WO2004033426A2 - Heteroarylpropyl-piperazine und heteroarylpropyl-piperidine als dopaminerge und serotoninerge agenzien - Google Patents

Heteroarylpropyl-piperazine und heteroarylpropyl-piperidine als dopaminerge und serotoninerge agenzien Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to novel compounds, their derivatives and the use of their pharmacologically acceptable salts as dopaminergic and serotoninergic agents and the processes for their preparation.
  • Dopaminergic and serotoninergic pharmaceuticals are widely used in human medicine. Dopaminergic and serotoninergic pharmaceuticals first appeared in the form of chlorpromazine, a dopamine antagonist, in the early 1950s. To date, various antagonists and agonists have been widely used in human medicine for the treatment of numerous diseases such as Parkinson's, schizophrenia and various neurohumoral disorders.
  • the aim of the invention was accordingly to provide new substances with a dopaminergic and / or serotoninergic activity.
  • This invention describes new compounds and their derivatives, some of which have both dopaminergic and serotoninergic activity, and their synthesis.
  • novel compounds have valuable pharmacological properties in the form of selective effects on the dopaminergic and serotoninergic system by stimulating, predominantly D 2, dopamine receptors and 5HT ⁇ A serotonin receptors.
  • the present invention comprises the new compounds I to VI.
  • the new compounds are represented by the following structural formulas: illustration 1
  • the compounds I, III and V are obtained by reducing the compounds XI, XII and XIII using Raney nickel in a mixture of one or more alcohols, preferably methanol, ethanol, n-propanol and / or isopropanol, and a chlorinated hydrocarbon, especially dichloroethane, in the presence of hydrazine hydrate.
  • Table 1 shows the results of the affinity tests for the dopamine and serotonin receptors. Table 1: Affinities and selectivities of the new ligands with regard to the bindings to the Di and D 2 dopaminergic and 5-HT 1A serotoninergic receptors.
  • the stated measured values correspond to the mean values of three independent experiments, the triplicate with eight parallel ligand concentrations in the range from 10 "4 to 10 " 10 M and 0.2 nM on [ 3 H] SCH 23390 and [ 3 H] spiperone and 0.6 nM on [ 3 H] -8-OH-DPAT.
  • the affinity of the ligands is shown in the form of the inhibition constants (Ki) in nM.
  • V 8- [3- (3,4-Diaminophenyl) propyl] -1-phenyl-1, 3,8-triaza-spiro [4.5] - decan-4-one were prepared in the same way using equimolar amounts of each corresponding starting compounds XI, XII or XIII synthesized.
  • the synaptosomal membranes for the radioligand binding assay were obtained from the cores of fresh cauda and the hippocampus of cattle as described in (Soskic at al. J. Pharm. Pharmacol. 43, 27-31, 1990).
  • 8-OH- [ 3 H] DPAT specific activity 223 Ci per mM
  • the [ 3 H] spiperone binding was examined at membrane protein concentrations of 0.7 mg per ml in a solution containing 1 mM EDTA, 4 mM magnesium chloride, 1.5 mM calcium chloride, 5 mM potassium chloride, 120 mM sodium chloride and 25 mM tris Contains HCI.
  • the experiment was carried out at 37 ° C. and a pH of 7.4 in a total volume of 1 ml for 20 min. carried out.
  • the binding of the radioligand to 5-HT 2 receptors was prevented by 50 nM ketanserin.
  • the Ki values were determined by competing binding to 0.2 mM radioligands for 8-10 different concentrations of each new type II to V compound in the range from 10 "4 to 10 " 10 M.
  • the non-specific binding was measured in Presence of 1 mM (+) - butaclamol.
  • the reaction was stopped by rapid filtration through a Whatman GF / C filter, then washed three times with 5 ml ice-cold incubation buffer. Each measurement was determined in triplicate.
  • the radioactivity retained was measured by introducing a dry filter into 10 ml of a toluene-based scintillation solution and counted in a scintillation counter (1219 Rackbeta Wallac) with an efficiency of 51-55% for tritium.
