WO2004011402A2 - Derives d'arylimidazoles et leur utilisation en tant qu’inhibiteurs de no synthases et en tant que modulateurs des canaux sodiques - Google Patents

Derives d'arylimidazoles et leur utilisation en tant qu’inhibiteurs de no synthases et en tant que modulateurs des canaux sodiques Download PDF

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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present application relates to new aryllimidazole derivatives, which can be used as inhibitors of NO synthases (NOS) and as modulators of sodium channels.
  • NOS NO synthases
  • neuropathic pain of metabolic origin such as, for example, diabetic neuropathy
  • neuropathic pain of infectious origin such as those linked to viral or retroviral diseases (such as, for example, herpes-related pain, such as post-pain) herpetic, pains linked to Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) or pains linked to shingles)
  • AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome
  • s linked to shingles - neuropathic pains of traumatic origin (like for example those linked to a phantom member) of glosso-pharyngeal neuralgia, radiculopathies and neuropathies secondary to metastatic infiltration, adiposis dolorosa and pain related to burns, migraine
  • AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome
  • A represents (in particular) an optionally substituted phenyl or biphenyl radical
  • B represents (in particular) a hydrogen atom or an alkyl radical
  • X represents (in particular) NR 38 , R 38 representing in particular a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical
  • n is an integer from 0 to 6;
  • ⁇ represents one of the radicals NR 46 R 47 or OR 48 in which R 46 and R 47 represent
  • R 48 represents a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • D represents phenyl, pyridinyl or a 5-membered aromatic heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from O, N and S, these three groups being optionally substituted by one or groups chosen from halogen, (-C ⁇ perfluoroalkyle, or D represents (dC ⁇ perfluoroalkyle;
  • R 1 represents hydrogen
  • R 2 represents -X (CH 2 ) n ZCONR 3 R 4 , -X (CH 2 ) deliberatelyNHCO (CH 2 ) s NR 3 R 4 , -X (CH 2 ) P NR 3 R 4 , -X (CH 2 ) felicitNHCOR 5 or - (CH 2 ) q NHC (NH) R 6 ,
  • R 3 and R 4 independently represent hydrogen, (-C ⁇ alkyl, - (CH 2 ) r -A, - (CH 2 ) m OA, or -CH (CH 3 ) (CH 2 ) t A; or the whole NR 3 R 4 represents 1-indanyl, piperonylamino, piperidynyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl or piperazinyl optionally substituted in position 4 by (CrC ⁇ alkyl;
  • R 5 represents (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (CrC ⁇ perfluoroalkyle, - (CH 2 ) r -A or -O (CH 2 ) w A;
  • A represents phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl or a 5-membered aromatic heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from O, N and S, these 4 groups being optionally substituted by one or groups chosen from (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, nitro, cyano and trifiuoromethyl;
  • R 6 represents phenyl, pyridinyl or a 5-membered aromatic heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from O, N and S, these three groups being optionally substituted by one or groups chosen from (C 1 -C 6 ) alkyl, ( -C ⁇ alkoxy, halogen, (C 1 -C 6 ) perfluoroalkyl, or R 6 represents (C 1 -C 6 ) perfluoroalkyl; n and r independently represent integers from 0 to 6; p and w independently represent integers from 1 to 5; m represents an integer from 2 to 5; q and t independently represent integers from 0 to 5; s represents an integer from 1 to 3; X represents O or a bond; Z represents O, NR or a bond; R represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl; Being heard that :
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical, or also one of the aryl or aralkyl radicals the aromatic ring of which is optionally substituted 1 to 3 times (and in particular 1 to 2 times) with substituents independently selected from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical;
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical
  • X represents a bond or a linear or branched alkylene radical containing from 1 to 5 carbon atoms
  • Y represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical, a NR R 5 , ORj 4 radical or
  • Y represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 3 times (and in particular from 1 to 2 times) by substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical;
  • A represents a bond or the phenylene radical
  • B and B ' are independently selected from an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an RgR ? or SR 8 , a carbocyclic aryl radical or a 5 or 6-membered heterocyclic aryl radical containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from O, S and N (in particular the thiophene, furan, pyrrole or thiazole radicals, and in particular the 2- radical thienyl), said carbocyclic and heterocyclic aryl radicals being optionally substituted by one to three groups independently chosen from alkyl, alkenyl or alkoxy radicals (and in particular by a radical chosen from methyl and methoxy radicals),
  • t represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, -C (O) R 9 , -C (O) OR 9 , -C (O) NHR 9 or -SO 2 R 9 radical, or alternatively the one of the aryl or aralkyl radicals whose aromatic ring is optionally substituted from 1 to 3 times (and in 1 to 2 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical, or j represents a ezz-phenylalkyl radical, R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl or aralkyl radical, or still R_ ⁇ and R 5 form with the nitrogen atom which carries them a non-aromatic heterocycle of five to seven links with 1 to 2 heteroatoms, the elements to complete the heterocycle being chosen independently from a group composed of -CHR 10 -, -NR ⁇ -, -O-
  • R ⁇ and R 7 independently represent a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl or alkynyl radical, or else represents a nitro radical and R represents a hydrogen atom, or alternatively R ⁇ and R form with the nitrogen atom which carries a non-aromatic heterocycle of five to six members, the elements to complete the heterocycle being independently selected from a group consisting of -CH 2 -, -NR 12 -, -O- and -S-;
  • R 8 represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms optionally substituted from 1 to 3 times (and in particular from 1 to 2 times) by one or more substituents chosen independently from a halogen atom and the radicals -OH , amino, cyano and aryl;
  • R 9 represents an alkyl, haloalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical, or also one of the aralkyl or carbocyclic or heterocyclic aryl radicals the aromatic ring of which is optionally substituted 1 to 3 times (and in particular 1 to 2 times) with substituents independently selected from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical;
  • R 10 represents a hydrogen atom or an alkyl or aryl radical optionally substituted from 1 to 3 times (and in particular from 1 to 2 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical (R 10 being preferably chosen from a hydrogen atom or a methyl or phenyl radical),
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, a cycloalkylalkyl radical, a -C (O) R 13 radical, a radical - C (O) OR 13 , a radical -SO 2 R 13 , a radical -C (O) NHR 13 , or also one of the aryl or aralkyl radicals whose aromatic ring is optionally substituted from 1 to 3 times (and in in particular from 1 to 2 times) with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical;
  • R 12 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 13 represents an alkyl radical, a haloalkyl radical or also one of the aralkyl or carbocyclic or heterocyclic aryl radicals whose aromatic ring is optionally substituted from 1 to 3 times (and in particular from 1 to 2 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical;
  • R 1 represents an alkyl radical, the phenyl radical or an aralkyl radical
  • R 5 represents an alkyl radical, the phenyl radical or an aralkyl radical
  • Said compounds of general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts can be used to prepare a medicament intended to inhibit NOS and to modulate sodium channels.
  • the compounds of general formula (I) or the pharmaceutically acceptable salts of compounds of general formula (I) will be compounds of general formula (I ')
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical, or also one of the aryl or aralkyl radicals the aromatic ring of which is optionally substituted 1 to 3 times (and in particular 1 to 2 times) with substituents independently selected from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical;
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical
  • X represents a bond or a linear or branched alkylene radical containing from 1 to 5 carbon atoms;
  • Y represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical, an N Jls radical or a radical
  • Y represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 3 times (and in particular from 1 to 2 times) by substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical;
  • A represents a bond or the phenylene radical
  • B and B ' are independently chosen from an alkyl radical, a cycloalkyl radical, a NReR 7 or SR 8 radical, a carbocyclic aryl radical or a 5 or 6-membered heterocyclic aryl radical containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from O, S and N (in particular the thiophene, furan, pyrrole or thiazole radicals, and in particular the 2-thienyl radical), said carbocyclic and heterocyclic aryl radicals being optionally substituted by one to three groups chosen independently from the alkyl, alkenyl or alkoxy radicals (and in particular by a radical chosen from methyl and methoxy radicals),
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, -C (O) R 9 , -C (O) OR 9 , -C (O) NHR 9 or -SO 2 R 9 radical, or alternatively l one of the aryl or aralkyl radicals the aromatic nucleus of which is optionally substituted from 1 to 3 times (and in particular from 1 to 2 times) by substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical, R 5 represents an atom of hydrogen or an alkyl, aryl or aralkyl radical, or alternatively R and R 5 form, with the nitrogen atom which carries them, a non-aromatic heterocycle of five to seven members containing 1 to 2 heteroatoms, the elements to complete l 'heterocycle being independently selected from a group consisting of -CHR 10 -, -NR n -, -O- and -S-
  • R 6 and R independently represent a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl or alkynyl radical, or else Rg represents a nitro radical and R 7 represents a hydrogen atom, or alternatively R ⁇ and R 7 form with the atom of nitrogen which carries them a non-aromatic heterocycle of five to six members, the elements to complete the heterocycle being chosen independently from a group composed of -CH 2 -, -NR 12 -, -O- and -S-;
  • R 8 represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms optionally substituted from 1 to 3 times (and in particular from 1 to 2 times) by one or more substituents chosen independently from a halogen atom and the radicals -OH , amino, cyano and aryl;
  • R 9 represents an alkyl, haloalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical, or also one of the aralkyl or carbocyclic or heterocyclic aryl radicals the aromatic ring of which is optionally substituted 1 to 3 times (and in particular 1 to 2 times) with substituents independently selected from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical;
  • Rio represents a hydrogen atom or an alkyl or aryl radical optionally substituted from 1 to 3 times (and in particular from 1 to 2 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical (Rio being preferably chosen from a hydrogen atom or a methyl or phenyl radical), Ru represents a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, a cycloalkylalkyl radical, a -C (O) R 13 radical, a -C radical ( O) OR 13 , a radical -SO 2 R 13 , a radical -C (O) NHR 13 , or also one of the aryl or aralkyl radicals whose aromatic ring is optionally substituted from 1 to 3 times (and in particular of 1 to 2 times) with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical;
  • R 12 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 13 represents an alkyl radical, a haloalkyl radical or also one of the aralkyl or carbocyclic or heterocyclic aryl radicals whose aromatic ring is optionally substituted from 1 to 3 times (and in particular from 1 to 2 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical;
  • alkyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 8 carbon atoms and even more preferably from 1 to 6 atoms of carbon.
  • cycloalkyl when it is not given more precision, is meant a cycloalkyl radical having 3 to 7 carbon atoms.
  • alkoxy when it is not given more precision, is meant an alkoxy radical whose carbon chain is linear or branched and has from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl when not more than Precision means a linear or branched hydrocarbon radical containing from 2 to 6 carbon atoms and at least one double bond.
  • alkynyl when it is not given more precision, is understood a linear or branched hydrocarbon radical containing from 2 to 6 carbon atoms and at least one triple bond.
  • haloalkyl is meant an alkyl radical in which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom.
  • haloalkoxy is meant an alkoxy radical in which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom.
  • carbocyclic or heterocyclic aryl when it is not given more precision, is meant a carbocyclic or heterocyclic system comprising from one to three condensed rings of which at least one is an aromatic ring and all are rings from 5 to 7 links, a system being said to be heterocyclic when at least one of the cycles which compose it comprises one or more heteroatoms (O, N or S).
  • aryl when it is not given more precision, is meant a carbocyclic aryl radical.
  • halogen atom is meant an atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • cycloalkylalkyl, aralkyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl radicals are understood to mean, respectively, the cycloalkylalkyl, aralkyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl radicals, the alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl and aryl radicals of which are indicated above.
  • linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radicals.
  • Cycloalkyl is understood to mean in particular the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals.
  • alkoxy is preferably meant the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy radicals and more preferably the methoxy and ethoxy radicals.
  • haloalkyl is understood to mean in particular the trifluoromethyl radical.
  • haloalkoxy means in particular the trifluoromethoxy radical.
  • carbocyclic aryl is meant in particular the phenyl, naphthyl and phenanthryl radicals, preferably the phenyl and naphthyl radicals and more preferably the phenyl radical.
  • heterocyclic aryl is intended to mean in particular the pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl and quinolyl radicals.
  • aralkyl is meant in particular a phenalkyl radical, and preferably the benzyl radical.
  • pharmaceutically acceptable salt is intended to mean in particular addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate
  • organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • Knows selection for basic drugs Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
  • XX represents the benzyl radical
  • the compounds of general formula (I) according to the invention will be such that they comprise at least one of the following characteristics:
  • X represents a bond or a linear or branched alkylene radical containing from 1 to 5 carbon atoms (and preferably from 1 to 3 carbon atoms) and Y represents an N Rs radical;
  • X represents a bond or a linear or branched alkylene radical containing from 1 to 5 carbon atoms (and preferably from 1 to 3 carbon atoms) and Y represents a radical
  • X represents a bond or a linear or branched alkylene radical containing from 1 to 5 carbon atoms (and preferably from 1 to 3 carbon atoms) and Y represents a cycloalkyl radical or an aryl radical optionally substituted from 1 to 3 times (and in particular from 1 to 2 times) with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical;
  • X represents a bond and Y represents a hydrogen atom while at least one of R 1 and R 2 represents a radical chosen from alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radicals.
  • R4 represents an alkyl radical , cycloalkyl, cycloalkylalkyle or one of the aryl or aralkyl radicals, the aromatic nucleus of which is optionally substituted from 1 to 3 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical (R 4 more preferably still representing a radical chosen from alkyl and cycloalkyl radicals and even more preferably a cycloalkyl radical), and R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical (and more preferably a
  • X represents a bond or a linear or branched alkylene radical having 1 to 5 carbon atoms (and preferably 1 to 3 carbon atoms) and Y represents a radical
  • 4 X represents a bond or a radical -CH 2 - or - (CH 2 ) 2 -; 4 Ri and R represent hydrogen atoms.
  • Y is a cyclohexyl radical
  • Y is a phenyl radical optionally substituted from 1 to 3 times (and in particular from 1 to 2 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical (and preferably from a halogen atom and a methyl radical or methoxy);
  • Ri and R 2 represents an alkyl radical having at least 4 carbon atoms while the other represents a hydrogen atom;
  • Ri and R 2 both represent alkyl radicals having at least 3 carbon atoms each;
  • Ri represents a cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical and R then preferably represents a hydrogen atom or a methyl radical (and more preferably a hydrogen atom).
