WO2004024178A1 - Cxcr4-rezeptor-antagonisten - Google Patents

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WO2004024178A1
WO2004024178A1 PCT/EP2003/009691 EP0309691W WO2004024178A1 WO 2004024178 A1 WO2004024178 A1 WO 2004024178A1 EP 0309691 W EP0309691 W EP 0309691W WO 2004024178 A1 WO2004024178 A1 WO 2004024178A1
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cll
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receptor antagonist
cell
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Jan Andreas Burger
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Jan Andreas Burger
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    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Definitions

  • the present invention relates to the use of a chemokine receptor antagonist as a ligand for the CXCR4 receptor for apoptosis-inducing treatment and / or for preventing metastasis of cancer cells in a patient.
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • the pathogenesis of CLL is characterized in that the circulating leukemia cells are in the G 0 / Gr phase of the cell cycle and accumulate in the patient due to a defect in programmed cell death (apoptosis). For this reason, the increased number of leukemia cells in this disease is not due to an accelerated cell division, but to an apoptosis defect. This apoptosis resistance is believed to be responsible for the poor response of CLL patients to standard chemotherapy. Despite the longevity of the CLL cells in vivo, spontaneous apoptosis of CLL cells occurs in vitro under culture conditions which normally allow the growth of B cell lines.
  • the bone marrow is a complex tissue in which hematopoietic stem cells and the cell rows derived from them are in close contact with a network of connective tissue cells of mesenchymal origin, collectively referred to as "stroma".
  • SDF-1 stromal cell-derived factor-1
  • the chemokine "stromal cell-derived factor-1" (SDF-1) plays an important role in B-cell development.
  • stromal cells secrete large amounts of SDF-1, which binds to the CXCR4 receptor of B cells.
  • SDF-1 regulates the development of B cells by retention of immature B lymphocytes in the supportive bone marrow microenvironment, so that premature flushing out of these cells into the peripheral blood is prevented.
  • SDF-1 can also act as a direct B cell growth factor and as an anti-apoptotic factor for CLL cells (Burger et al. Blood 96: 2655-2663, 2000, Burger et al., Leukemia & Lymphoma 43: 461-466, 2002).
  • B lymphocytes are cultured together with adherent stromal cells.
  • the B cells in these cultures adhere to stroma cells and migrate spontaneously between or under the adherent stroma cell layer, comparable to the adherence and spontaneous migration of CLL cells under bone marrow stromal cells (pseudo-temperie polesis).
  • Bone cells which differentiate in long-term culture from peripheral mononuclear cells of CLL patients, are in close contact with CLL cells and protect the CLL cells from apoptosis by secretion of SDF-1 (Burger et al. Blood 96: 2655-2663, 2000).
  • chemokine receptor antagonists have been developed as antiviral drugs with the goal of To prevent progression of HIV infection towards AIDS.
  • These chemokine receptor antagonists include monoclonal antibodies against the CXCR4 receptor, the bizyklam derivative AMD3100 and polyphemusin peptide analogs (DE 198 01 265; Arakaki et al., J. Virol. 73: 1719-23, 1999; Tamamura et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 1897-1902, 2001).
  • Alkylating agents chlorambucil and cyclophosphamide
  • chlorambucil and cyclophosphamide have been the first choice for treating B-CLL for around 30 years and can cause partial remissions in the majority of patients.
  • purine analogues flurarabine and 2-CdA, monoclonal antibodies.
  • anti-CD52, anti-CD20 mAbs high-dose chemotherapy with transplantation of haematopoietic stem cells, radioimmunotherapy or gene therapy, the CLL is still not curable. No decisive improvement in survival and thus the natural course of the disease has been demonstrated for any of the therapies mentioned.
  • SCLC small cell bronchial carcinoma
  • CXCR4 chemokine receptors which play a role in the metastasis of these tumor cells.
  • chemokine receptor antagonist as a ligand for the CXCR4 receptor Apoptosis inducing treatment and / or for preventing metastasis of cancer cells expressing the CXCR4 receptor in a patient.
  • patient means any mammal, including humans.
  • stromal cells encompasses connective tissue cells of mesenchymal origin which are in close contact with the hematopoietic stem cells and the cell rows derived therefrom in the bone marrow, but also outside the bone marrow e.g. can be found in the secondary lymphatic tissues.
