WO2004013342A1 - 新規抗真菌活性物質ｐｆ１２３７ａ、ｂおよびｍ物質 - Google Patents

新規抗真菌活性物質ｐｆ１２３７ａ、ｂおよびｍ物質 Download PDF

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pf1237a
pf1237b
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Takashi Yaguchi
Masaru Ueda
Hideki Fushimi
Shoichi Amano
Maiko Iida
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/162—Heterorings having oxygen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. Lasalocid

Definitions

  • the present invention relates to a novel antifungal active substance, P F 1 2 3 7 substance,? 1 2 3 7 B substance PF 12 3 7 M substance or a salt thereof, a method for producing them, and an antifungal agent containing them as an active ingredient.
  • opportunistic infections infectious diseases caused by harmless weakly pathogenic microorganisms, so-called opportunistic infections, have recently become a major problem.
  • opportunistic infections are caused by diseases such as immunodeficiency and malignant tumors, or when immune function is reduced by the administration of immunosuppressants or anti-inflammatory drugs, or bacterial replacement caused by the suppression of symbiotic bacteria by administration of antibiotics. And so on. A number of cases of such opportunistic infections caused by fungi have been reported.
  • papracandins A, B, C, D and E [Traxler et al., J. Antibiotics 30: 289-296, 1977]
  • Etyacandins [Traxler et al., J. Antibiotics 30: 289-296, 1977]
  • the main antifungal agents currently used include polyene macrolides, azoles System and flucytosine.
  • topical preparations are mainly used, including various imidazole-triazole-based antifungal agents and arylamine-based antifungal agents.
  • fluconazole a triazole drug
  • Amphotericin B a polyene chloride, has a wide antibacterial spectrum and strong antifungal activity, but at the same time has high toxicity, and safety issues remain.
  • the present inventors have focused on the above points, and have aimed to provide novel compounds having antifungal activity and to provide a method for producing them using a culture method of microorganisms.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition and an antifungal agent containing the novel compound.
  • the present inventors conducted a broad search for microorganisms in order to find a more effective and safe new antifungal active substance. As a result, the present inventors demonstrated that antifungal activity is exhibited by culturing bacteria belonging to the genus Fusarium (Fusa iurii) The substance was found to be produced and accumulated in the culture.
  • the present inventors determined from the culture that the active substance PF1237A substance represented by the formula (1), the PF1237B substance represented by the formula (2.), and the formula (3) )
  • the present invention provides the following novel antifungal active substances PF1237A, PF1237B and PF1237M, or pharmacologically acceptable salts thereof. It is. Equation (1)
  • a PF 1 237 A substance represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a PF 1 237M substance represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for culturing a microorganism belonging to the genus Fusarium, which has the ability to produce a PF1237A substance and a PF1237B substance, in a culture medium, and PF1237A, PF1237B and PF1237M are accumulated in the culture medium, and PF1237A, PF1237B and PF1237M are collected from the culture. It is intended to provide a method for producing PF1237A substance, PF1237B substance and PF1237M substance or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and an antifungal agent containing the substance PF1237A, the substance PF1237B and the substance PF1237M or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a first gist of the present invention is a novel antifungal active substance PF1237A represented by the above formula (1) and having the following physicochemical properties.
  • V mx cm ' 1 3440, 2930, 2860, 1717 1636, 1610, 1458, 1244, 1154,
  • Solubility Soluble in methanol, hardly soluble in acetone and ethyl acetate, and hardly soluble in water.
  • Basic, acidic and neutral weakly acidic substances
  • a second subject matter of the present invention is a novel antifungal active substance PF1237B substance represented by the above formula (2) and having the following physicochemical properties.
  • a third aspect of the present invention is a novel antifungal active substance PF1237M represented by the above formula (3) and having the following physicochemical properties.
  • V max cm -1 3410, 2930, 1700, 1640, 1610, 1460, 1240, 1150, 1070, 980, 740
  • a bacterium producing the PF1237 substance group belonging to the genus Fusarium is cultured, and from the culture, PF1237A substance and PF1237B substance are added.
  • the bacteria producing the PF1237A substance, the PF1237B substance, and the PF1237M substance include, for example, the PF1237 strain newly isolated by the present inventors.
  • the PF1237A substance, the PF1237B substance, and the PF1237M substance-producing bacterium used in the present invention are not limited to the microorganisms described in this specification. Bacteria that have the ability to produce PF1237A, PF1237B and PF1237M, PF1237A, PF1237B and PF1237M Any may be used as a production bacterium.
  • Bacteria that can be used include the PFl'237 strain, a subculture of this strain, an artificial mutant strain, a natural mutant strain, and a genetically modified strain.
  • the bacteriological properties of the PF1237 strain are as follows.
  • Wapec yeast extract agar medium It grows well on Wapec yeast extract agar medium, and reaches 25-53 mm in diameter at 25 ° C for 7 days. It produces dark yellow, radial wrinkles and consists of a dense mycelial layer, with a bundle of aerial hyphae at the center and a line-like aerial hyphae around. Conidia do not form. The back is dark yellow. It grows well on Wapek agar medium and grows at 25 ° C for 7 days, with colonies reaching 50-52 mm in diameter. It consists of a white, flat, thin mycelium layer. Form conidia sparsely. The back is white. It does not grow on any medium at 37 ° C.
  • Hyphae are thicker than 2.5 Atm.
  • Phialide is colorless, cylindrical, erect from the side of the hypha, narrowing at the tip, slightly constricted at the base, 4.0-8.0 ⁇ 1.5-2.5 ⁇ .
  • Conidia are colorless, oval to cylindrical, smooth, 3.5-7.5 ⁇ 1.5-2.5 m, and appear as mucus at the tip of the field.
