WO2004013118A1 - アズレン誘導体及びその塩 - Google Patents

アズレン誘導体及びその塩 Download PDF

Info

Publication number
WO2004013118A1
WO2004013118A1 PCT/JP2003/009868 JP0309868W WO2004013118A1 WO 2004013118 A1 WO2004013118 A1 WO 2004013118A1 JP 0309868 W JP0309868 W JP 0309868W WO 2004013118 A1 WO2004013118 A1 WO 2004013118A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituent
azulene
lower alkyl
optionally
lower alkylene
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/009868
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Tomiyama
Atsushi Noda
Kayoko Kitta
Yoshinori Kobayashi
Masakazu Imamura
Takeshi Murakami
Kazuhiro Ikegai
Takayuki Suzuki
Eiji Kurosaki
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to NZ536681A priority Critical patent/NZ536681A/en
Priority to MXPA05000718A priority patent/MXPA05000718A/es
Priority to AU2003252370A priority patent/AU2003252370C1/en
Priority to BR0311659-0A priority patent/BR0311659A/pt
Priority to EP03766722A priority patent/EP1553094A4/en
Priority to CA002494177A priority patent/CA2494177C/en
Priority to JP2004525831A priority patent/JP3989934B2/ja
Priority to US10/491,618 priority patent/US7169761B2/en
Publication of WO2004013118A1 publication Critical patent/WO2004013118A1/ja
Priority to IL165177A priority patent/IL165177A/en
Priority to NO20051161A priority patent/NO20051161L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to an azulene derivative represented by a specific general formula and a salt thereof. More specifically, as a drug, particularly as a Na + -glucose cotransporter inhibitor, for example, in addition to diabetes such as insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes), The present invention relates to an azulene derivative and a salt thereof that are effective for treating insulin-resistant diseases and various diabetes-related diseases including obesity, and for preventing these diseases.
  • a drug particularly as a Na + -glucose cotransporter inhibitor
  • the present invention relates to an azulene derivative and a salt thereof that are effective for treating insulin-resistant diseases and various diabetes-related diseases including obesity, and for preventing these diseases.
  • Na + -glucose cotransporter inhibitor a drug that inhibits Na + -glucose transporter (SGLT), which reabsorbs glucose in the intestinal tract and kidneys
  • Na + -glucose cotransporter inhibitor Such Na + -glucose cotransporter inhibitors include insulin-dependent diabetes mellitus (type 1 diabetes), non-insulin-dependent diabetes mellitus (type 2 diabetes) and other insulin-resistant diseases and obesity. It is expected to be an excellent therapeutic and prophylactic agent for various diabetes-related diseases.
  • N a + -glucose cotransporter inhibitors include, for example, phlorizin described in Welch CA et al., J. Natr., 1989, 119 (11) 1698, and Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46 (1) 22, and Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. H11-221243, the synthetic O-glycoside is known. It has been reported that these compounds reduce excess blood sugar by excreting excess sugar as urine sugar by inhibiting the Na + -glucose cotransporter present in the kidney.
  • each of these compounds is an O-glycoside in which a sugar and an aglycone moiety are linked by an O-darcoside bond, and when absorbed orally, it is hydrolyzed by dalcosidase and the like present in the small intestine, and has an effect. There was a problem of disappearing.
  • phlorizin which is the aglycone moiety, strongly inhibits the accelerated diffusion type sugar transporter.
  • phloretin in rat vein
  • the adverse effects of reduced glucose levels in the brain when administered have been reported (eg, Stroke, 1983, 14, 388).
  • phloretin is known to inhibit vitamin C transport (wang, Y et. Al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 267, 488-494).
  • Patent Document 1 discloses that a compound represented by the following general formula has a Na + -Darcose cotransporter inhibitory effect, and is used as a therapeutic or preventive agent for diabetes. It is described as being useful as a hypoglycemic agent.
  • RH, OH, lower alkyl group, -O- lower alkyl group, R 2 is H, a -COO- lower alkyl group, R 5 is - CH 2 OH, -CH 2 OCOO- lower Al represents an alkyl group,
  • a i represents pyridine, furan, thiophene, quinoline, indole, etc., n represents an integer of 0 to 3, and m represents an integer of 0 or 1. Details of symbols in the above formulas are described in Patent Reference 1)
  • Patent Document 2 discloses that a compound represented by the following general formula can be used as a Na + -glucose cotransporter inhibitor for the treatment of obesity and type 2 diabetes It is described.
  • RR 2 and R 2a independently represent a hydrogen atom, ⁇ H, OR 5 , alkyl, CF 3 , OCHF 2 , OCF 3, etc.
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, O DOO I, oR 5 a, -0- Ariru, -0-CH 2 - Ariru, alkyl, cycloalkyl, CF S, etc.
  • a is 0, S, NH, or n (CH?)
  • n each represent an integer of 0 to 3.
  • the above-mentioned C-glycoside has an inhibitory effect on Na + -Darcose cotransporter, and exerts a certain usefulness in the treatment of diabetes and the like.
  • the chemical structure is different from that of conventional compounds, and it is faster and more remarkable.
  • the present inventors have a Na +-glucose cotransporter inhibitory effect
  • the azulene ring is linked to the benzene ring directly or via a lower alkylene (-A-) which may be substituted with a halogen atom.
  • the inventors have found that a compound (azulene derivative) represented by the following general formula (I) having a remarkable inhibitory effect on Na + -glucose cotransporter, and completed the present invention. That is, according to the present invention, a compound represented by the following general formula (I) and a salt thereof (hereinafter, referred to as “the compound of the present invention”) are provided.
  • the compound of the present invention can be suitably used as a Na + -glucose cotransporter inhibitor containing them as an active ingredient, particularly as a therapeutic agent for diabetes or a preventive agent thereof.
  • the compound of the present invention and the compounds described in Patent Literatures 1 and 2 are different from the compounds described in Patent Literatures 1 and 2 in chemical structure in that the compound of the present invention has an azulene ring. Is what you do.
  • R 5 to R 12 are the same or different and each have a hydrogen atom, a lower alkyl which may have a substituent, a halogen atom, a mono-OH, a lower alkyl which may have a —O-substituent, and a mono-substituent
  • A a bond, a lower alkylene which may have a substituent, (however, one A— may be bonded to any position of the 1 to 8 positions of the azulene ring, and R 5 , R 6 And any two of R 7 and R 7 may be combined with an adjacent carbon atom to form a benzene ring.))
  • “may have a substituent” in the group represented by the symbols 1 to! ⁇ 4 , R 5 to R 12 , and A means a substituent (halogen atom, _OH, Lower alkylene 01-I, —COOH, —C ( ⁇ ) _ ⁇ —lower alkyl, nitro, cyano, amino or substituted amino) means.
  • a halogen atom, 1 OH and 1 COOH are preferable.
  • a lower alkylene which may have a substituent and an aryl which may have a substituent are respectively a lower alkyl, a —C ( ⁇ ) lower alkyl and a lower alkylene aryl
  • Lower alkylene_OH lower alkylene optionally having one substituent—lower alkyl optionally having 0-substituent, lower alkylene optionally having mono-substituent—having O-substituent Lower alkyl, lower alkylene mono-substituent which may have 10-substituent
  • the group represented by the symbol A in the formula (I) is more preferably a lower alkylene, and particularly preferably methylene.
  • the azulene derivative represented by the formula (I) is selected from the group consisting of 1,5-anhydro-1- [3- (azulene-2-ylmethyl) phenyl] hexitol and 1,5-anhydro-1- [5- (Azulene-2-ylmethyl) -2-methoxyphenyl] hexitol, 1,5-anhydro-1- [3- (azulene-2-ylmethyl) -5-methoxyphenyl] hexitol, 1,5-anhydro -1- [3- (Azulene-2-ylmethyl) -4-methoxyphenyl] hexitol, 1,5-anhydro-1- [5- (azulene-2-ylmethyl) -2-ethoxyphenyl ] Hexitol, 1,5-anhydro-1- [5- (azulene-2-yl
  • the pharmaceutical composition of the present invention is effectively used as a Na + -glucose cotransporter inhibitor or a preventive or therapeutic agent for diabetes and its complications.
  • azulene derivative or a salt thereof for the production of a Na + -glucose cotransporter inhibitor or a preventive or therapeutic agent for diabetes and its complications.
  • a method for treating diabetes and its complications which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of the above-described azulene derivative or a salt thereof.
  • lower in the definition of the general formula in the present specification means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • lower alkyl includes, for example, straight-chain or branched such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, and isohexyl.
  • CL 6 alkyl those having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methyl and ethyl are particularly preferred.
  • the “lower alkylene” may be a branched lower alkylene in addition to methylene, ethylene, propylene, butylene and the like. Methylene and ethylene are preferred, Methylene is particularly preferred.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and among them, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • halogen-substituted lower alkyl or halogen-substituted lower alkylene examples include the above-mentioned lower alkyl or lower alkylene substituted by the above-mentioned halogen atom, and particularly those substituted by a fluorine atom are preferable.
  • Aryl means a C1 to C1 tricyclic aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms. Examples thereof include phenyl, naphthyl, anthryl, and phenanthryl, and phenyl and naphthyl are particularly preferable. As the “lower alkylene aryl”, benzyl and phenethyl are preferred.
  • acyl examples include formyl, acetyl, propionyl, petyryl, valeryl, pivaloyl, etc., and acetyl is particularly preferred.
  • 1 A— in the above formula (I) may be bonded to any of the 1 to 8 positions of the azulene ring.
  • the compound of the present invention includes a mixture of various stereoisomers such as tautomers and optical isomers, and an isolated compound.
  • the compound of the present invention may form an acid addition salt.
  • a salt with a base may be formed depending on the type of the substituent.
  • Specific examples of such salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, Organic acids such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid; acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid; sodium, potassium, Inorganic bases such as magnesium, calcium, and aluminum; organic bases such as methylamine, ethylamine, and ethanolamine; salts with basic amino acids such as lysine and ordithine; and ammonium salts.
  • the compound of the present invention includes hydrates, various pharmaceutically acceptable solvates and crystals. Also includes polymorphism.
  • the compound of the present invention is not limited to the compounds described in Examples described later, and the compound (azulene derivative) represented by the above formula (I) and a pharmaceutically acceptable compound thereof It includes all salts.
  • the compounds of the present invention also include all compounds that are metabolized in vivo and converted into the above formula (I), and compounds converted into salts thereof, so-called prodrugs.
  • Examples of the group that forms a prodrug of the compound of the present invention include the group described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) and the group described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Vol. 7, Molecular Design. Groups described on pages 163 to 198 are mentioned.
  • the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing the characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent. At that time, depending on the type of the functional group, it is necessary to replace this functional group with an appropriate protecting group at the stage of raw materials or intermediates, that is, a group that can be easily converted to this functional group, in terms of production technology. May be effective. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary. Examples of such a functional group include a hydroxyl group and a hydroxyl group, and examples of such a protecting group include Darino (Green) and Wuts (Wuts), “Protective Groups m Organic Synthesis J Second Edition. The protecting groups described in (1) and (2) can be used, and these may be appropriately used depending on the reaction conditions.
  • the Friedel-Crafts reaction is carried out in the presence of a suitable Lewis acid, in the absence of a solvent, or in a suitable solvent.
  • Lewis acids include aluminum chloride, boron trichloride, zinc chloride, vanadium chloride, ferric chloride, stannic chloride and the like.
  • the solvent include ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran; octaalkyls such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane; dimethylformamide, demethylsulfoxide; and mixed solvents thereof. It is appropriately selected according to the type of the reaction substrate and the reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about 20 ° C to about 180 ° C, preferably about 20 ° C to about 40 ° C.
  • the subsequent reduction reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a suitable reducing agent and an acid catalyst.
  • a suitable reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, etc.
  • the acid include boron trifluoride diethyl ether complex, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and diglyme; haloalkyls such as chloroform, dichloromethane, and 1,2-dichloroethane; and mixed solvents thereof. It is appropriately selected according to the reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about 0 ° C to about 180 ° C, preferably about 0 ° C to about 60 ° C.
  • reaction to compound (3) is n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-
  • the reaction is performed in a suitable solvent in the presence of an alkyl lithium reagent such as butyl lithium.
  • the solvent include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and diglyme, which are appropriately selected depending on the type of the reaction substrate and the reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about -100 ° C to about 180 ° C, preferably about -80 ° C to about 30 ° C.
  • Compound (4) can also be obtained by reacting compound (2) with a Grignard reagent prepared using a metal reagent such as magnesium in a suitable solvent.
  • a metal reagent such as magnesium
  • the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and diglyme, which are appropriately selected depending on the type of the reaction substrate and the reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about 20 ° C to about 180 ° C, preferably about 20 ° C to about 80 ° C.
  • the subsequent reduction reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a suitable reducing agent and an acid catalyst.
  • a suitable reducing agent include triethylsilane, triisopropylsilane, tert-butyldimethylsilane, and the like
  • the acid catalyst includes boron trifluoride dimethyl ether complex, trifluoroacetic acid, and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate. .
  • the solvent include octaalkyls such as chloroform, dichloromethane, and 1,2-dichloroethane; ethers acetonitrile such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and diglyme; and mixed solvents thereof. It is appropriately selected according to the type of the reaction substrate and the reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about -100 ° C to about 180 ° (preferably about -40 ° C to about 20).
  • the deprotection is carried out in the presence of a metal catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, platinum Z carbon or the like in a suitable solvent under a hydrogen atmosphere, or in a suitable solvent in the presence of a suitable Lewis acid.
  • a metal catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, platinum Z carbon or the like in a suitable solvent under a hydrogen atmosphere
  • a suitable solvent in the presence of a suitable Lewis acid.
  • Lewis acids include boron trichloride, boron tribromide, and aluminum trichloride.
  • solvents include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate; methanol, ethanol and the like. Alcohols; acetonitrile; mixed solvents thereof, which are appropriately selected according to the type of reaction substrate and reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compounds, reaction conditions, and the like, but is generally about
  • the subsequent reduction reaction to obtain the compound (7) is carried out in the same manner as in the reduction reaction of the compound (4) shown in Production Example 1.
  • Subsequent halogenation of the compound (7) to give the compound (7 ') is carried out in a suitable solvent in the presence of a suitable halogenating agent.
  • a suitable halogenating agent include N-bromosuccinimide, bromine, and hydrogen bromide.
  • Specific examples of the solvent include halogenated compounds such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride.
  • Alkylated compounds Alkylated compounds; esters such as ethyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; dimethyl sulfoxide; acetic acid; water; and a mixed solvent thereof, which is appropriately selected depending on the type of reaction substrate and reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, the reaction conditions and the like, but is usually about -100 ° C to about 180 ° C, preferably about 0 ⁇ to about 100 ° C.
  • the subsequent reaction of compound (7 ') with compound (8) is carried out in the presence of a suitable palladium catalyst or a suitable palladium catalyst and a suitable phosphine in a suitable solvent.
  • a suitable palladium catalyst or a suitable palladium catalyst and a suitable phosphine in a suitable solvent.
  • the catalyst include tetrakistriphenylphosphine palladium (0), palladium acetate, bistriphenylphosphine dichloropalladium (11), 1,2-bis (diphenylphosphinoethane) dichloropalladium (1) 1), ⁇ , ⁇ -bis (diphenylphosphinophene-mouth) dichloropalladium (11), tris (dibenzylideneaceton) dipalladium (0) and the like.
  • phosphines include triflylphosphine, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, tri (tert-butyl) phosphine, and the like.
  • the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and diglyme; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; benzene; toluene; water; and a mixed solvent thereof. It is appropriately selected according to the conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about -100 to about 180 ° C, preferably about 0 ° C to about 100.
  • This reaction can also be carried out by reacting compound (7 ') with a metal in an appropriate solvent to prepare a metal reagent, and then reacting with compound (8) in the presence of a palladium catalyst.
  • a metal include copper, zinc, iron, magnesium, and the like.
  • the palladium catalyst, the solvent, and the reaction temperature are the same as described above.
  • Deprotection is performed in a suitable solvent in the presence of a suitable base.
  • a suitable base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like.
  • the solvent include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and diglyme; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; acetonitrile; water; and mixtures of these solvents. It is appropriately selected depending on the situation.