  • the term “nurse cells” encompasses accessory cells necessary for the survival of cancer cells (e.g. CLL cells) and / or the metastasis of cancer cells (e.g. SCLC cells) which express the CXCR4 receptor.
  • the so-called “nurse cells” secrete growth factors or chemokines (e.g. SDF-1) and express adhesion molecules that promote the survival and chemotaxis of cancer cells.
  • a growth factor that is secreted by stromal cells and / or nurse cells is, for example, the chemokine "stromal cell derived factor 1" (SDF1), which binds to the CXCR4 receptor on CLL cells.
  • urse cells is not limited to SDF-1 secreting cells and / or differentiated mononuclear cells from CLL patients, but encompasses any accessory cells that are responsible for the survival of cancer cells and / or the metastasis of cells that have the CXCR4 receptor express, favor.
  • chemokine receptor antagonist encompasses any natural or synthetic ligand that binds to and / or interacts with the CXCR4 receptor to inhibit and / or block its function.
  • the chemokine receptor antagonist can be a peptide-like molecule, such as a polyphemusin II peptide or a biologically active derivative thereof, and / or a non-peptide-like molecule, such as a bizyclame derivative or a biologically active derivative thereof.
  • biologically active derivative in this context means that this derivative is also present on the CXCR4- Receptor binds and / or can interact with it to inhibit and / or block its function.
  • Preferred chemokine receptor antagonists of the present invention are polyphemusin II peptides.
  • Particularly preferred chemokine receptor antagonists of the present invention are the polyphemusin II peptides T 140 (Seq ID No. 1), TC 14012 (Seq ID No. 2) and TN 14003 (Seq ID No. 3), biologically active derivatives thereof and at least two mixtures thereof containing these peptides.
  • the polyphemusin II peptides T 140 (Seq ID No. 1), TC 14012 (Seq ID No. 2) and TN 14003 (Seq ID No. 3) consist of 14 amino acids and have the known chemokine receptor Antagonists have the highest potency in blocking the CXCR4 receptor for the chemokine SDF1.
  • TC1412 and TN 14003 also show greater stability in the patient's serum.
  • preferred chemokine receptor antagonists are also bizyklam derivatives.
  • the bizyklam AMD3100 which consists of two cyclam units (1, 4,8,11-tetraazazyclotetradecane), which are linked to one another by an aromatic methylene linker, is particularly preferred as the chemokine receptor antagonist.
  • CXCR4 receptor-expressing cancer cells are cells of the lymphatic system, such as chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells.
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • the cancer cells are small cell bronchial carcinoma (SCLC) cells or tumor cells from patients with breast cancer, prostate cancer, malignant melanoma, neuroblastoma or renal cell carcinoma.
  • SCLC small cell bronchial carcinoma
  • stromal and / or nurse cell-affine cancer cells includes cancer cells which are expressed by growth factors, chemokines and / or other messenger substances and / or by stromal and / or nurse cells are secreted, "attracted”, ie they migrate to the place where the stroma and / or nurse cells are located.
  • the chemokine receptor antagonists used according to the invention can be administered to a patient alone or in combination with other drugs in a pharmaceutically effective amount.
  • a suitable concentration of a polyphemusin II peptide is, for example, a dose of 10 to 1000 ⁇ g / kg body weight, preferably 50 to 500 ⁇ g / kg body weight, even more preferably 100 to 300 ⁇ g / kg body weight.
  • a suitable concentration of a bizyklam derivative is, for example, a dose of 10 to 160 ⁇ g / kg body weight, preferably 30 to 120 ⁇ g / kg body weight, more preferably 50 to 100 ⁇ g / kg body weight.
  • the chemokine receptor antagonists used according to the invention are not restricted in terms of the formulation and can be administered orally, rectally, by infusion, injection, inhalation and topically in suitable pharmaceutical carriers, auxiliaries and / or diluents.
  • a chemokine receptor antagonist as a ligand for the CXCR4 receptor for apoptosis-inducing treatment and / or for the prevention of metastasis of cancer cells which express the CXCR4 receptor, surprisingly, is a highly specific method of treatment in a patient of cancer diseases for which an efficient therapeutic procedure is not yet available.
  • the above method enables selective induction of apoptosis in CLL cells.
  • this method also offers an effective possibility of inhibiting and / or preventing the metatasis of, for example, SCLC cells.
