WO2020124277A1 - Composicion de una formula en spray para controlar mastistis en bovinos - Google Patents

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Luis Alberto AMESTICA SALAZAR
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Copper Andino S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to a biocidal composition based on organic zinc salts for use in the control of infections in the mucous membrane in mammals, particularly to prevent and treat mastitis in bovines.
  • the invention provides a non-corrosive low-viscosity composition, to be applied in spray form as pre-dipping and / or post-dipping in milking by robots, with excellent disinfecting performance, capable of eliminating or reducing mastitis caused by bacteria and fungi, and where the composition is also not irritating, improves skin conditions, has an anti-inflammatory effect, accelerates wound healing and eliminates bacteria and fungi.
  • Clinical and subclinical mastitis are described as inflammation of the mammary gland in cattle due to infection of the mucous membrane of the udders caused by bacteria, fungi, yeasts and other pathogenic microorganisms, which enter the udder duct infecting one or more breast quarters during the lactation period of bovines. This infection causes inflammation of the udder and must be treated with antibiotics in order to eliminate the pathogen and restore the organ's functionality.
  • Clinical mastitis has an enormous cost for milk producers due to an alteration in its quality (it cannot be sold) and production decreases. Additionally, there is a high cost associated with the treatment, which can take more than a week to eliminate the infection, even more when the treatment is not adequate, the cow could die.
  • the udder sphincter is closed to protect the udder channel from the entry of any bacteria or other pathogenic microorganisms.
  • the sphincter muscle takes 20-30 minutes to fully close and the udder canal remains dilated for up to 2 hours. It is during this period of time that the risk of entry of bacteria or other pathogens is critical, which is why the dairy industry has developed biocidal compositions (dipping) to prevent the entry of microorganisms, which is applied after the milking process. (post-dipping). Additionally, it is a common practice in the dairy industry to wash the udders before milking with a disinfecting solution, called pre-dipping.
  • the solution used as pre-dipping, to clean the udders before the milking process has less biocidal power than the solution applied to the udders after milking, post-dipping.
  • the pre-dipping solution is low-viscosity, similar to that of water, while post-dipping is high-viscosity (such as a cream, gel or viscous liquids).
  • the chemical composition of the pre and post dipping are completely different, and so is their antimicrobial or biocidal performance. He It is first used primarily to clean the udder before milking and post-dipping is used after milking to seal the udder duct to prevent infection.
  • robot milking has become a standard procedure in large dairies, with several brands of milking robot existing. Some of them use the same biocide solution as pre and post dipping, due to their configuration.
  • robotic milking the risk of infection increases, since all the cows in the herd use the same teat cups for milking. This condition makes it necessary to have a dipping with a higher biocidal power.
  • the robot sprays the dipping on the udders for a period of between 4 to 6 seconds.
  • composition of the dipping used in carousel-type milking, by immersion is not suitable for use in a robotic system, because the viscosity is very high, reaching in most cases values over 1,000 centipoise (cP), such as it is the case of creams and gels, both hardly atomizable.
  • CP centipoise
  • the dipping that are currently used to control mastitis incorporate different biocidal agents in their composition, among which one of the most widely used is iodine, which acts as an oxidizing agent for the vital cellular components of bacteria, generating protein precipitation in microorganisms and cell death.
  • Iodine in solution is marketed by various dipping manufacturers in total iodine concentrations ranging from 0.25% to 2%.
  • the 0.25% solution in iodine has a very low biocidal property and a viscosity close to 4 cP, as the concentration of iodine increases, its activity and viscosity increase.
  • Chlorhexidine is another biocidal chemical compound used as an active agent in dipping, which works by destabilizing and penetrating the membranes of bacterial cells, destroying them and causing death.
  • this compound is an excellent antimicrobial, it brings several risks on udders and cows due to the fact that chemical bonds occur between this compound and keratin, present in the soft and hard tissues of the cow. , causing irritation and producing alterations in the cow's sense of taste and is toxic to the tympanic membrane and the cornea. Even at high concentrations it produces tissue necrosis and hypersensitivity reactions.
  • the biocidal capacity of chlorhexidine can be inactivated by the presence of organic material, such as blood, pus, and necrotic tissue. Finally, Staphylococcus strains can develop resistance mechanisms to this compound.
  • Acidified solutions of sodium chloride can also be used as biocidal agents in dipping, where the mechanism of action is similar to that of iodine (oxidant). Being effective in eliminating bacteria, yeasts, fungi and viruses. But one of its limitations is that it has a short active life.
  • active compounds used in dipping formulations are metal salts: such as copper salts, mainly copper sulfate pentahydrate, and also copper salts combined with zinc salts.
  • the most frequently cited zinc salt is mono or heptahydrated zinc sulfate.
  • González in US Patent 9936705 B2 proposes the use of a gel that possesses as a biocidal active agent a mixture of copper sulfate and zinc sulfate, to be used as post dipping in the prevention of mastitis.
  • Copper sulfate pentahydrate and zinc sulfate heptahydrate are in the range of 0.01% to 10% by weight.
  • the gel form is achieved by adding large amounts of polyvinyl alcohol (PVA) (in the range of 3% - 10%) and xanthan gum (in the range of 0.2-2%).
  • PVA polyvinyl alcohol
  • xanthan gum in the range of 0.2-2%.
  • the formula has emollients and moisturizers in the 5-30% range.
  • the manufacturing process of this gel is complex and requires a process temperature of over 60 ° C and agitation for 2.5 hours, to avoid the formation of lumps.
  • the resulting gel is used as a dipping where the udders are dipped after milking.
  • the product 3% PVA and 0.2% xanthan gum
  • the product is a highly viscous gel that cannot be sprayed on the udders.
  • Patent application EP 2724724 A1 by Carly Vulders et al. Describes the use of an atomizable solution using chelating agents of copper and zinc (EDTA salts of copper and zinc) for the treatment and prevention of epithelial infections in animals: goats, sheep, equines and cattle.
  • the referenced solution contains 50-60% alcohol to which are added micronized chelates of copper and zinc in the range of 5-50% and with a water content of less than 20%.
  • the ratio of copper to zinc chelates is in the range of 1, 2, and 2.1.
  • Alcohol is used as a solvent because it is fast evaporating, which allows micronized copper and zinc to be left on the skin. This formula helps to reduce or eliminate microorganisms that cause infections in the dermis, epidermis and hooves.
  • One of the main problems of using this formulation in robot milking systems is its corrosivity.
  • the formula involves a mixture of a zinc salt, preferably gluconate, and chlorhexidine.
  • the solution is applied to the udders, for example, in cows udders, by spraying or immersing the udders in the solution.
  • Zinc salt is added in the range of 0.1 to 5%, while chlorhexidine is present in the range of 0.1% to 4%.
  • the solvent includes a mixture of water and alcohol, the latter is preferably selected from alcohols with less than 3 carbon atoms. The formula cannot be used in milking with robots since aqueous chlorhexidine solutions are known to corrode stainless steel (International Endodontic Journal 2002, August 35 (8): 655-9).
  • the formula incorporates a mixture of zinc EDTA and chlorhexidine.
  • the formula contains 0.05% to 5% zinc EDTA and 0.08 to 5% chlorhexidine.
  • the ratio of zinc EDTA to chlorhexidine is 1: 1.
  • the solvent used is preferably water in addition to a propellant.
  • the aerosol according to the author has a cooling knock effect on the udder, which causes the sphincter muscle and udder hole to contract, which would act to prevent bacteria from entering the duct causing infections.
  • the present invention relates to compositions or formulations of a pre or post-milking dipping to control mastitis in cattle, increasing the protection offered by current formulations on the market in spray form for robot milking systems.
  • properties of the composition of the present invention to control mastitis are: being non-irritating to the skin of cows, improving the conditions of the skin of the udders, possessing an anti-inflammatory effect, increasing the speed of wound healing, eliminates on the 99.99% of bacteria in less than 30 seconds of contact, and will not corrode metals.
  • compositions due to its characteristics are to provide a formulation that can be used as a single product, pre and post dipping, for use in milking robots, having excellent cleaning and disinfecting properties.
  • composition is aqueous and well balanced incorporating auxiliary elements, which includes:
  • Viscosity control additives which in combination with wetting agents allow to achieve a target viscosity between 3 and 5 cP
  • the biocidal salts are selected from zinc salts, preferably water soluble organic salts, in which the organic part of the salt has a configuration that is similar to a protein.
  • the similarity of the anionic part of the salt to a protein ensures its compatibility with the skin and confers greater safety of use. It was found that, using the appropriate concentration of zinc salts as a biocidal active in the dipping formulation, excellent performance as a disinfectant is obtained and mastitis can be reduced or eliminated.
  • Zinc salts do not irritate the udders and improve the skin condition. In addition, producing an anti-inflammatory effect, they accelerate wound healing and act as biocides, eliminating bacteria and fungi.
  • the use of zinc salts preferably organic salts added in the appropriate concentration in a well balanced formula, can provide a better antimicrobial performance in the prevention and elimination of mastitis than those formulas that incorporate iodides, mixtures of copper-zinc salts, chlorhexidine-zinc salts, and peracids-glutamic acid.
  • the composition according to the present invention has a better performance in the elimination of isolated bacteria in stock of animals that cause clinical and subclinical mastitis, being confirmed in laboratory tests.
  • organic zinc salts are zinc gluconate, zinc glycinate, zinc lactate, zinc citrate trihydrate, zinc picolinate, zinc acetate, and zinc lysinate. Formulations with two or more organic zinc salts have been found to offer better biocidal activity than a single zinc salt.
  • the zinc ion concentration in the dipping formula according to the present invention is in the range of 5,000 and 60,000 ppm, preferably in the range of 10,000 to 25,000 ppm.
  • inorganic zinc salts such as zinc chloride and zinc nitrate are undesirable for this formulation due to the corrosive potential on metals of the anionic part.
  • zinc sulfate can optionally be added to the formulation as a suitable inorganic salt in combination with at least one organic zinc salt.
  • Zinc sulfate monohydrate can be used but in a concentration that should be below 1.5%, preferably less than 1.1% (equivalent to 4,000 ppm zinc ion) in the present invention.
  • the present invention refers to a composition for controlling mastitis that can be used in milking with robots because it is not corrosive and has a suitable viscosity to be sprayed.
