WO2003097063A1 - Derivate-des 2- (1-benzyl-1h-pyrazolo (3, 4-b) pyridin-3-yl) -5-(4-pyridinyl) -4-pyrimidinamins und ihre verwendung als guanylatcyclase-stimulatoren - Google Patents

Derivate-des 2- (1-benzyl-1h-pyrazolo (3, 4-b) pyridin-3-yl) -5-(4-pyridinyl) -4-pyrimidinamins und ihre verwendung als guanylatcyclase-stimulatoren Download PDF

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compounds
mmol
pyridine
pyrazolo
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Stefan Weigand
Erwin Bischoff
Klaus Münter
Johannes-Peter Stasch
Elke Stahl
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to chemical compounds which stimulate soluble guanylate cyclase, their preparation and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of cardiovascular diseases and / or sexual dysfunction.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • NO nitrogen monoxide
  • GTP guanosine triposphate
  • guanylate The soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. Hem-free preparations, on the other hand, cannot be used
  • CO is also able to attack the central iron atom of the heme, whereby the stimulation by CO is significantly less than that by NO.
  • guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases which are based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • the NO / cGMP system can be suppressed, which can lead, for example, to high blood pressure, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, thrombosis, stroke, sexual dysfunction and myocardial infarction can result.
  • a NO-independent treatment option for such diseases aimed at influencing the cGMP signal path in organisms is a promising approach due to the expected high efficiency and few side effects.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 represents chlorine, cyano, trifluoromethyl or methoxy
  • R 2 represents hydrogen or fluorine
  • R 1 represents fluorine
  • R 2 represents fluorine
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can also be present in foam salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compound according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or
  • Be sulfonic acids For example, particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compound according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as, for example, are particularly preferred for example ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.
  • the compounds of the invention can exist in tautomeric forms. This is known to those skilled in the art, and such forms are also within the scope of the invention.
  • the compounds according to the invention can exist in the form of their possible hydrates.
  • a symbol * on a bond means the point of attachment in the molecule.
  • R la is selected from the group of
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can be prepared by customary reaction steps familiar to the specialist, for example analogously to the processes described in the synthesis of the exemplary embodiments.
  • the compounds of formula (I) according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention bring about vessel relaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a drop in blood pressure and an increase in the coronary blood flow. These effects are via direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular mediated cGMP increase.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention enhance the action of substances which increase the cGMP level, for example EDRF (endothelium derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • cardiovascular diseases such as, for example, for the treatment of high blood pressure and heart failure, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and Ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of restenoses such as after thrombolysis therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasties (PTCA), bypass and for the treatment of arteriosclerosis, asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate erectile dysfunction, such as prostatectomy, erectile dysfunction, such as prostatectomy, erectile dysfunction, such as prostatectomy
  • Dysfunction, osteoporosis, glaucoma, pulmonary hypertension, gastroparesis and incontinence are used.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are also suitable for combating diseases in the central nervous system which are caused by disorders of the NO / cGMP
  • Parkinson's disease progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal Degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff psychosis. They are also suitable for the treatment of diseases of the central nervous system such as anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunction and
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and thus provide effective means
  • the compounds of formula (I) according to the invention are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarction (apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischemia and traumatic brain injury. They can also be used to combat painful conditions.
  • the compounds of formula (I) according to the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • the present invention also includes the combination of at least one compound of the formula (I) according to the invention with one or more organic nitrates or NO donors.
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which develop their therapeutic effect through the release of NO or NO species.
  • Sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide di-nitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1 are preferred.
  • the present invention also includes the combination with one or more compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). These are preferably inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and Reifsnyder (1990) TiPS 11 pp. 150 to 155. Inhibitors of phosphodiesterase 5 (PDE V-
  • Inhibitors in particular one of the compounds sildenafil (Viagra TM, EP-A 0 463 756, WO 94/28902), vardenafil (WO 99/24433) or tadalafil (WO 95/19978). These inhibitors potentiate the action of the compounds according to the invention and increase the desired pharmacological effect.
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and to their use for the purposes mentioned above.
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable way, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topical or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhalation drug forms e.g.
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include Carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers
  • the active ingredient can optionally be microencapsulated in one or more of the above-mentioned carriers
  • the therapeutically active compound of formula (I) should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active compound according to the invention in total amounts of from about 0.001 to about 50, preferably 0.001 to 10 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form of several individual doses To achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient according to the invention preferably in amounts of about 0.001 to about 30, in particular 0.001 to 3 mg / kg body weight.
  • Rabbits are anesthetized and bled by the blow of the neck.
  • the aorta is removed, adherent tissue is removed, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-gassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM) under prestress: NaCl : 119; KC1: 4.8; CaCl 2 x 2 H 2 O: 1; MgSO 4 x 7 H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHC0 3: 25; Glucose: 10.
  • the contraction force is recorded with Statham UC2 cells, strengthened and via A / D-
  • Digitizer (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) digitized and registered in parallel on a line recorder.
  • DAS-1802 HC Keithley Instruments Munich
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is examined in increasing doses in each subsequent run and the level of the contraction is compared with the level of the contraction reached in the last previous run. From this, the concentration is calculated which is required to reduce the level of the control value by 50% (IC 5 o).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • test substances are mixed in a mixture of glycerin:
  • the rabbit penis Under resting conditions, the rabbit penis is not visible in the pubic region and completely covered by the penile skin. The erection is evaluated by measuring the length of the protruding penis with a caliper. The measurement will be described below.
  • the substance to be investigated is administered intravenously as a solution to animals (e.g. mouse, rat, dog); oral administration is carried out as a solution or suspension via a pharyngeal tube. After giving the substance, the animals are given at specified times
  • Plasma Blood is taken, this is heparinized and then plasma is obtained from it by centrifugation.
