WO2004019682A1 - Composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones víricas, fúngicas y bacterianas, y sus aplicaciones - Google Patents
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- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
- A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
- A01N33/12—Quaternary ammonium compounds
Definitions
- Disodium EDTA (C ⁇ 0 H 4 N 2 Na 2 0 8 • 2H 2 0) methylene blue (C 16 H 18 C1N 3 S • 3H 2 0)
- compositions for the treatment of intestinal infections such as gastrointestinal infectious processes produced by germs sensitive to the preparation that present with a diarrheal picture or intestinal candidiasis, for example in the form of tablets or ingestible solutions.
- compositions for the treatment of anorectal inflammatory and infectious manifestations, eczema, anal and perianal dermatitis, anal fissures, proctitis and postoperative surgical or sclerosing interventions for example in the form of suppositories or ointments
- compositions for the treatment of ear infections such as suppurative otitis media and otitis externa, in the form of, for example, eye drops, solutions and ointments.
- suitable solvent such as distilled water or an alcohol
- Dissolution occurs easily since both components are completely soluble, so it is sufficient to carry out the dissolution at room temperature with gentle agitation.
- Especially preferred compositions of the present invention are those in which cetylpyridinium chloride is present as quaternary ammonium salt and EDTA as chelating agent.
- Cetylpyridinium chloride and EDTA were dissolved in water with constant stirring at 559C. Once the dissolution of these components was completed, the alcohols were added and the resulting solution was made up.
- Cetylpyridinium chloride and EDTA were dissolved in water with constant stirring at 55se, when the solution was completed, the other components were added and the resulting mouthwash was flush.
- Cetylpyridinium chloride and EDTA were dissolved in water with constant stirring at 552C.
- EXAMPLE 10 An ointment consisting of
- EXAMPLE 16 Vaginal ovules consisting of
- EXAMPLE 17 Vaginal tablets made up of Cetylpyridinium Chloride 0.010%
- Aluminum Stearate csp lOOg The components were mixed in an automatic mixer and compressed once a homogeneous mixture was obtained.
Abstract
Una composición farmacéutica quimioterapica para el tratamiento de infecciones víricas, fungicás y bacterianas que comprende al menos un ingrediente activo y al menos un componente vehiculizador diferente a agua, caracterizado porque el ingrediente activo comprende 0,0003-10% p/p de al menos una sal amonio cuaternario farmacéuticamente aceptable, 0,0003-0,2% p/p de al menos un agente quelante farmacéuticamente aceptable, y porque el ingrediente activo esta seleccionado entre sales de amonio cuaternario y agentes quelantes cuya acción conjunta causa una lisis celular mediante una rotura de cadenas de polisacáridos estructurales y glucoproteínas específicamente presentes en las membranas celulares de procariotas hongos y virus envueltos. La formulación tiene aplicación en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias, hongos y virus envueltos.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VÍRICAS, FÚNGICAS Y BACTERIANAS, Y SUS
APLICACIONES CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se encuadra dentro del sector químico de los productos farmacéutico para el tratamiento de infecciones microbianas, víricas y fúngicas, más específicamente a composiciones farmacéuticas quimioterápicas . ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR A LA INVENCIÓN
Hoy en día, existe una pluralidad de productos farmacéuticos para el tratamiento de las infecciones microbianas, fúngicas y víricas. Sin embargo, en muchas ocasiones tales productos sólo sirven para combatir una parte de los agentes infecciosos que intervienen en el proceso de las infecciones. Así, los antibióticos sólo sirven para el tratamiento de infecciones microbianas y resultan totalmente ineficaces contra las infecciones víricas, o incluso sólo son eficaces contra determinadas cepas bacterianas. Debido a las crecientes resistencias que las cepas infecciosas han ido desarrollando a lo largo de las últimas décadas contra una parte relevante de los antibióticos se ha hecho necesario el desarrollo de nuevos antibióticos o de nuevas combinaciones de antibióticos que superen dichas resistencias.