  • strain PF1237 which does not form conidia, was identified as a filamentous fungus belonging to the genus Fusarium, an incomplete fungus.
  • the strain has been internationally deposited as FERM BP-8416 with the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology Patent Production Depositary as follows.
  • a medium containing nutrients that can be used by ordinary microorganisms is used. It can be used and cultured according to commonly used methods.
  • nutrient sources known nutrients conventionally used for mold culture can be used. For example, glucose, sucrose, starch syrup, dextrin, starch, glycerol, molasses, animal and vegetable oils and the like can be used as the carbon source.
  • Nitrogen sources include soy flour, wheat germ, corn 'steep' liquor, cottonseed meal, meat extract, peptone, Yeast extract, ammonium sulfate, sodium nitrate, urea, etc. may be used. Others If necessary, it is effective to add sodium, potassium, calcium, magnesium, cobalt, chlorine, phosphoric acid, sulfuric acid and other inorganic salts capable of generating ions.
  • Organic and inorganic substances can be added as appropriate to support the growth of bacteria and to promote the production of PF123A substances, PF12337B substances and PF123M substances. .
  • the most suitable culture method is a culture method under aerobic conditions, particularly a liquid culture method.
  • the appropriate temperature for cultivation is 25-30 ° C, but in most cases the cultivation is around 26 ° C.
  • the production of substances PF1237A, PF1237B and PF1237M differs depending on the culture medium and culture conditions. Its accumulation usually peaks in 2 to 14 days. The culture is stopped when the accumulation of the substances PF1237A, PF1237B and PF1237M in the culture reaches the maximum, and the target substance is isolated from the culture. Purify.
  • the novel antifungal substance obtained by the present invention is mainly present in cells, so Purification can be carried out by ordinary separation means, for example, solvent extraction, adsorption / desorption on an ion exchange resin, or column chromatography such as distribution or gel filtration, alone or in combination. High-performance liquid chromatography and thin-layer chromatography can also be used for purification.
  • Preferred separation and purification methods include the following methods. Cells are obtained from the culture by centrifugation. The active ingredient is extracted from the obtained cells with methanolacetone or the like.
  • the bacterial cell extract is extracted using an organic solvent that is hardly miscible with water, such as ethyl acetate and black form.
  • the extract is concentrated to dryness, silica gel column chromatography using a mixture of chloroform and methanol as eluent, then ODS column chromatography using a mixture of water-acetonitrile as eluent, and then Sephadex using methanol as eluent.
  • PF1237A substance, PF12337B Substance and PF 1 2 3 7 M substance Can be obtained.
  • the gist of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the novel antifungal active substance obtained according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • pharmacologically acceptable salts include alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium, calcium and barium, ammonium salts, and organic amine salts such as trimethylamine and triethylamine.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium, calcium and barium
  • ammonium salts such as trimethylamine and triethylamine.
  • organic amine salts such as trimethylamine and triethylamine.
  • Known carriers include excipients (eg, sucrose, starch, mannitol, sorbitol, ratatose, calcium phosphate, calcium carbonate, etc.), binders (eg, cellulose, methylcellulose, hydroxypropinoresenole) Loin, polypropinolepyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene dalicol, sucrose, starch, etc., disintegrants (eg, starch, carboxymethylcellulose and its calcium salt, sodium hydrogencarbonate, calcium phosphate, calcium citrate, etc.) ) lubricants (e.g.
  • Various organic and inorganic carrier materials commonly used as pharmaceuticals are mentioned.
  • the compound of the present invention may be used as an antifungal agent in systemic administration such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, parenteral administration such as suppository, or oral administration such as tablets, capsules, powders, granules, etc., and ointments. Examples include local administration forms such as lotions, vaginal suppositories, and the like.
  • systemic administration such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, parenteral administration such as suppository, or oral administration such as tablets, capsules, powders, granules, etc., and ointments.
  • oral administration such as tablets, capsules, powders, granules, etc., and ointments. Examples include local administration forms such as lotions, vaginal suppositories, and the like.
  • a preparation method commonly used in each field can be used.
  • a seed medium starch 2.0%, glucose 1.0%, polypeptone 0.5%, wheat germ 0.6%, yeast extract 0.3%, soybean meal 0.2% and calcium carbonate 0.2%
  • a medium composed of the compositions (PH7.0 before sterilization) was used.
  • the production medium was as follows: Darco's 5.0% (separately sterilized), meat extract 0.4%, soybean meal 1.0%, polypeptone 0.4%, yeast extract 0.1%, sodium chloride 0.25 ° /.
  • a medium (PH7.0 before sterilization) with a composition of 0.5% calcium carbonate was used.
  • a 500 mL Erlenmeyer flask to which 80 mL of the seed medium was dispensed was sterilized at 120 ° C for 20 minutes. This was mixed with 3 to 4 platinum loops of PF1237 strain (FERM BP-8416) cultured on slope agar. After inoculation, the cells were shake-cultured at 26 ° C for 30 minutes. Then, a 2000 mL Erlenmeyer flask into which 500 mL of the seed medium has been dispensed is sterilized at 120 ° C for 20 minutes, and the above seed culture solution is inoculated in 10 mL portions at a time and shake-cultured at 26 ° C for 2
  • a 100 L jar fermenter (produced by Fukushima Iron Works Co., Ltd.) containing 60 L of production medium was sterilized at 121 ° C for 30 minutes.
  • the cells were cultured at a stirring speed of 150 rpm at first, 180 rpm after 24 hours, an aeration rate of 60 L / min, and 26 ° C for 5 days. .
  • the organic solvent was distilled off from the fraction containing the substance PF1237A, the substance PF1237B and the substance PF1237M, and the obtained aqueous layer was extracted with ethyl acetate, followed by concentration under reduced pressure to obtain 1.65 g of a residue.
