WO2004035594A1 - カルボキシペプチダーゼｂ阻害剤の製造用中間体 - Google Patents

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WO2004035594A1
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Kenichi Kanemoto
Kenichi Fushihara
Toshio Yoneta
Kokichi Suzuki
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to an intermediate of a phosphinic acid derivative having a selective potent lipoxypeptidase B inhibitory activity, which is effective for treating and preventing various thrombosis, diseases caused by vascular disorders, and organ disorders caused by reduced fibrinolysis. It relates to the manufacturing method. Background art
  • Phosphinic acid derivatives are similar to phosphate groups in that the geometry of the phosphinic acid moiety (one P (0) (0H) CH 2 —) mimics the transition state of enzymatic hydrolysis of peptide bonds. Therefore, it is used as the basic skeleton of protease inhibitors, inhibitors of enzymes that recognize phosphate groups.
  • aminopeptidases eg, Proceeding of National Academy of Science of the United State of America,
  • the present inventors produced a phosphinic acid derivative (16) having potent lipoxypeptidase B inhibitory activity described in International Publication W001 / 19836 by the method shown in the following process diagram 1.
  • a phosphinic acid derivative (16) having potent lipoxypeptidase B inhibitory activity described in International Publication W001 / 19836 by the method shown in the following process diagram 1.
  • benzyloxycarbonylation followed by bromination leads to (11), and in the presence of a base, (12) is reacted with getyl malonate.
  • hydrolysis and Mannich reaction lead to (13) in two steps, '(13) and (14) undergo a conjugate addition reaction, and after deprotection, (16) is obtained. .
  • the production method shown in process diagram 1 includes a conjugate addition reaction to obtain (13) to (15).
  • the three-dimensional object cannot be controlled, and it is difficult to separate the generated diastereomer.
  • the separation of diastereomers was relatively easy, but the (4S) -isopropyl-12-oxazolidinone (18) required for the synthesis of (19) was very expensive. Yes, and inferring from the reaction mechanism in the process of obtaining (19) to (21) It is expected that difficulties will be required to improve the selectivity.
  • an object of the present invention is to provide a production method that can express an asymmetric point without using an expensive reagent, has high diastereoselectivity, and leads to a phosphine derivative in a shorter process. I have.
  • the present inventors have conducted intensive studies and, as a result, have succeeded in finding a production method and an important intermediate for efficiently producing a phosphinic acid derivative which is a lipoxypeptidase B inhibitor. .
  • 1 ⁇ and 1 2 may be the same or different each independently represent a protecting group which can be removed in a hydrogen atom or an easily,
  • R 3 represents a hydrogen atom or an easily removable protecting group
  • R 4 represents a hydrogen atom or an easily removable protecting group
  • n an integer of 1 to 8.
  • R 1 and R 2 each independently may be the same or different and represent a hydrogen atom or a protecting group which can be easily removed;
  • R 4 represents a hydrogen atom or an easily removable protecting group
  • R 5 is a hydroxyl group
  • 1 OR 6 R 6 represents a protecting group which can be easily removed
  • 4 is benzyl group 2—Oxoxoxazolidine represents a 1-yl group
  • n an integer of 0 to 7.
  • R 1 and R 2 may be each independently the same or different, and represent a hydrogen atom or an easily removable protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or an easily removable protecting group
  • n an integer of 1 to 8
  • the two R 3 are the same and may be different. ];
  • 1 ⁇ Pi 1 2 may be the same or different each independently represent a hydrogen atom or a readily removable protecting group
  • n an integer of 1 to 8.
  • m represents an integer of 1 to 8.
  • the compound represented by the general formula (3a) is acylated by lipase treatment or treatment using a chiral compound as a catalyst to selectively synthesize the compound represented by the general formula (3b). Protection and / or deprotection steps;
  • 1 ⁇ Pi 1 2 may be the same or different each independently represent a hydrogen atom or a readily removable protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or an easily removable protecting group
  • n m :! Represents an integer from 8 to 8,
  • R 7 represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a ⁇ -tonolenesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a protecting group which can be easily removed.
  • a method comprising:
  • m represents an integer of 1 to 8.
  • the compound represented by the general formula (3a) is acylated by lipase treatment or treatment using a chiral compound as a catalyst to selectively synthesize the compound represented by the general formula (3b). Protection and deprotection steps;
  • R 3 represents a hydrogen atom or an easily removable protecting group
  • n an integer of 1 to 8
  • R 7 represents a halogen atom, a methanesolephoninoleoxy group, a ⁇ -tonorenesnolehoninoleoxy group, or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a protecting group which can be easily removed.
  • a production method comprising a step of oxidizing and, if necessary, deprotecting the protected functional group
  • m represents an integer of 1 to 8.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an easily removable protecting group
  • R 5 is a hydroxyl group
  • 1 OR 6 R 6 represents a protecting group which can be easily removed
  • 4 1-isopropyl poryl 2-oxooxozolidine-13-yl group 4 benzyloxy 2- Oxoxoxazolidine represents a 3-yl group.
  • R 1 and R 2 may be independently the same or different and each represent a hydrogen atom or an easily removable protecting group
  • n an integer from 0 to 7
  • m represents an integer of 1 to 8.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an easily removable protecting group
  • R 5 is a hydroxyl group, 1 OR 6 (R 6 represents a protecting group which can be easily removed), 4-isopropyl porphyr-2-oxooxozolidine-13-yl group, or 4-benzyl-2 —Oxoxoxazolidine — represents a 3-yl group. ], as well as
  • R 1 represents a hydrogen atom or an easily removable protecting group
  • n an integer of 1 to 7.
  • the present invention relates to an intermediate for producing a compound represented by the general formula (5), which is a phosphinic acid derivative which is a potent carboxypeptidase B inhibitor, and a method for producing the same. Things.
  • R 1 and R 2 may be independently the same or different, and represent a hydrogen atom or a protecting group that can be easily removed.
  • the protecting group that can be easily removed include, for example, methoxycanolevonyl group, t-butyloxycanoleponyl group, benzyloxycanoleponyl group, methoxybenzyloxycarbonyl group, and nitrobenzyloxycarbonyl group.
  • R 1 and R 2 may represent a phthalimid group bonded to each other at the terminal to form a ring.
  • a t-butyloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group is used, and more preferably, a benzyloxycarbonyl group is used.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group that can be easily removed.
  • Protecting groups that can be easily removed include, for example, methyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, t-butyloxymethyl, methylthiomethyl, trimethylsilylethyl, Tetrahydrobilanyl, ethoxyxyl, t-butyl, aryl, methoxyphenyl, benzyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, nitrobenzyl, diphenylmethyl, trityl, trimethylsilyl, triethylsilyl Group, t-butyldimethylsilyl group, diphenylmethylsilyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, chloroacetylinole group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, t-butylbutylino
  • an acetyl group, a t-butyl benzoyl group, a propionyl group, a benzoyl group and the like are mentioned, and more preferably, an acetyl group and a t-butyl benzoyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an easily removable protecting group.
  • Protecting groups that can be easily removed include, for example, methyl, ethyl, methoxymethyl, methoxetoxymethyl, benzyloxymethyl, t_butyloxymethyl, methylthio Methyl group, trimethylsilylethyl group, ethoxyxyl group, t-butyl group, aryl group, methoxyphenyl group, benzyl group, paramethoxybenzyl group, nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group, trimethylsilyl group, trimethylsilyl group, Or a t-butyldimethylsilyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a benzyl group and the like are mentioned, and more preferably, a methyl group and an ethyl group are shown.
  • n represents an integer of 1 to 8. Preferably, it is 4-8. More preferably, the value is 5.
  • R 5 is a hydroxyl group, —OR 6 (R 6 represents a protecting group which can be easily removed), 4-isopropyl-pyr-2-oxooxozolidine-13-yl group, or 4-benzyl-2-yl Oxoxoxazolidine-1-yl group.
  • R 6 represents a protecting group which can be easily removed
  • 4-isopropyl-pyr-2-oxooxozolidine-13-yl group or 4-benzyl-2-yl Oxoxoxazolidine-1-yl group.
  • a hydroxyl group or —OR 6 is used.
  • Examples of the easily removable protecting group represented by R 6 include, for example, a methyl group, an ethyl group, a methoxymethyl group, a methylthiomethyl group, a tetrahydrobilanyl group, a trimethylsilylethoxymethyl group, a benzyloxymethyl group, a trichloroethyl group, Trimethylsilylethyl, t-butyl, aryl, benzyl, triphenylmethyl, diphenylmethyl, p-methoxybenzyl, (+)-menthyl, (-)-menthyl, trimethylsilyl, triethylsilyl And a t-butyldimethylsilyl group.
  • Preferable examples include a methyl group and an ethyl group, and more preferable examples include a methyl group.
  • n represents an integer of 0 to 7, preferably 3 to 7, and more preferably 4.
  • R 7 represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • Preferred are a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, and the like, and more preferred are an iodine atom and a bromine atom.
  • the 1,3 diol form (3a) can be produced by reducing the ester from the malonate getyl ester form (12) shown in the process diagram 1.
  • the reduction reaction can be performed, for example, by using lithium aluminum hydride, bismuth hydride (2-methoxy (Sietoxy) Metal hydride represented by sodium anolemminium, lithium borohydride, sodium borohydride, aluminum diisobutynole, aluminum hydride, and triethoxysilane, and Birch reduction and Bouvault-Blanc reduction Dissolved metal, borane tetrahydrofuran complex, porane dimethyl sulfide complex, and borane compound represented by 9-porabicyclo [3.3.1] nonane can be used. .
  • lithium aluminum hydride bismuth hydride (2-methoxy (Sietoxy) Metal hydride represented by sodium anolemminium, lithium borohydride, sodium borohydride, aluminum diisobutynole, aluminum hydride, and triethoxysilane
  • Birch reduction and Bouvault-Blanc reduction Dissolved metal borane tetrahydr
  • a solvent inert to the reaction may be used alone or as a mixture, and an additive may be added as necessary.
  • the reaction time ranges from 0.5 hours to 72 hours, preferably from 2 hours to 24 hours, and the reaction temperature ranges from 178 ° C to 150 ° C, preferably from 178 ° C to 100 ° C. C.
  • examples of the acyl donor include carboxylic acid biellester or carboxylic acid phenyl ester, preferably vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl butyrate, vinyl benzoate, phenyl acetate, phenyl propionate, phenyl butyrate, or Phenyl benzoate, more preferably vinyl acetate, can be used.
  • an inert solvent tetrahydrofuran, ethyl acetate, methylene chloride, methylenoleate, acetone, chlorophonolem, benzene, isopropynoleether, acetonitrile, dioxane, toluene, dimethylformamide, dimethylene) Sulfonic acid, etc.
  • an inert solvent tetrahydrofuran, ethyl acetate, methylene chloride, methylenoleate, acetone, chlorophonolem, benzene, isopropynoleether, acetonitrile, dioxane, toluene, dimethylformamide, dimethylene
  • acyl donor itself is used as a solvent, and if necessary, molecula sieve 4A or the like can be added.
  • enzymes such as Pseudomonas fluorecens lipase, Candida cylindracea lipase, Pseudomonas sp. Lipase ⁇ lipoprotein lipase, and porcine pancreatic lipase can be used as the linose.
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 60 ° C
  • the reaction time is preferably 0 ° C to 40 ° C, and the reaction time is 0.5 hour to 72 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (3b) can be obtained by asymmetric acylation of the compound represented by the general formula (3a).
