WO2003086407A1 - Verwendung von stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von glaukom - Google Patents

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WO2003086407A1
WO2003086407A1 PCT/EP2003/003323 EP0303323W WO03086407A1 WO 2003086407 A1 WO2003086407 A1 WO 2003086407A1 EP 0303323 W EP0303323 W EP 0303323W WO 03086407 A1 WO03086407 A1 WO 03086407A1
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WO
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compounds
formula
acid
pyridinyl
glaucoma
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PCT/EP2003/003323
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Stefan Weigand
Achim Feurer
Johannes-Peter Stasch
Joachim Hütter
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Bayer Healthcare Ag
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Publication date
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Definitions

  • the present invention relates to the use of stimulators of soluble guanylate cyclase for the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma.
  • Glaucoma is understood to mean various diseases of the eye, which are associated with an enlarged excaratio papillae nervi optici with a corresponding loss of visual field and an increase in eye pressure.
  • the various morphological and functionally different forms of glaucoma are typically characterized by increased intraocular pressure, which is believed to be causally linked to the development of the disease.
  • Occult hypertension is a condition in which the intraocular pressure increases, but there has not yet been a loss of vision.
  • Such patients are at high risk of gradual vision loss associated with glaucoma.
  • Some patients with a glaucomatous visual field have low intraocular pressure. These patients can also benefit from substances that lower intraocular pressure.
  • glaucoma or intraocular hypertension is diagnosed in good time and treated with medications that lower the intraocular pressure, the loss of vision and worsening of the disease can be reduced or stopped.
  • Such therapies are administered either systemically or topically.
  • the existing glaucoma therapies are not yet satisfactory. Therefore new therapy principles are required.
  • cGMP forms the ⁇ O / cGMP system.
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triposphate (GTP).
  • GTP guanosine triposphate
  • the previously known representatives of this family can be divided into two according to structural features and the type of ligand Divide groups: The particulate guanylate cyclases that can be stimulated by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases that can be stimulated by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. Hem-free preparations, on the other hand, cannot be stimulated by NO. CO is also able to attack the central iron atom of the heme, whereby the stimulation by CO is significantly less than that by NO.
  • guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and antiproliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases which are based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 and WO 00/21954, etc. describe pyrazolopyridine derivatives as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula (I)
  • R 1 represents 4-pyridinyl or 3-pyridinyl
  • R represents H, NH 2 or halogen
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula (I) in which
  • R 1 represents 4-pyridinyl or 3-pyridinyl
  • R 2 represents H, NH 2 or CI
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula (I) in which
  • R 1 represents 4-pyridinyl or 3-pyridinyl
  • R 2 represents H
  • the compounds of formula (I) can also be in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compound according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compound according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts of the compound according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts and ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimemylaminoethyl alcohol, arginine, lysine or E. ylendiamine.
  • the compounds of the formula (I) can also occur in the form of their possible hydrates.
  • Halogen in the context of the invention represents fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the compounds of formula (I) can be prepared by reacting the compound of formula (II)
  • R 1 is as defined above;
  • R 1 is as defined above; in an organic solvent with heating to give compounds of the formula (V),
  • R 1 is as defined above;
  • R is as defined above;
  • R 2 represents halogen
  • the compound of formula (II) can be prepared according to the following reaction scheme:
  • the compound of the formula (II) is obtainable in a multistage synthesis from the sodium salt of the cyanobenzofruvic acid ethyl ester known from the literature (Borsche and Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97).
  • 2-fluorobenzylhydrazine By reacting it with 2-fluorobenzylhydrazine while heating and in a protective gas atmosphere in an inert solvent such as dioxane, the 5-amino-l- (2-fluorobenzyl) pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained, which is obtained by reaction with dimethylaminoacrolein in an acidic medium under a protective gas atmosphere and heating cyclized to the corresponding pyridine derivative.
  • This pyridine derivative l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester is dehydrated by a multi-stage sequence consisting of converting the ester with ammonia into the corresponding amide. tion with a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride to the corresponding nitrile derivative, conversion of the nitrile derivative with sodium ethylate and final reaction with ammonium chloride in the compound of formula (II).