  • the reaction temperature depends on the starting compound. Although it varies depending on the type, reaction conditions and the like, it is usually about -100 ° C to about 180 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C.
  • This deprotection can also be carried out in the presence of a suitable Lewis acid in a suitable solvent.
  • Lewis acids include trifluoroboron, boron tribromide, and aluminum trichloride.
  • solvents include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate; Alcohols such as ethanol, ethanol, etc .; acetonitrile; mixed solvents thereof, which are appropriately selected according to the type of reaction substrate and reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about -100 ° C to about 180 ° (: preferably, about -80 ° C to about 60 ° C. (Production Example) 3)
  • P represents a protecting group.
  • X is halogen
  • B OR 13 ) 3 (R 13 is H or lower. Alkyl) or SnR 14 3 (R 14 represents a lower alkyl).
  • the alcohol derivative (9) is protected with a suitable protecting group, for example, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, a tetrahydropyranyl group, or the like, according to a conventional method.
  • a suitable protecting group for example, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, a tetrahydropyranyl group, or the like.
  • the subsequent reduction reaction is performed in the same manner as in the reduction reaction of compound (4) shown in Production Example 1.
  • Subsequent deprotection is performed in a suitable solvent in the presence of a suitable catalyst.
  • the catalyst include tetrabutylammonium fluoride, boron trifluoride getyl ether complex, hydrogen fluoride, acetic acid, and P-toluenesulfonic acid.
  • the solvent include tetrahydrofuran and dioxane. Ethers; alcohols such as methanol and ethanol; water; and mixed solvents thereof. These are appropriately selected according to the type of the reaction substrate and the reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about -100 ° C to about 180 ° C, preferably about 20 ° C to about 80 ° C.
  • Subsequent halogenation is carried out in a suitable solvent in the presence of a haematogenic agent and triphenylphosphine.
  • a haematogenic agent and triphenylphosphine include N-bromosuccinimide, bromine, carbon tetrabromide, copper (II) bromide and the like.
  • the solvent examples include alkyl halides such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; esters such as ethyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene; toluene; dimethyl sulfoxide; acetic acid; Water; a mixed solvent of these; and water, which is appropriately selected depending on the type of the reaction substrate and the reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about -100 ° C to about 180 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C.
  • the subsequent reduction reaction is performed in the same manner as in the reduction reaction of compound (4) shown in Production Example 1.
  • the subsequent conversion to the trialkyltin derivative is carried out in a suitable solvent in the presence of a hexaalkylditin and a suitable palladium catalyst.
  • the palladium catalyst include tetrakistriphenylphosphine palladium (0), palladium acetate, pistrifrifenylphosphine dichloropalladium (11), 1,2-bis (diphenylphosphinoethane) dichloropalladium (11), 1 , 1'-bis (diphenylphosphinophene mouth) dichloropalladium (II).
  • the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and diglyme; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; benzene; toluene; water; and a mixed solvent thereof.
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and diglyme
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • benzene toluene
  • water and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the type of starting compound, reaction conditions, etc. However, usually about -100 ° C to about 180 ° C (: preferably about 0 ° C to about 100 ° C.
  • the subsequent reaction with the azulene derivative (16) is carried out in a suitable solvent in the presence of a suitable palladium catalyst or a suitable palladium catalyst and a suitable phosphine.
  • a suitable palladium catalyst or a suitable palladium catalyst and a suitable phosphine include tetrakis'triphenylphosphine palladium (0), palladium acetate, bistriphenylphosphine dichloropalladium (11), 1,2-bis (diphenylphosphinoethane) dichloropalladium ( 11), 1,1'-bis (diphenylphosphinophenephene) dichloropalladium (I 1), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and the like.
  • phosphines include trifurylphosphine, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, tri (tert-butyl) phosphine, and the like.
  • the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and diglyme; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; benzene; toluene; water; Is appropriately selected depending on the type of the reaction and the reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about -100 ° C to about 180 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C. Deprotection is carried out in the same manner as in Production Example 2.
  • the phenylacetic acid derivative (17) is promoted in a suitable solvent in the presence of a suitable bromostat.
  • the brominating agent include N-bromosuccinimide, bromine and hydrogen bromide
  • specific examples of the solvent include alkyl halides such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride; and ethyl acetate.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about -100 ° C to about 180 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C.
  • Subsequent derivation to the phenylacetone derivative (19) is carried out in the presence of a suitable base in a suitable solvent.
  • a suitable base include sodium acetate, potassium acetate, pyridine and the like.
  • Specific examples of the solvent include acetic anhydride.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the raw material compound, the reaction conditions, and the like, but is usually about -100 ° C to about 180 ° C, preferably about 30 ° C to About 150 ° C.
  • the subsequent cyclization reaction is carried out by first reacting compound (19) with an appropriate amine in the presence of an appropriate dehydrating agent in an appropriate solvent, and then reacting compound (20) with an appropriate solvent. Be done.
  • the amine include morpholine, pyrrolidine, N-methylpyrazine, getylamine, disopropylamine and the like.
  • Dehydrating agent examples of the body include magnesium sulfate and sodium sulfate.
  • the solvent include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether; alkyl halides such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride; esters such as ethyl acetate; methanol, ethanol, and the like. Alcohols such as isopropanol; benzene; toluene; acetonitrile; water; and a mixed solvent thereof, which is appropriately selected depending on the type of reaction substrate and reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the raw material compound, the reaction conditions and the like, but is usually about -100 ° C to about 180 ° C, preferably about 20 to about 120 ° C.
  • Reference Examples 4, 5, and 6 were obtained in the same manner as Reference Examples 1, 2, and 3, respectively.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with a 10% aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate is concentrated, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane-ethyl acetate) to give (1S) -2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1,5- Anhydro-1- (2-ethoxy-5-methylphenyl) -D-gluci 1 ⁇ -yl (1.3 g) was obtained.
  • Reference Example 13 was obtained in the same manner as Reference Example 8.
  • Reference Examples 17 and 18 were obtained in the same manner as Reference Examples 1 and 2, respectively.
  • Reference Example 25 was obtained in the same manner as Reference Example 16.
  • Reference Examples 27, 28, 29, 30, and 31 were obtained in the same manner as Reference Example 3, Example 1, Reference Examples 16, 11, and Example 1, respectively.
  • Reference Examples 35, 36, 37, 38, 39, and 40 were obtained in the same manner as Reference Examples 26, 3, Example 1, Reference Examples 16, 3, and Example 1, respectively.
  • Reference Examples 42, 43, 44, 45 and 46 were obtained in the same manner as in Example 37, Reference Examples 32 and 41, Example 37 and Reference Example 32, respectively.
  • Reference Example 48 was obtained in the same manner as Reference Example 41.
  • Reference Example 50 was obtained in the same manner as Reference Example 32.
  • 1,2,3,4,6-Penthyl-O-acetyl- ⁇ -D-Darcopyranois (6.41 g), 1,2-Jetoxy-4-methylbenzene (2.47 g), Silver trifluoroacetate (3.63 g) )
  • tin tetrachloride (16.5 mL)
  • saturated aqueous sodium bicarbonate was added.
  • the reaction solution was filtered through celite, it was extracted with black hole form. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Reference Examples 57 and 58 were obtained in the same manner as Reference Examples 55 and 56, respectively.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl ether, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure and concentrated to dryness. The obtained residue was dissolved in dichloroethane (5 mL) and acetonitrile (25 mL), and triisopropylsilane (2.27 mL) and boroethyl triethyl ether complex (0.85 mL) were added at -30 ° C. Was. After stirring at the same temperature for 30 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with getyl ether.
  • reaction solution was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-n-hexane) to obtain 2- [4- (benzyloxy) -3-bromobenzyl] azulene (0.84 g). .
  • Examples 3 and 4 were obtained in the same manner as Examples 1 and 2, respectively.
  • Zinc powder (0.17 g) in THF (5.0 mL) Two drops of tan were added and refluxed for 5 minutes. After returning to room temperature, 2 drops of chlorotrimethylsilane were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then, (1S) -2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1, 5-anhydrido-1- [5- (bromomethyl) -2-ethoxyphenyl] -D-darcitol (1.4 g) was added. For 1 hour.
  • reaction solution was returned to room temperature, and tetrakistriphenylphosphine palladium (0.27 g) t-chloroazulene-1-carboxylic acid methyl ester (0.28 g) was added thereto, followed by heating under reflux for 6 hours.
  • the reaction solution was returned to room temperature, poured into a 10% hydrochloric acid aqueous solution under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 8 was obtained in the same manner as Example 5.
  • Examples 10 and 11 were obtained in the same manner as Examples 6 and 7, respectively.
  • reaction solution was returned to room temperature, neutralized by adding a 10% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to give (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (azulene-2-ylmethyl) -5- (Methoxymethyl) phenyl] -D-glucosyl (0.02 g) was obtained.
  • Examples 18, 19, 20, 21, and 22 were obtained in the same manner as Examples 5, 9, 6, 7, and 5, respectively.
  • Examples 23, 24, 25, 26, and 27 were obtained in the same manner as Examples 2, 6, 1, 5, and 6, respectively.
  • Examples 28, 29, 30, 31, and 32 were obtained in the same manner as Examples 7, 5, 9, 6, and 7, respectively.
  • Examples 34, 35, and 36 were obtained in the same manner as Examples 2, 6, and 7, respectively.
  • Acetic anhydride (0.3 mL) was added at room temperature to a solution of (1S) -1,5-anhydride port-1- [3- (azulene-2-ylmethyl) phenyl] -D-glucitol (0.24 g) in pyridine (5.0 mL) at room temperature. ) And stirred for 15 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with a 10% aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was poured into a 10% aqueous hydrochloric acid solution under ice-cooling, and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Examples 40 and 41 were obtained in the same manner as Reference Example 2 and Example 39, respectively.
  • reaction solution was cooled to room temperature, poured into ice water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution. After filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • Examples 43, 44, 45, 46, 47, and 48 were obtained in the same manner as Examples 2, 6, 7, 5, 5, 2, and 6, respectively.
  • Examples 49, 50, 51, 52, 53, and 54 were obtained in the same manner as Examples 7, 33, 39, 2, 6, and 7, respectively.
  • Examples 55, 56, 57, 58 and 59 were obtained in the same manner as Examples 33, 39, 33, 39 and 33, respectively.
  • Example 62 was obtained in the same manner as in Example 39.
  • Examples 64, 65, and 66 were obtained in the same manner as Examples 61, 39, and 63, respectively.
  • Example 74 was obtained in the same manner as Reference Example 8.
  • R f. Reference example number
  • E x. Example number
  • Structure Structural formula
  • Ac acetyl group
  • Bn benzyl group
  • Bu butyl group
  • Data Physical properties
  • NMR Nuclear magnetism Air resonance spectrum (TMS internal standard)
  • MS mass spectrometry value
  • the azulene derivative of the present invention and a salt thereof are obtained from Na + -glucose Since it has a co-transporter inhibitory effect and a hypoglycemic effect, it can be used as a drug, especially as a Na + -dulcose co-transporter inhibitor, for example, insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes), non-insulin-dependent diabetes (type 2) It is effective for the treatment of diabetes mellitus), insulin resistance disease and obesity, and their prevention.
  • single-stranded cDNA was reverse transcribed from human kidney-derived total RNA (Clontech) using Superscript II (Gibco) and random hexamers.
  • this was transformed into type I, and the human SGLT 2 (Wells RG et al., Am. J. Physiol., 1992, 263 (3)) was subjected to a PCR reaction using Pyrobest DNA polymerase (Takara).
  • a DNA fragment encoding F459) was amplified (a primer was used so that a Hind III site was introduced on the 5 ′ side and an EcoRI site was introduced on the 3 ′ side of this DNA fragment).
  • the amplified fragment was cloned into the pCR2.1-Topo vector using the Topo TA Cloning kit (Invitrogen) and introduced into a competent cell of Escherichia coli J Ml09 to obtain a clone showing ampicillin resistance.
  • the cells grew in LB medium containing ampicillin (100 mg / L).
  • a plasmid was purified from the grown Escherichia coli by the method of Hanahan (see Maniatis et al., Molecular Cloning), and a DNA fragment encoding human SGLT2 obtained by digesting this plasmid with HindllL EcoRI was inserted into an expression vector pcDNA3.1 (Invitrogen).
  • the ligated clone was introduced into a competent cell of Escherichia coli JM109 in the same manner as described above, grown in an LB medium containing ampicillin, and a human SGLT2 expression vector was obtained by the method of Hanahan.
  • the medium of CHO cells stably expressing human S GLT 2 was removed, and the buffer for pretreatment (140 mM of Shiori-Dani Choline, 2 mM of potassium chloride, lmM of calcium chloride, lmM of magnesium chloride, 2-[4- (2-hydroxy Butyl)-[1-piperazinyl] ethanesulfonic acid 10 mM and tris (hydroxymethyl) aminomethane 5 mM buffer pH 7.4) were added at 100 xL, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 20 minutes.
  • the buffer for pretreatment 140 mM of Shiori-Dani Choline, 2 mM of potassium chloride, lmM of calcium chloride, lmM of magnesium chloride, 2-[4- (2-hydroxy Butyl)-[1-piperazinyl] ethanesulfonic acid 10 mM and tris (hydroxymethyl) aminomethane 5 mM buffer pH 7.4
  • Uptake buffer containing test compound (sodium chloride 140 mM, chloride chloride 2 mM, calcium chloride lmM, magnesium chloride lmM, methyl- ⁇ -D-darcopyranoside 50 / ⁇ , 2- [4- (2-hydroxyethyl) — 1-piperazinyl] buffer containing 10 mM ethanesulfonic acid and 5 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane pH 7.4) 1 liter per 1000 L of methyl — ⁇ — D— (U-14 C) darcopyranoside (Amersham Pharmacia (Manufactured by Biotech) and mixed to give an uptake buffer. An uptake buffer containing no test compound was prepared for the control group. In addition, a buffer solution for basal uptake containing 14 OmM choline chloride was prepared in the same manner in place of sodium chloride for measurement of basal uptake in the absence of the test compound and sodium.
  • test compound sodium chloride 140 mM, chloride chloride 2 mM
  • the pretreatment buffer was removed, the uptake buffer was added at 25 per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 2 hours.
  • Remove the uptake buffer and wash buffer (choline chloride 140 mM, potassium chloride 2 mM, calcium chloride lmM, magnesium chloride lmM, methyl-Hiichi D-darcopyranoside 10 mM, 2- [4- (2-hydroquinone) 1-piperazinyl] ethanesulfonic acid 10 mM, tris (hydr A buffer solution (pH 7.4) containing 5 mM of oral xmethyl) aminomethane was added at 200 L / well and removed immediately.
  • Non-fasted KK- Ay mice (CLEA Japan, male) were used as experimental animals.
  • the test compound was suspended in a 0.5% aqueous methylcellulose solution to a concentration of 3 mg / 10 ml. Mice were weighed, and the test compound suspension was orally administered by gavage at a dose of 1 Oml / kg, and the control group received only 0.5% methylcellulose aqueous solution. The number of animals per group was 6. Blood was collected from the tail vein immediately before drug administration and at 1, 2, 4, and 8 hours after drug administration, and blood glucose levels were measured using a glucose CII test II (Wako Pure Chemical).
  • the hypoglycemic effect was calculated by calculating the area under the curve (AUC) using the trapezoidal method from the blood glucose level over time from 0 to 8 hours in each test compound administration group, and calculating the drop in the control group relative to that in the control group. Expressed as a percentage (%).
  • compositions containing one or more pharmaceutically acceptable salts of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be used as carriers, excipients, and other additives commonly used for pharmaceuticals. It is prepared into tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc., and administered orally or parenterally.
  • the clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the patient to which the compound is applied. The dose is 0.01 to 100 mg, which is administered once or in several divided doses. Since the dosage varies under various conditions, an amount smaller than the above dosage range may be sufficient.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybipyrrolidone, metasilicate. It is mixed with magnesium aluminate.
  • the composition may be formulated in a conventional manner with additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, and stabilizing agents such as lactose.
  • solubilizing agents or solubilizing agents such as glutamic acid or aspartic acid.
  • the tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or the like, or with a film of a gastric or enteric substance, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents, for example, purified Contains water and ethyl alcohol.
  • This composition is solubilized in addition to the inert diluent Agents, solubilizing agents, wetting agents, suspending agents such as suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Diluents for aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • examples of diluents for water-insoluble solutions and suspensions include vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol, and olive oil; alcohols such as ethyl alcohol; polysorbate 80 (trade name), and the like. There is.
  • compositions may further comprise additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizers or solubilizers. .
  • additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizers or solubilizers.
  • additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizers or solubilizers.
  • additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizers or solubilizers.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