  • the compound represented by the general formula (3) obtained by subjecting the compound represented by the general formula (3) to diasylation by a conventional method to obtain a compound represented by the general formula (3a) 3b) can be obtained.
  • an alcohol methanol, ethanol, n-propanol, i-prono ⁇ ⁇ 0- norole, n-butanol, t-butanol, etc.
  • a buffer phosphate buffer, acetate buffer, etc.
  • the compound represented by the general formula (3b) can also be obtained by the method described in Chemistry Letters, 26, (2002).
  • a compound represented by the general formula (3a) is used as a raw material, and (S) _1-methyl-2-(((dihydroisoindole-l-2-yl) methyl) pyrrolidine, (S) —
  • an optically active diamine compound such as 1-methyl-1- (benzylmethylaminomethyl) pyrrolidine
  • a solvent inert to the reaction tetrahydrofuran, ethyl acetate, methylene chloride, dimethyl ether, acetone, Chlorophonolem, benzene, isopropyl ether, acetonitrile, n- propionitrile, dioxane, toluene, dimethylformamide or dimethylsulfoxide), preferably in methylene chloride or n-propionitrile.
  • the reaction is carried out using a carboxylate, preferably chlorobenzoic acid, or chloro-4-t-butylbenzoic acid.
  • the reaction temperature is from 180 to 150 ° C, preferably from 178 to 20 ° C, and the reaction time is from 0.5 to 72 hours, preferably from 2 to 24 hours. Time.
  • the compound represented by the general formula (3b) can be obtained by asymmetric acylation.
  • the compound represented by the general formula (6) is a primary water compound represented by the general formula (3b).
  • the acid group can be obtained by halogenation, sulfonic esterification, and preferably iodination in a usual manner.
  • the general formula (7) is based on the method described in W001 / 19836 using (R) -1-amino-2-methylpropylphosphinic acid described in J. Chem. Soc. Parkin Trans. 1, 2845 (1984) as a raw material. used, it can be obtained by modifying with R 4, if necessary.
  • the compound represented by the general formula (7) is activated by a silyl group or the like as necessary, and further, if necessary, hexamethyldisilazane lithium salt, hexamethyldisilazane sodium salt, hexamethyl
  • the reaction can be carried out by adding a compound represented by the general formula (6) in the presence of a base such as disilazane potassium salt, lithium diisobutylamide, sodium hydride or potassium hydride.
  • the reaction is carried out in an inert solvent (tetrahydrofuran, ethyl acetate, methylene chloride, getyl ether, chloroform, benzene, isopropynoleate //, dioxane, tonolen, dimethinolehonolemamide, dimethyl sulfoxide, etc. ) May be used alone or as a mixture, and the reaction temperature is from 178 ° C to 150 ° C, preferably from ⁇ 78 ° C to 20 ° C, and the reaction time is 0.5 hour. 772 hours, preferably 2 ⁇ 24 hours.
  • an inert solvent tetrahydrofuran, ethyl acetate, methylene chloride, getyl ether, chloroform, benzene, isopropynoleate //, dioxane, tonolen, dimethinolehonolemamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • the compound represented by the general formula (9) can be obtained by protecting the amino group of the amino alcohol with, and oxidizing it by a usual method.
  • the compound represented by the general formula (9) can equilibrate with a compound represented by the general formula (9 ′) in a general solvent when R 2 is a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (2) can be synthesized according to the method described in Tetrahedron Letters, 5201, (1988). Specifically, the compound represented by the general formula (7) is activated by a silyl group or the like as necessary, and then, if necessary, hexamethyldisilazane lithium salt, hexamethyldisilazane sodium salt, or hexamethyldisilazane. By adding a base such as silazane potassium salt, lithium diisobutylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, or sodium ethoxide, and adding the compound represented by the general formula (8) The reaction can be performed.
  • a base such as silazane potassium salt, lithium diisobutylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, or sodium ethoxide
  • the solvent examples include solvents inert to the reaction (tetrahydrofuran, ethyl acetate, methylene chloride, getyl ether, chlorophonolem, benzene, methanolone, ethanol, isobutynoleanolone, n-butynoleanolone, t-butyl alcohol, isopropyl ether, dioxane, toluene, dimethyl honolemamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • the reaction temperature is from 180 to 150 ° C. ° C, preferably from 1 78 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hour to 72 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (2) can be obtained by adding the compound represented by the general formula (9) or (9 ′) without performing post-treatment and performing the reaction. it can.
  • the reaction temperature is 1 78 ° C to 150 ° C, preferably _ 78 ° C to 50 ° C, and the reaction time is 0.5 hour to 72 hours, preferably 2 hours to 24 hours. Time.
  • a phosphinic acid derivative which is a CPB inhibitor represented by the formula (5) can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (2) or, if necessary, the general formula (2) The reaction can be carried out by treating a compound obtained by deprotecting the compound represented by the following with the following catalyst system.
  • the catalyst system include rhodium catalysts such as 1,5-cycloocta- gen rhodium (I) chloride dimer, rhodium (II) acetate dimer, rhodium (III) chloride, and (+)-1-(t 1-butoxycarbonyl) 1 4-diphenyl ⁇ phosphino 2-((dibuenylenephosphino) methyl) pyrrolidine (BPPM), (+)-2,3-O-isopropylidene 1,2,3-dihydroxy 1 1,4-bis (dipheninolephosphino) butane (DI OP), (+)-4,5 bis (bis (4'-methoxy-1 3 ', 5,5-dimethylphenyl) phosphinomethyl) 1 2 , 2-Di
  • the hydrogen source it is possible to use hydrogen gas, alcohols such as ethanol and 2-propanol, or salts of formic acid and amines such as triethylamine and phenethylamine.
  • an inert solvent tetrahydrofuran, isoptyl alcohol, n-butanol, ethynole acetate, methylene chloride, ethynoleether, acetone, methanol, clonor honolem, ethanol, t-butanol, Benzene, isopropyl ether, dioxane, toluene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.) alone or in combination.
  • the reaction temperature is from 1 78 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is from 0.5 hour to 72 hours, preferably from 2 hours to 24 hours.
  • the reaction using hydrogen gas can be carried out under an internal pressure of 1 atm to 10 atm, preferably 1 atm to 5 atm.
  • the obtained general formula (2 The compound represented by 3) can be led to the final substance (5) through a deprotection step if necessary.
  • the compounds represented by the general formulas (1) to (4) in the present invention may have one or more asymmetric carbon atoms depending on the type of the substituent, and may have one or two asymmetric carbon atoms.
  • Stereoisomers such as optically active isomers based on the above asymmetric carbons and diastereoisomers based on two or more asymmetric carbons may exist.
  • the compound represented by the general formula (2) may have an E or Z geometric isomer based on carbon or a carbon double bond. All of these substances are included in the scope of the present invention.
  • the compounds represented by the general formulas (1) to (4) in the present invention may exist as salts.
  • the salt include lithium metal, sodium salt, potassium metal salt, magnesium earth salt, alkaline earth metal salt such as calcium salt, aluminum salt, and zinc salt.
  • Inorganic acid salts such as acetic acid, hydrochloride, sulfate, nitrate and the like; organic acid salts such as acetate, trifluoroacetate and methanesulfonic acid;
  • the compounds represented by the general formulas (1) to (4) or salts thereof in the present invention may exist as hydrates or solvates.
  • the type of the solvent that forms the solvate is not particularly limited. Examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and ethers such as tetrahydrofuran.
  • the salts, hydrates, or solvates of the compounds represented by the general formulas (1) to (4) in the present invention are included in the scope of the present invention.
  • Example 1 Production method A
  • an intermediate for production for efficiently producing a phosphuvic acid derivative which is a potent lipoxypeptidase B inhibitor.

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Description

明 細 書 カルポキシぺプチダーゼ B阻害剤の製造用中間体 技術分野
本発明は、 各種血栓症、 血管障害に起因する疾患、 線溶低下に伴う臓器障害の 治療およぴ予防に有効な選択的力ルポキシぺプチターゼ B阻害活性を有するホス フィン酸誘導体の中間体およびその製造法に関する。 背景技術
ホスフィン酸誘導体は、 ホスフィン酸部分（一 P (0) (0H) CH2— ) の幾何配置が酵 素によるペプチド結合の加水分解反応の遷移状態を模倣していること、 またリン 酸基に類似していることから、 プロテアーゼ阻害剤ゃリン酸基を認識する酵素の 阻害剤の基本骨格として利用されている。これまでアミノぺプチダーゼ（例えば、 Proceeding of National Academy of Science of the United State of America ,
(米)， 1998， 95， p. 12028 - 12033； "Biochemistry" , (米) ， 2000, 39, p. 1152-1155 参照）、 マトリックスメタ口プロテアーゼ（例えば、 "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter" , (英） ， 1999, 9, p. 127-132参照）、 D- Ala - D- Ala adding enzyme (例えば、 Journal of Chemical Society, Perkin Transactions丄 , (英)， 1998， p. 131-142参照）、 レニン （例えば、 "Journal of Medicinal Chemistry "
(米）， 1989， 32， p. 1652- 1661参照）、 D - Ala- D - Ala リガーゼ（例えば、 "Journal of Medicinal Chemistry " (米) , 1988, 31， p. 1772-1778参照）、 thermolysin (例 えば、 "Journal of American Chemical Society " (米） , 1991， 113， p. 297- 307 参照）、アンギオテンシン転換酵素（例えば、 "Medicinal Research Reviews" (米）， 1985, 5, p. 483-531 参照）、 カルボキシぺプチダーゼ B (例えば、 国際公開 W000/66550, TO01/19836参照） 等の阻害剤が報告されている。
ホスフィン酸誘導体 （一 P (0) (OlD CHsCHR^O—） を基本骨格とした化合物の合成 法としては、次のような方法が代表例として挙げられる。例えば、 "BioorganiC & Medicinal Chemistry Letter" , (英） ， 1999, 9, p. 127-132 ； "Journal of Medicinal Chemistry " (米） ， 1989， 32, p. 1652 - 1661 等に記載されるように アクリル酸エステル誘導体とホスフィン酸誘導体の共役付加反応を用いる方法、 例えば、 journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1" ， (英) , 1998, p. 131-142； "Tetrahedron Letters" ， （英） ， 1984， 25, p. 4737-4740等に記載 されるようにホスフィン酸誘導体と 3位に脱離基を有するカルボン酸誘導体の置 換反応を用いる方法、例えば、 "Journal of Medicinal Chemistry，， （米）， 1988, 31, p. 1772-1778； "Tetrahedron Letters" , (英） , 1988, 29， p. 5201- 5204等 に記載されるようにホスフィン酸誘導体とトリメチルー 2—ホスホノアクリレー トを用いて塩基共存下共役付加反応させ、 生じた付加体に対して処理することな くアルデヒド化合物を加え、 Horner— Wadsworth— Emmons反応を行い、 生じた炭 素、 炭素二重結合を不斉還元して目的物を得る方法である。
本発明者らは、国際公開 W001/19836に示される力ルポキシぺプチターゼ B阻害 活性を有するホスフィン酸誘導体 （1 6 ) を、 下記工程図 1に示す方法で製造し た。 すなわち 5—アミノー 1一ペンタノール （1 0 ) を出発原料とし、 ベンジル ォキシカルボニル化、 続く臭素化により （1 1 ) へと導き、 塩基共存下マロン酸 ジェチルとの反応で（1 2 ) を得た後、加水分解、マンニッヒ反応の二工程で（1 3 ) へと導き、'（1 3 ) と （1 4 ) を共役付加反応させ、 脱保護を経て （1 6 ) を 得る方法である。
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
(16) 工程図 また、 工程図 1の化合物 （1 6) を光学活性体 （16' ) として得るための改 善法として下記工程図 2に示す合成法を見出した。 すなわち 5—アミノー 1ーぺ ンタノール (10) を出発原料とし、 ベンジルォキシカルボニル化、 臭素化を含 む三工程で （1 1) へと導き、 塩基共存下マロン酸ジェチルとの反応で （12) を得た後、 加水分解、 マンニッヒ反応、 を含む三工程で （1 7) へと導き、 ォキ サゾリジノン環を導入後、 （20) と （1 9) を共役付加反応させ、 ジァステレオ マーを分離した後.脱保護して （S) — 7—アミノー 2— ((((R) —2—メチルー 1― (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル) ヒ ドロキシホスフィノィル) メチル） ヘプタン酸 （16' ) を得る方法である。
Figure imgf000006_0001
工程図 2 現在までに知られている血漿力ルポキシぺプチターゼ Bの阻害剤のうちホスフ ィン酸誘導体はその阻害活性値より血栓溶解増強作用に基づく新しい抗血栓剤と して、 各種血栓症の治療および予防剤としての使用が期待される。 発明の開示
工程図 1に示した製造法には （1 3) から （1 5) を得るための共役付加反応 が含まれる。 この工程では立体を制御することができず、 また生じたジァステレ ォマーを分離することは困難である。 また工程図 2に示した方法に関しては、 ジ ァステレオマーの分離は比較的容易になったが （1 9) の合成に必要な （4 S) —イソプロピル一 2—ォキサゾリジノン （18) は非常に高価であり、 また （1 9) から （21) を得る工程において反応メカニズムから推測するとジァステレ ォ選択性を改善させるためには困難を要することが予想される。
よって、 本発明は、 高価な試薬を用いることなく、 不斉点を発現することがで き、 高いジァステレオ選択性、 又、 より短工程でホスフィン誘導体へと導く製造 法を提供することを目的としている。
前記課題を解決するため、 本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、 力ルポキシぺ プチダーゼ B阻害剤であるホスフィン酸誘導体を効率よく製造する製造法及び重 要中間体を見出すことに成功した。 .