  • a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride
  • the compounds of the formula (III) can be obtained from the compounds t-butoxybis (dimethylamino) methane and commercially available (for example from Aldrich) and 4-pyridylaceto-nitrile or 3-pyridylacetonitrile by reacting these reactants, preferably in equimolar amounts, preferably under normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 2 hours, at elevated temperature, for example 60 to 130 ° C., preferably 80 to 120 ° C., in particular 100 ° C.
  • reaction of the compounds of the formulas (II) and (HI) to the compounds of the formula (I) can be carried out in an organic solvent, for example by using the reactants in equimolar amounts or using the compound of the formula (III) in a slight excess a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular xylene, preferably in the presence of 0.1-1 equivalents, preferably 0.3 equivalents of a Lewis acid such as, for example, BF 3 'Et O or trimethylsilyl trifluorosulfonate (TMSOTf), preferably at normal pressure and Stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at an elevated temperature, for example 80 to 160 ° C., preferably 100 to 150 ° C., in particular 140 ° C.
  • a hydrocarbon preferably an aromatic hydrocarbon and in particular xylene
  • a Lewis acid such as, for example, BF 3 'Et O or trimethylsilyl trifluorosulfonate (TMSOTf)
  • the compounds of formula (IV) are commercially available (e.g. from Mercachem) or can be prepared in a manner known to those skilled in the art.
  • the conversion of the compounds of the formulas (II) and (IV) to the compounds of the formula (V) can be carried out in a slight excess by using the reactants in equimolar amounts or using the compound of the formula (TV) Shot in an organic solvent, for example a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and especially toluene, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80 to 160 ° C, preferably 100 to 150 ° C. , in particular 140 ° C, are carried out.
  • an organic solvent for example a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and especially toluene
  • reaction of the compounds of the formula (V) to compounds of the formula (VI) can be carried out preferably by reaction of the compounds of the formula (V) with a halogenating agent, if appropriate in an organic solvent conventionally used for such reactions, such as, for example, dimethylformamide (DMF) at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 3 hours, at elevated temperature, for example 80 to 160 ° C., preferably 100 to 120 ° C.
  • a halogenating agent if appropriate in an organic solvent conventionally used for such reactions, such as, for example, dimethylformamide (DMF) at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 3 hours, at elevated temperature, for example 80 to 160 ° C., preferably 100 to 120 ° C.
  • POCl 3 can preferably be used as the halogenating agent.
  • the reaction of the Nerbindeln of formula (NI) to the Neritatien of formula (I) according to the invention can by reaction of the Nerbindeln of formula (NI) with aqueous ammonia solution preferably at elevated pressure, for example by running the reaction in an autoclave so that the reaction under the The internal pressure of the reaction mixture runs, and the reaction solution is stirred for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80 to 160 ° C., preferably 100 to 150 ° C., in particular 140 ° C.
  • the invention comprises the use of a combination of stimulators of soluble guanylate cyclase, in particular of the Neritatien of formula (I), with organic nitrates and NO donors for the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma.
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which are therapeutic via the release of NO or NO species Make an impact. Natoumnitroprusside, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1 are preferred.
  • the invention also encompasses the use of a combination of stimulators of soluble guanylate cyclase, in particular of the compounds of formula (I), with compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) for the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • Nerpressiveen inhibiting the breakdown of cyan guanosine monophosphate (cGMP) are in particular inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and Reifsnyder (1990) TiPS 11 pp. 150 to 155. These inhibitors potentiate the action of the compound according to the invention and increase the desired pharmacological effect.
  • guanylate cyclase stimulators could be contained in various pharmaceutical compositions, for example in tablets, capsules, solutions, suspensions and other administration forms for oral use, in solutions and suspensions for parenteral use and in solutions and suspensions for topical ophthalmic depot or intraocular injections ,
  • the stimulators of soluble guanylate cyclase can be administered in pharmaceutical preparations which, in addition to the stimulators of soluble guanylate cyclase, in particular the compounds of the formula (I) according to the invention, contain non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients.
