  • the number was guided to the heart rate unit [AT601G, Nippon Koden Co., Ltd.] by the pulse wave of the boat, and recorded on the self-recording device [WT-685G, Nihon Kohden Co., Ltd.].
  • ovalbumin dissolved in physiological saline lmgZml
  • the solution was administered at a dose of M / kg from the cannulated tube to the right jugular vein of a guinea pig.
  • the area under the airway pressure time curve (AUC) was determined by measuring the airway pressure amplitude before and after the antigen administration at 1, 2, 3, 4, 5, 11, 15 and 20 minutes.
  • the airway resistance ⁇ rise rate (%) was calculated according to the equation.
  • test compound was suspended in 0.5% CMC-Na and orally administered at a dose of 0.03 to 20 mgZ2 ml / kg using an oral probe 60 minutes before the antigen administration.
  • the control group received the same volume of 0.5% CMC-Na alone. ⁇ of pentobarbital anesthesia and tracheostomy was started 30 minutes before the antigen administration.
  • the airway resistance [ ⁇ rise inhibition rate of each test compound administration group with respect to the control group was determined by the following formula, and ED 5 was determined by the probit method. The values were determined and are shown in Table 2.
  • the control compounds for this test were oral lipram, SB207499 [cis-14-cyano-4- [3- (cyclopentynoleoxy) -14-methoxyphenyl] cyclohexane-11-carboxylic acid, J Med. Cheia, 41, 821 (1998), etc.
  • a test compound suspended in 0.5% CMC_Na was orally administered to a C3H / HeN mouse at a dose of 0.1 to 10 mg / kg, and 1 hour later, galactosamine 800 mgZkg and LPS
  • TNFa TNFa production.
  • the TNF a levels in the serum of galactosamine Bok the summing and LPS administration 1 hour after measured by E have SA method, ED 5.
  • the values were determined and are shown in Table 3.
  • Oral flumilast and SB207499 were used as control compounds in this test. Table 3
  • Test Example 4 For drug metabolizing enzyme inhibition
  • the inhibitory effects on CYP2D6 and CYP3A4 were measured using a CYP2D6 / AMMC high-throughput inhibitor screening kit and a CYP3A4 / BFC high-throughput inhibitor screening kit, respectively (both BD Biosciences Ney). That is, the NADPH-producing system, cofactor-1 and the test compound were dispensed into a 96-well plate, and the fluorescent substrates AMMC (CYP2D6) and BFC (CYP3A4) were added, respectively, and the CYP2D6-expressing microsome and CYP3A4 expression, respectively.
  • Example 9 As can be seen from Table 4, the compounds of Example 9 and Example 33 were found to be effective while inhibiting the weaker drug metabolizing enzymes (CYP2D6 and CYP3A4).
  • Test Example 5 Inhibitory effect on pulmonary eosinophil infiltration
  • Hartley guinea pigs were inhaled with 1% OVA (ovalbumin) prepared with physiological saline twice a week using a nebulizer (manufactured by Atom Medical Co., Ltd.) for 10 minutes.
  • OVA ovalpha-1
  • a suspension of the test compound was orally administered at a dose of 0.03 to 3 mg / 2 mL / kg, and one hour later, the physiology: 23 ⁇ 4 prepared with a ⁇ solution; OVA using a nebulizer For 5 minutes to expose.
  • 10 mg / kg of pyrilamine was intraperitoneally administered 30 minutes before the antigen exposure. ⁇ 3 ⁇ 41 Twenty-four hours after inhalation exposure, the bronchoalveolar lavage fluid (BALF) was collected and the number of eosinophils was measured. Table 5
  • BALF bronchoalveolar lavage fluid
  • Example 9 The compounds of fe Example 9 and Example 33 exhibited a stronger inhibitory effect on pulmonary eosinophil infiltration than oral flumilast.
  • Test Example 6 Inhibitory effect on pulmonary neutrophil infiltration
  • a suspension of the test compound was orally administered to Hartley guinea pigs at a dose of 0.03 to 3 mg / 2 mL / kg, and 1 hour later, LPS (lipopolysaccharide) prepared with physiological fluid 0.1 mg / mL Was inhaled using a nebulizer for 30 minutes. Twenty-four hours after LPS inhalation, tracheal 3 ⁇ 4J vesicle lavage fluid (BALF) was collected and neutrophil count was determined.
  • BALF tracheal 3 ⁇ 4J vesicle lavage fluid
  • a group of 7 ICR mice was orally administered the test compound of Example 9 of the present invention orally as a test compound, and the general status of HII and body weight were measured for 1 week.
  • the test compound was suspended in 0.5% CMC-Na and orally administered by gavage at doses of 100 and 300 mgZl0 mlZkg.
  • Test Example 8 Toxicity test (rat administered for 2 weeks)
  • test compound As a test compound, the compounds of Examples 9 and 33 of the present invention were orally administered to 6 rats per group, and general observation and body weight measurement were performed for 2 weeks. The test compound was suspended in 0.5% CMC_Na and administered by gavage at doses of 1, 5 and 25 mgZ5 ml / kg.
  • Test compounds suspended in 0.5% CMC-Na were orally administered to beagle dogs at a dose of lmg / 2mL / kg, and the occurrence of vomiting was observed.
  • Ethyl 3- (pyridine-14-yl) propionate (17.14 g, 96 ol) synthesized according to International Publication No. (2N, 100 ml) and refluxed for 1 hour. After cooling, adjust the pH to 4 to 5 with concentrated sulfuric acid, and filter the precipitate.
  • Oxazine- 1,2 (1H) Dione-containing mixture (5.32 g) was added to the previously prepared overnight mixture, and then heated at 150 ° C. Stir for 3 hours. After 1 to room temperature, ethyl acetate was added, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate. The precipitate obtained by dissolving the filtered system in water and acidifying to pH 1 with hydrochloric acid is separated by filtration, washed with water, and dried to obtain 3-ethoxyquincarbonyl 4-hydroxy-1- (3-nitrophenyl). ) A crystal of 1,8-naphthyridine-12 (1H) one (4.42g, (1) yield of two steps of (1) Capura) in 66% was obtained. mp 309312 ° C (dec.)
  • Example 1 is given below to illustrate the present invention, and the present invention includes various aspects without being limited to these examples.
  • Example 1 is given below to illustrate the present invention, and the present invention includes various aspects without being limited to these examples.
  • Example 3 3- (4-1-cyanobenzyl) -1-5-phenyl-1H-pyrazolo [4,3-c] [1,8] naphthyridine-1 (5H) one (180 mg, 0.4 Was dissolved in DMSO (18 ml), 50% sulfuric acid (10 ml) was added, and the mixture was stirred at 140 ° C. Thereafter, water (5 ml) was added thereto, and the mixture was heated under reflux. Further, water (5 ml) was added, and the mixture was heated under carothermal reflux for a total of 3 hours. Water is added to the reaction mixture, and the precipitate is filtered off and dried. 3- (4-carboxybenzyl) -1-5-phenyl-2H-pyrazo opening [4,3-c] [1,8] naphthyridine One (5H) one (106 mg, 563 ⁇ 4) was obtained.
  • Example 21 3- (4-Methoxybenzyl) -15-phenyl-1-H-pyrazo mouth [4,3-c] [1,8] naphthyridine-14 (5H) one prepared in 1 (100 mg, 0.1 mg) 26%) was dissolved in acetic acid (1 ml), 47% hydrogen bromide (44 ⁇ ⁇ 1) was added, the mixture was heated to reflux, and 47% hydrogen bromide (144 ⁇ 1) was further added, and the mixture was refluxed under heat. Water is added to the reaction mixture, the precipitate is filtered off, dried and dried with 3- (4-hydroquinbenzyl) -5-phenyl 1H-pyrazo [4,3-c] [1,8] naphthyridine One 4 (5H) -on (92. lmg, 96 J. Immediately 316-317 ° C
  • the DMF layer is washed with hexane, acidified with hydrochloric acid, the precipitate is filtered off, washed with water, suspended in DMF (8 mL) and hydrazine monohydrate (80%, 224 ⁇ 1, 5.6 strokes 1, 2.8 eq.) And stirred overnight at 100-110 ° C. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, dissolved in DMF, and added with methanol and water.
  • Example of formulation in one tablet (total amount: 150 mg): 30 mg of the compound of the present invention, 90 mg of crystalline cellulose, 28 mg of corn starch, 2 mg of magnesium stearate
  • Capsule Formulation example in 1 capsule (total amount 180 mg): Compound of the present invention 50 mg, 3 ⁇ 4
  • Purified water was added to 1.2 g of the compound of the present invention lg, 1.2 g of egg yolk lecithin, 20 mg of ⁇ -tocoprole and 33 mg of ascorbic acid to make a total volume of 100 ml, thereby preparing an aerosol formulation.
  • the present invention relates to PDE IV inhibitors.
  • the compound of the present invention shows excellent inhibition against PDE IV, and inhibits PDE IV, which is abundant in bronchial smooth muscle cells and inflammatory cells, thereby increasing cAMP in the cells and increasing bronchial smoothness. It is possible to achieve suppression of inflammatory cell activation at the same time as muscle relaxation. Furthermore, since the compound of the present invention shows a large difference between the dose of dextrin and the inhibitory dose of drug-metabolizing enzyme as compared with the conventional PDE IV inhibitor, the present invention is excellent in The company also provides highly safe anti-asthmatic agents and C0PD prevention and treatment agents.

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Description

明 細 書 ピラゾ口ナフチリジン誘 # (本
技術分野
本発明は、 ホスホジエステラーゼ （phosphodiesterase；以下、 PDEともいう ) IV阻 »乍用を有する新規な縮合ナフチリジン誘 本またはその医薬的に許容さ れる塩およびそれを有効成分として含有する医薬糸 1β¾物に関する。 背景技術
PDEは、 細胞内サイクリック AMP (cAMP) および同サイクリック GMP (cGMP) を加水分解する酵素であり、 生体内の各組織、 器官に広く分布している。 これま でのところ、 PDEにはその特性の違 、によりタイプ I〜V Πの 7 ¾のアイソザ ィム力く知られており、 この中で、 PDE IVは、 気道平滑筋細胞および好中球'好酸 球 . リンパ球等の炎症細胞に多く存在し、 c層を選択的に分解する酵素であるこ と力 ロられている。
これに加え、 気道平滑筋細胞における cAMP上昇は、 同平滑筋を弛緩させ、 一方 、 炎症細胞における cAMPの上昇は、 好酸球からの細胞障害性蛋白質の遊離を抑制 するなど、 炎症細胞の活性化を抑制すること力知られてレ、る。
した力くつて、 «平滑筋細胞および炎症細胞に多く存在する PDE IVを同ァイソ ザィムに選択的な阻害剤で阻害すれば、 これらの細胞で cAMPの上昇がもたらされ 、 その結果、 気道平滑筋弛緩による気管支拡 乍用および炎症細胞活性ィ匕の抑制 による抗炎症作用の発現が期待さ U 例えば、 Barnetteによる文献レビュー （非 特許文献 1参照） にも見られるように、 このような PDE IV阻害剤は優れた抗喘息 剤や慢性閉塞 ttU市疾患 (chroni c obstructive pulmonary disease, COPDともい う） の治療剤となること力期待される。
これまで、 PDE IVの阻害剤としては、 キサンチン誘 のテオフィリンおよび 力テコ一ノレ誘 本のロリプラムなど力く知られている。 デオフィリンはそのアイソ ザィム非選択性により様々な組織における PDEを阻害し、 目的とする気管支拡張 作用のほかに、 心臓、 中枢等へ余分な作用を引き起こしている。 また、 口リブラ ムは、 PDE IVに対する選択性は見られるものの、 その吸収特性により中枢に移行 しゃすく、 催吐作用など中枢性の副作用を弓 1き起こすという欠点を有している。 さらに、 多数の,会社は、 過去 1 0年以上にわたり、 喘息治療について PDE IV の阻害に焦点を合わせており、 PDE IVアイソザィムの生物学的研究および同阻害 剤の構造活性相関については文 Sthレビューがなされている。 そうした中、 典型 的な作用物質であるロリプラムのような選択的 PDE IV阻害剤の臨床上の有用性は 、 一般に、 その臨床応用を制限する吐き気および嘔吐により妨害されていること 力指摘されている （^ 寺許文献 2参照） 。 また、 近年、 PDE1V阻害剤が CYP2D6、 CYP3A4等の薬物代謝酵素を阻害することで様々な副作用が発現することが分か つてきており、 薬物代謝酵素に影響を及ぼさなし、PDE 1 V阻害剤の開発が望まれて いる。
このような状況から、 気管支平滑筋および炎症細胞以外の他の紙熾 ·器官にお ける好ましくない副作用を最小限に抑え、 抗喘息効果および C0PDの予防 ·治療効 果に優れた薬剤を開発することを課題として、 種々の PDE IV阻害剤の開発力く試み られている。
例えば、 PDE IVに対する選択性を高めた阻害剤を目標として、 ナフタレン誘導 体 （例えば、 特許文献 1参照） 、 力テコ—ルジェ—テル誘 本 （例えば、 特許文 献 2参照） および 2， 3-ジ置換ピリジン誘導体 （例えば、 特許文献 3参照） 等、 種 々の化合物が提案されている。 さらに、 抗喘息剤としてのみならず、 より広範囲 にわたる疾患の予防'治療剤の開発を目標として、 PDE IV阻害作用を示すナフチ リジン骨格を有する化合物力く提案されている （例えば、 特許文献 4、 特許文献 5 、 特許文献 6、 特許文献 7、 特許文献 8、 特許文献 9、 特許文献 1 。参照） 。 一方、 ナフチリジンにヘテロ環が縮合した化合物としては、 抗炎症作用、 免疫 調節作用、 鎮痛作用および解熱作用を有する化合物 （例えば、 特許文献 1 1、 特 許文献 1 2参照） および抗炎症作用、 免疫調節作用、 気管支拡 乍用および養毛 作用を有する化合物 （例えば、 特許文献 1 3、 特許文献 1 4参照） が開示されて いる力く、 これらにはいずれも PDE I V阻割乍用については開示されていない。 【特許文献 1】 特表平 10-226647号公報
【特許文献 2】 特表 2001 - 527508号公報
【特許文献 3】 特開 2001 - 354655号公報
【特許文献 4】 特開平 7—10875号公報
【特許文献 5】 国際公開第 96/06843号パンフレツ 卜
【特許文献 6】 特開平 1 1 - 1 06385号公報
【特許文献 7】 特開 2002— 138089号公報
【特許文献 8】 国際公開第 99/02527号パンフレツ ト
【特許文献 9】 国際公開第 99/38867号パンフレツ ト
【特許文献 10】 国際公開第 01/42244号パンフレツト
【特許文献 11】 特開平 5 - 132484号公報
【特許文献 12】 特開平 6— 100561号公報特
【特許文献 13】 特開平 5 - 194515号公報
【特許文献 14】 特許第 3016905号公報
【細午文献 1】 「プログレス イン ドラッグ リサーチ （PROGRESS IN DR
UG RESEARCH) 」 ， （米国） ， 53， 1999年， ρ 193 - 229
【 寺許文献 2】 「ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリ一 （ J0URNA L OF MEDICINAL CHEMISTRY) 」 ， （米国） ， 41， 1999年， p 2268 - 2 277 発明の開示
上言己で述べた化合物群も上記課題、 すなわち気管支平滑筋および炎症細胞以外 の他の糸織 ·器官における好ましくない副作用を最小限に抑え、 抗喘息効果およ び C0PD予防 .治療効果に優れた薬剤を開発することを勝夬する上で未だ充分なも のとは言えず、 より高い PDE IV阻割乍用を示し、 かつ安全性に優れた抗喘息剤お よび C0PD予防 ·治療剤の出現が望まれている。
本発明者らは、 上記課題を觸夬するために種々の化合物につし、て検討を重ねて きた。 その結果、 国際公開第 01 /42244号に開示のナフチリジン骨格を有 する化合物のナフチリジン環の特定の位置にィミダゾ一ノレ環を縮合させたィヒ合物 であるピラゾ口 [4， 3— c][l， 8]ナフチリジン一 4 (5H) —オン誘導体 力く従来の PDE IV阻害剤よりも優れた薬理作用を示し、 さらに薬 Siカ果発現用量と 薬物代謝酵素阻害用量には大きな差が認められることから安全性の面でも従来の PDB IV阻害剤よりも優れている事実を見出し、 本発明を¾*した。
本発明は、 以下に示すように、 ピラゾ口 [4， 3— c][l， 8]ナフチリジン -4 (5H) —オン誘 本の 1位に置換基を有してもよく、 さらに 3位に 1〜3 個のメチレン基を介して、 置換されてもよいフエニル基、 ピリジル基、 1—ォキ シピリジル基およびチェ二ル基を有する化合物に関するものであり、 本発明の実 «態は以下のとおりである。
1 ) 一般式 ( 1 )
(CH2)n A
Figure imgf000007_0001
( 1 )
(式中、 Aは水酸基、 ハロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 ィ 級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルカルボニルォキシ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ低級アルキレン基、 ί 級ァノレコキシ力ノレ ボニルィ 級アルキレン基、 低級アルキルスルフォ二ノレ基、 低級アルキルスルフォ ニルァミノ基およびゥレイド基から成る群から選択される置換基によって置換さ れてもよいフエ二ノレ基、 ピリジル基、 1—ォキシピリジル基またはチェニル基で あり、 R1は水素もしくは水酸基、 ハロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルコ キシ基、 アミノ基、 カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基から成る 群から選択される置換基であり、 R2は水素または低級アルキル基であって、 m は 1から 3の整数である） で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
2) Aがフエニル基である上記 1) に記載のィ匕合物またはその医薬的に許容さ れる塩。
3 ) Aがピリジル基または 1一ォキシピリジル基である上記 1 ) に記載の化合 物またはその医薬的に許容される塩。