すなわち、 本発明は、
(I) —般式（1 ) で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはそ の溶媒和物：
Figure imgf000007_0001
(1)
[式中、
1^及び1 2は、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原子又は容 易に除去できる保護基を表し、
R 3は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
R 4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
mは 1〜8の整数を表す。]；
(II) 一般式（2 ) で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくは その溶媒和物：
Figure imgf000008_0001
(2)
[式中、 R1及び R2は、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原 子又は容易に除去できる保護基を表し、
R4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
R5は、 水酸基、 一 OR6 (R6は、 容易に除去できる保護基を表す)、 4一イソプ 口ピル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル基、 又は 4了ベンジル一 2—ォキ ソォキサゾリジン一 3一ィル基を表し、
nは 0〜 7の整数を表す。 ]；
(III) 一般式 （3) で表される化合物若しくはその塩、 又はその水和物若しく はその溶媒和物：
Figure imgf000008_0002
[式中、 R1及ぴ R 2はそれぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原子 又は容易に除去できる保護基を表し、
R3は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
mは 1〜8の整数を表し、
二つの R3は同じで.も異なっていてもよい。]；
(IV) 一般式（4) で表される化、合物若しくはその塩、又はその水和物若しくは その溶媒和物：
Figure imgf000009_0001
[式中、 1^及ぴ1 2は、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原 子又は容易に除去できる保護基を表し、
mは 1〜 8の整数を表す。 ]；
(V) ((S) 一 7—ペンジノレオキシカノレポ-ノレァミノー 2—ヒ ドロキシメチルへ プチル） 一 （（R) — 2_メチル _ 1一 （3—フエニルプロピオニルァミノ） プロ ピル） ホスフィン酸、
7—べンジルォキシカルボニルアミノー 2— (メ トキシ一 （（R) — 2—メチルー
1 - (3—フエ ルプロピオニルァミノ） プロピル)
Figure imgf000009_0002
プトー 2—ェン酸メチル、
7一べンジルォキシカルボニルァミノー 2—ヒ ドロキシメチル一 1一ヘプタノ一 ル、
(R) 一 2—ァセトキシメチル一 7—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1一へ プタノール、
(R) 一 7一ベンジルォキシカルポニルァミノー 2— (4— t _ブチルベンゾィ ノレォキシメチノレ） 一 1一へプタノール、 又は
N_ ((R) 一 1一 ((S) —4一 （5—ベンジルォキシカルポニルァミノペンチ ル） _2—ォキソー2 15— [1, 2] ォキサホスホラン一 2—^ fル） 一 2—メ チルプロピル） 一 3—フエニルプロピオナミ ド
である (I)〜（： IV)いずれか 1項記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若し くはその溶媒和物、
(VI) 一般式 （5) で表されるホスフィン酸誘導体の製造法であって、
Figure imgf000010_0001
[式中、 mは 1〜8の整数を表す。]
一般式 （3 a) で表される化合物を、 リパーゼ処理、 又は触媒としてキラル化合 物を用いる処理によりァシル化して一般式 （3 b) で表される化合物を選択的に 合成し、 必要であれば保護及び/又は脱保護する工程；
上記工程で得られた一般式 （3 b) で表される化合物を一般式 （6) で表される 化合物：
Figure imgf000010_0002
(3a) (3b) (6)
[式中、 1^及ぴ1 2は、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原 子又は容易に除去できる保護基を表し、
R3は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
mは：！〜 8の整数を表し、
R7は、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 ρ―トノレエンスルホニルォキ シ基、又はトリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基を表す。]へと誘導する工程； 及び
上記工程で得られた一般式 （6) で表される化合物を一般式 （7) で表される化 合物：
Figure imgf000011_0001
(7)
[式中、 R4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表す。]
と反応させ、 得られた一般式 （1) で表される化合物：
Figure imgf000011_0002
(1)
を酸化し、 必要に応じて保護された官能基を脱保護する工程
を含む方法；
(VII) 一般式 （5) で表されるホスフィン酸誘導体の製造法であって、
Figure imgf000011_0003
(5)
[式中、 mは 1〜8の整数を表す。]
一般式 （3 a) で表される化合物を、 リパーゼ処理、 又は触媒としてキラル化合 物を用いる処理によりァシル化して一般式 （3 b) で表される化合物を選択的に 合成し、 必要であれば保護及ぴ 又は脱保護する工程；
上記工程で得られた一般式 （3 b) で表される化合物を一般式 （6) で表される 化合物：
Figure imgf000012_0001
(3a) (3b) (6)
[式中、 ！^及び尺 ま、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原 子又は容易に除去できる保護基を表し、
R 3は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
mは 1〜8の整数を表し、
R7は、 ハロゲン原子、 メタンスノレホニノレォキシ基、 ρ—トノレエンスノレホニノレォキ シ基、 又はトリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基を表す。]へと誘導する工程； 及び
上記工程で得られた一般式 （6 ) で表される化合物と一般式 （7 ) で表される化 合物：
Figure imgf000012_0002
(7)
[式中、 R 4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表す。]
と反応させ、 得られた一般式 （4 ) で表される環状ホスフィン酸エステルを加水 分解し、 得られた一般式 （1 ' ) で表される化合物を、
Figure imgf000012_0003
酸化し、 必要に応じて保護された官能基を脱保護する工程を含む製造方法；
(VIII) 一般式 （5) で表されるホスフィン酸誘導体の製造法であって、
Figure imgf000013_0001
[式中、 mは 1〜8の整数を表す。]
一般式 （7) で表される化合物、 一般式 （8) で表される化合物：
Figure imgf000013_0002
(7) (8)
[式中、
R4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
R5は、 水酸基、 一 OR6 (R6は、 容易に除去できる保護基を表す）、 4一イソプ 口ピル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3ーィル基、 又は 4一べンジルー 2—ォキ ソォキサゾリジン一 3 _ィル基を表す。]、 及び
一般式 （9) で表される化合物：
R厂 N~ OH
Figure imgf000013_0003
0) (9，）
[式中、 R1及び R2は、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原子又は容 易に除去できる保護基を表し、
nは 0〜 7の整数を表し、
ただし、 R2が水素原子の場合、 （9) は （9' ) と平衡状態になり得る。]、 を反応させることにより一般式 （2) で表される化合物：
Figure imgf000014_0001
(2)
を製造し、 炭素一炭素二重結合を不斉還元して、 必要に応じて脱保護する工程を 含む製造方法；並びに
(IX) 一般式 （5) で表されるホスフィン酸誘導体の製造法であって、
Figure imgf000014_0002
[式中、 mは 1〜8の整数を表す。]
一般式 （7) で表される化合物、 一般式 （8) で表される化合物：
Figure imgf000014_0003
(8) [式中、
R4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
R5は、 水酸基、 一 OR6 (R6は、 容易に除去できる保護基を表す）、 4—イソプ 口ピル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル基、 又は 4 _ベンジルー 2—ォキ ソォキサゾリジン _ 3—ィル基を表す。]、 及び
一般式 （9' ) で表される化合物：
Rl_N_ oH
(9，）
[式中、
R1は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
nは 1〜 7の整数を表す。]、
を反応させることにより一般式 （2) で表される化合物：
Figure imgf000015_0001
(2)
を製造し、 炭素一炭素二重結合を不斉還元し、 必要に応じて脱保護する工程を含 む製造方法に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 強力なカルボキシぺプチダーゼ B阻害剤であるホスフィン酸誘導体 である一般式 （5) で表される化合物の製造用中間体、 及びその製造方法に関す るものである。
R 1及び R 2は、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 又 は、容易に除去できる保護基を表す。容易に除去できる保護基としては、例えば、 メ トキシカノレボニル基、 t一ブチルォキシカノレポニル基、 ベンジルォキシカノレポ ニル基、 メ トキシベンジルォキシカルポニル基、 ニトロベンジルォキシカルポ二 ル基、 ァリルべンジルォキシカルポニル基、 ァセチル基、 トリフルォ.ロアセチル 基、 トリクロロアセチル基、 ベンゾィル基、 トリチル基、 ベンジル基、 メ トキシ ベンジル基、 ァリル基、 又はホルミル基などが挙げられる。 R 1及ぴ R 2が互いに 末端で結合して環を形成したフタルイミ ド基を表してもよい。 好ましくは、 t一 ブチルォキシ力ルポ-ル基又はべンジルォキシカルポニル基などが挙げられ、 さ らに好ましくは、 ベンジルォキシカルポニル基などである。
R 3は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表す。 容易に除去できる保護 基としては、例えば、メチル基、メ トキシメチル基、メ トキシエトキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 t—ブチルォキシメチル基、 メチルチオメチル基、 ト リメチルシリルェチル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 エトキシェチル基、 tーブ チル基、 ァリル基、 メ トキシフエニル基、 ベンジル基、 メ トキシベンジル基、 ジ メ トキシベンジル基、 ニトロべンジル基、 ジフエニルメチル基、 トリチル基、 ト リメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基、 ジフエ ニルメチルシリル基、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 クロロアセチノレ基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゾィル基、 t一プチルベンゾ イノレ基、 メ トキシカノレポ二ノレ基、 了リルォキシカルボニル基、 ニトロペンジノレオ キシカルポニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表す。 好ましくは、 ァセチ ル基、 t一ブチルベンゾィル基、 プロピオニル基、 又はベンゾィル基などが挙げ られ、 さらに好ましくは、 ァセチル基又は t—ブチルベンゾィル基などである。
R 4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表す。 容易に除去できる保護 基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェトキ シメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 t _ブチルォキシメチル基、 メチルチオ メチル基、 トリメチルシリルェチル基、 ェトキシェチル基、 t—ブチル基、 ァリ ル基、 メ トキシフエニル基、 ベンジル基、 パラメ トキシベンジル基、 ニトロベン ジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリ ル基、 又は t一プチルジメチルシリル基などが挙げられる。 好ましくは、 メチル 基、 ェチル基、 t一プチル基、 又はべンジル基などが挙げられ、 さらに好ましく は、 メチル基又はェチル基などである。
mは 1〜8の整数を表す。 好ましくは、 4〜8である。 さらに好ましくは 5で める。
R 5は水酸基、 —O R 6 (R 6は、 容易に除去できる保護基を表す）、 4一イソプ 口ピル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル基、 又は 4—ベンジルー 2—ォキ ソォキサゾリジン一 3—ィル基を表す。 好ましくは、 水酸基、 —O R 6などで める。
R 6が表す容易に除去できる保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシメチル基、 メチルチオメチル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 トリメチル シリルエトキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 トリクロ口ェチル基、 トリ メチルシリルェチル基、 t一ブチル基、 ァリル基、 ベンジル基、 トリフヱニルメ チル基、 ジフエニルメチル基、 p—メ トキシベンジル基、 （+) —メンチル基、 ( -) —メンチル基、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 又は t—ブチルジメ チルシリル基などが挙げられる。 好ましくは、 メチル基又はェチル基などが挙 げられ、 さらに好ましくは、 メチル基などである。
nは 0〜 7の整数を表し、 好ましくは 3〜 7であり、 さらに好ましくは 4であ る。
R 7はハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォ キシ基、 又はトリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基を表す。 好ましくは、 ハロ ゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 又は p—トルエンスルホニルォキシ基な どが挙げられ、 さらに好ましくはヨウ素原子、 臭素原子である。
以下、 本発明の製造方法について説明する。 <製造法 A>
Figure imgf000018_0001
工程図 3
<一般式 （3 a) で表される化合物の製造 >
工程図 1に示されるマロン酸ジェチルエステル体 （1 2) からエステルを還元 することにより、 1 , 3ジオール体 （3 a) を製造することができる。
還元反応は、 例えば、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビス （2—メ トキ シエトキシ） ァノレミニゥムナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナ トリウム、 水素化ジイソブチノレアルミニウム、 水素化アルミニウム、 トリエトキ シシランで代表される金属水素化合物や、 Birch還元や Bouvault- Blanc還元で代 表される溶解金属、 ボランテトラヒ ドロフラン錯体、 ポランジメチルスルフイ ド 錯体、 9ーポラビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナンに代表されるボラン化合物等を用 いることができる。 .
