WO2003086437A1 - Composition destinee a prevenir l'arteriosclerose - Google Patents

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WO2003086437A1
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safflower
extraction
meal
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Naoto Koyama
Kanna Kuribayashi
Koichi Ishii
Katsunori Kobayashi
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • composition for preventing arteriosclerosis Composition for preventing arteriosclerosis
  • the present invention relates to a composition for preventing arteriosclerosis which can be obtained by extracting an organic solvent from defatted plant seeds, and a food and a pharmaceutical composition containing the composition for preventing arteriosclerosis.
  • 8-3373753 discloses an antireactive oxygen agent extracted from roasted and fermented plant seeds. Although this technology uses plant seeds as a raw material, it requires operations such as roasting and fermentation, so it is not versatile and is not a practical method. Moreover, it is not clearly shown that it has an effect on inhibiting arteriosclerosis. Zhang et al. (Chem. Pharm. Bull., 45: ⁇ 1910 14, 1997) show the structures of compounds extracted from safflower oil cake by partitioning various solvents. This indicates that some have activity. However, it is not clear at present that these compounds having antioxidant activity are effective in preventing arteriosclerosis.
  • An object of the present invention is to provide a composition effective for preventing arteriosclerosis, which is one of lifestyle-related diseases, and a food and a pharmaceutical composition containing the composition.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and found that a composition extracted from a defatted plant seed by organic solvent extraction has not only an antioxidant effect in vitro but also an arteriosclerosis in experimental animals. They found that they had a preventive effect, and based on this finding, completed the present invention.
  • a composition for preventing arteriosclerosis which can be obtained by extracting an organic solvent from defatted plant seeds.
  • composition according to the above (1) or (2), wherein the extraction with an organic solvent comprises extracting the defatted plant seeds with a lower alcohol.
  • composition according to (3), wherein the extraction with an organic solvent comprises extracting with a lower alcohol followed by extraction with an acetate.
  • composition according to the above (3) or (4), wherein the extraction with an organic solvent comprises, after extracting the lower alcohol, distilling off the lower alcohol, adding water, and washing the aqueous phase with a nonpolar solvent.
  • a pharmaceutical composition comprising the composition for preventing arteriosclerosis according to any one of (1) to (8).
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of each sample on the oxidizability of LDL in Example 1.
  • safflower meal extract composition in Example 2, safflower meal extract composition, rapeseed meal extract composition a P oE (- / -) mice [Arteriosclerosis model mice] (administered 5 weeks, 1 4-week-old) in aorta It is a photograph which shows that it has the effect of suppressing arteriosclerosis, (a) shows a control group, (b) shows a safflower group and (c) shows a rapeseed group.
  • FIG. 3 is a schematic diagram of FIG. (A-1) is a schematic diagram of FIG. 2 (a), (b-1) is a schematic diagram of FIG. 2 (b), and (c-1) is a schematic diagram of FIG. 2 (c). .
  • the photograph in Figure 2 is originally a color photograph, and the portion stained red is the porosity.
  • Figure 3 clearly shows the red stained part of Figure 2.
  • FIG. 2 is a schematic diagram in which the photograph shown in FIG.
  • FIG. 4 is a graph showing an LDL oxidation curve (lipid peroxide production curve) induced by the addition of V70.
  • FIG. 5 is a graph showing the aortic root lesion area of an apoE knockout mouse (21-week-old, os) at 15 weeks of each sample administration in Example 3.
  • SFM indicates safflower meal extract composition
  • CS indicates p-coumaroyl serotonin
  • FS indicates phenolleroinoreserotonin.
  • the plant seed used in the present invention may be a seed of any plant, for example, seeds of safflower, rapeseed, soybean, etc., and preferably safflower or rapeseed seed.
  • the plant seed may be a whole or a part of the plant seed, for example, a seed skin, endosperm, germ, etc., or a mixture thereof.
  • a defatted plant seed that is, a defatted product (meal) is used as a raw material.
  • the defatted plant seeds can be obtained by defatting the plant seeds by a method known per se. For example, after extracting the seeds by pressing or extracting by adding n- hexane or the like to the crushed seeds, the extraction is performed.
  • the solid can be obtained by removing the solid from the system and drying the solid.
  • the degree of degreasing is usually 60% or more, preferably 80% or more.
  • organic solvent extraction used in the present specification will be described.
  • a solvent used in the first step of extracting from defatted seeds for example, lower alcohol (including hydrated lower alcohol), acetone (including hydrated acetate) Acetonitrile (including hydrated acetonitril), and a mixed solvent thereof, but are not limited thereto.
  • it is a lower alcohol.
  • the lower alcohol include alcohols having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples thereof include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and n-butanol. Not limited.
  • the lower alcohol is preferably 03 04607 Tanol or methanol (including hydrated ethanol or hydrated methanol).
  • Compositions extracted with these solvents are useful in their purity for the compositions of the present invention, but may be further purified (purified). An example for further increasing (purifying) the purity is described below, but is not limited thereto.