  • the active compounds can also be present in microencapsulated form in one or more of the above-mentioned carriers.
  • the therapeutically active compounds in particular the compounds of the formula (I), are intended to be used in the pharmaceutical preparations listed above in one Concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95 wt .-%, of the total mixture may be present.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg body weight.
  • BABA n-butyl acetate / n-butanol / glacial acetic acid / phosphate buffer pH 6
  • Packing material Symmetry C 18, 50x2.1 mm, 3.5 ⁇ m.
  • the solution obtained from 3A) is mixed with 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) of dimethylaminoacrolein and 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) of trifluoroacetic acid and boiled under argon for 3 days.
  • the solvent is then evaporated in vacuo, the residue is poured into 2 liters of water and extracted three times with 1 liter of ethyl acetate.
  • the mother liquor was prepared by preparative HPLC (column: Cromsil 120 ODS, C-18, 10 ⁇ m, 250x30 mm, flow 50 ml / min, room temperature, gradient: water acetonitrile at 0 min: 90:10, at 28 min 5:95) cleaned. The cleaning process had to be repeated.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere von Verbindungen der Formel (I) (I)zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaucom.

Description

Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
Die vorliegende Erfindung betrifft die Nerwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
Unter Glaukom versteht man verschiedene Erkrankungen des Auges, die mit einer vergrößerten Excaratio papillae nervi optici mit entsprechenden Gesichtsfeldausfall und einer Erhöhung des Augemimendrucks einhergehen. Die verschiedenen morphologischen und funktionell unterschiedlichen Formen des Glaukoms sind typischerweise durch einen erhöhten Augeninnendruck charakterisiert, von dem man annimmt, dass er ursächlich mit der Krankheitsentwicklung verknüpft ist. Unter okulier Hypertonie versteht man einen Zustand bei dem der Augeninnendruck zwar erhöht, es aber noch nicht zu einem Sehverlust gekommen ist. Solche Patienten stehen unter einem hohen Risiko eines allmählichen Sehverlustes, assoziiert mit einem Glaukom. Einige Patienten mit einem glaukomatösen Gesichtsfeld haben einen geringen Augeninnendruck. Auch diese Patienten können von Substanzen profitieren, die den Augeninnendruck senken. Wird ein Glaukom, bzw. eine intraokulare Hypertonie rechtzeitig diagnostiziert und mittels Medikamenten therapiert, die den Augeninnendruck senken, dann kann der Verlust der Sehfähigkeit, sowie die Verschlechterung der Erkr,ankung verringert bzw. gestoppt werden. Solche Therapien werden entweder systemisch oder topisch verabreicht. Die existierenden Glaukomatherapien sind noch nicht zufriedenstellend. Deshalb sind neue Therapieprinzipien erforderlich.
Zusammen mit Stickstoffmonoxid (ΝO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet cGMP das ΝO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Antiproliferation glatter Muskelzellen, der Plättchen- aggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluoro- phosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyra- zolderivate (WO 98/16223).
Weiterhin sind in der WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 und WO 00/21954, etc. Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Möglichkeit zur Behandlung von Glaukom zu finden.
Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom gemäß Anspruch 1 gelöst. Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase sind in der Lage, den intraokularen Druck zu erniedrigen bzw. zu normalisieren, und können somit zur Behandlung von Glaukom eingesetzt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000005_0001
woπn
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht; R für H, NH2 oder Halogen steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
Gemäß einer alternativen Ausfuhrungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H, NH2 oder CI steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
Gemäß einer weiteren alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Me hansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammomumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethyl.amin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimemylaminoetlranol, Arginin, Lysin oder E ylendiamin.