  • the substance is quantified analytically in plasma using LC / MSMS.
  • the pharmacokinetic parameters are calculated from the plasma concentration-time curves thus determined by means of a vahdded pharmacokinetic computer program.
  • recombinant enzymes eg CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 or 3A4
  • substrates containing fluorescein or Coumarm substructures are generally used.
  • a substrate concentration and 8 concentrations of the potential inhibitor are used in each case.
  • the amount of fluorescent metabolites in comparison to the control (without inhibitor) is determined using a fluorescence reader and an IC 50 value is calculated [Anal. Biochem. 248, 188 (1997)].
  • Isoform-selective substrates phenacetin (CYP1A2), diclofenac (CYP2C9), dextomethorphan (CYP2D6) and midazolam (CYP3A4) were used.
  • the formation of the respective metabolite is measured using LC-MS / MS. Assuming competent Active inhibition is calculated from the reduction in metabolite formation in comparison to the control K; values (1 substrate, 3 inhibitor concentrations).
  • the hepatocytes are treated for 5 days in duplicate with different concentrations of the test substances in comparison with the inducers rifampicin (RIF; 50 ⁇ M), omeprazole (OME; 100 ⁇ M) and phenobarbital (PB; 2 mM).
  • the final concentrations of the test substances are 0.01 - 10 ⁇ g / ml.
  • the cell cultures show the inductive effect of the test substances on the cytochrome (CYP) P450 enzymes 1A2, 2B6, 2C19 and 3A4 by adding substrates 7-ethoxyresorufm (CYP1A2), [ 14 C] -S-mephenytoin (CYP2B6 and 2C19) and [ 14 C] testosterone (CYP3A4) determined on day 8.
  • the inductive potential of the test substances is determined from the enzyme activities CYP1A2, 2B6, 2C19 and 3A4 of treated cells measured in this way in comparison to untreated cells.
  • Eluent A water + 0.1% formic acid
  • eluent B acetonitrile + 0.1% formic acid
  • Example 7 A The preparation is carried out analogously to that described in Example 7 A from 1.50 g (9.48 mmol) of 1- (2,3-difluorobenzyl) hydrazine from Example 2 A, 1.55 g (9.48 mmol) Sodium (IE) -l-cyano-3-ethoxy-3-oxo-l-propen-2-olate from Example 6A, 1.73 g
  • Example 12A The preparation is carried out analogously to that described in Example 12A from 4.11 g (14.60 mmol) of 5-amino-1- (2,3-difluorobenzyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester from Example 8A, 1, 99 g (1.35 ml; 17.52 mmol) of trifluoroacetic acid and 1.45 g (14.60 mmol) of 3-dimethylaminoacrolein. Overall yield: 1.94 g (29% of theory)
  • the residue is taken up in 40 ml of diethyl ether and the crystals formed are suction filtered and dried.
  • the mother liquor is spun in again and the mixture is mixed with 50 ml of ammonia solution and stirred in an autoclave at 80 ° C. under autogenous pressure.
  • the residue is purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexamethyl acetate 5: 1).
  • Example 22 A 380 mg (1.41 mmol) from Example 22 A are suspended in 6 ml of methanol under argon. 45.84 mg (0.85 mmol) of sodium methylate are added and the mixture is stirred at 50 ° C. for 5 hours. 189.12 mg (3.54 mmol) of ammonium chloride are then added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. The reaction solution is evaporated in vacuo and the residue is suspended with 25 ml of saturated sodium carbonate solution and extracted three times with ethyl acetate each with 75 ml. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and dried.
  • Example 23A 760 mg (2.81 mmol) from Example 23A are suspended in 10 ml of methanol under argon. 30.4 mg (0.56 mmol) of sodium methylate are added and the mixture is stirred at RT
  • Example 33 A-3 are dissolved in 330 ml of THF and 27 g (341 mmol) of pyridine are added. Then 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) of trifluoroacetic anhydride are added over the course of 10 minutes, the temperature rising to 40.degree. The mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is then poured into 1 liter of water and extracted three times with 0.5 liter of ethyl acetate each time. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and with 1 N hydrochloric acid, dried with magnesium sulfate and evaporated. Yield: 33.7 g (100% of theory) mp: 81 ° CR f (SiO 2 , toluene-ethyl acetate 1: 1): 0.74

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen der nachfolgenden Formel (I), die die lösliche Guanylatcyclase stimulieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder sexueller Dysfunktion (I) worin R1' für Chlor, Cyano,Trifluormethyl oder Methoxy steht und R2 für Wasserstoff oder Fluor steht oder R1 Fur Fluor steht und R2 für Fluor steht, sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.

Description

DERIVATE DES 2- ( I-BENZYL-IH-PYRAZOLO ( 3 , 4-B ) PYRIDIN-3 -YL) -5- ( 4-PYRIDINYL ) -4-PYRIMIDINAMINS UND IHRE VERWENDUNG ALS GUANYLATCYCLASE-STIMULATOREN
Die vorliegende Erfindung betrifft chemische Verbindungen, die die lösliche Guanylatcyclase stimulieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder sexueller Dysfunktion.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyc- lische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormoneile und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren
Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch
NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phos- phodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologi- sehen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall, sexueller Dysfunktion und Myokardinfarkt führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher aus- schließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Be- handlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al, Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Gold- berg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluorophosphat
(Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyrazolderi- vate (WO 98/16223).