  • B represents a cycloalkyl radical (in particular the cyclopropyl radical), a carbocyclic aryl radical (in particular the phenyl radical), a 5-membered heterocyclic aryl radical containing 1 to 2 heteroatoms chosen from O, S and N (in particular the thiophene, furan, pyrrole or thiazole radicals, and in particular the 2-thienyl radical) or also the NH-NO 2 radical.
  • B represents a cycloalkyl radical (in particular the cyclopropyl radical), a carbocyclic aryl radical (in particular the phenyl radical), a 5-membered heterocyclic aryl radical containing 1 to 2 heteroatoms chosen from O, S and N (in particular the thiophene, furan, pyrrole or thiazole radicals, and in particular the 2-thienyl radical) or also the NH-NO 2 radical.
  • B represents either a 5-membered heterocyclic aryl radical containing from 1 to 2 heteroatoms chosen from O, S and N (in particular the thiophene, furan, pyrrole or thiazole radicals, and in in particular the 2-thienyl radical), ie the NH-NO 2 radical.
  • B represents the 2-thienyl radical or the NH-NO 2 radical.
  • the heterocycle formed (which is optionally substituted by radicals Rio and Rn) is preferably chosen from the group composed of pyrrolidine, piperidine, piperazine rings, morpholine, thiomorpholine, azepine and homopiperazine, and more preferably from the group consisting of pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and thiomorpholine rings.
  • R 13 will preferably represent an alkyl radical or a haloalkyl radical.
  • R 15 will preferably be the phenyl radical, just like R 14 .
  • the invention relates to the following compounds of general formula (I), described below as examples (sometimes in the form of salts):
  • the invention also relates, as medicaments, to the compounds of general formula (I) as defined above or to the pharmaceutically acceptable salts of such compounds. It also relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, the compounds of general formula (I) as defined above or the pharmaceutically acceptable salts of such compounds, with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the subject of the invention is also the use of compounds of general formula (I) as defined above or pharmaceutically acceptable salts of such compounds for preparing a medicament intended to treat or prevent a chosen disorder / a disease chosen from the following disorders / following diseases: pain, multiple sclerosis, disorders of the central or peripheral nervous system, cardiovascular disorders, disorders of the skeletal muscle and neuromuscular junctions, inflammatory diseases, original hearing loss traumatic, acoustic or toxic and tinnitus, complications related to autoimmune and viral diseases and neurological diseases associated with intoxication, treatment or genetic disorders.
  • a chosen disorder / a disease chosen from the following disorders / following diseases: pain, multiple sclerosis, disorders of the central or peripheral nervous system, cardiovascular disorders, disorders of the skeletal muscle and neuromuscular junctions, inflammatory diseases, original hearing loss traumatic, acoustic or toxic and tinnitus, complications related to autoimmune and viral diseases and neurological diseases associated with intoxication, treatment or genetic disorders.
  • the invention will relate to the use of compounds of general formula (I) as defined above or pharmaceutically acceptable salts of such compounds for preparing a medicament intended to treat a chosen disorder / a disease chosen from the following disorders / diseases following: pain, disorders of the central or peripheral nervous system. More particularly, the invention will relate to the use of compounds of general formula (I) as defined above or pharmaceutically acceptable salts of such compounds for preparing a medicament intended to treat or prevent pain, in particular pain of neuropathic origin.
  • the invention also relates to methods of treating the above-mentioned diseases comprising administering to the patient to be treated a therapeutically effective dose of a compound of general formula (I).
  • the compounds of general formula (I) according to the present invention may contain asymmetric carbon atoms. Therefore, these compounds will have two possible enantiomeric forms, that is, the "R” and “S” configurations.
  • the present invention includes the two enantiomeric forms of the compounds of formula general (I) and all combinations of these forms, including racemic "RS" mixtures.
  • RS racemic
  • compositions containing a compound of the invention may be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes, suppositories or patches.
  • Suitable solid carriers can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention can also be presented in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • the administration of a medicament according to the invention can be done by topical route, by oral route, by parenteral route, by intramuscular injection, by subcutaneous injection, by intravenous injection, etc.
  • the dose of a product according to the present invention varies according to the mode of administration, the age and the body weight of the subject to be treated as well as the state of the latter, and it will be decided ultimately by the attending physician or veterinarian. Such an amount determined by the attending physician or veterinarian is referred to herein as a "therapeutically effective amount”.
  • the administration dose envisaged for a medicament according to the invention is between 0.1 mg to 10 g depending on the type of active compound used.
  • the compounds of general formula L) can be prepared by the methods described below. - IM ⁇
  • the compounds of general formula L) can be prepared for example from intermediates of general formulas (T) P , (I) AP, (I) AD, (I) D, (II) I, (II) IA, ( III) ⁇ , (III) ⁇ A , (IV), (IV), (N), (NI), (VI '), (V ⁇ ) and (VU') according to the procedures set out below.
  • R * represents a hydrogen atom
  • the compounds of general formula (I) ⁇ are then obtained by reaction, in a solvent such as Pisopropanol, intermediates of general formula (III) ⁇ either with one of the compounds of general formulas (IV), (V), (VI) or (VII) (deprotection in acid medium of the compound obtained in an intermediate manner is still necessary in the case of the reaction with the compound of general formula (VII)), either with benzoylisothiocyanate followed by a haloalkyl of general formula R 8 -Hal.
  • a solvent such as Pisopropanol
  • B represents an alkyl radical, a cycloalkyl radical, a NReR radical in which R ⁇ and R form, with the nitrogen atom which carries them, a non-aromatic heterocycle of five to six members, a carbocyclic aryl radical or a heterocyclic aryl radical
  • the compound of general formula (III ) ⁇ can be condensed with the compound of general formula (VI) in which L represents, for example, a pyrazole ring or also with the compound of general formula (VII) in which, for example L represents a pyrazole ring and Gp the group Boc (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) or else L represents the group -N-SO -CF 3 and Gp the group Boc (J Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805).
  • the deprotection of the guanidine function is then carried out, for example, in the presence of a strong acid such as for example trifluoroacetic acid, to lead to the compound of general formula (I) ⁇ .
  • the thioureas of general formula (I) ⁇ can be prepared in 3 steps.
  • the thiourea thus obtained is then alkylated using, for example, a halogen derivative of general formula R 8 -Hal, by heating in an inert solvent, to yield the compound of general formula (I) ⁇ .
  • Said compounds of general formula (I) p are deprotected to give the compounds of general formula (I) D , the reaction being carried out under conditions conventional for a person skilled in the art (cf. Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991)); this deprotection will thus be carried out for example in an acid medium (in particular by using hydrochloric acid, the reaction possibly being carried out in a solvent such as ethyl acetate).
  • the compounds of general formula (I) D are then alkylated according to techniques known to man those skilled in the art to give the compounds of general formula (I) 2 ; for example, in the case where j represents an alkyl or cycloalkylalkyl radical, the compounds of general formula (I) D will be reacted with halides of general formula RjHal in which Hal is a halogen atom, or alternatively, in the case where R 4 represents a cycloalkyl radical or a radical of general formula R-CH 2 - in which R represents an alkyl, aralkyl or bis-phenylalkyl radical, a condensation reaction of the compounds of general formula (I) D will be carried out with the appropriate ketones or the aldehyde of general formula R-CHO in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride or sodium borohydride in a lower aliphatic alcohol such as methanol and optionally in the presence of molecular sieves, this reaction being preferably
  • the compounds of general formula (I) 2 are then obtained by reaction, in a solvent such as Pisopropanol, compounds of general formula (I) ⁇ in which X, Ri, R 2 , A and B have the same meaning as in the general formula (I) and Y represents an NH radical 2 or with one of the compounds of general formulas (IV), (V), (VI ') or (VII') (deprotection in acid medium of the compound obtained in an intermediate manner is still necessary in the case of the reaction with the compound of general formula (VII ')), either with the benzoyhsothiocyanate followed by a haloalkyl of general formula R 8 -Hal (cf. CAS n ° 1, route n ° 1).
  • Y. represents.H ou.ra ⁇ QU. ⁇ ⁇ e . Y ⁇ re résente.un C ⁇ ) ⁇ R-G. ⁇ JOR 9 .r C ⁇ OJNHR 9 ..or. ⁇ SO EyEbLY ubsto
  • R 3 represents an alkyl or aralkyl radical and Y represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical, an optionally substituted aryl radical or a radical OR 1 , SR 15 or NR R 5 in which i represents a radical -C (O) R, -C (O) OR 9 , -C (O) NHR 9 or -SO 2 R 9 , or in which R 4 represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or fc-phenylalkyl radical or an aryl or aralkyl radical optionally substituted on the aromatic ring and R 5 does not represent a hydrogen atom or in which R; and R 5 form with the nitrogen atom which carries them an optionally substituted heterocycle, it is possible simply to add a step to synthetic route No.
  • the compounds of general formula (I) IA can be prepared, ibis scheme, from intermediates of general formula (II) ⁇ in which X, R ls R 2 and A have the same meaning as in the general formula (I) , W represents an NO 2 or N 3 group , Y represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical, an optionally substituted aryl radical, an OR 1 or SRi 5 radical, or a NR 4 R 5 radical in which R 4 represents a radical -C (O) R 9 , -C (O) OR 9 , -C (O) NHR 9 , -SO 2 R or aryl optionally substituted, or in which R 4 represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or to- radical phenylalkyl or an optionally substituted aralkyl radical and R 5 does not represent a hydrogen atom.
  • Said intermediates of general formula (II) ⁇ are first alkylated according to techniques known to those skilled in the art, for example by means of a halogen derivative of general formula R 3 Hal in which Hal is a halogen atom.
  • the intermediaries of general formula (II) I A are then subjected, in a protic polar solvent such as ethanol (optionally mixed with dichloromethane), at a hydrogenation catalyzed by palladium on carbon to give the intermediates of general formula (III) I A.
  • the compounds of general formula (I) I A are then obtained by reaction, in a solvent such as isopropanol, intermediates of general formula (III) I A either with the compounds of general formulas (IV), (V), (VI) or (VII) (deprotection in an acid medium of the compound obtained in an intermediate manner being still necessary in the case of the reaction with the compound of general formula (VII)), either with benzoylisothiocyanate then a haloalkyl of general formula R 8 -Hal (cf. CAS n ° 1 , track n ° 1).
  • R 3 represents an alkyl or aralkyl radical and Y represents an N jRs radical in which does not represent a -C (O) R 9 , -C (O) OR 9 , -C (O) NHR 9 or - SO 2 radical R 9 , or in which R 4 represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or bts-phenylalkyl radical or an aryl or aralkyl radical optionally substituted on the aromatic ring and R 5 represents a hydrogen atom, it is possible simply to add a step to synthetic pathway no. 2 of CASE no. 1.
  • the compounds of general formula (I) p are first alkylated according to techniques known to those skilled in the art, for example by means of a halogen derivative of general formula R 3 Hal in which Hal is a halogen atom.
  • the compounds of general formula (I) A P obtained are then deprotected to give the compounds of general formula (I) AD5, the reaction being carried out under conditions conventional for a person skilled in the art (cf. Protective groups in organic synthesis, 2nd ed. ., (John Wiley & Sons Inc., 1991)); this deprotection will thus be carried out for example in an acid medium (in particular by using hydrochloric acid, the reaction possibly being carried out in a solvent such as ethyl acetate).
  • the compounds of general formula (I) AD are then alkylated according to techniques known to those skilled in the art to give the compounds of general formula (I) 2A ; for example, in the case where R4 represents an alkyl or cycloalkylalkyl radical, the compounds of general formula (I) AD will be reacted with halides of general formula R 4 Hal in which Hal is a halogen atom, or alternatively, in the case where R 4 represents a cycloalkyl radical or a radical of general formula R-CH - in which R represents an alkyl, aralkyl or bzs-phenylalkyl radical, a condensation reaction of the compounds of general formula (I) A will be carried out D with the appropriate cycloalkyl ketones or the aldehyde of general formula R-CHO in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride or sodium borohydride in a lower aliphatic alcohol such as methanol and optionally in the presence of molecular sie
  • These compounds are in fact also compounds of general formula (I) in which Y represents a group NRtR 5 in which 4 represents a particular alkoxycarbonyl group (such as a tert-butoxycarbonyl group). So they can be prepared according to the procedure described for the compounds of general formula (I) above (cf. route 1).
  • the compounds of general formula (II) ⁇ are obtained by cyclocondensation reaction of the acid of general formula (VIII) ⁇ with P ⁇ -haloketone of general formula (IX) ⁇ .
  • diagram 4 cesium carbonate is added to the acid of general formula (VIII) ⁇ .
  • the intermediate obtained is condensed with a halogen ketone of general formula (IX) i then a large excess of ammonium acetate (for example 15 or 20 equivalents per equivalent of acid of general formula (VIII) ⁇ ) is added.
  • This reaction is preferably carried out in a mixture of xylenes and with heating (it is also possible, if necessary, to simultaneously eliminate the water formed during the reaction).
  • the compounds of general formula (IX) ⁇ in which Hal represents a halogen atom (for example a chlorine or bromine atom), W represents a group NO 2 or N 3 and A has the same meaning as in the general formula ( I), are prepared, diagram 10, by reaction of the ketone of general formula (XI) ⁇ with an agent halogenating.
  • an agent halogenating for example, in the particular case of bromination, the reaction can be carried out with a brominating agent such as CuBr 2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), bromine (J Het. Chem. (1988), 25, 337), N-bromosuccinimide (J. Amer. Chem. Soc.
  • the compounds are characterized by their retention time (t.r.), expressed in minutes, determined by liquid chromatography (LC), and their molecular peak (MH +) determined by mass spectrometry (SM), a simple quadrupole mass spectrometer
  • the elution conditions corresponding to the results indicated are as follows: passage from an acetonitrile-water-trifluoroacetic acid mixture 50-950-0.2 (A) to an acetonitrile-water mixture 950-50 (B) by x linear gradient over a period of 8.5 minutes, then elution with pure mixture B for 10.5 minutes.