  • the organic solvent in the solvent extract of the first step is distilled off (particularly, pressure-reduced distillation), and the obtained extract is suspended by adding water. , N-hexane, n-heptane, n-octane and the like, preferably n-hexane, and the washed aqueous layer is separated into two layers to extract a target composition, for example, acetic acid.
  • Extraction is preferably carried out with an ester such as an ester or n-butanol, particularly preferably with ethyl acetate, methyl acetate or propyl acetate.
  • an ester such as an ester or n-butanol
  • the extract is washed with a saturated saline solution or the like to obtain an organic layer.
  • the organic layer is extracted with acetic ester
  • the organic layer is dehydrated with, for example, anhydrous magnesium sulfate or the like, and then concentrated under reduced pressure to obtain a solid (composition).
  • purification may be stopped, any of the steps may be omitted, modifications may be made, or further purification may be performed.
  • a multistage extraction method, a countercurrent distribution method, or the like can be used, including changing the type of the solvent.
  • composition of the present invention obtained by the above method when used as a food or medicine (arteriosclerosis inhibitor, etc.), when the composition is present in a physiologically harmful solvent, it is dried. Use a product that has been dissolved, or a product obtained by dissolving, suspending or emulsifying the dried product in a physiologically acceptable solvent.
  • the form of the composition includes a liquid substance such as an aqueous liquid, and a solid substance such as a solid that has been concentrated under reduced pressure to dryness and a freeze-dried product.
  • compositions obtained from safflower and rapeseed seeds inhibit LDL oxidation particularly strongly.
  • the composition of the present invention inhibited the formation of atheromatous plaque (plaque) formed on the inner wall of the blood vessel of the mouse in vivo, and showed an anti-atherosclerotic effect in experimental animals.
  • the composition of the present invention is useful for atherosclerosis It is useful as a medicine such as a prophylactic agent, and a food for preventing arteriosclerosis.
  • the composition of the present invention is useful for preventing diseases caused by arteriosclerosis, such as angina pectoris, myocardial infarction, intermittent claudication, and cerebral infarction.
  • food in the present invention means food in general, but includes not only general foods including so-called health foods, but also specified health foods and nutritional foods specified in the Health Functional Food System of the Ministry of Health, Labor and Welfare. Yes, and supplements are included.
  • composition of the present invention can be used as a food or a pharmaceutical composition.
  • the composition of the present invention can be used by being contained in various foods, for example, general foods (including so-called health foods) such as dressings and mayonnaises.
  • the composition of the present invention may be used together with excipients (eg, sucrose, sucrose, starch, etc.), and, in some cases, flavors, pigments, etc., together with tablets, pills, granules, fine granules, powders, pellets. , Capsules, solutions, emulsions, suspensions, syrups and lozenges, etc., and health foods such as specified health foods and nutritional foods, supplements, pharmaceutical preparations (pharmaceutical compositions) Mouth) can be used.
  • excipients eg, sucrose, sucrose, starch, etc.
  • flavors, pigments, etc. together with tablets, pills, granules, fine granules, powders, pellets.
  • a pharmaceutical composition in the case of a pharmaceutical composition, it can be formulated together with a pharmaceutically acceptable carrier (including additives).
  • pharmaceutically acceptable carriers as known to those skilled in the art, for example, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.), binders (eg, cellulose, sucrose, Dextrin, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.), disintegrants (eg, starch, carboxymethylcellulose, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, etc.), surfactants (eg, lauryl Examples include, but are not limited to, sodium sulfate and the like, solvents (eg, water, saline, soybean oil, etc.), and preservatives (eg, p-hydroxybenzoic acid ester, etc.).
  • the intake or dosage of the composition for preventing arteriosclerosis of the present invention varies depending on the purity of the composition, the age, weight, and health of the subject. As a rule, it is preferable to take or take lO mg to LO g, preferably 100 mg to 10 g per day, for adults, once to several times a day.
  • composition of the present invention uses plant seeds which have been conventionally used as edibles, in particular, safflower and rapeseed seeds, which are raw materials for edible oils, and therefore has very low toxicity and almost no side effects.
  • rapeseed meal, soybean meal, soybean germ meal, and soybean hulls after oil extraction were also prepared with the same treatment, and 1/10 of the extract was added with l ni 1 DMS0 and dissolved. These were used as samples.
  • Plasma obtained from human hyperporantia (adjusted to 1.21 (g / ml) in KBr) was applied to discontinuous density gradient centrifugation (417,000 X g, 40 min, 4 ° C) (OptimaTLX; Beckman Coulter).
  • the LDL band was collected with a syringe.
  • the protein content of the LDL fraction was measured (BCA protein assay kit; Pierce), and the above sample was diluted 1/100 with phosphate buffer (PBS) diluted to a final concentration of 100 g protein / ml.