Weiterhin sind in WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO
00/06569, WO 00/21954 WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02/092596 und WO 03/004503 Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben. In diesen Patentanmeldungen sind auch Pyrazolo- pyridine beschrieben, welche einen Pyrimidinrest in 3-Position aufweisen. Derartige Verbindungen weisen eine sehr hohe in vitro Aktivität bezüglich der Stimulation der löslichen Guanylatcyclase auf. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen hin- sichtlich ihrer in vivo-Eigenschaften wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokmetischen Verhalten, ihrer Dosis-Wirkungsbeziehung oder ihrem Metabolisierungsweg einige Nachteile aufweisen.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, weitere Pyrazolopyridinderi- vate bereitzustellen, welche als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, aber nicht die vorstehend aufgeführten Nachteile der Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.
Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch die Verbindungen gemäß Anspruch 1 gelöst. Diese neuen Pyrazolopyridinderivate zeichnen sich durch einen 4-Amino-5-(Pyridin-4-yl)-pyrimidinrest in 3-Position sowie einen substituierten Benzylrest in 1 -Position aus.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000005_0001
worin
R1 für Chlor, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht und
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht
oder
R1 für Fluor steht und
R2 für Fluor steht,
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Die erfindungsgemäßen Verbmdungen der Formel (I) können auch in Foim ilirer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclo- hexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Formen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer möglichen Hydrate vorkommen.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000007_0001
worin
Rla ausgewählt ist aus der Gruppe von
Figure imgf000008_0001
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Bevorzugt ist die Verbindung der Formel (Ia), bei der
R la für
Figure imgf000008_0002
steht,
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbmdungen der Formel (I) kann nach üblichen, dem Fachmami geläufigen Reaktionsschritten erfolgen, beispielsweise analog den bei der Synthese der Ausführungsbeispiele beschriebenen Verfahren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigt ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Proto- porphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivaten.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischä- mien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, peripheren Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektiler Dysfunktion, weiblicher sexueller
Dysfunktion, Osteoporose, Glaukom, pulmonaler Hypertonie, Gastroparese und Inkontinenz eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbmdungen der Formel (I) sind auch zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem geeignet, die durch Störungen des NO/cGMP-
Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der
Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", Altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz,
Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt („post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen
Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und
Gedächtnisproblemen, Alzheimerscher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's Syndroms,
Parkinsonscher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonscher Krankheit, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und
Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufhahme.
Weiterhin eignen sich die erfmdungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur
Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können sie zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) antiinflam- matorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung auch die Kombination mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit einem oder mehreren organischen Nitraten oder NO-Donatoren.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddi- nitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch die Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind vorzugsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Besonders bevorzugt sind hierbei Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 (PDE V-
Hemmer), insbesondere eine der Verbindungen Sildenafil (Viagra™, EP-A 0 463 756, WO 94/28902), Vardenafil (WO 99/24433) oder Tadalafil (WO 95/19978). Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublin- gual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes ge- schehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate wie beispielsweise Stents.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikro- kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren
(z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Der Wirkstoff kann gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter
Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksame Verbindung der Formel (I) soll in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vor- zugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den erfindungsgemäßen Wirkstoff in Gesamtmengen von etwa 0,001 bis etwa 50, vorzugsweise 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergeb- nisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den erfindungsgemäßen Wirkstoff vorzugsweise in Mengen von etwa 0,001 bis etwa 30, insbesondere 0,001 bis 3 mg/kg Körpergewicht.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden be- vorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Biologische Untersuchungen
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHC03: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-
Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontroll- zyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC5o). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %.
Kaninchen-Modell
Adulte, männliche Chinchilla-Kaninchen mit einem Gewicht von 3 - 5 kg werden nach Lieferung mehrere Tage in Einzelhaltung adaptiert. Sie haben freien Zugang zu Wasser und können zwei Stunden pro Tag Futter zu sich nehmen. Die Tiere werden in einem 10/14 Stunden Tag-Nacht Rhythmus gehalten (Licht an, ab 8.00 Uhr), die Raumtemperatur beträgt 22 - 24°C.
Pro Behandlungsgruppe werden drei bis sechs Tiere verwendet und direkt vor Ver- suchsbeginn gewogen. Für die i.v. Gabe werden die Substanzen in Transcutol
(GATTEFOSSE GmbH) gelöst und im Verhältnis 3/7 mit einer 20%igen Cremp- phorlösung (Cremophor (BASF), Wasser) verdünnt. Es wird ein Volumen von 0,5 ml/kg in die Ohrvene injiziert. Wasserlösliche Substanzen werden in 0,9 % Kochsalzlösung injiziert.
Für die orale Gabe werden die Testsubstanzen in einer Mischung von Glycerin:
Wasser: Polyethylenglycol 6:10:9.69 gelöst und in einem Volumen von 1 ml/kg mit der Schlundsonde appliziert.
Unter Ruhebedingungen ist der Kaninchenpenis in der Schamregion nicht sichtbar und von der Penishaut vollständig bedeckt. Die Erektion wird gewertet, indem man die Länge des hervortretenden Penis mit einer Schiebelehre misst. Die Messung wird
5, 10, 15, 30, 45, 60 undl20 Minuten nach Substanzgabe durchgeführt, nach oraler
Gabe zusätzlich auch noch nach 3, 4, 5 und 6 Stunden. Die Tiere werden dazu jedes
Mal aus dem Käfig geholt, am Nackenfell und den Hinterläufen festgehalten, auf den Rücken gedreht und gemessen. Entsprechende Lösungsmittelkontrollen werden durchgeführt, (vergleiche Literatur: E. Bischoff, K. Schneider, Int. J. of Impotence
Res. 2001, 13, 230-235; E. Bischoff, U. Niewoehner, H. Haning, M. Es Sayed, T.
Schenke, K. H. Schlemmer, The Journal of Urology, 2001, 165, 1316-1318; E.