4) 3—ベンジルー 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] 一ナフチリジン一 4 (5H) 一オン、 5—フエ二ルー 3— [2 - (1一才キシピ リジン一 4一ィル） ェチル] 一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-c] [1, 8] —ナフ チリジン一 4 (5H) 一オン、 5— (3—二トロフエニル） 一3— [2- (ピリ ジン一 4—ィル） ェチル] 一 1H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] —ナフチ リジン一 4 (5 H) —オン、 3— (4—フルォロベンジノレ） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] 一ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン、 3 一 （4—カルボキシメチルベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 一 c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン、 3— （2—メ トキシベンジ ノレ） 一 5—フエニル _ 1 H—ピラゾ口 [4, 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン、 3— （2—二トロベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ 口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン、 3— (2, 5— ジメ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8 ] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン、 3— （4—エトキシカルボニルメチルベン ジル） 一 5—フエニル一 1H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン 一 4 (5 H) 一オン、 3—ベンジルー 5— (3—シァノフエニル） 一 1 H—ビラ ゾロ [4, 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン、 3—べンジル ー5— （3—ニトロフエニル） 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフ チリジン一 4 (5 H) 一オンおよび 3—ベンジル _ 5— （3—フルオロフヱニル ) — 1H—ピラゾ口 [4, 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン 力、ら成る群から週ま'れた化合物またはその医薬的に許容される塩。
5)上記 1) 〜4) のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物。
6)上記 1) 〜4) のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される 塩を有効成分として含有するホスホジエステラーゼ IVP且害剤。
7)上記 1) 〜4) のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される 塩を有効成分として含有し、 ホスホジエステラーゼ IVが直接的または間接的に関 与する疾患の予防および Zまたは治療のための薬剤。
8)上記 1) 〜4) のいずれかに記載の化 またはその医薬的に許容される 塩を有効成分として含有し、 慢性気管支喘息およびァトピ一性喘息を含む気管支 喘息、 急性気管支炎、 慢性気管支炎、 喘息性気管支炎、 肺炎 ί嫉患、 肺纖、 慢 性閉塞倒巿疾患 (C0PD) および急性呼吸促迫症 (ARDS) から成る群から選択 された呼吸器疾患の予防および Ζまたは治療のための薬剤。
9)上記 1) 〜4) のいずれかに記載の化^/またはその医薬的に許容される 塩を有効成分として含有する抗喘息剤。 上記ホスホジエステラーゼ IV力く直接的または間接的に関与する疾患としては、 上記呼吸器疾患のほかに、 例えば、 以下のような疾患力く挙げられる。
(1) アトピー性皮膚炎、 結膜炎、 じんま疹、 後天性免疫不全症^! (AIDS) 、 ケロイド形成、 鼻炎、 紅彩毛様体炎、 歯肉炎、 歯周炎、 歯槽膿漏、 胃炎、 潰瘍性 昜炎、 クローン病、 消化管潰瘍、 食道炎、 筋炎、 脳炎、 重症筋無力症、 多発性 硬化症、 神経炎、 肝炎、 瘢鶴画诚、 増殖性腎炎を含む腎炎、 腿炎、 胸膜炎 、 強膜炎、 強皮症、 熱傷等の、 炎症嫉患； (2)変形'瞧関節症、 通風性関節 炎、 慢性関節リウマチ、 悪性リウマチ、 乾癬性関節炎等の、 全身あるいは局所の 関節疾患； (3)再還流障害、 文摘主性移 反応等の、 臓器移植等に伴う炎症
； (4)尿崩症ヽ 尿道炎、 尿 、 膀胱炎、 過敏画光、 神経因髓胱ヽ 尿毒症 、 尿細管障害、 尿閉等の、 排尿に関与する疾患； (5)腫瘍壊死因子 （TN Faなど） および他のサイトカイン （1い 1， IL-4, 1L- 6等） の関与する疾患 （乾 癬、 慢性関節リウマチ、 潰瘍性 昜炎、 クローン病、 敗血症、 敗血症性ショック 、 内毒素性ショック、 グラム陰性菌性敗血症、 トキシックショック症候群、 腎炎 、 肝炎、 感染 （細菌およびウィルス） 、 循環不全 （心不全、 動脈硬化、 心筋梗塞
、 脳卒中） 等） ； （6 )悪' »¾、 白血病、 増殖性皮膚疾患 （角化症および種々 の型の皮膚炎） 、 結合織疾患等の、 増殖性疾患； ( 7 ) アルツハイマー型病およ びパーキンソン氏病等の神経変性疾患に関連する学習 ·記憶および認識障害、 多 発性側索硬化症、 老年性痴呆症、 筋萎縮性側索硬化症、 急倒兑髄性神経炎、 筋ジ ストロフィー等の、 神経機能異常に関連する疾患； ( 8 ) 躁鬱病、 分裂症、 不安 症、 パニック等の、 精神機能異常に伴う疾患； ( 9 ) 心拍動停止、 脊髄損傷、 間 欠 行、 趣性疾患 （狭心症、 心筋梗塞、 脳卒中、 頭部外傷等） 等の、 神経も しくは細胞の保護を必要とする疾患； （1 0 ) 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経症、 アミロイドーシス、 脾炎、 甲状腺炎、 月巴満、 前 泉肥大等の、 糖尿病をはじめとする内分泌疾患 ; ( 1 1 ) 全身性ェリテマト一デス、 萎縮性胃 炎、 甲状腺疾患、 糸球体腎炎、 精巣炎、 副腎疾患、 溶血性貧血、 卵巣炎等の、 自 己免嫉患； ( 1 2 ) 高舰、 狭心症、 心不全、 心筋炎、 心外膜炎、 心内膜炎、 心弁膜炎等の、 循環器疾患； （1 3 ) 血管炎、 動脈瘤、 血管内膜症、 血栓炎、 肉 芽腫症、 脳血管炎、 動脈硬化、 血管周囲炎、 白血球減少症、 血小板減少症、 サル コィド一シス等の、 血管'血液系の疾患； （1 4 ) 接触性皮膚炎、 血清症、 薬剤 アレルギー、 Goodpasture症候群、 リンノ、。月重、 リウマチ熱、 AIDS, ァナフイラキ シ一ショック等の免疫ァレルギ一反応が関与する疾患；および （1 5 ) その他の 疾患 （緑内障、 痙性麻痺、 インポテンス、 疼痛を伴う疾患 （打撲、 頭痛等） 、 頸 肩腕症候群、 腎症、 腎不全、 肝不全、 肥満、 女性不妊症、 S兑毛症等） 力、らなる群 から選ばれる疾患。 発明の効果
本発明では、 PDE IV阻害剤カ^!共できる。 本発明化合物は、 PDE IVに対して優 れた阻割乍用を示し、 気管支平滑筋細胞および炎症 細胞に多く存在する PDE IV を阻害することにより、 当該細胞における cAMPを上昇させて、 気管支平滑筋の弛 緩と同時に炎症細胞活性ィ匕の抑制を達成すること力河能である。 さらに、 本発明 ィ匕合物は、 従来の PDE IVP且害剤と比較して、 薬葡果発現用量と薬物代謝酵素阻 害用量には大きな差が認められることから、 本発明は、 薬働果に優^ 安全性 の高い抗喘息剤および C0PD予防 ·治療剤等を提供できる。 本発明のその他の目的、 特徴、 優秀性及びその有する観点は、 以下の記載より 当業者にとっては明白であろう。 しカヽしな力 ら、 以下の記 び具体的な実施例 等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、 説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。 本明細書に開示 した本発明の意図及び範囲内で、 種々の変化及び Z又は改変 （あるいは修飾） を なすことは、 以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、 当業者 には容易に明ら力、であろう。 本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考 文献は、 説明の目的で引用されているもので、 それらは本明細書の一部としてそ の内容は本明細書の開示に含めて解釈されるべきものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明では、 PDE IV阻害活性を有する、 1位に置換基を有してもよく、 さらに 3位に 1〜3個のメチレン基を介して、 置換されてもよいフエニル基、 ピリジル 基、 1一ォキシピリジル基およびチェ二ル基を有するビラゾロ [ 4 , 3— c ] [ 1 ， 8 ]ナフチリジン一 4 ( 5 H) 一オン誘 化合物 ( 1 ) 及びその塩、 それの 有効量を含有する医薬組成物を樹共し、 優れた効果を持つ医薬を与える。
上記一般式 ( 1 ) で表される化^/の定義について、 次に詳細に説明する。 上記 「ハロゲン」 とは、 フッ素原子、 塩素原子または臭素原子である。
上記 「低級アルキル基」 とは、 炭素原 ¾ 1〜4個のアルキル基であり、 具体 的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 η—ブチル基、 イソ ブチル基、 sec-ブチル基または t一ブチル基である。
上記 「低級アルコキシ基」 とは、 炭素原 1〜4個のアルコキシ基であり、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキン基、 プロボキシ基、 イソプロポキシ基、 n— ブトキシ基、 ィソブトキシ基、 sec-ブチル基または t—ブトキシ基である。 上記.「低級アルキルカルボニルォキシ基」 とは、 炭素原子数 2〜 5個のアルキ ルカルボニルォキシ基であり、 具体的には、 ァセトキシ基、 ェチルカルボニルォ キン基、 プロピルカルボニルォキシ基、 イソプロピルカルボニルォキシ基、 n— ブチルカルボニルォキシ基、 イソブチルカルボニルォキシ基、 sec-ブチルカルボ ニルォキン基または t—プチルカルボニルォキシ基である。
上記 「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 炭素原子数 2〜 5個のアルコキシ カルボ二ノレ基であり、 具体的には、 メ 卜キシカルボニル基、 エトキンカルボニル 基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカル ボニル基、 イソブトキシカルボ二ノレ基、 sec-ブトキシカルボニル基または tーブ トキシカルボ二ノレ基である。
上記 「カルボキシ低級アルキレン基」 とは、 力ルボキシ基と炭素原 1〜 4 個の直鎖のアルキレンの組み合わせからなる力ルボキシアルキレン基であり、 具 体的には、 カルボキシメチレン基、 カルボキシエチレン基、 カルボキシ卜リメチ レン基またはカルボキシテトラメチレン基である。
上記 「低級アルコキシカルボニル低級アルキレン基」 とは、 炭素原 2〜5 個のアルコキシカルボニルと炭素原子数 1〜 4個の直鎖のアルキレンの組み合わ せからなるアルコキシカルボニルアルキレン基であり、 具体的には、 メ トキシカ ルボニルメチレン基、 エトキシカルボニルメチレン基、 プロポキシカルボニルメ チレン基、 イソプロポキシ力ルボニルメチレン基、 n—ブトキシカルボ二ルメチ レン基、 イソブトキシカルボニルメチレン基、 sec-ブトキシカルボニルメチレン 基、 t一ブトキシカルボニルメチレン基、 メ トキシカルボニルェチレン基、 ェト キンカルボニルエチレン基、 プロポキシカルボニルエチレン基、 イソプロポキシ 力ルポ'ニルェチレン基、 n—ブトキシカルボニルェチレン基、 ィソブトキシカル ボニルェチレン基、 sec-ブトキシカルボ二ルェチレン基、 tーブトキシカルボ二 ルェチレン基、 メ トキシカルポニルトリメチレン基、 エトキシカルボニルトリメ チレン基、 プロポキシカルボニルトリメチレン基、 イソプロポキシカルボニルト リメチレン基、 n—ブトキシカルボニルトリメチレン基、 イソブトキシカルボ二 ルトリメチレン基、 sec -ブトキシカルボ二ノレトリメチレン基、 t 一ブトキシカル ボニル卜リメチレン基、 メ トキシカルボ二ルテトラメチレン基、 エトキンカルボ 二ルテトラメチレン基、 プロポキシカルボ二ルテ卜ラメチレン基、 イソプロポキ シカルボ二ルテトラメチレン基、 n—ブトキシカルボ二ルテトラメチレン基、 ィ ソブトキシカルボニルテトラメチレン基、 sec-ブトキシカルボニルテトラメチレ ン基または t—ブトキシカルボ二ルテトラメチレン基である。
上記 「低級アルキルスルフォニル基」 とは、 炭素原子数 1〜 4個のアルキルス ルフォニル基であり、 具体的には、 メチルスルフォ二ノレ基、 ェチルスルフォニル 基、 プロピルスルフォニノレ基、 イソプロピルスルフォニノレ基、 n—ブチルスルフ ォニル基、 イソブチルスルフォ二ノレ基、 sec -ブチルスルフォ二ノレ基または t—ブ チルスルフォニル基である。
上記 「低級アルキルスルフォニルァミノ基」 とは、 炭素原 1〜4個のアル キルスルフォニルァミノ基であり、 具体的には、 メチルスルフォニルァミノ基、 ェチルスルフォニルァミノ基、 プロピルスルフォニルァミノ基、 イソプロピルス ルフォニルァミノ基、 n—ブチルスルフォニルァミノ基、 イソブチルスルフォ二 ルァミノ基、 sec-ブチルスルフォニルァミノ基または t一プチルスルフォニルァ ミノ基である。
本発明の具体的な化合物としては以下の化合物が例示される。
5—フエ二ルー 3— [2 - (ピリジン一 4一ィル） ェチノレ] 一 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1, 8] —ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
1—メチルー 5—フエ二ルー 3— [2— （ピリジン一 4—ィル） ェチル] — 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] 一ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
5—フエ二ルー 3— [2— （ピリジン一 3—ィル） ェチル] 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] 一ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
5—フエ二ルー 3— (ピリジン一 3—ィル） メチル一1H—ピラゾ口 [4， 3 一 c] [1， 8] 一ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
5—フエニル一 3— [2— (1—ォキシピリジン一 4—ィノレ） ェチル] - 1 H 一ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] 一ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
5 - (3—二トロフヱニル） 一3— [2— （ピリジン一 4一ィル） ェチル] 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] —ナフチリジン一 4 (5H) —オン
5 - (3—二卜口フエ二ノレ） 一3— [2— （1一ォキシピリジン一 4一ィル） ェチル] — 1H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] —ナフチリジン一 4 (5 H ) 一オン 5— (3—アミノフヱニル） 一 3— [2— (ピリジン一 4—ィル） ェチル] 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] —ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3—ベンジル一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] —ナ フチリジンー4 (5H) —オン
5—フヱニルー 3— (2—フエニルェチル） 一 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1, 8] —ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3— [2— (4—ニトロフエ二ノレ） ェチノレ] 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] —ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
3— [2— （4—シァノフエ二ノレ） ェチル] —5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1， 8] —ナフチリジンー4 (5H) 一オン
3— [2— （4—ァミノフエニル） ェチル] —5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3_c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3— [2— （4一カルボキシフエニル） ェチル] — 5—フエニル一 1 H—ビラ ゾロ [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3— [2— (3—ニトロフエ二ノレ） ェチル] 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3-c] [1， 8] ナフチリジン _4 (5 H) —オン
3— [2— (2—二トロフヱニル） ェチル] — 5—フヱニルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
3- [2- (2—シァノフエニル） ェチル] — 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
3- [2- (3—シァノフエニル） ェチル] — 5 _フエニル _ 1 H—ピラゾ口 [4, 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
3— [2— (4—メチルフエニル） ェチル〕 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-c] [1, 8] ナフチリジンー4 (5H) —オン
3 - (3—メ トキシベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c ] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
3— (4—メ トキシベンジノレ） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c ] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3— (2—メ トキシベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c ] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3 - (2—チェニルメチル） _ 5 _フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3— (4—二トロベンジル） _ 5 _フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3 - (3—二トロベンジル） 一 5—フヱニルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3— （2—二トロベンジル） 一 5—フヱニルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3— （2， 5—ジメ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
3— (3, 4ージメ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3— （3， 5—ジメ トキシベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3 - (2， 4ージメ トキシベンジル） 一 5—フヱニルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3 - (4—シァノベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3— （4一エトキシカルボニルメチルベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ビラ ゾロ [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3— (4—フルォロベンジル） 一 5—フエニル _ 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c ] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3— (4—メチルスルフォニルベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [ 4, 3-c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
3 - [2 - (3—ァミノフエニル） ェチノレ] 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3— [2— (2—ァミノフエ二ル） ェチノレ] 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン 3- [2- (2—カルボキシフエニル） ェチル] 一 5—フエニル _ 1 H—ビラ ゾロ [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3 - [2 - (3—カルボキシフエニル） ェチル] 一 5—フエ二ルー 1 H—ビラ ゾロ [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3— (4—カルボキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3— (3—ヒ ドロキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3 - (4ーヒ ドロキシベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1， 8] ナフチリジン _4 (5H) —オン
3— (2—ヒドロキシベンジノレ） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3 - (4—ァミノベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
3 - (3—ァミノベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
3 - (2—ァミノべンジノレ） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3— （4一カルボキシメチルベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4 ， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3 - (4ーァセトキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3— [2— （4—メタンスルフォニルァミノフエ二ノレ） ェチノレ] 一 5—フエ二 ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3— (4—メタンスルフォニルァミノべンジノレ） _ 5—フエ二ルー 1 H—ビラ ゾロ [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
5—フエニル一 3— [2 - (2—ウレイ ドフエニル） ェチル] 一 1 H—ピラゾ 口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3—べンジルー 5— （4—メ トキシフエ二ル） 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c ] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
3—ペンジノレー 5— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1H—ピラゾ口 [4, 3 - c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
3—ベンジノレ一 5 _ (3—シァノフエニル） 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン _4 (5 H) 一オン
3—ベンジノレ一 5— （3—カルボキンフエ二ノレ） 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
5—フエ二ルー 3— (3—フエニルプロピル） 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 -c ] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
3—ベンジル一 5— （3—ニトロフエニル） 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
5 - (3—ァミノフエ二ル） 一 3—ベンジル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
3—ベンジル一 5— (3—フルオロフェニノレ） 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 -c ] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
明細書中、 「本発明化合物」 は、 その塩のほか、 その水和物およびその溶媒和 物、 さらには、 ィ匕合物分子中に存在する官能基から誘導されたもののいかなるプ 口ドラッグ体であってもよく、 本発明化合物のプロドラッグ体は、 生体内で、 代 謝により、 例えば、 加水分解、 酸化、 還元、 トランスエステル化などにより、 一 般式 （1) のィ匕合物などに変換しうるもの力く含まれ、 例えば、 エステル、 ェ一テ ル、 アミ ド、 アルコール、 ァミン誘導物をも包含する意味で麵されている。 本 発明化合物は、 好ましくは、 PDE IVに対する極めて特異的な阻害活性を有するも のである。
本発明化合物は、 2つ以上の互変異性体として存在する もあるし、 また 1 個〜複数個の不斉炭素原子を有する もあり、 これに基づく （R) 体、 (S) 体等の光学異性体、 ラセミ体、 ジァステレオマ一等力く存在する。 本発明は、 これ らの異性体の分離されたものをあるいは混合物を全て包含する。 上記互変異性体 の具体例としては、 例えば、 次の一般式 (1 -a) (式中、 A, mおよび R1は 前記と同様） で表される化合物と、 次の一般式 （1— b) (式中、 A, mおよび R1は前記と同様） で表される化合物が挙げられる c
Figure imgf000018_0001
( 1 - a )
Figure imgf000018_0002
( 1 - b )
さらに、 本発明化合物は、 水和物、 エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質と して単離することもできる。