  • PBS phosphate buffer
  • the radical initiator (V70; 2,2-azobis (-methoxy-2, 4-diraethylvaleronitrile)) was added at the final I mM, and the 234 nm of the 234 nm based on the conjugated gen structure in the lipid peroxide was immediately added. Absorb Monitored over 5 hours (DU640; Beckman Coulter). From the obtained lipid peroxide production curve, the lag time was calculated according to the method of Kondo et al. (J. Nutr. Sci. Vitaminol., 43: ⁇ 435-44, 1997), and the lag time was calculated (control only).
  • rapeseed and safflower meal extracts are 0.05 g / m in rapeseed meal and safflower meal, respectively. It is 1, and soybean meal, soybean hull, and soybean germ meal (50-fold dilution) are 0.2 g Zml in terms of soybean meal, soybean husk, and soybean germ meal, respectively.
  • rapeseed meal and safflower meal extract show stronger antioxidant activity at lower concentrations.
  • the area of plaque formed was compared to that of the control group.
  • the rapeseed group and safflower group tended to suppress plaque formation compared to the control group after 2 weeks of administration.
  • the above tendency was further strengthened in the comparison of the groups that were extended for 3 weeks thereafter (plaque area: safflower ⁇ rapeseed control), and these oily plant meal extracts were more effective in suppressing the early lesion formation of arteriosclerosis. ( Figures 2 and 3).
  • VLDL ultra-low-density lipoprotein
  • LDL low-density lipoprotein
  • Radican cane lj V70; 2,2'-azobis (41-methoxy- 2,4 One dimethyl valeroni trile) was added to a final concentration of 250 ⁇ ⁇ ⁇ and measurement of the 234 nm absorption based on the conjugated gen structure in lipid peroxide was immediately started at 37 ° C (DU-640; Beckman).
  • Lipid peroxide production curves were drawn for the administration group and the control group, respectively, and the production rate and production amount were compared ( Figure 4). As a result, it was found that the lipoprotein fraction of the rapeseed and safflower-administered groups eventually reduced lipid peroxide accumulation (that is, became less oxidized) than the control group. (Safflower rapeseed control).
  • Control Normal diet (20% (w / w) vitamin-free casein, 66.3% starch, 5 ⁇ corn oil, 3.5% AIN-93-mineral mixture, 1% AIN-93-vitamin mixture, 0.2% choline chloride,% cellulose powder) Rapeseed normal diet + 1.3% (w / w) Rapeseed meal extract * * Balanced with starch Safflower Normal diet + 1.0% (w / w) Safflower meal extract * * Parance with starch Example 3
  • the safflower meal extract (SFM) used in this example was prepared according to the method described in Example 2.
  • SFM safflower meal extract
  • the mice were sacrificed, and sections of the origin of the aorta were prepared, and lipid deposition sites (arteriosclerotic lesions) were stained with Oil Red 0.
  • Three sections were prepared for each individual, and image analysis (using WinROOF (Mitani Corporation)) was performed on the specimen in which the aortic valve was most clearly observed, and the method of Rajendra et al. (J. Lipid Res., 36: ⁇ 2320- 2328, 1995).
  • the obtained lesion area was analyzed for variance between each group, and if a significant difference was found, the mean value between groups was compared by Scheffe test.
  • a serotonin derivative a major phenolic substance in safflower meal, which is known to have antioxidant and anti-inflammatory properties in vitro (Zhang et al., Chem. Pharm. Bull., 44: ⁇ 874-876, 1996 J. Interferon Cytokine Res., 18: pp423-428, 1998) partially inhibited lesion formation in apoE knockout mice, but did not remove safflower mill extract (SFM, 30 % by weight) JP03 / 04607 It was found to be strongly suppressed (Fig. 5).
  • composition of the present invention that can be obtained by extracting an organic solvent from defatted plant seeds is useful for preventing arteriosclerosis and is a naturally-derived material, so it has high safety and almost no side effects.
  • Food and pharmaceutical compositions containing the composition are effective for preventing arteriosclerosis.