  • FIG. 1 shows a bar diagram which describes the inhibition of chemotaxis of CLL cells after stimulation by SDF-1 ⁇ by the chemokine receptor antagonist T140;
  • FIG. 2 shows a line diagram which describes the inhibition of F-actin polymerization of CLL cells after stimulation by SDF-1 ⁇ by the chemokine receptor antagonist T 140;
  • FIG. 3 shows a bar diagram which shows the inhibition of the migration of CLL cells under bone marrow stromal cells (pseudo-temperie polesis PEP) by the chemokine receptor antagonist T140;
  • FIG. 4 shows a Western blot which describes the inhibition of p44 / 42 MAPK activation in CLL cells after stimulation with SDF-1 ⁇ by the chemokine receptor antagonist T140;
  • FIG. 5 shows a bar diagram which describes the inhibition of the anti-apoptotic effect of SDF-1 in CLL cells by the chemokine receptor antagonist T140.
  • Example 1 Inhibition of chemotaxis of CLL cells after stimulation with SDF-1 ⁇ by the chemokine receptor antagonist T140
  • the chemokine-induced migration (SDF-1 - induced) of CLL cells is passed through 5 ⁇ m micropore filters with subsequent Quantification of the migrated cells measured (Burger et al., Blood 94: 3658-3667, 1999).
  • the lymphocytes of patients with CLL are entered with or without the chemokine receptor antagonist T 140 in 2-chamber chemotaxis assays and stimulated to chemotaxis by synthetic SDF-1 ⁇ .
  • the chemokine receptor antagonist T140 inhibits the chemotaxis of CLL cells by 81 ( ⁇ 7%) at 100 ⁇ g T140.
  • the further data are shown in FIG. 1. The values are mean values ( ⁇ standard deviation) from tests with 10 different patient samples.
  • Example 2 Inhibition of actin polymerization of CLL cells after stimulation with SDF-1 ⁇ by the chemokine receptor antagonist T 140
  • the filamentous actin content (F-actin) is determined after treatment with synthetic SDF-1 ⁇ in FITC-phalloidin-labeled, permeabilized and fixed CLL cells by means of flow cytometry. Reorganization of the actin cytoskeleton is an early event in cell migration in response to chemotherapy (Burger et al., Blood 94: 3658-3667, 1999).
  • the CLL cells are preincubated with or without chemokine receptor antagonists and stimulated to actin polymerization by synthetic SDF-1 ⁇ .
  • the chemokine receptor antagonist T140 practically completely inhibits actin polymerization in CLL cells depending on the dose.
  • CLL cells are co-cultivated with bone marrow stromal cells (Burger et al., Blood 94: 3658-3667, 1999).
  • the CLL cells migrate spontaneously under the stromal cells. This migration can be inhibited to more than 80% by pretreatment with the chemokine receptor antagonist T140 (see FIG. 3).
  • T140 chemokine receptor antagonist
  • Example 4 Inhibition of p44 / 42 MAPK activation in CLL cells after stimulation with SDF-1 ⁇ by the chemokine receptor antagonist T140
  • the p42 / 44 MAPK protein content is determined in CLL cells after stimulation with SDF-1 (Burger et al., Blood 96: 2655-2663, 2000). This signal transduction pathway plays a crucial role in the survival and apoptosis (spontaneous cell death) resistance of CLL cells.
  • CLL cells are treated with synthetic SDFI ⁇ .
  • Western blots can activate p44 / 42 MAP- using p42 / 44 and phospho-p42 / 44-specific MAPK antibodies (rabbit, polyclonal, phosphorylation-specific against Thr202 / Tyr204, New England BioLabs, Beverly, MA).
  • Kinases are detected.
  • T140 the chemokine receptor antagonist
  • Example 5 Inhibition of the anti-apoptotic effect of SDF-1 ⁇ in CLL cells by the chemokine receptor antagonist T140
  • CLL cells are incubated in vitro with and without chemokine receptor antagonist T 140 and with synthetic SDF-1 ⁇ , which inhibits the death of CLL cells in culture.
  • the survivability of the cells is measured (Burger et al., Blood 96: 2655 - 2663, 2000), whereby the in vitro effect of the SDF-1 ⁇ on the survival of the CLL cells is completely abolished by the chemokine receptor antagonist (see Figure 5).
  • Seq ID no. 1

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Chemokinrezeptor-Antagonisten als Ligand für den CXCR4-Rezeptor zur Apoptose-induzierenden Behandlung und/oder zur Verhinderung von Metastasierung von Krebszellen in einem Patienten.