  • composition of a well balanced aqueous formula incorporating auxiliary elements comprising:
  • Organic zinc salts with biocidal properties selected from those with functional groups similar to proteins, selected from the group consisting of zinc gluconate, zinc glycinate, zinc lactate, zinc citrate trihydrate, zinc picolinate, zinc acetate, and zinc lysinate; the concentration of zinc salt ions in the formula is in the range of 5,000 to 60,000 ppm;
  • b) Food compatible wetting agents selected from the group consisting of: glycerin, propylene glycol, hexylene glycol, butylene glycol, glycerin triacetate, aloe vera, carboxylic acid pyrrolidone, sorbitol, sodium lactate, and panthenol, among others.
  • the preferred humectant is glycerin which has the highest moisture retention by weight of product.
  • glycerin has a high viscosity (950 cP), compared to sorbitol (200 cP) and propylene glycol (52cP), which allows to better manage the viscosity of the final product.
  • the concentration of the wetting agent in the finished product should be in the range of 5-20% by weight.
  • the most desirable humectant is the mixture of glycerin and propylene glycol in a weight ratio of 6 is to 1 to 15 is to 1, since glycerin has the highest viscosity and propylene glycol foams, so that the ratio of these compounds should be restricted to the ratio described;
  • viscosity control additives such that in combination with the wetting ingredient used it reaches the target viscosity in the range of 3-5 centipoise, where one of the preferred additives is polyvinyl alcohol (PVA).
  • PVA polyvinyl alcohol
  • the amount of PVA to achieve the desired viscosity is manageable (2-4% by weight), the fluid is Newtonian, does not cause phase separation, and does not need to use heat or heating in the composition preparation process.
  • composition fluid emulsion in water
  • a non-Newtonian fluid with a much higher viscosity than the target, this is the case of alginic acid, agar, carrageenan, pectin , gelatin, and xanthan gum.
  • alginic acid agar, carrageenan, pectin , gelatin, and xanthan gum.
  • the use of these viscoants also requires a hot process to avoid lumps and achieve a stable phase over time.
  • the inorganic zinc salt that can be used in combination with at least one organic zinc salt is zinc monohydrate sulfate in a concentration below 1.5%, preferably under 1.1% by weight .
  • agents such as dye, perfume, vitamins, alpha hydroxy acid, beta hydroxy acid, hydroquinone, and other agents that aid in skin treatment.
  • the dipping solution (composition) is prepared in three stages, in the first stage the zinc salts are dissolved in water. In the second stage, the organic material (wetting and viscous agents) are added.
  • the third stage involves the addition of the colorant.
  • the composition is prepared in a stirred tank (tank with axial stirrer).
  • the main stages of the process are:
  • a mixing tank is loaded with demineralized water, depending on the composition of the formula (q.s.p. 100%).
  • Zinc salts are added in the range of 6 to 20% depending on the group of selected salts and the desired zinc ion concentration, the system is stirred until the salts are completely dissolved.
  • the stirring time ranges from 10-20 minutes at a stirring speed of 300 to 400 rpm, until complete dissolution is achieved.
  • Humectants are added in a range of 5-20%.
  • the system is agitated to ensure the formation of the emulsion, the agitation time is 10-20 minutes and the agitation speed is 300-600 rpm.
  • the viscosifying agent is added in the range 2 to 4% to achieve the viscosity target.
  • the order of addition is critical to obtain a dipping with the required characteristics.
  • the selected wetting agents are glycerin and propylene glycol, where glycerin has the best water retention among all known humectants, while propylene glycol is selected because it reduces the surface tension of the dipping and acts as a stabilizer.
  • the selected viscosifying agent is PVA. Its concentration is between 2% and 4%, preferably in the range of 3% to 4% to obtain a viscosity of 3 to 5cP. No other viscosifying agent is desirable for the production of this product: such as alginic acid, agar, carrageenan, pectin, gelatin, xanthan gum, and others.
  • the production process is performed at room temperature, which differs from most other processes that use a temperature of 60-80 ° C. It has been found that an increase in the stirring speed over 1 000 rpm promotes the polymerization of the PVA generating lumps in the finished product, which reduces the dipping life time.
  • the active ingredient corresponds to organic zinc salts, where two or more salts have a higher biocidal activity than a single zinc salt in the composition.
  • the total concentration of zinc ions resulting from the contribution of all salts should be in the range of 5,000 to 60,000 ppm, preferably in the range of 10,000 to 25,000 ppm. Therefore, the type, amount and solubility of the selected zinc salts are relevant to the present invention so as to achieve the target zinc ion concentration with the selected salt or pairs of salts.
  • organic zinc salts selected for this invention are: zinc gluconate, zinc glycinate, zinc lactate, zinc citrate trihydrate, zinc picolinate, zinc acetate, and zinc lysinate.
  • Preferred mixtures of zinc salts are zinc gluconate and zinc lactate in a weight ratio of 5/1 to 1/5, zinc gluconate and zinc glycinate in a weight ratio of 5/1 to 1/5, zinc gluconate and zinc acetate in a weight ratio of 5/1 to 1/3.
  • zinc glycinate and zinc lactate in a weight ratio of 3/1 to 1/3, zinc lactate and zinc acetate in a weight ratio of 5/1 to 1/5, it can also be used.
  • a third salt such as zinc citrate trihydrate and zinc picolinate can be added in a concentration of 1% and 0.5 by weight of the final product, respectively.
  • zinc sulfate monohydrate can be added in combination with at least one organic zinc salt in order to achieve the zinc ion concentration target.
  • Zinc sulfate monohydrate is added in an amount less than 1.5% of the final product.
  • the reason for this restriction is that at higher concentrations they tend to react with lumpy PVA due to the reaction between the sulfate ions of zinc sulfate and the PVA.
  • the salt mixtures that are preferred to be combined with zinc sulfate monohydrate are: zinc gluconate and zinc lactate, zinc gluconate and zinc glycinate, zinc gluconate and zinc acetate, zinc glycinate and zinc lactate, lactate zinc and zinc acetate.
  • zinc citrate trihydrate and zinc picolinate can be added to the mixture, as previously indicated. In all cases, zinc sulfate monohydrate can be added in a concentration of less than 1.5% in the finished product.
  • the viscosity of the dipping should be in the range of 3 to 5 centipoise.
  • the wetting agent can be combined with an appropriate amount of the viscosifying agent.
  • the viscosity of the product is achieved by the correct mixture of glycerin, propylene glycol and PVA, by forming an emulsion with the inorganic phase that corresponds mainly to water, the aqueous solution of zinc salts.
  • a product with a viscosity greater than 10 cP cannot be atomized. In the 5-10 cP range only a straight stream comes out, while in the 3-5 cP range a wide spray is obtained that moistens the entire surface of the udder. Viscosity values below 3 cP, result in an irrigation of the concentric circle type that does not completely wet the udders, wetting the front of the udder and not the teats.
  • the robot's atomization system is programmed to operate for a period of 4-6 seconds in pre-dipping and post-dipping mode. This time is enough to spray 15-25 ml of the dipping per cow. Therefore, the challenge for good dipping performance is that it must work under the robot's operating conditions and must be effective in controlling mastitis through a spray that wets all the cow's udders, that is capable of adhering and sealing them. and to eliminate the bacteria present in the udders.
  • Dipping having 10,000 ppm of zinc ions, from the mixture of zinc gluconate and zinc lactate (equivalent to 3.485% zinc gluconate and 1.865% zinc lactate) was subjected to quantitative germicidal speed tests (Time Kill Kinetics Assay, ASTM E2315). Briefly, 10 ml of the dipping were inoculated with a concentrated solution of bacteria in order to reach 10 6 CFU / ml, then the mixture was shaken for 30 seconds, an aliquot was taken, which was seeded by flooding in P ⁇ ate Count agar, and then be incubated for 24 hours at 36 ° C. After this, the bacterial colonies were counted and the elimination percentage was determined with respect to a control sample where the dipping was replaced by water, maintaining the test conditions previously described.
  • the elimination percentages of bacteria after 30 seconds of contact were: Escherichia coli (100%), Staphylococcus aureus (100%), Streptococcus uberis (99.99%), Streptococcus agalactiae (99.98%), Streptococcus dysgalactiae (99.90%), Staphylococcus coagulase negative (100%), and Pseudomonas spp (99.99%).
  • the Kirby Bauer method Halo Method
  • a plate with Mueller Hinton agar was inoculated with a bacterial concentration of 1.5x10 8 CFU / ml, to then make 4 holes 5 mm in diameter per plate of 90 mm diameter by punching.
  • Each hole was inoculated with 35 microliters of dipping independently, then incubating the plates for 18-20 hours at 36 ° C.
  • the diameter of the halo is measured. The larger the diameter, the greater the antibacterial activity.
  • the fact of having a non-corrosive formula allows the present invention to become a versatile product, which can be used in milking by robots, not only as pre-dipping, but also as post-dipping, without altering the property biocide of the product, its viscosity or any other property of the formulation.
  • the versatility of the invention also allows its use as pre or post dipping in milking using other systems, such as the carousel type.
  • the dye concentration in the present invention is approximately 10 times lower than that described in other dipping patents.
  • One kilogram of product (dipping) with a composition according to the present invention is made by dissolving 8.362% of zinc gluconate in 80.838% of water, while stirring at 300 rpm at room temperature. After dissolution is complete, 6.5% glycerin, 0.8% propylene glycol and 3.5% PVA are added, and the mixture is stirred for 10 minutes at 500 rpm.
  • a volume of 35 microliters is added to the 5 mm diameter hole previously made on a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria at a concentration of 1.5x10 8 CFU / ml.
  • the diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • the dipping viscosity is 3.2 cP measured with a digital viscometer, Model NDJ-1 S at 25 ° C.
  • One kilogram of product (dipping) with a composition according to the present invention is made by dissolving 4.471% zinc lactate in 84.729% water, while stirring at 300 rpm at room temperature. After dissolution is complete, 6.5% glycerin, 0.8% propylene glycol and 3.5% PVA are added, and the mixture is stirred for 10 minutes at 500 rpm.
  • a volume of 35 microliters is added to the 5mm diameter hole previously made on a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria at a concentration of 1.5x10 8 CFU / ml.
  • the diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • the dipping viscosity is 3.1 cP measured with a digital viscometer, Model NDJ-1 S at 25 ° C.
  • One kilogram of product (dipping) with a composition according to the present invention is made by dissolving 3.368% of zinc acetate in 85.832% of water, while stirring at 300 rpm at room temperature. After dissolution is complete, 6.5% glycerin, 0.8% propylene glycol and 3.5% PVA are added, and the mixture is stirred for 10 minutes at 500 rpm.
  • a volume of 35 microliters is added to the 5 mm diameter hole previously made on a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria at a concentration of 1.5x1 0 8 CFU / ml.