Bischoff, Int. J. Impotence Res. 2001, 13, 146-148).
Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die zu untersuchende Substanz wird Tieren (z.B. Maus, Ratte, Hund) intravenös als Lösung appliziert, die orale Applikation erfolgt als Lösung oder Suspension über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wird den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten
Blut entnommen, dieses wird heparinisiert und anschließend wird daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wird im Plasma über LC/MSMS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentrations-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen mittels eines vahdierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Inhibition von Cytochrom P450-Enzymen
Das Potential der Inhibition von P-450 Isoenzymen, die für den Metabolismus wichtig sind, wird automatisiert im 96-well Format untersucht. Hierbei werden zwei verschiedene Assays verwendet.
Bei dem auf Bildung von fluoreszierenden Metaboliten basierenden Assay werden rekombinante Enzyme (z.B. CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4) und im allgemeinen Fluorescein- oder Coumarm-Teilstrukturen enthaltene Substrate eingesetzt. Es werden jeweils eine Substratkonzentration und 8 Konzentrationen des potentiellen Inhibitors verwendet. Nach Inkubation mit dem jeweiligen rekombinanten CYP Enzym wird mittels Fluoreszenzreader das Ausmaß an fluoreszierenden Metaboliten im Vergleich zur Kontrolle (ohne Inhibitor) ermittelt und ein IC50-Wert berechnet [Anal. Biochem. 248, 188 (1997)].
Beim 2. Assay werden als Enzymquelle humane Lebermikrosomen und als CYP
Isoform-selektive Substrate Phenacetin (CYP1A2), Diclofenac (CYP2C9), Dextro- methorphan (CYP2D6) und Midazolam (CYP3A4) verwendet. Die Bildung des jeweiligen Metaboliten wird mittels LC-MS/MS gemessen. Unter Annahme kompeti- tiver Inhibition werden aus der Verminderung der Metabolitenbildung im Vergleich zur Kontrolle K;- Werte berechnet (1 Substrat-, 3 Inhibitorkonzentrationen).
Induktion von Cytochrom P450-Enzymen in humanen Leberzellkulturen
Zur Untersuchung des Nebenwirkungspotentials der erfmdungsgemäßen Substanzen bezüglich einer Induktion von Cytochrom P450-Enzymen werden primäre humane Hepatozyten mit einer Zelldichte von 2,5 x 10^ Zellen zwischen zwei Schichten von Collagen in 24 well-Mikrotiterplatten bei 37°C bei 5 % CO2 8 Tage kultiviert. Das Zellkulturmedium wird täglich gewechselt.
Nach 48 Stunden in Kultur werden die Hepatozyten über 5 Tage in Doppelbestimmung mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testsubstanzen im Vergleich mit den Induktoren Rifampicin (RIF; 50 μM), Omeprazol (OME; 100 μM) und Phenobarbital (PB; 2 mM) behandelt. Die Endkonzentrationen der Testsubstanzen liegen bei 0,01 - 10 μg/ml.
Von den Zellkulturen wird der induktive Effekt der Testsubstanzen auf die Cytochrom (CYP) P450-Enzyme 1A2, 2B6, 2C19 und 3A4 durch Zugabe der Substrate 7-Ethoxyresorufm (CYP1A2), [14C]-S-Mephenytoin (CYP2B6 und 2C19) und [14C]-Testosteron (CYP3A4) am Tag 8 bestimmt. Von den so gemessenen Enzymaktivitäten CYP1A2, 2B6, 2C19 und 3A4 behandelter Zellen im Vergleich zu unbehandelten Zellen wird das induktive Potential der Testsubstanzen ermittelt.
Synthese von Ausgangsverbindungen und Ausführungsbeispielen;
Abkürzungen:
ACN Acetonitril
Äquiv. Äquivalent
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA N, N-Diisopropylethylamin
DMAP Dimethylaminopyridin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF N, N-Dimethylformamid d. Th. der Theorie
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt
H Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-Diisopropylamid
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofüran LC/MS und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LCMS)
Instrument: Micromass Platform LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm; Eluent A: Wasser + 0,05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril +
0,05 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 90 % A - 4,0 min 10 % A -» 6,0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0,5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 um.
Methode 2 (LCMS) Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2,1, 3,5 μm;
Eluent A: Wasser + 0,1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0,1 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 5 % B -> 5,0 min 10 %B -> 6,0 min 10 % B; Temperatur: 50°C; Fluss: l,0ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (HPLC)
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 μm; Eluent: A=5 ml HClO4/l H2O, B=ACN; Gradient: 0 min 2 % B, 0,5 min 2 % B, 4,5 min 90 % B, 6,5 min 90 %B; Fluß: 0,75 ml/min; Temp.: 30°C; Detektion UV 210 nm.
Präparative RP-HPLC
Säule: YMC-Gel; Eluent: Acetonitril/Wasser (Gradient); Fluß: 50 ml/min; Temp. 25°C; Detektion UV 210 nm.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel 1 A
1 -(2-Chlorbenzyl)hydrazin
Figure imgf000020_0001
2,74 g (54,75 mmol) Hydrazinhydrat werden in 10 ml Methanol vorgelegt und mit einer Lösung von 3,00 g (14,60 mmol) 2-Chlorbenzylbromid in 5 ml Methanol bei RT versetzt. Dabei steigt die Temperatur auf 35-40°C, die Mischung wird 3 Stunden bei RT nachgerührt. Es wird im Vakuum das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 100 ml Diethylether aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Gesamtausbeute: 2,34 g (100 % d. Th.) LC/MS (Methode 2): Rt = 0,37 min
MS (EI): m/z = 157 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3,29-3,59 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 7,18-7,56 (m, 4H), 10,22 (br. s, 1H).