本発明は、 上記一般式 ( 1 ) で表されるナフチリジン誘 ¾ ^の医薬的に許容さ れる塩も含んでおり、 このような塩としては、 医学上もしくは薬学上からみて使 用可能な無毒性なレ、し低毒性の無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機 塩基の塩が挙げられ、 具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 酢酸塩、 プ ロピオン酸塩、 クェン酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩および P-トルエンスルホン酸塩等、 ならびにアル力リ金属塩 （例：ナトリウム塩、 力 リゥム塩） 、 ァルカリ ±ϋ金属塩 （例： カノレシゥム塩、 マグネシゥム塩） および ン塩等力く挙げられる。 本発明の化合物は、 種々の方法で製造できる力 一般式 ( 1 ) の化合物は、 例 えば下記製^!:程ないしその変法に従って製造することができる。
Figure imgf000019_0001
すなわち、 一般式 （2 ) (式中、 A、 mおよび TTは前記と同様） で表される 化合物と、 一般式 ( 3 ) (式中、 R2は前記と同様） で表される化合物、 その水 和物またはその塩を反応させることにより、 一般式 ( 1 ) で表される本発明化合 物を製造することができる。 本反応は、 溶媒の存在下もしくは非存在下に行うこ と力くでき、 溶媒の存在下に反応を行う は、 反応に影響を及ぼさない常用の溶 媒が使用可能であり、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 酢酸 、 プロピオン酸、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン、 ジメチルスルホキシド、 N，N-ジメチルホルムアミ ド、 N，N-ジフエ二 ルホルムアミ ド、 スルホラン等が挙げられ、 好ましくは、 エタノール、 N，N-ジメ チルホルムアミ ド、 酢酸等があげられる。 また、 反応温度は、 0 °C〜2 0 0 °C程 度であり、 好ましくは室温〜 1 6 0 °C禾號である。 さらに、 Aにおけるフヱニル 基、 ピリジル基、 1 —ォキシピリジル基またはチェニル基の置換基が水酸基、 ァ セトキシ基、 アミノ基、 力ルボキシル基、 力ルボキシィ 級アルキレン基および低 級アルキルスルフォニルァミノ基である化合物の は、 加水分解、 酸化または 還元等、 通常当業者であれば使用すること力できる種々の方法により、 一般式 ( 1 ) で表される化合物から製造することができる。 また、 R1が水酸基、 アミノ基 またはカルボキシル基である化合物の も、 通常当業者であれば使用すること ができる種々の方法により、 一般式 (1) で表される化合物から製造することが できる。 上記製 i 程 (I) において、 一般式 (2) で表される化合物は、 下記製 itl 程 （Π) ないしその変法に従って製造することができる。
Figure imgf000020_0001
製造工程 （Π)
すなわち、 一般式 （4) (式中、 R1は前記と同様） で表される化合物と、 一般 式 （5) (式中、 A、 mは前記と同様） で表される化合物とポリリン酸を反応さ せることにより、 一般式 (2) で表される化合物を製造することができる。 さらに、 一般式 (2) で表される化合物は、 下記製 ¾ 程 (III) ないしその 変法に従っても製造することができる。
Figure imgf000021_0001
(2)
製造工程 （ΠΓ) すなわち、 一般式 （4) (式中、 R1は前記と同様） で表される化合物と、 一 般式 (6) (式中、 A, mは前記と同様） で表される化合物を水素化ナトリウム の存在下、 反応させることにより、 一般式 (7) で表される化合物を得、 次いで シアン化物としてシアン化リチウム、 シアン化ナトリゥムまたはシアン化力リゥ ム、 塩基としてトリェチルアミン、 クラウンエーテルとして 15 _クラウン- 5 エーテル、 1 2-クラウン- 4エーテルまたは 18-クラウン- 6エーテルの存 在下、 トルエン等の溶媒中で反応させることにより一般式 （2) で表される化合 物を製造すること力できる。
さらに、 上記製 itl程 (III) は、 一般式 （6) 中、 m=lで表される 、 過剰当量の水素ィ匕ナトリウム （好ましくは 2〜3当量） 存在下、 反応させること により、 一般式 (7)で表される化合物を経由することなく、 直接、 一般式（4 ) で表される化合物より一般式 (2) で表される化合物を製造することもできる m : (π)および （ιιι)において、 一般式（ で表される化合物は、 公知の方法 （特開昭 61 - 2461 83号または J. Med. Chem， 31， 2108 (1988) ) ないしその変法により製造可能である。 さらに、 式 (4) で表される化合物は、 下記製造工程 (IV) ないしその変 法に従っても製造することができる。
Figure imgf000022_0001
製造工程 （IV) すなわち、 公知の方法 （特開平 5— 1 9451 5号） の変法により、 一般式 （ 8) 力、ら一般式 (9) を経て一般式（1 0) (式中、 R1は前記と同様） で表さ れる化合物を得、 さらに、 水酸ィ匕アルカリ金属、 水酸ィヒアルカリ ±1頁金属、 例え ば、 水酸化カリウムと反応させることにより一般式 （4) で表される化合物を製 造することができる。
上記製紅程 (IV) において、 一般式 (8)で表される化合物は、 公知の方法 (国際公開第 01/42244号） ないしその変法により製造可能である。 本発明化合物は、 PDB I VP且害剤として有用で、 PDB IVが直接的または間接的に 関与する疾患の予防または治療剤、 特には PDE IV活性亢進が関与する疾患の予防 または治 として有用である。 本発明の化合物は、 具体的には、 （1 ) 例えば 、 慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、 急性気管支炎、 慢性 気管支炎、 喘息性気管支炎、 肺炎 ί生疾患、 肺翅重、 慢性閉塞 ¾)]巿疾患 (C0PD) 、 急性呼吸促迫症 ί離 (ARDS) 等の、 呼吸器疾患； ( 2 ) 例えば、 アトピー性皮膚 炎、 結膜炎、 じんま疹、 後天性免疫不全症候群 (AIDS) 、 ケロイド形成、 鼻炎、 紅彩毛様体炎、 歯肉炎、 歯周炎、 歯槽膿漏、 胃炎、 潰瘍性 昜炎、 クローン病、 消化管潰瘍、 食道炎、 筋炎、 ）¾'炎、 重症筋無力症、 多発性硬化症、 神経炎、 肝炎 、 瘢痕組«成、 増殖性腎炎を含む腎炎、 β炎、 胸膜炎、 強膜炎、 強皮症、 熱 傷等の、 炎症性疾患； ( 3 ) 例えば、 変形'瞧関節症、 通風性関節炎、 慢性関節 リウマチ、 悪性リウマチ、 乾癬性関節炎等の、 全身あるいは局所の関節疾患； ( 4 ) 例えば、 再還流障害、 対宿主性移植片反応等の、 臓器移植等に伴う炎症； ( 5 ) 例えば、 尿崩症、 尿道炎、 尿失禁、 膀胱炎、 過敏 ' 旁胱、 神経因'困旁胱、 尿 毒症、 尿細管障害、 步蘇、 尿閉等の、 排尿に関与する疾患； ( 6 ) 例えば、 腫瘍 因子 （TNF など） および他のサイトカイン （Iい 1， IL-4, IL- 6等） の関与 する疾患 （乾癬、 慢性関節リウマチ、 潰瘍性^ i炎、 クローン病、 敗血症、 敗血 症性ショック、 内毒素性ショック、 グラム陰性菌性敗血症、 トキシックショック mm, 腎炎、 k, 感染 （細菌およびウィルス） 、 循環不全 （心不全、 動脈硬 化、 心筋梗塞、 脳卒中） 等） ； ( 7 ) 例えば、 悪倒重瘍、 白血病、 増殖性皮膚疾 患 （角ィ匕症および種々の型の皮膚炎） 、 結合 患等の、 増殖性疾患； ( 8 ) 例 えば、 アルツハイマー型病およびパーキンソン氏病等の神経変 患に関連する 学習 '記憶および認識障害、 多発性側索硬化症、 老年髓呆症、 筋萎縮 索硬 ィ匕症、 急倒兑髄性神経炎、 筋ジストロフィー等の、 神経機能異常に関連する疾患
； ( 9 ) 例えば、 躁鬱病、 分裂症、 不安症、 ノ ニック等の、 精神機能異常に伴う 疾患； （1 0 ) 例えば、 心拍動停止、 脊髄損傷、 間欠性跛行、 虚血性疾患 （狭心 症、 心筋梗塞、 脳卒中、 頭部外傷等） 等の、 神経もしくは細胞の保護を必要とす る疾患 ; ( 1 1 ) 例えば、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経症、 ァ ミロイド一シス、 脬炎、 甲; ^泉炎、 月巴満、 前 ^泉肥大等の、 糖尿病をはじめとす る内分泌疾患； （1 2 )例えば、 全身性エリテマトーデス、 萎縮性胃炎、 甲状腺 疾患、 糸球体腎炎、 精巣炎、 副腎疾患、 溶血性貧血、 卵巣炎等の、 自己免疫疾患 ; ( 1 3 ) 例えば、 高血圧、 狭心症、 心不全、 心筋炎、 心外膜炎、 心内膜炎、 心 弁膜炎等の、 循環器疾患 ; ( 1 4 ) 例えば、 血管炎、 動脈瘤、 血管内膜症、 血栓 炎、 肉芽腫症、 脳血管炎、 動脈硬化、 血管周囲炎、 白血球減少症、 血小板減少症 、 サルコィド一シス等の、 血管'血液系の疾患； （1 5 ) 例えば、 接触性皮膚炎 、 血清症、 薬剤アレルギー、 Goodpasture症候群、 リンパ腫、 リウマチ熱、 AIDS 、 アナフィラキシーショック等の免疫ァレルギ一反応が関与する疾患；および （
1 6 ) その他の疾患 （緑内障、 痙性麻痺、 インポテンス、 疼痛を伴う疾患 （打撲 、 頭痛等） 、 頸肩腕症艦 腎症、 腎不全、 肝不全、 肥満、 女性不妊症、 脱毛症 等） 力、らなる群から選ばれた疾患を予防または治療する薬剤として有用である。 上記疾患は、 PDE IVが直接的または間接的に関与するとして知られている。
特に本発明の化合物は、 0慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支 喘息、 急性気管支炎、 慢 ί生気管支炎、 喘息性気管支炎、 肺炎性疾患、 肺羅、 慢 性閉塞 tt 疾患 (C0PD) 、 急性呼吸促迫症候群 (ARDS) 等の呼吸器疾患、 および i i)アトピー性皮膚炎、 結膜炎、 じんま疹、 後天性免疫不全症離 (AIDS) 、 ケ ロイド形成、 鼻炎、 紅!^様体炎、 歯肉炎、 歯周炎、 歯槽膿漏、 胃炎、 潰瘍性大 腸炎、 クローン病、 消化管潰瘍、 食道炎、 筋炎、 脳炎 （重症筋無力症、 多発性硬 ィ匕症、 神経炎） 、 肝炎、 瘢鶴且«成、 増殖性腎炎を含む腎炎、 SI 炎、 胸膜炎 、 強膜炎、 強皮症および熱傷等の炎症 '膝患の予防または治療剤として有用で、 とりわけ気管支喘息および C0PDにおける予防または治療剤として有用である。 また、 本発明化合物は従来の PDE IV阻害剤に比べて CYP2D6、 CYP3A4等の薬物代 謝酵素阻害乍用カ¾めて弱いこと力認められている。 すなわち、 試験例において も後述する力、 従来の PDE IVP且害剤は、 抗喘息作用等の薬敏カ果発現用量と薬物 代謝酵素阻害用量の差が小さい、 もしくは、 薬敏カ果発現用量よりも少ない用量 で薬物代謝酵素を阻害することなどから、 臨床での使用は制限されることが懸念 される力、 本発明化合物における薬物代謝酵素阻害用量は、 その薬 果発現用 量に比べてはる力、に高く、 安全性の面で特に有利である。
力、くして、 本発明は、 上記一般式 （1 ) で表される化合物またはその医薬的に 許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、 PDE IV阻害剤、 抗喘息剤お よび C0PD予防 ·治療剤を含む。 すなわち、 前記したように、 PDE IVは生体内において気管平滑筋細胞および炎 症細胞に多く存在する力く、 本発明化合物は、 これらの細胞における PDE IVを阻害 することにより、 気管平滑筋弛緩による気管支拡^ ί乍用と共に炎症細胞活性化の 抑制による抗炎症作用を発揮し、 喘息および C0PDにおいて発生する種々の好まし くな 、反応 ·症状の改善に広く有効である。 ここで本発明化合物の作用の 1つである抗喘息作用についてさらに詳しく説明 する。
すなわち、 喘息患者が病因となる を吸入すると、 即時型喘息反応、 遅発型 喘息反応、 纖過敏性反応等の一連の反応が惹起されること力 ¾1られている。 まず、 抗原吸入直後から反応が始まる即時型喘息反応は、 抗原抗体反応により 肥満細胞から放出されたヒス夕ミン、 ロイコトリエン等の化学伝達物質によって もたらされる典型的な気道平滑筋収縮反応である。 次に見られる遅発型喘息反応 は、 抗原吸入 4〜 2 4時間後に起こる力 \ その病態としては炎症細胞の肺組織へ の浸潤、 気道粘膜の浮腫等力 見察される。 さらにその後に見られる^ I過敏性反 応は、 抗原吸入 1〜1 4日後に生じる気道反応性の亢進状態であり、 ごく軽度の 朿撤によつても気道が収縮し、 重度の気道閉塞力発症する状態となる。
このように、 喘息においては 吸入直後から種々の反応 ·症状力見られるが 、 本発明化合物は、 PDE IV PJ*I乍用に基づく気管支拡弓鮮用および抗炎症作用 により、 これらの各段階の反応 '症状に対して、 優れた抑制作用 ·改善作用を発 揮すること；^できる。
本発明化合物による治療の対象となる疾患としては、 上記の疾患が挙げられ、 特に、 気管支 ·気道領域における呼吸機能障害 ·炎症を伴う疾患力挙げられるが 、 具体的には、 慢性気管支喘息およびァトピ一性喘息を含む気管支喘息、 急性気 管支炎、 慢性気管支炎、 喘息性気管支炎、 肺炎膝患、 肺鍾、 慢性閉塞髓疾 患 （C0PD) 、 急性呼吸促迫症候群 (ARDS) およびその他の気管支 ·気道炎症等が 挙げられる。
上記の疾患を有する患者に対して、 本発明化合物は、 単独で、 好ましくは薬剤 学的に許容される添加物を加えた製剤の形で投与される。 その投与糸 各としては 、 経口および ¾|寸のほか、 吸入および経皮などの局所投与による 各が採用され る。 上記製剤においては、 いずれの投与,徵各による も、 公知の製剤添加物か ら選択された成分 （以下 「製剤成分」 ということもある） を適宜使用することが できる。 具体的な公知の製剤添加物は、 例えば、 ( 1 ) 医薬品添加物ノ、ンドブッ ク、 丸善 （株） 、 （ 1 9 8 9 ) 、 （ 2 ) 医薬品添加物事典、 第 1版、 （株） 薬事 日報社 （ 1 9 9 4 ) 、 ( 3 ) 医薬品添加物事典追補、 第 1版、 （株） 薬事日報社 ( 1 9 9 5 ) および （4 ) 薬剤学、 改訂第 5版、 （株） 南江堂 ( 1 9 9 7 ) に記 載されている成分の中から、 投与繊各および製剤用途に応じて適宜選択すること 力ぐできる。
例えば、 経口投与による 、 上記添加物としては、 経口剤を構成できる製剤 成分であって本発明の目的を達成し得るものならばどのようなものでも良レ、が、 通常は、 WF剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 コーティング剤など公知の製剤成分 力 <選択される。 具体的な経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロップ剤、 ドライシロップ剤などが挙げられる。 なお、 当該経口剤には 、 公知の製剤成分を用いて、 有効成分として含有する本発明化合物の体内での放 出をコントロールした製剤 （例：速放性製剤、 徐放性製剤） も含まれる。
上記経口剤には腸溶製剤も含まれ、 むしろ腸溶製剤にした方が好ましい も ある。 このような腸溶製剤としては、 セルロースフタレート、 ヒドロキシプロピ ルメチルセル口一スフタレ一トおよびメチルメタァクリレートーメタァクリノレ酸 共重合体などの腸溶性のコ一ティング剤を剤皮に含む力プセル製剤等力挙げられ る。
また、 膝による 、 上記添加物としては、 水性细寸剤もしくは非水性；¾!寸 剤を構成できる製剤成分が使用され、 通常は溶解剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 緩 衝剤、 安定剤、 保存剤などの公知の製剤成分が使用されるが、 さらに投与時に溶 解あるいは懸濁して するための粉末; ¾寸剤を構成する公知の製剤成分であつ ても良い。
さらに、 吸入および経皮などの局所投与による^、 上記添加物としては、 溶 解補助剤、 安定剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 保存剤等の公知の製剤成分が使 用される。 具体的な吸入剤としては、 エアゾ一ノレ剤が挙げられる。 エアゾールの 発生法としては、 同一密封容器に医薬有効成分と代替フ口ン等の噴射剤を充塡し 、 スプレーするタイプのものでも、 また医薬有効成分と別の容器に充填した二酸 化炭素や窒素等の圧縮ガスを用し、たネブラィザーゃァトマィザ一のタイプのもの でもいずれの形態でもよい。 また、 具体的な経皮吸収剤としては、 軟膏剤、 貼付 剤、 パップ剤等が挙げられる。
上記製剤成分を使用して所望の経口剤、 ¾寸剤、 吸入剤または経皮吸収剤を得 るためには、 自体公知の製造法、 例えば、 第十四改正日本薬局方 （日局 XIV) 記 載の製造法ないしこれに適当なモデフィケ一ションを加えた製造法を採用するこ と力くできる。
上記本発明薬剤の投与対象は哺乳動物、 特にヒトであり、 その投与量は、 本発 明化合物の量に換算した^^、 経口剤として使用する齢は、 通常 0. 1〜1，000 m g (/日） 禾號であり、 好ましくは 0. 1〜500m g (/日） 程度である。 また 、 腿剤として使用する は、 通常 0. 01〜200m g (/日） 離であり、 好ま しくは 0. 05〜100m g (Z日） 禾號である。 さらに、 局所投与剤として使用する は、 通常 0. 01〜200m g (/日） 禾體であり、 好ましくは 0. 05〜100m g ( /日） 程度である。上記投与経路および投与量を具体的に決定する場面において は、 患者の状態 （一般的状態、 病状、 合併症の有無など） 、 年齢、 性別、 体重な どを考慮してその鍵各および最適量が決められる。 実施例等
次に、 試験例及び製斉綱を記載して本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明 はこれらによって何ら限定されるものではない。 全ての例等は、 他に詳細に記載 するもの以外は、 標準的な技術を用いて実施したもの、 又は実施することのでき るものであり、 これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
【試験例】
次に、 一般式 ( 1 ) で表される本発明化合物の有効性および安全性に関する薬 理試験の方法'成績について例示、 説明する。
試験例 1 PDE 鳴豁用
<方法 > PDE IV活性は、 Nicholsonらの方法 [Br. J. Pharmacol. , 97, 889 (1989)] に従って測定した。
PDE IVのァイソザィムは、 U937±§養糸田胞よりイオン交換クロマトグラフィーに より分離したものを用いた。 PDE IVアイソザィムは、 エチレングリコールを最,終 濃度 30%となるよう添加して一 20°Cで保存して用！^釈して使用し、 cAMPを基質 としての酵素活性を測定した。
[3H] -cAMP (962 GBq/mmol ；アムシャムネ： h$¾) の 25〃1 (100, OOOcpm) を PDE IVアイソザィム 25〃 1とともに、 下 滅のィンキュベーション緩衝液に加 え、 全量を 250〃 1とした。 試験化合物は DMS0に溶解し、 最終濃度が 1 % (2. 5 fi l/W となるように調製した。
インキュベーション緩衝液の組成 (pH7. 5) ： 卜リス一塩酸 (50mM) 、 塩ィ匕マ グネシゥム （6mM) 、 ジチオトレイトール （2. 5mM) 、 5—ヌクレオチダーゼ （ 4〃g/ml) 、 牛血清アルブミン （0. 23mg/ml) 、 cAMP (1 /M)
上記試験化合物激夜と緩衝液の混合物を、 30°Cで 20分間ィンキュベ一シヨンし た後、 陰イオン交鋪 ί脂 （AG X8、 200 - 400メッシュ、 クロライ ドフォーム；バ ィオラッド社製） のスラリーを l ml加え、 未反応の基質を吸着させることより反 応を停止させた。
反応停止後、 800 xg l 0分間遠心分離した後、 上清 250〃1をバイアルに 分取し、 ACS- I I (アムシャム社製のシンチレ一ター） を 5 ml加え、 [3H] -ァ デノシンの放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンタ一にて測定し、 PDE I V活性 とした。
試験化合物のコントロールに対する阻害％を算出し、 50%P且害濃度 ( I C 5 0) のィ直をプロビット （Probi t) 法により求め、 その結果を表 1に示した。 なお、 本 試験の対照化合物としては、 PDB IV阻害剤として既に知られているロリプラム [ (一） 一 4一 [ 3— （シクロペンチルォキシ） 一 4ーメ トキシフエ二ル]— 2— ピロリジノン] を用いた。 表 1
Figure imgf000029_0001
<結果 >
表 1からわかるように、 本発明の実施例化^ は PDE IVに対し優れた阻害作用 を示すこと力認められた。 試験例 観誘発即時型喘息反応抑制作用 （杭喘息作用） <方法 >
( 1 ) モルモッ卜の能動感作
ハートレイ系雄性のモルモッ卜に、 抗原である卵白アルブミン （lmg) および アジュバントである不活性化百日咳死菌 5 X 109個を含む生理^ 7k (0. 5ml) を月!^内投与し感作した。
感作 11〜13日後に、 生理^ 7> こ溶解した卵白アルブミン （lmgZml) の驗 0. 05mlをモルモット側腹部皮内に投与し、 皮膚反応によって感作の ittをチェ ックし、 5〜10分後に顕著な赤色反応を呈したモルモットのみを次の 抵抗測 定試験に使用した。
( 2 ) 能動感作モルモッ卜における気道抵抗の測定
上記 （1 ) で能動感作を行ったモルモット （1群 3匹） の気道圧を Konzet t_Ro ssler (コンゼット一レスラー）法 [Arch. Exp. Path. Pharmakol. , 195, 71 (1940)] により測定した。
すなわち、 感作 13日後にモルモットを 1晚絶食し、 その翌日に生理食塩水で希 釈したペントバルビタール液 (30mg/l. 2ml/kg) を«内投与することにより 麻酔した。 モルモットは背位固定後、 気管を切開し、 四方力ニューレの一方を揷 入した。 残りの三方のうち、 二方は人工呼吸器 （モデノレ 6 8 3、 ハーバード社製 ) に接続し、 1回換気量 10ml/kg、 60回/分の割合で人工呼吸を施した。 また、 残りの一方は、 コントロールボックス （RY- 111S、 日本光電） を接続した気流抵 抗管 [TV-241T, 日本光電 （株） 製] および差圧トランスジューサー [TP-602T 、 日本光電 （株） 製] を介して、 呼吸用アンプ [AR- 601G、 日本光電 （株） 製] に接続した。
また、 左頸動脈に挿入したカテーテルより、 ώυΕは Jffiトランスジューサー [ TP- 300T、 日本光電 （株） 製] を介して血圧測定ュニッ卜 [AP641G、 日本電気 ( 株） ] にて、 また、 心拍数は艇の脈波により心拍数ュニット [AT601G、 日本光 電 （株） ] に誘導し、 *l己録器 [WT-685G, 日本光電 （株） ] に記録した。 安定した 圧が得られた後、 生理食塩水に溶解した卵白アルブミン lmgZml の溶液を M/kgの用量でモルモッ卜の右頸静脈にカニュレーシヨンしたチュー ブより投与した。 抗原投与前、 同投与後 1、 2、 3、 4、 5、 11、 15および 20分 における気道圧の振幅を計測することにより、 気道圧の時間曲線下面積 (AUC) を求め、 さらに次の式に従って気道抵 ϋϊ±昇率 （％) を算出した。
^^ (νλ 一 ( 投与後 20分間の AUC νΐηπ 键抵 ίΛ±升半 U) 一 （ 抗原投与後 20分間の基礎呼吸圧の AUC —丄） Xl0°
試験化合物は、 0.5%CMC-Naに懸濁し、 抗原投与の 60分前に経口ゾンデを用い て 0.03~20mgZ2ml/kgの用量で経口投与した。 また、 コントロール群には、 同 容量の 0.5%CMC- Naのみを投与した。 なお、 ペントバルビタール麻酔および気管 切開の 斩は抗原投与の 30分前から開始した。
コントロール群に対する各試験化合物投与群の気道抵ぉ [±昇抑制率を下式によ つて求め、 さらにプロビット法により ED5。値を求め、 表 2に示した。 なお、 本 試験の対照化合物としては、 口リプラム、 SB207499 [シス一 4一シァノ一 4— [ 3— （シクロペンチノレオキシ） 一 4ーメトキシフヱニル] シクロへキサン一 1一 カルボン酸、 J. Med. Cheia, 41, 821(1998)等に記翻 および口フルミラスト
[3— （シクロプロピルメ トキシ） 一 N— (3， 5—ジクロ口一 4一ピリジル） —4— (ジフルォロメ トキシ） ベンズアミ ド] を使用した。
^ ^ hmm m-]m ( 試験化合物投与群の il抵 ¾Lh昇率 、 γιηη 気道抵 昇抑制半 )— 100- 、 コントロール群の気道抵 ¾t±昇率 ） xl0°
表 2
Figure imgf000032_0001
ぐ結果 >
表 2からわかるように、 本発明化合物は、 誘発即時型喘息反応に対し、 優 れた抑制作用力 忍められた。 試験例 3 ガラクトサミンおよびリポポリサッカライド （LPS) 誘発 TNF a産 生抑制作用
ぐ方法 >
C3H/HeN系マウスに、 0. 5%CMC_Naに懸濁した試験化合物を 0. l〜10mg/kgの 用量を経口投与し、 1時間後にガラクトサミン 800mgZkgおよび LPS
gを静脈内投与して TNF a産生誘導を惹起した。 ガラク卜サミンおよび LPS投与 1時間後の血清中の TNF a量を Eい SA法により測定し、 E D 5。値を求め、 表 3に 示した。 なお、 本試験の対照化合物としては、 口フルミラストおよび SB207499を 使用した。 表 3
Figure imgf000033_0001
<結果 >
表 3からわかるように、 実施例 9、 3 3の化合物は、 TNF a産生に対し
、 良好な抑制作用力認められた。 試験例 4 薬物代謝酵素阻豁用
ぐ方法 >
CYP2D6および CYP3A4に対する阻害作用は、 それぞれ CYP2D6/AMMCハイスループ ットインヒビ夕一スクリーニングキッ卜および CYP3A4/BFCハイスル一プットイ ンヒビタ一スクリーニングキット （何れも BDバイオサイエンスネ ± ) を用いて測 定した。 すなわち、 NADPH産生系、 コファクタ一および試験化合物を 96穴プレー 卜に分注し、 それぞれ蛍光基質である AMMC (CYP2D6) および BFC (CYP3A4) を添 加し、 さらに、 それぞれ CYP2D6発現系ミクロゾームおよび CYP3A4発現系ミク口ゾ —ムを添加、 37°Cで 30分間ィンキュベ一シヨン後、 それぞれ蛍光 (CYP2D6：励起 波長 390nm、 蛍光波長 460nm、 CYP3A4:励起波長、 409nm, 蛍光波長、 538nm) を測定することにより、 CYP2D6および CYP3A4に対する酵素阻害作用を測定し、 表 4に示した。 なお、 本試験の対照物質としては口フルミラストを用いた。 表 4
Figure imgf000034_0001
ぐ結果 >
表 4からわかるように、 実施例 9、 実施例 3 3の化合物は、 より弱い薬物代謝 酵素 （CYP2D6および CYP3A4) 阻割乍用力認められた。 試験例 5 肺好酸球浸潤抑制作用
ぐ方法 >
Hartley系モルモッ卜に生理食塩液で調製した 1% OVA (卵白アルブミン） を 1 週間間隔で 2回、 ネブライザ— （アトムメディカル （株） 製） を用いて 10分間吸 入感作した。 最終感作の 1週間後に、 試験化合物の懸濁液を 0. 03〜3mg/2mL/kgの 用量で経口投与し、 その 1時間後に生理: ^液で調製した 2¾； OVAをネブラィザ一 を用いて 5分間吸入させて 暴露した。 なお、 アナフィラキシーショックによ る死亡を防ぐためにピリラミン 10 mg/kgを抗原暴露の 30分前に腹腔内投与した。 ί¾1吸入暴露の 24時間後に気管 制包洗浄液 (BALF) を回収し、 好酸球数を測定 した。 表 5
Figure imgf000035_0001
<結果 >
¾fe例 9、 実施例 3 3の化合物は、 肺好酸球浸潤に対し、 口フルミラストより も強 、抑制作用が認められた。 試験例 6 肺好中球浸潤抑制作用
ぐ方法 >
Hartley系モルモッ卜に試験化合物の懸濁液を 0. 03〜3mg/2mL/kgの用量で経口 投与し、 その 1時間後に生理^液で調製した LPS (リポポリサッカライド） 0. 1 mg/mLをネブライザ一を用いて 30分間吸入させた。 LPS吸入の 24時間後に気管 ¾J市胞洗浄液 (BALF) を回収し、 好中球数を測定した。
表 6 試験化合物 肺好中球浸潤抑制作用
E D 5。 ： mg/kg (経口投与）
実施例 9の化合物 0 . 1 2
実施例 3 3の化合物 0， 0 9
ロフルミラス ト 0 . 9 8 <結果 >
実施例 9、 実施例 3 3の化合物は、 肺好中球浸潤に対し、 ロフノレミラストより も強 、抑制作用が認められた。 試験例 7 毒性試験 （マウス 1週間投与）
<方法 >