  • the diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • the dipping viscosity is 3.2 cP measured with a digital viscometer, Model NDJ-1 S at 25 ° C.
  • the diameter of the halos was measured for the following bacteria:
  • the following examples (4 to 7) use a mixture of two zinc salts. Each zinc salt provides 6,000 ppm of zinc ion.
  • One kilogram of product (dipping) with a composition according to the present invention is obtained by dissolving 4.181% zinc gluconate, 2.235% zinc lactate in 82.783% water, while stirring at 300 rpm at room temperature. After dissolution is complete, 6.5% glycerin, 0.8% propylene glycol and 3.5% PVA are added, and the mixture is stirred for 10 minutes at 500 rpm.
  • a volume of 35 microliters is added to the 5 mm diameter hole previously made on a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria at a concentration of 1.5x10 8 CFU / ml.
  • the diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • the dipping viscosity is 3.2 cP measured with a digital viscometer, Model NDJ-1 S at 25 ° C.
  • One kilogram of product (dipping) with a composition according to the present invention is obtained by dissolving 4.181% zinc gluconate, 1.684% zinc acetate in 83.335% water, while stirring at 300 rpm at room temperature. After dissolution is complete, 6.5% glycerin, 0.8% propylene glycol and 3.5% PVA are added, and the mixture is stirred for 10 minutes at 500 rpm. A volume of 35 microliters is added to the 5 mm diameter hole previously made on a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria at a concentration of 1.5x10 8 CFU / ml. The diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • the dipping viscosity is 3.2 cP measured with a digital viscometer, Model NDJ-1 S at 25 ° C.
  • One kilogram of product (dipping) with a composition according to the present invention is obtained by dissolving 2,235% zinc lactate, 1,684% zinc acetate in 85.281% water, while stirring at 300 rpm at room temperature. After dissolution is complete, 6.5% glycerin, 0.8% propylene glycol and 3.5% PVA are added, and the mixture is stirred for 10 minutes at 500 rpm.
  • a volume of 35 microliters is added to the 5 mm diameter hole previously made on a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria at a concentration of 1.5x10 8 CFU / ml.
  • the diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • the dipping viscosity is 3.2 cP measured with a digital viscometer, Model NDJ-1 S at 25 ° C.
  • One kilogram of product (dipping) with a composition according to the present invention is obtained by dissolving 1.967% zinc glycinate, 3.371% zinc lysinate in 83.861% water, while stirring at 300 rpm at room temperature. After dissolution is complete, 6.5% glycerin, 0.8% propylene glycol and 3.5% PVA are added, and the mixture is stirred for 10 minutes at 500 rpm.
  • a volume of 35 microliters is added to the 5 mm diameter hole previously made in a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria a a concentration of 1,5x1 0 8 CFU / ml.
  • the diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • the dipping viscosity is 3.2 cP measured with a digital viscometer, Model NDJ-1 S at 25 ° C.
  • Table 2 Inhibition Halo Diameter (mm) obtained with 12,000 ppm of zinc ions from a mixture of two zinc salts.
  • Examples 8 to 10 show the results of the Inhibition Halo measured for a mixture of two organic zinc salts, to which 1.098% zinc sulfate monohydrate (a contribution of 4,000 ppm zinc ion) has been added.
  • the total zinc ion concentration in the test is 28,000 ppm.
  • the difference in zinc ion concentration was provided in equal parts by the other salts, 12,000 ppm of zinc ion, each.
  • One kilogram of product (dipping) with a composition according to the present invention is obtained by dissolving 8.362% zinc gluconate, 4.471% zinc lactate and 1.098% zinc sulfate monohydrate in 69.069% water, while stirred at 300 rpm at room temperature. After dissolution is complete, 12% glycerin, 1% propylene glycol and 4% PVA are added, and the mixture is stirred for 10 minutes at 500 rpm.
  • a volume of 35 microliters is added to the 5 mm diameter hole previously made on a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria at a concentration of 1.5x10 8 CFU / ml.
  • the diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • the viscosity of the dipping is 3.9 cP measured with a digital viscometer, Model NDJ-1 S at 25 ° C.
  • One kilogram of product (dipping) with a composition according to the present invention is obtained by dissolving 4.471% zinc lactate, 3.368% zinc acetate and 1.098% zinc sulfate monohydrate in 74.063% water, while stirred at 300 rpm at room temperature. After dissolution is complete, 12% glycerin, 1% propylene glycol and 4% PVA are added, and the mixture is stirred for 10 minutes at 500 rpm.
  • a volume of 35 microliters is added to the 5 mm diameter hole previously made in a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria a a concentration of 1,5x1 0 8 CFU / ml.
  • the diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • the dipping viscosity is 3.8 cP measured with a digital viscometer, Model NDJ-1 S at 25 ° C.
  • One kilogram of product (dipping) with a composition according to the present invention is obtained by dissolving 3.934% of zinc glycinate, 6.742% of zinc lysinate and 1.098% of zinc sulfate monohydrate in 71, 226% of water, while being stirred at 300 rpm at room temperature. After dissolution is complete, 12% glycerin, 1% propylene glycol and 4% PVA are added, and the mixture is stirred for 10 minutes at 500 rpm.
  • a volume of 35 microliters is added to the 5 mm diameter hole previously made on a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria at a concentration of 1.5x1 0 8 CFU / ml.
  • the diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • the viscosity of the dipping is 3.9 cP measured with a digital viscometer, Model NDJ-1 S at 25 ° C.
  • Table 3 Diameter of the Inhibition Phylo (mm) obtained with 28,000 ppm of zinc ions from a mixture of two organic zinc salts plus zinc sulfate monohydrate.
  • the corrosive effect of the dipping was determined in different metallic and non-metallic pieces, such as: iron, zinc-plated iron, 316 stainless steel and computer cards. Each of the pieces was placed independently in a 1 liter glass beaker containing 800 ml of dipping. The vessels were kept at 25 ° C for six months, each piece being visually and microscopically inspected every two weeks. for the first two months and once a month for the following 4 months. Inspections look for signs of attack on the surface, such as pitting, cracks, crevices, or color changes. No sign of corrosion was observed on the parts.
  • the dipping used is that of the examples.
  • the test lasted 1 month and 100 cows per dipping were included in the evaluation panel, where each cow was milked three times a day, evaluating the skin quality of the 4 udders daily, placing a note (score ) for nipple skin and nipple tip according to the scale used in industry standard evaluations.
  • the ring is formed by hyperkeratosis of the tip of the nipple.
  • the absence of a ring indicates a healthy condition.
  • Results show that zinc salts provide better protection of teat tips and keep udders in better conditions than commercial formulas based on different biocidal agents.
  • Examples 1 1-14 Comparison of the antibacterial activity of the invention versus commercial formulas based on different biocidal agents.
  • the antibacterial activity of the dipping composition according to the present invention was evaluated and compared with other commercial formulas based on different biocidal agents, in the same matrix solution. Antibacterial activity tests compare the diameters of the inhibition halos.
  • One kilogram of product is obtained by dissolving 2.787% zinc gluconate, 1.49% zinc lactate and 1.098% zinc sulfate monohydrate. Each salt contributes 4,000 ppm zinc ion for a total of 12,000 ppm zinc ion. 83.825% water, while stirring at 300 rpm at room temperature. After the dissolution is complete, they are added 6.5% glycerin, 0.8% propylene glycol and 3.5% PVA, and stir for 10 minutes at 500 rpm.
  • a volume of 35 microliters is added to the 5 mm diameter hole previously made on a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria at a concentration of 1.5x10 8 CFU / ml.
  • the diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • One kilogram of product is obtained by dissolving 1.922% of zinc sulfate monohydrate (which provides a total of 7000 ppm of zinc ion) and 2.75% of copper sulfate pentahydrate (which provides a total of 7000 ppm of copper ion). Water in 84.528% water, while stirring at 300 rpm at room temperature. After the dissolution is complete, 6.5% glycerin, 0.8% propylene glycol and 3.5% PVA are added and stirred for 10 minutes at 500 rpm.
  • a volume of 35 microliters is added to the 5 mm diameter hole previously made on a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria at a concentration of 1.5x10 8 CFU / ml.
  • the diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • One kilogram of product (dipping) is obtained by dissolving 3% of glycolic acid (for a total of 30,000 ppm of glycolic acid), water in 86.2%, while stirring at 300 rpm at room temperature. After obtaining the complete solution, 6.5% glycerin, 0.8% propylene glycol and 3.5% PVA are added, and the mixture is stirred for 10 minutes at 500 rpm.
  • One kilogram of product (dipping) is obtained by mixing 0.5% hydrogen peroxide, 1.7% lactic acid and 87% water while stirring at 300 rpm at room temperature. After dissolution is complete, 6.5% glycerin, 0.8% propylene glycol and 3.5% PVA are added, and stirred for 10 minutes at 500 rpm.
  • a volume of 35 microliters is added to the 5 mm diameter hole previously made on a Mueller Hinton plate inoculated with bacteria at a concentration of 1.5x10 8 CFU / ml.
  • the diameter of the inhibition halo is measured after 20 hours of incubation at 36 ° C.
  • Table 6 Diameters of the Inhibition Halos (mm) obtained from the invention versus formulas based on the use of different biocidal assets.
  • the dipping (solution) is prepared in a stirred tank provided with an axial agitator of variable speed up to 700 rpm and consisting of the following steps: a) A 1.5 cubic meter tank is loaded to prepare 1,000 kilograms of the present invention, adding between 770-810 kilograms of demineralized water
  • PVA is added in the range of 2% to 4%.

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Abstract

La presente invención corresponde a una composición para ser utilizada como pre-dipping y post-dipping para controlar la mastitis en bovinos. La composición comprende al menos una sal orgánica de zinc con propiedad biocida soluble en agua, donde la concentración de iones zinc está entre 5.000 a 60.000 ppm. Las sales orgánicas de zinc son degradables, menos irritantes para el pezón de la vaca, mejoran la condición de la piel, tienen efecto antinflamatorio, aceleran procesos de cicatrización de heridas y eliminan bacterias y hongos. Las sales orgánicas de zinc se seleccionan de entre: gluconato, lactato, glicinato, lisinato, citrato trihidratado, picolinato, y acetato. Opcionalmente se puede adicionar sulfato de zinc monohidratado en concentración menor al 1,5% del producto final. La viscosidad de la composición spray debe estar entre 3 a 5 centipoise a temperatura ambiente. Además, la composición no tiene actividad corrosiva en metales y no metales.