  • Example 1 2- [4- (4 - ⁇ [((12) -amino (thien-2-yl) methylene]] - amino ⁇ phenyl) -Lff-imidazol ⁇ 2-yl] ethyl butylcarbamate hydrochloride:
  • Methyl iodide (66 g; 0.46 mol) is added dropwise at 0 ° C to a solution of thiophene-2-carbothioamide (50 g; 0.33 mol) in 500 ml of acetone. After the addition, stirring is continued for two hours at 23 ° C. The precipitate formed is filtered on a frit and washed twice with 100 ml of acetone before being dried under vacuum (in a bell). A yellow powder is obtained with a yield of 97%.
  • 1H NMR ( ⁇ ppm, DMSO): 2.8 (s, 3H); 7.42 (m, 1H); 8.125 (d, 1H); 8.27 (d, 1H); 10-12 (m wide, 1H).
  • the black oil obtained is purified on a silica column (eluent: ethyl acetate-heptane / 6-4 to 3-7).
  • a brown-colored powder is obtained which, after washing in isopropyl ether, gives a light brown-colored powder with a yield of 48%.
  • Example 7 iV hydrochloride [4- (2 - ⁇ [cyclohexyl (methyl) amino] methyl) ⁇ - 1 J H r -imidazol-4-yl) phenyl] thiophene-2-carboximidamide:
  • Example 8 iV- (4- ⁇ 2 - [(dibenzylan ⁇ ino) methyl] -lfl-imidazol-4-yl ⁇ phenyl) thiophene-2-carboximidamide hydrochloride:
  • the expected compound is obtained in the form of a cream-colored powder with a yield of 44%.
  • This compound is prepared according to a procedure analogous to that described for step
  • This compound is prepared according to a procedure analogous to that described for step
  • This compound is prepared according to a procedure analogous to that described for step
  • Example 4 4.4 of Example 4, intermediary 10.3 replacing intermediary 4.3.
  • the expected compound is obtained in the form of a white powder with a yield of 98%. Melting point:> 265 ° C.
  • Example 11 iV hydrochloride ⁇ 3- [2 - ( ⁇ [(l J E -amino (thien-2-yl) methylene] - amino ⁇ methyl) -l J H r -imidazol-4-yl] phenyl ⁇ thiophene-2-carboximidamide:
  • This compound is prepared according to a procedure analogous to that described for step 4.3 of Example 4, the compound of Example 10 replacing intermediate 4.2.
  • the expected compound is obtained in the form of a cream-colored powder with a yield of 80%.
  • Example 12 The compound of Example 12 is prepared according to a procedure analogous to that described for the compound of Example 11.
  • Example 12 iV- ⁇ 4- [2 - ( ⁇ [(1J?) - amino (thien-2-yl) methylene]] - amino ⁇ methyl) -lH-imidazol-4-yI] phenyl ⁇ thiophene-2 hydrochloride -carboximidamide:
  • This compound is prepared according to a procedure analogous to that described for step
  • This compound is prepared according to a procedure analogous to that described for step
  • Example 4 Example 4, intermediary 13.2 replacing intermediary 4.2.
  • the expected compound is obtained in the form of a white powder with a yield of 20%.
  • Example 20 iV- (4- ⁇ 2 - [(cycloheptylamino) methyl] -lJ-imidazol-4-yl ⁇ phenyl) thiophene-2-carboximidamide hydrochloride:
  • Example 21 iV- (4- ⁇ 2 - [(methylamino) methyl] -lfl r -imidazol- 4-yl ⁇ phenyl) thiophene-2-carboximidamide hydrochloride:
  • Example 22 iV- (4- ⁇ 2 - [(cyclobutylammo) methyl] -lJ ⁇ -imidazol-4-yl ⁇ phenyl) thiophene-2-carboximidamide hydrochloride:
  • Example 23 iV hydrochloride [4- (2 - ⁇ [(2,2-diphenylethyl) amino] methyl ⁇ - li ⁇ -imidazol-4-yI) phenyl] thiophene-2-carboximidamide:
  • Example 24 The compound of Example 24 is prepared according to a procedure analogous to that described for the compound of Example 11.
  • Example 24 iV- ⁇ 3- [2- (2 - ⁇ [(1 J E) -amino (thien-2-yl) methylene] amino ⁇ ethyl) -liî-imidazo-4-yl] phenyl ⁇ thiophene hydrochloride - 2-carboximidamide:
  • Example 25 iV- (3- ⁇ 2 - [(phenylthio) methyl] -lfl r -imidazol- 4-yl ⁇ phenyl) thiophene-2-carboximidamide hydrochloride:
  • the test consists in measuring the interaction of the compounds with respect to the binding of tritiated batrachotoxin on the voltage-dependent sodium channels according to the protocol described by Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070) .
  • the 230-250 g Sprague-Dawley rat cerebral cortices (Charles River, France) are removed, weighed and homogenized using a Potter crusher fitted with a teflon piston (10 round trips) in 10 volumes of isolation buffer the composition of which is as follows (0.32 M sucrose; K 2 HPO 4 5 mM; pH 7.4).
  • the homogenate undergoes a first centrifugation at 1000 g for 10 minutes.
  • the supernatant is removed and centrifuged at 20,000 g for 15 minutes.
  • the pellet is taken up in the isolation buffer and centrifuged at 20,000 g for 15 minutes.
  • the pellet obtained is resuspended in incubation buffer (HEPES 50 mM; KC1 5.4 mM; MgSO 4 0.8 mM; glucose 5.5 mM; choline chloride 130 mM pH 7.4) then aliquoted and stored at -80 ° C until the day of dosing.
  • the final protein concentration is between 4 and 8 mg / ml.
  • the protein dosage is made by a kit marketed by BioRad (France).
  • the binding reaction is carried out by incubating for 1 h 30 at 25 ° C 100 ⁇ l of rat cortex homogenate containing 75 ⁇ g of proteins with 100 ⁇ l of [ 3 H] batrachotoxin- A 20-alpha benzoate (37.5 Ci / mmol, NEN) at 5 nM (final concentration), 200 ⁇ l of tetrodotoxin at 1 ⁇ M (final concentration) and scorpion venom at 40 ⁇ g / ml (final concentration) and 100 ⁇ l of incubation buffer alone or in the presence products to be tested at different concentrations.
  • Nonspecific binding is determined by presence of 300 ⁇ M veratridine and the value of this non-specific binding is subtracted from all the other values.
  • the compounds of Examples 1 to 9, 11 to 20 and 22 to 27 described above all have an IC 50 less than or equal to 10 ⁇ M.
  • the inhibitory activity of the products of the invention is determined by measuring their effects on the transformation by NO synthase of [H] L-arginine into [ 3 H] L-citrulline in accordance with the modified method of Bredt and Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685).
  • Cerebellum of Sprague-Dawley rats (300 g - Charles River) are quickly removed, weighed and homogenized in 5 volumes of extraction buffer (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4, pepstatin A 10 mg / ml, leupeptin 10 mg / ml).
  • the homogenates are then centrifuged at 35,000 g for 1 hour at 4 ° C.
  • the supernatants are then passed through a column of DOWEX 50W-X8 resin, sodium form taken up in the extraction buffer, in order to remove the endogenous arginine.
  • the preparation obtained is aliquoted and stored at -80 ° C.
  • the incubation buffer is composed of 100 mM HEPES (pH 7.4), 2 mM EDTA, 2.5 mM CaCl 2 , 2 mM dithiotreitol, 2 mM reduced NADPH, 10 ⁇ g / ml of calmodulin, 10 ⁇ M FAD, 10 ⁇ M FMN, and 10 ⁇ M BH4.
  • the products to be tested are diluted in this buffer.
  • the reaction is carried out by incubating for 15 minutes at 37 ° C.

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Abstract

L'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente H, alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et R2 représente H ou alkyle; R3 représente H, alkyle ou aralkyle; X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié (II); Y représente H, cycloalkyle, OR14, SR15, NR4R5 ou A représente une liaison ou phényle; B et B' sont choisis indépendamment parmi alkyle, NR6R7, SR8 et des radicaux aryle carbocyclique ou aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitués; R4 représente H, alkyle, aryle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aralkyle, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ou -SO2R9, ou encore aryle ou aralkyle dont le noyau aromatique est éventuellement substitué et R5 représente notamment H ou alkyle, ou encore R4 et R5 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle non aromatique de cinq à sept chaînons éventuellement substitué; R6 représente (notamment) H ou alkyle et R7 représente (notamment) H ou alkyle; R8 représente un radical alkyle éventuellement substitué; R9 représente alkyle, haloakyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou encore l'un des radicaux aralkyle ou aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués; R14 et R15 représentent (notamment) indépendemment alkyle, phényle ou aralkyle. Les composés de formule générale (I) peuvent être utilisés en tant qu'inhibiteurs de NO synthases (NOS) et en tant que modulateurs des canaux sodiques (traitement des douleurs, de la sclérose en plaques, des troubles du SNC ou du SNP, etc.).

Description

Nouveaux dérivés d'arylimidazoles, leur préparation et leurs applications thérapeutiques
La présente demande concerne de nouveaux dérivés d'arylimidazoles, lesquels peuvent être utilisés en tant qu'inhibiteurs de NO synthases (NOS) et en tant que modulateurs des canaux sodiques.
Compte tenu du rôle potentiel du NO et des canaux sodiques en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) décrite plus loin peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables :
*t* dans le traitement ou la prévention de la douleur, et notamment :
* des douleurs neuropathiques et en particulier :
- des douleurs neuropathiques d'origine métabolique (comme par exemple les neuropathies diabétiques), des douleurs neuropathiques d'origine infectieuse comme celles liées à des maladies virales ou rétrovirales (telles que par exemple les douleurs liées à l'herpès comme la douleur post-herpétique, les douleurs liées au Syndrome lrnmuno-Déficitaire Acquis (SIDA) ou les douleurs liées au zona), - des douleurs neuropathiques d'origine traumatique (comme par exemple celles liées à un membre fantôme) des névralgies glosso-pharyngiennes, des radiculopathies et neuropathies secondaires à des infiltrations métastatiques, de l'adiposis dolorosa et des douleurs liées aux brûlures, de la migraine,
* des douleurs post-opératoires, des douleurs centrales consécutives aux accidents cérébraux vasculaires, aux lésions thalamiques ou à la sclérose en plaques, des douleurs chroniques, et des douleurs liées à un cancer ;
*t* dans le traitement de la sclérose en plaques ; *> dans le traitement des troubles du système nerveux central ou périphérique et en particulier : de l'épilepsie, - des maladies neurodégénératives parmi lesquelles l'on peut notamment citer les démences séniles y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, l'ataxie de Freiderich et les maladies à prions (en particulier la maladie de Creutzfeld Jacob),
* de l'ischémie cérébrale et des traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, de la dépression et des troubles bipolaires, des encéphalopathies, y compris les encéphalopathies d'origine virale ou toxique,
* de l'addiction aux opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, des troubles de l'érection et de la reproduction, des désordres cognitifs, de l'anxiété, de la schizophrénie, des troubles du sommeil et des troubles alimentaires (anorexie, boulimie, etc.) ;
* dans le traitement des troubles cardiovasculaires comme les infarctus cardiaques ou des troubles du rythme cardiaque, plus particulièrement de l'arythmie ;
*t* dans le traitement des troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires comme les myopathies ;
*l* dans le traitement des maladies inflammatoires comme par exemple le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les inflammations du système gastro-intestinal
(colite, maladie de Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, rhinites) ainsi que les hypersensibilités de contact ou retardées, et en particulier l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde ;
*> dans le traitement des pertes d'audition d'origine traumatique, acoustique ou toxique et des acouphènes.
*> dans le traitement des complications liées aux maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, les complications du diabète incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies ;
*t* dans le traitement des maladies neurologiques associées à des intoxications (empoisonnement au Cadmium, inhalation de /z-hexane, pesticide, herbicide), à des traitements (radiothérapie) ou à des désordres d'origine génétique (maladie de
Wilson) ;
*t* et plus généralement dans le traitement de toutes les pathologies caractérisées par une production excessive de monoxyde d'azote et/ou ou un dysfonctionnement des canaux sodiques.
La demanderesse avait décrit dans la demande WO 01/26656 des dérivés d'imidazoles pouvant moduler les canaux sodiques, à savoir les composés de formule générale (Al)
Figure imgf000005_0001
(Al)
dans laquelle :
A représente (notamment) un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué
B représente (notamment) un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; X représente (notamment) NR38, R38 représentant notamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; n est un entier de 0 à 6 ;
Ω représente l'un des radicaux NR46R47 ou OR48 dans lesquels R46 et R47 représentent
(notamment), indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et R48 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Ces composés ne présentaient toutefois pas d'activité vis-à-vis des NOS comme les composés de l'invention. Par ailleurs, la demande WO 95/05363 a pour objet des composés inhibiteurs de NOS de formule générale (A2)
Figure imgf000006_0001
(A2) dans laquelle :
D représente phényle, pyridinyle ou un hétérocycle aromatique à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, ces trois groupes étant éventuellement substitués par un ou des groupes choisis parmi
Figure imgf000006_0002
halogène, ( -C^perfluoroalkyle, ou D représente (d-C^perfluoroalkyle ;
R1 représente hydrogène ;
R2 représente -X(CH2)nZCONR3R4, -X(CH2)„NHCO(CH2)sNR3R4, -X(CH2)PNR3R4, -X(CH2)„NHCOR5 ou -(CH2)qNHC(NH)R6,
R3 et R4 représentent indépendamment hydrogène, ( -C^alkyle, -(CH2)r-A, -(CH2)mOA, ou -CH(CH3)(CH2)tA ; ou l'ensemble NR3R4 représente 1-indanyle, pipéronylamino, pipéridynyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyle ou pipérazinyle éventuellement substitué en position 4 par (CrC^alkyle ;
R5 représente (Cι-C6)alkyle, (CrC^perfluoroalkyle, -(CH2)r-A ou -O(CH2)wA ;
A représente phényle, pyridinyle, pyrimidinyle ou un hétérocycle aromatique à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, ces 4 groupes étant éventuellement substitués par un ou des groupes choisis parmi (C1-C6)alkyle, halogène, nitro, cyano et trifiuorométhyle ;
R6 représente phényle, pyridinyle ou un hétérocycle aromatique à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, ces trois groupes étant éventuellement substitués par un ou des groupes choisis parmi (C1-C6)alkyle, ( -C^alkoxy, halogène, (C1-C6)perfluoroalkyle, ou R6 représente (C1-C6)perfluoroalkyle ; n et r représentent indépendamment des entiers de 0 à 6 ; p et w représentent indépendamment des entiers de 1 à 5 ; m représente un entier de 2 à 5 ; q et t représentent indépendamment des entiers de 0 à 5 ; s représente un entier de 1 à 3 ; X représente O ou une liaison ; Z représente O, NR ou une liaison ; R représente hydrogène ou (C1-C6)alkyle ; étant entendu que :
(a) D, lorsque qu'il contient un hétéroatome, n'est pas relié au reste du composé de formule (A2) par l'hétéroatome ;
(b) lorsque R2 représente -X(CH2)nZCONR3R4 et ni X ni Z ne représentent une liaison, alors n représente un entier de 2 à 6 ;
(c) lorsque R2 représente -X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4 ou -X(CH2)„NHCOR5 et X représente O, alors n représente un entier de 2 à 6 ;
(d) lorsque R2 représente -X(CH )PNR3R4 et X représente O, alors p représente un entier de 2 à 5 ; (e) lorsque R2 représente -(CH2)qNHC(NH)R6, R1 représente hydrogène, D représente phényle et R6 représente phényle, alors q ne représente pas 0 ;
(f) lorsque R2 représente -(CH2)qNHC(NH)R6, R1 représente hydrogène, D et R6 représentent 2-chlorophényle, alors q ne représente pas 0 ;
(g) lorsque R2 représente -(CH2)qNHC(NH)R6, R1 représente hydrogène, D et R6 représentent 3 -pyridinyle, alors q ne représente pas 0 ; et
(h) lorsque R2 représente -(CH2)qNHC(NH)R6, R1 représente hydrogène, D et R6 représentent 4-pyridinyle, alors q ne représente pas 0.
