WO2003080635A1 - Cristaux de derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene - Google Patents

Cristaux de derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene Download PDF

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WO2003080635A1
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methoxybenzyl
phenyl
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ethoxycarbonyl
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Akira Iyobe
Hirotaka Teranishi
Kazuya Tatani
Shigeru Yonekubo
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a crystal of 2- (4-methoxybenzyl) phenyl 6-O-ethoxycarbonyl- ⁇ - ⁇ -darcoviranoside and use thereof.
  • 2- (4-methoxybenzyl) phenyl 6_ ⁇ -ethoxycarboxy i3_D-darcoviranoside represented by is a novel compound discovered by the applicant and not described in any literature.
  • the compound is converted into its active form, 2- (4-methoxybenzyl) phenyl / 3-D-darcopyranoside, in vivo, and exhibits excellent SGLT2 inhibitory activity, resulting in diabetes, diabetic complications, obesity, etc. It is a compound useful as an agent for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia. Up to now, the crystal of the compound has not been known.
  • a method for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia which comprises administering a therapeutically effective amount of the crystal according to any one of the above (1) to (3).
  • FIG. 1 shows the 2- (4-methoxybenzyl) phenyl 6_ obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction diagram of ⁇ -form crystal of O-ethoxycarponyl-) 3-D-darcopyranoside. The vertical axis indicates the X-ray intensity (cps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle (20).
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction diagram of the / 3 type crystal of 2- (4-methoxybenzyl) phenyl 6-O_ethoxycarbonyl_0-D-darcopyranoside obtained in Example 4.
  • the vertical axis shows the X-ray intensity (cps), and the horizontal axis shows the diffraction angle (260).
  • the first crystal of the present invention is obtained by heating and dissolving 2- (4-methoxybenzyl) phenyl 6-0 ethoxycarbonyl-1) 3 _D-dalcoviranoside in amorphous form under ice cooling. Was crystallized while rubbing.
  • the crystals obtained in this manner were a mixture of a rhombic crystal and a / 3 type crystal, but the ⁇ -type crystal and the / 3 type crystal were highly purified by crystallization from a specific solvent as shown below. It can be manufactured as a large crystal.
  • the rhombic crystal of the present invention is obtained by heating and dissolving 2- (4-methoxybenzyl) phenyl 6_ ⁇ _ethoxycarbonyl-i3-D_darcopyranoside in an arbitrary form in a suitable first solvent (good solvent). If necessary, a second solvent (poor solvent) is added, and the mixture is stirred or allowed to stand to precipitate crystals, and then the precipitated crystals are isolated and dried to produce a product.
  • a suitable first solvent good solvent
  • a second solvent poor solvent
  • first solvent ethanol, isopropanol, ethyl acetate, acetone or methyl ethyl ketone is used, and if necessary, two or more of these solvents can be used in combination.
  • the amount of the first solvent varies depending on the type of the solvent, but usually about 2 to about 20 parts by weight per 1 part by weight of the compound is used.
  • the second solvent may be any solvent that can be mixed with a solution of the compound in the first solvent, and for example, hexane, heptane or water is used.
  • the amount of the second solvent is usually about 0.1 to about 5 parts by weight based on 1 part of the first solvent.
  • the crystallization temperature when crystallizing the ⁇ -form crystal is about 50 or less, preferably about 20 to about 50.
  • the crystallization time varies depending on the crystallization temperature, but is usually about 1 hour to about 24 hours. Time.
  • the) type 3 crystal is obtained by adding 2 to 4 parts by weight of 2- (4-methoxybenzyl) phenyl 6- ⁇ -ethoxycarponyl-3-D-darcopyranoside to 1 part by weight of the compound. Heat and dissolve in 10 parts by weight, preferably about 4 parts by weight to about 6 parts by weight of methanol, and concentrate the solution under reduced pressure at a temperature of about 30 ° C. to about 40 ° C. to precipitate crystals.
  • the isolated crystals can be produced by isolating and drying.
  • the / 3 type crystal is amorphous 2- (4-methoxybenzyl) phenyl 6_0_ethoxycarbonyl i3-D-darcopyranoside stored at a temperature of about 120 to about 130 ° C for about 1 to about 4 hours. Can also be manufactured.