Die Verbindungen der Formel (I) können in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Formen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer möglichen Hydrate vorkommen.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000008_0001
A) mit einer Verbindung der Formel (ID),
Figure imgf000008_0002
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
gegebenenfalls in einem orgamschen Lösungsmittel unter Erhitzen zur Verbindung der Formel (I);
oder
B) mit einer Verbindung der Formel (IV),
Figure imgf000008_0003
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist; in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zu Nerbindungen der Formel (V),
Figure imgf000009_0001
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
anschließend mit einem Halogenienmgsmittel zu Verbindungen der Formel (VI),
Figure imgf000009_0002
wobei
R wie vorstehend definiert ist;
R2 für Halogen steht; sowie abschließend mit wässriger Ammoniaklösung unter Erhitzen und erhöhtem Druck.
Die Verbindung der Formel (II) lässt sich gemäß folgendem Reaktionsschema herstellen:
Figure imgf000010_0001
Die Verbindung der Formel (II) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literaturbekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man den 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3- carbonsäureethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridin- derivat cyclisiert. Dieses Pyridinderivat l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydratisie- rung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriumethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung der Formel (II) überfuhrt.
Die Verbindungen der Formel (III) können aus den (z.B. bei Aldrich) käuflich erhältlichen Verbindungen t-Butoxybis(dimethylamino)methan und 4-Pyridylaceto- nitril beziehungsweise 3-Pyridylacetonitril durch Umsetzung dieser Reaktanden vorzugsweise in äquimolaren Mengen vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 2 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 60 bis 130°C, vorzugsweise 80 bis 120°C, insbesondere 100°C hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (HI) zu den Verbindungen der Formel (I) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen beziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (III) im leichten Über- schuss in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere Xylol, vorzugsweise in Gegenwart von 0,1-1 Äquivalenten, vorzugsweise 0,3 Äquivalenten einer Lewis-Säure wie beispielsweise BF3'Et O oder Trimefhylsilyltrifluor- sulfonat (TMSOTf), vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80 bis 160°C, vorzugsweise 100 bis 150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich (z.B. bei Mercachem) oder können auf dem Fachmann bekannte Weise dargestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) zu den Verbindungen der Formel (V) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen beziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (TV) im leichten Über- schuss in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere Toluol, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80 bis 160°C, vorzugsweise 100 bis 150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (VI) kann durch Reaktion der Verbindungen der Formel (V) mit einem Halogeme- rungsmittel, gegebenenfalls in einem für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 3 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80 bis 160°C, vorzugsweise 100 bis 120°C, durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt kann als Halogenierungsmittel POCl3 eingesetzt werden.
Die Umsetzung der Nerbindungen der Formel (NI) zu den erfindungsgemäßen Nerbindungen der Formel (I) kann durch Reaktion der Nerbindungen der Formel (NI) mit wässriger Ammoniaklösung vorzugsweise bei erhöhtem Druck, beispielsweise durch Ablauf der Reaktion in einem Autoklaven so dass die Reaktion unter dem Eigendruck der Reaktionsmischung verläuft, und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur beispielsweise 80 bis 160°C, vorzugsweise 100 bis 150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
Darüber hinaus umfasst die Erfindung die Nerwendung einer Kombination von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere der Nerbindungen der Formel (I), mit organischen Nitraten und NO-Donatoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natoumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbid- dinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfasst die Erfindung die Nerwendung einer Kombination von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere der Nerbindungen der Formel (I), mit Nerbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom. Diese den Abbau von cychschem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibierenden Nerbindungen sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.
Die Stimulatoren der Guanylatzyklase könnten in verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein, beispielsweise in Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen und anderen Darreichungsformen für die orale Anwendung, in Lösungen und Suspensionen für die parenterale Anwendung und in Lösungen und Suspensionen für topische opthalmologische Depot- oder intraokulare Injektionen.
Die Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase können gemäß der vorliegenden Erfindung in pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die neben den Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), nicht-toxische, inerte pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe enthalten.
Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Beispiele
Abkürzung« ,ιv.