Para el tratamiento de determinadas infecciones, también se conocen los productos quimioterápicos , tales como los inhibidores de la ruta del ácido tetrahidrofólico tales como las sulfamidas, las sulfonas, el para-aminosalicílico y los inhibidores de la dihidrofolato-reductasa, así como otros productos como la isoniazida, las quinolonas y los nitrofuranos cuya eficacia no es, sin embargo, todo lo alta que sería deseable. Por otra parte, existen procesos infecciosos que
parten de infecciones iniciales provocadas por virus y agravadas después por bacterias que, aprovechando la bajada de los mecanismos de autodefensa del organismo humano o de un animal mamífero provocados por la infección vírica, invaden el organismo agravando el proceso infeccioso. Procesos infecciosos de este tipo son, por ejemplo, el herpes, el acné y, al menos en parte, la psoriasis, determinadas infecciones gastrointestinales, úlceras, furúnculos etc. Otro de los inconvenientes existentes en relación con muchos productos farmacéuticos antiinfecciosos, es que, a parte de afectar a los agentes infecciosos, tienen efectos secundarios que también afectan negativamente las células del organismo tratado. Era, por tanto, deseable poder disponer de un producto farmacéutico para el tratamiento de infecciones que tuviera una actividad contra un amplio espectro de agentes infecciosos y que a la vez básicamente no tuviera, en las dosis eficaces para combatir las infecciones, efectos secundarios relevantes sobre el organismo humano o animal.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención supera los inconvenientes del estado de la técnica mediante una composición farmacéutica quimioterápica para el tratamiento de infecciones víricas, fúngicas y bacterianas que comprende al menos un ingrediente activo y al menos un componente vehiculizador que no es agua, donde el ingrediente activo comprende 0,0003-10% p/p de una sal de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptable,
0,0003-0,2% p/p de un agente quelante farmacéuticamente aceptable, y donde el ingrediente activo está seleccionado de tal forma que la acción combinada de la sal de amonio
cuaternario y del agente quelante causa una lisis celular mediante una rotura de cadenas de polisacáridos estructurales y glucoproteínas específicamente presentes en las membranas celulares de procariotas, hongos y virus envueltos .
La presente invención se basa en el hecho de que las paredes de las células animales y humanas presentan, en cuanto a su composición y estructura, diferencias de las paredes de las células de las bacterias, los hongos y los virus envueltos.
Así, es conocido que las células procariotas comprenden una membrana citoplasmática que tiene una estructura y composición semejante a la membrana de las células eucariotas, pero que no contiene esteróles. Esta membrana es el lugar de actuación de diversas enzimas respiratorias, que desempeñan una función esencial en la generación de ATP semejante a las mitocondrias de las células superiores y, en algunos casos, a los cloroplastos. Pero además, por fuera de la membrana citoplasmática, existe una segunda membrana o pared celular, gruesa y rígida (a excepción de los micoplasmas) , que es el soporte de la forma de las bacterias, evita su lisis osmótica y las protege de la acción de los agentes exteriores. Se caracteriza por la presencia de un polímero estructural especifico, el mucopéptido, peptidoglicano o mureína, que permite diferenciar las bacterias de los organismos eucariotas que presentan otro tipo de pared celular.
También se conoce que los hongos presentan en su pared celular polímeros de glucosa y mañosa y que determinados virus, a saber los virus envueltos, están envueltos en una envoltura formada por determinadas proteínas y glucoproteinas . Tales virus son, por ejemplo, los siguientes:
Nombre Envoltura
ADN Virus
Iridovirus Nucleocápside icosaédrica envuelta Herpesvirus Nucleocápside icosaédrica envuelta
ARN Virus
Togavirus Nucleocápside icoεaédrica envuelta Bunyavirus Nucleocápsides circulares enrolladas envueltas
Ortomixovirus Nucleocápsides helicoidales envueltas Paramixovirus Nucleocápside helicoidal envuelta Rabdovirus Nucleocápside helicoidal envuelta
Virus tumorales ARN Nucleocápside icosaédrica envuelta
Arenavirus Nucleocápside enrollada envuelta Coronavirus Nucleocápside helicoidaleicosaédrica envuelta
En las células eucariotas, la membrana citoplasmática está constituida por proteínas y fosfolipidos que contienen esteróles. En las plantas superiores, algas y hongos, puede existir, además, una pared o cubierta celular, compuesta por polisacáridos diversos .
La presente invención se basa, por tanto, en el diseño de composiciones cuyo ingrediente activo ataca componentes específicamente presentes en las membranas celulares de bacterias, virus y hongos, a saber el
mucopéptido, peptidoglicano o mureína presente en las paredes de las células procariotas, polímeros de glucosa y mañosa de las envolturas de los virus envueltos, y polisacáridos presentes las paredes o cubiertas celulares de hongos, pero que en las dosis aplicadas para combatir las infecciones, no interacciona con las paredes de las células humanas y animales. Dicho ingrediente activo, compuesto por una sal de amonio cuaternario cuya molécula es altamente polarizada y un agente quelante cuya molécula es muy reactiva, presenta un efecto sinérgico entre sus componentes de tal forma que resulta un mecanismo de actuación que provoca una rotura y desnaturalización de las cadenas de polisacáridos estructurales y glucoproteínas específicamente presentes en las paredes de procariotas, hongos y virus envueltos, produciéndose como consecuencia la lisis celular por la rotura de la pared celular.