  • ⁇ -type crystals are characterized by diffraction angles as shown in Fig. 1 (0.10 x 0.1) 5.6, 13.8, 14.6, 16.8, 17.7 and 20.8 degrees Has a strong peak;
  • the orthomorphic crystal and i3 type crystal of the present invention can be stored without changing the crystal form under normal storage conditions (for example, 25% to 60% relative humidity, etc.) and are chemically stable. Furthermore, these crystals have excellent fluidity and are easy to handle, and can be formulated into powders, fine granules, granules, tablets, capsules and the like by a conventional method.
  • Such dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, Examples include solutions, ointments, suppositories, patches and the like, and are administered orally or parenterally.
  • compositions can be prepared by using known excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, and the like, in accordance with the formulation, according to the formulation. It can be prepared by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.
  • the dose of the crystal of the present invention which is the active ingredient, is appropriately determined depending on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient.
  • the dose of the crystal of the present invention is appropriately determined depending on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient.
  • about 0.118 to about 100,0111 g per adult per day; for parenteral administration, about 0.1 mg per adult per day; about 300 mg per day Can be appropriately administered.
  • reaction mixture is purified by column chromatography on aluminopropyl silica gel (elution solvent: methylene chloride), and 2- (4-methoxybenzyl) phenyl 2,3,4,6-tetra-p-acetyl-13-D-darcoviranoside (0. 1 1 g) was obtained.
  • the organic layer was washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, brine, a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the drying agent was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the concentrate (326 g) was dissolved by heating in ethanol (1039 mL), activated carbon (1 lg) was added, the mixture was stirred for 5 minutes, and the insolubles were filtered through celite.
  • N-Hexane (2046 mL) was added dropwise to the filtrate at a temperature of about 30 to about 40 over about 45 minutes, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 17 hours.
  • a seed crystal of a rhombic crystal was added to the filtrate at about 50 ° C., cooled to about 35 ° C. with stirring for about 1 hour, and left still at room temperature. The mixture was further stirred for 2 hours under ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with cold isopropanol and dried under reduced pressure at about 6 for 12 hours to obtain crystals (240 g). The powder X-ray diffraction pattern of this crystal was as shown in FIG. 1, and it was confirmed that it was a model crystal.
  • Example 2 The powder X-ray diffraction pattern of this crystal was as shown in FIG. 1, and it was confirmed that it was a model crystal.
  • RNA derived from human kidney was performed using oligo dT as a primer.
  • a cDNA library for PCR amplification was prepared.
  • the following oligonucleotides 0702 F and 0712 R represented by SEQ ID NOs: 1 and 2 were used as primers, and Pfu DNA Po1 ymerase (Stratagene) was used.
  • the DNA fragment encoding human SGLT2 was amplified by a PCR reaction using The amplified DNA fragment was ligated to a cloning vector pCR-B1unt (manufactured by Invitrogen) according to the standard method of this kit. After introduction into E. coli HB101 competent cells (manufactured by Toyobo Co., Ltd.) by a conventional method, transformants were selected on an LB agar medium containing 50 gZmL of kanamycin. The plasmid DNA was extracted and purified from one of the transformants, and the oligonucleotides 0714F and 0715R shown in SEQ ID NOs: 3 and 4 were used as primers.
  • a DNA fragment encoding human SGLT2 was amplified by PCR using Pfu DNA Polymerase (manufactured by Stratage ne). After the amplified DNA fragment was digested with restriction enzymes Xh0I and HindIII, it was purified using Wizard Purification System (manufactured by Romega). This purified DNA fragment was inserted into a corresponding restriction enzyme site of a fusion protein expression vector pcDNA3.1 (-) Myc / His-B (manufactured by Invitrogen). After introduction into E.
  • ATC encoding isoleucine was replaced with GTC).
  • a clone in which isoleucine at the 433th residue was substituted with palin was obtained.
  • a plasmid vector expressing human SGLT2 obtained by fusing the peptide represented by SEQ ID NO: 5 from the end of the alanine at the carboxy-terminal final residue was designated as KL29.
  • the human SGLT2 expression plasmid KL29 was introduced into COS-7 cells (RI KEN CELL BANK RCB 0539) by electroporation.