  • Sephadex LH20 using the obtained residue as eluent with methanol
  • the column was subjected to column chromatography (manufactured by Pharmacia, inner diameter 5 cm, length 80 cm), and the active fraction was concentrated to dryness to obtain 721 mg of a crude substance.
  • Acetonitrile was distilled off from each of the obtained fractions, and the obtained aqueous layer was extracted with ethyl acetate and concentrated to dryness to obtain 34.6 mg of PF1237A substance, 133 tng of PF1237B substance and 133 tng of PF1237M substance. 63.9 mg were obtained as colorless powders.
  • the antifungal activity of the substances PF1237A, PF1237B and PF1237M was determined as the minimum inhibitory concentration (MIC) for various strains by a liquid culture test method.
  • the novel antifungal active substances PF1237A, PF1237B and PF123M of the present invention are Candida albicans which are medically problematic. It has antifungal activity against various fungi including, and an antifungal agent containing these as an active ingredient is useful for treating mycosis caused by various fungi.

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Abstract

本発明は、抗真菌活性を有する新規化合物PF1237A、PF1237BおよびPF1237M物質、およびフザリウム(Fusarium)属に属するPF1237生産菌株を培養することによる当該新規化合物の製造方法ならびに当該新規化合物を含有する抗真菌剤を提供する。本発明の新規化合物群は、抗真菌活性を有するため、医薬、農薬、衛生用品の分野で、抗真菌剤として使用することができる。特に真菌感染症の治療薬としての活用が期待される。

Description

明 細 書
新規抗真菌活性物質 P F 1 2 3 7 A、 Bおよび M物質 く技術分野 >
本発明は新規抗真菌活性物質 P F 1 2 3 7 物質、？ 1 2 3 7 B物質おょぴ P F 1 2 3 7 M物質またはそれらの塩、 それらの製造法ならびにそれらを有効成分 とする抗真菌剤に関するものである。
<背景技術 >
1950 年代以降の抗生物質に関する研究開発の急速な進歩およびその広範な普及 により、 細菌性の感染症に対する多くの治療薬が開発されてきた。 その一方で、 平素は無害な弱病原性微生物による感染症、 いわゆる日和見感染症が近年大きな 問題になりつつある。 この日和見感染症は免疫不全症や悪性腫瘍等の疾病、 また は免疫抑制剤ゃ抗炎症剤等の投与によって免疫機能が低下した場合、 また抗生物 質の投与による共生菌の抑制から生じる菌交代などが原因とされている。 このよ うな日和見感染症の中で真菌が原因である症例が数多く報告されている。 また、 本発明による P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質および P F 1 2 3 7 M物 質と物理化学的性状が類似する化合物として、 パプラカンジン A、 B、 C、 Dお よび E (Papulacandins) [トラキセラー （Traxler) ら、 ジャーナルォブアンティ バイオティックス （J. Antibiotics) 30： 289-296, 1977]、 力エティアカンジン
(Chaetiacandin) Lコモリ (Komoriノ ら、 J. Antibiotics
38 : 455-459, 1985]、 L - 687, 781 [ヴアンミドルスワース （Vanmiddlesworth) ら、 J. Antibiotics 44 : 45 - 51， 1991]、 Bu - 4794F [ァォキ （Aoki) ら、 J. Antibiotics 46： 952-960, 1993]、 サリカンジン （Saricandin) [ランダーノレ (Randal) ら、 J. Antibiotics 49： 596-598, 1996]等が知られているが、 抗真菌物質 P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質および P F 1 2 3 7 M物質はこれらの物質とは物理 化学的性状が異なり明確に区別される。
現在使用されている主な抗真菌剤としては、ポリエンマクロライド系、ァゾール 系およびフルシトシン等がある。 表在性真菌症の治療には、 主に外用剤が使用さ れ、 それらには多種のィミダゾールゃトリァゾール系の抗真菌剤を始め、 ァリル ァミン系の抗真菌剤が用いられている。 一方、 深在性真菌症の治療においては、 トリアゾール系薬剤であるフルコナゾールが、 その高い安全性から多用されてい るが、 これは抗菌スペク トルが狭いことが難点とされている。 また、 ポリエンマ クロライド系薬剤であるアムホテリシン Bは抗菌スぺク トルが広く、 抗真菌活性 は強いが同時に毒性も高く、 安全性の面での問題が残されている。
このような背景からより有効かつ安全な抗真菌剤の提供とその有利な製造法は 常に求められる課題である。 本発明者らは、 以上のような点に着目し、 抗真菌活 性を有する新規な化合物を提供するとともに、 微生物の培養法を用いたそれらの 製造法を提供することを目的とした。 また、 本発明の別の目的は、 当該新規化合 物を含有する医薬組成物およぴ抗真菌剤の提供である。 '
<発明の開示〉 · .