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Description

明細書
動脈硬化予防用組成物
技術分野
本発明は、 脱脂後の植物種子から有機溶媒抽出することにより得るこ とができる動脈硬化予防用組成物、 及び該動脈硬化予防用組成物を含有 する食品並びに医薬組成物に関する。
背景技術
近年のライフスタイルの欧米化に伴い、 狭心症、 間歇性跛行、 心筋梗 塞、 脳梗塞などといった動脈硬化性疾患が、 ガンと並んで B本人の死因 のトップを形成するようになった。 これらの疾患は一度発症すると治癒 が非常に難しく、 Q0L (生活の質） を著しく低下させることから、 その予 防、 あるいは病態の進展をコントロールするための対策が社会的にも極 めて重要であることは論を待たない。動脈硬化巣形成の初期には LDL (低 比重リボタンパク） の酸化が重要な役割を果たしていることはほぼコン センサスが得られていることから、 血中コレステロ一/レレベルを適切な 領域に管理するだけでなく、 酸化 LDL の生成を制御することの重要性が 最近指摘されるようになってきた。 食品、 特に植物由来のものの中には 豊富に抗酸化物質が含まれていることが分かっており、 緑茶や赤ワイン に含まれる抗酸化物質が LDL に取り込まれて （あるいはその近傍で） ラ ジカルを消去することにより酸化 LDL の生成を防ぐのではないかと考え られている ( Fuhrman ら、 Am. J. C l i n. Nutr. , 61 : ρρ549-54, 1995 )。 これらの食品の積極的な摂取がガンや心臓病を抑制するとの疫学的研究 もある （Renaud ら、 Lancet, 339： ppl 523 - 26, 1992)。
ところで、 ゴマ種子リグナン、 プドウ種子ポリフエノールなどの特定 種子由来の特定成分が実験動物に対して抗動脈硬化作用を示すとの報告 はある ( Kang ら、 J. Nutr. , 129： pp l885-90, 1999 ) ( Yaraakoshi ら、 Athero sc l ero si s 142： pp l39— 49， 1999)。 し力 しな力 Sらこのように植物 種子成分の動物実験レベルでの抗動脈硬化性が明らかにされた^はまだ わずかであって、 多くの研究は試験管レベルにとどまっているのが実情 である。 例えば、 特開平 8 - 3 3 7 5 3 6号公報には、 植物種子を焙煎 し、発酵処理したものから抽出した抗活性酸素作用剤が開示されている。 この技術では、 原料と して植物種子を利用しているものの、 焙煎、 発酵 処理などの操作を必要と しているため汎用性が低く、 実用的な方法では ない。 また、 動脈硬化抑止に効果を奏することは明確には示されていな い。 また、 Zhang ら (Chem. Pharm. Bull. , 45： ρρ1910 14, 1997) は、 紅花の油粕から各種溶媒の分配操作により抽出した化合物群の構造を示 し、 それらの中にはインビトロで抗酸化活性を有するものがあることを 示している。 しかしながら、 これらの抗酸化活性を有する化合物が動脈 硬化予防に有効であることは現状では明らかではない。 インビトロの抗 酸化活性が生体における抗動脈硬化活性と必ずしも相関しないことが知 られている (Fruebis ら、 J. Lipid Res. , 38： ρρ2455-64, 1997、 Fruebis ら、 Atherosclerosis 117: pp217-24, 1995、 Munday ら、 Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.， 18： ppl 14-19, 1998、 Wagber gら、 J". Pharmacol. Exp. Ther. , 299: pP76 - 82， 2001) ことを考慮すると、 植物種子中の抗酸化物 質が抗動脈硬化性を有するか否かは、 少なく とも実験動物レベルで確認 される必要がある。
発明の開示
本発明の目的は、 生活習慣病の一つである動脈硬化を予防するために 有効な組成物、 及び該組成物を含有する食品並びに医薬組成物を提供す ることである。
本発明者らは、 上記目的を達成するために鋭意研究をした結果、 脱脂 後の植物種子から有機溶媒抽出により抽出される組成物が、 インビトロ の抗酸化作用ばかりでなく、 実験動物で動脈硬化予防作用があることを 見出し、 この知見をもとに本発明を完成させるに至った。
本宪明は、 以下の物を提供する。 即ち、
( 1 ) 脱脂後の植物種子から有機溶媒抽出により得ることができる 動脈硬化予防用組成物。
( 2 ) 植物種子は、 紅花又は菜種の種子である上記 （ 1 ) に記載の 組成物。
( 3 ) 有機溶媒抽出は、 脱脂後の植物種子から、 低級アルコールで 抽出することを含む上記 （ 1 ) 又は （ 2 ) に記載の組成物。
( 4 ) 有機溶媒抽出は、 低級アルコール抽出後、 酢酸エステルで抽 出することを含む上記 （ 3 ) に記載の組成物。
( 5 ) 有機溶媒抽出は、 低級アルコール抽出後、 低級アルコールを 留去し、 水を加え、 水相を非極性溶媒で洗浄することを含む上記 （ 3 ) 又は （4 ) に記載の組成物。