  • the electroporation method uses Gene Pulser II (BioRad La bo ratories) and OPT I—MEM I medium (Gibco—BRL: LIFE TECH) (NOLOG IES) 500 to (: 03-7 cells 2 10 6 cells and 1: 1 2
  • the test was performed in a 0.4 cm cuvette containing 920 g under conditions of 0.290 kV and 975 F. After gene transfer, the cells were collected by centrifugation, and 1 mL of the cuvette was suspended by adding 1 mL of OPT I-MEM I medium. This cell suspension was dispensed 12 times per 1-well of a 96-well plate. After overnight culture at 37 ° C and 5% C% 2 , 10% fetal serum (manufactured by Sanko Junyaku Co., Ltd.)
  • DMEM medium (Gibco_BRL) containing 100 units sZmL penicillin G sodium (Gibco-BRL: manufactured by LIFE TECHNOLOGIES) and 100 ⁇ g / mL streptomycin sulfate (Gibco-BRL: LIFETECHNOLOGIES) : LI FE TE CHNO L ⁇ GIES) was added at 125 L per 1 l. The cells were cultured until the next day and subjected to measurement of methyl- ⁇ -D-darcoviranoside uptake inhibitory activity.
  • test compound is dissolved in dimethyl sulfoxide, and the buffer solution for incorporation (140 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 5 mM methyl mono- ⁇ -D-darcopyranoside, 10 mM 2— [4-(2— (Hydroxyethyl) 1-piperazinyl] Ethanesulfonic acid, diluted with a buffer (pH 7.4) containing 5 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane to prepare a sample for measuring inhibitory activity.
  • buffer solution for incorporation 140 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 5 mM methyl mono- ⁇ -D-darcopyranoside, 10 mM 2— [4-(2— (Hydroxyethyl) 1-piperazinyl] Ethanesulfonic acid, diluted with a buffer (pH 7.4) containing
  • the medium of human SGLT2—overexpressed COS-7 cells was removed, and the pretreatment buffer (14 OmM salted choline, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM2 — (2-Hydroxyethyl) _1-piperazinyl] 200 L of a buffer solution (pH 7.4) containing ethanesulfonic acid and 5 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane was added, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • the pretreatment buffer was removed, the same buffer was again added at 200 iL, and the mixture was allowed to stand at 37 for 10 minutes.
  • methyl mono-a-D— (U-14C) darcopyranoside (Amersham Pharmacia Biotech) was added to the prepared sample (52.5 L) and mixed to prepare a buffer solution for measurement.
  • a measurement buffer containing no test compound was prepared for a control group.
  • a buffer for measurement of basal uptake containing 14 OmM choline chloride was prepared in the same manner in place of sodium chloride. The pretreatment buffer was removed, and the measurement buffer was added at 75 L / well, and the mixture was allowed to stand at 37 for 2 hours.
  • the measurement buffer was removed, and the washing buffer (14 OmM choline chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 OmM methyl acetate D-darcopyranoside, 10 mM 2— [4-1 ( A buffer solution containing 2-hydroxyethyl) _1-piperazinyl] sulfonate and 5 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane (pH 7.4) was added at 200 L / well and immediately removed. This washing operation was further performed twice, and 0.2 N sodium hydroxide was added at 75 L / well to solubilize the cells.
  • the washing buffer 14 OmM choline chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 OmM methyl acetate D-darcopyranoside, 10 mM 2— [4-1 ( A buffer solution containing 2-hydroxyethyl) _1-piperazinyl] sulfonate and 5 m
  • the solubilized solution was transferred to a picoplate (Paccard), and 150 L of Microscint 40 (Packard) was added. The radioactivity was measured using a microplate scintillation counter top count (Packard). The value obtained by subtracting the basal uptake from the uptake of the control group was defined as 100%, and the concentration that inhibited 50% of the uptake (IC 50 value) was calculated from the concentration-inhibition curve by the least squares method. The results are as shown in Table 1 below.
  • the ⁇ -type crystal and the / 3 type crystal of the present invention can be easily purified to a high purity by a simple refining operation, and thus are suitable for industrial production. It is useful in manufacturing and supplying Further, the crystals are suitable for formulation because of their excellent fluidity and easy handling. Therefore, the ⁇ -type crystal and the / 3 type crystal of the present invention are extremely suitable as a drug substance.