Description

CXCR4-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Chemokinrezeptor- Antagonisten als Ligand für den CXCR4-Rezeptor zur Apoptose-induzierenden Behandlung und/oder zur Verhinderung von Metastasierung von Krebszellen in einem Patienten.
Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) vom B-Zell Typ stellt die häufigste Leukämie des Erwachsenenalters in westlichen Ländern dar und ist durch die unaufhaltsame Akkumulation reif erscheinender, immunologisch inkompetenter CD5+-monoklonaler B-Zellen im Blut, Knochenmark und in den sekundären lymphatischen Geweben gekennzeichnet. 30% aller Leukämiefälle in Deutschland sind CLL, mit einer Inzidenz von 2 bis 3 Fällen/100.000 Einwohner pro Jahr.
Die Pathogenese der CLL ist dadurch gekennzeichnet, dass sich die zirkulierenden Leukämiezellen in der G0/GrPhase des Zellzyklus befinden und wegen eines Defektes des programmierten Zelltods (Apoptose) bei den Patienten akkumulieren. Deshalb ist bei dieser Erkrankung die erhöhte Zahl an Leukämiezellen nicht auf eine beschleunigte Zellteilung zurückzuführen, sondern auf einen Apoptosedefekt. Es wird angenommen, daß diese Apoptoseresistenz für das schlechte Ansprechen der CLL-Patienten auf Standard-Chemotherapien verantwortlich ist. Trotz der Langlebigkeit der CLL-Zellen in vivo kommt es jedoch in vitro zur spontanen Apoptose von CLL-Zellen unter Kulturbedingungen, die normalerweise das Wachstum von B-Zellinien erlauben. Diese Beobachtung weist darauf hin, daß die Langlebigkeit der CLL-Zellen keine intrinsische Eigenschaft dieser Zellen ist, sondern daß vielmehr exogene Faktoren für das Überleben dieser Zellen eine entscheidende Rolle spielen. Es konnte gezeigt werden, daß die spontane oder Steroid-induzierte Apoptose von CLL-Zellen, jedoch nicht die von normalen CD5+B-Lymphozyten, in vitro durch Kokultur mit Knochenmarkstromazellen verhindert werden kann (Lagneaux et al., Blood 91 : 2387-96, 1998; Panayiotidis et al., Br. J. Haematol. 92: 97-103, 1996). Das Knochenmark ist ein komplexes Gewebe, in dem hematopoetische Stammzellen und die sich hieraus ableitenden Zellreihen in engem Kontakt mit einem Netzwerk aus Bindegewebszellen mesenchymalen Ursprungs stehen, das zusammenfassend als "Stroma" bezeichnet wird.
Das Chemokin "stromal cell-derived factor-1" (SDF-1 ) spielt eine wichtige Rolle in der B-Zell Entwicklung. Im Knochenmark, dem primären Ort der frühen B- Zellentwicklung, sezemieren Stromazellen große Mengen an SDF-1 , welches an den CXCR4-Rezeptor von B-Zellen bindet. Hierdurch reguliert SDF-1 die Entwicklung von B-Zellen durch Retention unreifer B-Lymphozyten im supportiven Knochenmark-Mikromilieu, so daß ein vorzeitiges Ausschwemmen dieser Zellen in das periphere Blut verhindert wird. Neben dieser Wirkung auf das "homing" bzw. die Migration dieser Zellen kann SDF-1 auch als ein direkter B- Zellwachstumsfaktor und als anti-apoptotischer Faktor für CLL Zellen agieren (Burger et al. Blood 96: 2655 - 2663, 2000, Burger et al., Leukemia & Lymphoma 43: 461 -466, 2002).
Im Langzeit-B-Zell-Kultursystem von Whitlock und Witte (Witte et al., Eur. J. Immunol. 17: 1473 - 1484, 1987) werden B-Lymphozyten zusammen mit adhärenten Stromazellen kultiviert. Die B-Zellen in diesen Kulturen adhärieren an Stromazellen und wandern spontan zwischen bzw. unter die adhärente Stroma- Zellschicht, vergleichbar mit der Adhärenz und spontanen Migration von CLL- Zellen unter Knochenmarkstromazelien (Pseudoemperiepolese). Nicht nur Knochenmarkstromazelien, sondern auch sogenannte "Ammenzellen", die in Langzeitkultur von peripheren mononuklearen Zellen von CLL-Patienten differenzieren, stehen in engem Kontakt mit CLL-Zellen und schützen die CLL Zellen vor Apoptose durch Sekretion von SDF-1 (Burger et al. Blood 96: 2655 - 2663, 2000).