1群 7匹の ICRマウスに、 試験化合物として、 本発明の実施例 9のィヒ合物を経 口投与し、 1週間一般状 HII察ならびに体重測定を行った。 なお、 試験化合物は 0. 5 % CMC-Na に懸濁して、 100および 300mgZl0mlZkgの用量で強制経口投与 した。
<結果〉
し、ずれの用量にお 、ても、 死亡例は見られなく、 また体重増加抑制も認められ なかった。 また、 その他の指標についても異常は認められなかった。 試験例 8 毒性試験 （ラット 2週間投与）
<方法 >
1群 6匹のラットに、 試験化合物として、 本発明実施例 9および実施例 3 3の 化合物を経口投与し、 2週間一般状 察ならびに体重測定を行った。 なお、 試 験化合物は 0. 5%CMC_Naに懸濁して、 1， 5および 25mgZ5ml/kgの用量で強制 経口投与した。
<結果 >
いずれの用量においても、 死亡例は見られなく、 また顕著な体重増加抑制も認 められなかった。 また、 その他の指標についても明らかな異常は認められなかつ た。 試験例 9 ィヌにおける催吐作用
<方法>
ビーグル犬に、 0. 5 % CMC-Naに懸濁した試験化合物を lmg/2mL/kgの用量で経口 投与し、 嘔吐症状の発現の有無を観察した. ぐ結果 >
錢例 9、 実施例 3 3の化合物をビーグル犬に経口投与したとき、 lmg/kgにお いて嘔吐症状は認められなかった。 一方、 口フルミラストの:^、 lmg/kgにおい て 3例中 2例で嘔吐症状が認められたことから、 実施例 9、 m 3 3の化合物 は口フルミラストよりも催吐作用が弱し、ことが認められた。 【合成例】
以下に、 上記一般式 ( 2 ) で表される化合物に関する合成例 1〜2 8を記載し 十—
合成例 1
4—ヒドロキシー 3 _ [ 1—ォキソ一 3— （ピリジン一 4—ィル） プロピル] —1一フエ二ルー 1 , 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン
( 1 ) 国際公開第 0 1 / 4 2 2 4 4号に準じて合成した 3— （ピリジン一 4—ィ ル） プロピオン酸ェチル （17. 14g, 96譲 ol) を水酸ィ匕ナトリウム水 夜 (2N, 10 0ml) 中で 1時間加熱還流した。 冷却後、 濃硫酸で pH4〜5とし、 析出物をろ別
、 水洗し、 へキサンで洗浄し、 乾燥して 3— (ピリジン一 4一ィル） プロピオン 酸 (10. 15 70%) の結晶を得た。
Ή N R(DMSO-de) (5： 2. 59(2H, t， J=7. 6Hz), 2. 83 (2H, t， J=7. 6Hz), 7. 25-7 . 27 (2H, app-d, J=5. 9Hz), 8. 44-8. 46 (2H, app-d, J=5. 9Hz), 12. 2K1H, br)
( 2 ) 特開昭 6 1 - 2 4 6 1 8 3号に準じて合成した 4—ヒドロキシ一 1—フエ ニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン （2. 0g， 8. 4mmol) 、 3— （ピ リジン一 4一ィル） プロピオン酸 （19. 03g， 126腿 ol， 15eq. ) とポリリン酸 （約 100ml) を混合し、 150°Cでー勸ロ熱徵丰した。 撹拌下、 時々；^!]しながら水に 混合物を注ぎ込み溜夜とした。 クロ口ホルムで 3回洗浄した水層に、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溜夜を加えクロロホルムで時々抽出する作業を水層が pH3〜3. 5 になるまで繰り返した。 中和しながら集めた有 M のみを集めて無水硫酸マグネ シゥムで卓燥後、 溶媒を留去した。 得られた をフラュシユカラムクロマトグ ラフィ一により精製し 4—ヒドロキシ一 3— [ 1—ォキソ一 3— （ピリジン一 4—ィル） プロピル] 一 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 Η) 一才 ン （1. 59g， 51%) の結晶を得た。 mp 206-208°C
Ή NMR(CDC13) <5： 3. 06(2H, t， J=7. 6Hz), 3. 67 (2H, t， J=7. 6Hz), 7. 20-7. 2 7(3H， m), 7. 23-7. 25 (2H, app-d, J二 4. 3Hz)， 7. 47-7. 62 (3H, m), 8. 47-8. 49 (2H, app-d, J=4. 9Hz)， 8. 52-8. 58 (2H, m) 合成例 2
4ーヒ ドロキシ一 3— [ 1—ォキソ一 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピル] — 1—フエニル一 1， 8—ナフチリジン _ 2 ( 1 H) —オン
( 1 ) 3— (ピリジン一 3—ィル） プロペン酸 （10. 0g， 67謹 ol) 、 10%パラジ ゥム-活性炭素 (lg) 、 メタノール （lOOmL) とエタノール （100mし） の混合 物を水素雰囲気下、 終夜 ilf丰した。 反応液をろ過後、 溶媒を濃縮し、 乾燥して 3 ― (ピリジン一 3—ィル） プロピオン酸 （10. 2g, 定量的） を得た。
Ή NMR(DMSO-de) <5： 2. 52(2H, m), 2. 81(2H, t， J=7. 6Hz), 7. 27-7. 31 (1H, app-dd, J=4. 6Hz， 7. 9Hz)， 7. 63- 7. 67(1H， app-dt, J =7. 9H, 1. 7Hz)， 8. 38-8. 40C1H, app-dd, J=l. 7Hz， 4. 6Hz), 8. 44-8. 45(1H, app-d, J=l. 7Hz)
( 2 ) 特開昭 6 1 - 2 4 6 1 8 3号に準じて合成した 4—ヒ ドロキン一 1—フエ 二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン （402mg， 1. 7隱 ol) 、 3— ( ピリジンー 3—ィル） プロピオン酸 (3. 81g, 25. 2mmol, 15eq. ) とポリ リン酸 （ 10ml) を用い、 合成例 1と同様に操作し、 4ーヒドロキシ一 3— [ 1—ォキソ一 3— （ピリジン一 3—ィル） プロピル] — 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン 一 2 ( 1 H) —オン （283mg, 45%) を得た。 mp 219- 220°C
Ή MR(CDC13) <5： 3. 09(2H, t， J二 7. 3Hz)， 3. 67 (2H, t， J=7. 3Hz)， 7. 20-7. 3 7(4H， m)， 7.50-7.61 (3H, m), 7.75-7.78(1H, app-d, J=7.6Hz)， 8.46-8.58 (4H, m) 合成例 3
4ーヒ ドロキシ一 3— [1—ォキソ一 2— (ピリジン一 3—ィル） ェチル] -
1—フエ二ルー 1， 8—ナフチリジンー2 (1 H) —オン
(1) 2— （ピリジン一 3—ィル） 酢酸塩酸塩 (13.2g, 75.6mmol) をエタノー ル （lOOmL) 懸濁液に、 0.5mol水酸ィヒカリウム/エタノーノレ溜夜 (150mL) を 加えた。 十分に »した後、 塩化カリウムをろ過し、 ろ液を濃縮乾燥して 2— ( ピリジン一 3—ィル） 酢酸 （10.6g，定量的） を得た。
(2)特開昭 61 - 246183号に準じて合成した 4—ヒドロキシ _1ーフヱ ニル _1， 8—ナフチリジン _ 2 (1 H) —オン （712mg， 3. Ommol) 、 2— ( ピリジン一 3—ィル） 酢酸 (8.23g, 60議 ol， 20eq. ) とポリリン酸 （10ml) を用 い、 合成例 1と同様に操作し、 4—ヒドロキシ一 3— [1—ォキソ一 2— (ピリ ジン一 3—ィル） ェチル] — 1—フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （203mg， 19%) を得た。 mp 186-188°C
Ή NMR(CDC )(5： 4.67(2H, s)， 7.21-7.29 (3H, m), 7.53-7.74 (5H, m), 8.5
2- 8.55 (2H, app-d, J=7.9Hz), 8.57-8.59 (2H, app-dd, J=l.7Hz, 4.6Hz) 合成例 4
4ーヒドロキシ一 1— (3—ニトロフエニル） 一3— [1—ォキソ一3— (ピ リジン一 4—ィノレ） プロピル] —1， 8—ナフチリジン _ 2 (1 H) —オン
(1) 国際公開第 01/42244号に準じて合成した 2— (3—ニトロフエ二 ノレアミノ） ニコチン酸メチル （5.00g， 18.3mmol) に 1,2 -ジクロロェタン （90ml ) を加え 80°Cに加熱して 夜とした。 これに、 トリクロロメチルクロ口ホルメ一 ト （別名： ジホスゲン 6.7ml， 54.9mmol) をゆっくりと約 30分かけて滴下した。 3時間後、 活性炭 (150mg) を加えて、 30分加熱還流した。 ろ過した後、 溶媒を 留去し、 flE下乾燥して、 1— (3—二トロフエ二ル） 一 2H—ピリ ド [2， 3 — d] [3, 1] ォキサジン一 2， 4 (1 H) ジォンを含む混合物 (5.32g, 定 量的） の結晶を得た。 mp 209-212°C(dec. )
Ή NMR(CDC13)5： 7.33-7.38(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.9Hz), 7.70-7.74(1H ， app-td, J二 1.7Hz， 7.9Hz), 7.75-7.81 (1H, app-dt, J=0.7Hz, 7.9Hz)， 8.27-8 .28(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.39-8.43(1H, app-ddd, J=l.7Hz, 2.0Hz, 7.9Hz), 8.51-8.54(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.6Hz), 8.50-8.58(1H, app-dd, J二 2.0Hz， 4. 9Hz)
(2) 氷冷下、 マロン酸ジェチル （2.99g， 18.7mmol) のジメチルァセトアミ ド (28ml) '趣こ、 水素ィ匕ナトリウム （約 60%, 933mg, 23.3mmol) を加え、 水素の 発生が終わるまで撹拌し、 とした。 氷冷下、 1一 （3—二トロフヱニル） 一
2H—ピリ ド [2， 3-d] [3, 1] ォキサジン一 2， 4 (1 H) ジオンを含 む混合物 (5.32g) に先に調製した溜夜を加えた後、 150°Cで 3時間撹拌した。 室温まで |1後、 酢酸ェチルを加え放置し得られた沈殿物をろ取し、 酢酸ェチル で洗浄した。 ろ別した歹 を水に溶解し、 塩酸で pHlまで酸性とすることで得ら れた析出物をろ別し、 水洗し、 乾燥して 3—エトキンカルボ二ルー 4ーヒドロキ シー 1— (3—ニトロフエニル） 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （ 4.42g, (1) 力ヽらの 2工程収率 66%) の結晶を得た。 mp 309312°C(dec. )
Ή N (CDC13)5： 1.44 (3H, t, J=7.3Hz), 4.49 (2H, q, J=7.3Hz), 7.24-7. 29C1H, m)， 7.60-7.64(1H, app-ddd, J-l.0Hz, 2.0Hz, 7.9Hz), 7.69-7.75(1H, app-t, J=7.9Hz)， 8.16-8.18(1H, app-t, J =2.0Hz), 8.33-8.37(1H, app-ddd, J =1.0Hz, 2.0Hz, 7.9Hz), 8.51(1H, s), 8.52- 8.54(1H， app-dd, J=2.0Hz， 4.0Hz )， 14.55(1H, s)
(3) 3—エトキシカルボニル一 4—ヒドロキシー 1一 （3—ニトロフヱニル） 一 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （4.42g, 12.4mmol) に水酸化カリ ゥム （2.44g， 43.4mmol) の水纖 (18ml) を加え、 一 口熱還流した。 活性炭
(150mg) を加え 10 ^1流し、 ろ過した。 得られた^ ¾を塩酸で pHlまで酸性に し、 析出物をろ別し、 水洗し、 乾燥して 4ーヒドロキシー 1一 （3—ニトロフエ 。：舍 B (¾Qi '3½·Τ)ベ — (HI) Z~^ d^ -f- 8 'I—く'^ H斗 ^ て乙— ー 二て 一 つ翁 氺 η[ι¾ ¾ί¾ 氺マ 峯氺翊 。 つ
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Ή NMR(CDC13) 5 ： 4. 0K2H, s)， 6. 77(1H, s)， 7. 06(1H, dd， J=4. 9Hz, 7. 9H z)， 7. 24-7. 28 (2H, m), 7. 38-7. 60 (8H, m)， 7. 63(1H, dd， J =2. 0Hz, 7. 9Hz), 8. 44(1H, dd， J=2. 0Hz, 4. 9Hz)
( 2 ) 1一フエ二ルー 4—フエ二ルァセトキシー 1 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン （1. 34g 3. 7画 ol) 、 トリェチルァミン （379mg 3. 7mmol) 、 シアン ィ匕カリウム （491mg 7. 5mmol) 18 -クラウン - 6 (197mg) に乾燥トルエン （35 ml) を加え室温で一夜 »した。 颜ロ炭酸水素ナトリゥム水溜夜とジクロロメタ ンを加え、 有欄を飽和炭酸水素ナトリウム水碰で洗浄し、 続いて飽和塩ィ匕ナ トリウム水激夜で洗浄した。 有欄を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去した。 得られた歹 をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製 し 4—ヒドロキン一 3— （1—ォキソ一 2—フエニルェチル） 一 1 一フエ二ルー 1 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン （583mg 44%) の結晶を得た。
mp 169-170°C
Ή MR(CDC13) (5 4.64(2H, s)， 7. 2K1H, dd, J=4. 6Hz, 7. 9Hz)， 7. 25-7. 38 (7H m), 7. 49-7. 64 (3H, m)， 8. 52(1H, dd, J=2. 0Hz, 7. 9Hz)， 8. 56(1H, dd, J= 2. 0Hz, 4. 6Hz) 合成例 6
4—ヒドロキン一 3— ( 1—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一 1—フエ二ノレ — 1 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
フエニルァセチルクロリ ドの代わりに、 フヱニルプロピオニルクロリ ドを用い 、 合成例 5と同様に操作し、 4ーヒドロキン一 3— ( 1一ォキソ一 3—フェニル プロピル） 一 1一フエ二ルー 1 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン （2工程 収率， 51» を得た。 mp 233-234°C
* H N R(CDC13) (5 ： 3. 03(2H, t, J=7. 3Hz), 3. 64(2H, t J=7. 3Hz)， 7. 12-7. 2 6(8H, m)， 7. 46-7. 60(3H, m), 8. 53(1H, dd, J二 2. 0Hz 7. 9Hz), 8. 56(1H, dd, J =2. 0Hz, 4. 9Hz) 合成例 7
4ーヒドロキシー 3— [1—ォキソ _3_ (4—ニトロフエニル） プロピル] — 1—フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
フエニルァセチルクロリ ドの代わりに、 4 _ニトロフヱニルプロピオニルクロ リ ドを用い、 合成例 5と同様に操作し、 4—ヒドロキシ一 3— [ 1—ォキソ一 3 - (4—ニトロフエニル） プロピル] — 1—フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （2工程収率， 52¾) を得た。 mp 215-217°C
Ή NMR(CDC13)(5： 3.14(2H, t， J=7.3Hz)， 3.68 (2H, t， J=7.3Hz), 7.20-7.2 5(3H, m), 7.39-7.42 (2H, app-d, J=8.2Hz)， 7.47-7.62 (3H, m)， 8.10-8.13(2H, app-d, J=8.6Hz), 8.53(1H, dd, J=l.7Hz， 7.9Hz)， 8.57(1H, dd, J=l.6Hz, 4. 6Hz) 合成例 8
4ーヒドロキシ一 3— [1—ォキソ一3— (4—シァノフエニル） プロピル] — 1—フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
フエニルァセチルクロリ ドの代わりに、 4—シァノフエニルプロピオニルクロ リ ドを用い、 合成例 5と同様に操作し、 4—ヒドロキシ一 3— [ 1—ォキソ一 3 - (4—シァノフエニル） プロピル] — 1—フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （2工程収率， 58¾) を得た。 mp 248- 249°C
Ή NMR(CDC13)(5： 3.09(2H, t， J=7.3Hz), 3.65 (2H, t, J=7.3Hz), 7.20-7.2 6(3H， m)， 7.34-7.37 (2H, app-d, J-8.2Hz), 7.46-7.62 (3H, m)， 7.53-7.56 (2H ， app-d, J=7.9Hz)， 8.53(1H， dd, J二 1.7Hz, 7.9Hz)， 8.57(1H， dd, J=l.7Hz， 4, 6Hz) 合成例 9
4—ヒドロキシ一 3 _ [1—ォキソ一3— （3—ニトロフエニル） プロピル] 一 1一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
フエニルァセチルクロリ ドの代わりに、 3—ニトロフヱニルプロピオニルクロ リ ドを用い、 合成例 5と同様に操作し、 4ーヒドロキシ一 3 - [1一ォキソ一 3 一 （3—二トロフヱニル） プロピル] — 1一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （2工程収率， 27%) を得た。 mp 164- 166°C
Ή NMR(CDC13)5： 3.14(2H, t， J=7.3Hz), 3.68 (2H, t， J=7.3Hz), 7.20-7.2
5(3H, m)， 7.39-7.45(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.47-7.6K4H, m), 8.01-8.06(1H
, m), 8.11-8.13(1H, m), 8.52-8.55(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 8.56-8.58 (1H， app-dd, 2.0Hz, 5.0Hz) 合成例 10
4—ヒ ドロキシ一 3— [1—ォキソ一 3— （2—ニトロフヱニノレ） プロピル] 一 1—フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
フエニルァセチルクロリ ドの代わりに、 2—二トロフヱニルプロピオニルクロ リ ドを用い、 合成例 5と同様に操作し、 4一ヒドロキシー 3— [1—才キソ一 3 一 （2—二卜口フエニル） プロピル] 一 1—フヱニルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （2工程収率， 58¾) を得た。 mp 238- 240°C
Ή NMR(CDC13)5： 3.30(2H, t, J=7.9Hz), 3.70(2H, t, J=7.9Hz), 7.20-7.2 5(3H， m)， 7.31-7.40 (2H, m)， 7.46-7.59 (4H, m)， 7.91-7.93(1H, app-d, J=7. 9Hz), 8.53-8.58 (2H, m) 合成例 1 1
4ーヒドロキシ一 3— [1一ォキソ一 3— (2—シァノフヱニル） プロピル] 一 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) —オン
フエニルァセチルクロリ ドの代わりに、 2—シァノフエニルプロピオニルクロ リドを用い、 合成例 5と同様に操作し、 4ーヒドロキシー 3— [1一ォキソ一 3 一 （2—シァノフエニル） プロピル] 一 1一フエニル一 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （2工程収率， 52¾) を得た。 即 226-227°C
Ή NMR(CDC13)(5： 3.26(2H, t， J 7.3Hz)， 3.67 (2H, t， J=7.3Hz), 7.20-7 .37(5H, m), 7.44- 7.61 (5H， m)， 8.53-8.58 (2H, m) 合成例 1 2
4—ヒ ドロキシ一 3— [ 1—ォキソ一 3— ( 3—シァノフエニル） プロピル] 一 1—フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
フェニルァセチルク口リ ドの代わりに、 3—シァノフェニルプロピオニルク口 リ ドを用い、 合成例 5と同様に操作し、 4—ヒドロキシ一 3— [ 1一才キソー3 一 （3—シァノフエニル） プロピル] 一 1一フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン （2工程収率， 30¾) を得た。 mp 219- 220。C
Ή NMR(CDC13) (5 ： 3. 06(2H, t， J=7. 3Hz), 3. 64(2H, t, J=7. 3Hz)， 7. 20-7 . 25 (3H, m)， 7. 32-7. 38(1H, t, J=7. 6Hz)， 7. 45-7. 62 (6H, m), 8. 52-8. 55(1H, dd， J=2. 0Hz, 7. 9Hz), 8. 56-8. 58(1H, dd， J=2. 0Hz, 4. 6Hz) 合成例 1 3
4—ヒ ドロキシ一 3— [ 1—ォキソ一 3— ( 4—メチルフエニル） プロピル] — 1—フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
フエニルァセチルクロリ ドの代わりに、 4一メチルフエニルプロピオニルクロ リ ドを用い、 合成例 5と同様に操作し、 4一ヒドロキン一 3 _ [ 1—ォキソ一 3 - ( 4一メチルフエニル） プロピル] 一 1—フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン （2工程収率， 22¾) を得た。 mp 232-234°C
Ή NMR(CDC13) (5： 2. 29(3H, s)， 2. 99 (2H, t， J=7. 6Hz), 3. 62(2H, t, J=7 . 6Hz), 7. 03-7. 06 (2H, app-d, J=7. 9Hz), 7. 11-7. 14 (2H, app-d, J=7. 9Hz), 7. 18 - 7. 26(3H， m), 7. 46-7. 60(3H, m), 8. 50-8. 56(2H, m) 合成例 1 4
4—ヒ ドロキシ一 3— [ 1—ォキソ一 2— ( 3—メ トキシフエ二ル） ェチル] ー 1一フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン
氷冷下、 特開平 6 1 - 2 4 6 1 8 3号に準じて合成した 4—ヒドロキシ一 1一 フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン （50½g， 2. 12mmol) の DM F溶液 (20ml) に水素化ナトリウム （60%， 167mg, 2. Oeq. ) を加え水素の発生 力く終了するまで （30分禾 S^)徵丰し とした。 次に、 3—メ トキシフヱニルァ セチルクロリ ド （410mg， 2.22腿 ol， 1.05eq. ) を加えた後、 室温で撹拌した。 水を加え、 塩酸で酸性にした後、 析出物をろ別し、 水洗し、 乾燥後、 溶媒を留去 した。 得られた残査をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4—ヒ ドロキシ一 3— [1一ォキソ一 2— （3—メ トキシフエニル） ェチノレ] 一 1—フ ェニルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1H) 一オン （423mg， 52%) を得た。 mp 173-174°C
Ή NMR(CDC13)(5： 3.79C3H, s)， 4.62 (2H, s), 6.81-6.90 (3H, m)， 7.18-7.2 9(4H， m)， 7.49-7.64(3H, m)， 8.50-8.54(1H, app-dd, J=2. OHz, 7.9Hz), 8.55 - 8.58(1H， app-dd, J =2. OHz, 4.6Hz) 合成例 1 5
4ーヒドロキン一 3— [1—ォキソ一 2— (4—メ トキシフエ二ル） ェチル] 一 1—フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1H) 一オン
3—メ トキシフヱニルァセチルクロリ ドの代わりに、 4—メ トキシフヱニルァ セチルク口リ ドを用い、 合成例 14と同様に操作し、 4—ヒ ドロキン一 3— [1 一ォキソ一 2— （4ーメ トキシフエニル） ェチル] ― 1—フエニル一 1， 8—ナ フチリジン一 2 (1H) 一オン （55%) を得た。 mp 190-191.5°C
Ή N R(CDC13)5： 3.80(3H, s)， 4.58 (2H, s)， 6.80-6.90 (2H, m), 7.18-7 .30 (5H, m)， 7.49-7.63 (3H, m)， 8.49-8.53(1H, app-dd, J=l.9Hz, 8.1Hz), 8. 55-8.57(1H, app-dd, J=l.9Hz, 4.9Hz) 合成例 16
4ーヒ ドロキシー 3— [1—ォキソ一 2— （2—メ トキシフエ二ル） ェチル] 一 1一フヱニルー 1， 8_ナフチリジン一 2 (1H) —オン
3—メ 卜キシフエニルァセチルクロリ ドの代わりに、 2—メ トキシフエ二ルァ セチルク口リ ドを用い、 合成例 14と同様に操作し、 4ーヒドロキシ一 3— [1 一ォキソ一 2 - (2—メ トキシフエニル） ェチル] 一 1—フエ二ルー 1, 8—ナ フチリジン一 2 (1H) 一オン （50%) を得た。 mp 203-205°C
Ή NMR(CDC13)(5： 3.78(3H, s)， 4.6K2H, s)， 6.90-6.98 (2H, m)， 7.12-7 .15(1H, m), 7.19-7.23(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.27-7.33 (3H, m), 7. 49-7.64 (3H, m), 8.51 - 8.54(1H， app-dd, J=l.9Hz, 7.8Hz), 8.56-8.58(1H, app -dd, J=l.9Hz, 4.9Hz) 合成例 1 7
4—ヒドロキシ一 3— [1一ォキソ一 2一 （2—チェニル） ェチル] 一 1—フ ェニルー 1， 8—ナフチリジンー2 (1H) 一オン
3—メ トキシフヱニルァセチルクロリ ドの代わりに、 2 _チェ二ルァセチルク ロリ ドを用い、 合成例 1 4と同様に操作し、 4ーヒドロキシ一 3— [1—ォキソ 一 2— （2—チェニル） ェチル] 一 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1H) 一オン （26%) を得た。 mp 197-199°C
Ή NMR(CDC13)5： 4.86C2H, s)， 6.98-7.01 (2H, m)， 7.19-7.30(4H， m), 7 .50-7.64(3H,m), 8.51-8.54(1H, app-dd, J=2. OHz, 7.9Hz)， 8.56-8.58(1H, ap p-dd, J=2. OHz, 4.6Hz) 合成例 1 8
4—ヒドロキシー 3— [1一ォキソ一 2— (4—二トロフヱニル） ェチル] ― 1一フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) —オン
3—メ トキシフヱニルァセチルクロリ ドの代わりに、 4—ニトロフヱニルァセ チルク口リ ドを用い、 合成例 1 4と同様に操作し、 4ーヒドロキシ一 3— [ 1— ォキソ一 2— (4—二トロフエニル） ェチル] — 1一フエニル一 1, 8—ナフチ リジン一 2 (1H) 一オン （20%) を得た。 mp 223- 227°C