RT: Raumtemperatur
EE: Essigsäureethylester
MCPBA: m-Chlorperoxybenzoesäure
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6
(50:9:25.15; org. Phase)
DMF: N,N-Dimethylforrnamid
Laufinittel für die Dünnschichtchromatographie:
T1 E1: Toluol - Essigsäureethylester (1:1)
TI EtOHl: Toluol-Ethanol (l:l)
CI El: Cyclohexan - Essigsäureethylester (1:1)
C1 E2: Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 :2)
Methoden zur Ermittlung der HPLC-Retentionszeiten bzw. präparative Trenn- methoden:
Methode A = (LC-MS):
Eluent: A = Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure,
B = Wasser + 0.1% Ameisensäure
Fluss: 25 ml/min
Temperatur: 40°C
Packungsmaterial: Symmetry C 18, 50x2.1 mm, 3.5 μm.
Figure imgf000016_0001
Methode B (präparative HPLC):
Eluent: A = Milli-Q- Wasser + 0.6g konzentrierte Salzsäure auf 11
H2O B = Acetonitril
Fluss: 50 ml/min
Temperatur: Raumtemperatur
Packungsmaterial: YMC-Gel ODS-AQS 1 lμm 250 x 30 mm
Figure imgf000016_0002
Ausgangsverbindungen:
I. Synthese von 4-[(Dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitril (E/Z-Ge- misch)
Figure imgf000017_0001
4-Pyridylacetonitril 7.52 g (63.7 mmol) und tert-Butoxybis(dimethylamino)methan 11.09 g (63.7 mmol) wurden bei 100°C für 2 h gerührt. Dabei wurde frei werdendes Dimethylamin und t-Butanol mittels einer Vakuumpumpe durch leichten Unterdruckstrom zur Atmosphäre abgeführt. Flash-Chromatographie (CH2C12/Ethylacetat 50:1 -> 20:1) lieferte die Titelverbindung. Ausbeute: 10.2 g (93 %) RrWert: 0.29 (CH2C12/EE 20/1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3.25 (s, 6 H, 2 x CH3), 7.25 (d, 2 H,
Ar-H), 7.80 (s, 1 H, Ar-H), 8.33 (d, 2 H, Ar-H). MS: (ESI pos.), m/z = 114 ([M+H]*)
II. Synthese von 3-[(Dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitril (E/Z-Ge- misch)
Figure imgf000017_0002
3-Pyridylacetonitiil 3.00 g (25.4 mmol) und tert-Butoxybis(dimethylamino)mefhan 4.23 g (25.4 mmol) wurden bei 100°C für 2 h gerührt. Dabei wurde frei werdendes Dimethylamin und t-Butanol mittels einer Vakuumpumpe durch leichten Unterdruckstrom zur Atmosphäre abgeführt. Nach dem Abkühlen filtrierte man vom ausgefallenen Feststoff, wusch diesen mit wenig H2O und erhielt so die Titelverbindung. Ausbeute: 4.23 g (96 %) RrWert: 0.27 (CH2Cl2/MeOH 40/1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3.08 (s, 3 H, CH3), 3.25 (s, 3 H, CH3), 7.29 (dd, 1 H, Ar-H), 7.57 (s, 1 H, =C-H), 7.66 (dt, 1 H, Ar-H), 8.26 (d, 1 H, Ar-H), 8.54 (d, 1 H , Ar-H). LCMS: Ret.-zeit: 0.33 min (Säule: Symmetry, C-18, 3.5 μm, 50X2.1 mm,
Fluss 0.5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0.1 % Ameisensäure) :Acetonitril (+0.1 % Ameisensäure) bei 0 min: 90:10, bei 7.5 min 10:90)); MS: (ESI pos.), m/z = 114 ([M+Hf)
III. Synthese von l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxami- din
IIIA) 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000018_0001
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 1 Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
IIIB) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000019_0001
Die aus 3A) erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylami- noacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol / Toluol-Essigester=4:l -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9 % d.Th. über zwei Stufen). Smp. 85°C Rf (SiO2, TlEl): 0.83 IIIC) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000020_0001
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel 3B) erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt .anschließend im V.akuum ein. Rf (SiO2, TlEl): 0.33
IIID) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridin
Figure imgf000020_0002
36.1 g (133 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 3C) werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluor- essigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 11 Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesät- tigter NaMumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100 % d.Th.)