Seit 1996 ist die Ko-Rezeptor-Funktion des CXCR4-Rezeptors für T-Zell-trophe HIV-1 Viren (X4-HIV1 ) bekannt. Vor diesem Hintergrund wurden Chemokin- Rezeptor-Antagonisten als antivirale Medikamente mit dem Ziel entwickelt, eine Progression der HIV-Infektion hin zu AIDS zu verhindern. Zu diesen Chemokinrezeptor-Antagonisten zählen monoklonale Antikörper gegen den CXCR4-Rezeptor, das Bizyklam-Derivat AMD3100 und Polyphemusin-Peptid- Analoge (DE 198 01 265; Arakaki et al., J. Virol. 73: 1719-23, 1999; Tamamura et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 : 1897-1902, 2001 ).
Alkylantien (Chlorambucil und Cyclophosphamid) sind seit etwa 30 Jahren Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der B-CLL und können bei einem Großteil der Patienten partielle Remissionen herbeiführen. Trotz neuer Entwicklungen in der Therapie durch Einführung der Purin-Analoga Flurarabin und 2-CdA, monoklonaler Antikörper. (anti-CD52, anti-CD20 mAbs), Hochdosis- Chemotherapie mit Transplantation hämatopoetischer Stammzellen, Radioimmuntherapie oder Gentherapie gilt die CLL weiterhin als nicht heilbar. Für keine der genannten Therapien konnte bisher eine entscheidende Verbesserung der Überlebensdauer und damit des natürlichen Verlaufes der Erkrankung erwiesen werden.
Ferner stellt eine Metastasierung von Krebszellen vom Primärtumor bei vielen Krebserkrankungen einen Faktor dar, der die Überlebensprognosen eines Patienten negativ beeinflußt. Beispielsweise zeichnet sich das kleinzellige Bronchialkarzinom (SCLC) durch eine frühe und sehr aggressive Metastasierung aus. SCLC Zellen und andere Tumorzellen exprimieren CXCR4 Chemokinrezeptoren, die bei der Metastasierung dieser Tumorzellen eine Rolle spielen.
Somit liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Behandlung von Krebserkrankungen in einem Patienten bereitzustellen, welches die Apoptose von Krebszellen verursachen soll und/oder die Metastasierung von Krebszellen verhindern soll.
Diese Aufgabe wird durch die in den beigefügten Ansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen gelöst. Insbesondere wird die Verwendung eines Chemokinrezeptor-Antagonisten als Ligand für den CXCR4-Rezeptor zur Apoptose-induzierenden Behandlung und/oder zur Verhinderung von Metastasierung von Krebszellen, welche den CXCR4-Rezeptor exprimieren, in einem Patienten, bereitgestellt. In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff "Patient" jeglichen Säuger, einschließlich Mensch.
Der Begriff "Stromazellen" umfaßt Bindegewebszellen mesenchymalen Ursprungs, welche im Knochemark mit den hämatopoetischen Stammzellen und den sich hieraus ableitenden Zellreihen in engem Kontakt stehen, aber auch ausserhalb des Knochenmarks z.B. in den sekundären lymphatischen Geweben anzutreffen sind.
Der Begriff "Ammenzellen" umfaßt akzessorische Zellen, die für das Überleben von Krebszellen (z.B. CLL-Zellen) und/oder die Metastasierung von Krebszellen (z.B. SCLC-Zellen), welche den CXCR4-Rezeptor exprimieren, notwendig sind. Die sogenannten "Ammenzellen" sezernieren Wachstumsfaktoren bzw. Chemokine (z.B. SDF-1 ) und exprimieren Adhäsionsmoleküle, welche das Überleben und die Chemotaxis der Krebszellen begünstigen. Ein Wachstumsfaktor, der von Stromazellen und/oder Ammenzellen sezemiert wird, ist beispielsweise das Chemokin "stromal cell derived factor 1" (SDF1 ), das an den CXCR4-Rezeptor auf CLL-Zellen bindet. Der Begriff "Ammenzellen" ist jedoch nicht auf SDF-1 sezenierende Zellen und/oder differenzierte mononukleare Zellen von CLL-Patienten beschränkt, sondern umfaßt jegliche akzessorische Zellen, die das Überleben von Krebszellen und/oder die Metastasierung von Zellen, welche den CXCR4-Rezeptor exprimieren, begünstigen.