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Description

明細書
'誘導体の結晶 〔技術分野〕
本発明は、 2— ( 4—メトキシベンジル） フエニル 6— O—エトキシカル ポニルー β—Ό—ダルコビラノシドの結晶およびその用途に関する。
〔背景技術〕
式 （I ) ：
Figure imgf000003_0001
で表される 2— ( 4—メトキシベンジル） フエニル 6 _〇一エトキシカルボ 二ルー i3 _ D—ダルコビラノシドは、 当該出願人により見出された文献未記載 の新規な化合物である。 当該化合物は、 生体内において活性本体である 2— ( 4—メトキシベンジル） フエニル /3—D—ダルコピラノシドに変換されて優 れた S G L T 2阻害作用を示し、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症などの高血 糖症に起因する疾患の予防または治療薬として有用な化合物である。 これまで 当該化合物の結晶物については知られていない。
〔発明の開示〕
従来、 2 — ( 4ーメトキシベンジル） フエニル 6—〇_エトキシカルポ二 ルー 13— D—ダルコビラノシドは、 アモルファスの形態でしか製造できなかつ た。 このアモルファス形態は、 高純度のものを製造するために煩雑な精製工程 を要し、 工業的生産に不向きであった。 またこのアモルファス形態は、 保存安 定性が悪く、 粘稠であるため製剤化するのが困難であった。
そこで、 本発明者らは、 保存安定性が良好であり、 製剤化に適した 2 _ ( 4 —メ卜キシベンジル） フエニル 6—〇—エトキシカルボニル— 3— D_ダル コピラノシドの結晶について鋭意研究を重ねた結果、 α型結晶および /3型結晶 の 2種類の結晶を見出し、 これらの結晶が簡便な精製操作により高純度とする ことができ工業的生産に適していること、 さらにはこれらの結晶が、 予想外に も優れた保存安定性を示し、 流動性に優れ製剤化に適した結晶であることを見 出し、 これらの知見に基づき本発明を完成した。
すなわち本発明は、
(1) 2 _ (4—メトキシベンジル） フエニル 6— 0—エトキシカルボ二 ルー /3— D—ダルコピラノシドの結晶；
(2) 粉末 X線回折による回折パターンが、 回折角 （26>±0. 1) 5. 6、 13. 8、 14. 6、 16. 8、 17. 7および 20. 8度に特徴的なピーク を有する 2— (4—メトキシベンジル） フエニル 6— 0_エトキシカルボ二 ル— )S— D—ダルコビラノシドの結晶 （以下、 ひ型結晶と称する） ；
(3) 粉末 X線回折による回折パターンが、 回折角 （20±0. 1) 4. 7、 5. 5、 7. 3、 8. 6、 14. 5および 16. 7度に特徴的なピークを有す る 2— （4—メトキシベンジル） フエニル 6—0—エトキシカルポ二ルー )3 一 D—ダルコピラノシドの結晶 （以下、 /3型結晶と称する） ；
(4) 上記 （1) 〜 （3) のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含 有する医薬組成物；
(5) 高血糖症に起因する疾患を予防又は治療するための上記 （4) に記載 . の医薬組成物；
(6) 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤を製造するための上記 （1 ) 〜 （3) のいずれか一項に記載の結晶の使用；および
(7) 上記 （1) 〜 （3) のいずれか一項に記載の結晶の治療的有効量を投 与することを特徴とする高血糖症に起因する疾患の予防または治療方法に関す る。
〔図面の簡単な説明〕
図 1は、 実施例 1で得られた 2— (4—メトキシベンジル） フエニル 6_ O—エトキシカルポニル— )3— D—ダルコピラノシドの α型結晶の粉末 X線回 折図である。 縦軸は X線の強度 （c p s ) を示し、 横軸は回折角 （2 0 ) を示 す。
図 2は、 実施例 4で得られた 2— ( 4—メトキシベンジル） フエニル 6— O _エトキシカルボニル _ 0— D—ダルコピラノシドの /3型結晶の粉末 X線回 折図である。 縦軸は X線の強度 （c p s ) を示し、 横軸は回折角 （2 60 を示 す。
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の最初の結晶は、 アモルファス形態の 2— ( 4—メトキシベンジル） フエニル 6—0 _エトキシカルボニル一 )3 _ D—ダルコビラノシドをェ夕ノ —ルに加熱溶解後、 氷冷下で器壁をこすりながら結晶化させた。 このようにし て得られた結晶はひ型結晶および /3型結晶の混合物であつたが、 下記に示すよ うな特定の溶媒から晶出させることにより α型結晶および /3型結晶が純度の高 い結晶として製造できるようになった。