明 細 書
ァズレン誘導体及びその塩 技術分野
本発明は、 特定の一般式で示されるァズレン誘導体及びその塩に関する。 さら に詳しくは、 医薬、 特に、 N a +—グルコース共輸送体阻害剤として、 例えば、 インスリン依存性糖尿病 （1型糖尿病）、 インスリン非依存性糖尿病 （2型糖尿 病） 等の糖尿病の他、 インスリン抵抗性疾患、 及び肥満を含む各種糖尿病関連疾 患の治療、 並びにこれらの予防に有効なァズレン誘導体及びその塩に関する。 背景技術
近年、 高血糖を速やかに正常化し、 同時に体内のエネルギーバランスを改善す る抗糖尿病薬として、 腸管及び腎臓での糖再吸収を行う N a +—グルコース共輸 送体 （S G L T ) を阻害する薬剤 （N a +—グルコース共輸送体阻害剤） が求め られている。 このような N a +—グルコース共輸送体阻害剤は、 インスリン依存 性糖尿病 （1型糖尿病）、 インスリン非依存性糖尿病 （2型糖尿病） 等の糖尿病 の他、 インスリン抵抗性疾患、 及び肥満を含む各種糖尿病関連疾患の優れた治療 剤並びに予防剤として期待されている。
従来、 N a +—グルコース共輸送体阻害剤として用いられる化合物としては、 例えば、 Welch C.A.et al.,J.Natr.,1989, 119(11)1698に記載されたフロリジンや、 例えば、 Hongu,M.et al.,Chem.Pharm.Bull.1998,46(1)22, 及び特開平 1 1 - 2 1 2 4 3号公報に記載された合成 O—配糖体が知られている。 これらの化合物は、 腎臓に存在する N a +—グルコース共輸送体を阻害することにより、 過剰の糖を 尿糖として体外に排泄し、 血糖を降下させることが報告されている。
しかしながら、 これらの化合物は、 いずれも糖とァグリコン部とが O—ダルコ シド結合してなる O—配糖体であり、 経口吸収されると小腸に存在するダルコシ ダーゼ等により加水分解され、 作用が消減してしまうという問題があった。
また、 フロリジンの場合、 ァグリコン部であるフロレチンは促進拡散型の糖輸 送体を強力に阻害することが知られている。 例えば、 ラット静脈にフロレチンを 投与すると脳内グルコース濃度が減少するという悪影響が報告されている （例え ば、 Stroke, 1983,14,388)。 更に、 フロレチンはビタミン Cのトランスポー夕一 を阻害することも知られている （wang， Y et. al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 267, 488-494)。
そこで、 O—配糖体のダルコシド結合の酸素を炭素に変換した C一配糖体を N a +—グルコース共輸送体阻害剤として用いることが試みられている。
例えば、 特開 200 1— 288 178号公報 （特許文献 1 ) には、 下記一般式 で示される化合物が Na +—ダルコ一ス共輸送体阻害作用を有し、 糖尿病の治療 剤、 予防剤及び血糖降下剤として有用であることが記載されている。
(化学式）
Figure imgf000004_0001
(上記式中、 R H、 OH、 低級アルキル基、 -0-低級アルキル基等を、 R2は H、 -COO-低級アルキル基等を、 R5は- CH2OH、 -CH2OCOO-低級アル キル基等を、 A iはピリジン、 フラン、 チォフェン、 キノリン、 インドール等を 、 nは 0〜3の整数を、 mは 0又は 1の整数をそれぞれ示す。 上記式中の記号の 詳細は特許文献 1参照）
また、 国際公開第 0 1/27 128号パンフレツト （特許文献 2) には、 下記 一般式で示される化合物を Na+—グルコース共輸送体阻害剤として、 肥満や 2 型糖尿病の治療に用いることができると記載されている。
(化学式）
Figure imgf000005_0001
(上記式中、 R R 2及び R 2 aは、 独立して、 水素原子、 〇H、 OR5、 アルキ ル、 CF3、 OCHF2、 OCF3等を、 R3及び R4は、 独立して、 水素原子、 O ト I、 OR5 a、 -0-ァリール、 -0-CH2-ァリール、 アルキル、 シクロアルキル、 CFS等を、 Aは 0、 S、 NH、 又は （CH?) nを、 nは 0〜3の整数をそれ れ示す。 上記式中の記号の詳細は特許文献 2参照）
以上説明したように、 上記の C—配糖体は Na+ -ダルコ一ス共輸送体阻害作 用を有しており、 糖尿病の治療等に一定の有用性を発揮するものである。 しかし ながら、 糖尿病が生活習慣病として国民病といわれるほど増加している昨今、 糖 尿病の治療等の現場においては、 従来の化合物とは化学的構造が異なり、 かつ、 より迅速で顕著な Na+ -グルコース共輸送体阻害作用を発揮する化合物に対す る要望が高まっているのが現状である。 発明の開示
本発明者等は、 Na+—グルコース共輸送体阻害作用を有する、
糖残基と直接結合する化合物について鋭意研究を行った結果、 ァズレン環が、 直 接、 又はハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルキレン （― A—) を介し てベンゼン環と結合していることを特徴とする、 下記一般式 （I) で示される化 合物 (ァズレン誘導体) が、 顕著な Na+—グルコース共輸送体阻害作用を有す ることを見出し、 本発明を完成した。 即ち、 本発明によれば、 下記一般式 （I) で示される化合物及びその塩 （以下、 「本発明化合物」 と記す） が提供される。 本発明化合物は、 それらを有効成分とする Na+—グルコース共輸送体阻害剤、 特に糖尿病の治療剤又はその予防剤として好適に利用することができる。 なお、 本発明化合物と特許文献 1及び 2に記載された化合物とは、 本発明化合 物がァズレン環を有する点等において、 特許文献 1及び 2に記載された化合物と は化学的構造を異にするものである。
(式 （1 ))
Figure imgf000006_0001
(上記式 （I ) 中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。
R 1〜R4：同一又は異なって、 水素原子、 置換基を有しても良い低級アルキル、 一 C (= 0) 一置換基を有しても良い低級アルキル、 又は一置換基を有しても良 い低級アルキレン一置換基を有しても良いァリール、
R5〜R12 :同一又は異なって、 水素原子、 置換基を有しても良い低級アルキル、 ハロゲン原子、 一 O H、 —O—置換基を有しても良い低級アルキル、 一置換基を 有しても良い低級アルキレン— O H、 一置換基を有しても良い低級アルキレン一 O—置換基を有しても良い低級アルキル、 _ 0—置換基を有しても良い低級アル キレン一 O -置換基を有しても良い低級アルキル、 —O—啬換基を有しても良い 低級アルキレン一置換基を有しても良いァリール、 一置換基を有しても良い低級 アルキレン一 O— C (= 0) 一置換基を有しても良い低級アルキル、 —C O O H、 ニトロ、 シァノ、 ァミノ、 置換アミノ、 又は一 C (- 0) 一 O—置換基を有して も良い低級アルキル、
A :結合、 置換基を有しても良い低級アルキレン、 （但し、 一 A—は、 ァズレン 環の 1位〜 8位の何れの位置に結合していても良く、 また、 R5、 R6及び R7の うちの何れか 2つは、 隣接する炭素原子と一体となって、 ベンゼン環を形成して いても良い。）） なお、 前記式 （I ) 中の記号尺1〜!^4、 R5〜R12、 Aで示される基における 「置換基を有しても良い」 とは、 置換基 （ハロゲン原子、 _OH、 一低級アルキ レン一 01 - I、 — COOH、 — C (=〇) _〇—低級アルキル、 ニトロ、 シァノ、 ァミノ又は置換ァミノ） を有するもの又は置換基を有しないもののいずれをも含 む概念を意味する。 置換基としては、 ハロゲン原子、 一 OH、 一 COOHが好ま しい。
本発明化合物においては、 前記式 （I) 中の記号 Ri〜R4で示される、 置換基 を有しても良い低級アルキル、 一 C (=0) 一置換基を有しても良い低級アルキ ル、 —置換基を有しても良い低級アルキレン一置換基を有しても良いァリールが、 それぞれ、 低級アルキル、 — C (=〇) 一低級アルキル、 一低級アルキレンーァ リールであり、 また、 前記式 （I) 中の記号 R5〜R12で示される、 置換基を有 しても良い低級アルキル、 —〇一置換基を有しても良い低級アルキル、 —置換基 を有しても良い低級アルキレン _OH、 一置換基を有しても良い低級アルキレン —0—置換基を有しても良い低級アルキル、 一〇_置換基を有しても良い低級ァ ルキレン— O—置換基を有しても良い低級アルキル、 一 0—置換基を有しても良 い低級アルキレン一置換基を有しても良いァリール、 一置換基を有しても良い低 級アルキレン— O— C (=0) —置換基を有しても良い低級アルキル、 一 C (= O) _0—置換基を有しても良い低級アルキルが、 それぞれ、 低級アルキル又は ハロゲン置換低級アルキル、 一〇一低級アルキル、 —低級アルキレン—〇H、 一 低級アルキレン一 O—低級アルキル、 ― O—低級アルキレン— O—低級アルキル、 一 O—低級アルキレンーァリール、 一低級アルキレン一 O— C (=〇) -低級ァ ルキル、 一 C ( = 0) 一 O—低級アルキルであり、 さらに前記式 （I) 中の記号 Aで示される、 置換基を有しても良い低級アルキレンが、 低級アルキレン又はハ 口ゲン置換低級アルキレンであることが好ましい。
また、 本発明化合物においては、 前記式 （I) 中の記号 Aで示される基が、 低 級アルキレンであることがさらに好ましく、 中でも、 メチレンであることが特に 好ましい。
また、 前記式 （ I) 中の記号！^1〜!^4で示される基が、 水素原子であること がさらに好ましい。 また、 前記式 （I ) で示されるァズレン誘導体が、 1,5-アンヒドロ- 1-[3- (ァズ レン- 2-ィルメチル）フエニル]へキシトール、 1，5-アンヒドロ- 1-[5- (ァズレン- 2- ィルメチル) -2-メトキシフエ二ル]へキシトール、 1,5-アンヒドロ- 1-[3- (ァズレン- 2-ィルメチル) -5-メトキシフエ二ル]へキシトール、 1，5-アンヒドロ- 1- [3- (ァズレ ン -2-ィルメチル) -4-メトキシフエニル]へキシトール、 1,5-アンヒドロ- 1-[5- (ァズ レン- 2-ィルメチル) -2-エトキシフエニル]へキシトール、 1,5-アンヒドロ- 1-[5- (ァ ズレン- 2-ィルメチル) -2-メチルフエニル]へキシトール、 1,5-アンヒドロ- 1-[5- (ァ ズレン- 2-ィルメチル) -2-ヒドロキシフエニル]へキシトール、 1，5-アンヒドロ- 1- [5- (ァズレン- 2-ィルメチル) -2-フルオロフェニル]へキシトール、 1,5-アンヒドロ- 1-[5- (ァズレン- 2-ィルメチル) -2,4-ジメトキシフエ二ル]へキシ] ル及び 1,5-ァ ンヒドロ- 1-[4- (ァズレン- 2-ィルメチル) -1-メトキシ -2-ナフチル]へキシト一ルか らなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物であることがさらに好ましい。 また、 本発明によれば、 上述のァズレン誘導体又はその塩を含有する医薬組成 物が提供される。
本発明の医薬組成物は、 N a+ -グルコース共輸送体阻害剤又は糖尿病及びそ の合併症の予防剤もしくは治療剤として有効に用いられる。
また、 本発明によれば、 N a+ -グルコース共輸送体阻害剤又は糖尿病及びそ の合併症の予防剤もしくは治療剤の製造のための上述のァズレン誘導体又はその 塩の使用が提供される。
さらに、 本発明によれば、 上述のァズレン誘導体又はその塩の治療有効量を患 者に投与することを含む、 糖尿病及びその合併症の治療方法が提供される。
本明細書中の一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特に断らない限り、 炭素数が 1〜6の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。 従って 「低級アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 s e c -ブチル、 t e r t -ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル、 ィソへキシル等の直鎖又は分枝状の C L6アルキルが挙げられる。 これらの中で は炭素数 1〜 3のものが好ましく、 メチル、 ェチルが特に好ましい。
「低級アルキレン」 としては、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン等 の他、 分枝を有した低級アルキレンでも良い。 メチレン及びエチレンが好ましく、 メチレンが特に好ましい。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が 挙げられるが、 中でも、 塩素原子及び臭素原子が好ましい。 「ハロゲン置換低級 アルキル」、 又は 「ハロゲン置換低級アルキレン」 としては、 上記ハロゲン原子 によって置換された上記低級アルキル、 又は上記低級アルキレンが挙げられ、 特 にフッ素原子で置換されたものが好ましい。
「ァリール」 とは、 炭素数が 6〜 1 4個の 1〜 3環系芳香族炭化水素環基を意 味する。 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 又はフエナントリル等が挙 げられ、 特に、 フエニル及びナフチルが好ましい。 「一低級アルキレン一ァリ一 ル」 としては、 ベンジル及びフエネチルが好ましい。
「置換ァミノ」 としては、 アミノ基中の水素原子 1乃至 2個が上記低級アルキ ル、 ァシル、 力ルバモイル、 又は力ルバメート （H2N _ C (= 0) 一 O— ) で 置換されたものが挙げられる。
「ァシル」 としては、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリ ル、 ピバロィル等が挙げられ、 特に、 ァセチルが好ましい。
なお、 上記式 （I ) における一 A—は、 ァズレン環の 1位〜 8位の何れの位置 に結合していても良い。
また、 本発明化合物には、 互変異性体、 光学異性体等の各種の立体異性体の混 合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、 酸付加塩を形成する場合がある。 また、 置換基の種類によつ ては塩基との塩を形成する場合もある。 かかる塩としては、 具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸；ギ酸、 酢酸、 プロピ オン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ 酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の有機酸；ァス パラギン酸、 グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩；ナトリウム、 力リウ ム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の無機塩基；メチルァミン、 ェ チルァミン、 エタノールァミン等の有機塩基； リジン、 オル二チン等の塩基性ァ ミノ酸との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。
更に、 本発明化合物には、 水和物、 製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶 多形等も含まれる。
なお、 当然のことながら、 本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物 に限定されるものではなく、 上記式 （I ) で示される化合物 （ァズレン誘導体） 及びその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、 本発明化合物には、 生体内において代謝されて上記式 （I ) に変換され る化合物、 及びその塩に変換される化合物、 いわゆるプロドラッグもすベて含む ものである。 本発明化合物のプロ ドラッグを形成する基としては、 Prog.Med.5:2157-2161(1985)に記載されている基や、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3〜 1 9 8頁に記載されている基が挙げら れる。
本発明化合物及びそれらの製薬学的に許容される塩は、 その基本骨格或いは置 換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の公知の合成法を適用して製造すること ができる。 その際、 官能基の種類によっては、 この官能基を原料乃至中間体の段 階で適当な保護基、 即ち、 容易にこの官能基に転化可能な基に置き換えておくこ とが製造技術上、 効果的な場合がある。 しかるのち、 必要に応じて保護基を除去 し、 所望の化合物を得ることができる。 このような官能基としては例えば水酸基 や力ルポキシル基等を挙げることができ、 それらの保護基としては例えばダリ― ノ ( Greene ) 及びウッツ ( Wutsノ ¾■、 「 Protective Groups m Organic SynthesisJ 第 2版に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応 じて適宜用いればよい。
(製造例）
以下に本発明化合物の代表的な製造法の例を説明する。
(製造例 1)
製造例 1 は、 下記反応式に示すように、 ァズレン化合物 (1)をフリーデルーク ラフッ （Fi'iedel-Crafts) 反応に付した後、 還元し、 化合物 （2 ) を得、 次いで、 化合物 （3 ) に対する付加反応を行って化合物 （4 ) を得、 再び還元を行って化 合物 (I)を得、 脱保護を行って化合物 (Γ)を得る方法である。
(反応式）
Figure imgf000011_0001
(上記式中、 1^〜1 12、 Aは前掲と同じものを意味する。）
Friedel-Crafts反応は適当なルイス酸の存在下、 溶媒の不存在下又は適当な溶 媒中で行われる。 ルイス酸の具体例としては、 塩化アルミニウム、 三塩化ホウ素、 塩化亜鉛、 塩化バナジウム、 塩化第二鉄、 塩化第二スズなどを用いる。 溶媒の具 体例としてはジェチルエーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類；クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタンのような八口アルキル類；ジメ チルホルムアミド、 デメチルスルホキシド； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応 基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常約 20°C〜約 180°C、 好ましくは約 20°C〜約 40°Cである。
続く還元反応は適当な還元剤及び酸触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。 還 元剤の具体例としては水素化ホウ素ナトリゥム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム、 水素化リチウムアルミニウムなどを用い、 酸の具体例としては三フッ化ホウ素ジ ェチルエーテル錯体、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸などを 用いる。 溶媒の具体例としてはジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジグラ ィムなどのエーテル類；クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタンの ようなハロアルキル類； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条 件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により 異なるが、 通常約 0°C〜約 180°C、 好ましくは約 0°C〜約 60°Cである。
続く化合物 (3)への付加反応は n-ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert- ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬の存在下適当な溶媒中で行われる。 溶媒の具体例としてはジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジグライムなど のエーテル類が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常約- 100°C〜 約 180°C、 好ましくは約- 80°C〜約 30°Cである。 また、 化合物 (4)は化合物 (2)と マグネシウムなどの金属試薬を用いて調製したグリニャール （Grignald) 試薬 を用いて適当な溶媒中で反応させることによつても得ることができる。 溶媒の具 体例としてはジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジグライムなどのェ一テ ル類がが挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温 度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常約 20°C〜約 180°C、 好ましくは約 20°C〜約 80°Cである。
続く還元反応は適当な還元剤及び酸触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。 還 元剤の具体例としてはトリエチルシラン、 トリイソプロピルシラン、 tert-ブチ ルジメチルシランなどを用い、 酸触媒としては三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル 錯体、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリルなど を用いる。 溶媒の具体例としてはクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1,2-ジクロロ ェタンのような八口アルキル類；ジェチルェ一テル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジグ ライムなどのエーテル類ァセトニトリル； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基 質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常約- 100°C〜約 180° (、 好ましくは約- 40°C〜約 20でである。
脱保護はパラジウム/炭素、 水酸化パラジウム、 白金 Z炭素などの金属触媒の 存在下適当な溶媒中水素雰囲気下で行うか、 あるいは適当なルイス酸存在下適当 な溶媒中で行われる。 ルイス酸の具体例としては三塩化ホウ素、 三臭化ホウ素、 三塩化アルミニウムなどが挙げられ、 溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 酢酸ェチルなどのエステル類；メタノール、 エタ ノールなどのアルコール類；ァセトニトリル； これらの混合溶媒が挙げられ、 反 応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種 類、 反応条件等により異なるが、 通常、 約- 100 °C〜約 180°C、 好ましくは約- 80°C〜約 30°Cである。
(製造例 2)
製造例 2は、 下記反応式に示すように、 化合物 (3)と化合物 (5)から化合物 (6)を 得、 これを還元して化合物 （7) を得た後にハロゲン化を行い化合物 （7') を得、 ァズレン誘導体 (8)との反応から化合物 (I)を得、 脱保護を行って化合物 (Γ)を得る 方法である。
(反応式）
Figure imgf000013_0001
(上記式中 X はハロゲン、 B(OR13)3 (R13は H 又は低級アルキル） あるいは SnR1 3 (R14は低級アルキル） を意味する。）
化合物 (3)と化合物 (5)の反応は製造例 1で示した化合物 (2)と化合物 (3)の反応と 同様にして行われる。
続く化合物 （7) を得る還元反応は製造例 1で示した化合物 (4)の還元反応と同 様にして行われる。 続く化合物 (7) をハロゲン化して化合物 (7') とする場合 のハ口ゲン化は適当なハ口ゲン化剤の存在下適当な溶媒中で行われる。 ハロゲン 化剤の具体例としては N-プロモコハク酸イミド、 臭素、 臭化水素などが挙げら れ、 溶媒の具体例としては塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロ ゲン化アルキル類；酢酸ェチルなどのエステル類；テトラヒドロフラン、 ジォキ サンなどのエーテル類；ジメチルスルホキシド；酢酸；水； これらの混合溶媒が 挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原 料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180°C、 好ま しくは約 0^〜約 100°Cである。
続く化合物 (7')と化合物 (8)の反応は、 適当なパラジウム触媒或いは適当なパラ ジゥム触媒と適当なホスフィンの存在下、 適当な溶媒中で行われる。 触媒の具体 的な例としてはテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0 )、 酢酸パラ ジゥム、 ビストリフエニルホスフィンジクロ口パラジウム （ 1 1 )、 1，2-ビス（ジ フエニルホスフィノエタン）ジクロロパラジウム （ 1 1 )、 Ι,Γ-ビス（ジフエニル ホスフイノフエ口セン)ジクロロパラジウム （ 1 1 )、 トリス（ジベンジリデンァ セトン)ジパラジウム (0)などが挙げられる。 ホスフィンの具体的な例としては卜 リフリルホスフィン、 2- (ジシクロへキシルフォスフイノ）ビフエニル、 トリ（tert- プチル)ホスフィンなどが挙げられる。 溶媒の具体例としてはジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジグライムなどのエーテル類；メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン； トルエン；水； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択され る。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常、 約- 100で〜約 180°C、 好ましくは約 0°C〜約 100 である。