De acuerdo con la invención, la sal de amonio cuaternario puede estar seleccionada entre sales de amonio cuaternario con moléculas con un máximo de 44 átomos de carbono y, preferentemente con moléculas con 17 a 25 átomos de carbono. Así, la sal de amonio cuaternario puede estar seleccionada entre cloruros de amonio cuaternario, como por ejemplo cloruro de benzalconio ( [C6H5CH2N(CH3)2 ] Cl) cloruro de benzetonio (C27H42CINO2) cloruro de cetalconio (C25H46CIN) cloruro de cetilpiridinio ( C 1 QK 33C5H5NCI Η20 ) cloruro de decualinio (C30H40CI2N4) Cloruro de metilbenzetonio (C28H44C1N02' H20) cloruro de miristalconio (C23H42CIN) cloruro de octafonio (C 7H42CINOΗ2O ) cloruro de triclobisonio (C3 sH74CI2N2) o entre bromuros de amonio, tales como bromuro de benzdodecinio (C2iH3aBrN),
bromuro de cethexonio (C24H5 oBrNO) , cetrimida (C17H38 BrN), o bromuro de tonzonio (C32H5 sBrN40) , diacetatos de amonio cuaternario tales como diacetato de bisdecualinio (C44H64N4O4 ) , y metilsulfatos de amonio cuaternario tales co o metilsulfato de toloconio (C23H43NO4S ) .
De acuerdo con la invención, los agentes quelantes preferentemente están en forma de ácido o formando sales con metales alcalinos, y presentan moléculas muy reactivas que pueden ceder fácilmente los cationes situados en sus extremos, permitiendo así su fijación a átomos alcalinotérreos, formando complejos e inactivando la acción de los mismos. Los agentes quelantes preferidos tienen un máximo de 16 átomos de carbono y, particularmente, entre 10 y 16 átomos de carbono, y pueden ser
EDTA (C10H16N2O8)
EDTA disódico ( C λ 0H 4N2Na208 • 2H20) azul de metileno (C16H18C1N3S • 3H20 )
Ca-EDTA sódico (C10H λ 2CaN2Na208 • H20 )
EDTA trisódico (Cι0H13N2NaO8) y combinaciones de los mismos .
Asimismo, el agente quelante puede ser un agente quelante que no contiene átomos de carbono en su molécula, como por ejemplo, tiosulfato sódico
(Na2S203'5H20) .
Para determinadas aplicaciones, las composiciones de la invención, pueden formularse en soluciones alcohólicas, en cuyo caso el efecto antiinfeccioso se incrementa de forma notable.
Para otras aplicaciones las composiciones de la presenten invención pueden ser formuladas en composiciones secas en si convencionales, como por ejemplo en estearato de magnesio, talco, lactosa,
encompres y cualquier tipo de sustancia coadyuvante para la compresión con objeto de ser formulada en forma farmacéutica de tabletas, comprimidos, grageas, etc.
Las composiciones también pueden formularse en forma farmacéutica de polvos y aerosoles, en pomadas o cremas 0/W, así como vehiculizada con siliconas W/Si, como icroencapsulada, siempre dispersadas en la fase no grasa para su uso en pomadas, cremas, supositorios, óvulos, geles, toallitas impregnadas etc., y en soluciones jabonosas exentas de disolventes aniónicos .
Ejemplos de aplicaciones de las composiciones de la presente invención son los siguientes:
Composiciones para tratamiento oral local, tales como tabletas, colutorios o tinturas para el tratamiento de infecciones leves o moderadas de la boca y de la garganta (estomatitis, gingivitis, aftas, faringitis y úlceras) y halitosis.
- Composiciones para el tratamiento de infecciones intestinales, tales como procesos infecciosos gastrointestinales producidos por gérmenes sensibles al preparado que cursen con un cuadro diarréico o candidiasis intestinales, por ejemplo en forma de comprimidos o soluciones ingestibles.
Composiciones antihemorroidales tópicas para el tratamiento de hemorroides internas o externas, por ejemplo en forma de supositorios o pomadas.
Composiciones para el tratamiento de manifestaciones inflamatorias e infecciosas anorrectales, eczemas, dermatitis anales y perianales, fisuras anales, proctitis y postoperatorio de intervenciones quirúrgicas o esclerosantes, por ejemplo en forma de supositorios o
pomadas .