Der Begriff "Chemokinrezeptor-Antagonist" umfaßt jeglichen, natürlichen oder synthetischen Liganden, der an den CXCR4-Rezeptor bindet und/oder mit diesem wechselwirkt, um dessen Funktion zu hemmen und/oder zu blockieren. Insbesondere kann der Chemokinrezeptor-Antagonist ein peptid-artiges Molekül, wie ein Polyphemusin Il-Peptid oder ein biologisch aktives Derivat davon, und/oder ein nicht-peptidartiges Molekül, wie ein Bizyklamderivat oder ein biologisch aktives Derivat davon sein. Der Begriff "biologisch aktives Derivat" bedeutet in diesem Zusammenhang, daß dieses Derivat auch an den CXCR4- Rezeptor bindet und/oder mit diesem wechselwirken kann, um dessen Funktion zu hemmen und/oder zu blockieren.
Bevorzugte Chemokinrezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung sind Polyphemusin Il-Peptide. Besonders bevorzugte Chemokinrezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung sind die Polyphemusin Il-Peptide T 140 (Seq-ID-Nr.1 ), TC 14012 (Seq-ID-Nr. 2) und TN 14003 (Seq-ID-Nr. 3), biologisch aktive Derivate davon und mindestens zwei diese Peptide enthaltende Mischungen davon. Die Polyphemusin II Peptide T 140 (Seq-ID-Nr.1 ), TC 14012 (Seq-ID-Nr. 2) und TN 14003 (Seq-ID-Nr. 3) bestehen aus 14 Aminosäuren und besitzen unter den bekannten Chemokinrezeptor-Antagonisten in vitro die höchste Potenz bei der Blockierung des CXCR4-Rezeptors für das Chemokin SDF1. TC1412 und TN 14003 zeigen darüber hinaus eine größere Stabilität im Serum vom Patienten.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Chemokinrezeptor-Antagonisten auch Bizyklam-Derivate. Besonders bevorzugt ist hier als Chemokinrezeptor-Antagonist das Bizyklam AMD3100 aufzuführen, welches aus zwei Zyklameinheiten (1 ,4,8,11-Tetraazazyklotetradekan) besteht, die durch einen aromatischen Methylen-Linker miteinander verbunden sind.
Eine entscheidende Voraussetzung für das Wirkprinzip der erfindungsgemäß verwendeten Chemokinrezeptor-Antagonisten ist die Expression des CXCR4- Rezeptors in den zu behandelnden Krebszellen. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind diese CXCR4-Rezeptor-exprimierenden Krebszellen Zellen des lymphatischen Systems, wie beispielsweise Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)-Zellen. In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Krebszellen kleinzellige Bronchialkarzinom (SCLC)-Zellen oder Tumorzellen von Patienten mit Mammakarzinom, Prostatakarzinom, Malignem Melanom, Neuroblastom oder Nierenzellkarzinom.
Der Begriff "Stroma- und/oder Ammenzellen-affine Krebszellen" umfaßt Krebszellen, die von Wachstumsfaktoren, Chemokinen und/oder anderen Botenstoffen, die von Stroma- und/oder Ammenzellen exprimiert und/oder sezerniert werden, "angelockt" werden, d.h. sie wandern an den Ort, an welchem die Stroma- und/oder Ammenzellen lokalisiert sind.
Die erfindungsgemäß verwendeten Chemokinrezeptor-Antagonisten können alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln in einer pharmazeutisch wirksamen Menge einem Patienten verabreicht werden. Eine geeignete Konzentration eines Polyphemusin Il-Peptids ist beispielsweise eine Dosis von 10 bis 1000 μg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 50 bis 500 μg/kg Körpergewicht, noch mehr bevorzugt 100 bis 300 μg/kg Körpergewicht. Eine geeignete Konzentration eines Bizyklam-Derivates ist beispielsweise eine Dosis von 10 bis 160 μg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 30 bis 120 μg/kg Körpergewicht, noch mehr bevorzugt 50 bis 100 μg/kg Körpergewicht. Die erfindungsgemäß verwendeten Chemokinrezeptor-Antagonisten unterliegen hinsichtlich der Formulierung keiner Beschränkung und können oral, rektal, durch Infusion, Injektion, Inhalation und topisch in geeigneten pharmazeutischen Trägern, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden.