'本発明者らは、より有効かつ安全な新規抗真菌活性物質を見い出すため、幅広く 微生物の探索を行った結果、 フザリウム （ Fusa iurii) 属に属する菌を培養する ことによって、 抗真菌活性を示す物質が培養物中に生産、 蓄積される とを見い 出した。
次いで、本発明者らは培養物中から式（1 ) で表される有効物質 P F 1 2 3 7 A 物質、 式 （2.) で表される P F 1 2 3 7 B物質、 および式 （3 ) で表される P F
1 2 3 7 M物質をそれぞれ単離、 精製し、 これらの物理化学的性状からこれらの 物質が新規物質であることを明らかにし、 抗真菌活性を有することを確認した。 これらの知見に基づいて、 本発明を完成した。
すなわち、本発明は下記の新規抗真菌活性物質 P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質および P F 1 2 3 7 M物質またはそれらの薬理学的に許容される塩を提 供するものである。 式 (1)
Figure imgf000004_0001
で表される PF 1 237 A物質または薬理学的に許容されるその塩。
式 (2)
Figure imgf000004_0002
で表される PF 1 23 7 B物質または薬理学的に許容されるその塩。 式 (3)
Figure imgf000005_0001
で表される PF 1 237M物質または薬理学的に許容されるその塩。
また、本発明は、 Fusarium属に属し、 P F 1 23 7 A物質、 P F 1 23 7 B物 質おょぴ PF 1 23 7M物質を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、 培 養物中に P F 1 23 7 A物質、 P F 1 23 7 B物質および P F 1 237M物質を ,蓄積させ、 当該培養物から P F 1 237 A物質、 P F 1 237 B物質および P F 1 237M物質を採取することを特徴とする PF 1 23 7 A物質、 PF 1 23 7 B物質および PF 1 237M物質あるいはそれらの薬理学的に許容される塩の製 造法を提供するもので。
さらに、 P F 1 23 7 A物質、 P F 1 23 7 B物質および P F 1 237M物質あ るいはそれらの薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物および抗真菌剤に 関する。 ぐ発明の実施の態様〉
本発明の第 1の要旨とするところは、前述式 （1) で表され、 下記の物理化学的 性状を有する新規抗真菌活性物質 PF 1 23 7 A物質にある。
1. PF 1 237 A物質の物理化学的性状 (1) 色および形状： 無色粉末
(2) 分子式 ： C41H60016
(3) マススぺク トル：高分解能 FAB-MS； m/z 809.3958 (M+H) +：実測値
m/z 809.3960 (M+H) +：理論値
(4) 比旋光度 ： [a]D 25 = +15.2° (cl, 0， CH30H)
(5) 紫外線吸収スぺク トル メタノール中で測定した結果を以下に示す。
λ max nra ( ε ) ： 207(1420), 225(640), 267(1410)
(6) 赤外線吸収スぺク トル KBr錠での測定結果を以下に示す。
V mx cm'1： 3440, 2930, 2860, 1717 1636, 1610, 1458, 1244, 1154,
1070， 1036， 1010， 978, 843, 745
(7) iH NMRスぺク トル （400MHz、 CD30D、 測定溶媒中に含まれる CHD20Dの Hの シグナルを 3.38ppmとした時の化学シフト値、 積分強度、 多重度、 結合定数を示 す。 ）
δ (ppm) : 0.85 (3H， t, ' J=7.5Hz) , 0.89 (3H, d, J=6.8Hz) , 0.95 (3H, d, J=6.8Hz ), 1.13 (3H， t, J=7.5Hz)， 1.16 - 1.55 (7H, m) , 1,97 (3H, s) , 1.90 - 2.03 (3H, in), 2.27 - 2.41 (4H, m)， 3.40— 3.63 (4H, in), 3.72 (IH, d, J=2.2Hz) , 3.78 (IH, d, J=ll.5Hz), 3.94 - 4.15 (5H, m) , 4.34 (IH, d, ]=7.1Hz), 4.38 (IH, d, J=10.0Hz), 5.01 (1H， d, J=13.1Hz), 5.04 (1H， d, J=12.4Hz), 5.32 (1H， dd， J=7.9, 15.1Hz), 5.47 (2H, m) , 6.11 - 6.24 (311， ra) , 6.49 (IH, dd, J=ll.2， 14.8Hz), 7.25 (IH, d， J=ll.5Hz)
(8) 1 3C MRスぺク トル （100MHz、CD30D、重メタノールの13 Cのシグナルを 49. Opp mとした時の化学シフト値を示す。 ）
δ (ppm) ： 175.7, 170.2, 161.6, 154.5, 145.5， 141.2, 139.9， 137.5, 129.8， 129.0， 127.0， 116.5, 112.0， 105.0， 103.0, 100.0, 77·.0， 76.4, 75.4, 74.9, 74.7, 73.9， 73.7, 72.6, 72.0， 69.9， 64.1, 61.5, 39.9， 39.6, 39.3， 34.0, 33.9, 31.0, 28.5， 28.3, 21.0, 14.3, 13.1, 12.2, 9.5
(9) 溶解性 ：メタノールに溶け、 ァセトン、 酢酸ェチルに溶けにくく、 水にほ とんど溶けない。 (10) 塩基性、 酸性、 中性の区別： 弱酸性物質
本発明の第 2の要旨とするところは、 前述式 （2) で表され、 下記の物理化学的 性状を有する新規抗真菌活性物質 P F 1 23 7 B物質にある。
2. P F 1 237 B物質の物理化学的性状
(1) 色および性状 ： 無色粉末
(2) 分子式 ： C42H62016
(3) マススぺク トル 高分解能 FAB-MS m/z 823.4127 (M+H) +： (実測値） m/z 823.4116 (M+H) +： (理論値)
(4) 比旋光度 ： [a]D 25 = +19.8° (cl.0， CH30H) '
(5) 紫外線吸収スぺク トル メタノール中で測定した結果を以下に示す。
maK nm ( ε ) : 208(1600), 225(760), 267(1850)
(6) 赤外線吸収スぺクトル KB r錠での測定結果を以下に示す。
V cm—1 3432, 2932, 2876, 1717 1702, 1636, 1611, 1246, 1154,
1071, 978 843
(7) NMRスペク トル （400MHz CD30D、 測定溶媒中に含まれる CHD20Dの Hの シグナルを 3.38PP¾iとした時の化学シフト値、 積分強度、 多重度、 結合定数を示 す。 ） .. . .