- Composiciones, por ejemplo en forma de soluciones, geles, aerosoles, polvos y soluciones, para el tratamiento de infecciones fúngicas tópicas de la piel, tales como dermatofitosis, por ejemplo, (tinas) del pie (pie de atleta), de las manos, de uñas (onicomicosis) , del cuerpo, del cuero cabelludo y de la barba, de la ingle y de la zona perianal y de las uñas, candidiasis, por ejemplo candidiasis de la piel y de las uñas, perleche, candidiasis facial, del pañal, vulvitis y balanitis por Candida spp como complemento al tratamiento ginecológico con óvulos en candidiasis vulvovaginal, así como en balanitis candidiasica del cónyuge, pitiriasis versicolor, pitiriasis cápitis, eritrasma, dermatitis y alopecias seborréicas, y micosis superinfectadas con bacterias gram positivas.
Composiciones para el tratamiento antiinfeccioso de heridas y úlceras, tales como heridas, quemaduras, úlceras tórpidas, ulceras de cornea, lesiones ulcerosas de la lepra, supuraciones profundas y dermatosis microbianas, en forma de, por ejemplo, soluciones, geles, aerosoles y polvos.
- Composiciones para el tratamiento de la psoriasis en placas, pustulosa y eritrodérmica, en forma de, por ejemplo, cremas, soluciones, geles y aerosoles.
- Composiciones para el tratamiento tópico de infecciones víricas, tales como herpes genital inicial y recurrente, herpes labial y herpes simple (infecciones monocutáneas ) , en forma, por ejemplo, de cremas y soluciones .
Composiciones impregnadas en apositos medicamentosos para el tratamiento de infecciones de la piel, tales como heridas, quemaduras, úlceras, escaras, llagas, injertos y otros procesos dérmicos como gangrenas superficiales, eczemas intensos, herpes, dermatitis, impétigo, ántrax, forúnculos, etc.
- Composiciones para el tratamiento del acné, como por ejemplo del acné vulgar e inflamatorio de grado moderado, en forma de, por ejemplo, soluciones, geles, aerosoles, cremas y toallitas.
- Composiciones en forma de champús medicinales, para el tratamiento antiinfeccioso de trastornos tales como la pitiriasis y a la dermatitis seborréica del cuero cabelludo.
- Composiciones para el tratamiento de infecciones de aparato genital femenino y del aparato urológico, tales como vaginitis gonocócicas, estreptococicas, estafilocócicas, infecciones por pseudomonas, candidiasis vaginal y vulvovaginal, infecciones por dermatofitos, aspergilus, y herpes vaginal, en forma de, por ejemplo, solucionees, cremas, óvulos, toallitas etc.
- Composiciones oftalmológicas para el tratamiento de infecciones tales como queratitis y queratoconjuntivitis herpéticas, úlceras corneales e infecciones superficiales del ojo y partes adyacentes (blefaritis, conjuntivitis)en forma de, por ejemplo, colirios y pomadas
Composiciones para el tratamiento de infecciones del oído, tales como otitis media supurativa y otitis externa, en forma de, por ejemplo, colirios, soluciones y pomadas.
Para la preparación de las composiciones de la invención basta con disolver la sal de amonio cuaternario y agente quelante en disolvente adecuado,, como por ejemplo agua destilada o un alcohol, en las proporciones señaladas anteriormente. La disolución se produce- con facilidad puesto que ambos componentes son totalmente solubles, por ello es suficiente llevar a cabo la disolución a temperatura ambiente con suave agitación. Composiciones especialmente preferidas de la presente invención, son aquellas en las que está presente el cloruro de cetilpiridinio como sal de amonio cuaternario y el EDTA como agente quelante.
MODOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos.
EJEMPLO 1; Para evaluar la actividad antiinfecciosa de una de las sales de amonio cuaternario, el cloruro de cetilpiridinio, presente en las composiciones de la presente invención, se usaron cepas bacterianas de la Colección Española de Cultivos Tipo (CECT) elegidos, especialmente, para evaluar la capacidad biocida de los componentes de la formulación. Las bacterias, hongos y levaduras elegidos así como las condiciones de crecimiento más adecuadas para cada uno de ellos son las que se presentan en la TABLA 1.