すなわち本発明のひ型結晶は、 任意の形態の 2— （4ーメトキシベンジル） フエニル 6 _〇_エトキシカルポニル— i3— D _ダルコピラノシドを、 適切 な第一の溶媒 （良溶媒） に加熱溶解し、 必要に応じて第二の溶媒 （貧溶媒） を 加え、 撹拌または放置して結晶を析出させ、 次いで析出した結晶を単離し、 乾 燥することによって製造することができる。
上記第一の溶媒としては、 エタノール、 イソプロパノール、 酢酸ェチル、 ァ セトンまたはメチルェチルケトンが使用され、 必要に応じてこれらの溶媒を 2 種以上組み合せて使用することができる。 第一の溶媒の量は、 溶媒の種類によ つても異なるが、 通常、 当該化合物 1重量部に対して約 2〜約 2 0重量部が使 用される。
上記第二の溶媒としては、 当該化合物を第一の溶媒に溶かした溶液と混和す る溶媒であればよく、 例えば、 へキサン、 ヘプタンまたは水が使用される。 第 二の溶媒の量は、 通常、 第一の溶媒 1重部に対して約 0 . 1〜約 5重量部が使 用される。 α型結晶を晶出する際の晶出温度は、 約 50 以下、 好ましくは約 20〜約 50でであり、 晶出時間は、 晶出温度によっても異なるが、 通常、 約 1時間〜 約 24時間である。
一方、 ）3型結晶は、 任意の形態の 2— (4—メトキシベンジル） フエニル 6—〇—エトキシカルポニル— 3— D—ダルコピラノシドを、 当該化合物 1重 量部に対して約 3重量部〜約 10重量部、 好ましくは約 4重量部〜約 6重量部 のメタノールに加熱溶解し、 この溶液を約 30°C〜約 40°Cの温度で減圧下に 濃縮して結晶を析出させ、 次いで析出した結晶を単離し、 乾燥することによつ て製造することができる。 また /3型結晶は、 アモルファス形態の 2— (4—メ トキシベンジル） フエニル 6_0_エトキシカルポ二ルー i3— D—ダルコピ ラノシドを約 120 〜約 130 °Cの温度に約 1〜約 4時間保存することによ つても製造することができる。
このようにして得られた 2 _ (4—メトキシベンジル） フエニル 6_〇_ エトキシカルポニル— /3— D—ダルコピラノシドのひおよび jS型結晶は、 図 1 〜 2の粉末 X線回折チャートに示すように、 以下の特徴的な回折ピークによつ て識別される：すなわち、
(1) α型結晶は、 図 1に示すような回折角 （20士0. 1) 5. 6、 13. 8、 14. 6、 16. 8、 17. 7および 20. 8度に特徴的なピークを有す る；
(2) β型結晶は、 図 2に示すような回折角 （20±0. 1) 4. 7、 5·. 5、 7. 3、 8. 6、 14. 5および 16. 7度に特徴的なピークを有する。
本発明のひ型結晶および i3型結晶は、 通常の保存条件 （例えば、 25 ノ 6 0%相対湿度など） では結晶形が変化することなく保存することができ、 かつ 化学的に安定である。 さらにこれらの結晶は、 流動性に優れ取り扱いが容易で あり、 常法により散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤などに製剤化する ことができる。
本発明の結晶を有効成分として含有する医薬組成物を実際の治療に用いる場 合、 用法に応じ種々の剤型のものが使用される。 このような剤型としては、 例 えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤などを挙げることができ、 経口または非経口的に 投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、 適切 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿 潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合 または希釈 ·溶解することにより調剤することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分である本発明 の結晶の投与量は患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適 宜決定されるが、 経口投与の場合成人 1日当たり約 0. 1018〜約100,0111 gの範囲で、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり約 0. O lmg〜約 300 m gの範囲で、 一回または数回に分けて適宜投与することができる。
〔実施例〕
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明する が、 本発明はその内容に限定されるものではない。
尚、 各結晶の粉末 X線回折データは、 株式会社リガクの X線回折装置 R I N T2100を用いて測定した （測定条件； Cu線、 管電圧 40 kV、 管電流 4 OmA) 。 参考例 1
2— （4ーメ卜キシベンジル） フエニル 2, 3， 4, 6—テトラ—〇—ァセ チルー 3 _ D—ダルコビラノシド