Description

COMPOSICION DE UNA FORMULA EN SPRAY PARA CONTROLAR
MASTISTIS EN BOVINOS
MEMORIA DESCRIPTIVA
CAMPO TECNICO
La presente invención está relacionada a una composición biocida basada en sales orgánicas de zinc para su uso en el control de infecciones en la membrana mucosa en mamíferos, particularmente para prevenir y tratar mastitis en bovinos. La invención proporciona una composición de baja viscosidad no corrosiva, para ser aplicada en forma spray como pre-dipping y/o post-dipping en la ordeña mediante robots, con un excelente desempeño desinfectante, capaz de eliminar o reducir la mastitis causa por bacterias y hongos, y donde además la composición no es irritante, mejora las condiciones de la piel, tiene un efecto antinflamatorio, acelera la cicatrización de heridas y elimina bacterias y hongos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las mastitis clínicas y subclínicas se describen como la inflamación de la glándula mamaria en ganado bovino debido a la infección de la membrana mucosa de las ubres causada por bacterias, hongos, levaduras y otros microorganismos patógenos, los cuales entran en el conducto de la ubre infectando uno o más cuartos mamarios durante el periodo de lactancia de bovinos. Esta infección causa infamación de la ubre y debe ser tratada con antibióticos con el fin de eliminar el agente patógeno y restaurar la funcionalidad del órgano. La mastitis clínica tiene un enorme costo para los productores de leche debido que se produce una alteración en su calidad (no puede ser vendida) y disminuye la producción. Adicionalmente, existe un alto costo asociado al tratamiento él cual puede tomar más de una semana en eliminar la infección, más aún cuando el tratamiento no es el adecuado la vaca podría morir. En el caso de mastitis subclínica, los signos clínicos en las ubres son invisibles y solo pueden ser detectados por una baja en la producción de leche, por un aumento en el Recuento de Células Somáticas (RCS), y del número de Unidades Formadoras de Colonias (UFC). Estos cambios tienen un impacto en la calidad y por ende en el precio de la leche. Las bacterias más comunes que pueden causar mastitis clínica y subclínicas, ambas relacionadas con un alto conteo de células somáticas, son: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Corynebacteríum spp., Staphylococcus coagulase negativa, Bacillus spp., Nocardia spp., y Pseudomonas spp. entre otras. Algunas de estas bacterias forman parte del microbiota normal de la piel, pero eventualmente pueden causar mastitis cuando entran al cuarto mamario. Además de las bacterias, ha sido encontrado que la presencia de hongos, levaduras y mycoplasma pueden agravar una mastitis. Mas aun, mycoplasma es una pequeña bacteria, altamente contagiosa, para la cual no existe tratamiento efectivo hoy en día y que requiere separar la vaca del rebaño antes que se propague la infección.
Una vez que el proceso de ordeña se ha completado, el esfínter de la ubre se cierra de manera de proteger el canal de la ubre contra la entrada de cualquier bacteria u otro microorganismo patógeno. El músculo del esfínter toma entre 20 y 30 minutos en cerrase completamente y el canal de la ubre permanece dilatado hasta casi 2 horas. Es durante este periodo de tiempo que el riesgo de entrada de bacterias u otros agentes patógenos es crítico, por lo cual la industria láctea ha desarrollado composiciones biocidas (dipping) para prevenir la entrada de los microorganismos, la que es aplicada después del proceso de ordeña (post-dipping). Adicionalmente, es una práctica común en la industria lechera el lavado de las ubres antes de la ordeña con una solución desinfectante, denominada pre-dipping.
Es habitual que la solución usada como pre-dipping, para limpiar las ubres antes del proceso de ordeña, tenga menor poder biocida que la solución aplicada a las ubres después de ordeña, post-dipping. En la mayoría de las lecherías en que se ordeña utilizando el sistema de carrusel, la solución pre- dipping es de baja viscosidad, similar a la del agua, mientras que el post- dipping es de alta viscosidad (tal como una crema, gel o líquidos viscosos). La composición química de los pre y post dipping son completamente diferentes, y lo es también su desempeño antimicrobiano o biocida. El primero es principalmente utilizado para limpiar la ubre antes de la ordeña y el post-dipping es usado después de la ordeña para sellar el ducto de la ubre con el fin de evitar infecciones.
En los últimos años, la ordeña por robots ha llegado a ser un procedimiento estándar en grandes lecherías, existiendo varias marcas de robot de ordeña. Algunos de ellos usan la misma solución biocida como pre y post dipping, debido a su configuración. En la ordeña robotizada aumenta el riesgo de infecciones, ya que todas las vacas del rebaño usan las mismas pezoneras para la ordeña. Esta condición hace necesario contar con un dipping con mayor poder biocida. El robot atomiza el dipping sobre las ubres por un periodo de entre 4 a 6 segundos.
La composición del dipping utilizado en la ordeña tipo carrusel, por inmersión, no es adecuada para ser utilizada en un sistema robotico, debido a que la viscosidad es muy alta, alcanzando en la mayoría de los casos valores sobre 1.000 centipoise (cP), como es el caso de cremas y geles, ambos difícilmente atomizables.
Por otro lado, si la viscosidad del dipping es cercana a la del agua (1cP), el producto es atomizado formando un anillo circular, el que no logra humedecer completamente y en forma homogénea las ubres. De lo anterior, se desprende que las características dipping deben ser muy especiales y muy pocos de los productos que se encuentran en el mercado cumplen esta necesidad. De hecho, según nuestra experiencia, esta es una de las razones por las que la incidencia de mastitis es mayor en los sistemas de ordeña robóticos que en los sistemas de tipo carrusel.
Los dipping que actualmente son utilizados para controlar la mastitis incorporan distintos agentes biocidas en su composición, dentro de los cuales uno de los más utilizados es el yodo, el cual actúa como agente oxidante para los componentes celulares vitales de las bacterias generando precipitación de proteínas en los microorganismos y la muerte celular. El yodo en solución es comercializado por diversos fabricantes de dipping en concentraciones de yodo total que varían entre 0,25% y 2%. La solución al 0,25% en yodo tiene una muy baja propiedad biocida y una viscosidad cercana a los 4 cP, a medida que la concentración de yodo aumenta se incrementa su actividad y viscosidad. Es así, como un dipping en base a yodo con una concentración del 0,5% o mayor lo hacen no deseable para ser atomizado por los robots, ya que es muy viscoso. Adicionalmente, otra importante desventaja de los dipping basados en yodo, es que pequeñas cantidades de este elemento pasan a la leche, aumentando en esta la concentración de yodo, convirtiéndose esto en un problema en muchos países porque ha sido asociado a un aumento de hipertiroidismo en los consumidores de leche.
Clorhexidina es otro compuesto químico biocida utilizado como agente activo en dipping, el cual actúa desestabilizando y penetrando las membranas de las células bacterianas, destruyéndolas y ocasionándoles la muerte. Sin embargo, se ha visto que si bien, este compuesto es un excelente antimicrobiano, trae varios riesgos sobre las ubres y las vacas debido a que se producen enlaces químicos entre este compuesto y la queratina, presente en los tejidos blandos y duros de la vaca, causando irritación y produciendo alteraciones en el sentido del gusto de la vaca y es tóxico para la membrana timpánica y la córnea. Incluso a altas concentraciones produce necrosis de los tejidos y reacciones de hipersensibilidad. La capacidad biocida de la clorhexidina puede ser inactivada por la presencia de material orgánico, tales como sangre, pus, y tejido necrótico. Finalmente, cepas de Staphylococcus pueden desarrollar mecanismos de resistencia a este compuesto.
Soluciones acidificadas de cloruro de sodio también pueden ser utilizadas como agentes biocidas en dipping, en donde el mecanismo de acción es similar al del yodo (oxidante). Siendo efectivo en eliminar bacterias, levaduras, hongos y virus. Pero una de sus limitaciones es que posee una corta vida activa.
Existen formulaciones de dipping que utilizan peróxidos, perácidos, ácidos orgánicos como agentes biocidas activos. Estos compuestos pueden ser utilizados en forma separada o combinados. Últimamente, la tendencia es usarlos en forma combinada para potenciar su eficacia, mientras que los peróxidos y los peracidos son agentes oxidantes, los ácidos orgánicos actúan destruyendo la membrana celular e inactivando algunas enzimas esenciales para las bacterias. Algunos de los ácidos orgánicos utilizados son ácido salicílico, ácido caprílico, ácido glutámico, ácido heptanoico, ácido dodecilbenceno, y ácido láctico. En algunos casos los ácidos necesitan de un agente activador para ejercer su poder biocida, en este caso la mezcla de los productos debe ser utilizada en forma inmediata, ya que se desactiva con el tiempo, haciendo su aplicación compleja y poco práctica en la industria.
Otros compuestos activos utilizados en las formulaciones de dipping son las sales metálicas: tales como las sales de cobre, principalmente sulfato de cobre pentahidratado, y también sales de cobre combinadas con sales de zinc. La sal de zinc más citada es el sulfato de zinc mono o heptahidratado. Por ejemplo, González en la Patente US 9936705 B2 propone el uso de un gel que posee como agente activo biocida una mezcla de sulfato de cobre y sulfato de zinc, para ser usado como post dipping en la prevención de mastitis. El sulfato de cobre pentahidratado y sulfato de zinc heptahidratado están en el rango de 0,01% a 10% en peso. La forma gel es lograda añadiendo grandes cantidades de alcohol polivinílico (PVA) (en el rango de 3% - 10%) y goma xántica (en el rango de 0,2-2%). La fórmula tiene emolientes y humectantes en el rango de 5-30%. El proceso de fabricación de este gel es complejo y necesita temperatura de proceso sobre 60°C y agitación por 2,5 horas, para evitar la formación de grumos. El gel resultante es usado como dipping donde las ubres son sumergidas después de la ordeña. El producto (3% PVA y 0,2% de goma xántica) es un gel altamente viscoso que no puede ser atomizado sobre las ubres.
La incorporación de iones cobre como agente biocida en formulaciones de dipping acuoso, soluciones, cremas o geles, causan corrosión en las partes metálicas tanto del robot como en la infraestructura metálica de las estaciones de ordeña. El efecto corrosivo de los iones cobre está bien documentado en la literatura, la corrosión ocurre aun con muy bajas concentraciones de iones cobre, pocas partes por millón, como se describe en“The role of solution chemistry on the corrosión of copper in tap water: the effect of disolved silica on uniform in localized attack”, Corrosión Science and Technology, Volume 47, Issue 10, octubre 1996, paginas 559-567. La corrosión inducida por la presencia de iones cobre en equipos electrónicos y tarjetas de computador también está bien documentada, “Corrosión in electronics: OverView of failures and countermeasures”, Univerisity of Denmark, Jellesen Marten et al, publicado en Proceedings of EuroCorr 2014. De lo cual se desprende que el uso de sales de cobre en formulaciones de dipping para ser utilizadas por robot no es una opción viable.