TABLA 1
Bacterias, hongos y levaduras utilizados para ensayar la actividad biocida del cloruro de cetilpiridinio, indicando las condiciones de crecimiento óptimo
Estos microorganismos se cultivaron rutinariamente en el caldo de infusión cerebro-corazón (BHI) (Oxoid) a la temperatura que se indica en la tabla. Para su conservación, las bacterias, hongos y levaduras se congelaron a una temperatura de ||202C para lo cual, al anterior medio de cultivo, se adicionó glicerol estéril a una concentración final del 20%.
El cloruro de cetilpiridinio presente en las composiciones de la invención que se evaluó, se sometió al Test del coeficiente de fenol , que permite comparar semicuantitativamente la actividad antimicrobiana de los productos contra las bacterias, hongos y levaduras
anteriormente expuestos, con la actividad del fenol.
En primer lugar cada uno de los microorganismos se inoculó en tubos que contenían 5 mi de medio de cultivo BHI y se dejó crecer el tiempo necesario para obtener un cultivo óptimo, como se indica en la TABLA 1.
Por otra parte se realizaron diluciones seriadas tanto del cloruro de cetilpiridinio como del fenol en tubos que contenían 5 mi de agua destilada estéril (desde la dilución 1/2 a la 1/50.000). Se puso en contacto un volumen de 0,2 mi de los cultivos de los microorganismos con cada una de las diluciones tanto del cloruro de cetilpiridinio como del fenol y se dejaron actuar durante 5, 10 y 15 minutos. Transcurrido cada uno de estos tiempos de contacto se extrajo un volumen de 0,02 mi de cada dilución y se inoculó en tubos que contenían 5 mi del medio de BHI . Se dejaron crecer un mínimo de 48 horas y un máximo de 2 semanas con el fin de permitir a los microorganismos resistentes a cada dilución del cloruro de cetilpiridinio recuperarse y crecer en el nuevo medio de cultivo.
La dilución escogida por definición era la mayor que tenía actividad bactericida en 5 minutos pero no en 10 minutos .
En la evaluación, se determinó el coeficiente de fenol que se define como el cociente entre las diluciones bactericidas del desinfectante de prueba y del fenol:
MD Coeficiente de fenol =
MD2
donde MDi representa la máxima dilución del cloruro de cetilpiridinio que presenta efecto biocida en 5 minutos pero no en 10 minutos y MD2 representa la máxima dilución
del fenol que presenta efecto biocida en 5 minutos pero no en 10 minutos. Por tanto, si este cociente es mayor que uno, el producto ensayado tiene más poder bactericida que el fenol. Asimismo, cuanto mayor sea el valor del coeficiente de fenol, mejor será el producto ensayado contra el microorganismo ensayado.
Una vez que se realizó el test del coeficiente de fenol para el cloruro de cetilpiridinio contra todos los microorganismos, se seleccionaron los desinfectantes que resultaron con mayor coeficiente de fenol para todos los microorganismos ensayados (TABLAS 2 y 3).
TABLA 2 Máximas diluciones del fenol y del cloruro de cetilpiridinio
Coeficientes fenólicos obtenidos tras dividir las diluciones máximas del fenol y del cloruro de cetilpiridinio, que eliminan el microorganismo en 5 minutos pero no en 10 minutos.
De los resultados obtenidos en la TABLA 3 se deduce que la mínima dilución de cloruro cetilpiridinio con efecto biocida para cualquiera de los microorganismos ensayados es 1/3.000, lo que supone una concentración de 0,0003 %. Por su parte, la concentración máxima admisible para aplicaciones en las que se puede producir un contacto directo con seres humanos, se sitúa en torno a los 2 g/1, valor por encima del cual el producto puede resultar tóxico.
EJEMPLO 2 : Se ensayaron composiciones que comprendían cloruro de cetilpiridinio y 0,1% p/v de EDTA en
disolución acuosa.
En la siguiente TABLA 4 se muestra la máxima dilución de cloruro cetilpiridinio + 0,1 % de EDTA que tiene efecto microbiocida en 5 minutos de actuación así como el nuevo coeficiente de fenol obtenido y, por último, el incremento en % del coeficiente de fenol respecto al obtenido tras el tratamiento con este desinfectante sin adicionar EDTA.
TABLA 4
Como puede observarse, excepto en el caso de Staphylococcus epidermidis y Salmonella typhimurium, la adición de EDTA a la solución de cloruro cetilpiridinio
supone un incremento de entre un 30 y un 150% en la efectividad de dicho antimicrobiana. Puede observarse además, que la adición de EDTA a una concentración del 0,1% mejora el poder antimicrobiano del cloruro de cetilpiridinio permitiendo emplear un intervalo de concentraciones de este compuesto comprendido entre 2 y 0,0003 g/L en la formulación de la invención, con una eficacia aceptable dentro del mismo.