  • the 8-OH- [ 3 H] DPAT binding was examined in a solution of the following composition: 1 mM EDTA, 4 mM magnesium chloride, 1.5 mM calcium chloride, 5 mM potassium chloride, 120 mM sodium chloride, 25 mM Tris-HCl and 10 ⁇ M nialamide and 0.1% ascorbic acid at a membrane protein concentration of 0.7 mg per ml, 0.6 nM radioligands and various concentrations of the new molecules II to V to be tested in the range from 10 "10 to 10 " 4 mol.
  • the assay was carried out in a final volume of 0.5 ml at pH 7.4. The reaction tubes were left for 20 min.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuartigen Verbindungen der 4-[3-(4-Arylpiperazin-1-yl)-propyl]-benzo-1,2-diamine I, 4-(3-{4-[Bis-(4-fluorophenyl)-methyl]-piperidin-1-yl}-propyl)-benzo-1,2-diamin III und 8-[3-(3,4-Diaminophenyl)-propyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]-decan-4-on V, ihre Derivate in Form der Benzimidazol-2-thione, Benzoimidazole und Chinoxalin-2,3-dione sowie die Verwendung ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze als dopaminerge und serotoninerge Agenzien und die Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

HETEROARYLPROPYL-PIPERAZINE UND HETEROARYLPROPYL-
PIPERIDINE
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, ihre Derivate sowie die Verwendung ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze als do- paminerge und serotoninerge Agenzien und die Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der Humanmedizin sind dopaminerge und serotoninerge Pharmazeu- tika ιeute weit verbreitet. Dopaminerge und serotoninerge Pharmazeuti- ka kamen in den frühen fünfziger Jahren in Form von Chlorpromazin, einem Dopamin-Antagonist, erstmalig auf den Markt. Bis heute fanden verschiedene Antagonisten und auch Agonisten weite Verbreitung in der Human-Medizin zur Behandlung zahlreicher Krankheiten wie beispielsweise Parkinson, Schizophrenie und verschiedener neurohumoraler Stö- rungen.
In der wissenschaftlichen Literatur existieren diverse Übersichtsartikel zu diesem Thema: Glennon, R.A. and Westkaemper, R.B. Trends in Re- ceptor Research, Pharmaco Chemistry Library Vol. 18, p. 185 - 207, El- sevier, 1989; Hörn, A.S, Comprehensive Med. Chem., ed. Hansch, C, Vol. 3, p. 231 - 290, Pergamon Press, 1990; Saxena, P.R., Clarke, D.E., Ford, A.P.D.W., Mylecharane, E.J., Tyers, M.B., Barnes, J.C., Yocca, F.D. Pharmacological Sciences: Perspectives for Research and Therapy in the Late 1990s, p. 231 , ed. Bikhauser Verlag; Howard, H.R. Exp. Opin. Ther. Patents (1997) 7 (4) p. 353 - 369; Kerrigan, F. Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8 (4) p. 439 - 460; Liegeois, J., Eyrolles, L., Bruhwyler, J., Delarge, J. Gurr. Med. Chem. 5, p. 77 - 100, 1998; Naka- zato, A., Okuyama, S. Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (1 ) p. 75 - 98.
Neben ihren positiven Eigenschaften besitzen die derzeitig eingesetzten Substanzen jedoch zumindest teilweise zahlreiche Nachteile in Form von unerwünschten Nebenwirkungen. Aufgrund dieser Nebenwirkungen erwuchs die Notwendigkeit zur Entwicklung neuer Pharmazeutika, bei denen diese Nebenwirkungen auf ein Minimum reduziert sind.
Das Ziel der Erfindung war demnach die Bereitstellung neuer Substanzen mit einer dopaminergen und/oder serotoninergen Aktivität.
Die Aufgabe wird durch die neuen Verbindungen gemäß der unabhängigen Ansprüche 1 bis 6 und das Verfahren zu ihrer Herstellung entspre- chend der Ansprüche 7 bis 18 gelöst. Die Verwendung der neuen Substanzen wird in den unabhängigen Ansprüchen 19 und 20 beschrieben. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt dieser Beschreibung gemacht.