Smp: 81°C
Rf (SiO2, TlEl): 0.74
HIE) (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester
Figure imgf000021_0001
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 1 Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel 3D) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
IIIF) l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin
Figure imgf000022_0001
HCl
Die aus Beispiel 2E) erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammomumchlorid versetzt x d über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. 1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz): δ= 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4 H); 7,55 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm. MS (EI): m/z = 270,2 (M-HC1)
IV. Synthese von 2-[l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4- pyridinyl)-4,6-pyrimidindiol
Figure imgf000023_0001
3.27 g (12.1 ιι--mol)l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyrichn-3-carboximidamid aus Bsp. III werden in 40 ml Toluol suspendiert, mit 2.88 g (12.1 mmol) Diethyl 2-
(4-pyridinyl)malonat (kommerziell erhältlich bei Mercachem) versetzt und über
Nacht bei 140°C gerührt. Zur Aufarbeitung saugt man den ausgefallenen Feststoff ab und trocknet im Hochvakuum.
Ausbeute: 2.43 g (43 %)
LC-MS : Rt = 2.69 min (Methode A).
MS (ESI pos.), m/z = 415 ([M+H]+).
Synthese von 3-[4,6-Dichloro-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyI]-l-(2- fluorobenzyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin
Figure imgf000024_0001
2.39 g (5.77 mmol) 2-[l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4- pyridinyl)-4,6-pyrimidindiol aus Bsp. IV werden in 10 ml Phosphorylchlorid gelöst. Dazu gibt man 3 Tropfen DMF xmd lässt 3h unter Rückfluss rühren. Zxir Aufarbeitung engt man die Reaktionslösung ein und trocknet am Hochvakuum. Ausbeute.: 0.67 g (24 %) LC-MS : Rt = 4.34 min (Methode A).
MS (ESI pos.), m/z = 451 ([M+H]+, Cli).
Beispiele
1. 2-Fl-r(2-fluoroρhenyl)methyl1-lH-ρyrazolor3,4-blρyridin-3-yll-5-(4- pyridinyl)-4-pyrimidinamin
Figure imgf000025_0001
0.50 g (1.9 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyr^olo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid aus Bsp. m und [(Dimethylamino)methylen]-pyridineacetonitril (0.32 g, 1.9 mmol) aus Bsp. I wurden in Xylol suspendiert und mit BF3*OEt2 (71 μl, 79 mg, 0.56 mmol, 0.3 Äquiv.) versetzt. Nach 19 h bei 140°C ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und engte im Vakuum ein. Die Titelverbindung konnte durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2:MeOH 20:1) und anschließendes Ausrühren in Acetonitril gereinigt werden. Ausbeute: 0.24 g (33 %) Rf-Wert: 0.17 (EE/MeOH 20: 1)
Fp: 254°C
Retentionzeit: 2.7 min (Säule: Symmetry, C-18, 3.5 μm, 50X2.1 mm, Fluss 0.5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0.1 % Ameisensäure): Acetonitril (+0.1 % Ameisensäure) bei 0 min: 90:10, bei 7.5 min 10:90)) 1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5.81 (s, 2H, CH2), 7.0-7.6 (m, 9 H, Ar-H,
NH2), 8.64 (mc, 3 H, Ar-H), 9.05 (d, 1 H, Ar-H) MS: (ESI pos.), m/z = 398 ([M+H]"1"), (ESI neg.), m/z = 396 ([M-H]" j
2. 2-ri-r(2-Fluorophenyl)methyll-lH-ρyrazolor3,4-blpyridin-3-yl1-5-(4-
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
4.00 g (14.9 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximid- amid aus Bsp. III und 3-[(Dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitril (2.57 g, 14.9 mmol) aus Bsp. II wurden in Xylol suspendiert. Nach 12 h bei 120°C ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und filtrierte vom ausgefallenen Niederschlag. Die Mutterlauge wurde per präparativer HPLC (Säule: Cromsil 120 ODS, C-18, 10 μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Raumtemperatur, Gradient: Wasser Acetonitril bei 0 min: 90:10, bei 28 min 5:95) gereinigt. Der Reinigungsvorgang musste wiederholt werden.