Erfindungsgemäß kann festgestellt werden, daß die Verwendung eines Chemokinrezeptor-Antagonisten als Ligand für den CXCR4-Rezeptor zur Apoptose-induzierenden Behandlung und/oder zur Verhinderung von Metastasierung von Krebszellen, welche den CXCR4-Rezeptor exprimieren, in einem Patienten überraschenderweise ein hochspezifisches Verfahren zur Behandlung von Krebserkrankungen bereitstellt, für die bisher kein effizientes Therapieverfahren zur Verfügung steht. Beispielsweise ermöglicht das vorstehende Verfahren die selektive Induktion von Apoptose in CLL-Zellen. Ferner bietet dieses Verfahren auch eine wirksame Möglichkeit die Metatasierung von beispielsweise SCLC-Zellen zu hemmen und/oder zu verhindern. Durch die Hemmung der Chemotaxis der Krebszellen gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch die Chemosensitivtät der Krebszellen bei der Behandlung mit herkömmlichen Zytostatikas verbessert werden. Die Figuren zeigen:
Figur 1 zeigt ein Balkendiagramm, welches die Hemmung der Chemotaxis von CLL-Zellen nach der Stimulation durch SDF-1 α durch den Chemokinrezeptor- Antagonisten T140 beschreibt;
Figur 2 zeigt ein Liniendiagramm, welches die Hemmung der F- Aktinpolymerisation von CLL-Zellen nach Stimulation durch SDF-1 α durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T 140 beschreibt;
Figur 3 zeigt ein Balkendiagramm, welches zeigt die Hemmung der Migration von CLL-Zellen unter Knochenmarkstromazelien (Pseudoemperiepolese PEP) durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 beschreibt;
Figur 4 zeigt einen Western-Blot, welcher die Hemmung der p44/42 MAPK- Aktivierung in CLL-Zellen nach Stimulation mit SDF-1 α durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 beschreibt; und
Figur 5 zeigt ein Balkendiagramm, welches die Hemmung des anti-apoptotischen Effektes von SDF-1 in CLL-Zellen durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 beschreibt.
Durch die nachfolgenden Beispiele soll die vorliegende Erfindung näher erläutert, aber in keiner Weise beschränkt werden.
Beispiele
Beispiel 1 : Hemmung der Chemotaxis von CLL-Zellen nach der Stimulation mit SDF-1 α durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140
In 2-Kammer-Chemotaxis-Assays wird die Chemokin-induzierte Migration (SDF-1 - induziert) von CLL-Zellen durch 5 μm Mikroporenfilter mit anschließender Quantifizierung der migrierten Zellen gemessen (Burger et al., Blood 94: 3658- 3667, 1999). Die Lymphozyten von Patienten mit CLL werden mit oder ohne den Chemokinrezeptor-Antagonisten T 140 in 2-Kammer-Chemotaxis-Assays eingegeben und durch synthetisches SDF-1 α zur Chemotaxis angeregt. Durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 wird die Chemotaxis von CLL-Zellen um 81 (±7%) bei 100 μg T140 gehemmt. Die weiteren Daten sind in Figur 1 gezeigt. Die Werte sind Mittelwerte (± Standardabweichung) von Versuchen mit 10 verschiedenen Patientenproben.
Beispiel 2: Hemmung der Aktinpolymerisation von CLL-Zellen nach Stimulation mit SDF-1 α durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T 140
Der philamentöse Aktingehalt (F-Aktin) wird nach Behandlung mit synthetischem SDF-1 α in FITC-Phalloidin-markierten, permeabilisierten und fixierten CLL-Zellen mittels Durchflußzytometrie bestimmt. Die Reorganisation des Aktin-Zytoskelettes ist ein frühes Ereignis bei der Migration der Zellen als Antwort auf die Chemokingabe (Burger et al., Blood 94: 3658-3667, 1999). Hierfür werden die CLL-Zellen mit oder ohne Chemokinrezeptor-Antagonisten vorinkubiert und durch synthetisches SDF-1 α zur Aktinpolymerisation angeregt. Durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 wird die Aktinpolymerisation in CLL-Zellen dosisabhängig praktisch komplett gehemmt. Figur 2 zeigt die Mittelwerte des F- Aktingehaltes von 6 CLL-Patientenproben nach SDF-1 α-Stimuiation abhängig von verschiedenen T140 Konzentrationen. Die Versuche zeigen, daß der T140 Chemokinrezeptor-Antagonist die Aktivierung von CLL-Zellen durch SDF-1 α praktisch vollständig hemmen kann.