還元剤の特徴に応じ、 反応に不活性な溶媒を単独又は混合して用い、 必要に応 じて添加剤を加えることができる。 反応時間は 0 . 5時間〜 7 2時間、 好ましく は 2時間〜 2 4時間であり、反応温度は一 7 8 °C〜 1 5 0 °C、好ましくは一 7 8 °C 〜1 0 0 °Cである。 この反応により一般式 （3 a ) で表される 1， 3ジオール体 を製造することができる
<一般式 （3 b ) で表される化合物の製造 >
—般式 ( 3 b ) で表される化合物は、 Tetrahedron Asymmetry, 3009， （1995) , Tetrahedron Asymmetry, 4825, (2000) , Tetrahedron, 3769, (1996) , Tetrahedron Asymmetry, 4057, (1999)等に記載の方法に準じて製造することができる。
具体的には、 ァシル供与体としては、 カルボン酸ビエルエステル又はカルボン 酸フヱニルエステル等、 好ましくは、 酢酸ビニル、 プロピオン酸ビュル、 酪酸ビ ニル、 安息香酸ビニル、 酢酸フエニル、 プロピオン酸フエニル、 酪酸フヱニル、 又は安息香酸フエニル、 より好ましくは酢酸ビニルを用いることができる。
上記反応には、 不活性な溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 塩化メチレ ン、 ジェチノレエーテノレ、 アセトン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 イソプロピノレエ一 テル、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホ.キシド等） を単独又は混合して用いるか、 ァシル供与体自体を溶媒とし て用い、 必要に応じてモレキユラシーブ 4 Aなどを添加することができる。
リノ 一ゼと して fま、 例えは、 Pseudomonas fluorecens lipase、 Candida cylindracea lipaseヽ Pseudomonas sp. lipase^ lipoprotein lipaseヽ Porcine pancreatic lipase等の酵素を用いることができる。反応温度は一 2 0 °C〜 6 0 °C、 好ましくは 0 °C〜 4 0 °Cで、 反応時間は 0 . 5時間〜 7 2時間、 好ましくは 2時 間〜 2 4時間である。 この反応により、 一般式 （3 a ) で表される化合物を不斉 ァシル化して一般式 （3 b ) で表される化合物を得ることができる。
また、 一般式 （3 a ) で表される化合物を通常の方法でジァシル化することに より得られる一般式 （3 ) で表される化合物を加溶媒分解することによつても一 般式 （3 b ) で表される化合物を得ることができる。 該加溶媒分解は、 アルコー ル (メタノ一ノレ、 エタノーノレ、 n—プロパノール、 i—プロノヽ0ノーノレ、 nーブタ ノール、 t—ブタノール等） とバッファー （リン酸バッファー、 酢酸バッファー 等） を単独又は混合して用い、 上記酵素等を用いて行うことができる。
一般式 ( 3 b ) で表される化合物は Chemistry Letters, 26, (2002)等に記載 の方法でも得ることができる。
具体的には、 一般式 （3 a ) で表される化合物を原料とし、 （S ) _ 1—メチル —2— ( (ジヒ ドロイソインドール一 2—ィル） メチル） ピロリジン、 （S ) — 1 —メチル一 2— (ベンジルメチルァミノメチル) ピロリジン等の光学活性ジアミ ン化合物の存在下、 反応に不活性な溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 塩 ィ匕メチレン、 ジェチルエーテノレ、 アセトン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 ィソプロ ピルエーテル、 ァセトニトリノレ、 n—プロピオ二トリル、 ジォキサン.、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 又はジメチルスルホキシド等） 中、 好ましくは塩化メチ レン又は n—プロピオ二トリル中で、 ァシル化剤としてカルボン酸塩ィ匕物、 好ま しくはクロ口安息香酸、 クロロー 4一 t _ブチル安息香酸を用いて反応を行うこ とができる。 .
反応温度は、 一 7 8 °C〜 1 5 0 °C、 好ましくは一 7 8 °C〜 2 0 °Cであり、 反応 時間は 0 . 5時間〜 7 2時間、 好ましくは 2時間〜 2 4時間である。 この反応に より、 不斉ァシル化を行って一般式 （3 b ) で表される化合物を得ることができ る。
<製造法 Aによるホスフィン酸誘導体 （5 ) の合成 >
一般式 （6 ) で表される化合物は、 一般式 （3 b ) で表される化合物の一級水 酸基を通常の方法でハロゲン化、 スルホン酸エステル化、 好ましくはヨウ素化す ることにより得ることができる。
一般式（1， )の化合物は、 J. Chem. Soc.， Perkin Trans. 1， 131 (1998) . Synlett, 467, (2001) . Tetrahedron Letters, 4737, 984)に記載の方法に準じて得るこ とができる。
—般式 （7 ) は、 J. Chem. Soc. Parkin Trans. 1， 2845 (1984)記載の （R) —1ーァミノ一 2—メチルプロピルホスフィン酸を原料とし、 W001/19836号記載 の方法を用い、 必要に応じて R 4で修飾することにより得ることができる。
一般式（ 7 )で表される化合物を必要に応じてシリル基等による活性化を行レ、、 さらに必要に応じてへキサメチルジシラザンリチウム塩、 へキサメチルジシラザ ンナトリゥム塩、 へキサメチルジシラザンカリゥム塩、 リチウムジイソプチルァ ミド、水素化ナトリゥム、 又は水素化カリゥム等の塩基を共存させ、 一般式（6 ) で表される化合物を加えて反応を行うことができる。 反応は、 不活性な溶媒 （テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 クロ口ホル ム、 ベンゼン、 イソプロピノレエ一テ^/、 ジォキサン、 トノレェン、 ジメチノレホノレム アミド、 ジメチルスルホキシド等） を単独又は混合して用いて行うことができ、 反応温度は一 7 8 °C〜1 5 0 °C、好ましくは— 7 8 °C〜2 0 °Cで、反応時間は 0 . 5時間〜 7 2時間、 好ましくは 2時間〜 2 4時間である。 この反応により、 一般 式 （4 ) で表される化合物、 又は一般式 （1 ) で表される化合物を得ることがで きる。
一般式 （4 ) で表される化合物が得られた場合には、 通常の加水分解反応を行 うことにより、 また一般式 （1 ) で表される化合物が得られた場合には、 必要に 応じて R 3及び R 4を脱保護することにより一般式 （1 ' ) を得ることができる。 一般式（1 ' ) の一級水酸基を通常の方法で酸化し、必要に応じて脱保護を経るこ とによって、 一般式 （5 ) で表される C P B阻害剤であるホスフィン酸誘導体を 得ることができる。
<製造法 B >
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
工程図 4
<一般式 （2 ) で表される化合物の合成 >
一般式（8 )で表される化合物は、 Synthesis, 333 (1992) , Tetrahedron Letters, 6397 (1997) J. Org. Chem, 1537 (1986)等の文献を参考に合成することができる。 また、 R5がメ トキシ基の化合物は市販品として入手可能である。
一般式 （9 ) で表される化合物は、 ァミノアルコールのアミノ基を 、 で保 護し、 通常の方法で酸化することにより得ることができる。 一般式 （9 ) で表さ れる化合物は R 2が水素原子のとき一般式 （9 ' ) で表される化合物と一般的な 溶媒中で平衡状態をとり得る。
一般式 （2 ) で表される化合物は、 Tetrahedron Letters, 5201, (1988)に記載 の方法に準じて合成することができる。 具体的には、 一般式 （7 ) で表される化合物を必要に応じシリル基等により活 性化した後、 必要に応じへキサメチルジシラザンリチウム塩、 へキサメチルジシ ラザンナトリウム塩、 へキサメチルジシラザンカリウム塩、 リチウムジイソプチ ルアミ ド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナトリウムメ トキシド、 又はナ トリウムエトキシド等の塩基を共存させ、一般式 （8 ) で表される化合物を加え ることにより反応を行うことができる。
溶媒としては、 反応に不活性な溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 塩化 メチレン、 ジェチルエーテル、 クロロホノレム、 ベンゼン、 メタノ一ノレ、 エタノー ル、 イソブチノレアノレコーノレ、 n—ブチノレアノレコーノレ、 tーブチルァノレコーノレ、 ィ ソプロピルエーテル、 ジォキサン、 トルエン、 ジメチルホノレムアミ ド、 ジメチル スルホキシド等） を単独又は混合して用いることができ、 反応温度は一 7 8 °C〜 1 5 0 °C、 好ましくは一 7 8 °C〜 5 0 °Cである。 反応時間は 0 . 5時間〜 7 2時 間、 好ましくは 2時間〜 2 4時間である。
上記反応終了後、 後処理することなく一般式 （9 ) 又は （9 ' ) で表される化 合物を加えて反応を行うことにより、一般式（2)で表される化合物を得ることがで きる。 反応温度は一 7 8 °C〜 1 5 0 °C、 好ましくは _ 7 8 °C〜 5 0 °Cであり、 反 応時間は 0 . 5時間〜 7 2時間、 好ましくは 2時間〜 2 4時間である。
く製造法 Bによる C P B阻害剤、 ホスフィン酸誘導体 （5 ) の合成 >
一般式 （2 ) で表される化合物を必要に応じて脱保護した後、 α、 3—二重結 合部分の不斉還元工程を経て、 必要に応じてさらに脱保護工程を経ることにより 一般式 （5 ) で表される C P B阻害剤であるホスフィン酸誘導体を得ることがで さる。
不斉還元反応は、 Synthesis, 85， （1981)， Tetrahedron, 1255, (1984) , Tetrahedron, 3851, (1986) , Tetrahedron Letters, 5783, (1992) . , Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1180, (1988)， Synthesis, 743, (1989)に記載の方法に準じて 行うことができる。
具体的には、 一般式 （2 ) で表される化合物、 又は必要に応じて一般式 （2 ) で表される化合物を脱保護した化合物を以下の触媒系にて処理することにより反 応を行うことができる。 触媒系としては、 例えば、 1， 5—シクロォクタジェン ロジウム （I) クロリ ドダイマー、 ロジウム （II) アセテートダイマー、 ロジゥ ム （III) クロリ ド等のロジウム触媒と、 （+ ) - 1 - ( t一ブトキシカルボニル） 一 4一ジフェニ^^ホスフィノー 2— （（ジブェニノレホスフイノ） メチル） ピロリジ ン （BPPM)、 （ + ) —2， 3— O—イソプロピリデン一 2， 3—ジヒ ドロキシ 一 1， 4一ビス （ジフエニノレホスフイノ） ブタン （D I OP)、 （ + ) - 4, 5 一ビス （ビス （4' —メ トキシ一 3' , 5， 一ジメチルフエニル） ホスフイノメ チル） 一 2， 2—ジメチルー 1， 3 _ジォキソラン (MOD— D I OP)ヽ (+ ) —0—ァニシノレ一シクロへキシルメチルホスフィン （ACMP)、 (+) - 1 , 2 —ビス（2—メ トキシフエ-ノレフヱニルホスフイノ）ェタン（D I P AMP), ( + ) ージフヱニルネオメンチルホスフィン （NMDPP)、 ( + ) 一 1， 2， 2—トリ メチル一 1， 3一ビス (ジフエニルホスフィノメチノレ) シクロペンタン (CAM P H O S )、これらの光学異性体等の光学活性ホスフィンリガンドからなるロジゥ ムホス フ ィ ン錯体、 又は [RuH((S)- binap)2]PF6 若 し く はその R体、 RuH2((S) - binap)2若しくはその R体等のルテニウムホスフィン錯体を挙げること ができる。