Ausbeute: 0.024 g (0.4 %) RrWert: 0.17 (EE/MeOH 20: 1) 1H-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ = 5.81 (s, 2H, OCH2), 6.95-7.6 (m, 8 H, Ar-H, NH2), 7.92 (dt, 1 H, Ar-H), 8.21 (S, 1H, Ar-H), 8.6-8.75 (m, 2 H, Ar-H), 9.03 (dd, 1 H, Ar-H).
LCMS: Ret.-zeit: 2.66 min (Säule: Symmetry, C-18, 3.5 μm, 50X2.1 mm,
Fluss 0.5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0.1 % Ameisensäure): Acetonitril (+0.1 % Ameisensäure) bei 0 min: 90:10, bei 7.5 min 10:90)); MS: (ESI pos.), m/z = 398 ([M+H ), (ESI neg.), m/z = 396 ([M-H] )
3. 6-Chloro-2-ri-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo 3,4-blρyridin-3-yn-5-(4- ρyridinyl)-4-pyrimidinylamin
Figure imgf000027_0001
200 mg (0.443 mmol) 3-[4,6-Dichloro-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-l-(2-fluoro- benzyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin aus Bsp. V werden in 5 ml 25 %iger wässriger Ammoniaklösung, suspendiert und im Autoklaven bei 140 °C und Eigendruck über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan, extrahiert und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Dichlormethan Methanol 30:1 chromato- graphiert. Zur weiteren Reinigung wurde das Rohprodukt über eine präparative
HPLC gereinigt (Methode B).
Ausbeute. : 34 mg (15 %)
Rf 0.45 (CH2Cl2/MeOH 20:1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5.85 (s, 2H, CH2), 7.10-7.48 (m, 9H, 7Ar-
H und H2), 8.61 - 8.75 (m, 3H, Ar-H), 8.99 (dd, 1H, Ar-H). LC-MS: Rt = 3.55 min (Methode A).
MS (ESI pos.), m/z = 432.3 ([M+H]+), 885.2 (ßM+Naf).
4. 2-ri-(2-Fluorobenzyl)-lH-ρyrazolo[3,4-blpyridin-3-yll-5-(4-pyridinyl)-4,6- pyrimidindiamin
Figure imgf000028_0001
200 mg (0.443 mmol) 3-[4,6-Dichloro-5-(4-ρyridinyl)-2-ρyrimidinyl]-l-(2-fluoro- benzyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin aus Bsp. V werden in 5 ml 25%iger wässriger Ammoniaklösung, suspendiert und im Autoklaven bei 140 °C und Eigendruck über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan, extrahiert und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Dichlormethan Methanol 30:1 chromato- graphiert. Zur weiteren Reinigung wurde das Rohprodxxkt über eine präparative
HPLC gereinigt (Methode B).
Ausbeute: 45 mg (20 %)
Rf 0.30 (CH2Cl2/MeOH 20: 1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5.82 (s, 2H, CH2), 6.02 (br.s, 4H, NH2),
7.08-7.48 (m, 7H, Ar-H), 8.57 - 8.68 (m, 3H, Ar-H), 9.13 (dd, IH, Ar-
H). LC-MS: Rt = 2.55 min (Methode A).
MS (ESI pos.), m/z = 413.3 ([M+H]"1"), 847.8 ([2M+Na]+).

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel (T),
Figure imgf000030_0001
worin
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H, NH2 oder Halogen steht;
sowie Salze, Isomere xmd Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
3. Verwendxing nach Anspruch 2,
worin
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht; R2 für H, NH2 oder CI steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
4. Verwendung nach Anspruch 2,
worin
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren eingesetzt werden.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Anspräche, wobei die Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt werden.
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