Ή NMR(CDC13)(5： 4.74(2H, s)， 7.21-7.26(1H, dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7. 26-7.29(2H, m), 7.44-7.49 (2H, app-d, J=8.6Hz), 7.49-7.65 (3H, m), 8.17-8 .2 (2H, app-d, J二 8.9Hz)， 8.52-8.55(1H, dd, J=2. OHz, 7.9Hz), 8.57- 8.60(1H ， dd, J=2. OHz, 4.6Hz) 合成例 19
4ーヒ ドロキン一 3— [1一ォキソ一 2― (3—二トロフエ二ノレ） ェチノレ] 一 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) —オン
3—メ トキシフエ二ルァセチルクロリ ドの代わりに、 3—ニトロフエ二ルァセ チルク口リ ドを用い、 合成例 14と同様に操作し、 4ーヒドロキシ一 3— [ 1— ォキソ一 2— （3—ニトロフエ二ノレ） ェチル] 一 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチ リジン一 2 (1H) 一オン （37%) を得た。 mp 157-161°C
Ή N R(CDC13)5： 4.75(2H, s)， 7.21-7.26(1H, dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7. 26-7.40 (2H, m)， 7.48-7.67(5H, m), 8.13-8.17(2H, m)， 8.52-8.55(1H, dd, J =1.7Hz, 7.9Hz), 8.58-8.60(1H, dd, J=l.7Hz, 4.6Hz) 合成例 20
4—ヒ ドロキシ一 3— [1一ォキソ一 2— （2—ニトロフヱニル） ェチル] ― 1一フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) —オン
3—メ トキシフヱニルァセチルクロリ ドの代わりに、 2—ニトロフヱ二ルァセ チルク口リ ドを用い、 合成例 14と同様に操作し、 4ーヒドロキシ一 3— [ 1— ォキソ一 2— （2—ニトロフエニル） ェチル] 一 1一フエニル一 1， 8—ナフチ リジン一 2 (1H) —オン （41%) を得た。 mp 194- 195°C
Ή NMR(CDC13)<5： 5.02(2H, s)， 7.21-7.25(1H, dd, J=4.6Hz， 7.9Hz)， 7. 30-7.34(3H, m)， 7.47- 7.66(5H， m)， 8.16-8.20(1H, dd, J=l.3Hz, 8.2Hz), 8. 51-8.54(1H, dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 8.58-8.60(1H, dd, J=2.0Hz, 4.6Hz) 合成例 1
4—ヒ ドロキシー 3— [1 _ォキソ一 2— （2， 5—ジメ 卜キンフエニル） ェ チル] — 1 _フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1H) 一オン
3—メ トキシフヱニルァセチルクロリ ドの代わりに、 2， 5—ジメ トキシフエ 二ルァセチルク口リ ドを用い、 合成例 14と同様に操作し、 4ーヒドロキシ一 3 一 [1一ォキソ一 2— (2, 5—ジメ トキシフエ二ル） ェチル] — 1一フエ二ノレ — 1, 8—ナフチリジン一 2 (1H) 一オン （56%) を得た。 mp 159- 161°C Ή CCDC ) ^ ： 3. 74(3H, s)， 3. 77 (3H, s)， 4. 58 (2H, s)， 6. 71-6. 84( 3H， m)， 7. 19- 7. 24(1H， app-dd, J =4. 6Hz, 7. 9Hz), 7. 27- 7. 33(2H， m)， 7. 49-7 . 64 (3H, m), 8. 51-8. 54(1H, app-dd, J=2. OHz, 7. 9Hz), 8. 56-8. 59(1H, app-dd, J=2. OHz, 4. 6Hz) 合成例 2 2
4—ヒドロキシ一 3— [ 1—ォキソ一 2— （3， 4ージメ トキシフエニル） ェ チル] — 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
3—メ トキシフヱニルァセチルクロリ ドの代わりに、 3， 4—ジメ トキシフエ 二ルァセチルク口リ ドを用い、 合成例 1 4と同様に操作し、 4ーヒドロキシ一 3 ― [ 1一才キソー 2— （3， 4ージメ トキシフエニル） ェチル] —1 一フエ二ノレ 一 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン （52%) を得た。 mp 161- 163。C Ή NM (CDC13) 5： 3. 86C3H, s)， 3. 87 (3H, s)， 4. 58 (2H, s), 6. 85 (3H, app - s)， 7. 19-7. 23(1H, app-dd, J =4. 6Hz, 7. 6Hz)， 7. 25-7. 29 (2H, m), 7. 50-7. 65 (3H， m), 8. 50-8. 57 (2H, m) 合成例 2 3
4ーヒドロキシー 3— [ 1一ォキソ一 2— （3， 5—ジメ 卜キシフエニル） ェ チル] — 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
3—メ トキシフエニルァセチルクロリ ドの代わりに、 3， 5—ジメ トキシフエ 二ルァセチルク口リ ドを用い、 合成例 1 4と同様に操作し、 4一ヒドロキシー 3 一 [ 1—ォキソ一 2— ( 3 , 5—ジメ トキシフエ二ノレ） ェチノレ] 一 1一フエ二ノレ — 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン （35%) を得た。 mp 169. 5-171°C
Ή NMR(CDC13) <5 ： 3. 77(6H, s)， 4. 58 (2H， s)， 6. 38-6. 40(1H, app-t, J= 2. 3Hz), 6. 45-6. 46 (2H, app-d, J=2.3Hz), 7. 19-7. 24(1H, app-dd, J=4. 6Hz, 7 . 9Hz), 7. 25-7. 30 (3H, m), 7. 52-7. 63 (3H, m)， 8. 50-8. 54(1H, app-dd, J=2. OHz ， 7. 9Hz), 8. 55-8. 58(1H, app-dd, J=2. OHz, 4. 6Hz) 合成例 24
4—ヒ ドロキン一 3— [1—ォキソ一 2— （2， 4ージメ トキシフエニル） ェ チル] 一 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) —オン
3—メ トキシフエ二ルァセチルクロリ ドの代わりに、 2, 4—ジメ トキシフエ 二ルァセチルク口リ ドを用い、 合成例 14と同様に操作し、 4—ヒ ドロキン一 3 - [1—ォキソ一 2— (2, 4—ジメ トキシフエ二ル） ェチル] — 1—フエ二ノレ 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) 一オン （19%) を得た。 mp 200202°C
Ή NMR(CDC13)(5： 3.76(3H, s)， 3.82 (3H, s)， 4.54 (2H, s)， 6.46-6.50 ( 2H, m)， 7.01-7.04(1H， app-d, J二 7.2Hz)， 7.18-7.23(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7 .2Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.49-7.63 (3H, m)， 8.50-8.54(1H, app-dd, J=2. OHz ， 7.9Hz), 8.55-8.58(1H, app-dd, J=2. OHz, 4.6Hz) 合成例 25
4—ヒ ドロキシ一 3— [1—ォキソ一2— （4—シァノフエニル） ェチル] ― 1—フエニル一 1, 8—ナフチリジン一 2 (1H) —オン
3—メ トキシフエ二ルァセチルクロリ ドの代わりに、 4—シァノフエ二ルァセ チルク口リ ドを用い、 合成例 14と同様に操作し、 4—ヒドロキシ一 3— [1 - ォキソ一2— (4—シァノフエニル） ェチル] — 1—フエ二ルー 1， 8—ナフチ リジン一 2 (1H) 一オン （18%) を得た。 mp 227-230°C
Ή NMR(CDC13)(5： 4.69C2H, s), 7.21-7.25(1H, dd， J=4.6Hz, 7.9Hz), 7. 25-7.29 (2H, m), 7.39-7.42(2H, app-d, J=8.2Hz), 7.50- 7.68(3H， m), 7.61-7 .64 (2H, app-d, J=8.2Hz), 8.51-8.55(1H, dd， J二 2.0Hz， 7.9Hz), 8.57-8.59(1H ， dd, J=l.6Hz, 4.6Hz) 合成例 26
4ーヒ ドロキシ一 3— [1—ォキソ一 2— (4—エトキンカルボニルメチルフ ェニル） ェチル] _1一フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) —オン
3—メ トキシフヱニルァセチルクロリ ドの代わりに、 4一エトキンカルボニル メチルフェニルァセチルク口リ ドを用い、 合成例 14と同様に操作し、 4ーヒド 口キシー 3— [1一ォキソ一 2 _ (4—エトキンカルボ二ルメチルフヱニル） ェ チル] 一 1一フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) 一オン （22%) を得 た。 m 156-158°C
Ή NMR(CDC13)(5： 1.25(3H, t， J二 7.3Hz)， 3.60 (2H, s)， 4.14 (2H, q, J二 7 .3Hz)， 4.62 (2H, s), 7.18-7.23(1H, dd, J二 4.6 Hz， 7.9Hz), 7.26-7.29 (6H, m ), 7.49-7.64 (3H, m), 8.50-8.53(1H, dd, J二 2.0 Hz, 7.9Hz)， 8.55-8.57(1H, dd ， J=2.0Hz, 4.9Hz) 合成例 7
4ーヒ ドロキシー 3— [1一ォキソ一 2— （4一フルオロフェニル） ェチル] — 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) —オン
3—メ トキシフエ二ルァセチルクロリ ドの代わりに、 4一フルオロフェニルァ セチルクロリ ドを用い、 合成例 14と同様に操作し、 4ーヒドロキシー 3— [1 一ォキソ一2— （4一フルオロフェニル） ェチル] 一 1—フエ二ルー 1， 8—ナ フチリジン一 2 (1H) 一オン （43%) を得た。 mp 185-187°C
Ή MR(CDC13)(5： 4.6K2H, s)， 6.70-7.62 (2H, app-t, J二 8.6Hz)， 7.19- 7.28 (5H, m)， 7.52-7.65 (3H, m)， 8.51 - 8.57(2H， m) 合成例 28
4ーヒドロキシ一 3— [1一ォキソ一 2— （4ーメチルチオフエニル） ェチル ] 一 1一フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) 一オン
3—メ トキシフエ二ルァセチルクロリ ドの代わりに、 4ーメチルチオフヱニル ァセチルク口リ ドを用い、 合成例 14と同様に操作し、 4—ヒドロキシ一 3— [ 1一ォキソ一2— （4—メチルチオフヱニル） ェチル] 一 1一フヱニルー 1, 8 —ナフチリジン一 2 (1H) 一オン （49%) を得た。 mp 177- 182°C
Ή NMR(CDC13)5： 2.47(3H, s)， 4.60(2H,. s)， 7.19-7.29(7H, m)， 7.49 - 7. 64 (3H, m)， 8.50-8.53(1H， dd, J=2.0 Hz, 7.9Hz), 8.55-8.58(1H, dd, J=2. OH z, 4.6Hz) 合成例 29
1一 （3—シァノフエ二ノレ） 一 4—ヒ ドロキシー 3— (1—ォキソ一2—フエ二 ルェチル） 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) —オン
(1) 国際公開第 01Z42244号に準じて合成した 2— （3—シァノフヱニ ノレアミノ） ニコチン酸メチル (507mg， 2.0謹 ol)に DMF(2ml)と酢酸ブチル (2ml)を 加え、 80°Cで溶解させた。 カリウム t-ブトキシド （449mg， 4. Ommol) を加え、 約 130°Cで一夜辦した。 加熱下、 溶媒を留去し、 放冷後、 残査を水に溶解し、 キ シレンで分液洗浄した。 水層に塩酸を加え、 酸性とし、 析出物をろ別し、 水洗し 、 乾燥して、 1— (3—シァノフエ二ル） 一 4ーヒ ドロキシ一 1， 8—ナフチリ ジン— 2 (1 H) —オンを含む混合物 (321mg， 61%)を得た。 mp 287_288(dec. )°C Ή NM (DMSO-de) 5： 5.94(1H, s)， 7.30(1H, dd, J=4.8Hz, 7.9Hz), 7.64(1H
， dt, J=8.1Hz, 1.5Hz) , 7.71(1H, t， J=8.1Hz), 7.84-7.86(1H, m), 7.9K1H ， dt, J=7.4Hz, 1.5Hz), 8.29(1H, dd, J=l.8Hz, 7.7Hz), 8.4 (1H, dd, J=l.8H z， 4.8Hz)
(2) 1一 （3—シァノフエニル） 一 4—ヒドロキシー 1, 8—ナフチリジン一
2 (1 H) 一オンを含む混合物 (958mg, 3.64腿 ol) の DMF (16ml) 懸濁液に水 素ィ匕ナトリウム (約 60， 350mg, 8.74mmol, 2.4eq. ) を加え水素の発生力く終了す るまで撹拌した。 次に、 フヱニルァセチルクロリ ド (563mg， 3.64mmol, 1. Oeq. ) を加え室温で撹拌した。 水を加え塩酸で酸性にした後、 析出物をろ別し、 水洗し た。 得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 1一 （ 3—シァノフエニル） 一4—ヒ ドロキシ一 3— (1—ォキソ一 2—フエ二ルェチ ノレ） 一1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) —オン （341mg， 25%) を得た。 mp 2 16-218°C
Ή NMR(CDC13)(5： 4.60(2H, s)， 7.23-7.35 (6H, m)， 7.52-7.60(2H, m)， 7.7 0(1H, t, J=7.9Hz)， 7.80(1H, dt, J=7.9Hz, 1.3Hz), 8.50-8.52(1H, m), 8.54 (1H, dd, J=2.0Hz, 5.6Hz) 合成例 30
4—ヒ ドロキシー 3— (1—ォキソ一 4一フエ二ルブチノレ） 一 1一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
フエニルァセチルクロリ ドの代わりに、 フヱニルブチリルクロリ ドを用い、 合成 例 5と同様に操作し、 4ーヒドロキシー 3— （1—ォキソ— 4ーフヱニルブチル ) — 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （2工程収率， 49 ¾) を得た。 mp 200.5-201.5°C
Ή NMR(CDC13)5： 1.99-2.10(2H, m)， 2.66-2.72 (2H, m), 3.34 (2H, t， J=7. 6Hz), 7.12-7.29(8H, m)， 7.47-7.62 (3H, m), 8.52(1H, dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 8.55(1H, dd, J=2.0Hz, 4.9Hz) 合成例 31
1一 （3—フルオロフェニル） 一4ーヒドロキシー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
(1) 国際公開第 01/42244号に準じて合成した 2— (3—フルオロフヱ ニルァミノ） ニコチン酸メチル （4.90g， 16.2議 ol) の 1， 2-ジクロロエタン （80 ml) ' 夜に、 80°Cにてトリク口ロメチルクロロホルメ―ト （別名： ジホスゲン 5. 9ml, 48.3mmol) をゆっくりと約 30分力、けて滴下した。 3時間後、 活性炭 (130mg )を加えて、 30分加熱還流した。 ろ過した後、 溶媒を留去し、 残渣をイソプロピ —ルェ一テルで洗浄後、 乾燥し、 1— ( 3—フルオロフヱニル） 一 2 H—ピリ ド
[2， 3-d] [3， 1] ォキサジンー2， 4 (1 H) ジオン （3.42g, 82%) の糸吉晶を得た。 mp 164- 166°C
Ή N R(CDC13)(5： 7.07-7.12(1H, app-td, J=8.4Hz, 2.0Hz), 7.14-7.17(1H, m ), 7.22-7.28(1H, in), 7.29- 7.33(1H， app-dd, J=4.8Hz, 7.7Hz), 7.51-7.59(1H ， app-dt, J=6.1Hz, 8.4Hz), 8.47-8.51 (1H, app-dd, J=2.0Hz， 7.7Hz), 8.58-8 .60(1H, app-dd, J=2.0Hz, 4.9Hz)
(2) マロン酸ジェチル （1.50 9.30mmol) のジメチルァセトアミ ド （14ml) 溶液に、 水素ィ匕ナトリウム （約 60 467mg， 11.65mmol) を加え、 水素の発生が 終わるまで撹拌し、 溶液とした。 氷冷下、 1— (3—フルオロフェニル） -2H —ピリ ド [2， 3-d] [3， 1] ォキサジン一 2， 4 (1H) ジオン （2.36g,
9.15腿 ol) を先に調製した溶液に加えた後、 150°Cで 1時間撹拌した。室温ま で冷却後、 酢酸ェチルを加え放置し得られた沈殿物をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄 した。 ろ別した歹 を水に溶解し、 塩酸で pHlまで酸性とすることで得られた析 出物をろ別し、 水洗し、 乾燥して 3—エトキシカルボ二ルー 1一 （3—フルォロ フエニル） 一 4ーヒ ドロキシー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) (2.66g， 88%) の結晶を得た。 mp 187-189°C
Ή NMR(CDC13)<5： 1.44 (3H, t， J=7.1Hz), 4.48 (2H, q, J=7.1Hz), 6.97-7.02 (1H, m)， 7.03-7.07(1H, app-dq, J=7.7Hz, 1.0Hz), 7.14-7.24(2H, m), 7.46-7 .55(1H, m), 8.47-8.50(1H， app-dd, J二 2.0Hz， 7.9Hz)， 8.54 - 8.56(1H, app-dd,
J=2.0Hz, 4.6Hz), 14.47(1H, s)
(3) 3—エトキンカルボ二ルー 1一 （3—フルオロフヱニル） 一4—ヒドロキ シー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （328mg， l.Ommol) に水酸化カリ ゥム （560mg， 10.0腿 ol) の水溶液 (7ml) を加え、 一 口熱還流した。 濃塩酸 を加え pHlまで酸性にし 1時間還流し沈殿物をろ別し、 水洗し、 乾燥して 1— ( 3—フル才ロフエニル） 一 4ーヒドロキシー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （194.5m 76¾)の結晶を得た。 mp 272°C(dec. )
Ή NMR(DMSO-de) (5： 5.94(1H, s)， 7.06-7.10(1H, m), 7.16-7.21 (1H, app-dt ， J 9.9Hz， 1.8Hz)， 7.24-7.31 (2H, m), 7.48- 7.57(1H， m), 8.25-8.29(1H, app - dd， J=l.8Hz， 7.9Hz), 8.41-8.43(1H, app-dd, J=l.8Hz, 7.9Hz), 11.9K1H, s)
【難例】
以下に実施例を上げ、 本発明を具体的に説明する力、 本発明はこれらの実施例 に限定されることなく様々な態様を含む。 実施例 1
5—フエニル一3— [2— （ピリジン一 4ーィノレ） ェチル] —1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1, 8] 一ナフチリジン一 4 (5 H) —オン 合成例 1で製造した 4ーヒドロキシー 3— [1—ォキソ一 3— (ピリジン一 4—ィノレ） プロピル] — 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —ォ ン （50mg， 0.13画 ol) のエタノール （1ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 （80% ， 20〃1， 0.50謹 ol， 3.7eq. ) を加えて一^]口熱還流した。 反応液を室温とし た後、 析出物をろ取し、 乾燥して 5—フエニル一 3— [2— （ピリジン一 4ーィ ノレ） ェチル] — 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] 一ナフチリジン一 4 ( 5H) —オン （40mg， 81%) を得た。 即 267_269°C
Ή N R(DMS0-d6) ά： 3.06-3.12(2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 7.23-7.29(4H , m)， 7.31-7.36(1H, app-dd, J二 4.6Hz， 7.6Hz), 7.41-7.56(3H, m)， 8.35-8.3 8(1H, app-dd, J=l.3Hz, 4.3Hz), 8.43-8.45 (2H, app-d, J=5.9Hz), 8.47-8.51 ( 1H， app-dd, J=l.7Hz, 7.6Hz)， 14付近 (1H， brs) 実施例 2
1一メチル一 5—フエ二ルー 3— [2 - (ピリジン一 4—ィル） ェチル] — 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c] [1， 8] —ナフチリジン一 4 (5 H) —オン 合成例 1で製造した 4—ヒドロキシ一 3— [ 1—ォキソ一 3— (ピリジン一 4 一ィル） プロピル] — 1一フエニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン (lOOmg, 0.27細 ol) のエタノール （2ml) 懸濁液にメチルヒドラジン （40〃 1， 0.75議 ol， 2.8eq. ) を加えて室温で勝し、 溶液とした。 30分撹拌した後析出 物が出来始めたのを確認し、 その後 3時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却 し、 さらにメチルヒドラジン （40〃1， 0.75難 ol， 2.8eq. ) を加えて 70°Cで一夜 加熱撹拌した。 反応液を室温とした後、 析出物をろ取し、 乾燥して 1—メチル一 5—フエニル一 3— [2 - (ピリジン一 4—ィル） ェチル] — 1H—ピラゾ口 [ 4, 3— c] [1， 8] —ナフチリジン一 4 (5H) —オン （94mg， 92%) を得 た。 mp 285-286°C
Ή N R(CDC13)<5 ： 3.11-3.17(2H, m)， 3.35-3.41 (2H, m), 4.36 (3H, s), 7 .21-7.31 (5H, m)， 7.48-7.65(3H, m)， 8.36-8.40(1H, app-dd, J=l.7Hz, 7.9H z)， 8.44-8.48(3H, m) 実施例 3
5—フエ二ルー 3— [2— (ピリジン一 3—ィル） ェチル] 一 1H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] 一ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
合成例 2で製造した 4ーヒ ドロキシ一 3— [1—ォキソ一 3— （ピリジン一 3 一ィル） プロピル] 一 1—フエニル一 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン (50mg, 0.14議 ol) のエタノール （10ml) 懸濁液とヒドラジン一水和物 (80%, 20 1, 0.50議 ol, 3.7eq. ) を用い、 実施例 1と同様に操作し、 5—フエニル一 3— [2— （ピリジン一3—ィル） ェチル] 一 1H—ピラゾ口 [4， 3— c] [ 1, 8] 一ナフチリジン一 4 (5H) —オンを得た （収率 78%)
mp 322°C(dec. )
Ή NMR(DMS0-d6) (5 ： 3.08(2H, t， J=8.3Hz)， 7.27-7.36 (4H, m), 7.44-7.5 5(3H, m), 7.61-7.64(1H, app-d, J=7.6Hz)， 8.36-8.41 (3H, m), 8.47- 8.51(1H ， app-dd, J=1.7Hz， 7.6Hz) 実施例 4
5—フエ二ルー 3— （ピリジン一 3—ィル） メチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 — c] [1， 8] 一ナフチリジン一 4 (5H) —オン
合成例 3で製造した 4ーヒ ドロキシ一 3— [1—ォキソ一2— （ピリジン一 3 —ィル） ェチノレ] 一 iーフヱ二ルー i， 8—ナフチリジン _ 2 (1 H) —オン （ 16mg, 0.045圆 ol) のエタノール （5ml) 懸濁液とヒドラジン一水和物 （80%, 10 zl, 0.25画 ol， 5.5eq. ) を用い、 実施例 1と同様に操作し、 5—フエ二ルー 3— （ピリジン一 3—ィノレ） メチルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] 一ナフチリジン一 4 (5 H) —オンを得た （収率 76%)
mp 306°C(dec. )
*H NMR(DMS0-d6)(5 ： 4.38(2H, s)， 7.24- 7.54(7H， m)， 7.70-7.73(1H, m), 8.36-8.38(1H, app-dd, J=l.7Hz， 5.0Hz), 8.40- 8.42(1H， m), 8.49- 8.52(1H， app-dd, J=1.7Hz， 7.6H), 8.56-8.57(1H, app-d, J二 2.3Hz) 実施例 5
5—フエ二ルー 3— [2 - (1一ォキシピリジン一 4—ィル） ェチル] 一 1 H 一ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] —ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
例 1で製造した 5—フエニル一 3— [2 - (ピリジン一 4一ィル） ェチル ] — 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] —ナフチリジン一 4 (5H) 一才 ン （100mg， 0.27mmol) をクロ口ホルム （80ml) に溶解し、 室温で m—クロ口過 安息香酸 (mCPBA) (70%, 67mg, 0.27議 ol， 1. Oeq. ) のクロ口ホルム （1ml) 激夜を加えて撹拌した。 1時間 mCPBA (70%, 31mg, 0.13mmol, 0.5eq. ) のク ロロホルム （1ml) 溶液を加えてさらに 2時間撹拌した。 反応溜夜に飽和炭酸水 素ナトリウム水溜夜を加え撹拌した後、 析出物をろ取し、 DMFで再結晶し、 乾燥 して 5—フエ二ルー 3— [2— （1 _ォキシピリジン一 4—ィル） ェチル] 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] —ナフチリジン一 4 (5 H) —オン （58 mg, 55%) を得た。 mp 285°C(dec. )/DMF
Ή N (DMSO-de) δ： 3.02-3.07 (2Η, m), 3.20-3.26 (2H, m)， 7.22-7.27 (5H ， m)， 7.38-7.54C3H, m), 8.06-8.08(2H, app-d, J=6.9Hz), 8.25-8.27(1H, ap p-dd, J=1.7Hz， 4.6Hz), 8.46-8.50(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.6Hz) 実施例 6