水素源としては、水素ガス、エタノール、 2 _プロパノール等のアルコール類、 又はギ酸と トリェチルァミンゃフエネチルァミン等のァミン類の塩を用いること ができる。 反応には、 不活性な溶媒 （テトラヒドロフラン、 イソプチルアルコー ル、 n—ブタノール、酢酸ェチノレ、塩化メチレン、 ジェチノレエーテル、 ァセトン、 メタノ一ノレ、 クロ口ホノレム、 ェタノ一ノレ、 tーブタノ一ノレ、 ベンゼン、 イソプロ ピルエーテル、 ジォキサン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホ キシド等） を単独又は混合して用いる。 反応温度は一 78°C〜1 50°C、 好まし くは 0 °C〜 100 °Cであり、 反応時間は 0. 5時間〜 72時間、 好ましくは 2時 間〜 24時間である。 水素ガスを用いた反応においては 1 a tm〜l 0 a t m好 ましくは 1 a t m〜5 a t mの内圧下で行うことができる。 得られた一般式 （2 3 ) で表される化合物を、 必要に応じて脱保護の工程を経て、 最終物質 （5 ) へ と導くことができる。
本発明..における一般式 （1 ) 〜 ( 4 ) で表される化合物は、 置換基の種類に応 じて 1個又は 2個以上の不斉炭素を有する場合があり、 1個又は 2個以上の不斉 炭素に基づく光学活性体、 2個以上の不斉炭素に基づくジァステレオ異性体など の立体異性体が存在する場合がある。 また、 一般式 （2 ) で表される化合物は、 炭素、 炭素二重結合に基づく E又は Z体の幾何学異性体が存在する場合がある。 これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。
また、 本発明における一般式 （1 ) 〜 （4 ) で表される化合物は、 塩として存 在することもある。 塩としては、 例えば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム 塩のアル力リ金属塩、マグネシゥム塩、カルシゥム塩などのアル力リ土類金属塩、 アルミユウム塩、又は亜鉛塩などを挙げることができ、 さらに、塩酸塩、硫酸塩、 硝酸塩、 などの無機酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 又はメタンスルホン酸 塩などの有機酸塩などを挙げることができる。
さらに、本発明における一般式（1 ) 〜（4 )で表される化合物又はその塩は、 水和物又は溶媒和物として存在する場合がある。 溶媒和物を形成する溶媒の種類 は特に限定されない。 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなど のアルコール類、 又はテトラヒドロフラン等のエーテル類等を挙げることができ る。 本発明における一般式 （1 ) 〜 （4 ) で表される化合物の塩、 水和物、 又は 溶媒和物は、 本発明の範囲に包含される。 実施例
以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 これらは単なる実施 例であって本発明を限定するものではない。 さらに本発明の範囲を逸脱しない範 囲で、 種々の変形及ぴ修正が可能であることは言うまでもない。 実施例 1 ：製造法 A
(a) TO01/19836号記載の方法で合成した 2— （ 5—べンジルォキシカルボニル ァミノペンンチル） マロン酸ジェチル （2. 88 g) をテトラヒ ドロフラン （2 8. 8ml) に溶解し、 室温下水素化ホウ素リチウム （945mg) を撹拌しな がらゆっくり加え、 そのまま 2時間撹拌した。 反応系を氷冷し、 ゆっく り水を加 え、 続いて 1N塩酸をゆつく り加えそのまま 30分撹拌した。 酢酸ェチルを加え 有機物を抽出し有機層を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （140 g、 へキサン：アセトン = 1 ： 1) により精製し、 7—ベンジルォ キシカルボニルァミノ一 2—ヒ ドロキシメチルー 1一へプタノール（2.02 g、 94 %) を得た。
^-NMR (CDC 13) : δ 1. 11— 1. 20 (2H、 m)、 1. 20-1. 31 (4H、 m)、 1. 36 - 1. 47 (2H、 m)、 1. 63 ( 1 H、 m)、 2. 97— 3. 20 (2H、 b r s)、 3. 09 (2H、 q)、 3. 54 (2H、 d d)、 3. 68 (2H、 d d)、 4. 90 (1H、 b r s ), 5. 01 (2H、 s)、 7. 20- 7. 30 (5H、 m)
F ABMS (m/Z) ： 296 (M++ 1 )
(b) 上記 (a) で得られた 7—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ヒ ドロ キシメチルー 1—ヘプタノ一ノレ （1. 74 g) を酢酸ビ-ノレ (69. 6ml) に 溶角军し、 25。Cに保ちな力 Sら lipase PS (Pseudomonas f luorecens lipase) (2.
12 g) を加え、 そのまま 2. 5時間撹拌した。 反応混合物を吸引濾過し、 ろ液 を濃縮し粗 （R) — 2—ァセトキシメチル— 7 _ベンジルォキシカルボニルアミ ノ一 1_ヘプタノール（64 %ee、キラル HP LCのエリア比より算出）を得た。 残渣を次の反応にそのまま用いた。
— NMR (CDC 13) : δ 1. 14-1. 34 (6H、 m)、 1. 37-1. 49 (2H、 m)、 1. 65— 1. 75 (1 H、 m)、 1. 99 (3H、 s)、 2. 15 (1H、 b r s 3. 11 (2H、 q)、 3. 39— 3. 55 (2H、 b r m)、 3. 99 (1H、 d d)、 4. 11 (1H、 d d)、 4. 77 (1H、 b r s). 5. 0 2 (2 H、 s )、 7. 2 0 - 7. 3 1 (5 H、 m)
F ABMS (m/Z) ： 3 3 8 (M++ 1 )
( c) 上記 （a) で得られた 7—べンジルォキシカルボニルァミノー 2—ヒ ドロ キシメチル一 1—ヘプタノール （6 2 0mg) を酢酸ビュル （2 4. 8 m l ) に 溶解し、 2 5°Cに保ちながら lipase (Type II from Porcine Pancreas) (7 44 mg) を加え、 そのまま 2時間撹拌した。 反応混合物を吸引濾過し、 ろ液を濃縮 し （R) _ 2—ァセトキシメチル一 7—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 1一 ヘプタノール （8 0%ee、 収率 7 7 %、 キラル H P L Cのエリア比より算出） を 得た。 iH— NMRスペク トルが上記 （b) と同じであることを確認した。
(d) 上記 （a) で得られた 7—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2—ヒ ドロ キシメチル一 1—ヘプタノール （8 8. 6 mg) を塩化メチレン： n—プロピオ 二トリル = 3 ： 7の混合溶媒 （ 2. 3 7m l ) に溶解し、 アルゴン雰囲気下反応 系を一 7 8 °Cに冷却した。 Tetrahedron, 7277, (1996) .記載の方法を参考に N— t—ブトキシカルボ二ルー (S) 一プロリンとイソインドリンから合成される ( (S) 一 1—メチルー 2 - ((ジヒ ドロイソインドール一 2—ィル) メチル） ピ 口リジン （0. 6 5m g)、 ジイソプロピルェチルァミン （ 7 8. 4-μ 1 ) 4一 t 一プチルベンゾイルクロリ ド （8 8. 4 μ 1 ) を順次加え、 そのまま 7時間撹拌 した。 反応系にリン酸バッファー （ρ Η 7. 5) を加え酢酸ェチルで有機物を抽 出し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣を薄層クロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 2 ： 1) にて精製し、 （R) _ 7—ベンジルォキシカルポニルアミノー 2 一 (4一 t一プチノレべンゾイノレオキシメチノレ) ― 1一へプタノ一ノレ （ 5. 2 m g、 4%、 2 2 %ee (キラル H P L Cのエリア比より算出）） を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 2 8— 1. 4 6 (6 H、 m)、 1. 3 4 (9 H、 s )、 1. 4 6 - 1. 5 7 (2 H、 m)ゝ 1. 9 1 (1 H、 m)、 3. 2 0 (2 H、 q)、 3. 5 7 ( 1 H、 d d)、 3. 6 5 (1 H、 d d)、 4. 3 2 ( 1 H、 d d)、 4. 4 5 (1 H、 d d)、 4. 7 5 ( 1 H、 b r s 5. 1 1 (2 H、 s )、 7. 2 8— 7. 3 8 (5H、 m)、 7. 4 6 (2H、 d)、 7. 9 6 (2 H、 d) F ABMS (m/Z) ： 456 (M++1)
(e) 上記 （a) の工程の精製前の 7 _ベンジルォキシカルボニルァミノ〜 2— ヒドロキシメチル一 1一へプタノール （2. 12 g) を塩化メチレン： ピリジン = 3 : 1の混合溶 （21. 2ml) に溶解し、 無水酢酸 （10. 2 m 1 )、 続いて ジメチルァミノピリジン （ 1 75. 2 m g ) を加え、 室温下 18時間撹拌した。 反応系に 20%塩化アンモニゥム水溶液、 クロ口ホルムを加え有機物を抽出し有 機層を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー .（64 g、 へ キサン ： アセトン = 2 ： 1) により精製し、 7—ァセトキシー 6—ァセトキシメ チルー 1—ベンジルォキシカルボニルァミノヘプタン (2. 35 g、 2工程収率
62 %) を得た。
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 25 - 1. 37 (6H、 m)、 1, 42- 1. 53 (2H、 m)、 1. 91 - 1. 98 ( 1 H、 m)、 2. 03 (6H、 s)、 3. 16 (2H、 q)、 3. 99 (2H、 d d)、 4. 05 (2H、 d d)、 4. 73 (1 H、 b r s)、 5. 07 (2H、 s)、 7. 26 - 7. 36 (5H、 m)
TS PMS (m/Z) ： 380 (M++ 1 )
( f ) 上記 (e) で得られた 7—ァセトキシー 6—ァセトキシメチルー 1一ベン ジルォキシカルボニルァミノヘプタン（101 mg)をテトラヒ ドロフラン： 0. 05 Nリン酸パッファー （pH7. 5) - 1 ： 1の混合溶媒 （ 1. 01m l) に 溶角军し、 至温卜 lipase PS (Pseudomonas f luorecens lipase) 、丄 01. 7mg) を加え、 そのまま 22時間撹拌した。 反応混合物を吸引濾過し、 ろ液に酢酸ェチ ルを加え有機物を抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣を薄層クロマトグラフィ 一（へキサン： アセトン =1 ： 1) にて精製し、 （R) _2—ァセトキシメチル一
7 _ベンジルォキシカルポニルアミノー 1一へプタノール （1 1. 4m g、 収率 13%、 32 %ee (キラル H P L Cのエリア比より算出）） を得た。 1H— NMR、 及ぴマススペク トルは上記 （b) と同様のスペク トルを得た。
(g) 上記 （b) で得られた粗 （R) — 2—ァセトキシメチル _ 7—ベンジルォ キシカルボニルアミノー 1—ヘプタノール （940mg) をベンゼン （9. 4 m 1 ) に溶角军し、 ィミダゾール （228mg)、 トリフエニルホスフィン （877m g)、 ヨウ素 （849mg) を順次カ卩え、 室温下 4時間撹拌した。 反応系に飽和チ ォ硫酸ナトリウム水溶液、 酢酸ェチルを加え、 有機物を抽出し有機層を減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （47 g、 へキサン：酢酸ェ チル =2 ： 1) により精製し （S) — 2—ァセトキシメチル一 7—べンジルォキ シカルボ-ルァミノ— 1一ョードヘプタン （949mg、 2 工程収率 80 %) を 得た。
^^NMR (CDC 13) : δ 1. 23— 1. 37 (6H、 m)、 1. 42— 1. 59 (3H、 m)、 2. 04 (3H、 s)、 3. 17 (2H、 q)、 3. 22 (1H、 d d)、 3. 29 (1H、 d d)、 3. 87 ( 1 H、 d d )、 4. 07 (1H、 d d)、 4. 74 (1H、 b r s)、 5. 07 (2H、 s)、 7. 26— 7. 36 (5H、 m)
E IMS (m/ Z ) ： 447 (M+)