2 - (4ーメトキシベンジル） フエノール （46mg) および 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチル— 1—O—トリクロロアセトイミドイル—ひ—D— ダルコビラノース （0. 13 g) の塩化メチレン （2mL) 溶液に、 三フッ化 ホウ素一ジェチルェ一テル錯体 （0. 033mL) を加え、 室温にて 1時間撹 拌した。 反応混合物をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶出溶媒：塩化メチレン） にて精製し、 2— （4—メトキシベンジル） フエ二 ル 2, 3, 4, 6—テトラー〇ーァセチル一3— D—ダルコビラノシド （0. 1 1 g) を得た。
iH— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.91 (3H， s), 2.03 (3H, s)， 2.05 ( 3H, s), 2.08 (3H, s)， 3.77 (3H, s), 3.80-3.95 (3H, m), 4.17(1H, dd， J = 2.5, 12.2Hz), 4.29 (1H, dd， J=5.5, 12. Hz), 5.11 (1H, d, J=7.5Hz), 5.1 0-5.25 (1H, m), 5.25-5.40 (2H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95-7.10 (5H, m), 7.10-7.25 (1H, m) 参考例 2
2 - (4—メトキシベンジル） フエニル /3— D—ダルコビラノシド
2 - (4—メトキシベンジル） フエニル 2， 3， 4， 6—テトラ _〇ーァ セチル _ /3—D—ダルコビラノシド （0. 1 1 g) のメタノール （4mL) 溶 液に、 ナトリウムメトキシド （2 8 %メタノール溶液、 0. 1 2mL) を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （溶出溶媒：塩化メチレン メタノール = 1 0/1) で精製 し、 2— (4—メトキシベンジル） フエニル ）3— D—ダルコピラノシド （6 5mg) を得た。
1H— NMR (CD3OD) δ p pm： 3.35-3.55 (4H， m), 3.69 (1H， dd, J =5.1, 12.1Hz), 3.73 (3H, s), 3.80-4.00 (2H， m), 4.03 (1H, d, J = 15.1Hz), 4.91 (1H, d， J=7.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m) , 6.85-6.95 (1H, m), 6.95-7.10 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m) 参考例 3
2 - (4—メトキシベンジル） フエニル 6—〇_エトキシカルボ二ルー 3 _ D—ダルコピラノシド
2— (4—メトキシベンジル） フエニル ）3— D—ダルコビラノシド （0. 0 7 5 g) の 2， 4, 6—トリメチルピリジン （2mL) 溶液に、 室温にてク ロロギ酸ェチル （0. 04mL) を加えた。 室温にて 1 6時間撹拌後、 反応混 合物に飽和クェン酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水で洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲル分取薄相クロマトグラフィー （展開溶媒：塩化メチレン メタノール = 1 0/1) により精製し、 目的とするバンドをかき取った後、 塩化メチレン メ 夕ノールにより溶出した。 得られた溶出液を減圧下に溶媒留去し、 ァモルファ ス形態の 2— （4—メトキシベンジル） フエニル 6—〇—エトキシカルボ二 ルー j3— D—ダルコビラノシド （0. 032 g) を得た。 このものは、 粉末 X 線回折測定の結果、 識別可能なピークを示さなかった。
— NMR (CD3〇D) (5 p pm： 1.23 (3H， t, J=7.1Hz), 3.30-3.65 ( 4H, m), 3.74 (3H, s), 3.93 (1H， d， J = 15.1Hz), 4.02 (1H, d, J = 15.1Hz), 4.05-4.20 (2H，. m)， 4.29 (1H， dd, J=6.4, 11.7Hz), 4.45 (1H， dd, J=2.2, 11.7Hz) , 4.89 (1H， d, J=7.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.85-7.05 (2H, m), 7.05-7.2 (4H, m) 実施例 1
2 - (4—メトキシベンジル） フエニル 6—O—エトキシカルポ二ルー ]3— D— ルコピラノシドの α型結晶