La solicitud de Patente EP 2724724 A1 de Carly Vulders y colaboradores describe el uso de una solución atomizable utilizando agentes quelantes de cobre y zinc (sales de EDTA de cobre y zinc) para el tratamiento y prevención de infecciones epiteliales en animales: caprinos, ovinos, equinos y vacunos. La solución a que se hace referencia contiene 50-60% de alcohol al cual son añadidos quelatos micronizados de cobre y zinc en el rango de 5-50% y con un contenido de agua inferior al 20%. La razón entre quelatos de cobre y zinc está en el rango de 1 ,2 y 2,1 . Alcohol es utilizado como solvente por ser de rápida evaporación, lo que permite dejar cobre y zinc micronizado sobre la piel. Esta fórmula ayuda a reducir o eliminar microorganimos causantes de infecciones en la dermis, epidermis y pezuñas. Uno de los principales problemas de utilizar esta formulación en sistemas de ordeñas con robots es su corrosividad.
En la Patente US 2001/6.183.785 B1 , Geoffrey J. Westfall describe una formulación y método para prevenir mastitis en animales durante su periodo de lactancia. En particular, la formula compromete una mezcla de una sal de zinc, preferiblemente gluconato, y clorhexidina. La solución es aplicada sobre las ubres, por ejemplo, en ubres de vacas, mediante atomización o inmersión de las ubres en la solución. La sal de zinc es añadida en el rango de 0,1 a 5%, mientras que la clorhexidina está presente en el rango de 0,1 % a 4%. El solvente incluye una mezcla de agua y alcohol, este último es seleccionado preferentemente entre alcoholes con menos de 3 átomos de carbono. La fórmula no puede ser utilizada en la ordeña con robots ya que es sabido que las soluciones acuosas de clorhexidina corroen el acero inoxidable (International Endodontic Journal 2002, agosto 35(8): 655-9).
El mismo autor, Geoffrey J. Westfall, en la Patente US 2006/009477 A1 , presenta una nueva y mejorada versión de su patente anterior. La fórmula incorpora una mezcla de zinc EDTA y clorhexidina. La fórmula contiene 0,05% a 5% de zinc EDTA y 0,08 a 5% de clorhexidina. La razón entre zinc EDTA y clorhexidina es de 1 :1. El solvente usado es preferentemente agua además de un propelente. El aerosol de acuerdo al autor tiene un efecto de golpe de enfriamiento sobre las ubres, que causa que el músculo del esfínter y el orificio de la ubre se contraigan, lo que actuaría evitando que las bacterias entren en el conducto causando infecciones.
Manuel Jauregui Renault en la solicitud de patente W09913892 A1 “Antimastitic Pharmaceutical Composition”, presenta una formulación basada en aceites extraídos de plantas más sulfato de zinc para tratar mastitis en animales bovinos, caprinos y ovinos. La fórmula contiene, además, EDTA, ácido cítrico, ácido ascórbico, y benzoato de sodio. El aceite puede ser Aloe vera, Agave atrovirens, Citrus Lemos, Melaleuca alternifolia y Symphytum officinale. La concentración de las sales de sulfato de zinc en la formula esta entre 0,002%-0,003%, no siendo consideradas como un agente biocida, ya que su objetivo obedece a la estimulación de una respuesta inmune. La patente no indica la viscosidad o forma de aplicación de esta formulación en animales.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invención está relacionada con composiciones o formulaciones de un dipping pre o post ordeña para controlar la mastitis en ganado bovino aumentando la protección ofrecida por las actuales formulaciones presentes en el mercado en forma spray para sistemas de ordeña por robots. Entre las propiedades de la composición de la presente invención para controlar mastitis están: ser no irritante de la piel de las vacas, mejorar las condiciones de la piel de las ubres, poseer efecto antinflamatorio, incrementar la velocidad de cicatrización de heridas, elimina sobre el 99,99% de las bacterias en menos de 30 segundos de contacto, y no corroer los metales.
Adicionalmente, otro objetivo de la composición debido a sus características es proporcionar una formulación que pueda ser utilizada como producto único, pre y post dipping, para su uso en robots de ordeña, teniendo excelentes propiedades para limpiar y desinfectar.
La composición es acuosa y bien balanceada incorporando elementos auxiliares, que comprende:
a) Sales orgánicas de zinc con propiedades biocidas,
b) Agentes humectantes compatibles con alimentos,
c) Aditivos de control de viscosidad (viscosantes), que en combinación con agentes humectantes permiten alcanzar una viscosidad objetivo entre 3 y 5 cP, y
d) Agua para formar una emulsión.
Las sales biocidas son seleccionadas entre sales de zinc, preferentemente sales orgánicas solubles en agua, en las cuales la parte orgánica de la sal tiene una configuración que es similar a una proteína. La similitud de la parte aniónica de la sal a una proteína asegura su compatibilidad con la piel y confiere mayor seguridad de uso. Se encontró que, usando la concentración adecuada de sales de zinc como activo biocida en la formulación del dipping se obtiene un excelente desempeño como desinfectante y las mastitis pueden ser reducidas o eliminadas. No existe necesidad de añadir otros agentes antimicrobianos, tales como clorhexidina o sulfato de cobre, evitándose los problemas tales como corrosión en los robots, irritación o toxicidad en las ubres. Las sales de zinc no irritan las ubres y mejoran la condición de la piel. Además, de producir un efecto antinflamatorio, aceleran la cicatrización de heridas y actúan como biocidas eliminando bacterias y hongos.
Es así, que se ha encontrado que el uso de las sales de zinc, preferentemente orgánicas añadidas en la concentración adecuada en una formula bien balanceada, puede proveer un mejor desempeño antimicrobiano en la prevención y eliminación de mastitis que aquellas fórmulas que incorporan yoduros, mezclas de sales de cobre-zinc, clorhexidina-sales de zinc, y perácidos-ácido glutámico. La composición de acuerdo a la presente invención tiene un mejor desempeño en la eliminación de bacterias aisladas en planteles de animales causantes de mastitis clínicas y subclínicas, siendo confirmado en pruebas de laboratorio.
Las sales orgánicas de zinc más deseables son gluconato de zinc, glicinato de zinc, lactato de zinc, citrato de zinc trihidratado, picolinato de zinc, acetato de zinc y lisinato de zinc. Se ha encontrado que formulaciones con dos o más sales orgánicas de zinc ofrecen una mejor actividad biocida que una sola sal de zinc.
La concentración de iones zinc en la fórmula de dipping de acuerdo a la presente invención está en el rango de 5.000 y 60.000 ppm, preferentemente en el rango de 10.000 a 25.000 ppm. Aunque no existen regulaciones en el contenido de zinc en la leche, se midió la cantidad de zinc que pasa a la leche, luego de su uso como pre y post dipping en la ordeña usando robot encontrando que, la concentración total de zinc en la leche aumenta en menos de un 5% versus su contenido natural cuando no se usan dippings con iones de zinc.
Se concluyó que sales inorgánicas de zinc, tales como cloruro de zinc y nitrato de zinc son no deseables para esta formulación debido al potencial corrosivo sobre metales de la parte aniónica. Sin embargo, se encontró que opcionalmente puede ser añadida a la formulación sulfato de zinc como sal inorgánica adecuada en combinación con al menos una sal orgánica de zinc. Sulfato de zinc monohidratado puede ser utilizado pero en una concentración que debe estar bajo el 1 ,5%, preferentemente menor a 1 ,1 % (lo que equivale a 4.000 ppm de ion zinc) en la presente invención. En la experimentación se encontró que sobre 10.000 ppm de ion zinc provenientes de sulfato de zinc monohidratado en el dipping (equivale a 2,74% de sulfato de zinc monohidratado en formula) causa un deterioro en la estabilidad de la formula, ya que con el tiempo se produce la polimerización del alcohol polivinílico (PVA), creando un gel insoluble que sedimenta, tapando los sistemas de aspersión del robot.
Test de desafíos microbiológicos con cepas de Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Corynebacterium spp., Staphylococcus coagulase negativa, Bacillus spp., Nocardia spp., Pseudomonas spp. aisladas de un rebaño de vacas muestran que la fórmula de la presente invención elimina sobre el 99,99% de las bacterias en 30 segundos de contacto. El tiempo requerido para eliminar bacterias es crítico puesto que es el tiempo inmediatamente después de la ordeña en que el ducto de la ubre permanece abierto y expuesto a la entrada de microorganismos que producen infecciones.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención es referida a una composición para controlar la mastitis que puede ser utilizada en ordeña con robots debido a que no es corrosiva y posee una viscosidad adecuada para ser atomizada.
Composición
La composición de una formula acuosa bien balanceada que incorpora elementos auxiliares, que comprende:
a) Sales orgánicas de zinc con propiedades biocidas seleccionadas entre aquellas que tienen grupos funcionales similares a las proteínas, seleccionadas del grupo que consiste de gluconato de zinc, glicinato de zinc, lactato de zinc, citrato de zinc trihidratado, picolinato de zinc, acetato de zinc, y lisinato de zinc; la concentración de iones de sales de zinc en la formula está en el rango de 5.000 a 60.000 ppm;
b) Agentes humectantes compatibles con alimentos, seleccionados del grupo que consiste de: glicerina, propilen glicol, hexilen glicol, butilen glicol, triacetato de glicerina, aloe vera, pirrolidona de ácido carboxílico, sorbitol, lactato de sodio, y pantenol, entre otros. El humectante preferido es glicerina el cual tiene la mayor retención de humedad por peso de producto. Además, la glicerina posee una alta viscosidad (950 cP), comparado con sorbitol (200 cP) y propilen glicol (52cP), lo cual permite manejar mejor la viscosidad del producto final. La concentración del agente humectante en el producto terminado debe estar en el rango de 5-20% en peso. Para esta invención el humectante más deseable es la mezcla de glicerina y propilen glicol en una razón en peso de 6 es a 1 a 15 es a 1 , ya que la glicerina tiene la mayor viscosidad y el propilen glicol crea espuma, por lo que la razón de estos compuestos debe estar restringida a la razón descrita;
c) aditivos para el control de la viscosidad (viscosante), tal que en combinación con el ingrediente humectante utilizado alcance la viscosidad objetivo en el rango de 3-5 centipoise, donde uno de los aditivos preferidos es el alcohol polivinílico (PVA). La cantidad de PVA para alcanzar la viscosidad deseada es manejable (2-4% en peso), el fluido es newtoniano, no causa separación de fases y no necesita usar calor o calentamiento en el proceso de preparación de la composición. Otros viscosantes con muy pequeña cantidad pueden hacer que el fluido de la composición (emulsión en agua) se convierta en un fluido no-newtoniano con una viscosidad mucho más alta que el objetivo, este es el caso de ácido alginico, agar, carragenato, pectina, gelatina, y goma xántica. El uso de estos viscosantes también requiere de un proceso en caliente para evitar grumos y lograr una fase estable en el tiempo. Para alcanzar una viscosidad de 3-5cP estos viscosantes debiesen ser añadidos en pequeñas cantidades (0,1 -0,3%); donde las soluciones con estas cantidades no son estables en el tiempo, y el espesante tiende a precipitar y separar de la solución produciéndose separación de fases; y d) agua para formar la emulsión (c.s.p. 100%) Opcionalmente, como se ha dicho previamente, la sal de zinc inorgánica que se puede utilizar en combinación con al menos una sal orgánica de zinc es sulfato monohidratado de zinc en una concentración bajo el 1 ,5%, preferentemente bajo 1 ,1% en peso.