(h) J. Chem. Soc. Parkin Trans.1, 2845 (1984).記載の （R) _1—アミノー 2—メチルプロピルホスフィン酸を原料とし、 W001/19836号記載の方法で合成し た (R) 一 （2—メチルー 1一 (3 _フエニルプロパノィルァミノ） プロピル) ホスフィン酸 （1. O l g) を塩化メチレン 10m 1に溶解しエタノール （2. 19m l) 加え、 反応系内の脱気、 アルゴン置換を 3回繰り返した。 ジメチルァ ミノピリジン （91. 6mg)、 ウォーターソルブルカルポジイミ ド塩酸塩 （86 3mg) を順次加え、 再ぴ反応系内の脱気、 アルゴン置換を 3回繰り返し室温下 2. 5時間撹拌した。 反応系に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで 有機物を抽出した。 有機層を減圧濃縮し粗 （（R) — 2—メチルー 1一 (3—フヱ -ルプロパノィルァミノ） プロピル） ホスフィン酸ェチル（998mg、 90%、 1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。 この工程ではこれ以上の精製を行わ ず濃縮残渣をそのまま次の工程に用いた。
一 NMR (CDC 13)： δ 0. 84 (3H、 t)、 0. 92 (3H、 d d)、 1. 22 (3,2H、 t)、 1. 28 (3/2H, t)、 2. 10 ( 1 H、 m)、 2. 53 (2H、 t)、 2. 91 (2H、 t)、 3. 87— 4. 19 (3H、 m)、 5. 90 (1/2H、 b r s)、 6. 14 (l/2H、 d)、 6. 33 (1/2H、 b r s)、 7. 09- 7. 24 (5H、 m)、 7. 51 (1 2H、 d)
FABMS (m/Z) ： 298 (M++ 1 )
( i ) 上記 （h) で合成した粗 （（R) — 2—メチル _1一 （3—フヱニルプロパ ノィルァミノ） プロピル） ホスフィン酸ェチル （282mg) をテトラヒ ドロフ ラン（847 μ 1 ) に溶解し、アルゴン雰囲気下、反応系を一 78 °Cに冷却した。 0. 5Nへキサメチルジシラザンカリウム塩トルエン溶液 （1. 90ml)、 続い て上記 (g) で得られた (S) 一 2—ァセトキシメチルー 7—ベンジルォキシカ ルポニルアミノー 1一ョードヘプタンのテトラヒ ドロフラン （564 1) 溶液 を加え一 78°Cで 30分、 0°Cで 3. 5時間撹拌した。 反応系に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで有機物を抽出した。 有機層を減圧濃縮するこ とにより粗 N— ((R) —1— ((S) 一 4一 （5—べンジルォキシカルボニルァ ミノペンチル） _2—ォキソ一 2 λ5— [1， 2] ォキサホスホラン一 2—ィル） 一 2—メチルプロピル） _ 3—フエニルプロピオナミ ドを得た。 この化合物はこ れ以上の精製を行わず分子量を確認した後次の反応に用いた。
TS PMS (m/Z) ： 551 (M++N a )
(j ) 上記 （ i) で得られた粗 N— ((R) —1— ((S) 一 4一 （5—ベンジル ォキシカルボニルァミノペンチル) _ 2—ォキソ一 2 5— [1， 2] ォキサホ スホラン一 2—ィル) 一 2—メチルプロピル) 一 3—フエニルプロピオナミ ドを メタノール：水 = 2 ： 1の混合溶媒 （7m l) に溶解し炭酸力リウム （394m g) を加え室温下 6. 5時間撹拌した。 反応液からメタノールを減圧留去し残液 をへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1の混合溶媒で洗浄し、 p Hが 2になるまで水層 に 5 N塩酸を加え酢酸ェチルで有機物を抽出した。 有機層を減圧濃縮し粗 （（S) _ 7—べンジルォキシカルポニルアミノー 2—ヒ ドロキシメチルヘプチル） 一 ((R) _2—メチルー 1_ (3—フエニルプロピオニルァミノ） プロピル） ホス フィン酸 （321mg、 62%、 5 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。 こ の化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
XH-NMR (CD C 1 3) : δ 0. 7 7 - 0. 8 7 (6 H、 d d)、 1. 1 0 - 1. 3 0 (6 H、 m)、 1. 3 2— 1. 4 3 (2H、 m)、 1. 4 5— 1. 7 2 (2 H、 m)、 1. 8 6 - 2. 0 1 ( 1 H、 b r m)、 2. 1 0 - 2. 2 6 ( l H、 m)、 2. 54 (2 H、 t )、 2. 8 9 (2 H、 t )、 3. 0 7 (2 H、 t )、 3. 2 2 (1 Z6 H、 d d)、 3. 2 9 (5/6 H、 d d)、 3. 6 0 ( 1 H、 d)、 4. 1 5 ( 1 H、 d 、 4. 9 5 ( 1 H、 b r s )、 5. 0 0 (2 H、 s )、 6. 3 2— 6. 6 5 (1 H、 b r m)、 7. 0 6— 7. 2 8 (1 O H, m)
F ABMS (m/Z) ： 5 4 7 (M++ 1 )
(k) 上記 （ j ) で得られた （（S) — 7—べンジルォキシカルボニルァミノ _ 2 ーヒ ドロキシメチルヘプチル) 一 ((R) 一 2—メチル一 1一 （3—フエニルプロ ピオニルァミノ） プロピノレ） ホスフィン酸 （2 2. 8 mg) を塩化メチレン （4 5 6 μ I ) に溶解し、 D e s s— Ma r t i nペルョージナン （1 7. 7 m g ) を加え、 室温下 2. 5時間撹拌した。 反応系に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで有機物を抽出し有機層を減圧濃縮し、 残渣を薄層クロマトグ ラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 3 : 1 : 0. 0 4) にて精製し （（S) _ 7—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2—ホルミルへプチル) 一 ((R) 一 2— メチルー 1 _ (3—フエニルプロピオニルァミノ） プロピル） ホスフィン酸を得 た。 この化合物は分子量のみ確認後次の反応に用いた。
FABMS (m/Z) ： 5 4 5 (M++ 1 )
( 1 ) 上記 （〗） で得られた （（S) — 7 _ベンジルォキシカルポニルアミノー 2 ーヒ ドロキシメチルヘプチル) 一 ((R) 一 2—メチルー 1一 (3—フエニルプロ ピオニルアミノ） プロピノレ） ホスフィン酸 （1 6. 6mg) をァセトン （3 3 2 μ 1 ) に溶解し、 I N J o n e s試薬を加え室温下 6時間撹拌した。反応系に水 を加え酢酸ェチルで有機物を抽出し有機層を減圧濃縮し、 残渣を薄層クロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 3 : 1 : 0. 0 4) にて精製し （S) 一 7 _ベンジルォキシカルボニルアミノー 2— (((R) 一 2—メチル— 1— (3 一フエニルプロピオ-ルァミノ） プロピル） ヒ ドロ
ヘプタン酸 （2. 3mg、 14%) を得た。
XH-NMR (CD3OD)： δ 0. 78-0. 88 (6H、 m)、 1. 17— 1. 32 (4H、 m)、 1. 35 - 1. 66 (6H、 m)、 1. 86— 2. 00 ( 1 H、 m)ゝ 1. 27- 2. 24 (1H、 m)ヽ 2. 51 -2. 60 (2H、 m)、 2. 8 1— 2. 90 (2H、 m)、 2. 98- 3. 06 (2H、 m)、 3. 95-4. 0 7 (1H、 m)、 4. 98 (2H、 s)、 7. 04- 7. 29 (1 OH, m) FABMS (m/Z) : 561 (M++ 1 )
(m) 上記 U ) で得られた （（S) — 7—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2 一ヒ ドロキシメチルヘプチル) 一 ((R) - 2—メチル一 1一 (3—フエニルプロ ピオニルァミノ） プロピル） ホスフィン酸 （30. 5mg) を四塩化炭素：ァセ トニトリル：水 = 2 ： 2 ： 3の混合溶媒 （ 610 μ 1 ) に溶解し、 反応系を氷冷 した。過ョゥ素酸ナトリウム （47. 7mg)、続いて塩化ルテニウム （III) (1. 2mg) を加え 2. 5時間撹拌した。 反応系にイソプロパノールを加え 15分撹 拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 5N塩酸で 水層を: H 2に調節した。 酢酸ェチルで有機物を抽出し有機層を減圧濃縮し、
((S)— 7—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ホルミルへプチル）一（（R) 一 2—メチル一 1一 (3—フヱニルプロピオニルァミノ） プロピル) ホスフィン 酸と （S) — 7—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2— (((R) —2—メチル 一 1— (3—フエ二ノレプロピオニノレアミノ） プロピル) ヒ ドロキシホスフイノィ ルメチル） ヘプタン酸の混合物を得た。 この化合物はこれ以上の精製は行わず、 次の反応に用いた。
(n) 上記 （m) で得られた （（S) — 7—べンジルォキシカルボニルアミノー 2 一ホルミルへプチル) - ((R) 一 2—メチルー 1_ ( 3—フエエルプ口ピオニル ァミノ） プロピル） ホスフィン酸と （S) — 7—ベンジルォキシカルポニルアミ ノー 2— (((R) - 2—メチルー 1一 (3—フエニルプロピオニルァミノ） プロ ピル） ヒ ドロキシホスフイノィルメチル） ヘプタン酸の混合物を 2—メチル一2 一プロパノール： τΚ=4 ： 1の混合溶媒 （909 μ 1 ) に溶解し 2—メチルー 2 ーブテン、 リン酸二水素ナトリウム二水和物 （8. 7mg)、 亜塩素酸ナトリウム (1 7. 2mg) を順次加え、 室温下 2. 5時間撹拌した。 反応系に飽和チォ硫 酸ナトリゥム水溶液、 さらに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで 混合液を洗浄した。 水層を 5 N塩酸で p H 2に調節し酢酸ェチルで有機物を抽出 し有機層を減圧濃縮する事により粗 （S) — 7 _ベンジルォキシカルボニルアミ ノー 2_ (((R) 一 2—メチル一 1一 （3—フエニルプロピオニルァミノ） プロ ピル） ヒ ドロキシホスフイノィルメチル） ヘプタン酸 （31. 3mg) を得た。 この化合物はこれ以上精製せず分子量が上記 （1) と同じであることを確認後次 の反応に用いた。
( 0 ) 上記 （n) における （（S) — 7—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2— ホルミルへプチル) 一 ((R) 一 2—メチル一 1一 (3—フエニルプロピオニルァ ミノ） プロピル） ホスフィン酸と （S) — 7—べンジルォキシカルボニルァミノ - 2 - (((R) — 2—メチルー 1 _ (3—フエニルプロピオニルァミノ） プロピ ル） ヒ ドロキシホスフイノィルメチル）ヘプタン酸の混合物の代わりに、上記（k) で得.られた ((S)一 7一べンジルォキシカルボニルァミノー 2—ホルミルへプチ ル） - ((R) _ 2—メチルー 1一 (3—フエニルプロピオニルァミノ) プロピル) ホスフィン酸を用い、 上記 （n) の方法に準じ反応を行うことにより粗 （S) — 7—べンジルォキシカルボニルアミノー 2— (((R) 一 2 _メチル一 1一 （3— フエ二ノレプロピオニルァミノ） プロピル） ヒ ドロキシホスフイノィルメチノレ) へ ブタン酸 （31. 3mg) を得た。 この化合物はこれ以上精製せず分子量が上記
(1 ) と同じであることを確認後次の反応に用いた。