In dieser Erfindung werden neue Verbindungen und ihre Derivate, welche zum Teil sowohl eine dopaminerge wie auch eine serotoninerge Aktivität aufweisen, sowie ihre Synthese beschrieben.
Diese neuartigen Verbindungen verfügen über wertvolle pharmakologi- sehe Eigenschaften in Form von selektiven Effekten auf das dopaminerge wie serotoninerge System durch Stimulierung von, überwiegend D2, Dopamin-Rezeptoren und 5HTιA Serotonin-Rezeptoren.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die neuen Verbindungen I bis VI. Die neuartigen Verbindungen werden durch die folgenden Strukturformeln dargestellt: Abbildung 1
Figure imgf000004_0001
4-[3-(4-Arylpiperazin-1 -yl)-propyl]-benzo-1 ,2-diamine (I), wobei R ein Element der Gruppe 3-Trifluoromethyl, 4-Chloro-, 4-Methoxy-, 2-Methoxy- ist;
5-[3-(4-Arylpiperazin-1 -yl)-propyl]-1 H-benzoimidazole (X = CH, 11-1 bis
4) und
5-[3-(4-Arylpiperazin-1-yl)-propyl]-1 ,3-dihydrobenzoimidazol-2-thione
(X = C=S, H-5 bis 8), wobei R ein Element der Gruppe 3-Trifluoromethyl, 4-Chloro-, 4- Methoxy-, 2-Methoxy- ist;
4-(3-{4-[Bis-(4-fluorophenyl)-methyl]-pipehdin-1-yl}-propyl)-benzo-1 ,2- diamin (III);
5-(3-{4-[Bis-(4-fluorophenyl)-methyl]-pipehdin-1 -yl}-propyl)-1 H- benzoimidazol (X = CH, IV-1), 5-(3-{4-[Bis-(4-fluorophenyl)-methyl]-piperidin-1-yl}-propyl)-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-thion (X = C=S; IV-2) und
6-(3-{4-[Bis-(4-fluorophenyl)-methyl]-piperidin-1 -yl}-propyl)-1 ,4-dihydro- chinoxalin-2,3-dion (X = CO-CO; IV-3);
8-[3-(3,4-Diaminophenyl)-propyl]-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]-decan- 4-on (V) und
8-[3-(1 H-Benzoimidazol-5-yl)-propyl]-1 -phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro- [4.5]decan-4-on (X = CH, VI).
Der prinzipielle Syntheseweg der Verbindungen I, III und V ist in Abbildung 2 von oben nach unten dargestellt und laßt sich als Ablauf folgen- der Reaktionen ausgehend von XV wie folgt beschreiben: Nitrierung > Hydrolyse > Alkylierung > Reduktion > Derivatisierung.
Ausgehend vom kommerziell erhältlichen XV wird durch eine Nitrierung XIV erhalten, woraus anschließend durch Hydrolyse VII hervorgeht. An dieser Stelle trennen sich die Synthesewege je nach Zielmolekül (I , III oder V). Der Reaktionstyp ist dabei jeweils der gleiche, es wird lediglich VII in drei parallelen Reaktionen mit drei unterschiedlichen Reaktanden umgesetzt. VII wird als Alkylierungsreagenz je nach Zielmolekül mit VIII, IX oder X zu XI, XII bzw. XIII umgesetzt. Durch eine Reduktion gehen anschließend aus XI, XII oder XIII die neuen Verbindungen I, III oder V hervor. Diese werden durch drei verschiedene Modifizierungen zu den neuen Verbindungen 11-1 bis II-8, IV-1 , IV-2 und IV-3 bzw. VI umgesetzt. Abbildung 2
Figure imgf000006_0001
Im Reduktionsschritt (letzter Schritt in Abbildung 2) werden die Verbindungen I, III und V durch Reduktion der Verbindungen XI, XII bzw. XIII unter Verwendung von Raney-Nickel in einem Gemisch aus einem oder mehreren Alkoholen, vorzugsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol und/ oder Isopropanol, sowie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere Dichlorethan, in Gegenwart von Hydrazinhydrat hergestellt.