また本反応は化合物 (7')と金属とを適当な溶媒中で反応させ金属試薬を調製し た後、 パラジウム触媒の存在下化合物 (8)とを反応させることによつても行うこ とができる。 金属の具体例としては銅、 亜鉛、 鉄、 マグネシウムなどが挙げられ、 パラジウム触媒、 溶媒、 反応温度に関しては上記と同様である。
脱保護は適当な塩基の存在下、 適当な溶媒中で行われる。 塩基の具体的な例と しては水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウム エトキシドなどが挙げられる。 溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジグライムなどのエーテル類； メタノール、 エタノール、 イソプロパノ —ルなどのアルコール類；ァセトニトリル；水； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の 種類、 反応条件等により異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180°C、 好ましくは約 0°C〜約 100°Cである。
また、 この脱保護は適当なルイス酸存在下適当な溶媒中で行うこともできる。 ルイス酸の具体例としては三塩ィヒホウ素、 三臭化ホウ素、 三塩化アルミニウムな どが挙げられ、 溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのェ 一テル類；酢酸ェチルなどのエステル類；メタノール、 エタノールなどのアルコ ール類；ァセトニトリル； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反応 条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等によ り異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180° (：、 好ましくは約- 80°C〜約 60°Cである。 (製造例 3)
製造例 3 は、 下記反応式に示すように、 アルコール誘導体 (9)を保護した後、 化合物 (3)との反応から化合物 (10)を得、 これを還元し、 脱保護を行って化合物
(11) を得た後にハロゲン化を行い化合物 (7') を得、 ァズレン誘導体 (8)との 反応から化合物 (I)を得、 脱保護を行って化合物 (Γ)を得る方法である。
(反応式）
Figure imgf000015_0001
(上記式中 Pは保護基を意味する。 Xはハロゲン、 B(OR13)3 (R13は H又は低級 アルキル） 又は SnR14 3 (R14は低級アルキル） を意味する。）
アルコール誘導体 (9)は定法に従って適当な保護基例えば tert-プチルジメチル シリル基、 tert-プチルジフエニルシリル基、 テトラヒドロピラニル基などで保 護する。 続く化合物 (3)との反応は製造例 1で示した化合物 (2)と化合物 (3)の反応 と同様にして行われる。
続く還元反応は製造例 1で示した化合物 (4)の還元反応と同様にして行われる。 続く脱保護は適当な触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。 触媒の具体例として はテトラブチルアンモニゥムフルオリド、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、 フッ化水素、 酢酸、 P-トルエンスルホン酸などが挙げられ、 溶媒の具体例として はテトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；メタノール、 エタノール などのアルコール類；水； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反応 条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等によ り異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180°C、 好ましくは約 20°C〜約 80°Cである。 続くハロゲン化はハ口ゲン化剤とトリフエニルホスフィンの存在下適当な溶媒 中で行われる。 ハロゲン化剤の具体例としては N-プロモコハク酸イミド、 臭素、 四臭化炭素、 臭化銅 (II)などが挙げられる。 溶媒の具侔例としては塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン化アルキル類；酢酸ェチルなどのエス テル類；テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン； トルェ ン；ジメチルスルホキシド；酢酸；水； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質 の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反 応条件等により異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180°C、 好ましくは約 0°C〜約 100°Cである。
続く化合物 (7')と化合物 (8)の反応及び脱保護は製造例 2で示した方法と同様に して行われる。
(製造例 4)
製造例 4 は、 下記反応式に示すように、 ブロモベンゼン誘導体 (12)と化合物 (3)との反応から化合物 (13)を得、 これを還元し化合物 (14)を得た後にトリアルキ ルスズ誘導体 (15)へと変換し、 ァズレン誘導体 (16)と反応させて化合物 (I)を得、 脱保護を行って化合物 (Γ)を得る方法である。 (反応式）
Figure imgf000017_0001
(上記式中 Yはハロゲンを、 R15は低級アルキルを意味する。）
ブロモベンゼン誘導体 (12)と化合物 (3)との反応は製造例 1 で示した化合物 (2) と化合物 (3)の反応と同様にして行われる。
続く還元反応は製造例 1で示した化合物 (4)の還元反応と同様にして行われる。 続く トリアルキルスズ誘導体への変換はへキサアルキルジチンと適当なパラジゥ ム触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。 パラジウム触媒の具体的な例としては テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0 )、 酢酸パラジウム、 ピスト リフエニルホスフィンジクロ口パラジウム ( 1 1 )、 1,2-ビス（ジフエニルホスフ ィノエタン）ジクロロパラジウム （ 1 1 )、 1,1'-ビス（ジフエニルホスフイノフエ 口セン)ジクロロパラジウム （ I I ) などが挙げられる。 溶媒の具体例としては ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジグライムなどのエーテ ル類； メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼ ン； トルエン；水； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に 応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異な るが、 通常、 約- 100°C〜約 180° (：、 好ましくは約 0°C〜約 100°Cである。
続くァズレン誘導体 (16)との反応は適当なパラジウム触媒或いは適当なパラジ ゥム触媒と適当なホスフィンの存在下、 適当な溶媒中で行われる。 触媒の具体的 な例としてはテトラキス'トリフエニルホスフィンパラジウム （0 )、 酢酸パラジ ゥム、 ビストリフエニルホスフィンジクロ口パラジウム （ 1 1 )、 1，2-ビス（ジフ ェニルホスフィノエタン)ジクロロパラジウム （ 1 1 )、 1，1'-ビス（ジフエニルホ スフイノフエ口セン）ジクロロパラジウム （I 1 )、 卜リス（ジベンジリデンァセ トン)ジパラジウム (0)などが挙げられる。 ホスフィンの具体的な例としてはトリ フリルホスフィン、 2- (ジシクロへキシルフォスフィノ）ビフエニル、 トリ（tert-ブ チル)ホスフィンなどが挙げられる。 溶媒の具体例としてはジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジグライムなどのェ一テル類；メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン； トルエン；水； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択され る。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180°C、 好ましくは約 0°C〜約 100°Cである。 脱保護は製造例 2で示 した方法と同様にして行われる。
(製造例 5)
製造例 5は、 下記反応式に示すように、 フエニル酢酸誘導体 (17)をブロモ化し 化合物 (18)を得た後にフエニルアセトン誘導体 (19)へ変換し、 化合物 (20)との環 化反応から化合物 (2)を得、 これの化合物 (3)に対する付加反応から化合物 (4)を得 た後に還元して化合物 (I)を得、 これを脱保護して化合物 (Γ)を得る方法である。 (反応式）
Figure imgf000019_0001
フェニル酢酸誘導体 (17)のプロモ化は適当なブ口モ化剤の存在下適当な溶媒中 で行われる。 ブロモ化剤の具体例としては N-プロモコハク酸イミド、 臭素、 臭 化水素などが挙げられ、 溶媒の具体例としては塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素などのハロゲン化アルキル類；酢酸ェチルなどのエステル類；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；ジメチルスルホキシド；酢酸；水； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択され る。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180°C、 好ましくは約 0°C〜約 100°Cである。
続くフエニルアセトン誘導体 (19)への誘導は適当な塩基の存在下、 適当な溶媒 中で行われる。 塩基の具体例としては酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム、 ピリジン などが挙げられる。 溶媒の具体例としては無水酢酸が挙げられ、 反応温度は、 原 料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180°C、 好ま しくは約 30°C〜約 150°Cである。
続く環化反応はまず化合物 (19)と適当なアミンを適当な脱水剤の存在下、 適当 な溶媒中で反応させ、 次いで化合物 (20)と適当な溶媒中で反応させることによつ て行われる。 ァミンの具体例としてはモルホリン、 ピロリジン、 N-メチルピぺ ラジン、 ジェチルァミン、 ジィソプロピルァミンなどが挙げられる。 脱水剤の具 体例としては硫酸マグネシウム、 硫酸ナトリウム等が挙げられる。 溶媒の具体例 としては、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルなどのエーテル 類；塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン化アルキル類；酢 酸ェチルなどのエステル類；メタノール、 エタノール、 イソプロパノ一ルなどの アルコール類；ベンゼン； トルエン；ァセトニトリル；水； これらの混合溶媒が 挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原 料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180°C、 好ま しくは約 20 〜約 120°Cである。
続く化合物 (3)への付加反応、 還元は製造例 1 で示した付加反応、 還元と同様 にして行われる。
脱保護は製造例 2で示した方法と同様にして行われる。 発明を実施するための最良の形態
(実施例）
以下、 本発明化合物を実施例によってさらに具体的に説明する。 なお、 本発明 化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれているため、 これらの製造方法を 参考例として記載する。
(参考例 1)
1-メチルァズレン (2 g)の塩化メチレン (20 mL)溶液に 0°Cにて塩ィ匕アルミニゥ ム (1.87 g)を加え、 15分間撹拌した。 次いで 0 にて 3-ブロモベンゾイルクロリ ド (1.86 mL)の塩化メチレン (5 mL)溶液を滴下し、 1 時間撹拌した。 反応液を、 氷冷下の 10%塩酸水溶液にあけて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （n-へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 （3-ブ ロモフエニル) (3-メチルァズレン- 1ィル)メタノン (1.2 g)を得た。
(参考例 2)
(3-ブロモフエニル) (1-メチルァズレン- 2-ィル)メタノン (0.5 g)のジグライム： エーテル (1:1)(2.0 mL)溶液に 0°Cにて三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯体 (1.17 mL)を加え、 20分撹拌した。 次いで水素化ホウ素ナトリウム (0.68 g)を反 応液を加え、 室温にて 1 時間撹拌した。 反応液を氷水にあけて、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過 後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン -ェ 一テル） で精製し、 1-(3-ブロモベンジル) -3-メチルァズレン (0.21 g)を得た。
(参考例 3)
2- (3-ブロモベンジル) - 1-メチルァズレン (1.2 の THF(8.0 mL)溶液に- 78°Cに て n-ブチルリチウムの 1.6 Mへキサン溶液 (2.44 mL)を滴下し、 1時間撹拌した。 次いで 2,3，4，6-テトラ- 0-ベンジル -D-(+)-ダルコノ -1，5-ラク トン（2.08 g)の THF(8.0 mL)溶液を滴下し 1 時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n-へキサン -酢酸ェチル) で精製し、 2，3,4，6-テトラ- 0-ベンジル -l-C-[3-[(3-メ チルァズレン- 1-ィル)メチル]フエニル ]-D-ダルコピラノース（1.74 g)を得た。
参考例 4、 5、 6はそれぞれ参考例 1、 2、 3と同様に得た。
(参考例 7)
3-ブロモ -4-ェトキシトルエン (3.6 g)の THF (50 mL) 溶液に- 78°Cにて n-ブチ ルリチウムの 1.6 Mへキサン溶液 (11 mL)を滴下し、 15分間撹拌する。 次いで 2,3,4,6-テトラ -0-ベンジル -D-(+)-ダルコノ -1,5-ラクトン (7.6 g)の THF(10 mL)溶 液を滴下し 2.5時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過 後濾液を濃縮し、 析出した結晶を濾取して、 2,3,4，6-テトラ- 0-ベンジル -l-C-(2- ェトキシ -5-メチルフェニル) -D-ダルコピラノース (3.53 g)を得た。
(参考例 8)
2,3,4,6-テトラ- 0-ベンジル -l-C-(2-エトキシ -5-メチルフエニル) -D-グルコビラ ノース (3.5 g)の塩化メチレン (15 mL)溶液に- 50°Cにて三フッ化ホウ素ジェチルェ —テル錯体 (0.6 niL)、 トリェチルシラン (1.7 mL)を滴下し、 2時間撹拌した。 飽 和炭酸カリウム水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 （1S)-1，5-アンヒ ド口 -2,3,4,6-テトラ -0-ベンジル -1-(2-ェトキシ -5-メチルフェニル) -D-グルシト一 ル (3.4 g)を得た。
(参考例 9)
(1S)-1，5-ァンヒドロ -2，3,4，6-テトラ -0-ベンジル -1-(2-ェトキシ -5-メチルフエ二 ル) -D-グルシトール (3.4 g)の塩化メチレン (50 mL)溶液に、 -78°Cにて三塩化ホウ 素の 1.0 M塩化メチレン溶液 (31.0 mL)を滴下し 30分間撹拌した。 反応液にメ 夕ノール (10 mL)を加え、 10分間撹拌後、 濃縮した。 残渣をピリジン (20 mL)に 溶解し、 室温にて無水酢酸 (10 mL)を加えて、 12時間撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルで稀釈し、 10%塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 （1S)- 2,3,4，6-テトラ- 0-ァセチル -1，5-アンヒドロ- 1-(2-エトキシ -5-メチルフエニル) -D- グルシ 1 ^一ル (1.3 g)を得た。
(参考例 10)
(lS)-2,3,4，6-テトラ -0-ァセチル -1,5-ァンヒド口- 1-(2-ェトキシ -5-メチルフエ二 ル) -D-グルシトール (3.7 g)の四塩化炭素 (30.0 mL)溶液に、 N-プロモコハク酸ィ ミド（1.7 g)、 過酸化ベンゾィル (0.1 g)を加えて 1時間加熱環流した。 反応液をク ロロホルムで稀釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和チォ硫酸ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液 を濃縮し、 析出した結晶を濾取して、 （lS)-2，3，4,6-テトラ- 0-ァセチル -1,5-アン ヒドロ- 1-[5- (ブロモメチル) -2-エトキシフエニル] -D-グルシトール (1.4g)を得た。
(参考例 11)
金属マグネシウム片 (0.22 g)の THF(5.0 mL)懸濁液に、 アルゴン雰囲気下触媒 量のヨウ素を加えた後、 化合物の THF(5.0 mL)溶液を滴下し、 1時間加熱環流 した。 3-ブロモ -4-メチルベンズアルデヒドジメチルァセタール (2.45 の THF(5.0mL)溶液に、 0°Cにて先のグリニャール試薬を滴下し 1 時間撹拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 2，3，4,6-テトラ -O-ベンジル -l-C-[5- (ジメトキシメチル) -2-メチルフエニル] -D-グ ルコピラノース (2.4 g)を得た。
(参考例 12)
2，3，4,6-テトラ -0-ベンジル -l-C-[5- (ジメトキシメチル) -2-メチルフエニル] -D- ダルコビラノース (2.4 g)のアセトン:水 =5:1(12 mL)溶液に室温にてスルファミン 酸 (0.4 g)と亜塩素酸ナトリウム (0.4 g)を加え、 3時間撹拌した。 アセトンを留去 し水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 4-メチル -3- [(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス（ベンジルォキシ) -6- [(ベンジルォキシ）メチル] -2-ヒ ドロキシテトラヒドロ- 2H-ピラン -2-ィル]安息香酸 (1.5 g)を得た。
参考例 13は参考例 8と同様に得た。
(参考例 14)
4-メチル -3-[(2S,3S,4R,5R，6R)-3,4，5-トリス (ベンジルォキシ) -6- [(ベンジルォキ シ)メチル] -テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]安息香酸 (1.5 g)の DMF(10 mL)溶液 に、 室温にてヨウ化メチル (0.17 mL)との炭酸カリウム (0.4 g)を加え、 3 時間攪 拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を酢酸ェチルで稀釈し、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n-へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 4-メチル -3- [(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス（ベンジルォキシ) -6- [(ベンジルォキシ）メチル] -テ トラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]安息香酸 メチルエステル (1.3 g)を得た。
(参考例 15)
4-メチル-3-[(28,38，41 ,51，611)-3,4，5-トリス(べンジルォキシ)-6-[(べンジルォキ シ）メチル]テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]安息香酸 メチルエステル (1.3 g)の THF(10 mL)溶液に、 0°Cにて水素化リチウムアルミニウム (73 mg)を加え、 1時 間撹拌した。 反応液を氷水にあけて不溶物を濾別し、 濾液を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液 を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン-酢酸ェチ ル） で精製し、 (1S)-1,5-アンヒドロ- 2，3，4，6-テトラ- 0-ベンジル -1-[5- (ヒドロキシ メチル )-2-メチルフエニル] -D-グルシ 1 ル (1.0 g)を得た。 (参考例 16)
(1S)-1，5-アンヒドロ- 2,3,4,6-テトラ- 0-ベンジル -1-[5- (ヒドロキシメチル) -2-メ チルフエニル] -D-グルシトール (1.0 g)の塩化メチレン (10 mL)溶液に、 室温にて 四臭化炭素 (0.62 とトリフエニルホスフィン (0.49 g)を加えて、 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン -酢 酸ェチル） で精製し、 （1S)-1,5-アンヒドロ- 2,3,4,6-テトラ- O-ベンジル -1-[5- (プロ モメチル) -2-メチルフエニル] -D-グルシトール (0.8 g)を得た。
参考例 17、 18はそれぞれ参考例 1、 2と同様に得た。
(参考例 19)
(1S)-1，5-アンヒドロ- 2,3,4,6-テトラ -0-ベンジル -1-[3-ブロモ -5- (メトキシメチ ル)フエニル] -D-グルシト一ル (7.8 g)の THF(5.0 mL)溶液に、 アルゴン雰囲気下- 78°Cにて n-ブチルリチウムの 1.6 M n-へキサン溶液 (14.0 mL)を滴下し、 30分 間撹拌後、 DMF(1.0 mL)を滴下し 4時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （ へキサン - 酢酸ェチル） で精製し、 3-メ トキシメチル -5- [(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス（ベンジルォキシ) -6- [(ベンジルォキシ）メチル]テ トラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]ベンズアルデヒド (2.6g)を得た。
(参考例 20)
3-メトキシメチル -5-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3，4，5-トリス（ベンジルォキシ) -6- [(ベン ジルォキシ）メチル]テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]ベンズアルデヒド (2.6 g)の メタノール: THF=1:1(10 mL)溶液に、 0°Cにて水素化ホウ素ナトリウム (0.15 g) を加えて、 1時間撹拌した。 アセトン (5.0 mL)を加えて 10分間撹拌後、 水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸：
乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ
(11-へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 （1S)-1,5-アンヒドロ- 2,3,4,6-テトラ- O- ベンジル -1-[3- (ヒドロキシメチル) -5- (メトキシメチル)フエニル] -D-グルシトール (2.1 g)を得た。
参考例 21、 22、 23はそれぞれ参考例 6、 11、 実施例 1と同様に得た。 (参考例 24)
(1S)-1,5-アンヒドロ- 2, 3,4,6-テトラ- 0-ベンジル -l-[3-([[tert-ブチル（ジフエ二 ル)シリル]ォキシ]メチル)フエニル] -D-グルシトール (1.7 g)の THF(10.0 niL)溶液 に、 室温にてフッ化テトラブチルアンモニゥムの 1.0 M THF溶液 (3.8 mL)を加 えて、 2時間撹拌した。 更に、 10%水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL)を加えて 1 時間還流撹拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 (1S)-1,5-アンヒドロ- 2，3,4,6-テトラ -0-ベンジル -1-[3- (ヒドロキシメチル）フエ二 ル] -D-グルシ 1 ル (0.7 g)を得た。
参考例 25は参考例 16と同様に得た。
(参考例 26)
5-ブロモ -2-メトキシベンジルアルコール (10.0 g)の DMF(100 mL)溶液に、 氷 冷下にてイミダゾ一ル (3.45 g)と tert-ブチルジメチルクロロシラン (17.6 g)をカロ えて 2 時間撹拌した。 反応液を氷水にあけて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 た。
参考例 27、 28、 29、 30、 31はそれぞれ参考例 3、 実施例 1、 参考例 16、 11、 実施例 1と同様に得た。
(参考例 32)