(p) 上記 （n) で得られた粗 (S) —7—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2— (((R) 一 2—メチルー 1一 （3—フエニルプロピオニルァミノ） プロピル） ヒ ドロキシホスフイノィルメチル） ヘプタン酸 （31. 3mg) をジォキサン： 水 = 3 ： 1の混合溶媒 （626 μ 1 ) に溶解しアルゴン置換をした後 20%水酸 化パラジウム/カーボン （6. 3mg) を加え、 脱気、 アルゴン置換を 5回繰り 返した後、 脱気水素置換を 5回繰り返し、 室温下で 1時間撹拌した。 再び反応系 をアルゴン置換し、 セライト濾過した後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をダイアイ オン製 HP 20 (水〜 50%メタノール水溶液） で精製し、 （S) —7—アミノー 2— ((((R) 一 2—メチルー 1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） ヒドロキシホスフイノィル） メチル）ヘプタン酸（13mg、 3工程収率 55%、 R： S = 1 ： 4のジァステレオマー混合物） を得た。
— NMR (D20) ： 5 0. 53-0. 66 (6H、 m)、 1. 05— 1. 6 0 (10H、 m)、 1. 90-2. 04 (lH、 m)、 2. 35— 2. 46 (1H、 m)、 2. 48-2. 60 (2H、 m)ゝ 2. 71— 2. 88 (4H、 m)、 3. 5 9 (1H、 d d)、 7. 05-7. 22 ( 5 H、 m)
TSPMS (m/Z) : 427 (M++ 1 ) 実施例 2 ：製造法 B
(a) 実施例 1の （h) においてエタノールの代わりにメタノールを用い、 以下 実施例 1の （h) の方法に準じ、 粗 （（R) — 2—メチルー 1一 （3—フエニルプ ロパノイノレアミノ） プロピノレ） ホスフィン酸メチル （1 ： 1のジァステレオマー 混合物） を得た。 この工程ではこれ以上の精製を行わず濃縮残渣をそのまま次の 工程に用いた。
'H-NMR (CDC 13)： 6 0. 82- 1. 00 (6H、 m)、 2. 03-2. 19 (lH、 m)、 2. 55 - 2. 65 (2H、 m)、 2. 92- 3. 00 (2H、 m)、 3. 46 (6/4H、 s)、 3. 66 (3/4H、 d)、 3. 77 (3/4H, d)、 4. 00-4. 23 (1H、 m)ゝ 6. 13 (l/2H、 d)、 6. 40 ( 1 Z2H、 b r s), 6. 72 ( 1 / 2 H、 b r s)、 7. 14-7. 28 (5H、 m)ヽ 7. 54 (1/2H、 d)
FABMS (m/Z) : 284 (M++ 1 )
(b) 2 N二塩化ォキザリル塩化メチレン溶液 （2. 47m l) と塩化メチレン (15ml) を混合し、 アルゴン雰囲気下、 混合液を— 78 °Cに冷却した。 反応 系にジメチルスルホキシド （7 0 0m l ) を 1 0分かけて加え、 W001/19836 号記 載の中間体 5—べンジルォキシカルボニルァミノー 1一ペンタノール （1. 0 6 g) の塩化メチレン （5m l ) 溶液を加え、 そのまま 3. 5時間撹拌した。 トリ ェチルァミン （3. 1 2m l ) を加え、 反応系を室温まで自然昇温させ、 反応系 に水を加え、 クロ口ホルムで有機物を抽出した。 有機層を減圧濃縮し残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （5 0 g、 へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2) に より精製し 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—ヒ ドロキシピペリジン （9 3 1 m g、 8 8%、 1 ： 1のラセミ混合物） を得た。
^-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 5 4 - 1. 7 2 (2H、 b r m)、 1. 74 - 1. 8 6 (2 H、 m)、 1. 9 9 - 2. 0 5 (2H、 m)、 3. 5 7— 3. 6 9 ( 2 H、 m)、 4. 8 4 (l/2 H、 m)、 4. 9 5 ( 1 /2 H, m)、 5. 1 6 (2 H, s)、 6. 7 7 ( 1 /2H、 d) 6. 8 6 ( 1/2H, d)、 7. 2 6 - 7. 3 9 (5 H、 m)
E I MS (m/Z) : 2 3 5 (M+)
(c) 上記 （a) で得られた粗 （（R) — 2—メチルー 1— (3—フエニルプロパ ノィルァミノ） プロピル） ホスフィン酸メチル（6 9. 3mg) をメタノール（6 0 0 1 ) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 反応系を水冷した。 2Nナトリウムメ トキシドメタノール溶液 ( 1 3 5 μ 1 ) を加え、 5分撹拌後 2— (卜リメチノレホ スフイノ）アタリレート （6 0m l ) を加え、そのまま 1時間撹拌した。上記（b) で得られた 1一べンジルォキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシピペリジン （1 1 5 m g) のメタノール （9 3 1 ) 溶液を加え室温まで昇温し、 4. 5時間撹拌し た。反応系に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで有機物を抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣を薄層クロマトグラフィー （へキサン：アセトン = 1 ： 1 ) にて精製する事により 7—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2— (メ トキシ一 ((R) 一 2—メチルー 1一 (3—フエニルプロピオニルァミノ) プロピ ル） ホスフイノィルメチル） ヘプトー 2—ェン酸メチル （9 1. 7m g、 6 4%) を得た。 この化合物は分子量のみ確認後次の反応に用いた。 E SMS (m/Z) ： 587 (M++ 1 )
(d) 上記 （c) で得られた 7—べンジルォキシカルボニルァミノー 2— （メ ト キシ一 ((R) _ 2—メチル一 1一 (3 _フエニルプロピオニルアミノ）プロピル） ホスフイノィルメチル） ヘプトー 2—ェン酸メチル （1 64mg) をジォキサン
(3. 3m l) に溶解し、 1N塩酸 （3. 3ml ) を加え室温で 21時間撹拌し た。 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え、反応液を p H 10に調整し、へキサン： 酢酸ェチル = 1 ： 1の混合溶媒を加え不純物を除去し、 5 N塩酸で水層を p H 3 に調整した。 酢酸ェチルを加え有機物を抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過 し有機層を減圧濃縮し、 粗 7—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 2— (((R) 一 2—メチル一 1― (3—フエニルプロピオニルァミノ） プロピル) ヒ ドロキシ ホスフイノィルメチル） ヘプトー 2 _ェン酸メチル （1 34. 6mg、 84%) を得た。 この化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
aH-NMR (CDC 13) ·' δ 0. 76— 0. 89 (6H、 m)、 1. 35— 1. 54 (4H、 b rm)ヽ 2. 07- 2. 24 (lH、 m)、 2. 07— 2. 24 (7 Z5H、 m)、 2. 35- 2. 45 (3/5 H, m)、 2. 45- 2. 90 (2H、 m)ヽ 2. 53-2. 61 (2H、 m)、 2. 88— 2. 96 (2H、 m)、 3. 0 6— 3. 1 7 (2H、 b r m)、 3. 64 (9/10 H、 s)、 3. 65 (21/ 10H、 s)、 4. 20-4. 35 (1H、 m)、 5. 02 (2H、 s)、 5. 92 一 6. 00 (3/1 OH, q)、 6. 61 (1H、 b r s )、 6. 80-6. 87
(7/1 OH, q)ヽ 7. 04- 7. 30 (1 OH, m)
TS PMS (m/Z) : 573 (M++ 1 )
( e )上記（ d )で得られた粗 Ί一べンジルォキシカルボニルァミノー 2—（（（R) 一 2—メチルー 1一 (3—フエ二ノレプロピオ-ルァミノ） プロピル) ヒ ドロキシ ホスフイノィルメチル） ヘプトー 2—ェン酸メチル （29. 2mg) をメタノー ル：ベンゼン = 6 ： 1の混合溶媒 （584 1 ) に溶解し、 反応系の脱気、 アル ゴン置換を 5回繰り返し、 1， 5—シクロォクタジェンロジウム （I) クロリ ド ダイマー （4. 4mg)、 （ + ) — 2， 3— 0—イソプロピリデン一 2， 3—ジヒ ドロキシー 1， 4—ビス （ジフエニルホスフイノ） ブタン （11. 7m g) を準 じ加え、 再ぴ反応系の脱気、 アルゴン置換を 5回繰り返した後、 脱気、 水素置換 を 5回繰り返し、 1気圧水素雰囲気下、 室温で 19時間撹拌した。 反応系をアル ゴン置換し、 反応液をそのまま薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ ール：酢酸 =5 : 1 : 0. 1) にて粗精製する事により粗 （S) — 7 _ベンジル ォキシカルボニルァミノー 2 _ (((R) 一 2—メチル一1— (3—フエニルプロ ピオニルァミノ） プロピル） ヒ ドロキシホスフイノィルメチル） ヘプタン酸メチ ル （18. 9mg) を得た。 この化合物はこれ以上の精製を行わず分子量のみ確 認後次の反応に用いた。
TSPMS (m/Z) ： 575 (M++ 1 )
( f ) 上記 （e) で得られた粗 (S) - 7一べンジルォキシカルボニルァミノー 2― (((R) - 2—メチル一 1一 (3 _フエニルプロピオニルァミノ） プロピル) ヒ ドロキシホスフイノィルメチル） ヘプタン酸メチル （18. 9mg) をテトラ ヒドロフラン ：水 = 3 ： 1の混合溶媒 （378 μ 1 ) に溶解し、 反応系を氷冷し た。 水酸化リチウム （3. 2mg) を加え室温で 22時間撹拌した。 反応系に水 を加え酢酸ェチルで不純物を除去し、 5 N塩酸で水層を pH 3に調製後、 酢酸ェ チルで有機物を抽出した。 有機層を減圧濃縮し粗 （S) — 7—ベンジルォキシカ ルポ-ルァミノー 2— (((R) 一 2—メチル一 1一 (3—フエニルプロピオニル ァミノ） プロピル） ヒ ドロキシホスフイノィルメチル） ヘプタン酸を得た。 この 化合物はこれ以上精製せずそのまま次の反応に用いた。
(g) 上記 （ί) で得られた粗 （S) — 7—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 2— (((R) 一 2—メチルー 1一 （3—フヱニルプロピオニルァミノ） プロピル） ヒドロキシホスフイノィルメチル) ヘプタン酸を用い、 実施例 1の （ρ) の方法 に準じ反応を行い、 （S) — 7_アミノー 2— ((((R) 一 2—メチル一1一 （3 一フエ二ノレプロパノィルァミノ） プロピル) ヒ ドロキシホスフイノィノレ) メチル) ヘプタン酸 （6. 6mg、 2工程収率 35%、 R： S = 4 ： 6のジァステレオマ 一混合物） を得た。 この化合物の、 NMR、 マススペク トルは実施例 1の （p) と同様の結果を与えた。 産業上の利用可能性
本発明により、 強力な力ルポキシぺプチダーゼ B阻害剤であるホスブイン酸誘 導体を効率よく製造するための製造用中間体が提供される。 この製造用中間体を 用いることにより、 高価な試薬を使用せずに不斉点を発現することができ、 また 製造法 Bにおいては既存の合成法と比較して、 より短工程で目的のホスフィン酸 誘導体へと導くことができる。

Claims

請求 の 範 囲
1. 一般式 （1) で表される化合物若しくはその塩、 又はその水和物若しくはそ の溶媒和物。
Figure imgf000039_0001
(1)
[式中、
！^及ぴ ^ま、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原子又は容 易に除去できる保護基を表し、
R3は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
R4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
mは 1〜 8の整数を表す。]
2. 一般式 （2) で表される化合物若しくはその塩、 又はその水和物若しくはそ の溶媒和物。
Figure imgf000039_0002
(2)
[式中、 ^^及ぴ！^ ま、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原 子又は容易に除去できる保護基を表し、