δ (ppra) :0.93 (3H, t, J=7.3Hz) , 0.98 (3H, d, J=6.9Hz) , 1.03 (3H, d, J=6.9Hz) , 1.06 (3H, t, J=7..4Hz) , 1.10— 1.52 (7H, m)， 1.58— 1.70 (2H, m), 1.97 - 2.12 (3H, m)， 2.06 (3H, s)， 2.30 - 2.50 (4H, m) , 3.48 - 3.73. (4H, m) , 3.80 (1H， d, J=1.6Hz), 3.87 (IH, d, J=11.3Hz)， 4.02-4.14 (4H, m)， 4.21 (1H， dd, J=6.5, 10.5Hz), 4.42 (1H， d, J=7.8Hz) , 4.47 (IH, d, J=9.7Hz) , 5.08 (IH, d， J=26.1Hz), 5.12 (IH, d, J=25.7Hz)， 5.33 (IH, dd, J=15.2, 30. OHz), 5.40 - 5.56 (2H, m), 6.18 - 6.33 (3H, ra) , 6.56 (1H， dd, J=ll.2， 15.7Hz)， 7.33 (IH, d， J=ll.2H z)
(8) 13CNMRスぺク トル （100MHz CD3OD、重メタノールの13 Cのシグナルを 49. Oppm とした時の化学シフト値を示す。 ）
δ (ppm) 174.9 170.2, 161.6 154.5, 145.5 141.2 139.9 137.5 129.8, 129.0 127.0, 116.5 112.0 105.0 103.0, 100.0, 77.0, 76.4 75.4, 74.9, 74.7, 73.9, 73.8， 72.6， 72.0， 70.0， 64.1， 61.5， 39.8， 39.6， 39.3, 37.0, 34.0, 33.9, 31.0， 28.5, 21.0, 19.5， 14.3, 14.1, 13.1， 12.2
(9) 溶解性 ：メタノールに溶け、 ァセトン、 酢酸ェチルに溶けにくく、 水にほ とんど溶けない
(1 0) 塩基性、 酸性、 中性の区別： 弱酸性物質
本発明の第 3の要旨とするところは、前述式（3) で表され、 下記の物理化学的 性状を有する新規抗真菌活性物質 PF 1 237M物質にある。
3. P F 1 23 7 M物質の物理化学的性状
(1) 色および形状： 無色粉末
(2) 分子式 ： C38H56015
(3) マススぺク トル： 高分解能 FAB-MS； m/z 753.3682 (M+H) +：実測値
ra/z 753.3697 (M+H) +：理論値
(4) 比旋光度 ： [a]D 25 = +10.0° (cl.O, CH30H)
(5) 紫外線吸収スぺク トル：メタノール中で測定した結果を以下に示す。
λ max nm ( £ ) ： 206(1150):， 225(470)， 267(940) " '
(6) 赤外線吸収スぺク トル： KBr錠での測定結果を以下に示す。
V max cm-1： 3410, 2930, 1700, 1640, 1610， 1460, 1240, 1150， 1070， 980, 740
(7) 丽 Rスペク トル（400MHz、 CD30D、 測定溶媒中に含まれる CHD20Dの Hのシ グナルを 3.38ppmとした時の化学シフト値、積分強度、多重度、結合定数を示す。） δ (ppm) ： 0.94 (3H， t， J=7.3Hz) , 0.99 (3H, d， J=6.9Hz) , 1.04 (3H， d, J=6.3Hz) , 1.15 - 1.65 (7H， m)， 1.97 - 2.15 (3H, m)， 2.07 (3H， s)， 2.44 (2H， m>， 3.44 一 3.72 (6H， m)， 3.84 - 3.92 (2H, m) , 4.02 - 4.16 (3H, m) , 4.43 (IH, d, J=6.7Hz)， 4.47 (IH, d, J=10.0Hz), 5.07 (IH, d, J=12.9Hz), 5.13 (1H， d, J=12.7Hz) , 5.34 (1H， dd, J=7.1, 14.9Hz), 5.27 - 5.40 (2H, m)， 6.23一 6.33 (3H, m)， 6.58 (IH, dd， J=12.2, 15.8Hz), 7.34 (1H， d， J=ll.6Hz)
( 8 ) 13 C NMRスぺク トル（100MHz、 CD30D、重メタノールの 13Cのシグナルを 49. Oppra とした時の化学シフト値を示す。 ） δ (ppm) ： 170.2, 161.6， 154.6， 145.5, 141.3, 140.0, 137.5, 129.8， 129.0， 126, 9， 116.5， 112.0, 105.2， 103.0， 100.0， 77.1, 76.7, 76.3， 75.5, 75.0， 74.9， 73.9， 72.9, 72.0， 69.7， 61.7, 61.7, 39.8， 39.5， 39. , 33.9， 33.9, 31.0， 28.5， 21.0, 14.4, 13.1, 12.2
(9) 溶解性 ：メタノールに溶け、 ァセトン、 酢酸ェチルに溶けにくく、 水にほ とんど溶けない
(10) 塩基性、 酸性、 中性の区別： 弱酸性物質
本発明の第 4の要旨とするところは、 フザリウム （Fusarium) 属に属する P F 1 237物質群を生産する菌を培養し、 その培養物から P F 1 237 A物質、 P F 1 237 B物質おょぴ PF 1 2 37 M物質を採取することを特徴とする、 PF 1 23 7 A物質、 P F 1 237 B物質および P F 1 237M物質の製造法である。 上記の P F 1 237 A物質、 P F 1 237 B物質および P F 1 237 M物質生産 菌としては、 例えば本発明者らが新たに分離した P F 1 237株が挙げられる。 なお、 本発明で用いられる P F 1 237 A物質、 P F 1 237 B物質および P F 1 23 7M物質生産菌は、 本明細書に記載の微生物に限定されるものではない。 P F 1 237 A物質、 P F 1 23 7 B物質および P F 1 237 M物質を生産する 能力を有している菌であれば P F 1 23 7 A物質、' P F 1 23 7 B物質および P F 1 237M物質生産菌としていずれを用いてもよい。 使用できる微生物の好適 な例としては、 PF l'23 7株、 あるいはこの菌株の継代培養物、 人工変異株な らびに自然変異株、 遺伝子組換え株などが挙げられる。 PF 1 237株の菌学的 性状は以下の通りである。