EJEMPLO 3: Para la evaluación de la toxicidad de la formulación antimicrobiana de la presente invención se realizó un ensayo del producto, a la dilución de uso, sobre cultivos de células de mamíferos, empleando la línea celular MCS-7, obteniéndose resultados de toxicidad negativos.
EJEMPLO 4: Se preparó una composición antinfecciosa en forma de solución para aplicación tópica constituida por Cloruro de Cetilpiridinio 0.010% Acido etiléndiamino tetra acético 0.010% Etanol 5.0%
Propilenglicol 5.0%
Agua destilada c.s.p. 100 c.c.
El cloruro de cetilpiridinio y el EDTA se disolvieron en agua con agitación constante a 559C. Un vez completada la disolución de estos componentes, se agregaron los alcoholes y se enrasó la solución resultante.
EJEMPLO 5: Se preparó un colutorio constituido por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010% Acido etiléndiamino tetra acético 0.010%
Fluoruro sódico 0.22%
Alantoina 0.05%
Sacarina sódica 0.025%
Etanol 5.00 % Propilenglicol 5.00 % Aromas
Agua destilada c.s.p. 100 c.c.
El cloruro de cetilpiridinio y el EDTA se disolvieron en agua con agitación constante a 55se, cuando la disolución se completó, se agregaron agregar los demás componentes y el colutorio resultante se enrasó.
EJEMPLO 6: Se preparó un gel constituido por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010%
Acido etiléndiamino tetra acético 0.010%
Gelificante PFC 0.5%
Trietanolamina 0.5% Agua destilada c.s.p. 100 c.c.
El cloruro de cetilpiridinio y el EDTA se disolvieron en agua con agitación constante a 552C.
Cuando la disolución completó, se espolvoreó el gelificante, y se esperó a que se empapara en su totalidad. Posteriormente se agitó mecánicamente hasta la formación del gel y se añadió la trietanolamina, después de lo que se ajustó el pH del gel a un valor entre 5.5 y 7.0 en función de su uso.
EJEMPLO 7: Se preparó un champú medicinal constituido por
Cloruro de Cetilpiridinio 10.0%
Acido etiléndiamino tetra acético 0.010% Alcohol feniletilico 7.5%
Ac. Undecilénico 1.0%
Lanhidrol 5.0%
Agua destilada c.s.p. 100 c.c.
Se preparó una primera fase disolviendo el Ac. Undecilénico se disolvió en el alcohol fenil-etílico, y después se añadió el Lanhidrol. Se preparó una segunda fase disolviendo el cloruro de cetilpiridinio y el EDTA en agua con agitación constante a 55se hasta su disolución. Posteriormente se mezclaron ambas fases en un agitador mecánico .
EJEMPLO 8: Se preparó una crema aceite/agua constituida por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010 %
Acido etiléndiamino tetra acético 0.010 %
Propilenglicol 5.0 % Agua destilada c.s.p. 100 c.c.
Se preparó una primera fase disolviendo el Neo PCL y el Propilenglicol en baño maría a 70SC. Se preparó una segunda fase disolviendo el cloruro de cetilpiridinio y el EDTA en agua con agitación constante a 55se hasta su completa disolución. Luego ambas fases se mezclaron en un agitador mecánico.
EJEMPLO 9: Se preparó una emulsión agua/Si, libre de aceite, constituida por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010%
Acido etiléndiamino tetra acético 0.010%
Base F-5 5.0% Abil K (Siliconas) 15.0%
Glicerina 3.0%
Sodio Cloruro 0.5 %
Agua destilada c.s.p. 100 c.c.
Se preparó una primera fase disolviendo cloruro de cetilpiridinio y el EDTA en agua con agitación constante a 55se hasta su completa disolución. Se preparó una segunda fase mezclando Base F-5 y Abil K. Ambas fases se mezclaron en un agitador mecánico, añadiéndose los demás componentes a la mezcla.
EJEMPLO 10: Se preparó una pomada constituida por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010% Acido etiléndiamino tetra acético 0.010% Cold Cream c.s.p. lOOg
Se derritió el Cold Cream en baño maría a 70se y se mezcló el Cold Cream derretido con los demás componentes en un agitador mecánico.
Esta pomada también puede ser utilizada como base para la preparación de parches oclusivos o mallas impregnadas .
EJEMPLO 11: Se preparó un aerosol constituido por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010%
Acido etiléndiamino tetra acético 0.010% Etanol 5.0%
Propilenglicol 5.0%
Agua destilada c.s.p. 100c. c.