Beispiel 3: Hemmung der Migration von CLL-Zellen unter Knochenmarkstromazelien (Pseudoemperiepolese PEP) durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T 140
CLL-Zellen werden mit Knochenmarkstromazelien kokultiviert (Burger et al., Blood 94: 3658-3667, 1999). Die CLL-Zellen wandern spontan unter die Stromazellen. Diese Migration kann durch Vorbehandlung mit dem Chemokinrezeptor- Antagonisten T140 zu mehr als 80% gehemmt werden (siehe Figur 3). Diese beobachtete Migration ist vergleichbar mit der Wanderung von CLL-Zellen ins Knochenmark von CLL-Patienten in vivo, wo diese neoplastischen Zellen vor der Toxizität von zytostatischen Therapien geschützt sein können.
Beispiel 4: Hemmung der p44/42 MAPK-Aktivierung in CLL-Zellen nach Stimulation mit SDF-1 α durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140
Der p42/44-MAPK-Proteingehalt wird in CLL-Zellen nach Stimulation mit SDF-1 , bestimmt (Burger et al., Blood 96: 2655 - 2663, 2000). Dieser Signaltransduktionsweg spielt für das Überleben und die Apoptose-(spontaner Zelltod) Resistenz von CLL Zellen eine entscheidende Rolle.
CLL-Zellen werden mit synthetischem SDFIα behandelt. Durch Western-Blots kann durch Verwendung von p42/44- und phospho-p42/44-spezifischen MAPK- Antikörpern (Kaninchen, polyclonal, phosphorylierungsspezifisch gegen Thr202/Tyr204, New England BioLabs, Beverly, MA) eine Aktivierung der p44/42 MAP-Kinasen nachgewiesen werden. Durch Vorinkubation mit dem Chemokinrezeptor-Antagonisten T140 kann die Aktivierung/Phosphorylierung der p42/44 MAP-Kinasen durch SDFIα in CLL-Zellen praktisch vollständig gehemmt werden (siehe Figur 4).
Beispiel 5: Hemmung des anti-apoptotischen Effektes von SDF-1 α in CLL-Zellen durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten T140
CLL-Zellen werden mit und ohne Chemokinrezeptor-Antagonist T 140 und mit synthetischem SDF-1 α, das in Kultur das Absterben von CLL-Zellen hemmt, in vitro inkubiert. Die Überlebensfähigkeit der Zellen wird gemessen (Burger et al., Blood 96: 2655 - 2663, 2000), wobei der in vitro-Effekt des SDF-1 α auf das Überleben der CLL-Zellen durch den Chemokinrezeptor-Antagonisten vollständig aufgehoben wird (siehe Figur 5). Sequenzen:
Seq lD-Nr. 1 :
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
Seq ID-Nr. 2 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
Seq ID-Nr. 3 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
Nal = L-3-(2-Naphthyl)alanin, Cit = L-Citrullin

Claims

Ansprüche
Verwendung eines Chemokinrezeptor-Antagonisten als Ligand für den CXCR4-Rezeptor zur Apoptose-induzierenden Behandlung und/oder zur Verhinderung von Metastasierung von Stroma- und/oder Ammenzellen- affinen Krebszellen, welche den CXCR4-Rezeptor exprimieren, in einem Patienten.
Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Krebszellen Zellen des blutbildenden Systems sind.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Krebszellen Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) -Zellen sind.
Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Krebszellen kleinzellige Bronchialkarzinom (SCLC)-, Mammakarzinom-, Prostatakarzinom-, Maligne Melanom-, Neuroblastom- oder Nierenzellkarzinom-Zellen sind.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Chemokinrezeptor-Antagonist ein Polyphemusin Il-Peptid oder ein biologisch aktives Derivat davon, ein Bizyklam-Derivat oder eine Mischung davon ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Polyphemusin Il-Peptid aus der Gruppe, bestehend aus den Peptiden T 140 (Seq-ID-Nr.1 ), TC 14012 (Seq- ID-Nr.2) und TN 14003 (Seq-ID-Nr.3), biologisch aktiven Derivaten davon und mindestens zwei dieser Peptide enthaltende Mischungen davon, ausgewählt ist.
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