(1S)-1，5-アンヒドロ -2,3,4,6-テトラ -0-ベンジル -1-(3-ブロモフエニル) -D-グル シ 1 ^一ル (5.0 g) (Dトルエン (8.0 mL)溶液に、 アルゴン雰囲気下へキサブチルジチ ン (10.0 g)とテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (0.24 g)を加えて 17 時間還流撹拌する。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （n-へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 （1S)-1,5-アンヒドロ- 2,3，4,6-テトラ- 0-ベンジル -1-[3- (トリブチルス夕ニル)フエニル] -D-ダルシトール (4.0 g)を得た。
(参考例 33) 参考例 24で得られた (1S)-1,5-アンヒドロ- 2,3,4,6-テトラ- 0-ベンジル -1-[3- (ヒ ドロキシメチル）フエニル] -D-ダルシト一ル (6.8 g)のクロ口ホルム (100 mL)溶液 に、 二酸化マンガン (20.4 g)を加え、 1.5 時間還流撹拌した。 反応液を室温にし て不溶物をセライト濾過にて濾別した後、 濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムク ロマ トグラフィ ー （n-へキサン - 酢酸ェチル） で精製し、 3- [(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-卜リス（ベンジルォキシ) -6- [(ベンジルォキシ)メチル]テ トラヒド口- 2H-ピラン- 2-ィル]ベンズアルデヒド (6.8 g)を得た。
(参考例 34)
メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド（11.6 g)の THF(100 mL)溶液に室温 にてカリウム tert-ブトキシド（3.6 g)を加え、 10 分間撹拌した。 次いで、 3- [(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス（ベンジルォキシ) -6- [(ベンジルォキシ)メチル]テ トラヒドロ- 2H-ピラン- 2ィル]ベンズアルデヒド (6.8 g)の THF溶液を滴下し、 室温にて 1 時間撹拌した。 反応液に、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へ キサン -酢酸ェチル） で精製し、 （1S)-1，5-アンヒドロ- 2，3,4，6-テトラ- O-ベンジ ル -1-(3-ビニルフエニル) -D-グルシ 1 ル (6.8g)を得た。
参考例 35、 36、 37、 38、 39、 40はそれぞれ参考例 26、 3、 実施例 1、 参考例 16、 3、 実施例 1と同様に得た。
' (参考例 41)
(1S)-1，5-ァンヒド口- 2,3，4,6-テトラ -O-ベンジル -1-(3-ブロモ -5-メトキシフエ二 ル) -D-グルシ 1 ^一ル (10.0 g)の THF:メタノール二 1:1(100 mL)溶液に 5%パラジゥ ム /炭素 (1.0 g)を加え、 更に 1M塩酸水溶液 2滴を加えて水素雰囲気下 30分間 撹拌した。 反応液を濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルム -メタノール） で精製し、 （1S)-1，5-アンヒドロ- 1-(3-プロ モ -5-メトキシフエ二ル) -D-グルシトール (2.9 g)を得た。
参考例 42、 43、 44、 45、 46 はそれぞれ実施例 37、 参考例 32、 41、 実施例 37、 参考例 32と同様に得た。
(参考例 47) 2，3,4，6-テトラ -O-ベンジル -l-0-(トリフルォロアセチル)- -D-グルコピラノー ス (20.0 g)の塩化メチレン (100 mL)溶液に 1-ブロモ -2,4-ジメトキシベンゼン (9.1 mL)を加え、 10 分間撹拌後、 三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯体 (3.9 mL)を 加えて、 室温にて 12時間撹拌した。 反応液に水を加えて、 塩化メチレンで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾 液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （n-へキサン -酢酸ェ チル） で精製し、 (1S)-1,5-アンヒドロ- 2,3,4,6-テトラ- 0-ベンジル -1-(5-プロモ- 2,4-ジメトキシフエニル) -D-グルシトール (17.0 g)を得た。
参考例 48は参考例 41と同様に得た。
(参考例 49)
(1S)-1,5-アンヒド口- 1-(5-ブロモ -2,4-ジメトキシフエ二ル) -D-グルシトール (1.35 g)の塩化メチレン (15 mL)溶液に 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン (2.98 g)とクロロメチルメチルエーテル (1.3 mL)を加え、 室温にて 12時間環流し た。 反応液を氷水にあけて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n-へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 （1S)-1，5-アンヒ ド口 -1-(5-ブ口モ -2,4-ジメトキシフエニル) -2,3,4,6-テトラキス- O- (メトキシメチ ル) -D-グルシトール (0.7 g)を得た。
参考例 50は参考例 32と同様に得た。
(参考例 51)
6イソプロピルァズレン- 2-カルポアルデヒド (1.4 g)のメタノール (30 mL)溶液 に 0°Cのて水素化ホウ素ナトリウム (0.26 g)を加えて 1時間撹拌した。 反応液に アセトンを加えて 15分間撹拌し、 反応液を濃縮して残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (11-へキサン -酢酸ェチル)で精製し、 （6-イソプロピルァズレン -2-ィル)メタノ一ル (1.15 g)を得た。
(参考例 52)
(6-イソプロピルァズレン- 2-ィル)メタノール (0.5 g)の四塩化炭素 (10.0 mL)溶 液にトリフエニルホスフィン (0.66 g)を加えて 15 時間加熱環流した。 反応液を 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン -ジェチルェ 一テル)で精製し、 2- (クロロメチル) -6イソプロピルァズレン (0.38 g)を得た。 参考例 53は参考例 52と同様に得た。
(参考例 54)
2-クロロアズレン- 1-カルボン酸メチルエステル (11.38 g)、 へキサメチルジチ ン (35.9 g)の 1,4-ジォキサン (272 ml)溶液に室温にて、 [1,2-ビス（ジフエ二ルフォ スフイノ）ェタン]ジクロロパラジウム (II)(1.48 g)を加え、 60°Cに昇温し 38 時間 撹拌した。 減圧下溶媒を留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 2- (トリプチルス夕ニル)ァズレン- 1- カルボン酸メチルエステル (12.36 g)を得た。
(参考例 55)
1,2，3，4，6-ペン夕- O-ァセチル- β -D-ダルコピラノ一ス (6.41 g)、 1,2-ジェトキシ- 4-メチルベンゼン (2.47 g)、 トリフルォロ酢酸銀 (3.63 g)の 1，2-ジクロロェ夕ン (70 mL)懸濁溶液に 0°Cにて、 四塩化スズの 1.0 M ジクロロメタン溶液 (16.5 mL)を加え、 1 時間同温にて撹拌した。 室温に昇温して 15時間撹拌した後、 飽 和重曹水を加えた。 反応溶液をセライトろ過した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧 下溶媒を留去し、 得られた残渣にメタノール (200 mL)と触媒量のナトリウムメ トキシドを加え、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール) で精製した。 得られた残渣にピリジン (30 mL)、 無水酢酸 (5 mL)と触媒量の 4-ジメチルァミノ ピリジンを加え、 2 日間室温にて撹拌した。 反応液にトルエンを加え、 減圧下溶 媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル -n- へキサン） で精製し、 (lS)-2，3，4,6-テトラ- 0-ァセチル -1,5-アンヒドロ- 1-(2，3-ジ エトキシ -5-メチルフエニル) -D-グルシ 1 ^一ル (2.51 g)を得た。
(参考例 56)
(lS)-2,3，4,6-テ卜ラ -O-ァセチル -1，5-アンヒドロ- 1-(2，3-ジェトキシ -5-メチルフ ェニル) -D-グルシトール (500 mg)と N-ブロモコハク酸イミド (209 mg)の四塩ィ匕 炭素 (10 mL)懸濁溶液を加熱還流し、 2,2'-ァゾビス (ィソブチロニトリル) (80 mg) を加えた。 還流下 30分間撹拌した後、 室温に放冷した。 減圧下溶媒を留去した 後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル -n-へキ サン） で精製し、 (lS)-2，3，4，6-テトラ- 0-ァセチル -1，5-アンヒドロ- 1-[5- (プロモメ チル) -2,3-ジェトキシフエ二ル] -D-グルシ 1 ル (464 mg)を得た。
参考例 57、 58はそれぞれ参考例 55、 56と同様に得た。
(参考例 59)
力リゥム tert-ブトキシド (625 mg)の THF(11 mL)懸濁溶液に、 -78°Cで n-ブチ ルリチウムの 1.56 M n-へキサン溶液 (3.57 mL)と、 次いで 2-フルォロトルエン (0.66 mL)を加え、 同温で 1.5時間撹拌した。 2,3,4,6-テ卜ラ -0-ベンジルダルコ ノラクトン (3.00 g)の THF(10 mL)溶液を滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 1 M 塩酸水溶液を加えた後、 室温に昇温した。 反応混合物をジェチルェ一テルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧 下溶媒を留去し、 濃縮乾固した。 得られた残渣をジクロロェタン (5 mL)とァセ トニトリル (25 mL)に溶解し、 -30°Cでトリイソプロピルシラン (2.27 mL)と三フ ッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 (0.85 mL)を加えた。 同温で 30分撹拌後、 反 応溶液に飽和重曹水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル -n-へキサン） で精 製し、 (1S)-1,5-ァンヒドロ -2，3,4，6-テトラ -0-ベンジル -1-(2-フルォ口- 3-メチルフ ェニル) -D-グルシ 1 ^一ル (559 mg)を得た。
(参考例 60)
(1S)-1,5-アンヒドロ- 2,3,4,6-テトラ- 0-ベンジル -1-(2-フルォ口- 3-メチルフエ二 ル) -D-グルシトール (550 mg)と 20°/。水酸化パラジウム/炭素 (300 mg)の THF(10 mL)-メタノール (5 mL)懸濁溶液を水素雰囲気下 (1気圧)で 2.5日間撹拌した。 反 応液をセライト濾過し、 濾液を濃縮後得られた残渣にピリジン (5 mL)と無水酢 酸 (2 mL)及び触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンを加え、 室温で 1時間撹拌し た。 減圧下溶媒を留去後、 トルエンと共沸し得られた残渣をジェチルエーテルに 溶解した。 この溶液を 1 M塩酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾過後、 減圧下濃縮して (lS)-2,3,4，6-テトラ- O-ァセチル -1，5- アンヒドロ- 1-(2-フルォ口- 3-メチルフエニル) -D-グルシトール (335 mg)を得た。 参考例 61、 62、 63、 64、 65 はそれぞれ参考例 56、 55、 56、 55、 56 と同様 に得た。
(参考例 66)
3-ブロモ -4-ヒドロキシフエニル酢酸 (28.5 g)の無水酢酸 (100 mL)溶液に酢酸ナ トリウム (50.5 g)を加えて 21時間加熱環流した。 反応液を室温に戻し、 20%水酸 化ナトリウム水溶液を加えて pH=ll とし、 1時間加熱環流した。 反応液を室温 に戻し 10%塩酸水溶液を加えて pH=6 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和重炭酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 濾過後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (酢酸ェチル -n-へキサン)で精製して 1-(3-ブロモ -4-ヒドロキシフエニル)ァセ 卜ン (22.2 g)を得た。
(参考例 67)
1-(3-ブロモ -4-ヒドロキシフエニル)アセトン (4.0 g)の DMF(40 mL)溶液に炭酸 力リゥム (2.7 g)、 ベンジルブ口ミド (2.3 mL)を加えて室温にて 6時間撹拌した。 反応液を水に空けて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一(酢酸ェチル -n-へキサン)で精製して 1-[4- (ベン ジルォキシ) -3-ブロモフエニル]ァセトン (3.65 g)を得た。
(参考例 68)
1- [4- (ベンジルォキシ) -3-ブロモフエニル]アセトン (3.65 g)のジェチルエーテル (30 mL)溶液にピロリジン (1.9 mL)、 硫酸マグネシウム (2.74 g)を加え、 室温にて 12 時間撹拌した。 濾過後減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を減圧下乾燥し、 エタノール (30 mL)に溶解し、 2H-シクロヘプ夕 [b]フラン- 2-オン (0.5 g)を加え 8 時間加熱環流した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (酢酸ェチル -n-へキサン)で精製して 2-[4- (ベンジルォキシ) -3-ブロモ ベンジル]ァズレン (0.84 g)を得た。
(参考例 69)
2- [4- (ベンジルォキシ) -3-ブロモベンジル]ァズレン (0.17 g)の THF(3.0 mL)溶 液に- 55°Cにて n-ブチルリチウムの 1.6 M n-へキサン溶液 (0.32 mL)を滴下し、 10分間同温で撹拌した。 この溶液に 2,3,4，6-テトラ -0-ベンジル -グルコノ -1，5-ラ クトン (0.12 g)の THF(3.0 mL)溶液を滴下し、 30 分間同温にて撹拌した。 反応 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 軍乍酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩 水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後減圧下溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル -n-へキサン)で精製し て l-C-[5- (ァズレン -2-ィルメチル) -2- (ベンジルォキシ)フエニル] -2,3,4,6-テトラ- 0-ベンジル -D-ダルコピラノース (0.9 g)を得た。
(実施例 1)
2,3,4,6-テトラ -O-ベンジル -l-C-[3-[(3-メチルァズレン小ィル）メチル]フエ二 ル] -D-ダルコピラノース (2.3 g)のァセトニトリル (40 mL)溶液に- 40°Cにて三フッ 化ホウ素ジェチルエーテル錯体 (0.39 mL)、 トリイソプロビルシラン (1.23 mL)を 滴下し、 2時間撹拌した。 飽和炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃 縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 （1S)-1,5-アンヒドロ- 2,3,4,6-テトラ- 0-ベンジル -1-[3-[(3-メチルァズ レン- 1-ィル)メチル]フエニル] -D-グルシトール (1.47 g)を得た。
(実施例 2)
(1S)-1，5-アンヒドロ- 2,3,4,6-テトラ- 0-ベンジル -1-[3-[(3-メチルァズレン- 1-ィ ル)メチル]フエニル] -D-グルシトール (0.76 g)の塩化メチレン (20 mL)溶液に、 - 78°Cにて三臭化ホウ素の 1 M n-ヘプタン溶液 (20 mL)を滴下し 30分撹拌した。 反応液に塩ィ匕メチレン：トルエン =2:1(60 mL)を加え、 更にメタノール (6 mL)を加 えた。 室温に戻し反応液を半量まで濃縮した後、 再度メタノール (25 mL)を加え 濃縮し、 この操作を 3 回繰り返し行った。 濃縮して得られた残渣を、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム -メタノール) で精製し、 (1S)-1,5- アンヒドロ- 1-[3-[(3-メチルァズレン- 1-ィル）メチル]フエニル] -D-グルシトール (0.068 g)を得た。
実施例 3、 4はそれぞれ実施例 1、 2と同様に得た。
(実施例 5)
亜鉛粉末 (0.17 g)の T H F (5.0 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 1,2-ジブロモェ タン 2滴を加え 5 分間加熱環流した。 室温に戻し、 クロロトリメチルシラン 2 滴を加え、 室温で 15 分間撹拌した。 次いで、 （lS)-2,3，4,6-テトラ- 0-ァセチル- 1,5-アンヒド口- 1-[5- (ブロモメチル) -2-ェトキシフエニル] -D-ダルシトール (1.4 g) を加えて 1 時間加熱環流した。 反応液を室温に戻し、 テトラキストリフエニル ホスフィンパラジウム (0.27 g) t 2-クロロアズレン- 1-カルボン酸メチルエステル (0.28 g)を加えて 6時間加熱環流した。 反応液を室温に戻し、 氷冷下で 10%塩酸 水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （n-へキサン - 酢酸ェチル） で精製し、 2-(4-エ トキシ -3- [(2S,3S,4R,5R，6R)-3，4，5-トリス（ァセチルォキシ) -6- [(ァセチルォキシ)メチル]テ トラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]ベンジル)ァズレン- 1-カルボン酸 メチルエステル (0.58 g)を得た。
(実施例 6)
2-(4-ェトキシ -3-[(2S，3S，4R，5R,6R)-3,4，5-トリス（ァセチルォキシ) -6- [(ァセチ ルォキシ)メチル]テトラヒドロ -2H-ピラン -2-ィル]ベンジル)ァズレン -1-力ルポン 酸 メチルエステル (0.58 g)のメタノール (5.0 mL)溶液に、 室温にて 10%水酸化 ナトリウム水溶液 (5.0 mL)を滴下し 30分撹拌後、 更に 6時間加熱環流した。 反 応液を氷冷し 10%塩酸水溶液を加えて中和後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム -メタノール） で精 製し、 2-(4-ェトキシ -3-[(2S，3R,4R,5S，6R)-3，4，5-トリス（ァセチルォキシ) -6- [(ァ セチルォキシ)メチル]テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]ベンジル)ァズレン- 1-カル ボン酸 (0.4 g)を得た。
(実施例 7)
2-(4-ェトキシ-3-[(28，311,41，58，611)-3,4，5-トリス（ァセチルォキシ) -6- [(ァセチ ルォキシ)メチル]テトラヒドロ -2H-ピラン -2-ィル]ベンジル)ァズレン -1-力ルポン 酸 (0.36 g)のベンゼン (10 mL)懸濁液に、 p-トルエンスルホン酸 1水和物 (40 mg) を加え、 15 分間加熱環流した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （クロ口ホルム -メタノール） で精製し、 （1S)-1，5-アンヒドロ- l-[5- (ァズレン -2-ィルメチル) -2-ェトキシフェニル] -D-ダルシト—ル (203 mg)を 得た。
実施例 8は実施例 5と同様に得た。
(実施例 9)
2-(4-メチル -3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス（ベンジルォキシ) -6- [(ベンジル ォキシ)メチル]テトラヒドロ -2H-ピラン -2-ィル]ベンジル)ァズレン -1-力ルポン酸 メチルエステル (0.39 g)の塩化メチレン (10 mL)溶液に、 -78°Cにて三塩化ホウ素 の 1.0 M塩ィ匕メチレン溶液 (3.0 mL)を滴下し 15分間撹拌した。 反応液にメタノ ール (10 mL)を加え、 10分間撹拌後、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （ク ロ口ホルム - メタノール） で精製し、 2-(4-メチル -3- [(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ -6- (ヒドロキシメチル）テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]ベンジル)ァズレン- 1-カルボン酸 メチルエステル (0.08 g)を得 た。
実施例 10、 11はそれぞれ実施例 6、 7と同様に得た。
(実施例 12)
2-(4-メチル -3-[(2S,3S,4R，5R，6R)-3,4,5-トリス（ベンジルォキシ) -6- [(ベンジル ォキシ)メチル]テトラヒドロ -2H-ピラン -2-ィル]ベンジル)ァズレン -1-力ルポン酸 メチルエステル (0.39 g)の塩化メチレン (10 mL)溶液に、 -78°Cにて三塩化ホウ素 の 1.0 M塩ィヒメチレン溶液 (3.0 mL)を滴下し 15分間撹拌した。 反応液にメ夕ノ —ル (10.0 mL)を加え、 10分間撹拌後、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （クロ口ホルム -メタノール） で精製し、 3-ベンジル -2-(4-メチル- 3-[(2S，3R，4R,5S，6R)-3,4,5-トリヒドロキシ -6- (ヒドロキシメチル)テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]ベンジル)ァズレン- 1-カルボン酸 メチルエステル (0.06 g)を得 た。
実施例 13、 14、 15、 16はそれぞれ実施例 6、 7、 5、 9と同様に得た。
(実施例 17)
2- [3- (ク口ロメチル) -5-[(2S,3R,4R，5S，6R)-3，4,5-トリヒドロキシ -6- (ヒドロキシ メチル)テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]ベンジル] ァズレン- 1-カルボン酸 メチ ルエステル (0.06 g)のメタノール (3.0 mL)溶液に、 室温にてナトリウムメトキシ ドの 28%メ夕ノ一ル溶液 (0.5 mL)を加えて、 1時間撹拌した。 更に、 10%水酸化 ナトリゥム水溶液 (3.0 mL)を加えて 1時間加熱環流した。 反応液を室温に戻し、 10%塩酸水溶液を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム -メタノール) で精製し、 (1S)- 1，5-アンヒドロ- 1-[3- (ァズレン- 2-ィルメチル) -5- (メトキシメチル)フエニル] -D-グ ルシ 1 ^一ル (0.02 g)を得た。
実施例 18、 19、 20、 21、 22はそれぞれ実施例 5、 9、 6、 7、 5と同様に得た。 実施例 23、 24、 25、 26、 27はそれぞれ実施例 2、 6、 つ、 5、 6と同様に得た。 実施例 28、 29、 30、 31、 32はそれぞれ実施例 7、 5、 9、 6、 7と同様に得た。 (実施例 33)
(1S)-1，5-アンヒドロ- 2,3,4,6-テトラ- 0-ベンジル -1-[3- (トリブチルス夕ニル）フ ェニル] -D-グルシトール (0.5 g)と 2-クロロアズレン- 1-カルボン酸メチルエステ ル (0.1 g)の 1,4-ジォキサン (3.0 mL)溶液に、 炭酸カリウム (0.15 g)とビス（トリフ ェニルホスフィン)ジクロロパラジウム (0.04 g)を加えて 15時間加熱環流した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン -酢 酸ェチル） で精製し、 2-(3- [(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス（ベンジルォキシ) -6- [(ベンジルォキシ)メチル]テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル] フエニル)ァズレン- 1- カルボン酸 メチルエステル (0.25 g)を得た。
実施例 34、 35、 36はそれぞれ実施例 2、 6、 7と同様に得た。
(実施例 37)
(1S)-1,5-ァンヒド口- 1-[3- (ァズレン -2-ィルメチル）フェニル] -D-グルシトール (0.24 g)のピリジン (5.0 mL)溶液に、 室温にて無水酢酸 (0.3 mL)を加えて、 15時 間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで稀釈し、 10%塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過 後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン -酢 酸ェチル） で精製し、 (lS)-2,3，4，6-テトラ- 0-ァセチル -1,5-アンヒドロ- 1-[3- (ァズ レン- 2ィルメチル)フエニル] -D-グルシトール (0.34 g)を得た。