5 - (3—二トロフエニル） 一 3— [2— (ピリジン一 4—ィル） ェチル] 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン 合成例 4で製造した 4—ヒドロキシー 1— (3—二トロフヱニル） 一3— [1 —ォキソ一 3— (ピリジン一 4一ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （416mg， l.Ommol) のエタノール （15ml) 懸濁液にヒドラジン一 水和物 (80%, 180〃 1， 4.5腿 ol， 4.5eq. ) を加え実施例 1と同様に操作をして 5— （3—ニトロフエニル） 一 3— [2 - (ピリジン一 4—ィル） ェチル] — 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン （394m g, 96%) を得た。 mp 161-165°C
Ή NMR(DMSO-de) δ 3.06-3.12(2H, m)， 3.27-3.30 (2H, m), 7.24-7.26 (2H ， app-dd, J=l.7Hz, 4.6Hz), 7.35-7.39(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.9Hz), 7.83- 7.85 (2H, m)， 8.28-8.38 (3H, m)， 8.43-8.45 (2H, app-dd, J 1.7Hz， 4.3Hz), 8. 50-8.53(1H, app-dd, J 2. OHz, 7.9Hz) 纖例 7
5— （3—二トロフヱニル） 一 3— [2— （1一ォキシピリジン一 4一ィル） ェチル] 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
実施例 6で製造した 5— (3—二卜口フエニル） 一 3— [2— （ピリジン一 4 —ィル） ェチル] 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン (300mg, 0.73議 ol) にクロ口ホルム (250ml) を加え、 加熱す ることにより溶解させた。 室温まで冷却し、 夜であることを確認した後、 mCPB A (約 70%， 269mg, 1.09圆 ol， 1.5eq. ) のクロ口ホルム （3ml) 溜夜を滴下し た。 1時間後、 さらに mCPBA (約 70%， 90mg, 0.37mmol, 0.5eq. ) のクロロホノレ ム （ω) 離を追加し、 1.5時間撹拌した。 反応懸濁液に、 飽和炭酸水素ナ卜 リウム水溜夜を加え »し、 不溶物をろ取した。 析出物を DMFで加熱洗浄し、 ろ 別し、 乾燥して 5— (3—二トロフエニル） 一 3— [2— (1—才キンピリジン 一 4一ィル） ェチル] 一 1 Η—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン 一 4 (5 H) —オン （283mg， 91%) を得た。 mp 328°C(dec. )
Ή NMR(DMSO-de) 5： 3.06(2H, t, J=7.6Hz), 3.27 (2H, t, J=7.6Hz), 7.22 -7.24 (2H, app-d, J=6.9Hz), 7.35-7.40(1H, app-dd, J=5.3Hz, 7.6Hz), 7.80- 7.87 (2H, m), 8.07-8.10(2H, app-d, J=6.9Hz), 8.28-8.38(3H, m), 8.50-8.53( 2H, app-dd, J 2. OHz, 7.9Hz), 14.04 (1H, br) 実施例 8
5— （3—ァミノフエ二ル） 一3— [2— （ピリジン一 4一ィル） ェチル] 一 1H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン 例 6で製造した 5— （3—二トロフエニル） 一 3— [2— （ピリジン一 4 一ィル） ェチル] 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン （150mg， 0.36誰 ol) の濃塩酸 (3ml) 溜夜に、 塩ィ匕スズ'二水 a 乙一 ε—Λ ^ー i) 一 ε—く、 ÷α (
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6lin0/£00Zd£l∑Jd ル） 一 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （110mg， 0.30m mol) のエタノール （6ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 （80%， 44〃1， 1.1腿 ol, 3.7eq. ) を加え実施例 1と同様に操作をして 5—フヱ二ルー 3— （ 2—フエ ニルェチル） 一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - c] [1， 8] ナフチリジン一 4(5 H)—オン （80mg， 73%) を得た。 mp 248-250°C
Ή NMRCDMSO-de) δ ： 3.02-3.08(2H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 7.14-7.35(8H ， m)， 7.41-7.56(3H, m), 8.36(1H, dd, J=2. OHz, 4.6Hz)， 8.49(1H, dd, J=l. 6Hz, 7.6Hz), 14(1H, br) 実施例 1 1
3— [2— （4—ニトロフエ二ノレ） ェチル] 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1， 8] ナフチリジンー4 (5H) —オン
合成例 7で製造した 4ーヒドロキシー 3— [1—ォキソ一3— （4—ニトロフ ェニル） プロピル] 一 1—フヱニルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン (104mg, 0.25腿 ol) の DMF (2ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 （80%， 40 z 1, 1. Ommol, 4. Oeq. ) を加え、 実施例 9と同様に操作をして 3— [2— (4— ニトロフヱニル） ェチル ] — 5—フヱニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 -c] [1 ， 8] ナフチリジン一 4(5 H)—オン （100mg， 97%) を得た。
mp 260-262°C/DMF-H20
Ή NMR(DMSO-de) δ ： 3.17-3.03(4H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.34(1H, dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.41-7.56(3H, m)， 7.49-7.52(2H, app-d, J 8.9Hz), 8.12 -8.16(2H, app-d, J=8.6Hz), 8.37(1H, dd, J=1.7Hz, 4.6Hz), 8.49(1H, dd, J= 1.7Hz, 7.6Hz), 14(1H， br) 実施例 1 2
3— [2— (4 _シァノフエニル） ェチル] 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
合成例 8で製造した 4—ヒドロキシー 3— [1—ォキソ一 3— (4—シァノフ ェニル） プロピル] — 1一フエニル一 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン (270mg, 0.69讓 ol) の DMF (5ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 （80%, 102 fi\, 2.55謹01， 3.7eq. ) を加え、 実施例 9と同様に操作をして 3— [2- (4 一シァノフエニル） ェチノレ] — 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c] [
1， 8] ナフチリジン一 4(5 H)—オン （243mg, 90%) を得た。
mp 267- 269°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6) δ： 3.12-3.18(2H, m), 3.25-3.32(2H, m), 7.25-7.29(2H ， m), 7.33(1H， dd， J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.41-7.44 (2H, app-d, J=8.3Hz), 7.41 - 7.56(3H， m)， 7.72-7.75(2H, app-d, J二 8.3Hz)， 8.37(1H, dd， J=l.3Hz, 4.6Hz ), 8.50(1H, dd, J=l.6Hz, 7.6Hz), 14(1H, br) 実施例 1 3
3— [2— (4—ァミノフエ二ル） ェチル] —5—フエニル一 1H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
実施例 1 1で製造した 3— [2 - (4—ニトロフエニル） ェチル] —5—フエ ニル一 1H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一才 ン （131mg， 0.32mmol) を DMF (4ml) とメタノール （4ml) に溶解し、 活性炭 素-パラジウム （13mg) を加え、 水素雰囲気下 3.5時間撹拌した。 ろ過し、 メタ ノールを留去して得られた 夜に水を加えた。 析出物をろ別し、 乾燥して 3— [ 2— (4—ァミノフエ二ル） ェチル] 一 5_フエニル一 1H—ピラゾ口 [4， 3 一 c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン （113mg, 93¾) を得た。
mp >310°C/D F-H20
Ή MRCDMSO-de) δ： 2.82-2.89 (2Η, m)， 3.17 (2H, br), 4.84 (2H, brs), 6 .45-6.48 (2H, app-d, J=8.2Hz), 6.86- 6.89(2H， app-d, J=7.9Hz), 7.25-7.29( 3H, m)， 7.41-7.56(3H, m), 8.35(1H, br), 8.48(1H， dd, J=l.3Hz, 7.6Hz), 14 (1H, br) 実施例 1 4
3— [2— (4—カルボキシフエニル） ェチル] 一 5—フエニル一 1 H—ビラ ゾロ [4, 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン 実施例 12で製造した 3— [2— (4—シァノフエニル） ェチル] —5—フエ ニル一 1H—ピラゾ口 [4, 3 -c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —ォ ン （100mg， 0.26腿 ol) を DMSO (2ml) に溶解し、 50%硫酸 (2ml) を加え加熱 還流を 2時間した。 反応液に水を加え、 析出物をろ別し、 乾燥して 3— [2- ( 4—カルボキシフエニル） ェチル] — 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン （107mg， 定量的） を得た。 mp 318-320°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6) 5： 3.10-3.31 (4H, m)， 7.26-7.55 (8H, m)， 7.83-7.86(2H ， app-d, J=8.2Hz), 8.36(1H, br)， 8.49 (1H, d， J=6.9Hz), 12.82(1H, br), 1 4(1H, br) 実施例 1 5
3- [2- (3—二卜口フエニル） ェチル] — 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
合成例 9で製造した 4ーヒドロキシ一 3— [1一ォキソ一3— (3—二トロフ ェニル） プロピル] — 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン (415mg, 1.0垂 ol)の DMF (10ml) 懸濁液にヒドラジン一 7K和物 (80%, 160〃 1， 3.99議 ol， 4. Oeq.) を加え、 その後 100- 110°Cで 7時間微丰した。 反応液に 水を加えて、 結晶を析出させ、 放冷後、 ろ別、 水洗し、 乾燥して 3— [2— (3 —ニトロフエニル） ェチル] 一 5—フヱニルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [ 1， 8] ナフチリジン一 4(5 H)—オン （389mg， 94%) を得た。
mp 245-247°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6)<5： 3.22-3.33 (4H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.31-7.36(1H ， app-dd, J=4.6, 7.6Hz), 7.44-7.59 (4H, m), 7.67-7.70(1H, app-d, J=7.6Hz ), 8.05-8.10(2H, m)， 8.35 - 8.38(1H， m)， 8.47-8.50(1H, app-dd, J 2.0Hz, 7. 6Hz), 14.0K1H, s) 実施例 1 6
3— [2— （2—二トロフヱニル） ェチノレ] 一 5—フヱニルー丄 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
合成例 1 0で製造した 4—ヒドロキシ一 3— [1一才キソ一 3— （ 2—ニトロ フエニル） プロピル] — 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) ーォ ン （837mg， 2.0議 ol) の DMF (20ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (80%, 350 ΐ 8.74mmol, 4.4eq. ) をカロえ、 その後 100- 110°Cで一夜撹拌した。 反応液に 水を加えて、 結晶を析出させ、 放冷後、 ろ別、 水洗し、 乾燥して 3— [2— (2 —ニトロフヱニル） ェチル] 一 5—フヱニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c] [ 1， 8] ナフチリジン一 4(5 H)—オン （790mg， 95%) を得た。
mp 333-335°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d8) 5 ： 3.32(4H, m), 7.25-7.28 (2H, m), 7.31-7.36(1H, app - dd， J=4.6, 7.6Hz), 7.44-7.62 (6H, m)， 7.90-7.93(1H, m)， 8.36-8.37(1H, m )， 8.47-8.51 (1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.6Hz), 14.01 (1H, s) 実施例 1 7
3 - [2- (2—シァノフエニル） ェチル] 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
合成例 1 1で製造した 4—ヒドロキシー 3— [1—ォキソ一 3— （2—シァノ フエニル） プロピル] 一 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —ォ ン （991mg， 2.51mmol) の DMF (25ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (80%, 37 lul 9.26mmol, 3.7eq. ) を加え、 実施例 1 6と同様に操作をして 3— [2 - (2—シァノフエニル） ェチノレ] — 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c ] [ 1， 8 ] ナフチリジン一 4 ( 5 H)—オン （953mg， 97%) を得た。
mp 315.5-316.5°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6) (5： 3.2-3.5 (4H, m), 7.24-7.27 (2H, app-d, J二 7.9Hz)， 7 .31-7.63(7H, m)， 7.73-7.75(1H, d, J=7.6Hz), 8.36-8.38(1H, m), 8.46-8,50 (1H， m) 実施例 1 8
3— [2— （3—シァノフエニル） ェチル] 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
合成例 1 2で製造した 4ーヒドロキシ一 3— [1—ォキソ一 3— (3—シァノ フエニル） プロピル] 一 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —ォ ン （495mg， 1.25腿 ol) の DMF (12ml)懸濁液にヒドラジン一水和物 (80%, 14 8 l 3.69読 ol， 3. Oeq. ) を加え、 截 fe例 16と同様に操作をして 3— [2 -
(3—シァノフエニル） ェチノレ] — 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c ] [1, 8] ナフチリジン一 4(5 H)—オン （456mg， 93%) を得た。
mp 219.5-224.5°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6) (5： 3.10-3.15(2H, m)， 3.26-3.29 (2H, m)， 7.26-7.29 (2H ， m)， 7.31-7.36(1H, dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.41-7.58(5H, m)， 7.64-7.70 (2H ， m), 8.35 - 8.38(1H， dd, J=l.7Hz, 4.9Hz), 8.47 - 8.51(1H， dd, J=l.7Hz, 7.9H z)， 14付近（1H， br) 実施例 19
3— 〔2— （4—メチルフエニル） ェチル〕 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
合成例 13で製造した 4ーヒドロキシ一 3— [1—ォキソ一3— （4一メチル フエニル） プロピル] 一 1—フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —ォ ン (362mg, 0.94謹 ol) の DMF (10ml)懸濁液にヒドラジン一水和物 (80%, 15 OuU 3.74mmol, 4. Oeq. ) を加え、 その後 100- 130°Cで 2時間撹拌した。 反応 液に水を加えて、 結晶を析出させ、 放冷後、 ろ別、 水洗し、 乾燥して 3— 〔2— (4—メチルフエニル） ェチル〕 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c ] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン （335mg， 94%) を得た。
mp 264-265°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6)5： 2.25(3H, s)， 2.99 (2H, t， J=8.6Hz), 3.23(111, t， J =8.6Hz), 7.06-7.13(4H, m)， 7.26 - 7.35(3H， m)， 7.42-7.55 (3H, m), 8.35-8.3 7(1H, m), 8.47-8.51 (1H, app-dd, J=l.7Hz, 7.6Hz), 13.98(1H， s) 実施例 20
3— （3—メ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c ] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
合成例 1 4で製造した 4—ヒドロキシ一 3— [1一ォキソ一2— （3—メ トキ シフエニル） ェチル] — 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一才 ン （50mg， 0.13mmol) の DMF (lml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 （80%， 20〃 1, 0.50瞧 ol， 3.8eq. ) を加え、 実施例 16と同様に操作をして 3— （3—メ ト キシベンジル） _ 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフ チリジン一 4(5 H)—オン （41mg， 83%) を得た。 即 234- 236°C/DMF-H20
Ή NMR(DMSO-de) (5： 3.69(3H, s)， 4.32 (2H, s)， 6.75-6.78 (1H, app-d, J -7.8Hz), 6.88-6.93 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, app-t, J=7.9Hz), 7.25-7.27(2H, m)， 7.30- 7.35(1H， app-dd, J-5.0Hz, 7.9Hz), 7.44-7.54(3H， m)， 8.35-8.36( 1H， m), 8.48-8.51 (1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz) 実施例 2 1
3— （4—メ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c ] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
合成例 15で製造した 4—ヒ ドロキン一 3— [1—ォキソ一 2— (4—メ トキ シフエニル） ェチノレ] — 1一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一才 ン （50mg， 0.13腿 ol) の DMF (lml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 （80%， lml,
24.96mmol, 192eq. ) を加え、 例 1 6と同様に操作をして 3— (4— メ トキシベンジル） 一5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 ( 5 H)—オン （44mg， 89%) を得た。
mp 300-302°C/D F-H20
Ή NMR(DMSO-de) 5： 3.69(3H, s), 4.28 (2H, s)， 6.81-6.85(2H, app-d, J =8.6Hz), 7.24-7.27 (4H, app-d, J二 8.6Hz)， 7.29-7.34(1H, app-dd, J=5.0Hz, 7.9Hz), 7.41-7.54(3H, m), 8.33-8.36(1H, app-dd, J=l.7Hz, 5.0Hz), 8.47-8. 51(1H, app-dd, J=l.7Hz, 7.9Hz) 実施例 22
3— (2—メ トキシベンジノレ） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 -c ] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
合成例 1 6で製造した 4ーヒドロキシー 3— [1一ォキソ一 2— (2—メ トキ シフエニル） ェチル] 一 1—フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —ォ ン （121mg， 0.31謹 ol) の DMF (3ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 （80%， 50 11 1.25mmol, 4. Oeq. ) を加え、 実施例 1 6と同様に操作をして 3— (2—メ トキシベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナ フチリジン一 4(5 H)—オン （lllmg, 93%) を得た。
mp 276-277°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6)5： 3.80(3H, s)， 4.31 (2H, s)， 6.78-6.85(1H, m)， 6.96 -7.03 (2H, m)， 7.14-7.34 (4H, m)， 7.42-7.53(3H, m)， 8.33-8.35 (1H, app-dd, J=l.4Hz, 4.6Hz), 8.49-8.52 (1H, app-dd, J=l.4Hz, 7.6Hz) 実施例 23
3 - (2—チェニルメチル） 一5—フエニル一 1H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
合成例 1 7で製造した 4ーヒドロキシー 3— [1一ォキソ一2— （2—チェ二 ノレ） ェチル] 一 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （30mg ， 0.08難 ol) の DMF (1.5ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 （80%, 30 l, 0.7 5腿 ol， 9.4eq. ) を加え、 実施例 1 6と同様に操作をして 3— （2—チェニルメ チル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1， 8] ナフチリジン 一 4(5 H)—オン （22mg， 72%) を得た。 mp 282-284°C/DMF-H20
Ή NMR(DMSO-de) (5： 4.53(3H, s), 6.90-6.99 (2H, m), 7.25- 7.55(7H， m), 8 .39-8.52(2H, m), 14.18(1H, s) 実施例 24
3 - (4一二卜口べンジノレ） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン 合成例 1 8で製造した 4—ヒドロキシー 3— [1一ォキソ一 2— （4—ニトロ フエニル） ェチル] 一 1ーフヱニル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン (304mg, 0.76讓 ol) の DMF (7.5ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (80%, 10 8 il, 2.70讓 ol， 3.6eq. ) を加え、 その後 100- 110°Cで 5時間撹拌した。 反応 液に水を加えて、 結晶を析出させ、 放冷後、 ろ別、 水洗し、 乾燥して 3— (4— ニトロベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナ フチリジン一 4(5 H)—オン （260mg， 86%) を得た。
mp 254-255°C/DMF-H20
Ή N R(D S0-d6) (5 ： 4.49(2H, s)， 7.24-7.27 (2H, app-d, J=8.2Hz), 7.33 -7.37(1H, dd, J=4.6Hz, 7.9Hz)， 7.40-7.54 (5H, m)， 7.57-7.60 (2H, app-d, J =8.2Hz), 8.14-8.17 (2H, app-d, J=7.9Hz), 8.37-8.38(1H, d， J二 4.9Hz)， 8.50- 8.52(1H, dd, J-7.6Hz) 実施例 2 5
3— （3—ニトロべンジノレ） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
合成例 1 9で製造した 4—ヒドロキシ一 3— [1—ォキソ一 2— （3—ニトロ フエニル） ェチノレ] 一 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン (568mg, 1.42翻 ol) の DMF (14ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (80%, 203 \, 5.07誦01, 3.6eq. ) を加え、 例 2 4と同様に操作をして 3— (3—二 トロべンジノレ） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフ チリジン一 4(5 H)—オン （397mg， 71%) を得た。 即 〉320°C/DMF H20