P F 1 237株の菌学的性状
(1) コロニーの性状
ッァペック酵母エキス寒天培地上で生育良く、 25°C、 7日間の培養でコロエーの 直径は 50〜53mmに達する。濃黄色、放射状のしわを生じ、密な菌糸層からなり、 束状の気生菌糸を中央に、 なわ状の気生菌糸を周辺に生じる。 分生子は形成しな い。 裏面は濃黄色となる。 ッァペック寒天培地上で生育良く、 25°C、 7 日間の培 養でコロニーの直径は 50〜52 mmに達する。 白色、 平坦、 薄い菌糸層からなる。 分生子を疎らに形成する。 裏面は白色となる。 37°Cの培養では、 どの培地上でも 生育しない。
(2) 形態的性状
菌糸は太く 2.5 At m以上である。 フィアライドは無色、 円筒形、 菌糸側面より 直立に生じ、 先端は細まり、 基部はややくびれ、 4.0〜8.0 χ 1.5〜2.5 μιηであ る。 分生子は無色、 楕円形〜円筒形、 滑面、 3.5〜7.5 χ 1.5〜2.5 m、 フィァ ライドの先端に粘塊状に生じる。
以上の菌学的性状より、 大分生子を形成しないが、 PF1237株を不完全菌類のフ ザリウム （F usarium) 属に属する糸状菌と同定した。 なお、 本菌株は以下のよ うに独立行政法人産業技術総合研究所特許生産寄託センターに FERM BP- 8416とし て国際寄託されている。
①寄託機関： 国際寄託機関、 独立行政法人産業技術総合研究所特許生産寄託セ ンター
住所： ' 日本国茨城県つくば巿東 1丁目 1番地 1 中央第 6 (郵便 ..
番号 305- 8566)
②寄託曰 ： 原寄託日 ：平成 1.4年 3月 29日 . ·
'·移管請求日 ：平成 15年 6月 24日 （平成 14年 3月 29日に寄託さ れた FERM P- 18798号より移管）
③寄託番号： FERM BP-8416
生産菌の培養法 .
本発明の菌株を用いて P F 1 2 3 7 物質、卩 1 2 3 7 B物質および PF 1 2 3 7M物質を生産する培養方法としては、 通常の微生物が利用し得る栄養物を含 有する培地を用い、 一般に実施されている方法に従って培養することが可能であ る。
栄養源としては、従来カビの培養に利用されている公知のものが使用できる。例 えば、 炭素源としては、 グルコース、 スクロース、 水飴、 デキス トリン、 でんぷ ん、 グリセロール、 糖蜜、 動植物油等を使用し得る。 また、 窒素源としては、 大 豆粉、 小麦胚芽、 コーン 'スティープ ' リカー、 綿実粕、 肉エキス、 ペプトン、 酵母エキス、 硫酸アンモニゥム、 硝酸ナトリウム、 尿素等を使用し得る。 その他 必要に応じてナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 コバルト、 塩 素、 燐酸、 硫酸およびその他のイオンを生成することができる無機塩類を添加す ることは有効である。 また、 菌の発育を助け、 P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質および P F 1 2 3 7 M物質の生産を促進するような有機及び無機物を適 当に添加することができる。
培養法としては、好気的条件での培養法、特に液体培養法が最も適している。培 養に適当な温度は 25〜30°Cであるが、多くの場合 26°C付近で培養する。 P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質および P F 1 2 3 7 M物質の生産は、 培地や培 養条件によって異なるが、静置培養、振盪培養、タンク培養のいずれにおいても、 通常 2〜14日間でその蓄積が最高に達する。 培養液中の P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質および P F 1 2 3 7 M物質の蓄積が最高になった時に培養を停 止し、 培養液から目的物質を単離、 精製する。 . P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質および P F 1 2 3 7 M物質の精製法 本発明によって得られる新規抗真菌物質は主に菌体中に存在するので、菌体より 通常の分離手段、 例えば溶媒抽出法、 イオン交換樹脂への吸脱着法、 若しくは分 配あるいはゲルろ過等のカラムクロマトグラフィーを単独又は組み合わせて行う ことにより精製できる。 また高速液体クロマトグラフィーや薄層クロマトグラフ ィ一なども精製に利用可能である。 好ましい分離、 精製の方法として.は以下の方 法が挙げられる。 培養液から遠心分離により菌体を得る。 得られた菌体からメタ ノールゃァセトン等により活性成分を抽出する。 この菌体抽出液を減圧下で溶媒 を留去後酢酸ェチル、 クロ口ホルム等の水と混和し難い有機溶媒を用いて抽出す る。 抽出液を濃縮乾固後クロロホルム一メタノールの混液を溶出液とするシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー、 次いで水ーァセトニトリルの混液を溶出液とす る O D Sカラムクロマトグラフィー、 次にメタノールを溶出液としたセフアデッ タス L H 2 0を用いたゲルろ過カラムクロマトグラフィー、 さらに水ーァセトニ トリルの混液を溶出液とする高速液体クロマトグラフィー、 を行うことにより目 的とする P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質および P F 1 2 3 7 M物質を 得ることが出来る。