(実施例 38) (lS)-2，3,4，6-テトラ -O-ァセチル -1,5-ァンヒドロ- 1-[3- (ァズレン -2-ィルメチル） フエニル] -D-ダルシト一ル (0.20 g)の塩化メチレン (20 mL)溶液に 0°Cにて塩化ァ ルミニゥム (0.24 g)を加え、 30 分間撹拌した。 次いで 0°Cにて無水酢酸 (0.17 mL)を滴下し、 室温にて 30分間、 更に 16時間還流撹拌した。 反応液を、 氷冷 下の 10%塩酸水溶液にあけて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 （2S,3S，4R，5R,6R)-2- [3-[(1-ァセチルァズレン- 2-ィル） メチル]フェニル] -6- [(ァセチルォキシ)メチル]テトラヒド口- 2H-ピラン -3,4,5-ト リイル トリアセテート (0.09 g)を得た。
(実施例 39)
(2S,3S,4R,5R,6R)-2- [3-[(1-ァセチルァズレン- 2-ィル）メチル]フエニル] -6- [(ァ セチルォキシ）メチル]テトラヒドロ -2H-ピラン -3，4,5-トリィル トリアセテート (0.09 の THF:メタノール =1:1(6.0 mL)溶液に 0°Cにナトリウムメトキシド（16 mg)を加え、 2 時間撹拌した。 反応液を陽イオン交換樹脂にて中和した後、 氷冷 下の 10%塩酸水溶液にあけて濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （クロロホルム - メタノール） で精製し、 1-(2- [ 3- [(2S,3R,4R，5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ -6- (ヒド口キシメチル)テトラヒドロ- 2H- ピラン -2-ィル]ベンジル] ァズレン- 1-ィル)エタノン (0.06 g)を得た。
実施例 40、 41はそれぞれ参考例 2、 実施例 39と同様に得た。
(実施例 42)
(1S)-1,5-アンヒドロ -2,3,4,6-テトラ- 0-ベンジル -1-(3-ビニルフェニル) -D-グル シトール (1.0 g)に 9-ポラビシクロ [3，3，1]ノナンの THF溶液 (8.0 mL)を加え、 4 時間加熱環流した。 次いで、 3M リン酸カリウム水溶液 (1.3 mL)と DMF(12 mL)を加え、 更に 2-クロロアズレン- 1-カルボン酸メチルエステル (0.35 と 1，1'- ジフエニルホスフィノフエロセンジクロロパラジウム (0.12 g)を加えて 50°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を室温に戻し、 氷水にあけて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （n-へキサン -酢酸ェチル） で精製し、 2-[2-(3- [ (2S,3S，4R,5R,6R)- 3,4,5-トリス（ベンジルォキシ) -6- [(ベンジルォキシ）メチル]テトラヒド口- 2H-ピラ ン -2-ィル] フエニル)ェチル]ァズレン- 1-カルボン酸 メチルエステル (0.88 g)を得 た。
実施例 43、 44、 45、 46、 47、 48はそれぞれ実施例 2、 6、 7、 5、 2、 6と同様 に得た。
実施例 49、 50、 51、 52、 53、 54 はそれぞれ実施例 7、 33、 39、 2、 6、 7 と 同様に得た。
実施例 55、 56、 57、 58、 59 はそれぞれ実施例 33、 39、 33、 39、 33 と同様 に得た。
(実施例 60)
(1S)-1，5-アンヒドロ- 1-[5- (ァズレン- 2-ィルメチル) -2,4-ジメ卜キシフエニル] - 2,3,4,6-テトラキス- 0- (メトキシメチル) -D-ダルシト一ル (0.09 g)のメタノール (2.0 mL)溶液に 10%塩酸水溶液 (0.5 mL)を加え、 30分間加熱環流した。 反応液 を氷水にあけて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム -メタノール） で精製し、 （1S)-1,5-アンヒドロ- 1- [5- (ァズレン- 2-ィルメチル) -2,4-ジメトキシフエ二ル] -D-ダルシトール (0.02g)を 得た。
(実施例 61)
(lS)-2,3，4,6-テトラ- 0-ァセチル -1,5-アンヒドロ- 1-[4- (ブロモメチル) -1-メトキ シ -2-ナフチル] -D-ダルシト一ル (0.62 と 2- (トリブチルス夕ニル)ァズレン- 1-力 ルボン酸メチルエステル (0.25 g)、 トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジ ゥム (0.05 g)、 2- (ジシクロへキシルホスフィノ) ビフエ二ル (0.05 g)、 フッ化 カリウム (0.09 g)、 炭酸セシウム (0.35 の 1,4-ジォキサン (20.0 mL)懸濁液を 60°Cで 8時間、 次いで 85°Cで 14時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 溶媒を留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2-[(4-メト キシ -3- [ (2S,3S,4R,5R，6R)-3,4,5-トリス（ァセチルォキシ) -6- [(ァセチルォキシ）メ チル]テトラヒドロ -2H-ピラン -2-ィル] 小ナフチル)メチル]ァズレン -1-力ルボン 酸 メチルエステル (0.34 g)を得た。
実施例 62は実施例 39と同様に得た。
(実施例 63)
2-[3-[(lS)-l,5-アンヒドロ- D-グルシ 1 ル -1-ィル] -4-メ 1、キシ -1-ナフチル]メ チルァズレン- 1-カルボン酸メチルエステル (0.23 g)のメタノール (8.0 mL)溶液に 1M水酸化ナトリウム水溶液 (12 mL)を滴下し、 3時間加熱還流した。 反応溶液 に氷例下で 1M塩酸水溶液 （12 mL)を加えて溶媒を留去して得られた残渣をァ セトニトリル (15 mL)に懸濁し、 塩酸の 4M 1,4-ジォキサン溶液 (0.4 mL)を滴下 して 15分加熱還流した。 不溶物を濾去し、 溶媒を留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー、 次いで逆相カラムで精製し、 （1S)-1,5-アンヒ ドロ- 1-[4- (ァズレン- 2-ィルメチル) -1-メトキシ -2-ナフチル] -D-グルシトール (0.08 g)を得た。
実施例 64、 65、 66はそれぞれ実施例 61、 39、 63と同様に得た。
(実施例 67)
(lS)-2,3,4，6-テ 1、ラ -0-ァセチル -1，5-アンヒド口- 1-[5- (プロモメチル) -2-ェトキ シ -3-メトキシフエニル] -D-グルシトール (327 mg)と 2- (トリプチルス夕ニル)ァズ レン- 1-カルボン酸メチルエステル (180 mg)の 1,4-ジォキサン (10 mL)溶液に、 ト リス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム (0)(17 mg)、 2- (ジシクロへキシル フォスフイノ）ビフエ二ル (22 mg)、 フッ化カリウム (44 mg) 及び炭酸セシウム (247 mg)を加え、 90°Cで 14時間激しく撹拌した。 反応液に 1 M塩酸水溶液を 加えた後、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 減圧下濃縮して得られた残渣を THF(4 ml) と MeOH(2 ml)に溶解し、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 (0.5 ml)を室温で加えた。 30分間撹拌後、 更に 1 M水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 ml)を加え 30分間撹拌 した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム-メタノール） で精製した。 得られた残渣 (133 mg) にメタノ一 ル (2.5 ml)と 10%水酸化ナ卜リゥム水溶液 (2.5 ml)を加え、 1時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去した後、 エタノールを加え、 濾過した。 得られた濾液を減圧下 濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム- メタノール） で精製し、 2- [4-エトキシ -3-メトキシ -5-[(2S,3R,4R,5S，6R)-3,4,5-ト リヒドロキシ -6- (ヒドロキシメチル)テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]ベンジル] ァズレン小カルボン酸 (5 lmg)を得た。
(実施例 68)
2- [4-エトキシ -3-メトキシ -5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ -6- (ヒド口 キシメチル)テトラヒドロ -2H-ピラン -2-ィル]ベンジル] ァズレン -1-力ルポン酸 (50 mg)にァセトニトリル (5 mL)と塩酸の 4 M 酢酸ェチル溶液 (0.02 mL)を加え 10分間加熱還流後、 更に塩酸の 4 M 酢酸ェチル溶液 (0.02 mL)を加え 30分間加 熱還流した。 反応液を減圧下濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム-メタノール） で精製し、 （1S)-1,5-アンヒドロ- 1-[5- (ァズレン- 2- ィルメチル) -2-ェトキシ -3-メトキシフエニル] -D-グルシ 1 ル (42 mg)を得た。 実施例 69、 70、 71はそれぞれ実施例 61、 39、 63と同様に得た。
(実施例 72)
(lS)-2，3,4,6-テトラ -0-ァセチル -1，5-ァンヒド口- 1-[3- (ブロモメチル) -2-フルォ 口フエニル] -D-グルシ 1 ル (198 mg)と 2- (トリブチルスタニル)ァズレン- 1-カル ボン酸メチルエステル (180 mg)の 1，4-ジォキサン (10 mL)溶液に、 トリス （ジべ ンジリデンァセトン) ジパラジウム (0)(17 mg)、 2- (ジシクロへキシルフォスフィ ノ）ビフエ二ル (22 mg)、 フッ化カリゥム (44 mg) 及び炭酸セシウム (247 mg)を加 え、 90°Cで 15時間激しく撹拌した。 反応液をセライト濾過し、 減圧下濃縮して 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル -n-へキサ ン） で精製した。 得られた残渣 (71 mg)を THF:メタノール =1:1(6.0 mL)に溶解 し、 ナトリウムメトキシド (30 mg)を加え、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム- メタノール) で精製し、 2- [2-フルォ口- 3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3，4,5-トリヒドロキ シ -6- (ヒドロキシメチル)テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]ベンジル] ァズレン- 1- カルボン酸メチルエステル (19 mg)を得た。
(実施例 73)
2- [2-フルォ口- 3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ -6- (ヒドロキシメチル） テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル]ベンジル] ァズレン- 1-カルボン酸 メチルエス テル (19 mg)のメタノール (2 niL)溶液に 10%水酸化ナトリゥム水溶液 (2 mL)をカロ え、 2時間加熱還流した。 塩酸の 4 M酢酸ェチル溶液を加え中和した後、 減圧 下溶媒を留去した得られた残渣にァセトニトリル (5 inL)と塩酸の 4 M酢酸ェチ ル溶液 (1 mL)を加え 30分間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール) で精製し、 (1S)-1，5-ァンヒド口- 1-[3- (ァズレン -2-ィルメチル) -2-フルオロフェニル] -D-ダル シトール (10 mg)を得た。
実施例 74は参考例 8と同様に得た。
(実施例 75)
(1S)-1,5-ァンヒド口- 1-[5- (ァズレン -2-ィルメチル) -2- (ベンジルォキシ）フエ二 ル] -2,3,4,6-テトラ -0-ベンジル -D-グルシトール (0.07 g)の塩化メチレン (5mL)溶 液に塩化アルミニウム (0.12 g)とァニソ一ル (4.0 mL)を加え、 室温にて 2時間撹 拌した。 反応液を氷水に空け、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール)で精製し、 （1S)-1,5-アンヒドロ- 1-[5- (ァズレン- 2-ィルメチル) -2-ヒドロキシフエニル] -D-グルシトール (0.01 g)を 得た。
上記参考例化合物及び実施例化合物の、 構造式及び物理化学的性状を、 表 1〜 2 2として、 本明細書の最後にまとめて示す。
なお、 表中の記号は以下の意味を有する。
R f . ：参考例番号、 E x . ：実施例番号、 Structure：構造式、 A c ：ァセチ ル基、 B n ：ベンジル基、 B u ：ブチル基、 Data：物性デ一夕、 N M R ：核磁 気共鳴スペクトル （TM S内部標準)、 M S ：質量分析値
また、 表 2 3に記載した化合物は、 上記実施例又は製造方法に記載の方法と同 様にして、 又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造するこ とができる。 なお、 表 2 3は、 表 1〜2 2の後に示す。 産業上の利用可能性
本発明のァズレン誘導体及びその塩 （本発明化合物） は、 N a +—グルコース 共輸送体阻害作用及び血糖降下作用を有するため、 医薬、 特に、 Na +—ダルコ ース共輸送体阻害剤として、 例えば、 インスリン依存性糖尿病 （1型糖尿病）、 インスリン非依存性糖尿病 （ 2型糖尿病）、 インスリン抵抗性疾患及び肥満の治 療、 並びにこれらの予防に有効である。
本発明化合物の顕著な Na+ -グルコース共輸送体阻害作用及び血糖降下作用 は、 以下に示す [薬理試験] (試験例 1及び試験例 2) により確認された。
(試験例 1 )
[ヒト Na+—グルコース共輸送体 （ヒト SGLT2) 活性阻害作用確認試験]
1) ヒト SGLT2発現ベクターの作製
まず、 Superscript II (Gibco社製） とランダムへキサマーを用いて、 ヒト腎 臓由来の全 RNA (Clontech社製） から 1本鎖 c D N Aを逆転写した。 次に、 これを铸型とし、 Pyrobest DNAポリメラ一ゼ （Takara社製） を用いた PC R反応により、 ヒト S G L T 2 (Wells R.G. et al.， Am. J. Physiol., 1992, 263(3)F459) をコードする DNA断片を増幅した （この DNA断片の 5 ' 側に Hind IIIサイ卜が、 3 ' 側に EcoRIサイトが導入されるようなプライマーを用 いた）。
増幅された断片を Topo TA Cloning キット （Invitrogen社製） を用いて pCR2.1-Topo ベクタ一にクロ一ニングし、 大腸菌 J Ml 09株のコンビテント セルに導入して、 アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン （l O Omg /L) を含む L B培地中で増殖した。 増殖した大腸菌から Hanahan の方法 (Maniatis ら、 Molecular Cloning を参照） によりプラスミドを精製し、 この プラスミドを HindllL EcoRI消化して得られるヒト SGLT2をコードする D NA断片を、 発現ベクター pcDNA3.1 (Invitrogen社製） の同サイトに T 4 D NAリガーゼ （Roche Diagonostics社製） を用いてライゲーシヨンし、 クロ一 ニングした。 ライゲ一シヨンしたクロ一ンを、 上記と同様に大腸菌 J M 109株 のコンビテントセルに導入し、 アンピシリンを含む L B培地中で増殖させ、 Hanahanの方法によりヒト SGLT2発現べクタ一を取得した。
2) ヒト SGLT 2安定発現細胞の作製
ヒト SGLT2発現ベクターを Lipofectamine2000 (Gibco社製） を用いて C HO— Kl細胞に導入した。 遺伝子導入後、 細胞をペニシリン （50 I U/mLo 大日本製薬社製）、 ストレプトマイシン （50 g/mL。 大日本製薬社製）、 Geneticin (40 /z g/mL。 Gibco 社製） と 1 0 %ゥシ胎児血清を含む H a m' s F 12培地 （日水製薬社製） 中で、 37°C、 5%C02存在下で 2週間 ほど培養し、 Geneticin耐性のクローンを得た。 これらのクローンの中からヒト SGLT2を安定発現する細胞を、 定常レベルに対するナトリゥム存在下の糖取 り込みの比活性を指標に選択し、 取得した （糖取り込みの測定方法の詳細は次項 以降参照）。
3) メチル _ α— D—ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒト S GLT 2安定発現 CHO細胞の培地を除去し、 1ゥエルあたり前処置用 緩衝液 （塩ィ匕コリン 140mM、 塩化カリウム 2mM、 塩化カルシウム lmM、 塩化マグネシウム lmM、 2 - [4— (2—ヒドロキシェチル) — 1—ピペラジ ニル] エタンスルホン酸 10mM、 トリス (ヒドロキシメチル) ァミノメタン 5 mMを含む緩衝液 pH7. 4) を 100 xL加え、 37 °Cで 20分間静置した。 試験化合物を含む取り込み用緩衝液 （塩化ナトリウム 140 mM、 塩化力リゥ ム 2mM、 塩化カルシウム lmM、 塩化マグネシウム lmM、 メチルー α— D— ダルコピラノシド 50 / Μ、 2— [4— (2—ヒドロキシェチル) — 1ーピペラ ジニル] エタンスルホン酸 10mM、 トリス (ヒドロキシメチル) ァミノメタン 5mMを含む緩衝液 pH 7. 4) 1 000 Lに 1 1 Lのメチル— α— D— (U- 14 C) ダルコピラノシド （Amersham Pharmacia Biotech社製） を加 え混合し、 取り込み用緩衝液とした。 対照群に試験化合物を含まない取り込み用 緩衝液を調製した。 また、 試験化合物及びナトリウム非存在下の基礎取り込み測 定用に塩化ナトリゥムに替えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩 衝液を同様に調製した。
前処置用緩衝液を除去し、 取り込み用緩衝液を 1ゥエルあたり 25 ずつ加 え 37°Cで 2時間静置した。 取り込み用緩衝液を除去し、 洗浄用緩衝液 （塩化コ リン 140mM、 塩化カリウム 2mM、 塩化カルシウム lmM、 塩化マグネシゥ ム lmM、 メチルーひ一 D—ダルコピラノシド 10mM、 2 - [4一 （2—ヒド 口キシェチル） 一 1ーピペラジニル] エタンスルホン酸 10mM、 トリス （ヒド 口キシメチル） ァミノメタン 5mMを含む緩衝液 pH7. 4) を 1ゥエルあたり 200 Lずつ加え、 すぐに除去した。 この洗浄操作を更に 1回行い、 0. 5% ラウリル硫酸ナトリウムを 1ゥエルあたり 25 Lずつ加え、 細胞を可溶化した。 ここに 7 5 Lのマイクロシンチ 40 (Packard社製） を加えマイクロシンチ レーシヨンカウンター トップカウント （Packard社製） にて放射活性を計測 した。 対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を 1 00 %とし、 取り込み量の 50%阻害する濃度 （I C5。値） を濃度一阻害曲線から最小二乗法 により算出した。 その結果、 本発明化合物は、 顕著な Na +—グルコース共輸送 体阻害作用を示した。 本発明の代表的化合物の I C5。値を、 表 24に示す。
(表 24)
Figure imgf000042_0001
(試験例 2)
[血糖降下作用確認試験]
実験動物として非絶食の KK-Ayマウス （日本クレア、 雄性） を用いた。 試験 化合物を 0. 5 %メチルセルロース水溶液に懸濁させ、 3mg/10m lの濃 度とした。 マウスの体重を測定し、 試験化合物懸濁液を 1 Om lノ k gの用量 で強制経口投与し、 対照群には 0. 5%メチルセルロース水溶液のみを投与し た。 1群当たりの匹数は 6匹とした。 採血は薬物投与直前及び薬物投与後 1、 2， 4及び 8時間において尾静脈から行い、 血糖値をグルコース CIIテストヮ コー （和光純薬） を用いて測定した。 血糖降下作用強度は、 各試験化合物投与 群の 0から 8時間での経時的血糖値より trapezoidal法を用いて血糖値-時間曲 線下面積 （AUC)を算出し、 対照群のそれに対する降下の割合 （％) で表記し た。
その結果、 本発明化合物は強い血糖降下作用を示した。 本発明の代表的化合物 の血糖降下作用を表 2 5に示す。 (表 2 5 )
Figure imgf000043_0001
本発明化合物や、 その製薬学的に許容される塩の 1種又は 2種以上を有効成分 として含有する医薬組成物は、 通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、 その 他の添加剤を用いて、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏、 貼付剤等に調製され、 経口的又は非経口的に投与される。 本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、 体重、 年齢 や性別等を考慮して適宜決定されるが、 通常成人 1日当たり経口で 0 . 1〜5 0 O m g、 非経口で 0 . 0 1〜1 0 0 m gであり、 これを 1回或いは数回に分けて 投与する。 投与量は種々の条件で変動するので、 上記投与量範囲より少ない量で 十分な場合もある。
本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等 が用いられる。 このような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活性物質 が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビエルピロ リドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従 つて、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムのような 潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクト一スのような安 定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含 有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又 は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例え ば精製水、 エチルアルコールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化 剤、 溶解補助剤、 湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防 腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤としては、 例えば注射剤用蒸 留水及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリ一ブ油のような植 物油；エチルアルコールのようなアルコール類；ポリソルベート 8 0 (商品名） 等がある。
このような組成物は、 更に等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定 化剤 （例えば、 ラクトース）、 可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んで もよい。 これらは例えばバクテリア保留フィルタ一を通す濾過、 殺菌剤の配合又 は照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前 に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
(表 1)
Figure imgf000045_0001
(表 2)
Figure imgf000046_0001
(表 3)
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
( 拏)
9f
898600/C00∑df/X3d 8ΐΐεΐ0請 OAV
Figure imgf000049_0001
(s拏) 0/C00Zdf/X3d 8ΐΐεΐ0請 OAV
Figure imgf000050_0001
(9拏)
8
898600/C00Zdf/X3d 8ΪΚΪ0請 Z OAV (表 7)
Figure imgf000051_0001
(表 8) (3H, (3H,
s),
d),
， d)
(3H,
(3H, 5.20-
Figure imgf000052_0001
(表 9)
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
(o i
Z9
0/C00Zdf/X3d 8ΐΐεΐ0請 OAV (表 1 1)
Figure imgf000055_0001
(表 12)
Figure imgf000056_0001
(表 13)
Figure imgf000057_0001
(表 1 4)
Figure imgf000058_0001
(表 1 5)
Figure imgf000059_0001
(表 16)
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
6Q
898600/C00Zdf/X3d 8ΐΐεΐ0請 OAV (表 18)
Figure imgf000062_0001
(表 19)
，
s),
d) ， s), (IH,
s), (3H，
d), ， ，
d),
Figure imgf000063_0001
(表 20)
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
(T z
89
898600/C00Zdf/X3d 8ΐΐεΐ0請 Z OAV (表 22)
Figure imgf000066_0001
(表 23)
Figure imgf000067_0001