Ή MR(DMSO-de) (5 ： 4.5K2H, s)， 7.25-7.28 (2H, m)， 7.33 - 7.37(1H， dd, J=4.6Hz, 7.6Hz)， 7.41-7.63 (4H, m)， 7.79-7.81 (1H, d， J=7.9Hz), 8.06-8.1 0(1H， m), 8.20(1H, s)， 8.37 - 8.39(1H， dd, J=2.0Hz, 4.9Hz), 8.49-8.53 (1H, dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 14.2付近 (1H， br) (s 'Ηΐ)86·εΐ '(ZH9 'L 'm "ΐ=Γ 'PP-dd ¾ Ί )¾'8- 6 ' 8 'Ο" 'Ηΐ)丄 S ·8 - ·8 '(ω 'H9)^S Ί-\Ζ Ί '(ΖΗ6 *8=f 'Ρ- 'Ηΐ )16 "9-88 '9 '(ΖΗ6 '8 'ΖΗΟ ·ε=Γ 'PP_ddB 'Ηΐ)8丄 '9_S丄 ·9 '(ΖΗΟ "C=f 'P-dd¾ 'Ηΐ) 99·9 - 9·9 '(s Ή2)6Ζ '(s 'HS)S丄 Έ '(s 'HS)T9"8： 5 ( P-0SWa)HlW H,
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3 - (3, 4ージメ トキシベンジル） 一 5 _フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
合成例 22で製造した 4—ヒ ドロキシ一 3— [1—ォキソ一2— （3， 4ージ メ 卜キシフエニル） ェチル ] _ 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H ) —オン （200mg， 0.48mmol) の DMF (5ml)懸濁液にヒドラジン一水和物 (80 %, 100〃1， 2.50圓 ol， 5.2eq. ) を加え、 例 16と同様に操作をして 3— (3, 4—ジメ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c ] [1， 8] ナフチリジン— 4(5 H)—オン （159mg， 80%) を得た。
mp 230-232°C/D F-H20
Ή NMR(DMSO-de) δ： 3.68(6H, s)， 4.28 (2H, s)， 6.83 (2H, app-s), 7.03(1H ， app-s), 7.25-7.55 (6H, m), 8.34-8.35(1H, m), 8.488.50(1H， m), 14.08(1 H， s) 実施例 29
3— (3， 5—ジメ トキシベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
合成例 23で製造した 4—ヒ ドロキシー 3— [1—ォキソ _ 2— (3, 5—ジ メ トキシフエ二ル） ェチル ] _ 1—フエニル _ 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H ) 一オン （200mg， 0.48議 ol) の DMF (5ml)懸濁液にヒドラジン一水和物 (80 %, 100 /1, 2.50mmol, 5.2eq. ) を加え、 実施例 1 6と同様に操作をして 3— (3， 5—ジメ トキシベンジノレ） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c ] [1， 8] ナフチリジン一4(5 H)—オン （179mg， 90%) を得た。
mp 258-259°C/DMF-H20
Ή N R(DMSO-de) (5： 3.68(611, s)， 4.27 (2H, s)， 6.31-6.35(2H, m)， 6.51-6 .52 (2H, app-d, J=2. OHz), 7.25-7.53(6H, m), 8.34- 8.36(1H， m), 8.48-8.51 ( 1H， m) 実施例 3 0
3 - (2， 4—ジメ トキシベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
合成例 2 4で製造した 4—ヒドロキン一 3— [1一ォキソ一2— (2， 4—ジ メ トキシフエニル） ェチル ] 一 1—フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H ) 一オン （100mg， 0.24謹 ol) の DMF (2ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (80 %, 50/11 1.25腿 ol， 5.2eq. ) を加え、 実施例 2 4と同様に操作をして 3— (2， 4ージメ トキシベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c ] [1， 8] ナフチリジン一 4(5 H)—オン （87mg, 87%) を得た。
rap 266-267°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6) (5 ： 3.72(3H, s)， 3.78 (3H, s)， 4.23 (2H, s)， 6.39-6.43(1 H， app-dd, J=2.3Hz, 8.3Hz), 6.53-6.54(1H, app-d, J=2.3Hz), 6.95-6.98(111 ， app-d, J=8.3Hz), 7.24-7.27 (2H, m)， 7.29-7.34(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6H z)， 7.40-7.54(3H, m)， 8.34-8.35(1H， m)， 8.48-8.51 (1H, app-dd, J二 1.7Hz, 7 • 6Hz) 実施例 3 1
3 - (4一シァノベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
合成例 2 5で製造した 4ーヒドロキシ一 3— [1—ォキソ一 2— （4—シァノ フエニル） ェチル] — 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン (265mg, 0.69圆 ol) の DMF (7ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 （80%, 82〃 1， 2.05議 ol, 3. Oeq. ) を加え、 実施例 1 6と同様に操作をして 3— (4—シァ ノベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1， 8] ナフチ リジン一 4 ( 5 H)—オン （190mg， 73%) を得た。
mp 316-318°C(dec. )/DMF-H20
Ή NMR(DMSO-de) δ ： 4.36-4.54 (2Η, m)， 7.85-7.20(10H, m), 8.30 - 8.55(2 H， m), 14.2付近（111， br) 実施例 3 2
3— （4一エトキシカルボニルメチルベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ビラ ゾロ [4， 3 - c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
合成例 2 6で製造した 4—ヒドロキシー 3— [1一ォキソ一 2— （4—ェトキ シカルボニルメチルフエニル） ェチル] — 1 _フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン - 2 (1 H) 一オン （128mg， 0.29國 ol) の DMF (3ml) 懸濁液にヒ ドラジン一 水和物 (80%, 34〃1， 0.87mmol, 3. Oeq. ) を加え、 実施例 1 6と同様に操作を して 3— （4—エトキンカルボニルメチルベンジノレ） 一 5—フヱニルー 1 H—ピ ラゾロ [4， 3 - c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H)—オン （115mg， 91 %) を得た。 mp 263-264°C/DMF-H20
'Η NMR(DMS0 - (16測定 80°0 δ： 1.16(3H, t， J=7.3Hz), 3.56 (2H, s)， 4 .05 (2H, q, J-7.3Hz), 4.35 (2H, brs), 7.13-7.53(10H, m), 8.31-8.33(1H, dd, J=1.3 Hz, 4.6Hz), 8.46-8.50(1H, dd, J=l.7Hz, 7.6Hz)， 13.89(1H, br) 実施例 3 3
3 - (4—フルォロベンジノレ） 一5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
合成例 2 7で製造した 4—ヒドロキシー 3— [1—ォキソ一2— （4一フルォロ フエニル） ェチル] — 1一フエニル— 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン (3.2g, 8.5mmol) の DMF (50ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (80%, 1.2ml, 30腿 ol, 3.5eq. ) を加え、 その後 130°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を加え て、 結晶を析出させ、 放冷後、 ろ別、 水洗し、 乾燥して 3— (4—フルォロベン ジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 _c] [1， 8] ナフチリジン — 4(5H)—オン (3. lg, 98%) を得た。 mp 271-274°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6) (5 ： 4.34(2H, s)， 7.07-7.13 (2H, m)， 7.25-7.55 (8H, m), 8 .35-8.37(1H, app-dd, J=2. OHz, 5. OHz), 8.48-8.51 (1H, app-dd, J=2. OHz, 7. 9Hz), 14.10 (IH, s) 実施例 34
3 - (4—メチルスルフォニルベンジノレ） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [ 4, 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
(1)合成例 28で製造した 4ーヒドロキシー 3— [1—ォキソ一 2— (4—メ チルチオフエニル） ェチル] _ 1ーフェニルー1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H ) —オン （201mg, 0.5mmol) をクロ口ホルム （10ml) に溶解し、 氷冷下、 mCPBA
(123mg, 1. Oeq. ) を加え、 1時間撹拌した。 その後、 反応の進行を確認しなが ら mCPBA (追加合計 285mg， 1.5eq. ) を加え、 さらに 1.5時間撹拌した。 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溜夜を加え、 クロロホルムで抽出した。 有欄を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 フラッシュカラムクロマトグラフィーによ り精製し、 4—ヒ ドロキシー 3— [1一ォキソ一 2— （4ーメチルスルフォニル フエニル） ェチル] — 1—フエ二ルー 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
(112mg, 52¾) を得た。 nip 260- 262°C
Ή NMR(CDC13) δ： 3.05 (3Η, s)， 4.73 (2H, s)， 7.20-7.25(1H, dd, J二 4, 6H z， 7.6Hz), 7.25-7.29(2H, m)， 7.48-7.64(5H, m)， 7.88-7.93 (2H, app-d, J=8. 6Hz), 8.51-8.55(1H, dd, J=2.0 Hz, 7.9Hz), 8.57-8.59(1H, dd, J =2.0Hz, 4.6 Hz)
(2) 4ーヒ ドロキシ一 3— [1—ォキソ一 2— (4—メチルスルフォニルフエ ニル） ェチル ] _ 1一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （10 lmg, 0.23圆 ol) の DMF (2.5ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (80%, 28 1，
0.87誦 ol, 3.8eq. ) を加え、 実施例 16と同様に操作をして 3— ( 4—メチ ルスルフォニルベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1 , 8] ナフチリジン一 4(5 H)—オン （72mg， 72%) を得た。
mp 311.5-312.5°C/DMF-H20
*H NMR(DMSO-de) δ： 3.16(3H, s), 4.47 (2H, s)， 7.24-7.28(2H, m), 7.32 -7.37(1H, dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.40-7.55(3H, m)， 7.57-7.60(2H, app-d, J= 8.2Hz)， 7.82-7.85(2H, app-d, J=8.6Hz), 8.36-8.38(1H, dd, J二 1.6 Hz， 4.6Hz ), 8.49-8.53(1H, dd, J=l.7Hz, 7.6Hz), 14.2付近 (1H， br) 9'L 'ΖΗ ΐ:Γ 'PP-dd¾ ¾ΐ)½ ·8- OS ·8 Ήΐ)68 ' -ί "8 'C« 'H8)9S 'ί-Ζ^ 'L ' Ήε)丄 S · - 6Ζ '丄 '(ui 'Η 96·9- 88·9 '0« 'Ηΐ)6 9- 9S ·9 'Ο" '1Π)6 ' 9- Γ9 '(s Ή2)Αΐ 'G '(m 'Η2)9ΐ Έ-60 'G 'Ο" 'ΗΖ)68 "2-08 'Ζ： Ρ (9P-OSWa)HW Η,
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0 L Hz), 14.02(1H, s) 実施例 37
3- [2- (2—カルボキシフエニル） ェチル] —5—フヱニル一 1H—ピラ ゾロ [4， 3 -c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
実施例 17で製造した 3— [2 - (2—シァノフエ二ノレ） ェチル] 一 5—フエ ニル一 1H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一才 ン （202mg， 0.52画 ol) を DMSO (20ml) に溶解し、 50%硫酸 (10ml) を加え一夜 加熱還流した。 反応液に水を加え、 析出物をろ別し、 乾燥して 3— [2— (2- カルボキシフヱニル） ェチル] 一 5—フヱニル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c]
[1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン （94mg， 44¾) を得た。
mp 302-308°C/DMF-H20
Ή NMR(DMSO-de) δ 3.28-3.43 (4Η, m), 7.26-7.55 (9H, m), 7.79-7.81 (1H ， d, J=7.6Hz), 8.35(1H, br), 8.48-8.50(1H, d, J=7.3Hz), 12.9付近 (1H， b r)， 13.9付近(1¾ br) 実施例 38
3— [2— （3—カルボキシフエニル） ェチル] 一 5—フヱニルー 1 H—ビラ ゾロ [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
実施例 18で製造した 3— [2— （3—シァノフエニル） ェチル] —5—フエ 二ルー 1H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —ォ ン （300mg， 0.77腿 ol) を DMSO (30ml) に溶解し、 50%硫酸 (15ml) を加え一夜 加熱還流した。 反応液に水を加え、 析出物をろ別し、 乾燥して 3— [2— （3— カルボキシフエニル） ェチル] — 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c]
[1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン （87mg， 28¾) を得た。
mp 159-161°C/DMF
Ή NMR(DMS0-d6) δ 3.09-3.15 (2Η, m)， 3.26-3.29 (2H, m), 7.26-7.56 (8H ， m), 7.75-7.78(1H, d， J=7.3Hz), 7.82(1H, s)， 8.35-8.37(1H, d， J-3.6Hz) , 8.47-8.5K1H, dd, J=l.3Hz, 7.6Hz), 14付近（1H， br) 実施例 3 9
3— （4一カルボキンベンジル） 一 5 _フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
実施例 3 1で製造した 3— （4一シァノベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピ ラゾロ [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン （180mg， 0.4 8腿 ol) を DMSO (18ml) に溶解し、 50%硫酸 (10ml) を加え 140°Cで撹拌した。 その後、 水 （5ml) を加えて加熱還流し、 さらに、 水 （5ml) を加え計 3時間カロ 熱還流した。 反応液に水を加え、 析出物をろ別し、 乾燥して 3— (4—カルボキ シベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチ リジン一 4 (5 H) 一オン （106mg， 56¾) を得た。
mp >320°C/DMF-H20
Ή NMR(DMSO-de) (5 ： 4.42(2H, s)， 7.25-7.54 (8H, m)， 7.83-7.86 (2H, app - d， J=7.9Hz), 8.35-8.37(1H, m)， 8.49-8.52(1H, dd, J=l.3Hz, 7.3Hz), 12.8 付近 (1H， br) ， 14.2付近(111， br) 実施例 4 0
3— （3—ヒドロキンベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
実施例 2 0で製造した 3— （3—メ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H— ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン （53mg， 0. 14隱 ol) を酢酸 (2ml) に溶解し、 47%臭化水素 （1.5ml) を加え一夜加熱還流 した。 反応液に水を加え、 析出物をろ別し、 乾燥して 3— （3—ヒドロキシベン ジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン 一 4 (5H) —オン （39mg， 76¾) を得た。 mp 276- 278°C
Ή NMR(DMS0-d6) (5 ： 4.26(2H, s)， 6.54-6.58 (1H, m)， 6.72-6.77 (2H, m)， 7.02-7.08(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.25-7.28(2H, m)， 7.30-7.35(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.41-7.55 (3H, m)， 8.34-8.37(1H, app-dd, J二 1.7Hz， 4.6Hz )， 8.48-8.52(1H, app-dd, 1.6Hz, 7.9Hz), 9.29(1H， s) 実施例 4 1
3 - (4—ヒドロキシベンジノレ） ー5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
例 2 1で製造した 3— (4—メ トキシベンジル） 一5—フヱニル一 1 H— ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン （100mg， 0 .26腿 ol) を酢酸 (1ml) に溶解し、 47%臭化水素 （44〃 1) を加え加熱還流を 行い、 さらに 47%臭化水素 （144〃 1) を加えー¾¾ロ熱還流した。 反応液に水を 加え、 析出物をろ別し、 乾燥して 3— (4—ヒドロキンベンジル） —5—フエ二 ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン (92. lmg, 96 J を得た。 即 316- 317°C
Ή NMR(DMSO-de) (5： 4.23(2H, s)， 6.63-6.67 (2H, app-d, J=8.6Hz)， 7.11 -7.14 (2H, app-d, J=8.6Hz), 7.25- 7.34(3H， m), 7.44-7.55(3H, m)， 8.34-8.3 6(1H， m)， 8.47- 8.51 (1H， app-dd, J=2.0Hz, 7.6Hz), 9.22(1H, s)， 14.2(1H, s ) 実施例 42
3— （2—ヒドロキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
実施例 22で製造した 3— (2—メ トキシベンジル） 一 5—フエニル一 1 H— ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン （50mg， 0. 13薩 ol) を酢酸 （1ml) に溶解し、 47%臭化水素 （0.5ml) を加え加熱還流を行 い、 さらに 47%臭化水素 （1ml) および ft酸 (lml) を加え二日間加熱還流した 。 反応液に水を加え、 析出物をろ別し、 乾燥して 3— （2—ヒドロキンべンジル ) — 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン (3 lmg, 64¾) を得た。 mp 278-280°C
Ή NMR(DMSO-de) 5： 4.30(2H, s), 6.65-6.70(1H, app-t, J=7.9Hz), 6.79 -6.82(1H, app-d, J二 8.3Hz), 6.94-7.05 (2H, m)， 7.24-7.27 (2H, app-d, J=8.1 Hz), 7.30-7.35(1H, m)， 7.40-7.54(3H, m)， 8.34-8.36(1H, m)， 8.50-8.52(1H, m) 実施例 43
3— （4—ァミノベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
難例 24で製造した 3— ( 4—二ト口ベンジル） 一 5—フェニル一 1 H—ピ ラゾロ [4， 3 - c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン （200mg， 0.5 Ommol) を DMF (10ml) とメタノール （10ml) に溶解し、 活性炭素-パラジウム
(20mg) を加え、 水素雰囲気下 3日間撹拌した。 ろ過し、 メタノールを留去し て得られた激夜に水を加えた。 析出物をろ別し、 乾燥して 3— （4—ァミノベン ジル） 一5—フエ二ルー 1H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン 一 4 (5 H) 一オン (120mg, 65%) を得た。 mp 210-212°C(dec. )/DMF-H20
'Η剛 R(D励- d6)<5： 4·16(2Η， s)， 4.89 (2Η, brs), 6.44-6.47 (2H, app-d,
J=8.2Hz), 6.97-7.00 (2H, app-d, J=8.6Hz), 7.23-7.33(3H, ), 7.40 - 7.55(3 H， m), 8.32-8.35(1H, dd， J=l.7Hz, 4.6Hz)， 8.46-8.50(1H, dd, J=l.6Hz, 7.6 Hz), 14付近（1H， br) 難例 44
3— （3—ァミノベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
実施例 25で製造した 3— ( 3—ニト口ベンジル） 一 5—フェニルー 1 H—ピ ラゾロ [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン （273mg， 0.6 9mmol) を DMF (14ml) とメタノール （14ml) に溶解し、 活性炭素 -パラジウム (27mg) を加え、 水素雰囲気下一夜撹拌した。 ろ過し、 メタノールを留去して 得られた溶液に水を加えた。析出物をろ別し、 乾燥して 3— （ 3—ァミノべンジ ノレ） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン (220mg, 87%) を得た。 mp 286.5-288.5°C(dec. )/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6)5： 4.20(2H, s)， 4.98 (2H, s), 6.35 - 6.38(1H， d, J二 8.6 Hz), 6.46-6.49(2H, m)， 6.86-6.92(1H, t, J=7.9Hz), 7.25-7.28 (2H, d， J =7 .6Hz), 7.29-7.34(1H, dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.41-7.54(3H, m), 8.34-8.35(1H ， d, J=3.3Hz), 8.48- 8.51 (1H, dd, J=l.3Hz, 7.6Hz), 14付近 (1H， brs) 実施例 45
3 - (2—ァミノベンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジンー4 (5H) —オン
実施例 26で製造した 3— (2—二トロベンジル） 一 5—フエ二ルー 1H—ピ ラゾロ [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン （376mg， 0.9 5mmol) を DMF (20ml) とメタノール （20ml) に溶解し、 活性炭素-パラジウム (38mg) を加え、 水素雰囲気下一夜撹拌した。 ろ過し、 メタノールを留去して 得られた溜夜に水を加えた。 析出物をろ別し、 乾燥して 3— （2—ァミノべンジ ル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン (349mg, 100 を得た。 mp >320°C(dec. )/DMF-H20
Ή NMR(DMSO-de) (5 :4.17(2Η, s), 5.19(2Η, brs)， 6.45- 6.51(1Η， td， J= 7.6Hz, 1.3Hz), 6.57-6.61 (1H, dd, J=l.0Hz, 7.9Hz), 6.87-6.93(1H, td， J=7 .6Hz, 1.3Hz), 7.04-7.08(1H, dd, J=l.3Hz， 7.6Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.31- 7.36(1H, dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.41-7.56(3H, m), 8.35-8.38(1H, dd, J=l.7H z， 4.6Hz), 8.49-8.53(1H, dd, J=l.7Hz, 7.6Hz), 14付近（1H， brs) 諭例 46
3— （4 _カルボキシメチルベンジル） 一 5 _フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4 ， 3— c] [1， 8] ナフチリジン _4 (5H) 一オン