Im vorangehenden Alkylierungsschritt werden die Verbindungen XI, XII bzw. XIII ausgehend von 4-(3-Chloropropyl)-2-nitroanilin VII (Rι=N02,
R2=NH2) sowie den korrespondierenden Piperazinen VIII (R= 3-Tri- fluoromethyl, 4-Chloro-, 4-Methoxy-, 2-Methoxy-) oder Piperidinen IX und X in einer Alkylierungsreaktion in Gegenwart einer anorganischen Base, vorzugsweise Natriumcarbonat und/oder Kaliumjodid, bei erhöhter Temperatur erhalten.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII (R1=Nθ2, R2=NH2) geht aus der direkten Nitrierung von 4-(3-Chloropropyl)-acetanilid XV mittels 100% Salpetersäure, Salpetersäure/Schwefelsäure oder Salpetersäure/Essigsäure sowie Acetanhydrid, Propionylanhydrid, Essigsäure oder Propionsäure und der anschließenden Hydrolyse des 3-(4-Ace- tamido-3-nitrophenyl)-1-chloropropan XIV mit Hilfe einer starken Säure, vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure, insbesondere 4N Salz- oder Schwefelsäure, hervor. Die Piperazine VIII (R= 3-Trifluoromethyl, 4- Chloro-, 4-Methoxy-, 2-Methoxy-) wie auch die Piperidine IX und X sind kommerziell erhältliche Verbindungen.
Durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln
I, III oder V mit (a) Ameisensäure (für die Herstellung von Benzimidazo- len II, IV oder VI ) oder I oder III mit (b) Kohlenstoffdisulfid, ROH (R'= Li, K, Na, R"4N mit R" = Alkyl) und einem Alkohol aus der Gruppe Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol (für die Herstellung von Benzimidazol-2-thionen II oder IV) oder III mit (c) Oxalsäure und einer verdünnten Säure, insbesondere HCI, HBr oder Schwefelsäure (für die Herstellung von 1 ,4-Dihydro-chinoxalin-dion IV) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II, IV und VI hergestellt (Abbildung 3). Abbildung 3
Figure imgf000008_0001
Reaktion mit a) Ameisensäure, b) Kohlenstoffdisulfid oder c) Oxalsäure -*-
IR, 1 H-NMR und massenspektroskopische Untersuchungen bestätigen die Strukturen der neu hergestellten Verbindungen.
Frische, aus dem Hippocampus und Cauda von Rindern isolierte, synap- tosomale Membranen wurden zur Gewinnung von Dopamin- und Sero- tonin-Rezeptoren verwendet.
Alle neuen Verbindungen wurden auf ihre in vitro Bindungsaffinität bezüglich der D und D2-Dopamin und 5HT1A-Serotonin-Rezeptoren ge- testet (siehe Tabelle 1 ).
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Affinitätsuntersuchungen bezüglich der Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren. Tabelle 1 : Affinitäten und Selektivitäten der neuen Liganden bezüglich der Bindungen an die Di und D2 dopaminergen und 5-HT1A serotoniner- gen Rezeptoren.
Figure imgf000009_0001
Die angegebenen Meßwerte entsprechen den Mittelwerten dreier unabhängiger Experimente, die dreifach mit acht parallelen Ligandenkon- zentrationen im Bereich von 10"4 bis 10"10 M und 0,2 nM an [3H]SCH 23390 und [3H]spiperone und 0.6 nM an [3H]-8-OH-DPAT durchgeführt wurden. Die Affinität der Liganden ist in Form der Inhibitations- Konstanten (Ki) in nM gezeigt.