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （I ) で示されるァズレン誘導体及びその塩。
Figure imgf000068_0001
(上記式 （I ) 中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。
R 1〜R4 :同一又は異なって、 水素原子、 置換基を有しても良い低級アルキル、
- C (= 0) 一置換基を有しても良い低級アルキル、 又は一置換基を有しても良 い低級アルキレン一置換基を有しても良いァリ一ル、
R5〜R12：同一又は異なって、 水素原子、 置換基を有しても良い低級アルキル、 ハロゲン原子、 一〇H、 —O—置換基を有しても良い低級アルキル、 一置換基を 有しても良い低級アルキレン一 OH、 —置換基を有しても良い低級アルキレン一 〇—置換基を有しても良い低級アルキル、 —〇—置換基を有しても良い低級アル キレン _〇一置換基を有しても良い低級アルキル、 一 O—置換基を有しても良い 低級アルキレン一置換基を有しても良いァリール、 一置換基を有しても良い低級 アルキレン— 0— C (=〇） 一置換基を有しても良い低級アルキル、 _ C O O H、 ニトロ、 シァノ、 ァミノ、 置換ァミノ、 又は—C (=〇） —O—置換基を有して も良い低級アルキル、
A :結合、 置換基を有しても良い低級アルキレン、 （但し、 一 A—は、 ァズレン 環の 1位〜 8位の何れの位置に結合していても良く、 また、 R5、 R6及び R7の うちの何れか 2つは、 隣接する炭素原子と一体となって、 ベンゼン環を形成して いても良い。））
2 . 前記式 （I ) 中の記号 Ri〜R4で示される、 置換基を有しても良い低級ァ ルキル、 — C (= 0) 一置換基を有しても良い低級アルキル、 一置換基を有して も良い低級アルキレン—置換基を有しても良いァリールが、 それぞれ、 低級アル キル、 — C (= 0) -低級アルキル、 一低級アルキレン—ァリールであり、 また、 前記式 （ I ) 中の記号 R5〜R 12で示される、 置換基を有しても良い低級アル キル、 一 0—置換基を有しても良い低級アルキル、 一置換基を有しても良い低級 アルキレン— O H、 —置換基を有しても良い低級アルキレン一 0—置換基を有し ても良い低級アルキル、 一 O—置換基を有しても良い低級アルキレン _ 0 _置換 基を有しても良い低級アルキル、 —O—置換基を有しても良い低級アルキレン一 置換基を有しても良いァリール、 一置換基を有しても良い低級アルキレン— O— C (= 0) —置換基を有しても良い低級アルキル、 — C (= 0) —o—置換基を 有しても良い低級アルキルが、 それぞれ、 低級アルキル又はハロゲン置換低級ァ ルキル、 一 0 _低級アルキル、 一低級アルキレン一 O H、 一低級アルキレン— O
—低級アルキル、 一 o—低級アルキレン一 o—低級アルキル、 一 o _低級アルキ レン—ァリール、 一低級アルキレン— 0— C (=〇) —低級アルキル、 — C (-
〇） 一〇一低級アルキルであり、 さらに
前記式 （I ) 中の記号 Aで示される、 置換基を有しても良い低級アルキレンが、 低級アルキレン又はハ口ゲン置換低級アルキレンである請求の範囲第 1項記載の ァズレン誘導体及びその塩。
3 . 前記式 （I ) 中の記号 Aで示される基が、 低級アルキレンである請求の範 囲第 1項又は第 2項記載のァズレン誘導体及びその塩。
4. 前記式 （I ) 中の記号 Aで示される基が、 メチレンである請求の範囲第 3 項記載のァズレン誘導体及びその塩。
5 . 前記式 （I ) 中の記号 1〜 R 4で示される基が、 水素原子である請求の 範囲第 1項又は第 2項記載のァズレン誘導体及びその塩。
6 . 前記式 （ I ) で示されるァズレン誘導体が、 1，5-アンヒドロ- 1-[3- (ァズレ ン -2-ィルメチル）フエニル]へキシトール、 1,5-アンヒドロ- 1-[5- (ァズレン- 2-ィ ルメチル) -2-メトキシフエニル]へキシトール、 1,5-アンヒドロ- 1-[3- (ァズレン- 2- ィルメチル) -5-メトキシフエニル]へキシトール、 1,5-アンヒドロ- 1-[3- (ァズレン- 2-ィルメチル) -4-メトキシフエ二ル]へキシトール、 1,5-アンヒドロ- 1-[5- (ァズレ ン -2-ィルメチル) -2-エトキシフエニル]へキシトール、 1,5-アンヒドロ- 1-「5- (ァズ レン- 2-ィルメチル) -2-メチルフエニル]へキシトール、 1,5-アンヒドロ- 1-[5- (ァズ レン- 2-ィルメチル) -2-ヒドロキシフエニル]へキシトール、 1，5-アンヒドロ- 1-[5- (ァズレン- 2-ィルメチル) -2-フルオロフェニル]へキシト一ル、 1,5-アンヒドロ- 1- [5- (ァズレン- 2ィルメチル) -2,4-ジメトキシフエ二ル]へキシ 1 ル及び 1,5-アン ヒドロ- 1-[4- (ァズレン- 2-ィルメチル) -1-メトキシ -2-ナフチル]へキシトールから なる群から選ばれる少なくとも一種の化合物である請求の範囲第 1項又は第 2項 記載のァズレン誘導体及びその塩。
7 . 請求の範囲第 1項又は第 2項記載のァズレン誘導体又はその塩を含有する 医薬組成物。
8 . N a +—グルコース共輸送体阻害剤である請求の範囲第 7項記載の医薬組 成物。
9 . 糖尿病の治療剤である請求の範囲第 7項記載の医薬組成物。
1 0 . N a +—グルコース共輸送体阻害剤又は糖尿病の治療剤の製造のための 請求の範囲第 1項又は第 2項記載のァズレン誘導体又はその塩の使用。
1 1 . 請求の範囲第 1項項又は第 2項記載のァズレン誘導体又はその塩の治療 有効量を患者に投与することを含む、 糖尿病の治療方法。
PCT/JP2003/009868 2002-08-05 2003-08-04 アズレン誘導体及びその塩 WO2004013118A1 (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ536681A NZ536681A (en) 2002-08-05 2003-08-04 Azulene derivatives and use in producing a Na-glucose cotransporter inhibitor or an antidiabetic agent
MXPA05000718A MXPA05000718A (es) 2002-08-05 2003-08-04 Derivados de azuleno y sal del mismo.
AU2003252370A AU2003252370C1 (en) 2002-08-05 2003-08-04 Azulene derivatives and salts thereof
BR0311659-0A BR0311659A (pt) 2002-08-05 2003-08-04 Derivado de azuleno e sal do mesmo
EP03766722A EP1553094A4 (en) 2002-08-05 2003-08-04 AZULATE DERIVATIVES AND THEIR SALTS
CA002494177A CA2494177C (en) 2002-08-05 2003-08-04 Azulene derivatives and salts thereof for use as na+-glucose cotransporter inhibitors
JP2004525831A JP3989934B2 (ja) 2002-08-05 2003-08-04 アズレン誘導体及びその塩
US10/491,618 US7169761B2 (en) 2002-08-05 2003-08-04 Azulene derivatives and salts thereof
IL165177A IL165177A (en) 2002-08-05 2004-11-11 Azulene derivatives and salts thereof
NO20051161A NO20051161L (no) 2002-08-05 2005-03-04 Azulenderivater og salter derav