Beispiel 2 A
1 -(2,3-Difluorbenzyl)hydrazin
Figure imgf000020_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu der in Beispiel 1 A beschriebenen aus 2,74 g
(54,75 mmol) Hydrazinhydrat und 3,02 g (14,60 mmol) 2,3-Difluorbenzylbromid.
Zur Aufarbeitung wird der Rückstand fiash-chromatographisch (Laufmittel:
Dichlormethan:Methanol 30:1-10:1) gereinigt.
Gesamtausbeute: 1,51 g (65 % d. Th.)
LC/MS (Methode 2): Rt = 0,32 min
MS (EI): m/z = 159 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3,75-3,88 (m, 2H), 4,61-4,94 (br. s, 3H), 7,07-
7,39 (m, 3H).
Die Herstellung der folgenden Verbindungen erfolgt analog zu der in Beispiel 1 A beschriebenen:
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0002
Beispiel 6 A
Natrium ( 1 E)- 1 -cyano-3 -ethoxy-3 -oxo- 1 -propen-2-olat
Figure imgf000022_0001
517 g (7,60 mol) Natriumethylat werden in 3000 ml Diethylether vorgelegt und unter Eiskühlung mit 1121 g (7,60 mol) Oxalsäurediethylester innerhalb von 35 Minuten versetzt. Man rührt 15 Minuten nach und kühlt wieder ab. Innerhalb von 20 Minuten wird 312 g (7,60 mol) Acetonitril zugetropft. Es wird über Nacht bei RT gerührt und die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Gesamtausbeute: 1030 g (83 % d. Th.) 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,27 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,60 (s, 1H). Beispiel 7 A 5-Amino-l-(2-chlorbenzyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000023_0001
Unter Argon werden 2,29 g (14,60 mmol) l-(2-Chlorbenzyl)hydrazin aus Beispiel 1 A in 60 ml Dioxan gelöst. Dazu gibt man 2,38 g 814,60 mmol) Natrium (1E)-1- cyano-3-ethoxy-3-oxo-l-propen-2-olat aus Beispiel 6 A und 2,66 g (1,80 ml; 23,36 mmol) Trifluoressigsäure. Das Gemisch wird über Nacht bei Rückfluss gekocht und ohne weitere Aufarbeitung weiter umgesetzt. LC/MS (Methode 2): Rt = 2.45 min MS (EI): m/z = 280 (M+H)+
Beispiel 8 A
5-Ammo-l-(2,3-difluorobenzyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000023_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu der in Beispiel 7 A beschriebenen aus 1,50 g (9,48 mmol) l-(2,3-Difluorbenzyl)hydrazin aus Beispiel 2 A, 1,55 g (9,48 mmol) Natrium (lE)-l-cyano-3-ethoxy-3-oxo-l-propen-2-olat aus Beispiel 6 A, 1,73 g
(1,17 ml; 15,18 mmol) Trifluoressigsäure und 40 ml Dioxan.
LC/MS (Methode 1): Rt = 3.90 min
MS (EI): m z = 282 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,24 (t, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,19-4,46 (br. s, 2H),
5,32 (s, 2H), 5,76 (s, 1H), 6,59-6,72 (m, 1H), 7,07-7,24 (m, 1H), 7,27- 7,46 (m, 1H).
Die Herstellung der folgenden Verbindungen erfolgt analog zu der in Beispiel 7 A beschriebenen:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0002
Beispiel 12 A
1 -(2-Chlorbenzyl)- 1 H-pyrazol[3 ,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000025_0001
Unter Argon wird die Lösung von 4,08 g (14.60 mmol) 5-Amino-l-(2-chlorbenzyl)- lH-pyrazol-3-carbonsäureethylester aus Beispiel 7 A vorgelegt und mit 1,99 g (1,35 ml; 17,52 mmol) Trifluoressigsäure und 1,45 g (14,60 mmol) 3-Dimethyl- aminoacrolein versetzt. Es wird 3 Stunden zum Rückfluss gekocht und die Mischung zur Aufarbeitung im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über
Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan-.Ethylacetat 7:1) flash-chromatographisch gereinigt.
Gesamtausbeute: 2,94 g (64 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 4,74 min MS (EI): m/z = 316 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (t, 3H), 4,41 (q, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,00- 7,08 (m, IH), 7,12-7,22 (m, IH), 7,34-7,43 (m, IH), 7,46-7,49 (m, IH), 7,83 (d, IH), 8,50 (dd, IH), 8,71 (dd, IH).
Beispiel 13 A l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000026_0001
Die Herstellung erfogt analog zu der in Beispiel 12 A beschriebenen aus 4,11 g (14,60 mmol) 5-Amino-l-(2,3-difluorbenzyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäureethylester aus Beispiel 8 A, 1,99 g (1,35 ml; 17,52 mmol) Trifluoressigsäure und 1,45 g (14,60 mmol) 3-Dimethylaminoacrolein. Gesamtausbeute: 1,94 g (29 % d. Th.)
LC/MS (Methode 1): Rt = 3,31 min MS (EI): m/z = 318 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4,41 (q, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,00- 7,08 (m, IH), 7,11-7,22 (m, IH), 7,33-7,45 (m, IH), 7,49 (dd, IH), 8,50 (dd, IH), 8,71 (dd, IH). Die Herstellung der folgenden Verbindungen erfolgt analog zu der in Beispiel 12 A beschriebenen:
Figure imgf000027_0001
Beispiel 17A l-(2-Chlorbenzyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000028_0001
Bei Raumtemperatur werden 2,94 g (9,31 mmol) l-(2-Chlorbenzyl)-lH-pyrazol[3,4- b]pyridin-3-carbonsäureethylester aus Beispiel 12 A in 50 ml 5,5 molarer Ammoniaklösung in Methanol suspendiert. Es wird für 16 Stunden bei RT gerührt und wieder zur Trockene einrotiert. Der Rückstand wird erneut mit 50 ml Ammoniak- lösung versetzt und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Das wird über 3 Tage wiederholt.