[3H]SCH 23390 (Di -selektiv), [3H]spiperon (D2-selektiv) und 8-OH- [3H]DPAT (5HT1A-selektiv) wurden als Radioliganden verwendet (Kosti, S. et al. Arzneim. Forsch., Drug Res. 44, 697 - 702, 1994; Hojer, D., Engel, G., Kalkman, H.O., Eur.J.Pharmacol. 118, 13 - 23, 1985).
Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren sowie die Verbindungen durch ausführliche Beschreibung von besonderen Ausführungs- formen sowie durch Beispiele erläutert. In diesen Ausführungsformen können einzelne Merkmale der Erfindung allein oder in Kombination mit anderen Merkmalen verwirklicht sein. Die beschriebenen besonderen Ausführungsformen dienen lediglich zur Erläuterung und zum besseren Verständnis der Erfindung und sind in keiner Weise einschränkend zu verstehen.
Experimentelles und Beispiele
1. Synthese von 4-(3-Chloropropyl)-2-nitroanilin VII (Abbildung 2)
a) Methode zur Nitrierung von 4-(3-Chloropropyl)-acetanilid XV
Zu einer auf 0° C gekühlten Lösung von 4-(3-Chloropropyl)-acetanilid XV (40 mmol) in 70 ml Acetanhydrid wurden 1 ,8 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf -5° C gekühlt und ein Gemisch aus 100 %iger Salpetersäure (1 ,9 ml, 44 mmol) und 20 ml Acetanhydrid tropfenweise zugegeben. Nachdem das Gemisch Raumtemperatur erreicht hatte, wurden 200 g gemahlenes Eis zugegeben und 3 Stunden gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus 90 %igem Ethano umkristallisiert.
b) Methode zur Hydrolyse von 4-(3-Chloropropyl)-2-nitro-acetanilid XIV
30 mmol 4-(3-Chloropropyl)-2-nitro-acetanilid XIV wurden in 120 ml 4 N Salzsäure resuspendiert und 4 Stunden refluxiert. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht bei 4° C aufbewahrt. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus 90 %i- gem Ethanol umkristallisiert.
2. Allgemeine Methode zur Alkylierung von VIII, IX und X mit 4-(3-Chloropropyl)-2-nitroanilin VII (Abbildung 2)
Zu einer Lösung aus 20 mmol 4-(3-Chloropropyl)-2-nitroanilin VII und 22 mmol des Piperazins VIII bzw. des Piperidins IX oder X wurden 25 ml Dimethylformamid (DMF) sowie ein Gemisch aus 3,18 g Na2CO3 und 1 g Kaliumjodid hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag verwor en und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt und aus heißem Isopropanol umkristalli- siert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
XI: 4-{3-[4-(3-Trifluoromethylphenyl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-2- nitrophenylamin, 4-{3-[4-(4-Chlorophenyl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-2-nitrophenylamin,
4-{3-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-2-nitrophenylamin und 4-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1 -yI]-propyI}-2-nitrophenylamin, XII: 4-(3-{4-[Bis-(4-fluorophenyl)-methyl]-piperidin-1 -yl}-propyl)-2- nitrophenylamin und XIII: 8-[3-(4-Amino-3-nitrophenyl)-propyl]-1 -phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]-decan-4-on wurden auf die gleiche Weise unter Verwendung äquimolarer Mengen der jeweils entsprechenden Ausgangsverbindung VIII, IX oder X synthetisiert.
3. Allgemeine Methode zur Reduktion von XI, XII und XIII (Abbildung 2)
0,4 - 0,5 g Raney-Nickel wurde in kleinen Mengen unter Rühren zu ei- ner Lösung aus 6,5 mmol der Nitroverbindung XI, XII oder XIII in 12 ml Ethanol, 12 ml 1 ,2-Dichlorethan und 2 ml (20 mmol) Hydrazinhydrat bei 30 °C zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe des Raney-Nickels wurde die Mischung im Wasserbad für 60 Minuten auf 50 °C erhitzt und anschließend über Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum einge- dampft und das Rohprodukt für die weiteren Synthesen eingesetzt. Verbindungen der allgemeinen Formeln
I: 4-{3-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-benzo-1 ,2- diamin,
4-{3-[4-(4-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-benzo-1 ,2-diamin, 4-{3-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-benzo-1 ,2-diamin und 4-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-benzo-1 ,2-diamin, III: 4-(3-{4-[Bis-(4-fluorophenyl)-methyI]-piperidin-1 -yl}-propyl)-benzo- 1 ,2-diamin und
V: 8-[3-(3,4-Diaminophenyl)-propyl]-1 -phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]- decan-4-on wurden auf gleiche Weise unter Verwendung äquimolarer Mengen der jeweils entsprechenden Ausgangsverbindungen XI, XII oder XIII synthetisiert.