Toutefois, aucune activité vis-à-vis des canaux sodiques n'a été décrite pour les composés de formule générale (A2).
A présent, la demanderesse a mis au point une nouvelle classe de dérivés d'arylimidazoles, lesquels répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle
Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ;
X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone ;
Y représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical NR R5, ORj4 ou
SR15 ou un radical
*
Figure imgf000008_0001
ou encore Y représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
A représente une liaison ou le radical phénylène ;
B et B' sont choisis indépendamment parmi un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical RgR? ou SR8, un radical aryle carbocyclique ou un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N (notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, et en particulier le radical 2-thiényle), lesdits radicaux aryle carbocyclique et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un à trois groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy (et notamment par un radical choisi parmi les radicaux méthyle et méthoxy),
t représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ou -SO2R9, ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, ou j représente un radical èzs-phénylalkyle, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle, ou encore R_ι et R5 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle non aromatique de cinq à sept chaînons comptant de 1 à 2 hétéroatomes, les éléments pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi un groupe composé de -CHR10-, -NRπ-, -O- et -S- ;
Rβ et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, ou bien représente un radical nitro et R représente un atome d'hydrogène, ou encore RÔ et R forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi un groupe composé de -CH2-, -NR12-, -O- et -S- ;
R8 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et les radicaux -OH, amino, cyano et aryle ;
R9 représente un radical alkyle, haloalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou encore l'un des radicaux aralkyle ou aryle carbocyclique ou hétérocyclique dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy (R10 étant de préférence choisi parmi un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou phényle), Rπ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkylalkyle, un radical -C(O)R13, un radical -C(O)OR13, un radical -SO2R13, un radical -C(O)NHR13, ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R13 représente un radical alkyle, un radical haloalkyle ou encore l'un des radicaux aralkyle ou aryle carbocyclique ou hétérocyclique dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
R1 représente un radical alkyle, le radical phényle ou un radical aralkyle ; et enfin
Ri 5 représente un radical alkyle, le radical phényle ou un radical aralkyle;
ou sont des sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale (I).
Lesdits composés de formule générale (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les NOS et à moduler les canaux sodiques.
En particulier, les composés de formule générale (I) ou les sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale (I) seront des composés de formule générale (I')
Figure imgf000010_0001
dans laquelle
Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ;
X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone ; Y représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical N Jls ou un radical
*
Figure imgf000011_0001
ou encore Y représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
A représente une liaison ou le radical phénylène ;
B et B' sont choisis indépendamment parmi un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical NReR7 ou SR8, un radical aryle carbocyclique ou un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N (notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, et en particulier le radical 2-thiényle), lesdits radicaux aryle carbocyclique et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un à trois groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy (et notamment par un radical choisi parmi les radicaux méthyle et méthoxy),
RΔ, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ou -SO2R9, ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle, ou encore R et R5 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle non aromatique de cinq à sept chaînons comptant de 1 à 2 hétéroatomes, les éléments pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi un groupe composé de -CHR10-, -NRn-, -O- et -S- ;
R6 et R représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, ou bien Rg représente un radical nitro et R7 représente un atome d'hydrogène, ou encore Rβ et R7 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi un groupe composé de -CH2-, -NR12-, -O- et -S- ; R8 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et les radicaux -OH, amino, cyano et aryle ;
R9 représente un radical alkyle, haloalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou encore l'un des radicaux aralkyle ou aryle carbocyclique ou hétérocyclique dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy (Rio étant de préférence choisi parmi un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou phényle), Ru représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkylalkyle, un radical -C(O)R13, un radical -C(O)OR13, un radical -SO2R13, un radical -C(O)NHR13, ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; et enfin
R13 représente un radical alkyle, un radical haloalkyle ou encore l'un des radicaux aralkyle ou aryle carbocyclique ou hétérocyclique dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
ou seront des sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale (I').
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone et encore plus preférentiellement de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical cycloalkyle comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par alkoxy, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkoxy dont la chaîne carbonée est linéaire ou ramifiée et compte de 1 à 6 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comptant de 2 à 6 atomes de carbone et au moins une double liaison. Par alkynyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comptant de 2 à 6 atomes de carbone et au moins une triple liaison. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène. Par haloalkoxy, on entend un radical alkoxy dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique comprenant de un à trois cycles condensés dont l'un au moins est un cycle aromatique et tous sont des cycles de 5 à 7 chaînons, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un ou des hétéroatomes (O, N ou S). Par aryle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical aryle carbocyclique. Enfin, par atome halogène, on entend un atome choisi parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.
Par les radicaux cycloalkylalkyle, aralkyle, alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle ou aralkoxycarbonyle, on entend respectivement les radicaux cycloalkylalkyle, aralkyle, alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle ou aralkoxycarbonyle dont les radicaux alkyle, alkoxy, haloalkyle, cycloalkyle et aryle qui les composent ont les significations indiquées précédemment.
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par cycloalkyle, on entend notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Par alkoxy, on entend de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy et tert-butoxy et plus preférentiellement les radicaux méthoxy et éthoxy. Par haloalkyle, on entend notamment le radical trifluorométhyle. Par haloalkoxy, on entend notamment le radical trifluorométhoxy. Par aryle carbocyclique, on entend notamment les radicaux phényle, naphtyle et phénantryle, de préférence les radicaux phényle et naphtyle et plus preférentiellement le radical phényle. Par aryle hétérocyclique, on entend notamment les radicaux pyrrolyle, furannyle, thiényle, pyridyle, pyrimidinyle, triazinyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, indolyle et quinolyle. Par aralkyle, on entend notamment un radical phénalkyle, et de préférence le radical benzyle.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Par ailleurs, par convention, lorsqu'il émane d'une structure chimique une flèche dirigée vers une étoile (*), ladite flèche indique le point d'attache. Par exemple :
XX représente le radical benzyle.
D'une façon générale, le cas dans lequel A représentera une liaison sera préféré. De même, on préférera d'un façon générale les composés dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou benzyle (et en particulier les composés dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène).
De préférence par ailleurs, les composés de formule générale (I) selon l'invention seront tels qu'ils comportent au moins l'une des caractéristiques suivantes :
* X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone (et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone) et Y représente un radical N Rs ; X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone (et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone) et Y représente un radical
Figure imgf000014_0001
X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone (et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone) et Y représente un radical cycloalkyle ou un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; X représente une liaison et Y représente un atome d'hydrogène tandis que l'un au moins de Ri et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle. Selon l'une des variantes préférées, à savoir lorsque X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone (et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone et encore plus preférentiellement de 1 à 2 atomes de carbone) et Y représente un radical NR4R5, on préférera en outre que les composés de formule générale (I) selon l'invention soient tels qu'ils comportent au moins l'une des caractéristiques suivantes : R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy (R4 représentant plus preférentiellement encore un radical choisi parmi les radicaux alkyle et cycloalkyle et encore plus preférentiellement un radical cycloalkyle), et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (et plus preférentiellement un atome d'hydrogène ou le radical méthyle) ; 4 R4 représente un radical -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ou -SO2R9 (et tout particulièrement un radical -C(O)OR ) et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle (et de préférence un atome d'hydrogène ou le radical méthyle).
Selon une autre variante préférée, à savoir lorsque X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone (et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone) et Y représente un radical
*
Figure imgf000015_0001
on préférera en outre que les composés de formule générale (I) selon l'invention soient tels qu'ils comportent au moins l'une des caractéristiques suivantes :
4 X représente un liaison ou un radical -CH2- ou -(CH2)2- ; 4 Ri et R représentent des atomes d'hydrogène.
Toujours selon l'une des variantes préférées, à savoir lorsque X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone (et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone) et Y représente un radical cycloalkyle ou un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, on préférera en outre que les composés de formule générale (I) selon l'invention soient tels qu'ils comportent au moins l'une des caractéristiques suivantes :
4 Y est un radical cyclohexyle ;
4 Y est un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois (et en particulier de 1 à 2 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy (et de préférence parmi un atome halogène et un radical méthyle ou méthoxy) ;
4 R[ et R2 représentant des atomes d'hydrogène.
Selon encore une autre variante préférée, à savoir lorsque X représente une liaison et Y représente un atome d'hydrogène tandis que l'un au moins de Ri et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, on préférera en outre que les composés de formule générale (I) selon l'invention soient tels qu'ils comportent au moins l'une des caractéristiques suivantes :
4 l'un au moins de Ri et R2 représente un radical alkyle comptant au moins 4 atomes de carbone tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène ;
4 Ri et R2 représentent tous deux des radicaux alkyle comptant au moins 3 atomes de carbone chacun ;
4 Ri représente un radical cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et R représente alors de préférence un atome d'hydrogène ou un radical méthyle (et plus preférentiellement un atome d'hydrogène).
D'une manière générale, on préférera les composés de formule générale (I) dans lesquels B représente un radical cycloalkyle (notamment le radical cyclopropyle), un radical aryle carbocyclique (notamment le radical phényle), un radical aryle hétérocyclique à 5 chaînons contenant de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N (notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, et en particulier le radical 2-thiényle) ou encore le radical NH-NO2. On préférera particulièrement les composés de formule générale (I) dans lesquels B représente soit un radical aryle hétérocyclique à 5 chaînons contenant de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N (notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, et en particulier le radical 2-thiényle), soit le radical NH-NO2. On préférera encore plus particulièrement les composés de formule générale (I) dans lesquels B représente le radical 2-thiényle ou le radical NH-NO2. Les mêmes préférences sont applicables mutatis mutandis à B' lorsque ce radical est présent dans les composés de formule générale (I). Egalement de façon générale, lorsque i et R5 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle non aromatique de cinq à sept chaînons comptant de 1 à 2 hétéroatomes, les éléments pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi un groupe composé de -CHRio-, -NRπ-, -O- et -S-, l'hétérocycle formé (qui est éventuellement substitué par des radicaux Rio et Rn) est de préférence choisi parmi le groupe composé des cycles pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, thiomorpholine, azépine et homopipérazine, et plus preférentiellement parmi le groupe composé des cycles pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine et thiomorpholine.
Par ailleurs, R13 représentera de préférence un radical alkyle ou un radical haloalkyle.
De plus, R15 sera de préférence le radical phényle, tout comme R14.
En particulier, l'invention concerne les composés de formule générale (I) suivants, décrits plus loin en tant qu'exemples (parfois sous forme de sels) :
- 2- [4-(4- { [( 1 Z)-ammo(thién-2-yl)méthylène]-amino } phenyl)- lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(3 - { [( 1 E)-amino(thién-2-yl)méthylène]-amino } phenyl)- 1 Η-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2- [4-(4'- { [( 1 Z)-amino(thién-2-yl)méthylène]amino } - 1 , 1 '-biphényl-4-yl)- 1 Η-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- N'-(4- {2-[(cyclohexylamino)méthyl]- lΗ-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide ;
- N-(4-{2-[2-(cyclohexylamino)éthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide ;
- N-(3- {2-[(cyclohexylamino)méthyl]- lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide ; - N-[4-(2- {[cyclohexyl(méthyl)amino]méthyl}-lH-imidazol-4-yl)phényl]thiophène- 2-carboximidamide ;
- N-(4-{2- [(dibenzylamino)méthyl] - lH-imidazol-4-yl} phényl)thiophène- 2-carboximidamide ;
- N-(4-{2-[(benzylamino)méthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide ;
- N - {3-[2-(aminométhyl)- lΗ-imidazol-4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide ; - N-{3-[2-({[(lE)-amino(thién-2-yl)méthylène]-amino}méthyl)-lH-imidazol- 4-yl]phényl} thiophène-2-carboximidamide ;
- N- {4- [2-( { [( lE)-amino(thién-2-yl)méthylène] -amino } méthyl)- lH-imidazol- 4-yl]phényl} thiophène-2-carboximidamide ; - N- {3-[2-(2-cyclohexyléthyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène- 2-carboximidamide ;
- N- {3-[2-(l -pentylhexyl)- lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide ;
- N-{4-[2-(2-cyclohexyléthyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène- 2-carboximidamide ; - N- {3-[2-(cyclohexylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène- 2-carboximidamide ;
- N-{3-[2-(3-cyclohexylpropyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène- 2-carboximidamide ;
- N-[3-(2-hexyl-lH-imidazol-4-yl)phényl]thiophène-2-carboximidamide ; - N-{4-[2-(2-cyclohexyléthyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}-N"-nitroguanidine ;
- N-(4-{2-[(cycloheptylamino)méthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide;
- N-(4-{2-[(méthylamino)méthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide; - N-(4- {2-[(cyclobutylamino)méthyl]-lΗ-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide;
- N-[4-(2-{[(2,2-diphényléthyl)amino]méthyl}-lH-imidazol-4-yl)phényl]thiophène- 2-carboximidamide;
- N'-{3-[2-(2-{[(lΕ)-amino(thién-2-yl)méthylène]amino}éthyl)-lH-imidazol- 4-yl]phényl} thiophène-2-carboximidamide;
- N'-(3-{2-[(phénylthio)méthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide;
- N'-(4-{2-[(phénylthio)méthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide; - N- {3-[2-(4-isobutylbenzyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide; et les sels de ces derniers. L'invention concerne aussi, à titre de médicaments, les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment ou les sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés. Elle concerne de même les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment ou les sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés, avec un ou des excipients pharmaceutiquement acceptables.