Nach der letzten Trocknung wird der Rückstand in 40 ml Diethylether aufgenommen und die entstandenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. Die Mutterlauge wird wieder einrotiert und die Mischung mit 50 ml Ammoniaklösung wieder versetzt und im Autoklaven bei 80°C im Eigendruck gerührt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: CyclohexamEthylacetat 5:1) flash-chromatographisch gereinigt.
Gesamtausbeute: 1,33 g (50 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 4,09 min
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5,85 (s, 2H), 6,87 (dd, IH), 7,25 (dt, IH), 7,34 (dt, IH), 7,40 (dd, IH), 7,51 (dd, IH), 7,78 (br. s, 2H), 8,58 (dd, IH), 8,64 (dd, IH). Beispiel 18A l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridm-3-carboxamid
Figure imgf000029_0001
Bei Raumtemperatur werden 1,90 g (5.99 mmol) l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyra- zol[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester aus Beispiel 13 A in 50 ml 5,5 molarer Ammoniaklösung in Methanol suspendiert. Es wird für 16 Stunden bei RT gerührt und anschließend zur Trockene einrotiert. Es wird noch zwei mal mit Dichlormethan versetzt und zur Trockene einrotiert. Gesamtausbeute: 0,87 g (50 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 4,00 min
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5,86 (s, 2H), 6,90-7,03 (m, IH), 7,07-7,22 (m, IH), 7,29-7,49 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,57 (dd, IH), 8,66 (dd, IH).
Die Herstellung der folgenden Verbindungen erfolgt analog zu der in Beispiel 17 A beschriebenen:
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
Beispiel 22 A l-(2-Chlorbenzyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000030_0002
1,19 g (4,16 mmol) l-(2-Chlorbenzyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 17 A werden in 30 ml THF suspendiert und mit 0,84 g (0,86 ml; 10,66 mmol) Pyridin und 3,00 g (1,75 ml; 10,66 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 300 ml Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert.
Gesamtausbeute: 0,880 g (79 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 4,70 min
MS (EI): m/z = 269 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5,92 (s, 2H), 7,18 (dd, IH), 7,26-7,44 (m, 2H), 7,47-7,61 (m, 2H), 8,52 (dd, IH), 8,80 (dd, IH).
Beispiel 23 A
1 -(2,3 -Difluorb enzyl)- 1 H-pyrazol [3 ,4-b]pyridin-3 -carbonitril
Figure imgf000031_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu der in Beispiel 22 A beschriebenen mit 0,84 g
(2,91 mmol) l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 18 A, 0,59 g (0,60 ml; 7,46 mmol) Pyridin und 2,10 g (1,22 ml; 7,46 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid. Gesamtausbeute: 0,784 g (99 % d. Th.) LC/MS (Methode 2): Rt = 3,22 min
MS (EI) : m/z = 271 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5,93 (s, 2H), 7,04-7,28 (m, 2H), 7,33-7,51 (m, IH), 7,52-7,63 (m, IH), 8,51 (dd, IH), 8,81 (dd, IH).
Die Herstellung der folgenden Verbindungen erfolgt analog zu der in Beispiel 22 A beschriebenen:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0002
Beispiel 27 A l-(2-Chlorbenzyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid Hydrochlorid
Figure imgf000033_0001
Unter Argon werden 380 mg (1,41 mmol) aus Beispiel 22 A in 6 ml Methanol suspendiert. Dazu gibt man 45,84 mg (0,85 mmol) Natriummethylat und rührt 5 Stunden bei 50°C nach. Anschließend gibt man 189,12 mg (3,54 mmol) Ammoniumchlorid dazu und rührt unter Rückfluss 2 Stunden nach. Die Reaktionslösung wird unter Vakuum einrotiert und der Rückstand mit 25 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung suspendiert und mit Ethylacetat dreimal mit je 75 ml extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und getrocknet. Der Rückstand wird in 50 ml Diethylether aufgenommen und das Produkt mit 4 normaler Salzsäure in Dioxan gefällt. Der Niederschlag wird filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Gesamtausbeute: 0,200 g (44 % d. Th.) LC/MS (Methode 2): Rt = 1,51 min MS (EI): m/z = 286 (M+H-HC1+)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5,95 (s, 2H), 7,07 (dd, IH), 7,29 (dt, IH), 7,37 (dt, IH), 7,49-7,59 (m, 2H), 8,58 (dd, IH), 8,77 (dd, IH), 9,42 (br. s, 4H).
Beispiel 28 A l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid Hydrochlorid
Figure imgf000034_0001
Unter Argon werden 760 mg (2,81 mmol) aus Beispiel 23 A in 10 ml Methanol suspendiert. Dazu gibt man 30,4 mg (0,56 mmol) Natriummethylat und rührt bei RT
4 Stunden nach. Anschließend gibt man 225,6 mg (4,22 mmol) Ammoniumchlorid dazu und rührt bei RT 5 Stunden nach. Nach Zugabe von 20,5 mg konzentrierter Salzsäure wird die Temperatur wieder auf RT abgekühlt und das Produkt im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 10 %iger Natriumcarbonatlösung suspendiert und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden getrocknet, filtriert und getrocknet. Der Rückstand wird in 15 ml Diethylether aufgenommen und das Produkt mit 1 molarer Salzsäure in Dioxan gefällt. Der Niederschlag wird filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Gesamtausbeute: 0,775 g (76 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 2,65 min MS (EI): m/z = 288 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5,94 (s, 2H), 7,08-7,24 (m, IH), 7,34-7,47 (m,
IH), 7,54 (dd, IH), 8,55 (dd, IH), 8,78 (dd, IH), 9,39 (br. s, 4H).