4. Allgemeine Methode zur Synthese der 1 H-Benzimidazole II, IV und VI (Abbildung 3)
2 mmol der Diamine I, III oder V wurden zusammen mit 5,6 mmol 96 %i- ger Ameisensäure für zwei Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 5 ml 10 %ige NaHC03-Lösung zugegeben, das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum aufkonzentriert. Die resultierenden 1 H-Benzimidazole wurden chromatographisch gereinigt und aus heißem Ethanol umkristallisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II: 5-{3-[4-(3-Thfluoromethylphenyl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-1 H- benzimidazol (11-1), 5-{3-[4-(4-Chlorophenyl)-ρiperazin-1-yl]-propyl}-1 H- benzimidazol (II-2), 5-{3-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-propyl}- 1 H-benzimidazol (II-3), 5-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]- propyl}-1 H-benzimidazol (11-4), IV: 5-(3- {4-[Bis-(4-fluorophenyl)-methyl]-piperidin-1 -yl}-propyl)-1 H- benzimidazol (IV-1) und
VI: 8-[3-(1 H-Benzimidazol-5-yl)-propyl]-1 -phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]- decan-4-on wurden auf gleiche Weise unter Verwendung äquimolarer Mengen der jeweils entsprechenden Ausgangsverbindungen I, III oder V synthetisiert.
5. Allgemeine Methode zur Synthese von Benzimidazol-2-thionen II und IV (Abbildung 3)
0,28 ml Kohlenstoffdisulfid (5,8 mmol) und 0,28 g KOH in 0,6 ml Wasser wurden zu 2 mmol des Diamins I )der III, die zuvor in 5 ml Ethanol ge- löst wurden, zugegeben. Nach dreistündigem Refluxieren wurde Aktivkohle zugegeben und die gesamte Suspension über Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 10 %iger NaHCθ3-Lösung resuspendiert, mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum aufkonzentriert. Das resultierende Benzimidazol-2-thion wurde chromatographisch gereinigt und aus heißem Ethanol umkristallisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
II: 5-{3-[4-(3-Trifluoromethylphenyl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-1 ,3- dihydrobenzimidazol-2-thion (II-5), 5-{3-[4-(4-Chlorophenyl)-piperazin-1 - yl]-propyl}-1 ,3-dihydrobenzimidazol-2-thion (II-6), 5-{3-[4-(4-
Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-1 ,3-dihydrobenzimidazol-2-thion (II-7) und 5-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-1 ,3- dihydrobenzimidazol-2-thion (II-8) und IV: 5-(3-{4-[Bis-(4-fluorophenyl)-methyl]-piperidin-1 -yl}-propyl)-1 ,3- dihydrobenzimidazol-2-thion (IV-2) wurden auf gleiche Weise unter Verwendung äquimolarer Mengen der jeweils entsprechenden Ausgangsverbindungen I oder III synthetisiert. 6. Allgemeine Methode zur Synthese von 1 ,4-Dihydrochinoxalin-2,3- dionen IV (Abbildung 3)
2 mmol des Diamins III wurden mit 2,2 mmol Oxalsäure und 4 ml 4 N Salzsäure sechs Stunden bei 180 °C refluxiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 15 ml 10 %iger NaHC03 zugegeben, das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum aufkonzentriert. Das resultierende 6-(3-{4-[Bis-(4-fluorophenyl)-methyl]-pipehdin-1 - yl}-propyl)-1 ,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion IV-3 wurde chromatographisch gereinigt und aus heißem Ethanol umkristallisiert.