De plus, l'invention a encore pour objet l'utilisation de composés de formule générale (I) telle que définie précédemment ou des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir un désordre choisi / une maladie choisie parmi les désordres suivants / maladies suivantes : les douleurs, la sclérose en plaques, les troubles du système nerveux central ou périphérique, les troubles cardiovasculaires, les troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires, les maladies inflammatoires, les pertes d'audition d'origine traumatique, acoustique ou toxique et des acouphènes, les complications liées aux maladies auto-immunes et virales et les maladies neurologiques associées à des intoxications, à des traitements ou à des désordres d'origine génétique. De préférence, l'invention concernera l'utilisation de composés de formule générale (I) telle que définie précédemment ou des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés pour préparer un médicament destiné à traiter un désordre choisi / une maladie choisie parmi les désordres suivants / maladies suivantes : les douleurs, les troubles du système nerveux central ou périphérique. De façon plus particulière, l'invention concernera l'utilisation de composés de formule générale (I) telle que définie précédemment ou des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir la douleur, en particulier la douleur d'origine neuropathique.
L'invention concerne également les méthodes de traitement des maladies susmentionnées comprenant l'administration au patient à soigner d'une dose thérapeutiquement efficace d'un composé de formule générale (I).
Pour les médicaments, les compositions pharmaceutiques, les utilisations pour préparer des médicaments ou les utilisations thérapeutiques, les préférences indiquées pour les composés de formule générale (I) s'appliquent mutatis mutandis.
Dans certains cas, les composés de formule générale (I) selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, ces composés auront deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères des composés de formule générale (I) et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure ou les noms des composés, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes, des suppositoires ou des patchs. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, par voie orale, par voie parentérale, par injection intramusculaire, par injection sous-cutanée, par injection infra-veineuse, etc.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace".
A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale L) par les procédés décrits ci-dessous. - IM ¬
PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION :
Préparation des composés de formule générale (I :
Les composés de formule générale L) peuvent être préparés par exemple à partir des intermédiaires de formules générales (T)P, (I)AP, (I)AD, (I)D, (II)I, (II)IA, (III)ι, (III)ιA, (IV), (IV), (N), (NI), (VI'), (VΗ) et (VU') selon les procédures exposées ci-après.
CAS n° 1 : R* représente un atome d'hydrogène :
Yote rf±i
Figure imgf000021_0001
ïeprésente..un.χadical..ORi4,.. S ÇXQ)OR ,__7C θ)NI R9__OT ^
Figure imgf000021_0002
substitué et R5 ne représente as.^^^^ d'azote âui.les p rte„ m.hétér .^
Lorsque Y représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical OR14, SR15 ou N tR5 dans lequel 4 représente un radical -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ou -SO2R9, ou dans lequel représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou èts-phénylalkyle ou un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué sur le noyau aromatique et R5 ne représente pas un atome d'hydrogène ou encore dans lequel.Ri et R5 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle éventuellement substitué, les composés de formule générale (I) correspondants, ci-après dénommés composés de formule générale (I)ι, peuvent être préparés, schéma 1, à partir des intermédiaires de formule générale (II)ι dans laquelle X, Ri, R2 et A ont la même signification que dans la formule générale (I), W représente un groupe NO2 ou N3 et Y représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical NR4R5 dans lequel * et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus. Lesdits intermédiaires de formule générale (II)ι sont soumis, dans un solvant polaire protique tel que l'éthanol (éventuellement en mélange avec du dichlorométhane), à une hydrogénation catalysée par du palladium sur charbon (ou à toute autre réaction appropriée) pour donner les intermédiaires de formule générale (TJI)ι. Les composés de formule générale (I)ι sont alors obtenus par réaction, dans un solvant tel que Pisopropanol, des intermédiaires de formule générale (III)ι soit avec l'un des composés de formules générales (IV), (V), (VI) ou (VII) (une déprotection en milieu acide du composé obtenu de façon intermédiaire étant encore nécessaire dans le cas de la réaction avec le composé de formule générale (VII)), soit avec le benzoylisothiocyanate suivi d'un halogénoalkyle de formule générale R8-Hal.
Figure imgf000022_0001
Schéma 1
Ainsi, dans le cas particulier où B représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical NReR dans lequel Rβ et R forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, un radical aryle carbocyclique ou un radical aryle hétérocyclique, l'on pourra effectuer la conversion du composé de formule générale (III)ι avec le composé de formule générale (IV) comme représenté dans le schéma 1.
Dans le cas particulier où B représente NHNO2, le composé de formule générale (III)ι sera condensé avec le composé de formule (V) comme représenté dans le schéma 1.
Dans le cas particulier où B représente un radical NR6R dans lequel Rβ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, le composé de formule générale (III)ι pourra être condensé avec le composé de formule générale (VI) dans lequel L représente, par exemple, un cycle pyrazole ou encore avec le composé de formule générale (VII) dans lesquels, par exemple L représente un cycle pyrazole et Gp le groupement Boc (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) ou bien L représente le groupement -N-SO -CF3 et Gp le groupement Boc (J Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). Dans le cas où l'on utilise un composé de formule générale (VII), la déprotection de la fonction guanidine est ensuite effectuée, par exemple, en présence d'un acide fort tel que par exemple l'acide trifluoroacétique, pour conduire au composé de formule générale (I)ι.
Enfin, dans le cas particulier où B représente un radical SR8, les thiourées de formule générale (I)ι pourront être préparées en 3 étapes. La réaction du benzoylisothiocyanate sur l'aniline de formule générale (III)ι dans un solvant tel que, par exemple, l'acétone, conduit à l'intermédiaire benzoyl-thiourée qui est ensuite classiquement hydrolyse par chauffage en milieu basique. La thiourée ainsi obtenue est ensuite alkylée en utilisant, par exemple, un dérivé halogène de formule générale R8-Hal, par chauffage dans un solvant inerte, pour conduire au composé de formule générale (I)ι.
¥p±e n° 2 .
Figure imgf000023_0001
ençp.re..un_χadiçal ^ 7C(Q)NI^9 ou. -SO2^ ç ç.L°. k ia!^ substitué, et R* ;χeprésente H_:
Lorsque Y représente un radical N φRs dans lequel RΔ, ne représente pas un radical -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ou -SO2R9 ou un radical aryle éventuellement substitué, ou dans lequel R représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou ôw-phénylalkyle ou un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué sur le noyau aromatique et R5 représente un atome d'hydrogène, les composés de formule générale (I) correspondants, ci-après dénommés composés de formule générale (I)2, peuvent être préparés, schéma 2, à partir des composés de formule générale (I)p dans laquelle X, Ri, R2, R5, A et B ont la même signification que dans la formule générale (I) et Gp représente un groupe protecteur classique d'aminé (tel qu'un groupe tert-butoxycarbonyle). Lesdits composés de formule générale (I)p sont déprotégés pour donner les composés de formule générale (I)D, la réaction étant effectuée dans des conditions classiques pour l'homme du métier (cf. Protective groups in organic synthesis, 2nd éd., (John Wiley & Sons Inc., 1991)) ; cette déprotection s'effectuera ainsi par exemple en milieu acide (notamment en utilisant de l'acide chlorhydrique, la réaction pouvant s'effectuer dans un solvant comme l'acétate d'éthyle). Les composés de formule générale (I)D sont ensuite alkylés selon des techniques connues de l'homme du métier pour donner les composés de formule générale (I)2 ; par exemple, dans le cas où j représente un radical alkyle ou cycloalkylalkyle, l'on fera réagir les composés de formule générale (I)D avec des halogénures de formule générale RjHal dans laquelle Hal est un atome halogène, ou encore, dans le cas où R4 représente un radical cycloalkyle ou un radical de formule générale R-CH2- dans laquelle R représente un radical alkyle, aralkyle ou bis-phénylalkyle, l'on effectuera une réaction de condensation des composés de formule générale (I)D avec les cétones appropriées ou l'aldéhyde de formule générale R-CHO en présence d'un agent réducteur comme le triacétoxyborohydrure de sodium ou le borohydrure de sodium dans un alcool aliphatique inférieur comme le méthanol et éventuellement en présence de tamis moléculaires, cette réaction étant de préférence effectuée à température ambiante.
Figure imgf000024_0001
(")2
Schéma 2
Voi_e n°_3_:_ Y représente un r^^
\ B'
N
NH Lorsque Y représente un radical du type 2 , les composés de formule générale (I) correspondants, ci-après dénommés composés de formule générale (I)3, peuvent être préparés, schéma 3, à partir des composés de formule générale (I)ι dans laquelle Y représente un radical NH2. Les composés de formule générale (I)2 sont alors obtenus par réaction, dans un solvant tel que Pisopropanol, des composés de formule générale (I)ι dans laquelle X, Ri, R2, A et B ont la même signification que dans la formule générale (I) et Y représente un radical NH2 soit avec l'un des composés de formules générales (IV), (V), (VI') ou (VII') (une déprotection en milieu acide du composé obtenu de façon intermédiaire étant encore nécessaire dans le cas de la réaction avec le composé de formule générale (VII')), soit avec le benzoyhsothiocyanate suivi d'un halogénoalkyle de formule générale R8-Hal (cf. CAS n° l, voie n° l).
Figure imgf000025_0001
Schéma 3 CAS n° 2 : R^ ne représente pas un atome d'hydrogène :
Voie n° 1
Y.représente.H ou.ra^ QU.∞Ç ïe.Y^ re résente.un C θ)R Λ.-Ç θJOR9 .rC{OJNHR9..ou .:SO^
Figure imgf000026_0001
éyentiieHement ubsto
Figure imgf000026_0002
Lorsque R3 représente un radical alkyle ou aralkyle et Y représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical OR1 , SR15 ou NR R5 dans lequel i représente un radical -C(O)R , -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ou -SO2R9, ou dans lequel R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou fc-phénylalkyle ou un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué sur le noyau aromatique et R5 ne représente pas un atome d'hydrogène ou encore dans lequel R; et R5 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle éventuellement substitué, l'on pourra simplement ajouter une étape à la voie de synthèse n° 1 du CAS 1. L'atome d'azote en position 1 du noyau imidazole sera alkyle avant de procéder à l'hydrogénation catalysée, puis les étapes habituelles de la voie n° 1 du CAS n° 1 seront utilisées pour donner les composés de formule générale (I)IA, autrement dit les composés de formule générale (I)j dans laquelle R3 représente un radical alkyle ou aralkyle et X, Y, R1? R2, A et B ont les mêmes significations que dans la formule générale (I)ι. Cette méthode de synthèse est résumée dans le schéma bis ci- après.
Les composés de formule générale (I)IA, peuvent être préparés, schéma Ibis, à partir des intermédiaires de formule générale (II)ι dans laquelle X, Rls R2 et A ont la même signification que dans la formule générale (I), W représente un groupe NO2 ou N3, Y représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, un radical OR1 ou SRi5, ou un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un radical -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9, -SO2R ou aryle éventuellement substitué, ou dans lequel R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou to-phénylalkyle ou encore un radical aralkyle éventuellement substitué et R5 ne représente pas un atome d'hydrogène. Lesdits intermédiaires de formule générale (II)ι sont d'abord alkylés selon des techniques connues de l'homme du métier, par exemple au moyen d'un dérivé halogène de formule générale R3Hal dans laquelle Hal est un atome halogène. Les intermédiaires de formule générale (II)IA sont ensuite soumis, dans un solvant polaire protique tel que l'éthanol (éventuellement en mélange avec du dichlorométhane), à une hydrogénation catalysée par du palladium sur charbon pour donner les intermédiaires de formule générale (III)IA. Les composés de formule générale (I)IA sont alors obtenus par réaction, dans un solvant tel que l'isopropanol, des intermédiaires de formule générale (III)IA soit avec les composés de formules générales (IV), (V), (VI) ou (VII) (une déprotection en milieu acide du composé obtenu de façon intermédiaire étant encore nécessaire dans le cas de la réaction avec le composé de formule générale (VII)), soit avec le benzoylisothiocyanate puis un halogénoalkyle de formule générale R8-Hal (cf. CAS n° 1, voie n °1).
Figure imgf000027_0001
Schéma Ibis
Figure imgf000028_0001
radic .î^R5. dans e^^^^^
Figure imgf000028_0002
b.?^ p nyl. lJ^le u.ençp e.ar ie o H :
Lorsque R3 représente un radical alkyle ou aralkyle et Y représente un radical N jRs dans lequel ne représente pas un radical -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ou - SO2R9, ou dans lequel R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou bts-phénylalkyle ou un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué sur le noyau aromatique et R5 représente un atome d'hydrogène, l'on pourra simplement ajouter une étape à la voie de synthèse n° 2 du CAS n° 1. L'atome d'azote en position 1 du noyau imidazole sera alkyle tandis que la fonction aminé de la chaîne latérale en position 2 du noyau imidazole sera protégée, puis les étapes habituelles de la voie n° 2 du CAS n° 1 seront utilisées pour donner les composés de formule générale (I)2A, autrement dit les composés de formule générale (I)2 dans laquelle R3 représente un radical alkyle ou aralkyle et A, B, X, Rl5 R2, i et R5 ont les mêmes significations que dans la formule générale (I)2. Cette méthode de synthèse est résumée dans le schéma Ibis ci-après.