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002-226869 2002-08-05
JP2002226869 2002-08-05
JP2003130991 2003-05-09
JP2003-130991 2003-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004013118A1 true WO2004013118A1 (ja) 2004-02-12

Family

ID=31497629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/009868 WO2004013118A1 (ja) 2002-08-05 2003-08-04 アズレン誘導体及びその塩

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7169761B2 (ja)
EP (1) EP1553094A4 (ja)
JP (1) JP3989934B2 (ja)
KR (1) KR20050088041A (ja)
CN (1) CN1288143C (ja)
AR (1) AR040780A1 (ja)
AU (1) AU2003252370C1 (ja)
BR (1) BR0311659A (ja)
CA (1) CA2494177C (ja)
IL (1) IL165177A (ja)
MX (1) MXPA05000718A (ja)
NO (1) NO20051161L (ja)
NZ (1) NZ536681A (ja)
PL (1) PL375297A1 (ja)
RU (1) RU2295522C2 (ja)
TW (1) TWI254635B (ja)
WO (1) WO2004013118A1 (ja)

Cited By (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
WO2005095372A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2005095373A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2006006496A1 (ja) * 2004-07-08 2006-01-19 Astellas Pharma Inc. アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006011502A1 (ja) * 2004-07-27 2006-02-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規なグルシトール誘導体、そのプロドラッグおよびその塩、ならびにそれらを含有する糖尿病治療薬
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006073197A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １－チオ－d－グルシトール誘導体
WO2007007628A1 (ja) * 2005-07-07 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. アズレン系化合物のコリン塩結晶
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
WO2008001864A1 (fr) * 2006-06-29 2008-01-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Composé de c-phényl-1-thioglucitol
JPWO2005085265A1 (ja) * 2004-03-04 2008-01-17 キッセイ薬品工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2008013277A1 (fr) 2006-07-27 2008-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé spirocétal à cycles accolés et utilisation de celui-ci comme médicament dans le traitement du diabète
WO2008013280A1 (fr) 2006-07-27 2008-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de spirocétal substitué et utilisation de celui-ci comme médicament dans le traitement du diabète
WO2008044762A1 (fr) 2006-10-13 2008-04-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de spirocétal de thioglucose et utilisation de celui-ci comme agent thérapeutique pour le diabète
JP2008514668A (ja) * 2004-10-01 2008-05-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄ−ピラノシル置換フェニル、該化合物を含む薬物、その使用、及びその製造方法
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2009507898A (ja) * 2005-09-15 2009-02-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（エチニル−ベンジル）‐ベンゼン誘導体及びその中間体の製造方法
WO2009096455A1 (ja) 2008-01-31 2009-08-06 Astellas Pharma Inc. 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物
US7579449B2 (en) 2004-03-16 2009-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7662790B2 (en) 2005-04-15 2010-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7666845B2 (en) 2006-12-04 2010-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds having inhibitory activity against sodium-dependent glucose transporter
US7683160B2 (en) 2005-08-30 2010-03-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7687469B2 (en) 2004-12-16 2010-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7713938B2 (en) 2005-05-03 2010-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7767651B2 (en) 2005-01-28 2010-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Spiroketal derivatives and use thereof as diabetic medicine
US7772378B2 (en) 2005-02-23 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
US7776830B2 (en) 2006-05-03 2010-08-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7851602B2 (en) 2005-07-27 2010-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7851617B2 (en) 2006-07-27 2010-12-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Indole derivatives
US7935674B2 (en) 2005-01-31 2011-05-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Indole derivatives
US7943788B2 (en) 2003-08-01 2011-05-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
US7943582B2 (en) 2006-12-04 2011-05-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Crystalline form of 1-(β-D-glucopyransoyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2- thienylmethyl]benzene hemihydrate
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
US8048897B2 (en) 2004-07-26 2011-11-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyclohexane derivative, prodrug thereof and salt thereof, and therapeutic agent containing the same for diabetes
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US8198464B2 (en) 2006-12-21 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Method for producing C-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
US8283326B2 (en) 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
WO2013038429A2 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Panacea Biotec Ltd. Novel sglt inhibitors
JP2013518065A (ja) * 2010-01-26 2013-05-20 テンシン インスティチュート オブ ファーマシューティカル リサーチ フェニルｃ−グルコシド誘導体並びにその調製方法及び使用
US8551957B2 (en) 2007-08-16 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivate
WO2013152654A1 (en) * 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for preparation of benzylbenzene sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
US8772512B2 (en) 2009-07-10 2014-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
US8802842B2 (en) 2009-09-30 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form
US8853385B2 (en) 2008-01-17 2014-10-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination therapy comprising SGLT inhibitors and DPP4 inhibitors
US9024010B2 (en) 2009-09-30 2015-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
US9024009B2 (en) 2007-09-10 2015-05-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US9174971B2 (en) 2009-10-14 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP2016529298A (ja) * 2013-09-09 2016-09-23 ジエンス ハンセン ファーマセウティカル グループ カンパニー リミテッド Ｃ−アリールグルコシド誘導体、その製造方法およびその医薬適用
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9949997B2 (en) 2013-04-05 2018-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9949998B2 (en) 2013-04-05 2018-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20180185291A1 (en) 2011-03-07 2018-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
US10406172B2 (en) 2009-02-13 2019-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US10544135B2 (en) 2011-04-13 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US10617668B2 (en) 2010-05-11 2020-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations
WO2021178768A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
US11207337B2 (en) 2015-09-15 2021-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
US11576894B2 (en) 2009-07-08 2023-02-14 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapy for the treatment of diabetes
US11666590B2 (en) 2013-04-18 2023-06-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
MX2008002457A (es) 2005-09-08 2008-04-07 Boehringer Ingelheim Int Formas cristalinas de 1-cloro-4-(??-d-clucopiranos-1-il).
CN102149717B (zh) * 2008-08-28 2014-05-14 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
KR101921934B1 (ko) * 2009-02-13 2018-11-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도
US8669380B2 (en) 2009-11-02 2014-03-11 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
CN102372722A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2014517032A (ja) * 2011-06-13 2014-07-17 パナセア バイオテック リミテッド 新規のｓｇｌｔ阻害剤
EP2968375B1 (en) 2013-03-14 2019-06-12 MSD International GmbH Methods for preparing sglt2 inhibitors
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
KR102498878B1 (ko) * 2021-01-05 2023-02-10 강원대학교산학협력단 아줄레노퓨라논 화합물 및 이의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998031697A1 (en) * 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
WO2001027128A1 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
US20010041674A1 (en) * 2000-02-02 2001-11-15 Kotobujki Pharmaceutical Co., Ltd. C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
WO2002083066A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998031697A1 (en) * 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
WO2001027128A1 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
US20010041674A1 (en) * 2000-02-02 2001-11-15 Kotobujki Pharmaceutical Co., Ltd. C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
WO2002083066A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1553094A4 *

Cited By (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772407B2 (en) 2003-03-14 2010-08-10 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
CN1802366B (zh) * 2003-03-14 2010-12-22 安斯泰来制药有限公司 C-糖苷衍生物及其盐
US7977466B2 (en) 2003-03-14 2011-07-12 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
US7202350B2 (en) 2003-03-14 2007-04-10 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
US8202984B2 (en) 2003-08-01 2012-06-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
US7943788B2 (en) 2003-08-01 2011-05-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
US8222219B2 (en) 2003-08-01 2012-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
JP5078350B2 (ja) * 2004-03-04 2012-11-21 キッセイ薬品工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
JPWO2005085265A1 (ja) * 2004-03-04 2008-01-17 キッセイ薬品工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
EP2360164A2 (de) 2004-03-16 2011-08-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2360165A2 (de) 2004-03-16 2011-08-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2295422A2 (de) 2004-03-16 2011-03-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7579449B2 (en) 2004-03-16 2009-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2005095372A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2005095373A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006006496A1 (ja) * 2004-07-08 2006-01-19 Astellas Pharma Inc. アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体
US8048897B2 (en) 2004-07-26 2011-11-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyclohexane derivative, prodrug thereof and salt thereof, and therapeutic agent containing the same for diabetes
US7943748B2 (en) 2004-07-27 2011-05-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Glucitol derivative, prodrug thereof and salt thereof, and therapeutic agent containing the same for diabetes
US7417032B2 (en) 2004-07-27 2008-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituted cycles, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006011502A1 (ja) * 2004-07-27 2006-02-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規なグルシトール誘導体、そのプロドラッグおよびその塩、ならびにそれらを含有する糖尿病治療薬
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP2008508213A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP2008514668A (ja) * 2004-10-01 2008-05-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄ−ピラノシル置換フェニル、該化合物を含む薬物、その使用、及びその製造方法
US7687469B2 (en) 2004-12-16 2010-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7910619B2 (en) 2005-01-07 2011-03-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1-thio-D-glucitol derivatives
CN101103013B (zh) * 2005-01-07 2012-05-23 大正制药株式会社 1-硫代-d-葡萄糖醇衍生物
WO2006073197A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １－チオ－d－グルシトール誘導体
US8017792B2 (en) 2005-01-07 2011-09-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1-thio-D-glucitol derivatives
US7767651B2 (en) 2005-01-28 2010-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Spiroketal derivatives and use thereof as diabetic medicine
EP3072897A1 (en) 2005-01-28 2016-09-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Spiroketal derivatives and use thereof as diabetic medicine
US7935674B2 (en) 2005-01-31 2011-05-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Indole derivatives
US7772378B2 (en) 2005-02-23 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7662790B2 (en) 2005-04-15 2010-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7713938B2 (en) 2005-05-03 2010-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
US9127034B2 (en) 2005-05-10 2015-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivates and intermediates therein
US10442795B2 (en) 2005-05-10 2019-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007007628A1 (ja) * 2005-07-07 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. アズレン系化合物のコリン塩結晶
US7851602B2 (en) 2005-07-27 2010-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7683160B2 (en) 2005-08-30 2010-03-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7847074B2 (en) 2005-09-15 2010-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted (ethynyl-benzyl)-benzene derivatives and intermediates thereof
JP2009507898A (ja) * 2005-09-15 2009-02-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（エチニル−ベンジル）‐ベンゼン誘導体及びその中間体の製造方法
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8557782B2 (en) 2006-05-03 2013-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7776830B2 (en) 2006-05-03 2010-08-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2351568A2 (de) 2006-05-04 2011-08-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendungen von dpp iv Inhibitoren
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
CN101479254B (zh) * 2006-06-29 2012-05-30 大正制药株式会社 C-苯基1-硫代山梨醇化合物
US8115017B2 (en) 2006-06-29 2012-02-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd C-phenyl 1-thioglucitol compound
WO2008001864A1 (fr) * 2006-06-29 2008-01-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Composé de c-phényl-1-thioglucitol
US7851617B2 (en) 2006-07-27 2010-12-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Indole derivatives
WO2008013280A1 (fr) 2006-07-27 2008-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de spirocétal substitué et utilisation de celui-ci comme médicament dans le traitement du diabète
WO2008013277A1 (fr) 2006-07-27 2008-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé spirocétal à cycles accolés et utilisation de celui-ci comme médicament dans le traitement du diabète
WO2008044762A1 (fr) 2006-10-13 2008-04-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de spirocétal de thioglucose et utilisation de celui-ci comme agent thérapeutique pour le diabète
US8283326B2 (en) 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7666845B2 (en) 2006-12-04 2010-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds having inhibitory activity against sodium-dependent glucose transporter
US7943582B2 (en) 2006-12-04 2011-05-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Crystalline form of 1-(β-D-glucopyransoyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2- thienylmethyl]benzene hemihydrate
US8513202B2 (en) 2006-12-04 2013-08-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Crystalline form of 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene hemihydrate
US8198464B2 (en) 2006-12-21 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Method for producing C-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
US8551957B2 (en) 2007-08-16 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivate
US9024009B2 (en) 2007-09-10 2015-05-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US8853385B2 (en) 2008-01-17 2014-10-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination therapy comprising SGLT inhibitors and DPP4 inhibitors
WO2009096455A1 (ja) 2008-01-31 2009-08-06 Astellas Pharma Inc. 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物
JP5302900B2 (ja) * 2008-01-31 2013-10-02 アステラス製薬株式会社 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US10406172B2 (en) 2009-02-13 2019-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US12115179B2 (en) 2009-02-13 2024-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11576894B2 (en) 2009-07-08 2023-02-14 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapy for the treatment of diabetes
US8772512B2 (en) 2009-07-10 2014-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
US9024010B2 (en) 2009-09-30 2015-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
US8802842B2 (en) 2009-09-30 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form
US9873714B2 (en) 2009-09-30 2018-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US9174971B2 (en) 2009-10-14 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
JP2013518065A (ja) * 2010-01-26 2013-05-20 テンシン インスティチュート オブ ファーマシューティカル リサーチ フェニルｃ−グルコシド誘導体並びにその調製方法及び使用
US10617668B2 (en) 2010-05-11 2020-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US11564886B2 (en) 2011-03-07 2023-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
US10596120B2 (en) 2011-03-07 2020-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
US20180185291A1 (en) 2011-03-07 2018-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
US10544135B2 (en) 2011-04-13 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
WO2013038429A2 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Panacea Biotec Ltd. Novel sglt inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013152654A1 (en) * 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for preparation of benzylbenzene sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
JP2015514118A (ja) * 2012-04-10 2015-05-18 セラコス，インコーポレイティド ベンジルベンゼンナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）阻害剤の調製方法
US9725478B2 (en) 2012-04-10 2017-08-08 Theracos Sub, Llc Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
US11090323B2 (en) 2013-04-05 2021-08-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9949998B2 (en) 2013-04-05 2018-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11833166B2 (en) 2013-04-05 2023-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11918596B2 (en) 2013-04-05 2024-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9949997B2 (en) 2013-04-05 2018-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US10258637B2 (en) 2013-04-05 2019-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11666590B2 (en) 2013-04-18 2023-06-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US10011627B2 (en) 2013-09-09 2018-07-03 Youngene Therapeutics Co., Ltd C-aryl glucoside derivative, preparation methods thereof, and medical applications thereof
JP2016529298A (ja) * 2013-09-09 2016-09-23 ジエンス ハンセン ファーマセウティカル グループ カンパニー リミテッド Ｃ−アリールグルコシド誘導体、その製造方法およびその医薬適用
US11207337B2 (en) 2015-09-15 2021-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
WO2021178768A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050088041A (ko) 2005-09-01
TW200406193A (en) 2004-05-01
TWI254635B (en) 2006-05-11
EP1553094A4 (en) 2006-10-11
JP3989934B2 (ja) 2007-10-10
US7169761B2 (en) 2007-01-30
MXPA05000718A (es) 2005-04-08
CN1288143C (zh) 2006-12-06
EP1553094A1 (en) 2005-07-13
RU2005100053A (ru) 2005-07-20
AU2003252370C1 (en) 2009-05-21
PL375297A1 (en) 2005-11-28
IL165177A0 (en) 2005-12-18
CA2494177C (en) 2008-10-14
BR0311659A (pt) 2005-03-15
IL165177A (en) 2009-06-15
AU2003252370B2 (en) 2008-11-06
NZ536681A (en) 2006-08-31
NO20051161L (no) 2005-03-04
CA2494177A1 (en) 2004-02-12
RU2295522C2 (ru) 2007-03-20
AU2003252370A1 (en) 2004-02-23
CN1671682A (zh) 2005-09-21
JPWO2004013118A1 (ja) 2006-10-19
US20050124555A1 (en) 2005-06-09
AR040780A1 (es) 2005-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004013118A1 (ja) アズレン誘導体及びその塩
JP4222450B2 (ja) Ｃ−グリコシド誘導体又はその塩
JP2004359630A (ja) ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
FI96512C (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
KR101837488B1 (ko) 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체
WO2008013280A1 (fr) Dérivé de spirocétal substitué et utilisation de celui-ci comme médicament dans le traitement du diabète
WO2008016132A1 (en) Benzyl phenyl glucopyranoside derivative
WO2008013277A1 (fr) Dérivé spirocétal à cycles accolés et utilisation de celui-ci comme médicament dans le traitement du diabète
JPWO2006006496A1 (ja) アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体
WO2015158206A1 (zh) C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004525831

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 536681

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004/09391

Country of ref document: ZA

Ref document number: 1020047018879

Country of ref document: KR

Ref document number: 200409391

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 01775/KOLNP/2004

Country of ref document: IN

Ref document number: 1775/KOLNP/2004

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003252370

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10491618

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003766722

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005100053

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2005/000718

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038175142

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 375297

Country of ref document: PL

Ref document number: 2494177

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003766722

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020047018879

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1-2004-501905

Country of ref document: PH