( 6 ) 低級アルコールは、エタノール又はメタノールである上記（ 3 ) 乃至 （ 5 ) のいずれか 1項に記載の組成物。
( 7 ) 酢酸エステルは、 酢酸ェチル、 酢酸メチル又は酢酸プロ ピル である上記 （4 ) 乃至 （ 6 ) のいずれか 1項に記載の組成物。
( 8 ) 非極性溶媒は、 n—へキサンである上記 （ 5 ) 乃至 （ 7 ) の いずれか 1項に記載の組成物。
( 9 ) 上記 （ 1 ) 乃至 （ 8 ) のいずれか 1項に記載の動脈硬化予防 用組成物を含有する食品。
( 1 0 ) 上記 （ 1 ) 乃至 （ 8 ) のいずれか 1項に記載の動脈硬化予 防用組成物を含有する医薬組成物。
図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1における、 各試料の L D Lの被酸化性に及ぼす効果 を示すダラフである。
図 2は、 実施例 2 において、 紅花ミール抽出組成物、 菜種ミール抽出 組成物が aPoE(- /- )マウス 〔動脈硬化モデルマウス〕 （投与 5週目、 1 4 週齢） の大動脈での動脈硬化を抑制する効果を有することを示す写真で あり、 （ a ) は対照群を （ b ) は紅花群を （ c ) は菜種群を示す。
図 3は、図 2の概略図である。 （ a — 1 ) は図 2 ( a ) の概略図であり、 ( b - 1 ) は図 2 ( b ) の概略図であり、 （ c — 1 ) は図 2 ( c ) の概略 図である。 図 2の写真は、 本来カラー写真であり、 赤く染色されている 部分が粥状斑である。 図 3は、 図 2の赤く染色されている部分を明確に するために図 2の写真を作図し、 赤く染色されている部分を黒く塗りつ ぶして示した概略図である。
図 4は、 V 7 0添加によって誘導される L D L酸化曲線 （過酸化脂質 生成曲線） を示すグラフである。
図 5は、 実施例 3における、 各試料投与 1 5週目の a p o Eノ ックァ ゥ トマウス （ 2 1週齢、 ォス） の大動脈起始部病変面積を示すグラフで ある。 図中、 S F Mは紅花ミール抽出組成物を、 C Sは p —クマロイル セロ トニンを、 F Sはフエノレロイノレセロ トニンを示す。
発明の詳細な説明
本発明で用いる植物種子は、 どの植物の種子でも良く、 例えば紅花、 菜種、 大豆等の種子が挙げられるが、 好ましく は、 紅花又は菜種の種子 である。 本発明において植物種子とは、 植物種子を構成する全体、 ある いはその一部、 例えば、種皮、 胚乳、 胚芽等を取り出したものでもよく、 また、 それらの混合物であってもよい。
本発明では脱脂後の植物種子、 即ち脱脂物 （ミール） を原料と して用 いる。 植物種子の脱脂物は、 自体公知の方法により植物種子を脱脂して 得ることができるが、 例えば種子を圧搾抽出するか又は種子の破砕物に n — へキサン等を加えて抽出した後、 抽出系から固形分を取り出し、 該 固形分を乾燥して得ることができる。 脱脂程度は、 通常 6割以上、 好ま しく は 8割以上である。
本明細書で用いる 「有機溶媒抽出」 について説明する。 本発明で用い る有機溶媒抽出で、 脱脂後の種子から抽出する第 1段階で用いる溶媒と して、 例えば、 低級アルコール （含水低級アルコールも含む）、 ァセ トン (含水アセ ト ンも含む）、ァセ トニ ト リル（含水ァセ トニ ト リルも含む）、 及びそれらの混合溶媒等が挙げられるが、 それらに限定されない。 好ま しくは、 低級アルコールである。 低級アルコールと して、 例えば炭素数 1 〜 4のアルコールが挙げられ、 具体的には例えば、 メ タノール、 エタ ノール、 n —プロパノーノレ、 ィソプロパノール、 n—ブタノール等が挙 げられるが、 これらに限定されない。 低級アルコールは、 好ましくはェ 03 04607 タノール又はメタノール （含水ェタノール又は含水メタノールを含む） である。 これらの溶媒で抽出された組成物は、 その純度で、 本発明の組 成物として有用であるが、 更に純度を上げても （精製しても） 良い。 更に純度を上げる （精製する） ための一例を以下に記載するが、 これ に限定されない。 上記第 1段階の溶媒抽出物の有機溶媒を留去 （特に減 圧留去） し、 得られた抽出物に水を加えて懸濁し、 該懸濁液 （水相） を 非極性溶媒、 例えば、 n—へキサン、 n —ヘプタン、 n —オクタン等、 好ましくは n — へキサンで洗浄し、 洗浄後の水層を、 二層に分かれて目 的の組成物を抽出できる溶媒、 例えば、 酢酸エステルや n—プタノール 等、 好ましくは酢酸エステル、 特に好ましくは、 酢酸ェチル、 酢酸メチ ル、 又は酢酸プロピルで抽出する。 次いで、 抽出液を飽和食塩水等で洗 浄し、 有機層を得る。 酢酸エステルで抽出した場合、 該有機層を、 例え ば、 無水硫酸マグネシウム等で、 脱水し、 次いで減圧濃縮して、 固形物 (組成物） を得る。 以上のどの段階で、 精製を止めても良いし、 いずれ かの工程を省いても良いし、 改変を加えても良いし、 更に精製を進めて も良い。 上記溶媒の種類を変えることも含めて多段抽出法や向流分配法 なども用いることができる。