El cloruro de cetilpiridinio y el EDTA se disolvieron en agua con agitación constante a 55SC. Una
vez completada la disolución se agregaron los alcoholes y la mezcla se enrasó.
EJEMPLO 12 : Se preparó un colirio constituido por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010%
Acido etiléndiamino tetra acético 0.010%
Agua destilada apirógena y estéril c.s.p. 100c. c.
El cloruro de cetilpiridinio y el EDTA se disolvieron en agua con agitación constante a 559C y, una vez completada la disolución se enrasó y esterilizó.
EJEMPLO 13 : Se preparó una tintura constituida por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010%
Acido etiléndiamino tetra acético 0.010%
Agua destilada 30.0%
Etanol c.s.p. 100c. c.
El cloruro de cetilpiridinio y el EDTA se disolvieron en agua con agitación constante a 559C y, una vez completada la disolución se enrasó con el etanol.
EJEMPLO 14: Se prepararon polvos constituidos por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010%
Acido etiléndiamino tetra acético 0.010% Estearato de Aluminio 3.00% Aerosil© 1.00%
Oxido de zinc c.s.p. 100c. c.
Los componentes se pulverizaron hasta la obtención de partículas menores de 100 mieras, y se mezclaron en una mezcladora automática.
EJEMPLO 15: Se prepararon supositorios constituidos por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010%
Acido etiléndiamino tetra acético 0.010%
Suppogen O© 10.0%
Suppogen ON©c.s.p. lOOg
Se calentaron en baño maría a 609c las bases para supositorios (Suppogen O© y Suppogen ON©) y mezclaron en un agitador mecánico con cloruro de cetilpiridinio y EDTA hasta la completa disolución de los mismos . La composición de introdujo en moldes para supositorios y se enfrió.
EJEMPLO 16: Se prepararon óvulos vaginales constituidos por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010%
Acido etiléndiamino tetra acético 0.010%
Gelatina 12.5%
Glicerina 62.5%
Agua destilada c.s.p. lOOg
Se calentaron en baño maría a 60Sc la gelatina, la glicerina y el agua, y se mezclaron en un agitador mecánico con cloruro de cetilpiridinio y EDTA hasta la completa disolución de los mismos. La composición de introdujo en moldes para óvulos vaginales y se enfrió.
EJEMPLO 17: Se prepararon tabletas vaginales constituidas por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010%
Acido etiléndiamino tetra acético 0.010%
Glucosa 12.5%
Lactosa 20.0% Aerosil© 0.50%
Estearato de Aluminio c.s.p. lOOg
Los componentes se mezclaron en una mezcladora automática y se comprimieron una vez obtenida una mezcla homogénea.
EJEMPLO 18: Se prepararon tabletas bucofaringeas (para chupar) constituidas por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010%
Acido etiléndiamino tetra acético 0.010%
Glucosa 12.5%
Lactosa 20.0%
Aerosil© 0.50% Mentol 0.50%
Estearato de Aluminio c.s.p. lOOg
Los componentes se mezclaron en una mezcladora automática y se comprimieron una vez obtenida una mezcla homogénea.
EJEMPLO 19: Se prepararon comprimidos constituidos por
Cloruro de Cetilpiridinio 0.010% Acido etiléndiamino tetra acético 0.010%
Aerosil© 0.50%
Emcompres© 40.0%
Estearato de Aluminio c.s.p. lOOg
Los componentes se mezclaron en una mezcladora automática y se comprimieron una vez obtenida una mezcla homogéne .
Claims
1. Una composición farmacéutica quimioterápica para el tratamiento de infecciones víricas, fúngicas y bacterianas que comprende al menos un ingrediente activo y al menos un componente vehiculizador otro que agua, caracterizado porque el ingrediente activo comprende
0,0003-10% p/p de al menos una sal de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptable, 0,0003-0,2% p/p de al menos un agente quelante farmacéuticamente aceptable, y porque el ingrediente activo está seleccionado entre sales de amonio cuaternario y agentes quelantes cuya acción conjunta causa una lisis celular mediante una rotura de cadenas de polisacáridos estructurales y glucoproteínas específicamente presentes en las membranas celulares de procariotas, hongos y virus envueltos.
2. Una composición según la reivindicación 1, caracterizado porque el ingrediente activo comprende
0,0003-0,1% p/p de la sal amonio cuaternario, y 0,0003-0,1% p/p del agente quelante.