Les composés de formule générale (I)p sont d'abord alkylés selon des techniques connues de l'homme du métier, par exemple au moyen d'un dérivé halogène de formule générale R3Hal dans laquelle Hal est un atome halogène. Les composés de formule générale (I)AP obtenus sont ensuite déprotégés pour donner les composés de formule générale (I)AD5 la réaction étant effectuée dans des conditions classiques pour l'homme du métier (cf. Protective groups in organic synthesis, 2nd éd., (John Wiley & Sons Inc., 1991)) ; cette déprotection s'effectuera ainsi par exemple en milieu acide (notamment en utilisant de l'acide chlorhydrique, la réaction pouvant s'effectuer dans un solvant comme l'acétate d'éthyle). Les composés de formule générale (I)AD sont ensuite alkylés selon des techniques connues de l'homme du métier pour donner les composés de formule générale (I)2A ; par exemple, dans le cas où R4 représente un radical alkyle ou cycloalkylalkyle, l'on fera réagir les composés de formule générale (I)AD avec des halogénures de formule générale R4Hal dans laquelle Hal est un atome halogène, ou encore, dans le cas où R4 représente un radical cycloalkyle ou un radical de formule générale R-CH - dans laquelle R représente un radical alkyle, aralkyle ou bzs-phénylalkyle, l'on effectuera une réaction de condensation des composés de formule générale (I)AD avec les cycloalkylcétones appropriées ou l'aldéhyde de formule générale R-CHO en présence d'un agent réducteur comme le triacétoxyborohydrure de sodium ou le borohydrure de sodium dans un alcool aliphatique inférieur comme le méthanol et éventuellement en présence de tamis moléculaires, cette réaction étant de préférence effectuée à température ambiante.
Figure imgf000029_0001
Aïkylation
Figure imgf000029_0002
Schéma Ibis
Yoie n°_S_i
Figure imgf000029_0003
Lorsque Y représente xm radical du type
Figure imgf000029_0004
et R représente un radical alkyle ou aralkyle, les composés de formule générale (I) correspondants, ci-après dénommés composés de formule générale ( )3A, peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans la voie de synthèse n° 3 du CAS n° 1, le composé de formule générale (I)ι dans laquelle Y représente NH2 et R3 représente un atome d'hydrogène étant simplement remplacé par le composé de formule générale (I)IA dans laquelle Y représente NH2 et R3 représente un radical alkyle ou aralkyle. Cette méthode de synthèse est résumée dans le schéma 3bis ci-après.
Figure imgf000030_0001
Schéma 3bis
Préparation de certains intermédiaires de synthèse non commerciaux :
Figure imgf000030_0002
Ces composés sont en fait également des composés de formule générale (I) dans lesquels Y représente un groupe NRtR5 dans lequel 4 représente un groupe alkoxycarbonyle particulier (tel qu'un groupe tert-butoxycarbonyle). Ils peuvent donc être préparés selon la procédure décrite pour les composés de formule générale (I) ci- dessus (cf. voie 1).
Préparatipn^es cpmpp.sés.de.fprm
Les composés de formule générale (II)ι sont obtenus par réaction de cyclocondensation de l'acide de formule générale (VIII)ι avec Pα-halogénocétone de formule générale (IX)ι. Par exemple, schéma 4, du carbonate de césium est ajouté à l'acide de formule générale (VIII)ι. L'intermédiaire obtenu est condensé avec une -halogénocétone de formule générale (IX)i puis un large excès d'acétate d'ammonium (par exemple 15 ou 20 équivalents par équivalent d'acide de formule générale (VIII)ι) est ajouté. Cette réaction s'effectue de préférence dans un mélange de xylènes et en chauffant (on peut aussi, le cas échéant, éliminer simultanément l'eau formée au cours de la réaction).
Figure imgf000031_0001
Schéma 4
Préparation des cpmpp^és.de
Les composés de formule générale (IV) dans laquelle B représente un radical alkyle, un radical aryle carbocyclique ou un radical aryle hétérocyclique peuvent être obtenus, par exemple, schéma 5, par réaction des thioamides de formule générale (IV).l avec de Piodure de méthyle dans un solvant tel que l'acétone. La synthèse est identique pour les composés de formule générale (W') ((IV').l et B' remplaçant respectivement (IV).l et B dans le schéma 5)
Figure imgf000031_0002
(IV).1 (IV)
Schéma 5
Figure imgf000032_0001
La préparation de ces composés peut être effectuée selon des méthodes courantes pour l'homme du métier comme par exemple celle décrite dans la publication suivante : J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030).
Prçparation.de.certains co
Les composés de formule générale (VIII)ι dans lesquels P représente un radical -C(O)OR9 et X, Ri, R2, R5 et R9 ont la même signification que dans la formule générale (I) sont préparés, schéma 6, par réaction, dans des conditions basiques (créées par exemple par ajout d'hydroxyde de sodium et d'eau ou en présence d'une base organique telle que la triéthylamine), de l'aminoacide de formule générale (X)ι avec le dérivé halogène de formule générale R9-OC(O)-Hal dans laquelle Hal représente un atome halogène. Une fois la réaction terminée, le milieu est acidifié (par exemple par ajout d'acide chlorhydrique) pour donner l'aminoacide de formule générale (VIII)ι.
Figure imgf000032_0002
(X)ι ( III)!
Schéma 6
Les composés de formule générale (VIII)ι dans lesquels R^ représente un radical -C(O)R et X, Ri, R2 et R5 ont la même signification que dans la formule générale (I) sont préparés, schéma 7, par condensation des aminoacides de formule générale (X)ι avec les acides carboxyliques (ou les chlorures d'acide correspondants) de formule générale R9-COOH dans les conditions classiques de la synthèse peptidique
(M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer- Nerlag, 1984)) dans un solvant polaire comme le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le diméthylformamide en présence d'un réactif de couplage tels que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le l,l'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem.
(1992), 35 (23), 4464-4472) ou le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminoρropyl)-
3-éthylcarbodiimide (EDC ou WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)).
Figure imgf000033_0001
(X)ι (VIII)!
Schéma 7
Les composés de formule générale (VIII)ι dans lesquels j représente un radical -C(O)NHR9 et X, Rl5 R2 et R5 ont la même signification que dans la formule générale (I) sont préparés, schéma 8, par réaction des aminoacides de formule générale (X)ι avec les isocyanates de formule générale R -NCO, la réaction pouvant être effectuée à température ambiante dans un solvant tel que le chloroforme.
Figure imgf000033_0002
(X)ι ( III)!
Schéma 8
Les composés de formule générale (VIII)ι dans lesquels j représente un radical -C(O)NHR9 et X, Rl5 R et R5 ont la même signification que dans la formule générale (I) sont préparés, schéma 9, par réaction des aminoacides de formule générale (X)ι avec les sulfochlorures de formule générale R9-SO2Cl dans des conditions classiques, la réaction pouvant par exemple être effectuée à température ambiante dans un solvant tel que le diméthylformamide en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Figure imgf000033_0003
(X)ι (VIII),
Schéma 9
Pxeparation.des cpmpose .de fo
Les composés de formule générale (IX)ι, dans laquelle Hal représente un atome halogène (par exemple un atome de chlore ou de brome), W représente un groupe NO2 ou N3 et A a la même signification que dans la formule générale (I), sont préparés, schéma 10, par réaction de la cétone de formule générale (XI)ι avec un agent halogénant. Par exemple, dans le cas particulier d'une bromation, la réaction pourra être effectuée avec un agent de bromation tel que CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), du brome (J Het. Chem. (1988), 25, 337), du N-bromosuccinimide (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) en présence d'acide acétique dans un solvant comme l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, ΗBr ou Br2 dans de l'éther, de l'éthanol ou de l'acide acétique (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258 ; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918 ; J Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) ou encore à l'aide d'une résine de bromation (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), Ail, (3) 507-514).
Figure imgf000034_0001
Schéma 10
Préparation des a ^
La préparation des autres intermédiaires non commerciaux est décrite dans la littérature ou à la portée de l'homme du métier par le biais de méthodes de synthèse classiques.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
EXEMPLES :
Màtk de_ employ^ (Mff±).
Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (t.r.), exprimé en minutes, déterminé par chromatographie liquide (CL), et leur pic moléculaire (MH+) déterminé par spectrométrie de masse (SM), un spectromètre de masse simple quadripôle
(Micromass, modèle Platform) équipé d'une source électrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 da à 50% de vallée.
Pour les exemples ci-après, les conditions d'élution correspondant aux résultats indiqués sont les suivantes : passage d'un mélange acétonitrile-eau-acide trifluoroacétique 50-950-0,2 (A) à un mélange acétonitrile-eau 950-50 (B) par x gradient linéaire sur une période de 8,5 minutes, puis élution avec le mélange B pur pendant 10,5 minutes.
Exemple 1 : chlorhydrate de 2-[4-(4-{[(12)-amino(thién-2-yl)méthylène]- amino}phényl)-Lff-imidazol~2-yl]éthylcarbamate de butyle :
1.1) 2-[4-(4-azidophényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Un mélange contenant de la N-(butoxycarbonyl)- ?-alanine (3 g ; 15,1 mmol) et du carbonate de césium (2,43 g ; 7,55 mmol) dans 50 ml de méthanol anhydre est agité pendant une heure. Ce mélange est évaporé à sec puis dilué avec 60 ml de diméthylformamide. Du bromure de 4-azidophénacyle est ajouté (3,64 g ; 15,1 mmol) puis le mélange résultant agité durant 2 h. Le solvant est évaporé à l'aide d'une pompe à palettes. 80 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés et le bromure de césium est filtré sur fritte. Après évaporation du filtrat, 200 ml de xylènes sont ajoutés. De l'acétate d'ammonium (23 g ; 0,3 mol) est alors ajouté et le mélange chauffé au reflux pendant 1 h 30 avant d'être versé dans de l'eau glacée à laquelle on ajoute 80 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé. L'huile obtenue est purifiée sur une colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane / 8-2). Le produit attendu est récupéré sous forme d'une huile noire avec un rendement de 65%. 1.2) 2-[4-(4-aminophényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate :
De l'intermédiaire 1.1 (3 g ; 9,15 mmol) est dissous dans 50 ml d'éthanol en présence de palladium sur charbon (environ 10% massique). Ce mélange est hydrogéné sous deux bars pendant 18 h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur filtre Millipore® puis rincé à l'éthanol. Après évaporation du solvant, on obtient une mousse de couleur brun clair avec un rendement de 88%.
RMN 1H (δ ppm, DMSO) : 0,84 (t, 3H) ; 1,27-1,29 (m, 2H) ; 1,45-1,48 (m, 2H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,42 (m, 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 5,5-6,2 (m large, 1H) ; 6,67-6,69 (d, 2H) ; 7,34 (s large, 1H) ; 7,47-7,49 (d, 2H) ; 7,70 (s, 1H) ; 14,33 (s large, 2H). MH+ = 303,2.
1.3) Thiophéne-2-carbimidothioate de méthyle :
De l'iodure de méthyle (66 g ; 0,46 mol) est ajouté goutte à goutte à 0 °C à une solution de thiophène-2-carbothioamide (50 g ; 0,33 mol) dans 500 ml d'acétone. Après l'addition, l'agitation est maintenue pendant deux heures à 23 °C. Le précipité formé est filtré sur fritte et lavé par deux fois avec 100 ml d'acétone avant d'être séché sous vide (dans une cloche). On obtient une poudre jaune avec un rendement de 97%. RMN 1H (δ ppm, DMSO) : 2,8 (s, 3H) ; 7,42 (m, 1H) ; 8,125 (d, 1H) ; 8,27 (d, 1H) ; 10-12 (m large, 1H).
1.4) 2-[4-(4-{[(lZ)-amino(thién-2-yl)méthylène]amino}phényl)-lH-imidazol- 2-yl] éthylcarbamate de butyle :
De l'intermédiaire 1.2 (2,5 g ; 8,2 mmol) est mis en suspension dans 30 ml de 2-propanol en présence de l'intermédiaire 1.3 (1,2 éq.). Le mélange réactionnel est maintenu à 50 °C pendant 18 h avant d'être concentré à sec. Le résidu est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution saturée en carbonate de sodium. Le mélange est agité pendant 30 minutes avant d'être décanté. La phase organique est ensuite lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés et la mousse obtenue est purifiée sur une colonne de silice (éluant : CH2Cl2-MeOH / 97-3 à 90-10). On obtient une poudre de couleur jaune clair avec un rendement de 57%. Point de fusion : 146,2 °C. MH+ = 412,2. 1.5) Chlorhydrate de 2-[4-(4-{[(lZ)-amino(thién-2-yl)méthylène]amino}phényl)- lH-imidazol-2-yl] éthylcarbamate de butyle :
L'intermédiaire 1.4 (1 g ; 2,43 mmol) est dissous dans de l'éthanol (20 ml). De l'acide chlorhydrique IN en solution dans de l'éther (9,7 ml ; 9,7 mmol). On agite le mélange pendant une heure. Après concentration à sec, le résidu est repris dans de l'éther (15 ml) et le mélange est agité 15 min. Après filtration sur fritte et lavage avec de l'éther du solide récupéré, ce dernier est séché sous vide (cloche). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide de couleur crème avec un rendement de 100%. Point de fusion : > 260 °C. MH+ = 412,2.
Les composés des exemples 2 et 3 sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour le composé de l'exemple 1.
Exemple 2 : chlorhydrate de 2-[4-(3-{[(lE)-amino(thién-2-yl)méthylène]- amino}phényl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 210-212 °C. MH+ = 412,2.
Exemple 3 : chlorhydrate de 2-[4-(4'-{[(lZ)-amino(thién-2-yl)méthylène]amino}- l,l'-biphényl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]éthylcarbamate de butyle :
Point de fusion : 97-98 °C. MH+ = 488,2.