上記の方法により得られた本発明の組成物を食品、 医薬 （動脈硬化予 防剤等） と して用いるときは、 組成物が生理的に有害な溶媒中に存在す る場合には、 乾燥させたものか、 又はその乾燥物を生理的に許容できる 溶媒中に溶解、 懸濁又は乳化させた物を用いる。 組成物の形態と して、 水性液などの液状物や、 減圧濃縮し乾固させた固体、 凍結乾燥品などの 固形物を含む。
本発明の動脈硬化予防用組成物は、 インビトロで、 ヒ ト血漿中の L D L (低比重リポタンパク） の酸化を抑制する。 特に、 紅花及び菜種の種 子から得られる組成物は、 と りわけ強く L D Lの酸化を抑制する。 特記 すべきは、 本発明の該組成物は、 インビポで、 マウスの血管内壁に形成 される粥状斑 （プラーク） の形成を抑制し、 実験動物で抗動脈硬化作用 を示したことである。 以上のことから、 本発明の該組成物は、 動脈硬化 予防剤などの医薬、 動脈硬化予防用の食品と して有用である。 本発明の組成物は、 動脈硬化を予防する結果、 動脈硬化に起因する疾 患、 例えば狭心症、 心筋梗塞、 間歇性跛行、 脳梗塞等の予防に有用であ る。
本発明の 「食品」 は、 食品全般を意味するが、 いわゆる健康食品を含 む一般食品の他、 厚生労働省の保健機能食品制度に規定される特定保健 用食品や栄養機能食品をも含むものであり、 さらにサプリ メントも包含 される。
食品又は医薬組成物と して、 本発明の上記組成物そのものを用いるこ とができる。 また、 本発明の上記組成物を、 様々な食品、 例えば、 ドレ ッシング、 マヨネーズ等の一般食品 （いわゆる健康食品を含む） に含有 させて用いることもできる。 更に、 本発明の組成物を、賦形剤 （例えば、 轧糖、 ショ糖、 デンプン等）、 場合によっては、 香料、 色素等と共に、 錠 剤、 丸剤、 顆粒、 細粒、 粉末、 ペレツ ト、 カプセル、 溶液、 乳液、 懸濁 液、 シロ ップ及ぴトローチ等に製剤化して、 特定保健用食品や栄養機能 食品等の保健機能食品、 サプリメント、 医薬製剤 （医薬組成物） （主に経 口用） と して用いることができる。
特に、 医薬組成物の場合、 医薬と して許容できる担体 （添加剤も含む） と共に製剤化することができる。 医薬と して許容できる担体と して、 当 業者公知のように、 例えば、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 ショ糖、 デンプン、 D—マンニ トール等）、 結合剤 （例えば、 セルロース、 ショ糖、 デキス ト リ ン、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ポリ ビュルピロ リ ドン等）、 崩壌 剤 （例えば、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース等）、 滑沢剤 （例え ば、 ステアリン酸マグネシウム等）、 界面活性剤 （例えば、 ラウリル硫酸 ナト リ ウム等）、 溶剤 （例えば、 水、 食塩水、 大豆油等）、 保存剤 （例え ば、 p —ヒ ドロキシ安息香酸エステル等） などが挙げられるが、 これら に限定されない。
本発明の動脈硬化予防用組成物の摂取量又は投与量は、組成物の純度、 対象人の年齢、 体重、 健康状態等によって異なるが、 動脈硬化の予防用 と して、 通常、 成人 1 日当たり l O m g〜： L O g、 好ましくは、 1 0 0 m g ~ 1 0 gを 1 日 1回から数回にわけて摂取又は服用するのが好まし い。
本発明の組成物は、 従来から食用等と して用いられてきた植物種子、 特に、 食用油の原料の紅花及び菜種の種子を用いるので毒性は極めて低 く、 副作用は殆ど認められない。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に例示するが、 本発明は、 これらの実施例に限定されるものではない。
実施例 1 (インビトロの抗酸化性データ）
搾油後の紅花ミール 1 0 0 gに 5 0 0 m l の 9 0容量％ェタノール水 を加え、 6 0 °Cの湯浴中で 3時間、 加温、 攪拌した後、 ろ過した。 ろ過 後の固形分に対して同様の操作を 1回行い、 得られたろ過液を合一し減 圧濃縮にて 6 0 m l の濃縮液を得た。濃縮液に水を加え 2 0 0 m 1 と し、 内容物を懸濁した後、 1 2 0 m 1 の n-へキサンにて 2回洗浄し、 洗浄後 の水層を酢酸ェチル 1 0 0 m 1 で 2回抽出した。 酢酸ェチル抽出液を飽 和食塩水で洗浄後、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、 ろ 過後減圧濃縮して固形物 1. 1 6 gを得た。同時に、それぞれ搾油後の、 菜種ミール、 大豆ミール、 大豆胚芽ミール、 大豆種皮についても同様な 処理を加えたものを調製し、 1 / 1 0量の抽出物に l ni 1 の DMS0を加え 溶解したものを試料と した。