本発明の要旨とするところは、本発明で得られる新規な抗真菌活性物質または薬 理学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物を提供することにある。 薬理学 的に許容しうる塩の典型例としては、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属、 マグネシウム、 カルシウム、 バリウム等のアルカリ土類金属、 アンモニゥム塩、 トリメチルァミン、トリエチルァミン等の有機アミン塩等を挙げることができる。 本発明に用いられる P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質および P F 1 2 3 7 M物質を医薬組成物として使用するには種々の投与形態あるいは使用形態に合 わせて、 公知の担体を組み合わせて製剤化すればよい。 公知の担体としては、 賦 形剤 （例えば、 ショ糖、 デンプン、 マンニット、 ソルビット、 ラタ トース、 リン 酸カルシウム、 炭酸カルシウムなど）、 結合剤 （例えば、 セルロース、 メチルセル ロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ポリプロピノレピロ リ ドン、 ゼラチン、 アラビアゴム、ポリエチレンダリコール、ショ糖、デンプン等）、崩壌剤（例えば、 デンプン、 カルボキシメチルセルロースおよびそのカルシウム塩、 炭酸水素ナト リウム、 リン酸カルシウム、 クェン酸カルシウム等） 潤滑剤 （例えばステアリン '酸マグネシウム、 エア口ジル、 タルク、 ラウリン酸ナトリゥム等）、 芳香剤 （例え :ば、 クニン酸、 メントール、 グリシン、 オレンジ紛等）、 保存剤 （例えば、 安息香' 酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム等）、 安定化剤 （例えば、 クェン酸、 クェン 酸ナトリゥム、 酢酸など） 懸濁化剤 （例えば、 メチルセルロース、 ポリビニルビ ロリ ドン、 ステアリン酸アルミニウムなど）、 分散剤 （例えば界面活性化剤） など の医薬用として常用される種々の有機および無機の担体物質が上げられる。
本発明の化合物は、 抗真菌剤として皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 坐薬等 による非経口投与あるいは錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等による経口投与な どの全身投与のほか、 軟膏剤、 ローショ ン剤、 膣坐薬等の局所投与の形態を例示 することができる。 農薬用または衛生用品として本発明の化合物を活用する場合 には、 各分野で常用される調製方法を用いることができる。
<発明を実施するための最良の形態 > 以下に本発明の実施例を示すが、これは単なる一例であって本発明を限定するも のではなく、 ここに例示しなかった多くの変法あるいは修飾手段のすべてを包括 するものである。
実施例 1
種培地として、 でんぷん 2. 0%、 グルコース 1. 0%、 ポリペプトン 0, 5%、 小麦 胚芽 0. 6%、酵母エキス 0. 3%、大豆粕 0. 2%および炭酸カルシウム 0. 2% の組 成からなる培地 （殺菌前 PH7. 0) を用いた。 また、 生産培地としては、'ダルコ一 ス 5. 0% (別に殺菌）、 肉エキス 0. 4%、 大豆粕 1. 0%、 ポリペプトン 0. 4%、 酵 母エキス 0. 1 %、 塩化ナトリウム 0. 25° /。および炭酸カルシウム 0. 5% の組成か らなる培地 （殺菌前 PH7. 0) を用いた。
前記の種培地 80 mLを分注した 500 mL容三角フラスコを 120°Cで 20分間殺菌し、 . これに P F 1 2 3 7株 （FERM BP- 8416) の斜面寒天培養の 3〜4白金耳を植菌後、 26°Cで 3 0間振.とう培養した。 次いで、 種培地 500 mLを分注した 2000 mL容三角 フラスコを 120°Cで 20分間殺菌し、 これに上記種培養液を 10 mLずつ植菌し 26°C で 2 |≡1間振とう培養した。 さらに、 生産培地 60 Lを仕込んだ 100 L容ジャー.ファ メンター （福嶋鉄工 (株） 製） を 121°Cで 30分間殺菌し、 これに上記種培養液を 1.' 5 L植菌し、 撹拌数は最初 150 rpm、 24時間後に 180 rpm、 通気量 60 L/分、 26°C で 5日間培養した。.
こうして得られた培養液 90Lを遠心分離し菌体の沈殿物 20Lを得た。この菌体に メタノール 40Lを加え室温で 120分攪拌した後、 遠心分離により菌体を除去しメ タノール抽出液を得た。 メタノール抽出液を減圧下に約 5Lに濃縮し 7Lの酢酸ェ チルを加え室温で 60 分攪拌し沈殿物を除去することにより得られた酢酸ェチル 抽出液 6Lを減圧下に濃縮し 2S. 8gの粗抽出物を得た。
得られた粗抽出物に 400mLのへキサンと 200mLのメタノールを加え攪拌した後メ タノール層を分離し減圧下に濃縮し 25. 8gの粗抽出物を得た。これを 70mLのメタ ノールに溶解し、 100gのシリカゲル （ヮコ一ゲル C- 300、 和光純薬社製） を加え た後、 減圧下でメタノールを留去した。 得られた粗抽出物をシリカゲルに均一に 吸着させた。 これをグラスフィルター上のシリカゲル 100gに重層し、クロロホル ム Zメタノール溶液 （メタノール濃度が 0%を2.4L次いで 1， 10, 50， 100%をそ れぞれ 2L) で溶出し活性画分を集めて減圧濃縮により残渣 IS.8gを得た。
得られた残渣を lOOraLのァセトニトリルに溶解し 200mLの蒸留水を加え懸濁させ た。 これをァセトニトリル Z蒸留水 =3/7の混合溶媒にて平衡化したグラスフ ィルター上のコスモシール 75C18_OPN (ナカライテスタ社製） 200gに吸着 した。本カラムを、 ァセ トニトリル/蒸留水 = 3/7 1.6し、 ァセトニトリル 蒸 留水 = 3 2 1.6L、およびメタノール5 OOmLにて順じ溶離した。 PF 1 237A 物質、 P F 1 237 B物質および P F 1 237 M物質を含む分画から有機溶媒を 留去し、 得られた水層を酢酸ェチルで抽出し減圧濃縮により残渣 1.65gを得た。 得られた残渣をメタノ一ルを溶離液とするセフアデックス LH20
カラムクロマトグラフィー (フアルマシア社製、 内径 5cm、 長さ 80cm) にかけ活 性画分を濃縮乾固することにより粗物質 721mgを得た。
得られた粗物質を 7.2tnLのメタノールに溶解し、その一部を用いァセトニトリル Z蒸留水 = 55/45の混合溶液で充填した高速液体ク口マトグラフィー （カラ ム ：ィナートシル〇 D S— 2、 内径 20mra、長さ 250mm、 ジーェノレサイエンス社製) に注入しァセトニトリル Z蒸留水 = 55 /'45の混合溶液で溶出することを繰り 返すことにより PF 1 23 7 A物質、 P F 1 237 B物質および P F 1 23' 7 物質を含む画分をそれぞれ得た。 得られた画分はそれぞれァセトニトリルを留去 し、 得られた水層を酢酸ェチルで抽出し濃縮乾固することにより PF 1 237A 物質 34.6mg、 P F 1 23 7 B物質 133tngおよび P F 1 23 7M物質 63.9mgをそ れぞれ無色粉末として得た。
試験例 1
P F 1 23 7 A物質、 P F 1 23 7 B物質および P F 1 23 7 M物質の抗真菌活 性を液体培養試験法により、各種菌株に対する最小阻止濃度 （MIC) として測定し た。