Opcionalmente, otros agentes pueden ser también añadidos, tales como colorante, perfume, vitaminas, ácido hidroxi alfa, ácido hidroxi beta, hidroquinona, y otros agentes que ayuden al tratamiento de la piel.
Proceso
La solución dipping (composición) es preparada en tres etapas, en la primera etapa las sales de zinc son disueltas en agua. En la segunda etapa, el material orgánico (agentes humectantes y viscosante) son añadidos.
Finalmente, la tercera etapa involucra la adición del colorante.
La composición es preparada en un estanque agitado (estanque con agitador axial).
Las principales etapas del proceso son:
a) Un estanque de mezcla es cargado con agua desmineralizada, dependiendo de la composición de la formula (c.s.p. 100%).
b) Las sales de zinc son añadidas en el rango de 6 a 20% dependiendo del grupo de sales seleccionadas y de la concentración de iones zinc deseados, el sistema es agitado hasta la completa disolución de las sales. El tiempo de agitación va de 10-20 minutos a una velocidad de agitación de 300 a 400 rpm, hasta lograr la disolución completa.
c) Humectantes son añadidos en rango de 5-20%. El sistema es agitado hasta asegurar la formación de la emulsión, el tiempo de agitación es de 10-20 minutos y la velocidad de agitación es 300-600 rpm.
d) El agente viscosante es añadido en el rango 2 a 4% para alcanzar el objetivo de viscosidad.
e) La agitación continúa hasta que una mezcla homogénea es obtenida. f) Una muestra del estanque es tomada e inspeccionada visualmente respecto a la no presencia de grumos y la viscosidad es medida. g) Finalmente, si todo cumple los requisitos, una solución de colorante es añadida. El colorante es previamente disuelto en una pequeña cantidad de agua.
Es necesario confirmar que todas las sales de zinc estén completamente disueltas antes de agregar los agentes humectantes y viscosantes si no es así, grumos pueden formarse.
El orden de adición es crítico para obtener un dipping con las características requeridas.
Los agentes humectantes seleccionados son glicerina y propilen glicol, en donde glicerina posee la mejor retención de agua entre todos los humectantes conocidos, mientras que el propilen glicol es seleccionado porque reduce la tensión superficial del dipping y actúa como estabilizante.
El agente viscosante seleccionado es PVA. Su concentración está entre 2% y 4%, preferentemente en el rango de 3% a 4% para obtener una viscosidad de 3 a 5cP. Ningún otro agente viscosante es deseable para la producción de este producto: tales como ácido alginico, agar, carragenato, pectina, gelatina, goma xántan y otros.
El proceso de producción es realizado a temperatura ambiente, lo cual difiere de la mayoría de otros procesos que usan una temperatura de 60-80°C. Se ha encontrado que un aumento de la velocidad de agitación sobre 1 .000 rpm promueve la polimerización del PVA generando grumos en el producto terminado, lo que reduce el tiempo de vida útil del dipping.
Sales orgánicas de zinc biocidas
El ingrediente activo corresponde a sales orgánicas de zinc, donde dos o más sales tienen una mayor actividad biocida que una sola sal de zinc en la composición. La concentración total de iones de zinc resultante de la contribución de todas las sales debe estar en el rango de 5.000 a 60.000 ppm, preferentemente en el rango de 10.000 a 25.000 ppm. Por lo tanto, para la presente invención es relevante el tipo, cantidad y solubilidad de las sales de zinc seleccionadas de modo de alcanzar la concentración de iones zinc objetivo con la sal o los pares de sales seleccionadas.
Las sales orgánicas de zinc seleccionadas para esta invención son: gluconato de zinc, glicinato de zinc, lactato de zinc, citrato de zinc trihidratado, picolinato de zinc, acetato de zinc y lisinato de zinc.
Las mezclas preferidas de sales de zinc son gluconato de zinc y lactato de zinc en una razón en peso de 5/1 a 1/5, gluconato de zinc y glicinato de zinc en una razón en peso de 5/1 a 1/5, gluconato de zinc y acetato de zinc en una razón en peso de 5/1 a 1/3. Además de las mezclas de glicinato de zinc y lactato de zinc en una razón en peso de 3/1 a 1/3, lactato de zinc y acetato de zinc en una razón en peso de 5/1 a 1/5, también puede ser usadas. En todas estas mezclas puede ser añadida una tercera sal como citrato de zinc trihidratado y picolinato de zinc en una concentración de 1% y 0,5 en peso del producto final, respectivamente.
El uso de 2 o más sales de zinc en la mezcla han demostrado un aumento en la actividad biocida. Además, proporciona flexibilidad para alcanzar el objetivo de concentración de iones zinc en el producto final dada la solubilidad de estas sales en agua.
Sulfato de zinc
Opcionalmente, sulfato de zinc monohidratado puede ser añadido en combinación con al menos una sal orgánica de zinc de modo de alcanzar el objetivo de concentración de iones de zinc. Sulfato de zinc monohidratado es añadido en una cantidad inferior a 1 ,5% del producto final. La razón de esta restricción es que a concentraciones superiores tienden a reaccionar con el PVA formado grumos, debido a la reacción entre los iones sulfato del sulfato de zinc y el PVA. Las mezclas de sales que son preferidas para ser combinadas con sulfato de zinc monohidratado son: gluconato de zinc y lactato de zinc, gluconato de zinc y glicinato de zinc, gluconato de zinc y acetato de zinc, glicinato de zinc y lactato de zinc, lactato de zinc y acetato de zinc. Además, citrato de zinc trihidratado y picolinato de zinc pueden ser agregados a la mezcla, como ha sido indicado previamente. En todos los casos, el sulfato de zinc monohidratado puede ser añadido en una concentración inferior al 1 ,5% en el producto terminado.
Viscosidad
Como fue mencionado, un dipping con alta viscosidad (sobre 10 cP) no es deseable para atomizar (procesos de ordeña de tipo carrusel). Mientras que si la viscosidad es cercana a 1cP el producto atomizado forma un anillo y no moja completamente las ubres cuando es atomizado.
Por lo tanto, para mojar completamente las ubres y obtener una buena atomización la viscosidad del dipping debe estar en el rango de 3 a 5 centipoise. Para lograr la viscosidad adecuada se puede combinar el agente humectante con una apropiada cantidad de agente viscosante. La viscosidad del producto es lograda mediante la mezcla correcta de glicerina, propilen glicol y PVA, al formar una emulsión con la fase inorgánica que corresponde principalmente a agua, la solución acuosa de sales de zinc.
El uso de la combinación glicerina y PVA responde a que, si bien glicerina contribuye a la viscosidad, se encontró que aumentar el contenido en el dipping hasta un 20% no lograba la viscosidad objetivo. Pruebas similares con solo PVA tampoco mostraron buenos resultados, ya que cantidades muy pequeñas o muy grandes formaban grumos en el dipping y se perdía la estabilidad del producto. Sin embargo, ajustando una mezcla de glicerina y PVA con una razón en peso de 1 ,5 a 5, es posible obtener una formula estable, que cumple con la viscosidad objetivo, y presenta una buena adherencia a las ubres de la vaca. Como se ha indicado el sistema de atomización del robot limita el rango de viscosidad. Un producto con viscosidad mayor a 10 cP no puede ser atomizado. En el rango de 5-10 cP solo sale un chorro recto, mientras que en el rango de 3-5 cP se obtiene una atomización amplia que humedece toda la superficie de las ubres. Valores de viscosidad bajo 3 cP, resultan en una irrigación del tipo círculos concéntricos que no mojan completamente las ubres, humedeciendo el frente de la ubre y no los pezones.
El sistema de atomización del robot está programado para operar por un periodo de 4-6 segundos en modo pre-dipping y post-dipping. Este tiempo es suficiente para atomizar entre 15-25 mi del dipping por vaca. Por lo que, el desafío para un buen desempeño del dipping es que debe funcionar a las condiciones de operación del robot y debe ser efectivo en controlar la mastitis mediante una aspersión que moje todas las ubres de la vaca, que sea capaz de adherirse y sellarlas y que elimine las bacterias presentes en las ubres.
Efectividad biocida
El dipping teniendo 10.000 ppm de iones zinc, a partir de la mezcla de gluconato de zinc y lactato de zinc (equivalente a 3,485% de gluconato de zinc y 1 ,865% lactato de zinc) fue sometido a ensayos cuantitativos de velocidad germicida (Time Kill Kinetics Assay, ASTM E2315). Brevemente, se inocularon 10 mi del dipping con una solución concentrada de bacterias de modo de alcanzar 106 UFC/ml, luego la mezcla fue agitada por 30 segundos, se tomó una alícuota la que fue sembrada por inundación en agar Píate Count, para luego ser incubada por 24 horas a 36°C. Después de esto, las colonias bacterianas fueron contadas y se determinó el porcentaje de eliminación respecto a una muestra control en donde el dipping fue reemplazado por agua, manteniendo las condiciones de ensayo descritas anteriormente.
Los porcentajes de eliminación de bacterias a los 30 segundos de contacto fueron: Escherichia coli (100%), Staphylococcus aureus (100%), Streptococcus uberis (99,99%), Streptococcus agalactiae (99,98%), Streptococcus dysgalactiae (99,90%), Staphylococcus coagulasa negativo (100%), y Pseudomonas spp (99,99%).