ヒ トポランティアから得た血漿 （KBrにて比重 =1.21 (g/ml)に調整） を不連続密度勾配遠心 （417,000 X g， 40 min, 4°C) (OptimaTLX； べッ クマンコールター） に力 け、 LDLのバンドをシリ ンジで採取した。 LDL画 分のタンパク含量を測定し（BCAプロティンアツセィキッ ト；ピアース）、 終濃度 100 g タンパク/ ml となるようにリ ン酸塩緩衝液 （PBS) で希釈 したものに上記試料を 1/100 量添加した後、 ラジカル開始剤 （V70 ； 2, 2 -azobis ( -methoxy-2, 4-diraethylvaleronitrile) ) を終 度 I mM 添加し、 直ちに過酸化脂質中の共役ジェン構造に基づく 234 nmの吸収を 5時間にわたってモニターした （DU640； ベックマンコールター）。 得ら れた過酸化脂質生成曲線から、 近藤ら （J. Nutr. Sci. Vitaminol. , 43： ρρ435-44, 1997) の方法に従ってラグタイムを計算し、 コン トロール （対 照） 区 （溶媒のみ添加） の値を 100 と した相対値で各試料が LDLの被酸 化性に及ぼす影響を評価した （図 1)。 いずれの試料も LDLの被酸化性を 多かれ少なかれ抑制 （すなわち、 ラグタイムを延長） する傾向が見られ たが、 菜種ミールと紅花ミールはと りわけ強く LDLの酸化を抑制した。 上記の試験で、 希釈されたヒ ト LDL と混ぜる前の段階での各試料の希 釈倍率は、菜種ミール、紅花ミールは 200倍希釈、他は 50倍希釈である。 これらのミール抽出物は、 液体の状態なので、 抽出前のミール換算にす ると、 菜種、 および紅花ミール抽出物 （200 倍希釈） では、 それぞれ、 菜種ミール、および紅花ミール換算で 0.05 g /m 1であり、大豆ミール、 大豆種皮、 大豆胚芽ミール （50 倍希釈） では、 それぞれ、 大豆ミール、 大豆種皮、 大豆胚芽ミール換算で 0.2g Zm l である。 すなわち、 菜種 ミール、 紅花ミール抽出物の方がより うすい濃度で強い抗酸化活性を示 している。
実施例 2 (ィンビポの動脈硬化予防効果）
菜種ミール、 および紅花ミールの抽出物の調製は以下のようにして行 つた。
搾油後の菜種ミール 6 0 0 g に 3 0 0 0 m l の 9 0容量0 /。エタノール 水を加え、 6 0 °Cの湯浴中で 3時間、 加温、 攪拌した後、 ろ過した。 ろ 過後の固形分に対して同様の操作を 1回行い、 得られたろ過液を合一し 減圧濃縮にて 5 0 0 m l の濃縮液を得た。 濃縮液に水を加え 1 0 0 0 m 1 と し、内容物を懸濁した後、 5 0 0 m 1 の n -へキサンにて 2回洗浄し、 洗浄後の水層を酢酸ェチル 5 0 0 m 1 で 2回抽出した。 酢酸ェチル抽出 液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、 ろ過後減圧濃縮して抽出物 1 2. 5 gを得た。
搾油後の紅花ミール 6 0 0 gに対して上記と同様の操作を実施、 1 0. 1 gの抽出物を得た。 9週齢の雄性 apoE ノックアウ トマウス （apoE (- /_) ； ジャク ソンラボ ラ トリ一より購入） を 1群 9匹と して対照/菜種 （菜種ミール抽出物投 与群） Z紅花 （紅花ミール抽出物投与群） の 3群に分け、 各群ごとにそ れぞれ表 1に示すような組成の餌を 5週間自由摂取させた。 2週目（n=6) と 5週目 （n=3) にマウスを屠殺し、 大動脈起始部より大腿動脈分岐部ま での大動脈を摘出し、 Sudan IVで染色される血管内壁部分に形成された 粥状斑 （プラーク） の面積を対照群のそれと比較した。 2週間の投与で 菜種群、 紅花群では対照群に比べてプラーク形成が抑制される傾向を示 した。 その後 3週間延長投与された群同士の比較において上記の傾向は 更に強まり （プラーク面積：紅花 <菜種く対照）、 これらの油糧植物ミー ル抽出物に動脈硬化の初期病変形成を抑制する効果があることが示され た （図 2および図 3 )。
上記の試験で屠殺したマウスの腹部大静脈より血液を採取した。 常法 に従って分離した血漿 （KBr にて比重を 1. 30 (g/ml)に調整） から不連続 密度勾酉己遠心 （417 , 000 g , lhr, 4°C ) ( Opt ima TLX； ベックマンコー ノレター） により リポタンパク画分をフラタショネーター （DGF- U； 日立） で分画した。 電気泳動 (マルチゲル-リポ ；第一化学) で確認された各群 の VLDL (超低比重リポタンパク） 〜LDL (低比重リポタンパク） 画分の タンパク含量を測定した後（BCAプロティンアツセィキッ ト；ピアース）、 終濃度が 50 gタンパク/ ml となるよう リン酸塩緩衝液（PBS)で希釈し、 ラジカノレ開 台斉 lj ( V70； 2, 2 ' -azobi s ( 4一 methoxy— 2， 4一 dimethyl val eroni tri l e) ) を終濃度 250 μ Μ となるよう添加して直ちに 37°Cにて 過酸化脂質中の共役ジェン構造に基づく 234nmの吸収の測定を開始した ( DU- 640；ベックマンコールター）。 投与群、 対照群それぞれについて過 酸化脂質生成曲線を描き、 生成速度や生成量を比較した （図 4 )。 その結 果、 菜種、 および紅花投与群のリポタンパク画分は、 対照群のものに比 ベて最終的に過酸化脂質の蓄積が少なくなる （すなわち、 酸化されにく くなる） ことが判明した （紅花く菜種く対照）。