Die Herstellung der folgenden Verbindungen erfolgt analog zu der in Beispiel 27 A beschriebenen:
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0002
Beispiel 32 A
4-[(Dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitril (E/Z-Gemisch)
Figure imgf000036_0001
4-Pyridylacetonitril 7,52 g (63,7 mmol) und tert-Butoxybis(dimethylamino)methan 11,09 g (63,7 mmol) werden bei 100°C für 2 h gerührt. Dabei wird frei werdendes Dimethylamin und t-Butanol mittels einer Vakuumpumpe durch leichten Unterdruckstrom zur Atmosphäre abgeführt. Flash-Chromatographie (Dichlormethan/ Ethylacetat 50:1 -> 20:1) liefert die Titelverbindung. Ausbeute: 10,2 g (93 % d.Th.) RrWert: 0,29 (Dichlormethan/EE 20/1) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,25 (s, 6 H, 2 x CH3), 7,25 (d, 2 H, Ar-H), 7,80
(s, 1 H, Ar-H), 8,33 (d, 2 H, Ax-H). MS (ESI pos.): m/z = 174 ([M+H]+) Beispiel 33 A
1 -(2-Fluorbenzyl) lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin
33 A-l 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000037_0001
100 g (0,613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2,5 1 Dioxan bei Raumtemperatur mit 111,75 g (75 ml,
0,98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85,93 g (0,613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
33 A-2 l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000037_0002
Die aus Beispiel 33 A-l erhaltene Lösung wird mit 61,25 ml (60,77 g, 0,613 mol) Dimethylammoacrolein und 56,28 ml (83,88 g, 0,736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2,5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol / Toluol-Ethylacetat=4:l -Gradienten. Ausbeute: 91,6 g (50 % d.Th. über zwei Stufen). Fp. 85°C Rf (Si02, Toluol-Ethylacetat 1:1): 0,83
33 A-3 l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000038_0001
10,18 g (34 mmol) des in Beispiel 33 A-2 erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein. Rf (Si02, Toluol-Ethylacetat 1:1): 0,33 33 A-4 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000039_0001
36,1 g (133 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus
Beispiel 33 A-3 werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47,76 ml (71,66 g, 341 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 0,5 1 Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N Salzsäure gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 33,7 g (100 % d.Th.) Fp: 81°C Rf (Si02, Toluol-Ethylacetat 1:1): 0,74
33 A-5 (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethyl- ester
Figure imgf000040_0001
Man löst 30,37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1,5 1 Methanol und gibt 36,45 g (144,5 mmol) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel 33 A-4 hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
33 A-6 l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000040_0002
HCI
Die aus Beispiel 33 A-5 erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33,76 g (32,19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9,28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4 H); 7,55 (dd, IH); 8,12 (dd, IH); 8,30 (dd, IH); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm. MS (EI) : m/z = 270,2 (M-HC1)
Beispiel 34 A
2- [ 1 - [(2-fluorophenyl)methyl] - 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5 -(4-pyridinyl)-4- pyrimidinamin
Figure imgf000041_0001
0,50 g (1,9 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid aus Beispiel 33 A und 4-[(Dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitril (0,32 g, 1,9 mmol) aus Beispiel 32 A werden in Xylol suspendiert und mit BF3*OEt2 (71 μl,
79 mg, 0,56 mmol, 0,3 Äquiv.) versetzt. Nach 19 h bei 140°C lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und engt im Vakuum ein. Die Titelverbindung wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormetha Methanol 20:1) und anschließendes Ausrühren in Acetonitril gereinigt. Ausbeute: 0,24 g (33 % d. Th.)
RrWert: 0,17 (EE/Methanol 20:1) Fp: 254°C Retentionzeit: Rt = 2.7 min (Säule: Symmetry, C-18, 3,5 μm, 50X2,1 mm, Fluss
0,5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0,1 % Ameisensäure) :
Acetonitril (+0,1 % Ameisensäure) bei 0 min: 90:10, bei 7,5 min
10:90)) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5,81 (s, 2H, CH2), 7,0-7,6 (m, 9 H, Ar-H, NH2),
8,64 (mc, 3 H, Ar-H), 9,05 (d, 1 H, Ar-H)
MS (ESI pos.): m/z = 398 ([M+H]+)
MS (ESI neg.): m/z = 396 ([M-H]+)
Beispiel 35 A
2-(lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin
Figure imgf000042_0001
Ca. 15 ml Ammoniak werden in einen mit Trockeneis gekühlten Kolben kondensiert.
Dazu gibt man 0,347 g (0,015 mol) Natrium und lässt 30 Minuten nachrühren. Man gibt dann 1,50 g (0,004 mol) der Verbindung aus Beispiel 34 A dazu und lässt 3 Stunden nachrühren. Die Mischung wird mit 1,21 g (0,023 mol) Ammoniumchlorid versetzt und gast über Nacht das restliche Ammoniak über einem Waschturm ab. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser versetzt und die Kristalle abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Laufmittel: Dichlor- methan:Methanol 8:2) und im Anschluss per RP-HPLC gereinigt Gesamtausbeute: 0,50 g (65 % d. Th.) LC/MS (Methode 2): Rt = 1,09 min MS (EI): m z = 290 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 6,57 (br. s, 2H), 7,25 (dd, IH), 7,52 (dd, 2H), 7,90 (s, IH), 8,29 (s, IH), 8,55 (dd, IH), 8,70 (dd, 2H), 9,03 (dd, IH).