Para la evaluación cualitativa de la actividad bactericida de los diferentes dipping (mezclas de sales) se utilizó el método Kirby Bauer (Halo Method), en donde una placa con agar Mueller Hinton fue inoculada con concentración bacteriana de 1 ,5x108 UFC/ml, para luego realizar mediante sacabocado 4 orificios de 5 mm de diámetro por placa de 90 mm de diámetro. Cada orificio fue inoculado con 35 microlitros de dipping de manera independiente, para luego someter las placas a incubación por 18-20 horas a 36°C. Finalmente, el diámetro del halo es medido. A mayor diámetro, mayor actividad antibacteriana.
No corrosividad
El hecho de tener una formula no corrosiva permite que la presente invención se convierta en un producto versátil, el cual puede ser utilizado en la ordeña por robots, no solamente como pre-dipping, sino que también como post- dipping, sin alterar la propiedad biocida del producto, ni su viscosidad o ninguna otra propiedad de la formulación. La versatilidad de la invención permite también su uso como pre o post dipping en ordeña mediante otros sistemas, tales como tipo carrusel.
Es deseable incorporar colorantes o pigmentos a la solución de dipping. Ya que de esta forma es fácil detectar si el post-dipping fue aplicado o no y también permite verificar la calidad de la aplicación. Se ha seleccionado una mezcla de colorantes grados alimenticios de color azul y verde. La concentración de colorante usada en el dipping está en el rango de 0,001% a 0,003%, de ambos colorantes, sin exceder un 0,004% en total. Se ha encontrado que concentraciones más altas de colorantes tiñen el visor de la cámara del robot dificultando la detección de la posición de las ubres.
La concentración de colorante en la presente invención es aproximadamente 10 veces inferior a las descritas en otras patentes de dipping. EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, pero en ningún caso la limitan.
Ejemplo 1 :
Un kilogramo de producto (dipping) con una composición de acuerdo a la presente invención es hecho disolviendo 8,362% de gluconato de zinc en 80.838% de agua, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Una vez completada la disolución se agregan 6,5% de glicerina, 0,8% de propilen glicol y 3,5% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x108 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
La viscosidad del dipping es de 3,2 cP medido con un viscosímetro digital, Modelo NDJ-1 S a 25°C.
Ejemplo 2:
Un kilogramo de producto (dipping) con una composición de acuerdo a la presente invención es hecho disolviendo 4,471 % de lactato de zinc en 84,729% de agua, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Una vez completada la disolución se agregan 6,5% de glicerina, 0,8% de propilen glicol y 3,5% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x108 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
La viscosidad del dipping es de 3,1 cP medido con un viscosímetro digital, Modelo NDJ-1 S a 25°C. Ejemplo 3
Un kilogramo de producto (dipping) con una composición de acuerdo a la presente invención es hecho disolviendo 3,368% de acetato de zinc en 85,832% de agua, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Una vez completada la disolución se agregan 6,5% de glicerina, 0,8% de propilen glicol y 3,5% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x1 08 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
La viscosidad del dipping es de 3,2 cP medido con un viscosímetro digital, Modelo NDJ-1 S a 25°C.
El diámetro de los halos fue medido para las siguientes bacterias:
Tabla 1 : Diámetro de Halo de Inhibición (mm) obtenido con 12.000 ppm de ion zinc, usando diferentes sales de zinc
Figure imgf000020_0001
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Los siguientes ejemplos (4 a 7) utilizan una mezcla de dos sales de zinc. Cada sal de zinc aporta 6.000 ppm de ion zinc.
Ejemplo 4
Un kilogramo de producto (dipping) con una composición de acuerdo a la presente invención es obtenido disolviendo 4,181% de gluconato de zinc, 2,235% de lactato de zinc en 82,783% de agua, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Una vez completada la disolución se agregan 6,5% de glicerina, 0,8% de propilen glicol y 3,5% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x108 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
La viscosidad del dipping es de 3,2 cP medido con un viscosímetro digital, Modelo NDJ-1 S a 25°C.
Ejemplo 5:
Un kilogramo de producto (dipping) con una composición de acuerdo a la presente invención es obtenido disolviendo 4,181% de gluconato de zinc, 1 ,684% de acetato de zinc en 83,335% de agua, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Una vez completada la disolución se agregan 6,5% de glicerina, 0,8% de propilen glicol y 3,5% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm. Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x108 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
La viscosidad del dipping es de 3,2 cP medido con un viscosímetro digital, Modelo NDJ-1 S a 25°C.
Ejemplo 6:
Un kilogramo de producto (dipping) con una composición de acuerdo a la presente invención es obtenido disolviendo 2,235% de lactato de zinc, 1 ,684% de acetato de zinc en 85,281% de agua, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Una vez completada la disolución se agregan 6,5% de glicerina, 0,8% de propilen glicol y 3,5% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x108 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
La viscosidad del dipping es de 3,2 cP medido con un viscosímetro digital, Modelo NDJ-1 S a 25°C.
Ejemplo 7:
Un kilogramo de producto (dipping) con una composición de acuerdo a la presente invención es obtenido disolviendo 1 ,967% de glicinato de zinc, 3,371% de lisinato de zinc en 83,861 % de agua, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Una vez completada la disolución se agregan 6,5% de glicerina, 0,8% de propilen glicol y 3,5% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x1 08 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
La viscosidad del dipping es de 3,2 cP medido con un viscosímetro digital, Modelo NDJ-1 S a 25°C.
Tabla 2: Diámetro de Halo de Inhibición (mm) obtenido con 12.000 ppm de iones zinc provenientes de una mezcla de dos sales de zinc.
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Ejemplos 8 a 10 muestran los resultados del Halo de Inhibición medido para una mezcla de dos sales orgánicas de zinc, a las que se ha añadido 1 ,098% de sulfato de zinc monohidratado (una contribución de 4.000 ppm de ion zinc). La concentración total de ion zinc en la prueba es de 28.000 ppm. La diferencia en concentración de iones zinc fue aportada en partes iguales por las otras sales, 12.000 ppm de ion zinc, cada una.
Ejemplo 8:
Un kilogramo de producto (dipping) con una composición de acuerdo a la presente invención es obtenido disolviendo 8,362% de gluconato de zinc, 4,471% de lactato de zinc y 1 ,098% de sulfato de zinc monohidratado en 69,069% de agua, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Una vez completada la disolución se agregan 12% de glicerina, 1% de propilen glicol y 4% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x108 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
La viscosidad del dipping es de 3,9 cP medido con un viscosímetro digital, Modelo NDJ-1 S a 25°C.
Ejemplo 9:
Un kilogramo de producto (dipping) con una composición de acuerdo a la presente invención es obtenido disolviendo 4,471% de lactato de zinc, 3,368% de acetato de zinc y 1 ,098% de sulfato de zinc monohidratado en 74,063% de agua, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Una vez completada la disolución se agregan 12% de glicerina, 1% de propilen glicol y 4% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x1 08 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
La viscosidad del dipping es de 3,8 cP medido con un viscosímetro digital, Modelo NDJ-1 S a 25°C.
Ejemplo 10:
Un kilogramo de producto (dipping) con una composición de acuerdo a la presente invención es obtenido disolviendo 3,934% de glicinato de zinc, 6,742% de lisinato de zinc y 1 ,098% de sulfato de zinc monohidratado en 71 ,226% de agua, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Una vez completada la disolución se agregan 12% de glicerina, 1 % de propilen glicol y 4% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x1 08 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
La viscosidad del dipping es de 3,9 cP medido con un viscosímetro digital, Modelo NDJ-1 S a 25°C.
Tabla 3: Diámetro del Fíalo de Inhibición (mm) obtenido con 28.000 ppm de iones de zinc provenientes de una mezcla de dos sales orgánicas de zinc más sulfato de zinc monohidratado.
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Efecto Corrosivo
El efecto de corrosivo del dipping fue determinado en distintas piezas metálicas y no metálicas, tales como: hierro, hierro cincado, acero inoxidable 316 y tarjetas de computadores. Cada una de las piezas fue colocada en forma independiente en un vaso precipitado de vidrio de 1 litro que contenía 800 mi de dipping. Los vasos se mantuvieron a 25°C durante seis meses, inspeccionándose cada pieza visual y microscópicamente cada dos semanas por los primeros dos meses y una vez al mes por los siguientes 4 meses. Las inspecciones buscan señales de ataque sobre la superficie, tales como marcas (pitting), grietas (cracks), fisuras (crevices) o cambios de color. Ningún signo de corrosión fue observado en las piezas. El dipping utilizado es el de los ejemplos.
Piel
Una prueba experimental fue diseñada para evaluar la calidad de la piel y la punta de las ubres comparándolas luego de la aplicación de distintos pre y post dipping de acuerdo a lo siguiente:
(a) Pre y post dipping de acuerdo a la presente invención (20.000 ppm de ion zinc provenientes en partes iguales de gluconato de zinc y lactato de zinc); versus
(b) Pre y post dipping de una formula comercial basada en 3% de ácido glicólico; y
(c)Pre y post dipping de una formula comercial basada en 0,5% de peróxido de hidrogeno y 1 ,7% de ácido láctico.
La prueba tuvo una duración de 1 mes y en el panel de evaluación se incluyeron 100 vacas por dipping, en donde cada vaca fue ordeñada tres veces por día, evaluándose la calidad de la piel de las 4 ubres a diario, colocando una nota (score) para la piel del pezón y la punta del pezón de acuerdo a la escala utilizada en las evaluaciones estándar de la industria.
Tabla 4: Score de Calidad de la Piel de las Ubres luego de la aplicación de pre y post dipping: Resumen de Resultados
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El puntaje fue asignado de acuerdo a la evaluación estándard de a industria, Teat End conditions (QCW-7: Teat End Conditions Scorecard).
Tabla 5: Evaluación de la Punta del Pezón luego de la aplicación de distintos pre- y post dipping: Resumen de Resultados.
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El anillo se forma por hiperqueratosis de la punta del pezón. La ausencia de anillo indica una condición sana.
Resultados muestran que las sales de zinc proporcionan una mayor protección de las puntas de los pezones y mantienen las ubres en mejores condiciones que formulas comerciales basadas en distintos agentes biocidas.
Ejemplos 1 1 -14: Comparación de la actividad antibacteriana de la invención versus formulas comerciales basadas en distintos agentes biocidas.
La actividad antibacteriana de la composición de dipping de acuerdo a la presente invención fue evaluada y comparada con otras fórmulas comerciales basadas en distintos agentes biocidas, en la misma solución matriz. Los ensayos de actividad antibacteriana comparan los diámetros de los halos de inhibición.