3. Una composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el componente vehiculizador comprende al menos un alcohol farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el componente vehiculizador comprende al menos un alcohol seleccionado entre etanol, propilenglicol, alcohol feniletílico, alcohol undecilénico, lanhidrol, mentol y combinaciones de los mismos.
5. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque está comprendida en una formulación seleccionada entre emulsiones aceite/agua, emulsiones agua/Si, pomadas, aerosoles, polvos, supositorios, óvulos vaginales, tabletas vaginales, tabletas bucofaringeas, comprimidos, colutorios, geles, soportes laminares flexibles impregnados , cremas y colirios .
6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sal de amonio cuaternario está seleccionada entre sales de amonio cuaternario con moléculas con un máximo de 44 átomos de carbono.
7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sal de amonio cuaternario está seleccionada entre sales de amonio cuaternario con moléculas con 17 a 25 átomos de carbono.
8. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sal de amonio cuaternario está seleccionada entre cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetalconio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de decualinio, cloruro de metilbenzetonio, cloruro de miristalconio, cloruro de octafonio y cloruro de triclobisonio; bromuro de benzdodecinio, bromuro de cethexonio, cetrimida, y bromuro de tonzonio; diacetato de bisdecualinio; y metilsulfato de toloconio.
9. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el agente quelante está seleccionado entre agentes quelantes con moléculas que tienen un máximo de 16 átomos de carbono .
10. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el agente quelante está seleccionada entre agentes quelantes con moléculas que tienen entre 10 y 16 átomos de carbono.
11. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el agente quelante está seleccionado entre ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), EDTA disódico, azul de metileno, Ca-EDTA sódico, EDTA trisódico, tiosulfato sódico, y combinaciones de los mismos.
12. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 8-11, caracterizada porque la sal de amonio cuaternario es cloruro de cetilpiridinio.
13. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de infecciones en humanos.
14. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 2 , en la preparación de un medicamento antiinfeccioso ingestible útil en para el tratamiento de infecciones gastrointestinales.
15. Uso según la reivindicación 14, donde el medicamento está formulado en una presentación seleccionada entre comprimidos y soluciones.
16. Uso según la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de infecciones bucofaringeas .
17. Una composición según la reivindicación 16, donde el medicamento está formulado en una presentación seleccionada entre tabletas bucofaringeas y colutorios.
18. Uso según la reivindicación 1 o 2, donde el medicamento es un medicamento destinado al tratamiento tópico de infecciones cutáneas.
19. Uso según la reivindicación 18, donde el medicamento es útil en el tratamiento de la psoriasis.
20. Uso según la reivindicación 18, donde el medicamento es útil en el tratamiento del acné.
21. Uso según la reivindicación 18, donde el medicamento es útil en el tratamiento del herpes.
22. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, donde el medicamento está formulado en una presentación seleccionada entre emulsiones aceite/agua, emulsiones agua/Si, pomadas, cremas, aerosoles, polvos, y soportes laminares flexibles.
23. Uso según la reivindicación 2, donde el medicamento es un medicamento destinado al tratamiento de infecciones ano-rectales.
24. Uso según la reivindicación 23, donde el medicamento está formulado en una presentación seleccionada entre supositorios, pomadas y cremas.
25. Uso de una composición según la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de infecciones del aparato genital femenino.
26. Uso según la reivindicación 25, donde el medicamento está formulado en una presentación seleccionada entre pomadas, cremas, geles, óvulos vaginales y tabletas vaginales .
27. Uso según la reivindicación 2, donde el medicamento es un medicamento destinado al tratamiento de infecciones óticas .
28. Uso según la reivindicación 2, donde el medicamento es un medicamento destinado al tratamiento de infecciones oftálmicas .
29. Uso según la reivindicación 27 o 28, donde el medicamento es un colirio.
30. Uso de una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos o enfermedades causadas por al menos un virus seleccionado entre Iridovirus, Herpesvirus, Togavirus, Bunyavirus, Ortomixovirus, Paramixovirus, Rabdovirus, Arenavirus y Coronavirus.
31. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14- 30, caracterizada porque la sal de amonio cuaternario es cloruro de cetilpiridinio.
32. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14- 30, caracterizada porque la sal de amonio cuaternario es cloruro de benzalconio.
33. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14- 32, donde el agente quelante está seleccionado entre ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), EDTA disódico, azul de metileno, Ca-EDTA sódico, EDTA trisódico, tiosulfato sódico, y combinaciones de los mismos.
34. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14- 32, donde el agente quelante es ácido etilendiaminotetraacético (EDTA).
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