7. Präparation der Membranen, Radioliganden Bindungsassays und Datenanalyse
Die synaptosomalen Membranen für das Radioliganden Bindungsassay wurden wie in (Soskic at al. J. Pharm. Pharmacol. 43, 27-31 , 1990) beschrieben aus den Kernen frischer Cauda und dem Hippocampus von Rindern gewonnen. [3H]Sch23390 (spezifische Aktivität 80 Ci pro mM), [3H]spiperone (spezifische Aktivität 70,5 Ci pro mM) sowie 8-OH- [3H]DPAT (spezifische Aktivität 223 Ci pro mM) wurden zur Markierung der D1 -, D2- und 5-HT1 A-Rezeptoren verwendet (Amersham Buchler. GmbH, Braunschweig, Deutschland).
a) [3H]spiperone-Rezeptor Bindungsassay
Die [3H]spiperone-Bindung wurde untersucht an Membranproteinkonzentrationen von 0,7 mg pro ml in einer Lösung, welche 1 mM EDTA, 4 mM Magnesiumchlorid, 1 ,5 mM Caiciumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 120 mM Natriumchlorid sowie 25 mM Tris-HCI enthält. Der Versuch wurde bei 37 °C und einem pH von 7,4 in einem Gesamtvolumen von 1 ml für 20 min. durchgeführt. Die Bindung des Radioliganden an 5-HT2- Rezeptoren wurde durch 50 nM Ketanserin verhindert. Die Ki-Werte wurden bestimmt durch konkurrierende Bindung an 0,2 mM Radioliganden für 8-10 unterschiedliche Konzentrationen einer jeden neuen Ver- bindung vom Typ II bis V im Bereich von 10"4 bis 10"10 M. Die unspezifische Bindung wurde gemessen in Gegenwart von 1 mM (+)-Butaclamol. Die Reaktion wurde abgestoppt durch eine schnelle Filtration durch einen Whatman GF/C-Filter, anschließend dreimal mit 5 ml eiskaltem Inkubationspuffer gewaschen. Jeder Meßwert wurde dreifach bestimmt. Die zurückbehaltene Radioaktivität wurde gemessen durch Einführung eines trockenen Filters in 10 ml einer toluolbasierenden Szintilations- lösung und in einem Szintilationszähler (1219 Rackbeta Wallac) bei einer Effizienz von 51-55 % für Tritium gezählt.
b) H]SCH23390-Rezeptor Bindungsassay
Die Bindung von [3H]SCH23390 wurde mit Hilfe des gleichen Schnell- filtrationsassays untersucht wie unter a) beschrieben, jedoch in Abwe- senheit von Ketanserin.
c) 8-OH-[3H]DPAT-Rezeptor Bindungsassay
Die 8-OH-[3H]DPAT-Bindung wurde untersucht in einer Lösung der folgenden Zusammensetzung: 1 mM EDTA, 4 mM Magnesiumchlorid, 1 ,5 mM Kalziumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 120 mM Natriumchlorid, 25 mM Tris-HCI sowie 10 μM Nialamid und 0,1 % Ascorbinsäure bei einer Membranproteinkonzentration von 0,7 mg pro ml, 0,6 nM Radioliganden und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden neuen Moleküle II bis V im Bereich von 10"10 bis 10"4 mol. Das Assay wurde in einem Endvolumen von 0,5 ml bei einem pH von 7,4 durchgeführt. Die Reaktions- gefäße wurden für 20 min. bei 37 °C inkubiert und die Reaktion wurde durch eine Vakuumfiltration durch einen Whatman GF/B-Filter abgestoppt. Die Filter wurden dreimal mit 5 ml eiskaltem 25 mM Tris-HCI Puffer (pH 7,4) gewaschen, und die an den Filter gebundene Radioaktivität wurde durch eine Flüssigszintilationsspektrometrie gemessen. Die spezifische Bindung an den 5-HT1A-Rezeptor wurde definiert als die Differenz zwischen der Bindung in Abwesenheit und in Anwesenheit von 10 μM 5-Hydroxytryptamin.