培地として R PM 1 1 640 (ギブコ社製） に 165 mM MO P S緩衝液 （ナカラ ィテスク社製）を加え pH7.0に調製したものを用い、 35°Cで 24時間（Cryptococcus neoforraansについては 72時間、 Aspergillus fumigatus については 30°C、 48 時間） 培養した。 その測定結果を表 1に示す
表 1 PF1237A物質、 PF1237B物質および PF1237M物質の抗真菌活性
Figure imgf000016_0001
Candida glabrate TIMM3171 8 4 64
Candida parapsilosis TIMM3172 1 0.5 4
Candida krusei TIMM3378 8 8 32
Candida albicans T画 1768 1 0.5 2
Candida tropicalis T画 3380 1 1 >128
Cryptococcus neoformans TIM 3174 64 >128 >128
Aspergillus fumigatus TIMM1775 32 32 >128
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、 本発明の精神と範 囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にと つて明らかである。
本出願は、 2002年 8月 02日出願の 本特許出願 （特願 2002— 225540) に基づ くものであり、 その内容はここに参照として取り込まれる。
<産業上の利用可能性〉
本発明の新規抗真菌活性物質 P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質および P F 1 2 3 7 M物質は、 表 1に示したように、 医療上問題になっている Candida albicansを含む各種真菌に対し抗真菌活性を有しており、これらを有効成分とす る抗真菌剤は各種真菌を起因菌とする真菌症の治療に有用である。

Claims

a 求 の 範 囲
式 （1)
Figure imgf000018_0001
で表される PF 1 237 A物質または薬理学的に許容されるその塩。
2 式 (2)
Figure imgf000018_0002
で表される P F 1 237 B物質または薬理学的に許容されるその塩。
3 . 式 （3 )
Figure imgf000019_0001
で表される P F 1 2 3 7 M物質または薬理学的に許容されるその塩。 ' ·
4 . フザリウム （Fusarium) 属に属する糸状菌を培養し、該培養物より有 用物質を採取することを特徴とする請求項 1から 3のいずれか 1項に記載されて いる新規抗真菌活性物質 P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質および P F 1. 2 3 7 M物質あるいはそれらの薬理学的に許容される塩の製造法。
5 . 請求項 1から 3のいずれか 1項に記載されている新規抗真菌活性物質 P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質および P F 1 2 3 7 M物質あるいはそ れらの薬理学的に許容される塩の少なくとも 1つを有効成分として含有する医薬 組成物。
6 . 請求項 1から 3のいずれか 1項に記載されている新規抗真菌活性物質 P F 1 2 3 7 A物質、 P F 1 2 3 7 B物質おょぴ P F 1 2 3 7 M物質あるいはそ れらの薬理学的に許容される塩の少なくとも 1つを有効成分として含有する抗真
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116003491A (zh) * 2022-12-13 2023-04-25 中山大学 一种脂多糖化合物及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03201991A (ja) * 1989-12-29 1991-09-03 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規抗生物質ｐｆ１０４２物質ならびにその製造法
JPH05170784A (ja) * 1991-11-21 1993-07-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd 抗真菌性物質ｂｅ−２９６０２
JPH10114786A (ja) * 1996-10-08 1998-05-06 Sankyo Co Ltd 新規抗真菌化合物
JPH1112296A (ja) * 1997-06-20 1999-01-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd 抗真菌化合物ａｆａ０４２４

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03201991A (ja) * 1989-12-29 1991-09-03 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規抗生物質ｐｆ１０４２物質ならびにその製造法
JPH05170784A (ja) * 1991-11-21 1993-07-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd 抗真菌性物質ｂｅ−２９６０２
JPH10114786A (ja) * 1996-10-08 1998-05-06 Sankyo Co Ltd 新規抗真菌化合物
JPH1112296A (ja) * 1997-06-20 1999-01-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd 抗真菌化合物ａｆａ０４２４

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116003491A (zh) * 2022-12-13 2023-04-25 中山大学 一种脂多糖化合物及其制备方法与应用
CN116003491B (zh) * 2022-12-13 2025-04-08 中山大学 一种脂多糖化合物及其制备方法与应用

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