Ausftihrungsbeispiele
Beispiel 1
2- [ 1 -(2-Chlorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5 -(4-pyridinyl)-4-pyrimidin- amin
Figure imgf000044_0001
Es werden bei RT 410 mg (1,27 mmol) l-(2-Chlorbenzyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin- 3-carboximidamid Hydrochlorid aus Beispiel 27 A und 242,46 mg (1,40 mmol) 4-
[(Dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitril aus Beispiel 32 A in eine Mischung von 3:1 von Benzylalkoho lsobutanol suspendiert. Anschließend wird 25,75 mg (0,25 mmol) Triethylamin zugegeben und über Nacht bei 113°C gerührt. Anschließend wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und auf Kieselgel aufge- zogen. Es wird chromatographiert (Laufmittel: DichlormethamMethanol 30:1). Die vereinigten sauberen Fraktionen werden wieder vereinigt und mit präparativer RP- HPLC gereinigt.
Gesamtausbeute: 70 mg (13 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 3,52 min MS (EI): m/z = 414 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,89 (s, 2H), 6,95 (d, IH), 7,14 (br. s, 2H), 7,27 (t, IH), 7,35 (t, IH), 7,41 (dd, IH), 7,50-7,58 (m, 3H), 8,28 (s, IH), 8,61-8,73 (m, 3H), 9,07 (dd, IH). Beispiel 2
2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimi- dinamin
Figure imgf000045_0001
Es werden bei RT 680 mg (1.88 mmol) l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-ρyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidamid Hydrochlorid aus Beispiel 28 A und 358 mg (2,07 mmol) 4-[(Dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitril aus Beispiel 32 A in eine Mischung von 3:1 von Benzylalkohohlsobutanol suspendiert. Anschließend werden 38,1 mg (0.38 mmol) Triethylamin zugegeben und über Nacht bei 87-90°C gerührt. Es wird nochmals mit 0,5 eq. 4-[(Dimethylamino)methylen]-pyridinaceto- nitril aus Beispiel 32 A versetzt und weitere 6 Stunden bei 87-90°C gerührt. Es wird mit 3 ml Benzylalkohol und 19 ml Isobutanol verdünnt und kurz auf 113°C erhitzt.
Es wird heiß filtriert und das Filtrat langsam unter Rühren abgekühlt. Anschließend wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und auf Kieselgel aufgezogen. Es wird chromatographiert (Laufmittel: DichlormethamMethanol 30:1-20:1). Die vereinigten sauberen Fraktionen werden wieder vereinigt und mit präparativer RP-HPLC gereinigt.
Gesamtausbeute: 180 mg (23 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 3,24 min MS (EI): m/z = 416 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5,89 (s, 2H), 6,95-7,08 (m, IH), 7,09-7,26 (m, 3H), 7,30-7,48 (m, 2H), 7,54 (dd, 2H), 8,28 (s, IH), 8,61-8,73 (m, 3H), 9,05 (dd, IH).
Die folgenden Verbindungen werden analog Beispiel 1 hergestellt:
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0002
Beispiel 6
2-({3-[4-Amino-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-yl}- methyl)benzonitril
Figure imgf000047_0001
Unter Argon werden 60 mg (0,21 mmol) 2-(lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-5-(4- pyridinyl)-4-pyrimidinylamin aus Beispiel 35 A in 6 ml Dimethylformamid suspendiert. Nach Zugabe von 26,38 mg (0.25 mmol) Natriumcarbonat wird eine Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man 40,66 mg (0,21 mmol) 2-Cyanp- benzylbromid dazu und lässt über Nacht bei 50°C rühren. Zur Aufarbeitung wird filtriert und das Filtrat mit 1 normaler Salzsäure auf pH 4-5 gestellt und mit präparativer RP-HPLC gereinigt. Gesamtausbeute: 40 mg (48 % d. Th.) LC/MS (Methode 2): Rt = 1,84 min
MS (EI): m/z = 405 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5,99 (s, 2H), 6,69 (s, IH), 7,02-7,17 (m, 2H), 7,22 (d, IH), 7,41 (dd, IH), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,59-7,68 (m, IH), 7,85-7,94 (m, IH), 8,28 (s, IH), 8,63-8,69 (m, 3H), 9,06 (dd, IH).

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000049_0001
worin
R für Chlor, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht
und
R für Wasserstoff oder Fluor steht
oder
R1 für Fluor steht und
R für Fluor steht,
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Verbindungen der Formel (la) nach Anspruch 1
Figure imgf000050_0001
worin
Rla ausgewählt ist aus der Gruppe von
Figure imgf000050_0002
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
3. Verbindung der Formel (la) nach Anspruch 2, bei der R la für
Figure imgf000051_0001
steht,
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
4. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Behandlung von Erkrankungen.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit mindestens einem organischen Nitrat oder NO-Donator..
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindungen der Formel (I), wie in
Anspruch 1 definiert, in Kombination mit mindestens einer Verbindung, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibiert.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Ansprach 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dysfunktion, insbesondere von erektiler Dysfunktion und von weiblicher sexuelle Dysfunk- tion.
12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit mindestens einem organischen Nitrat oder NO-Donator oder in Kombination mit mindestens einer Verbindung, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibiert, eingesetzt werden.
PCT/EP2003/004668 2002-05-17 2003-05-05 Derivate-des 2- (1-benzyl-1h-pyrazolo (3, 4-b) pyridin-3-yl) -5-(4-pyridinyl) -4-pyrimidinamins und ihre verwendung als guanylatcyclase-stimulatoren WO2003097063A1 (de)

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