難例 32で製造した 3— （ 4—ェトキシカルボニルメチルべンジル） - 5 - フエ二ルー 1H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン （110mg， 0.25mmol) を 50°Cで DMSO (3ml) に溶解し、 100°Cで 50%硫酸 (2ml) を加え 1時間加熱還流した。 反応液に水を加え、 析出物をろ別し、 乾燥 して 3— (4—カルボキシメチルベンジル） 一 5 _フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [ 4， 3-c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン （96mg， 93¾!) を得た 。 mp 297-300°C
Ή NMR(DMSO-de) δ 3.49(2H, s), 4.33 (2H, brs), 7.14-7.34(7H, m)， 7. 40-7.55(3H, m)， 8.36(1H, br)， 8.47-8.51 (1H, dd, J-l.7Hz, 7.6Hz), 12.3付 近（1H， br)， 14.1K1H, br) 実施例 47
3 - (4—ァセトキシペンジノレ） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
実施例 4 1で製造した 3— （4ーヒ ドロキンべンジノレ） 一 5—フエニル一 1 H 一ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン （192mg， 0.52讓 ol) を DMF (2ml) に溶解し、 氷冷下 1—ァセチルイミダゾ一ル （114m g, 1.04mmol, 2eq. ) の DMF (2ml) 夜をカロえ、 室温で一夜撹拌した。炭酸水 素ナトリウム水溶液で希釈し、 析出物をろ別し、 乾燥後、 混合物をフラッシュ力 ラムクロマトグラフィーにより精製し 3— (4—ァセトキシベンジル） 一 5—フ ヱ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一 オン （128mg， 60%) を得た。 mp 278-282°C
Ή NMR(DMSO-de) 5： 2.23(3H, s)， 4.36 (2H, s), 7.01-7.04 (2H, app-d, J =8.3Hz), 7.26-7.54(8H, m)， 8.36-8.52 (2H, m), 14.16(1H， s) 実施例 48
3— [2— （4—メタンスルフォニルアミノフヱニル） ェチル] 一 5—フエ二 ル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン 諭例 1 3で製造した 3— [2— (4—アミノフェニル） ェチル] 一 5—フエ 二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一才 ン （38mg， 0.10議 ol) をピリジン （2ml) に溶解し、 メタンスルホニルクロライ ド （18.5mg， 0.16誦 ol， 1.6eq. ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水を 加え、 析出物をろ別し、 乾燥して 3— [2— (4—メタンスルフォニルアミノフ ェニル） ェチル] — 5—フヱニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1， 8] ナ フチリジン一 4 (5 H) —オン （43mg， 86¾) を得た。 mp 284_285°C
Ή NMR(DMS0-d6) (5： 2.96C3H, s)， 3.18-3.26 (4H, m), 7.15-7.53(10H, m) ， 8.34-8.51 (2H, m)， 8.82(1H, s)， 13.80(1H, s) 実施例 49
3— （4一メタンスルフォニルァミノベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ビラ ゾロ [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
実施例 43で製造した 3— （4ーァミノベンジル） 一 5—フエニル一 1H— ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン （107m 0 .29腿 ol) をピリジン （2ml) に溶解し、 メタンスルホニルクロライ ド （47mg， 0.41mmol, 1.4eq. ) を加え、 室温で 1時間 »した。 反応液に水を加え、 析出物 をろ別し、 乾燥した。 フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、 3— (4—メタンスルフォニルァミノベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [ 4， 3 - c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン （84mg， 65¾) を得た 0 mp 306-307°C
Ή NMR(DMS0-d6) (5： 2.93(3H, s)， 4.3K2H, s)， 7.09-7.12(2H, app-d, J =8.3Hz), 7.26-2.31 (5H, m)， 7.44-7.54 (3H, m)， 8.35-8.36(1H, m)， 8.48-8.5 1(1H, app-dd, 2.0Hz, 7.9Hz)， 9.60(1H, s), 14.20(1H, s) 実施例 50
5—フエ二ルー 3— [2— （2—ウレイ ドフエニル） ェチル] — 1 H—ピラゾ 口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジンー4 (5 H) 一オン
実施例 36で製造した 3— [2— （2—ァミノフエニル） ェチル] —5—フエ 二ルー 1H—ピラゾ口 [4， 3-c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一才 ン (38mg， 0.09誦 ol)を酢酸 (lmL)と水 (lmL)の混合溶媒に懸濁させ、 室温でシァ ン酸カリウム（12mg， 0.15騰 ol， 1.7eq)を加え、 35°Cでー戲ロ熱撹拌した。 沈殿 をろ別し水で洗浄後、 乾燥し 5—フエニル一 3— [2- (2—ウレイドフエ二ノレ ) ェチル] — iH—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H ) _オン (40mg, 94¾) を得た。 mp 300-305°C
Ή NMR(DMSO-de) δ： 2.91-2.98(2H, m), 3.10- 3.14(2H， m)， 5.80 (2H, s)， 6 .87-6.92(1H, m), 7.09-7.14(1H, m), 7.16-7.19(1H, m)， 7.32-7.35 (2H, m)， 7.38-7.42 (IH, app-dd, J=4.6Hz, 7.3Hz), 7.46-7.57 (3H, m), 7.93-7.96(1H, a PP-d, J二 8.3Hz)， 8.23(1H, s)， 8.42-8.43(1H, m), 8.54-8.57(1H, app-dd, 1.7 Hz, 7.9Hz) 難例 5 1
3—ベンジルー 5— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 1H—ピラゾ口 [4， 3— c]
[1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
特開昭 61 - 246 183号や J. Med. Chem. , 31, 2108(1988)に準じて製造し た 4ーヒ ドロキシー 1— (4ーメ トキシフエニル） 一 1， 8—ナフチリジン一 2
(1 Η) 一オン （1.07 4.0謹 ol) の DMF (4ml)懸濁液に水素ィ匕ナトリウム（ 約 60%, 352mg, 8.8画 ol， 2.2eq. ) を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。 次に、 フヱニルァセチルクロリ ド (0.63ml， 4.8mmol, 1.2eq. ) を加え室温で徵丰 した。 水を加え塩酸で酸性にした後、 析出物をろ別し、 水洗した。 析出物はその 後精製することなく、 DMF(8mL)に懸濁させヒドラジン一水和物 (80%, 513 1,
12.8讓 ol, 3.2eq. ) を加えて 100-110°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を加え 析出物をろ取し、 乾燥し 3—べンジルー 5— (4—メ トキシフエニル） 一 1H— ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン （826mg, 5 4%) を得た。 即 >320°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6) 5： 3.83(3H, s)， 4.35(2H, s), 7.01-7.07(2H, app-d, J=9 .1Hz), 7.13-7.18(2H, app-d, J=8.9Hz), 7.19-7.35(6H, m), 8.35(1H, dd, J二 1.8Hz, 4.8Hz), 8.48(1H, dd, J=l.8Hz， 7.7Hz), 14.07 (1H, br) 実施例 52
3—ベンジル一 5— （4—ヒドロキシフエニル） 一 1H—ピラゾ口 [4， 3— c ] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
実施例 51で製造した 3—べンジルー 5— (4—メ トキシフエ二ル） 一 1H—ピ ラゾロ [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン （200mg， 0.5 2謹 ol) を酢酸 (2ml) に溶解し、 47%臭化水素 （1ml) を加えー戲ロ熱還流し た。 反応液に水を加え、 析出物をろ別し、 乾燥して 3—ベンジル— 5— （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン （165mg, 86¾) を得た。 nip >320°C Ή NMR(DMS0-d6)5 ： 4.35(2H, s)， 6.84-6.87 (2H, app-d, J=8.6Hz), 6.99-7 .02 (2H, app-d, J=8.6Hz), 7.15-7.35(6H, m), 8.35-8.37(1H, m), 8.47(1H， d d， J=l.8Hz, 7.7Hz), 9.57(1H， brs), 14.08 (1H, br) 実施例 53
3—ベンジルー 5— (3—シァノフエニル） 一 1H—ピラゾ口 [4， 3— c] [ 1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン
合成例 29で製造した 1— ( 3—シァノフェニル） 一 4ーヒ ドロキン一 3— (1 —ォキソ一 2—フエニルェチル） 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1H) —オン （ 314mg, 0.82腿 ol) の DMF (4ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (80%, 132 1， 4.12讓 ol， 4. Oeq. ) を加えて 100- 110°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を加 え析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥して 3—ベンジル一 5— （3—シァノフヱニル ) — 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン (287mg, 92%) を得た。 mp 285- 287°C(dec. )/DMF-H20
Ή NMR(DMSO-de) 5： 4.36(2H, s)， 7.15-7.38 (6H, m), 7.7K1H, dt, J=8.2H z， 1.8Hz), 7.34(1H, t， J=8.1Hz), 7.91-7.95(2H, m), 8.36(1H, dd， J=l.6Hz ， 4.8Hz), 8.5K1H, dd, J=l.6Hz, 7.7Hz) 実施例 54
3—べンジルー 5— (3—カルボキシフエニル） 一 1H—ピラゾ口 [4， 3 - c ] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン
実施例 5 3で製造した 3—ペンジノレー 5— （ 3—シァノフェニル） - 1 I- I—ビラ ゾロ [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン （120mg， 0.32m mol) を DMSO (15nil) に溶解し、 50%硫酸 (5ml) を加え加熱還流を 2.5時間し た。 反応液に水を加え、 析出物をろ別し、 乾燥して 3—ベンジノレ一 5— (3—力 ルポキシフエニル） 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン （73mg， 58¾) を得た。 mp 300-305°C
Ή NMR(DMSO-de) δ： 4.32-4.39(2H, m)， 7.20- 7.35(6H， m)， 7.55(1H, dt, J =8.4Hz, 1.8Hz), 7.65 (1H, t， J=7.7Hz), 7.80(1H, t， J=l.6Hz), 8.02(1H, dt W
8 0
， J二 7.7Hz， 1.5Hz), 8.35(1H, br)， 8.5K1H, d， J=6.3Hz)， 13.05(1H, br), 14 .15(1H, br) 実施例 55
5—フエニル一 3— (3—フヱニルプロピル） 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c]
[1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
合成例 30で製造した 4ーヒドロキシ一 3— (1—ォキソ一4—フエニルブチル ) — 1一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （38½g， 1.0謹 ol ) の DMF (4ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (80%, 160 zl, 4. Ommol, 4.0e q.) を加えて 100-110°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を加え析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥して 5—フヱニルー 3— （3—フエニルプロピル） — 1 H—ピラゾ 口 [4, 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン （354mg， 93%) を得た。即 202-203.5°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6) 5： 2.04(2H, app-quin., J=7.6Hz), 2.65 (2H, t， J=7.6H z), 3.0K2H, t， J -7.9Hz), 7.12-7.30 (7H, m), 7.31 (1H, dd, J=4.6Hz, 7.6Hz ), 7.40-7.54 (3H, m), 8.34(1H, dd, J=2. OHz, 4.9Hz)， 8.48 (1H, dd, J=2.0Hz,
7.6Hz), 14付近 (1H， br) 実施例 56
3—ベンジルー 5— （3—ニトロフエニル） 一 1H—ピラゾ口 [4， 3— c] [
1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
合成例 4の （3) で得られた 4—ヒドロキシ— 1— (3—二トロフヱニル） 一
1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （1.13g， 4觀 ol) の DMF (16ml) 懸濁 液に水素ィヒナトリウム (約 60%, 384mg, 9.6mmol, 2.4eq. )を加え水素の発生が終 了するまで撹拌した。 次に、 フエニルァセチルクロリ ド (742mg, 4.8mmol, 1.2eq .) を加え室温で徵丰した。 水を加え塩酸で酸性にした後、 析出物をろ別し、 水 洗した。析出物はその後精製することなく、 DMF(16mいに懸濁させヒドラジン一 水和物（80%, 448^1, 11.2謹 ol, 2.8eq. ) を加えて一夜 100 - 110°Cで撹拌し た。 反応液に水を加え析出物をろ取し、 乾燥し 3—ベンジルー 5— ( 3—ニトロ フエニル） 一 1H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5 H ) 一オン (714mg, 45%) を得た。 mp 276-279°C/DMF-H20
Ή NMR(DMS0-d6IJ¾^J 80°C) δ： 4.37 (2Η, s)， 7.16-7.34(6H, m)， 7.73- 7.83(2H, m)， 8.19-8.36(3H, m), 8.45-8.52(1H, m)， 13.95(1H, m) 実施例 57
5— (3—ァミノフエニル） 一 3—ベンジル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン
3—ベンジル一 5— （3—二トロフエニル） 一 1H—ピラゾ口 [4， 3 - c] [ 1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン （98mg， 0.25議 ol) の濃塩酸 (7ml) 溶液に、 塩ィ匕スズ.二水和物 (500mg, 5倍 MM)を加え、 室温で 1時間半撹拌し た。 水を加え、 炭酸ナトリゥムを加えて pH8- 9とし、 クロ口ホルムで 8回抽出し た。 有麵を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 5— (3—アミ ノフエ二ル） 一 3—べンジルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチ リジン一 4 (5H) —オン （63mg， 70¾) を得た。即 277- 279°C
Ή NMR(DMSO-de) 5： 4.34(2H, s)， 5.16(2H, s), 6.32-6.37 (2H, m)， 6.59-6 .61(1H, m)， 7.08- 7.34(7H, m), 8.36-8.38(1H, app-dd, J =2.0Hz, 4.9Hz), 8.4
4- 8.48(1H, app-dd, 2.0Hz, 7.9Hz), 14.09 (1H, brs) 実施例 58
3—べンジルー 5— (3—フルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c ] [1, 8] ナフチリジン一 4 (5H) 一オン
合成例 31の （3) で得られた 1一 （3—フルオロフェニル） 一 4—ヒドロキ シ一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （512mg， 2. Ommol) の DMF (8ml) 懸濁液に水素ィ匕ナトリウム （約 60 192mg, 4.8讓 ol， 2.4eq. ) を加え水素の発 生が終了するまで撹拌した。 次に、 フエニルァセチルクロリド （371mg, 2.4mmol ， 1.2eq. ) を加え室温で撹拌した。 水を加え DMF層をへキサンで洗浄した後、 塩 酸で酸 f生にし、 析出物をろ別し、 水洗後、 DMF (8mL) に懸濁させヒドラジン一水 和物 (80%, 224〃 1， 5.6画1， 2.8eq. ) を加えて一夜 100- 110°Cで撹拌した。 反応液に水を加え析出物をろ取し、 水で洗浄した後、 DMFに溶解させメタノール と水を加えた。 析出物をろ取し、 水で洗浄後、 乾燥して 3—ベンジノレ— 5 _ ( 3 —フルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾ口 [ 4， 3 - c ] [ 1， 8 ] ナフチリジン —4 ( 5 H) 一オン (330mg, 45¾) を得た。 mp 298-299°C/DMF-Me0H-H20
Ή N R(DMSO-de) (5 ： 4. 35(2H, s)， 7. 13-7. 36(9H, m), 7. 50- 7. 59(1H， m), 8 . 35-8. 38(1H, app-dd, J=2. 0Hz, 4. 9Hz), 8. 48-8. 51 (1H, app-dd, J=2. 0Hz, 7. 9 Hz), 14. 14(1H, brs)
【製剤例】
製剤例 1
錠剤 1錠中の処方例 （全量 150mg) ：本発明化合物 30mg、 結晶セルロース 90mg 、 トウモロコシデンプン 28mg、 ステアリン酸マグネシウム 2mg
上記処方について日局 XIVの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。 製剤例 2
カプセル剤 1カプセル中の処方例 （全量 180mg) ：本発明化合物 50mg、 ¾|唐10 Omg、 トウモロコシデンプン 28mg、 ステアリン酸マグネシゥム 2mg
上記処方につ ヽて日局 X IVの製剤総則記載の公知方法に従って力プセル剤を得 た。 製剤例 3
本発明化合物 10mgを生理:^ 7 3mlに溶解し、 0. 1Nの水酸化ナ卜リゥム水 夜 で pH7に調整した後、 更に生理食^ 7 を加えて 5mlとした。 アンプルに分注した 後加熱滅菌を行 ヽ ¾寸剤を得た。 製剤例 4
本発明化合物 lg、 卵黄レシチン 1. 2g、 α—トコフヱロール 20mgおよびァスコル ビン酸 33mgに精製水を加えて全量 100mlとし、 エアゾール用製剤を製した。 産業上の利用可謝生
本発明は、 PDE IV阻害剤に関する。 本発明化合物は、 PDE IVに対して優れた阻 »乍用を示し、 気管支平滑筋細胞および炎症 钿胞に多く存在する PDE IVを阻害 することにより、 当該細胞における cAMPを上昇させて、 気管支平滑筋の弛緩と同 時に炎症細胞活性ィ匕の抑制を達成することが可能である。 さらに、 本発明化合物 は、 従来の PDE IV阻害剤と比較して、 薬敏カ果発現用量と薬物代謝酵素阻害用量 には大きな差が認められることから、 本発明は、 薬敏カ果に優れ、 安全性の高い 抗喘息剤および C0PD予防 ·治療剤等を樹共するものである。
本発明は、 前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、 実行できることは明 らカ、である。 ±ifiの教示に鑑みて、 本発明の多くの改変及び 力く可能であり、 従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。

Claims

004/041819 8 4 §冃 >求. の 範 囲
1 . 一般式 （ 1 )
Figure imgf000087_0001
( 1 )
(式中、 Αは水酸基、 ハロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルカルボニルォキシ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ氐級アルキレン基、 fi|及アルコキシカル ボニノレ低級アルキレン基、 低級アルキルスルフォニル基、 低級アルキルスルフォ ニルァミノ基およびゥレイド基から成る群から選択される置換基によって置換さ れてもよいフエニル基、 ピリジル基、 1 一ォキシピリジル基またはチェ二ノレ基で あり、 R'は水素もしくは水酸基、 ハロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 ί 級アルコ キシ基、 アミノ基、 カルボキシル基および低級アルコキシカルボ二ノレ基から成る 群から選択される置換基であり、 R2は水素または低級アルキル基であって、 m は 1から 3の整数である） で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. Aがフェニル基である請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許 容される塩。
3. Aがピリジル基または 1一ォキシピリジル基である請求項 1に記載の ィ匕合物またはその医薬的に許容される塩。
4. 3—ベンジル一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] 一ナフチリジンー4 (5 H) —オン、 5—フエ二ルー 3— [2 - (1—ォキ シピリジン一 4一ィル） ェチル] 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] — ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン、 5— (3—ニトロフエニル） 一 3— [2— ( ピリジン一 4—ィル） ェチル] 一 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1， 8] —ナ フチリジン一 4 (5 H) —オン、 3— （4一フルォロベンジノレ） 一5—フエ二ノレ 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] 一ナフチリジン一 4 (5H) —オン 、 3 - (4一カルボキシメチルベンジノレ） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4
， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オン、 3— （2—メ トキシべ ンジル） 一 5—フエニル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1, 8] ナフチリジ ン一 4 (5 H) 一オン、 3— （2—二トロベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピ ラゾロ [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン、 3— （2， 5—ジメ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] [1 ， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) —オン、 3— (4—エトキンカルボニルメチル ベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - c] [1, 8] ナフチリ ジン一 4 (5 H) —オン、 3—ベンジノレ一 5— (3—シァノフエニル） - 1 H- ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5H) —オン、 3—ベン ジル一 5— （3—ニトロフエ二ル） 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) 一オンおよび 3—ベンジル一 5— （3—フルオロフェ ニル） 一 1H—ピラゾ口 [4， 3— c] [1， 8] ナフチリジン一 4 (5 H) ― オンから成る群から選ばれた化合物またはその医薬的に許容される塩。
5. 請求項 1〜 4の 、ずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され る塩を有効成分として含有する医薬糸 D¾物。
6. 請求項 1〜 4の 、ずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され る塩を有効成分として含有するホスホジエステラーゼ IVP且害剤。
7. 請求項 1〜 4のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され る塩を有効成分として含有し、 ホスホジエステラーゼ IVが直接的または間接的に 関与する疾患の予防および Zまたは治療のための薬剤。
8. 請求項 1〜4のいずれ力、に記載のィ匕合物またはその医薬的に許容され る塩を有効成分として含有し、 慢性気管支喘息およびァ卜ピ一性喘息を含む気管 支喘息、 急性気管支炎、 慢性気管支炎、 喘息性気管支炎、 肺難疾患、 肺通 慢性閉塞'幽巿疾患 (C0PD) および急性呼吸促迫症候群 (ARDS) カヽら成る群から選 択された呼吸器疾患の予防および Zまたは治療のための薬剤。
9 · 請求項 1〜 4のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され る塩を有効成分として含有する抗喘息剤。
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