Exemple 4 : chlorhydrate de Ν'-(4-{2-[(cyclohexylamino)méthyl]-lH-imidazol- 4-yl}phényl)thiophène-2-carboximidamide :
4.1) [4-(4-azidophényl)-lH-imidazol-2-yl]méthylcarbamate de tert-butyle :
Un mélange contenant de la N-(tert-butoxycarbonyl)-glycine (5 g ; 28,5 mmol) et du carbonate de césium (4,6 g ; 14,2 mmol) dans 30 ml de méthanol anhydre est agité pendant une heure. Ce mélange est évaporé à sec puis dilué avec 60 ml de diméthylformamide. Du bromure de 4-azidophénacyle (6,84 g ; 28,5 mmol) est ajouté puis le mélange résultant agité durant 2 h. Le solvant est évaporé à l'aide d'une pompe à palettes. 80 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés et le bromure de césium est filtré sur fritte. Après évaporation du filtrat, 200 ml de xylènes sont ajoutés, puis de l'acétate d'ammonium (44 g ; 0,57 mol), et le mélange est chauffé au reflux pendant 1 h 30 avant d'être versé dans de l'eau glacée à laquelle à laquelle ont été ajoutés 80 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est neutralisée avec une solution saturée en bicarbonate de sodium suivi d'une filtration sur filtre à microfibres de verre (GF/A, hatman) La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé. L'huile noire obtenue est purifiée sur une colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane / 6-4 à 3-7). On obtient une poudre de couleur brune qui, après lavage dans l'éther isopropylique, conduit à une poudre de couleur brun clair avec un rendement de 48%. RMN 1H (δ ppm, DMSO) : 1,39 (s, 9H) ; 4,16 (m, 2H) ; 7,06 (d, 2H) ; 7,24 (s large, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,77 (d, 2H) ; 11,8 (s large, 1H).
4.2) [4-(4-aminophényl)-lH-imidazol-2-yl]méthylcarbamate de tert-butyle :
De l'intermédiaire 4.1 (4,3 g ; 13,6 mmol) est dissous dans 50 ml d'un mélange éthanol- CH2C12 2-1 en présence de palladium sur charbon (environ 10% massique). Ce mélange est hydrogéné sous une pression de 2 bars d'hydrogène pendant 24 h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur filtre à microfibres de verre (GF/A, Whatman) puis rincé à l'éthanol. Après évaporation du solvant, on agite le résidu dans de l'éther. Le mélange est ensuite filtré sxrr fritte puis lavé à l'éther et à l'isopentane. Une poudre de couleur jaune pâle est obtenue avec un rendement de 100%. RMN 1H (δ ppm, DMSO) : 1,39 (s, 9H) ; 4,17 (m, 2H) ; 6,54 (d, 2H) ; 7,16-7,19 (s large, 2H) ; 7,35 (d, 2H).
4.3) [4-(4-{[(lE)-amino(thién~2-yl)méthylène]amino}phényl)-lH-imidazol- 2-ylJméthylcarbamate de tert-butyle :
De l'intermédiaire 4.2 (3,9 g ; 13,6 mol) est mise en suspension dans 30 ml de propanol-2 en présence de l'intermédiaire 1.3. Le mélange est chauffé à une température de 60 °C pendant 48 h. Après concentration à sec du mélange, le résidu est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange est agité pendant 30 minutes avant d'être décanté. La phase organique récupérée est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés et la mousse obtenue est purifiée sur une colonne de silice (éluant : CH2Cl2-EtOH / 98-2 à 90-10). On obtient une huile de couleur jaune clair qui cristallise dans l'éther. Après filtration sur fritte et lavage à l'éther, une poudre de couleur jaune pâle est obtenue avec un rendement de 59%. RMN 1H (δ ppm, DMSO) : 1,39 (s, 9H) ; 4,17 (m, 2H) ; 6,4 (m, 2H) ; 6,82 (m, 2H) ; 7,07-7,36 (m, 3H) ; 7,59-7,73 (m, 4H) ; 11,7 (s large, 1H).
4.4) chlorhydrate de N'-{4-[2-(aminométhyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène- 2-carboximidamide :
L'intermédiaire 4.3 (3,1 g ; 7,79 mmol) est mis en suspension dans 20 ml d'acétate d'éthyle. De l'acide chlorhydrique de concentration 4,4 M dans de l'acétate d'éthyle (80 ml ; 0,35 mol) est ajouté et le mélange obtenu agité à 22 °C pendant 18 h. Après concentration à sec, le résidu est repris dans de l'éther avant d'être reconcentré à sec. Après agitation dans de l'isopentane puis filtration sur fritte et rinçage du solide à l'isopentane, une poudre de couleur crème est obtenue avec un rendement de 95%. Point de fusion : > 260 °C.
RMN 1H (δ ppm, DMSO) : 4,47 (s, 2H) ; 7,37-7,39 (m, 1H) ; 7,59 (m, 2H) ; 8,05 (m, 2H) ; 8,18 (m, 3H) ; 9,08 (m large, 3H) ; 9,94 (s large, 1H) ; 11,6-11,8 (s large, 1H).
4.5) N-(4-{2-[(cyclohexylamino)méthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide :
De l'intermédiaire 4.4 (800 mg ; 1,96 mmol) est mis en suspension dans 30 ml de méthanol en présence de triéthylamine (0,83 ml ; 5,88 mmol). De la cyclohexanone (0,25 ml ; 2,35 mmol) est alors ajoutée puis le mélange est agité pendant trois heures à 23 °C. Après addition de triacétoxyborohydrure de sodium (500 mg ; 2,35 mmol), le mélange est de nouveau laissé agiter à 23 °C durant deux heures. Une solution saturée en hydrogénosulfate de potassium est alors ajoutée, puis de l'eau pour solubiliser le précipité qui s'est formé. Enfin, une solution saturée en bicarbonate de sodium est ajoutée au mélange obtenu avant quintuple extraction à l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés et la mousse obtenue est purifiée sur une colonne de silice (éluant : CH2Cl2-EtOH- NH OH / 92,5-5,5-2 à 90-7,5-2,5). On obtient une huile de couleur jaune clair qui cristallise dans l'éther. Après filtration sur fritte et lavage à l'éther du solide, une poudre de couleur jaune pâle est obtenue avec un rendement de 64%. RMN 1H (δ ppm, DMSO) : 1,02-1,22 (s, 5H) ; 1,52-1,84 (m, 5H) ; 2,37-2,42 (m, 1H) ; 3,75 (s, 2H) ; 6,41 (m, 2H) ; 6,82 (m, 2H) ; 7,08 (m, 1H) ; 7,36 (m, 1H) ; 7,59-7,74 (m, 4H) ; 11,7 (s large, 1H). MH+ = 380,2. 4.6) chlorhydrate de N-(4-{2-[(cyclohexylamino)méthyl]-lH-imidazol- 4-yl}phényl) thiophène-2-carboximidamide :
Ce composé est obtenu à partir de l'intermédiaire 4.5 selon un mode opératoire analogue à celui de l'étape 1.5 de l'exemple 1. Point de fusion : 234-235 °C. MH+ = 394,2.
Les composés des exemples 5 à 9 sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour le composé de l'exemple 4.
Exemple 5 : chlorhydrate de iV-(4-{2-[2-(cyclohexylamino)éthyl]-liï-imidazol- 4-yl}phényl)thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : 185-186 °C. MH+ = 394,2.
Exemple 6 : chlorhydrate de N,-(3-{2-[(cyclohexylamino)méthyl]-lJH-imidazol- 4-yl}phényl)thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : > 225 °C. MH+ = 380,2.
Exemple 7 : chlorhydrate de iV-[4-(2-{[cyclohexyl(méthyl)amino]méthyl}- lJHr-imidazol-4-yl)phényl]thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : 240-241 °C.
Exemple 8 : chlorhydrate de iV-(4-{2-[(dibenzylanιino)méthyl]-lfl-imidazol- 4-yl}phényl)thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : 150-151 °C. MH+ = 478,2.
Exemple 9 : chlorhydrate de iV-(4-{2-[(benzylamino)méthyl]-lH-imidazol- 4-yl}phényl)thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : 228-229 °C. MH+ - 388,1. Exemple 10 : chlorhydrate de N'-{3-[2-(aminométhyI)-lH-imidazol- 4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide :
10.1) [4~(3-nitrophényl)~lH-imidazol-2-yl]méthylcarbamate de tert-butyle :
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'étape 4.1 de l'exemple 4, le bromure de 3-nitrophénacyle remplaçant le bromure de
4-azidophénacyle. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre de couleur crème avec un rendement de 44%.
RMN 1H (δ ppm, DMSO) : 4,96 (s, 2H) ; 7,69-7,75 (m, 4H) ; 7,90 (dd, 2H) ;
8,08 (dd, 2H). MH+ = 319,2.
10.2) [4-(3-aminophényl)-lH-imidazol-2-yl]méthylcarbamate de tert-butyle :
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'étape
4.2 de l'exemple 4, l'intermédiaire 10.1 remplaçant l'intermédiaire 4.1. Le composé attendu est obtenu sous forme d'xme poudre de couleur crème avec un rendement de 89%.
RMN 1H (δ ppm, DMSO) : 1,39 (s, 9H) ; 4,2 (s, 2H) ; 6,43 (m, 1H) ; 6,84-7,01 (m, 3H) ; 7,26-7,34 (m, 2H). MH+ = 289,2.
10.3) [4-(3-{[(lE)-amino(thién-2-yl)méthylène]amino}phényl)-lH-imidazol- 2-ylJméthylcarbamate de tert-butyle :
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'étape
4.3 de l'exemple 4, l'intermédiaire 10.2 remplaçant l'intermédiaire 4.2. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 68%. RMN 1H (δ ppm, DMSO) : 1,39 (s, 9H) ; 4,15 (m, 2H) ; 6,34-6,62 (m, 3H) ; 7,08-7,74 (m, 8H) ; 11 ,77 (s, 1H).
10.4) Chlorhydrate de N'-{3-[2-(aminométhyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène- 2-carboximidamide :
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'étape
4.4 de l'exemple 4, l'intermédiaire 10.3 remplaçant l'intermédiaire 4.3. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 98%. Point de fusion : > 265 °C.
RMN 1H (δ ppm, DMSO) : 4,40 (s, 2H) ; 7,38-7,45 (m, 2H) ; 7,64-7,68 (m, 1H) ;
7,95 (m, 2H) ; 8,12-8,23 (m, 3H) ; 9,06 (s large, 4H) ; 9,96 (s, 1H) ; 11,81 (s large, 1H). Exemple 11 : chlorhydrate de iV-{3-[2-({[(lJE -amino(thién-2-yl)méthylène]- amino}méthyl)-lJHr-imidazol-4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide :
11.1) N'-{3-[2-({[(lE)-amino(thién-2-yl)méthylène]amino}méthyl)-lH-imidazol- 4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide :
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'étape 4.3 de l'exemple 4, le composé de l'exemple 10 remplaçant l'intermédiaire 4.2. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre de couleur crème avec un rendement de 80%.
MH+ = 407,2.
11.2) Chlorhydrate de N'-{3-[2-({[(lE)-amino(thién-2-yl)méthylène] ' aminojméthyl)- lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide :
Ce composé est obtenu à partir de l'intermédiaire 11.1 selon un mode opératoire analogue à celui de l'étape 1.5 de l'exemple 1. Point de fusion : > 300 °C. MH+ = 407,2.
Le composé de l'exemple 12 est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour le composé de l'exemple 11.
Exemple 12 : chlorhydrate de iV-{4-[2-({[(lJ?)-amino(thién-2-yl)méthylène]- amino}méthyl)-l.H-imidazol-4-yI]phényl}thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : 227-228 °C. MH+ = 407,2.
Exemple 13 : chlorhydrate de N-{3-[2-(2-cyclohexyIéthyI)-liï-imidazol- 4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide :
13.1) 2-(2-cyclohexyléthyl)-4-(3-nitrophényl)-lH-imidazole :
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'étape 4.1 de l'exemple 4, l'acide cyclohexyléthylcarboxylique et le bromure de 3-nitrophénacyle remplaçant respectivement la N-(tert-butoxycarbonyl)-glycine et le bromure de 4-azidophénacyle. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 26%. MH+ = 300,2. 13.2) 3-[2-(2-cyclohexyléthyl)-lH-imidazol-4-yl] aniline :
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'étape
4.2 de l'exemple 4, l'intermédiaire 13.1 remplaçant l'intermédiaire 4.1. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 93%. MH+ = 270,2.
13.3) N-{3-[2-(2-cyclohexyléthyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène- 2-carboximidamide :
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'étape
4.3 de l'exemple 4, l'intermédiaire 13.2 remplaçant l'intermédiaire 4.2. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 20%.
MH+ = 379,2.
13.4) Chlorhydrate de N-{3-[2-(2-cyclohexyléthyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}- thiophène-2-carboximidamide :
Ce composé est obtenu à partir de l'intermédiaire 13.3 selon un mode opératoire analogue à celui de l'étape 1.5 de l'exemple 1. Point de fusion : > 191-193 °C.
MH+ = 379,2.
Les composés des exemples 14 à 19 sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour le composé de l'exemple 13.
Exemple 14 : chlorhydrate de iV-{3-[2-(l-pentylhexyl)-lH-imidazol- 4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : 163,3 °C. MH+ = 423,2.
Exemple 15 : chlorhydrate de iV-{4-[2-(2-cyclohexyléthyl)~lJ3-imidazol- 4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : 196,2 °C. MH+ = 379,2. Exemple 16 : chlorhydrate de iV-{3-[2-(cyclohexylméthyl)-liEr-imidazol- 4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide :
Mousse jaune pâle.
MH+ = 365,2 ; t.r. = 7,40 min.
Exemple 17 : chlorhydrate de N,-{3-[2-(3-cyclohexylpropyl)-l-fiT-imidazol- 4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : 180-181 °C. MH+ = 393,2.
Exemple 18 : chlorhydrate de iV-[3-(2-hexyl-lJÎ-imidazol-4-yl)phényl]thiophène- 2-carboximidamide :
Mousse jaune pâle.
MH+ = 353,2 ; t.r. = 7,40 min.
Exemple 19 : chlorhydrate de N~{4-[2-(2-cyclohexyléthyl)-l/f-imidazol- 4-yl]phényl}-N"-nitroguanidine :
Point de fusion : 185-186 °C. MH+ = 357,2.