Die Versuchsdaten wurden mit der Software LIGAND (P.J. Munson, D. Rodbard, Ligand: a versatile computerized approach for characterization of ligand-binding Systems. Anal Biochem 1980; 107(1), 220-39) ausgewertet.

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Strukturformel
Figure imgf000018_0001
wie auch der pharmakologisch akzeptablen Salze, wobei X aus der Gruppe CH, C=S und R aus der Gruppe 3-Trifluoromethyl, 4- Chloro-, 4-Methoxy-, 2-Methoxy- ist.
2. Verbindungen der allgemeinen Strukturformel
Figure imgf000018_0002
wie auch der pharmakologisch akzeptablen Salze, wobei X aus der Gruppe CH, CO-CO, C=S ist.
Verbindungen der allgemeinen Strukturformel
Figure imgf000019_0001
wie auch der pharmakologisch akzeptablen Salze, wobei X eine CH Gruppe ist.
4. Eine Verbindung der allgemeinen Strukturformel
Figure imgf000019_0002
wobei R aus der Gruppe 3-Ttrifluoromethyl, 4-Chloro-, 4-Methoxy- 2-Methoxy- ist.
5. Eine Verbindung der Strukturformel
Figure imgf000019_0003
ö. Eine Verbindung der Strukturformel
Figure imgf000020_0001
7. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 a) mit Ameisensäure oder b) mit Kohlenstoffdisulfid, ROH (R'= Li, K, Na, R"4N; R"= Alkyl) und einem Alkohol aus der Gruppe: Methanol, Ethanol, n- Propanol oder Isopropanol umgesetzt wird.
8. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 2 a) mit Ameisensäure oder b) mit Kohlenstoffdisulfid, R'OH (R'= Li, K, Na, R"4N; R"= Alkyl) und einem Alkohol aus der Gruppe: Methanol, Ethanol, n- Propanol oder Isopropanol oder c) mit Oxalsäure und verdünnter HCI, HBr oder Schwefelsäure umgesetzt wird. y. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V gemäß Anspruch 3 mit Ameisensäure umgesetzt wird.
10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XI hergestellt wird.
11. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III durch Reduktion einer Verbindung XII hergestellt wird.
12. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel V gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V durch Reduktion einer Verbindung XIII hergestellt wird.
13. Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Raney-Nickel erfolgt.
14. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine
Verbindung der allgemeinen Formel XI durch Alkylierung von Ami- nen der allgemeinen Formel VIII, wobei R = 3-Trifluoromethyl, 4- Chloro-, 4-Methoxy- oder 2-Methoxy- ist, mit 4-(3-Chloropropyl)-2- nitroanilin VII hergestellt wird.
Figure imgf000022_0001
15. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung XII gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung XII durch Alkylierung des Amins IX mit 4-(3-Chloropropyl)-2-nitroanilin VII hergestellt wird.
Figure imgf000022_0002
16. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung XIII gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung XIII durch Alkylierung des Amins X mit 4-(3-Chloropropyl)-2-nitroanilin VII hergestellt wird.
Figure imgf000022_0003
17. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung VII gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung VII durch Hydrolyse von 4-(3-Chloropropy|)-2-nitroacetanilid XIV hergestellt wird.
Figure imgf000023_0001
18. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung XIV gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung XIV durch Nitrierung von 4-(3-Chloropropyl)-acetanilid XV hergestellt wird.
Figure imgf000023_0002
19. Die Verwendung der Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 , 2 und 3 zur Behandlung und/oder Vorbeugung gegen Leiden, insbesondere Nervenleiden, wobei die Verbindungen eine Änderung der dopamin- und/oder serotoninvermittelten Neurotransmission bewirken.
20. Medikament oder pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 und gegebenenfalls übliche Hilfsstoffe enthält.
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