1 ] ' 群 飼料組成
対照 普通食 （20% (w/w)ビタミンフリーカゼイン、 66.3% スターチ、 5¾ コーンオイル、 3.5% AIN- 93-ミネラル混合物、 1% AIN-93 -ビタミン 混合物、 0.2%塩化コリン、 %セルロース粉末） 菜種 普通食 + 1.3 %(w/w) 菜種ミール抽出物 * *スターチでバランス 紅花 普通食 + 1.0 %(w/w) 紅花ミール抽出物 * *スターチでパランス 実施例 3
6〜 7週齢の雄性 apoEノ ックアウ トマウス （ジャクソンラボラ トリー より購入） を 1群 7〜 1 0匹と して、 対照 （Control) /セロ ト二ン誘導 体 0.2重量0 /0投与区 （p-クマロイノレセロ トニン （CS)、 フエノレロイノレセ口 トニン （FS) 各 0.1%) (CS + FS、 0.2%) /セロ トニン誘導体 0.4重量0 /0 投与区 （p-クマロイルセ口 トニン (CS)、 フェルロイルセ口 トニン (FS) 各 0.2%) (CS+FS、 0.4%) Zフエノレロイノレセロ トニン （FS) .0.4重量0 /0 投与区 （FS、 0.4%) Z紅花ミール抽出物 （SFM) 1 重量％投与区 （SFM、 1%) の計 5群に分け、 各群ごとにそれぞれ表 2に示すような組成の餌を 1 5週間自由摂取させた。 なお、 本実施例で使用した紅花ミール抽出物 (SFM) は、 実施例 2に示した方法に従い調製されたものである。 投与期 間終了後、 マウスを屠殺し、 大動脈起始部の切片を作製して脂質沈着部 位 （動脈硬化病変） をオイルレッ ド 0で染色した。 1個体につき 3枚の 切片を作製し、 そのうち最も大動脈弁が明瞭に認められる標本について 画像解析（WinROOF (三谷商事）使用）を行い、 Rajendra らの方法（J. Lipid Res. , 36： ρρ2320-2328, 1995) に基づいて病変面積を測定した。 得られ た病変面積については各群間で分散分析を行い、 有意差が認められた場 合に Scheffe検定で群間の平均値を比較した。 インビト ロでの抗酸化活 性、 抗炎症性が知られている紅花ミール中の主要なフエノール性物質で あるセロ 卜ニン誘導体 (Zhang ら、 Chem. Pharm. Bull. , 44： ρρ874 - 876， 1996, Kawashima ら、 J". Interferon Cytokine Res. , 18： pp423-428, 1998) は apoEノックアウ トマウスの病変形成を部分的に抑制したが、紅花ミ一 ル抽出物 （SFM、 セロ トニン誘導体を 10〜30重量％含有） はそれ以上に JP03/04607 強く抑制する とが判明した （図 5 )。
[¾ 2 ]
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産業上の利用可能性
本発明の脱脂後の植物種子から有機溶媒抽出することにより得ること ができる組成物は、 動脈硬化予防に有用であり、 天然由来の素材である ので、 安全性が高く、 副作用が殆ど無い。 該組成物を含有する食品及び 医薬組成物は、 動脈硬化予防に有効である。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 2 - 1 1 0 9 3 2を基礎と し ており、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1 . 脱脂後の植物種子から有機溶媒抽出により得ることができる動脈硬 化予防用組成物。
2 . 植物種子は、 紅花又は菜種の種子である請求項 1に記載の組成物。
3 . 有機溶媒抽出は、 脱脂後の植物種子から、 低級アルコールで抽出す ることを含む請求項 1又は 2に記載の組成物。
4 . 有機溶媒抽出は、 低級アルコール抽出後、 酢酸エステルで抽出する ことを含む請求項 3に記載の組成物。
5 . 有機溶媒抽出は、低級アルコール抽出後、低級アルコールを留去し、 水を加え、 水相を非極性溶媒で洗浄することを含む請求項 3又は 4に記 載の組成物。
6 . 低級アルコールは、 エタノール又はメタノールである請求項 3乃至 5のいずれか 1項に記載の組成物。
7 . 酢酸エステルは、 酢酸ェチル、 酢酸メチル又は酢酸プロピルである 請求項 4乃至 6のいずれか 1項に記載の組成物。
8 . 非極性溶媒は、 n — へキサンである請求項 5乃至 7のいずれか 1項 に記載の組成物。
9 . 請求項 1乃至 8のいずれか 1項に記載の動脈硬化予防用組成物を含 有する食品。
1 0 . 請求項 1乃至 8のいずれか 1項に記載の動脈硬化予防用組成物を 含有する医薬組成物。
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