Les composés des exemples 20 à 23 sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour le composé de l'exemple 4.
Exemple 20 : chlorhydrate de iV-(4-{2-[(cycloheptylamino)méthyl]-lJÏ-imidazol- 4-yl}phényl)thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : 264-265 °C.
Exemple 21: chlorhydrate de iV-(4-{2-[(méthylamino)méthyl]-lflr-imidazol- 4-yl}phényl)thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : > 250 °C. Exemple 22: chlorhydrate de iV-(4-{2-[(cyclobutylammo)méthyl]-lJÏ-imidazol- 4-yl}phényl)thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : 263-264 °C.
Exemple 23: chlorhydrate de iV-[4-(2-{[(2,2-diphényléthyl)amino]méthyl}- liï-imidazol-4-yI)phényl]thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : > 250 °C [le réactif utilisé lors de la dernière étape, le 3,3-diphénylpropanal, est préparé à partir des composés commerciaux adaptés selon un protocole similaire à celui décrit dans J. Org. Chem. (1990), 55(17), 5078-88].
Le composé de l'exemple 24 est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour le composé de l'exemple 11.
Exemple 24: chlorhydrate de iV-{3-[2-(2-{[(lJE)-amino(thién- 2-yl)méthylène]amino}éthyl)-liî-imidazoI-4-yl]phényl}thiophène- 2-carboximidamide :
Point de fusion : > 245 °C.
Les composés des exemples 25 à 27 sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour le composé de l'exemple 13.
Exemple 25: chlorhydrate de iV-(3-{2-[(phénylthio)méthyl]-lflr-imidazol- 4-yl}phényl)thiophène-2-carboximidamide :
Ce composé est obtenu sous forme d'une mousse jaune pâle. MH+ = 391,1; t.r. ≈ 7,30 min.
Exemple 26: chlorhydrate de iV-(4-{2-[(phényIthio)méthyl]-l ~imidazol- 4-yl}phényl)thiophène-2-carboximidamide :
Ce composé est obtenu sous forme d'une mousse jaune pâle. MH+ = 391,1; t.r. = 7,30 min. Exemple 27: chlorhydrate de iV-{3-[2-(4-isobutylbenzyl)-lH-imidazol- 4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide :
Point de fusion : 214-216 °C [la préparation du composé de départ, l'acide (4-isobutylphényl)acétique, a été décrit dans la demande PCT WO 02/102375 - voir exemple 1, étape 1 de ce document].
Étude pharmacologique des produits de l'invention
Test de liaison sur les canaux sodiques de cortex cérébraux de rat
Le test consiste à mesurer l'interaction des composés vis-à-vis de la liaison de la batrachotoxine tritiée sur les canaux sodiques dépendants du voltage selon le protocole décrit par Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Préparation des homogénats de cortex cérébraux de rat
Les cortex cérébraux de rat Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, France) sont prélevés, pesés et homogénéisés à l'aide d'un broyeur Potter muni d'un piston en téflon (10 allers/retours) dans 10 volumes de tampon d'isolement dont la composition est la suivante (sucrose 0,32 M ; K2HPO4 5 mM ; pH 7,4). L'homogénat subit une première centrifugation à 1000 g pendant 10 minutes. Le surnageant est prélevé et centrifugé à 20000 g pendant 15 minutes. Le culot est repris dans le tampon d'isolement et centrifugé à 20000 g pendant 15 minutes. Le culot obtenu est remis en suspension dans du tampon d'incubation (HEPES 50 mM ; KC1 5,4 mM ; MgSO4 0,8 mM ; glucose 5,5 mM ; chlorure de choline 130 mM pH 7,4) puis aliquoté et conservé à -80 °C jusqu'au jour du dosage. La concentration finale en protéines est comprise entre 4 et 8 mg/ml. Le dosage de protéines se fait par un kit commercialisé par BioRad (France).
Mesure de la liaison de la batrachotoxine tritiée
La réaction de liaison se fait en incubant pendant 1 h 30 à 25 °C 100 μl d'homogénat de cortex de rat contenant 75 μg de protéines avec 100 μl de [3H] batrachotoxine- A 20-alpha benzoate (37,5 Ci/mmol, NEN) à 5 nM (concentration finale), 200 μl de tétrodotoxine à 1 μM (concentration finale) et de venin de scorpion à 40 μg/ml (concentration finale) et 100 μl de tampon d'incubation seul ou en présence des produits à tester aux différentes concentrations. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 300 μM de vératridine et la valeur de cette liaison non spécifique est soustraite à toutes les autres valeurs. Les échantillons sont ensuite filtrés à l'aide d'un Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) en utilisant des plaques Unifilter GF/C préincubées avec 0,1 % de polyéthylène imine (20 μl/puits) et rincées 2 fois avec 2 ml de tampon de filtration (HEPES 5 mM ; CaCl2 1,8 mM ; MgSO4 0,8 mM ; chlorure de choline 130 mM ; pH 7,4). Après avoir ajouté 20 μl de Microscint 0 ®, la radioactivité est comptée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (Topcount, Packard). La mesure est réalisée en duplicat. Les résultats sont exprimés en % de la liaison spécifique de la batrachotoxine tritiée par rapport au témoin.
Résultats
Les composés des exemples 1 à 9, 11 à 20 et 22 à 27 décrits ci-dessus présentent tous une CI50 inférieure ou égale à 10 μM.
Étude des effets sur la NO synthase constitutive neuronale de cervelet de rat
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur effets sur la transformation par la NO synthase de la [ H]L-arginine en [3H]L-citrulline en accord avec la méthode modifiée de Bredt et Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685).
Préparation des homogénats de cervelets de rat
Des cervelets de rats Sprague-Dawley (300 g - Charles River) sont rapidement prélevés, pesés et homogénéisés dans 5 volumes de tampon d'extraction (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatine A 10 mg/ml, leupeptine 10 mg/ml). Les homogénats sont ensuite centrifugés à 35000 g pendant 1 heure à 4 °C. Les surnageants sont ensuite passés sur une colonne de résine DOWEX 50W-X8, forme sodium reprise dans le tampon d'extraction, afin d'éliminer l'arginine endogène. La préparation obtenue est aliquotée et conservée à -80 °C.
Dosage de l'activité NOS neuronale
Le tampon d'incubation est composé de 100 mM d'HEPES (pH 7,4), 2 mM d'EDTA, 2,5 mM de CaCl2, 2 mM de dithiotréitol, 2 mM de NADPH réduit, 10 μg/ml de calmoduline, 10 μM de FAD, 10 μM de FMN, et 10 μM de BH4. Les produits à tester sont dilués dans ce tampon. La réaction est réalisée en incubant 15 minutes à 37°C
100 μl de tampon d'incubation contenant ou non les inhibiteurs, 25 μl d'une solution contenant 62,5 nM de [3H]L-arginine (Activité spécifique : 56,4 Ci/mmol, Perkin-Elmer) et 25 μM de L-arginine non radioactive, 25 μl de tampon d'incubation, et 50 μl de préparation enzymatique diluée 10 fois dans du tampon HEPES 50 mM. La réaction est arrêtée avec 2 ml de tampon HEPES 20 mM pH 5,5 contenant 2 mM d'EDTA. La totalité des échantillons est passée sur une colonne de 1 ml de résine DOWEX 50W -X8, forme sodium, reprise dans le tampon d'arrêt. Après avoir ajouté 16 ml de liquide scintillant (Ultima Gold, Packard), la radioactivité est quantifiée par un compteur à scintillation liquide (Winspectral 1410, Wallac). Les mesures sont réalisées en duplicats. Chaque série de mesure comprend 2 tubes ne contenant pas d'enzyme (blanc réactionnel dont la valeur est soustraite de chaque mesure) et 2 tubes ne contenant pas d'inhibiteurs (témoin réactionnel). Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la réaction enzymatique (valeur du témoin réactionnel).
Résultats
Les composés des exemples 1 à 13, 15, 16 et 18 à 26 décrits ci-dessus présentent tous une CI50 inférieure ou égale à 10 μM.

Claims

Revendications
1. Composé de formule générale (i)
Figure imgf000049_0001
ω sous forme de mélange racémique, d'énantiomère ou de toute combinaison de ces formes,
dans laquelle
Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ;
X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone ;
Y représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical N Jis, OR14 ou SR15 ou un radical
Figure imgf000049_0002
ou encore Y représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
A représente une liaison ou le radical phénylène ;
B et B' sont choisis indépendamment parmi un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical NR6R ou SR8, un radical aryle carbocyclique ou un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, lesdits radicaux aryle carbocyclique et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un à trois groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy,
i représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 ou -SO2R9, ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, ou Ri représente un radical bzs-phénylalkyle, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle, ou encore 4 et R5 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle non aromatique de cinq à sept chaînons comptant de 1 à 2 hétéroatomes, les éléments pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi un groupe composé de -CHRio-, -NRπ-, -O- et -S- ;
Rβ et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, ou bien Rβ représente un radical nitro et R7 représente xm atome d'hydrogène, ou encore Rβ et R forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi un groupe composé de -CH2-, -NR12-, -O- et -S- ;
R8 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué de 1 à 3 fois par un ou des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et les radicaux -OH, amino, cyano et aryle ;
R9 représente un radical alkyle, haloalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou encore l'un des radicaux aralkyle ou aryle carbocyclique ou hétérocyclique dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy,
Rπ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkylalkyle, xm radical -C(O)R13, xm radical -C(O)OR13, xm radical -SO2R13, un radical -C(O)NHR13, ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R13 représente un radical alkyle, un radical haloalkyle ou encore l'un des radicaux aralkyle ou aryle carbocyclique ou hétérocyclique dont le noyau aromatique est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ;
R14 représente un radical alkyle, le radical phényle ou un radical aralkyle ; et enfin
R15 représente un radical alkyle, le radical phényle ou un radical aralkyle;
étant entendu :
- qu'un radical alkyle ou alkoxy, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 12 atomes de carbone ;
- qu'un radical alkényle ou alkynyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, est linéaire ou ramifié et compte de 2 à 6 atomes de carbone ;
- qu'un radical cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, compte de 3 à 7 atomes de carbone ;
ou sel d'un composé de formule générale (I).
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone et Y représente un radical N jRs ; ou sel de ce composé.
3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone et Y représente un radical
Figure imgf000052_0001
ou sel de ce composé.
4. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone et Y représente un radical cycloalkyle ou un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; ou sel de ce composé.
5. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente une liaison et Y représente un atome d'hydrogène tandis que l'un au moins de Ri et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; ou sel de ce composé.
6. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
- 2-[4-(4-{[(lZ)-amino(thién-2-yl)méthylène]-amino}phényl)-lH-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle ; - 2-[4-(3 - { [(1 E)-amino(thién-2-yl)méthylène] -amino }phényl)- lΗ-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- 2-[4-(4'-{[(l Z)-amino(thién-2-yl)méthylène] amino } - 1 , 1 '-biphényl-4-yl)- 1 Η-imidazol- 2-yl]éthylcarbamate de butyle ;
- N'-(4-{2-[(cyclohexylamino)méthyl]-lΗ-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide ;
- N-(4-{2-[2-(cyclohexylamino)éthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide ; - N-(3 - {2- [(cyclohexylamino)méthyl] - lH-imidazol-4-yl} phényl)thiophène- 2-carboximidamide ;
- N-[4-(2- { [cyclohexyl(méthyl)amino]méthyl} - lH-imidazol-4-yl)phényl]thiophène- 2-carboximidamide ; - N-(4-{2-[(dibenzylamino)méthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide ;
- N-(4-{2-[(benzylamino)méthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide ;
- N'-{3-[2-(aminométhyl)-lΗ-imidazol-4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide ; - N-{3-[2-({[(lE)-amino(thién-2-yl)méthylène]-amino}méthyl)-lH-imidazol- 4-yl]phényl} thiophène-2-carboximidamide ;
- N-{4-[2-({[(lE)-amino(thién-2-yl)méthylène]-amino}méthyl)-lH-imidazol- 4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide ;
- N-{3-[2-(2-cyclohexyléthyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène- 2-carboximidamide ;
- N-{3-[2-(l-pentylhexyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide ;
- N- {4- [2-(2-cyclohexyléthyl)- lH-imidazol-4-yl]phényl} thiophène- 2-carboximidamide ;
- N-{3-[2-(cyclohexylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène- 2-carboximidamide ;
- N-{3-[2-(3 -cyclohexylpropyl)- lH-imidazol-4-yl]phényl} thiophène- 2-carboximidamide ;
- N'-[3-(2-hexyl-lH-imidazol-4-yl)phényl]thiophène-2-carboximidamide ;
- N- {4-[2-(2-cyclohexyléthyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl} -N'-nitroguanidine ; - N-(4- {2-[(cycloheptylamino)méthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide;
- N-(4-{2-[(méthylamino)méthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide;
- N-(4-{2-[(cyclobutylamino)méthyl]-lΗ-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide;
- N-[4-(2-{[(2,2-diphényléthyl)amino]méthyl}-lH-imidazol-4-yl)phényl]thiophène- 2-carboximidamide; - N'-{3-[2-(2-{[(lE)-amino(thién-2-yl)méthylène]amino}éthyl)-lH-imidazol- 4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide;
- N'-(3-{2-[(phénylthio)méthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide; - N'-(4- {2-[(phénylthio)méthyl]-lH-imidazol-4-yl}phényl)thiophène- 2-carboximidamide;
- N-{3-[2-(4-isobutylbenzyl)-lH-imidazol-4-yl]phényl}thiophène-2-carboximidamide;
ou sel dudit composé de formule générale (I).
7. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé.
8. Composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé.
9. Utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir un désordre choisi / une maladie choisie parmi les désordres suivants / maladies suivantes : les douleurs, la sclérose en plaques, les troubles du système nerveux central ou périphérique, les troubles cardiovasculaires, les troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires, les maladies inflammatoires, les pertes d'audition d'origine traumatique, acoustique ou toxique et les acouphènes, les complications liées aux maladies auto-immunes et virales et les maladies neurologiques associées à des intoxications, à des traitements ou à des désordres d'origine génétique.
10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter ou prévenir les douleurs.
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