Ejemplo 1 1 :
Un kilogramo de producto (dipping) es obtenido disolviendo 2,787% de gluconato de zinc, 1 ,49% lactato de zinc y 1 ,098% de sulfato de zinc monohidratado. Cada sal contribuye con 4.000 ppm de ion zinc para un total de 12.000 ppm de ion zinc. Un 83,825% de agua, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Después de completar la disolución, se agregan 6,5% de glicerina, 0,8% de propilen glicol y 3,5% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x108 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
Ejemplo 12:
Un kilogramo de producto (dipping) es obtenido disolviendo 1 ,922% de sulfato de zinc monohidratado (lo que aporta un total de 7.000 ppm de ion zinc) y 2,75% sulfato de cobre pentahidratado (que aporta un total de 7.000 ppm de ion cobre). Agua en un 84,528% de agua, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Luego de completar la disolución, se agregan 6,5% de glicerina, 0,8% de propilen glicol y 3,5% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x108 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
Ejemplo 13:
Un kilogramo de producto (dipping) es obtenido disolviendo 3% de ácido glicólico (para un total de 30.000 ppm de ácido glicólico), agua en 86,2%, mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Después de obtener la disolución completa se agregan 6,5% de glicerina, 0,8% de propilen glicol y 3,5% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x108 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C. Ejemplo 14:
Un kilogramo de producto (dipping) es obtenido mezclando 0,5% peróxido de hidrogeno, 1 ,7% de ácido láctico y un 87% de agua mientras es agitado a 300 rpm a temperatura ambiente. Luego de completada la disolución, se agregan 6,5% de glicerina, 0,8% de propilen glicol y 3,5% de PVA, y se agita por 10 minutos a 500 rpm.
Un volumen de 35 microlitros es agregado al orificio de 5 mm de diámetro previamente realizado en una placa Mueller Hinton inoculada con bacterias a una concentración de 1 ,5x108 UFC/ml. El diámetro del halo de inhibición es medido después de 20 horas de incubación a 36°C.
Los resultados de los diámetros de los halos de inhibición (mm) se muestran en la siguiente tabla.
Tabla 6: Diámetros de los Halos de Inhibición (mm) obtenidos de la invención versus formulas basadas en el uso de distintos activos biocidas.
Figure imgf000030_0001
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Los resultados muestran que esta invención, teniendo 12.000 ppm de iones zinc (mezcla de tres sales de zinc) presenta una mayor actividad antibacteriana que (a) una mezcla de 7.000 ppm de ion zinc más 7.000 ppm de ion cobre; (b) 3% de ácido glicólico; y (c) una mezcla de 0,5% peróxido de hidrogeno y 1 ,7% ácido láctico.
Ejemplo 15:
El dipping (solución) es preparado en un tanque agitado provisto de un agitador axial de velocidad variable hasta 700 rpm y que consta de los siguientes pasos: a) Un tanque de 1 ,5 metros cúbicos es cargado para preparar 1 .000 kilogramos de la presente invención, agregando entre 770-810 kilogramos de agua desmineralizada
b) Las sales de zinc son agregadas y la solución es agitada por 15 minutos a 400 rpm.
c) Glicerina y propilen glicol son añadidos en una razón en peso de 1 ,5-5 y con agitación por 15 minutos a 600 rpm.
d) PVA es añadido en el rango de 2% a 4%.
e) La agitación es continuada por 5 minutos a 600 rpm. f) Viscosidad es medida y se inspecciona visualmente la no existencia de grumos.
g) Una solución acuosa de colorante previamente disuelto en agua es añadida de modo tal que la concentración del pigmento azul este el orden de 0,001% - 0,003% y de pigmento verde en el mismo rango. La suma de los pigmentos no debe exceder el 0,004%.

Claims

REINVIDIC ACIONES
1. Una composición para el tratamiento de mastitis, CARACTERIZADA porque comprende:
a) al menos una sal orgánica de zinc soluble en agua, seleccionada por tener grupos funcionales similar a las proteínas, con propiedades biocidas, en una concentración de 5.000 a 60.000 ppm de ion zinc;
b) agentes humectantes compatibles con alimentos;
c) un agente viscosante (agente para controlar la viscosidad) tal que combinado con los agentes humectantes permita alcanzar una viscosidad objetivo de 3 a 5 cP; y
d) agua desmineralizada hasta alcanzar el 100%,
en donde la composición no es corrosiva y elimina sobre el 99,9% de bacterias en menos de 30 segundos de contacto.
2. La composición de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque las sales orgánicas de zinc solubles en agua son seleccionadas del grupo compuesto por gluconato de zinc, glicinato de zinc, lactato de zinc, citrato de zinc trihidratado, picolinato de zinc, acetato de zinc, y lisinato de zinc.
3. La composición de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizada porque preferentemente utiliza una combinación de dos o más sales orgánicas de zinc solubles en agua.
4.La composición de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizada porque las combinaciones preferidas de las sales de zinc son gluconato de zinc y lactato de zinc en una razón en peso de 5/1 a 1/5, gluconato de zinc y glicinato de zinc en una razón en peso de 5/1 a 1/5, gluconato de zinc y acetato de zinc en una razón en peso de 5/1 a 1/3, glicinato de zinc y lactato de zinc en una razón en peso de 3/1 a 1/3, lactato de zinc y acetato de zinc en una razón en peso de 5/1 a 1/5.
5. La composición de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizada porque la composición puede comprender además una tercera sal de zinc tal como citrato trihidratado de zinc y/o picolinato de zinc en una concentración de 1% y 0,5%, respectivamente, del producto final.
6. La composición de acuerdo a la reivindicación I, caracterizada porque el agente humectante está en una concentración entre 5-20% en peso.
7. La composición de acuerdo a la reivindicación 6, caracterizada porque los agentes humectantes son seleccionados del grupo consistente de glicerina, propilen glicol, hexilen glicol, butilen glicol, triaceto de glicerina, aloe vera, pirrolidona de ácido carboxílico, sorbitol, lactato de sodio, y pantenol.
8. La composición de acuerdo a la reivindicación 7, caracterizada porque el agente humectante preferido es la combinación de glicerina y propilen glicol.
9. La composición de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizada porque glicerina y propilen glicol están presentes en una razón en peso de 6 es a 1 a 15 es a 1 .
10. La composición de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque la concentración del agente viscosante está entre 2% - 4% en peso.
1 1 . La composición de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizada porque el agente viscosante preferido es alcohol polivinílico (PVA).
12. La composición de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizada porque una de las sales orgánicas de zinc solubles en agua puede ser reemplazada por sulfato de zinc monohidratado.
13. La composición de acuerdo a la reivindicación 12, caracterizada porque la concentración preferida de sulfato de zinc monohidratado debe ser inferior a 1 ,5%, preferentemente inferior a 1 ,1%.
14. La composición de acuerdo a las reivindicaciones de la 1 a la 13, caracterizada porque opcionalmente compromete la adición de otros agentes seleccionados de entre, colorantes, perfumes, vitaminas, alfa hidroxi acido, beta hidroxi acido, e hidroquinona.
15. La composición de acuerdo a las reivindicaciones de 1 a 14, caracterizada porque es una composición atomizable para tratar la mastitis.
16. El uso de una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, caracterizada sirve para elaborar una formulación que previene la formación de anillos en las ubres causado por hiperqueratosis de los pezones.
17. El proceso de elaboración de la composición para tratar la mastitis caracterizado porque comprende los siguientes pasos:
a) cargar el agua desmineralizada en el tanque (balance a 100% de formula); b) añadir las sales orgánicas de zinc solubles en agua en el tanque y agitar por 10-20 minutos a 300-400 rpm hasta la completa disolución de las sales, donde las sales son disueltas antes de agregar las parte orgánica con el fin de evitar la formación de grumos;
c) añadir el humectante manteniendo la agitación por 10-20 minutos a 300- 600 rpm para asegurar la formación de la emulsión;
d) añadir el agente viscosante en el rango de 2% a 4% con el fin de alcanzar la viscosidad objetivo, definida entre 3 y 5 centipoise;
e) agitar por 5-10 minutos a 300-600 rpm hasta obtener una solución homogénea; y
f) medir la viscosidad y verificar la no existencia de grumos, para luego agregar el colorante no superando una concentración máxima de 0,004%. Todas las etapas del proceso se llevan a cabo a temperatura ambiente.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6183785B1 (en) * 1998-11-12 2001-02-06 Geoffrey J. Westfall Teat disinfectant
WO2014134731A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-12 Kane Biotech Inc. Antimicrobial-antibiofilm compositions and methods of use thereof
WO2015175129A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 The Dial Corporation An antimicrobial hand wash composition
JP2015227361A (ja) * 2015-07-23 2015-12-17 コルゲート・パーモリブ・カンパニーＣｏｌｇａｔｅ−Ｐａｌｍｏｌｉｖｅ Ｃｏｍｐａｎｙ 減少した収斂性を有する歯磨剤組成物
US20160316758A1 (en) * 2014-06-16 2016-11-03 Biogenesis Animal Health Biocide formulation for protecting the skin, comprising pentahydrate copper salts and heptahydrate zinc salts

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050232868A1 (en) * 1999-10-19 2005-10-20 The Procter & Gamble Company Methods of entrapping, inactivating, and removing viral infections by the administration of respiratory tract compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6183785B1 (en) * 1998-11-12 2001-02-06 Geoffrey J. Westfall Teat disinfectant
WO2014134731A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-12 Kane Biotech Inc. Antimicrobial-antibiofilm compositions and methods of use thereof
WO2015175129A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 The Dial Corporation An antimicrobial hand wash composition
US20160316758A1 (en) * 2014-06-16 2016-11-03 Biogenesis Animal Health Biocide formulation for protecting the skin, comprising pentahydrate copper salts and heptahydrate zinc salts
JP2015227361A (ja) * 2015-07-23 2015-12-17 コルゲート・パーモリブ・カンパニーＣｏｌｇａｔｅ−Ｐａｌｍｏｌｉｖｅ Ｃｏｍｐａｎｙ 減少した収斂性を有する歯磨剤組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. DARTAR OZTAN,A.A.AKMAN,L.ZAIMOGLU ,S.BILGIC: "Corrosion rates of stainless files in diferent irrigating solutions", INTERNATIONAL ENDODONTIC JOURNAL, vol. 35, no. 8, 31 August 2002 (2002-08-31), pages 655 - 659, XP055720631, ISSN: 0143-2885, DOI: 10.1046/j.1365-2591.2002.00530.x *

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