R4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、 R 5は、 水酸基、 一 OR 6 (R 6は、 容易に除去できる保護基を表す)、 4一イソプ 口ピル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3ーィル基、 又は 4一べンジルー 2ーォキ ソォキサゾリジン一 3—ィル基を表し、
nは 0〜7の整数を表す。]
3 . 一般式 （3 ) で表される化合物若しくはその塩、 又はその水和物若しくはそ の溶媒和物。
Figure imgf000040_0001
(3)
[式中、 R 1及び R 2はそれぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原子 又は容易に除去できる保護基を表し、
R 3は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
mは 1〜8の整数を表し、
二つの R 3は同じでも異なっていてもよい。]
4 . —般式 （4 ) で表される化合物若しくはその塩、 又はその水和物若しくはそ の溶媒和物。
Figure imgf000040_0002
[式中、 ！^及び！^ ま、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原 子又は容易に除去できる保護基を表し、
mは 1〜 8の整数を表す。]
5. ((S) 一 7—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ヒ ドロキシメチルヘプ チル） 一 （（R) _ 2—メチルー 1— (3—フエニルプロピオニルァミノ） プロピ ル） ホスフィン酸、
7—べンジルォキシカルボニルァミノー 2— （メ トキシ一 （（R) — 2—メチルー 1 - (3 _フエニルプロピオニルァミノ） プロピル） ホスフイノィルメチル） へ プトー 2—ェン酸メチル、
7—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 2—ヒ ドロキシメチル一 1—ヘプタノ一 ル、
(R) 一 2—ァセトキシメチル一 7—ベンジルォキシカルボニルァミノー 1—へ プタノール、
(R) — 7—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2— （4— t一ブチルベンゾィ ルォキシメチノレ) 一 1—ヘプタノール、 又は
N— ((R) - 1 - ((S) -4- (5—ベンジルォキシカルポニルァミノペンチ ル） 一 2—ォキソ一2 λ5— [1， 2] ォキサホスホラン一 2—ィル） 一2—メ チルプロピル） 一 3—フエニルプロピオナミ ド
である請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項記載の化合物若しくはその 塩、 又はその水和物若しくはその溶媒和物。
6. 一般式 （5) で表されるホスフィン酸誘導体：
Figure imgf000041_0001
[式中、 mは 1〜8の整数を表す。] の製造法であって、
一般式 （3 a) で表される化合物を、 リパーゼ処理、 又は触媒としてキラル化合 物を用いる処理によりァシル化して一般式 （3 b) で表される化合物を選択的に 合成し、 必要であれば保護及び/又は脱保護する工程； 上記工程で得られた一般式 （3 b) で表される化合物を一般式 （6) で表される 化合物：
Figure imgf000042_0001
(3a) (3b) (6)
[式中、 ！^及ぴ ま、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原 子又は容易に除去できる保護基を表し、
R3は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
mは 1〜8の整数を表し、
R7は、ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 ρ―トルエンスルホニルォキ シ基、又はトリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基を表す。]へと誘導する工程； 及び
上記工程で得られた一般式 （6) で表される化合物を一般式 （7) で表される化 合物：
Figure imgf000042_0002
[式中、 R4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表す。]
と反応させ、 得られた一般式 （1) で表される化合物：
Figure imgf000043_0001
(1)
を酸化し、 必要に応じて保護された官能基を脱保護する工程
を含む方法。
7. 一般式 （5) で表されるホスフィン酸誘導体：
Figure imgf000043_0002
(5)
[式中、 mは 1〜8の整数を表す。] の製造法であって、
一般式 （3 a) で表される化合物を、 リパーゼ処理、 又は触媒としてキラル化合 物を用いる処理によりァシル化して一般式 （3 b) で表される化合物を選択的に 合成し、 必要であれば保護及び/又は脱保護する工程；
上記工程で得られた一般式 （3 b) で表される化合物を一般式 （6) で表される 化合物：
Figure imgf000043_0003
(3a) (3b) (6)
[式中、 ！^及ぴ1 2は、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原 子又は容易に除去できる保護基を表し、
R3は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、 mは 1〜8の整数を表し、
R7は、ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トノレエンスルホニルォキ シ基、又はトリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基を表す。]へと誘導する工程； 及び
上記工程で得られた一般式 （6 ) で表される化合物と一般式 （7 ) で表されるィ匕 合物：
Figure imgf000044_0001
(7)
[式中、 R 4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表す。]
とを反応させ、 得られた一般式 （4 ) で表される環状ホスフィン酸エステルを力 [I 水分解し、 得られた一般式 （1 ' ) で表される化合物を酸化し、
Figure imgf000044_0002
必要に応じて保護された官能基を脱保護する工程を含む製造方法。
8 . 一般式 （5 ) で表されるホスフィン酸誘導体：
Figure imgf000045_0001
(5)
[式中、 mは 1〜8の整数を表す。] の製造法であって、
一般式 （7) で表される化合物、 一般式 （8) で表される化合物：
Figure imgf000045_0002
(7) (8)
[式中、
R4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
R5は、 水酸基、 一 OR6 (R6は、 容易に除去できる保護基を表す）、 4—イソプ 口ピル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3 fル基、 又は 4一べンジルー 2—ォキ ソォキサゾリジン一 3—ィル基を表す。]、 及び
一般式 （9) で表される化合物：
Figure imgf000045_0003
(9) (9' )
[式中、
1^及び1 2は、 それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、 水素原子又は容 易に除去できる保護基を表し、
ηは 0〜7の整数を表し、
ただし、 R2が水素原子の場合、 （9) は （9， ) と平衡状態になり得る。] を反応させることにより一般式 （2) で表される化合物：
Figure imgf000046_0001
(2)
を製造し、一般式（ 2 )で表される化合物の炭素—炭素二重結合を不斉還元して、 さらに必要に応じて脱保護する工程を含む製造方法。
9. 一般式 （5) で表されるホスフィン酸誘導体：
Figure imgf000046_0002
[式中、 mは 1〜8の整数を表す。] の製造法であって、
一般式 （7) で表される化合物、 一般式 （8) で表される化合物：
Figure imgf000046_0003
(7) (8)
[式中、
R4は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
R5は、 水酸基、 一 OR6 (R6は、 容易に除去できる保護基を表す）、 4一イソプ 口ピル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル基、 又は 4—ベンジルー 2—ォキ ソォキサゾリジン一 3—ィル基を表す。]、 及ぴ
一般式 （9 ' ) で表される化合物：
Rl_N_ oH
(9， ）
[式中、
R1は、 水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
nは 1〜7の整数を表す。]、
を反応させることにより一般式 （2) で表される化合物：
Figure imgf000047_0001
(2)
を製造し、 一般式 （2) で表される化合物の炭素一炭素二重結合を不斉還元し、 必要に応じて脱保護する工程を含む製造方法。 .
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2008029754A1 (fr) * 2006-09-04 2008-03-13 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Procédé de fabrication d'un acide aminophosphinylbutanoïque optiquement actif
US7772426B2 (en) 2005-03-29 2010-08-10 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Method for producing L-2-amino-4-(hydroxymethylphosphinyl)-butanoic acid

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1152004A1 (en) * 1999-09-14 2001-11-07 Meiji Seika Kaisha Ltd. Phosphonic acid derivatives having carboxypeptidase b inhibitory activity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1152004A1 (en) * 1999-09-14 2001-11-07 Meiji Seika Kaisha Ltd. Phosphonic acid derivatives having carboxypeptidase b inhibitory activity

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772426B2 (en) 2005-03-29 2010-08-10 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Method for producing L-2-amino-4-(hydroxymethylphosphinyl)-butanoic acid
WO2008029754A1 (fr) * 2006-09-04 2008-03-13 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Procédé de fabrication d'un acide aminophosphinylbutanoïque optiquement actif
US8076503B2 (en) 2006-09-04 2011-12-13 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Process for production of optically active aminophosphinylbutanoic acids
RU2442787C2 (ru) * 2006-09-04 2012-02-20 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. Способ получения оптически активных аминофосфинилбутановых кислот

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