2— (4—メトキシベンジル） フエニル i3— D—ダルコピラノシド （22 0 g) および 2, 6—ルチジン （1 36mL) のアセトン （834mL) 溶液 に、 撹拌下、 5〜10 の温度でクロロギ酸ェチル （84mL) を滴下し、 約 1 0°C〜20でにてさらに 4時間撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチル を加え、 有機層を分離した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 食塩水、 10% 重曹水溶液、 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を 濾別し、 減圧下に溶媒留去した。 濃縮物 （326 g) をエタノール （1039 mL) に加熱溶解し、 活性炭 （1 l g) を加え 5分間撹拌した後、 不溶物をセ ライト濾過した。 ろ液に n—へキサン （2046mL) を約 30〜約 40 の 温度で約 45分間かけて滴下し、 室温で 17時間静置した。 この混合物を氷冷 下でさらに 2時間撹拌した後、 析出した結晶を濾取し、 2— (4—メトキシべ ンジル） フエニル 6—0—エトキシカルポ二ルー) 3—D—ダルコビラノシド の粗結晶 （202 g) を得た。
2 - (4ーメトキシベンジル） フエニル /3— D—ダルコビラノシド （22 0 g) および 2, 6—ルチジン （1 3 6mL) を用いて上記と同様の操作を行 レ 、 2 - (4ーメトキシベンジル） フエニル 6— O—エトキシカルポニル— /3—D—ダルコピラノシドの粗結晶をさらに 2 00 g得た。 これらの粗結晶を 合わせ、 その 300 gをイソプロパノール （42 6 0mL) およびメチルェチ ルケトン （22 5mL) に加熱溶解し、 活性炭 （1 5 g) を加え 1 5分間撹拌 した後、 熱時濾過した。 このろ液に、 約 50°Cでひ型結晶の種晶を加え、 撹拌 下、 約 3 5°Cまで約 1時間かけて冷却し、 さらに室温でー晚静置した。 この混 合物を氷冷下でさらに 2時間撹拌し、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶 を冷イソプロパノールで洗浄し、 減圧下、 約 6 で 1 2時間乾燥して結晶 （ 240 g) を得た。 この結晶の粉末 X線回折図は図 1に示す通りであり、 ひ型 結晶であることが確認された。 実施例 2
2 - (4—メトキシベンジル） フエニル 6 _〇_エトキシカルボニル—3— D—ダルコビラノシドの α型結晶
2 - (4—メトキシベンジル） フエニル 6— Ο—エトキシカルボニル _ i3 一 D—ダルコビラノシド （5. 0 g) およびエタノール （30mL) の混合物 を 60〜6 5°Cに加熱し、 完全に溶解するまで撹拌した。 この混合物を 40〜 45°Cまで冷却し、 同温度で 1時間撹拌し、 さらに 20〜3 0°Cで 1時間撹拌 した。 析出した結晶を濾取し、 減圧下、 約 7 0 で 4時間乾燥し、 結晶 （3.
3 3 g) を得た。 この結晶は、 粉末 X線回折測定の結果、 α型結晶であること が確認された。 実施例 3
2— （4—メトキシベンジル） フエニル 6 _〇—エトキシカルポ二ルー 3— D -ダルコピラノシドの α型結晶
2 - (4ーメトキシベンジル） フエニル 6—〇_エトキシカルボ二ルー )3 一 D—ダルコピラノシド （9 0. 0 g) およびアセトン （3 0 0mL) の混合 物を 40〜45 に加熱し、 完全に溶解するまで撹拌した。 この混合物を 3 5 °Cまで冷却し、 25〜35t:の温度で n—へキサン （300mL) を滴下した。 この混合物を 30〜35°Cで 15分間撹拌した後、 さらに n—へキサン （30 OmL、 30 OmL) をそれぞれ 20分、 5分間かけて加え、 室温にて一夜撹 拌した。 析出した結晶を濾取し、 アセトン -へキサン （1 : 3) で洗浄した。 減圧下、 約 70°Cで 5時間乾燥し、 結晶 （81. 9 g) を得た。 この結晶は、 粉末 X線回折測定の結果、 α型結晶であることが確認された。 実施例 4
2 - (4—メトキシベンジル） フエニル 6— Ο—エトキシカルボ二ルー /3— D—グルコピラノシドの /3型結晶
参考例 3で得られたアモルファス形態の 2 _ (4—メトキシベンジル） フエ ニル 6— Ο—エトキシカルポニル—/3—D—ダルコビラノシド （5. 0 g) をオーブン中にて 125°Cで 3時間加熱した。 室温まで冷却し、 結晶 （4. 9 6 g) を得た。 この結晶の粉末 X線回折図は、 図 2に示す通りであり、 /3型結 晶であることが確認された。 実施例 5
2 - (4—メトキシベンジル） フエニル 6_〇—エトキシカルボニル— /3— D -ダルコピラノシドの /3型結晶
2 - (4ーメトキシベンジル） フエニル 6_〇—エトキシカルポニル _/3 —D—ダルコビラノシド （1. O g) をメタノール （5mL) に加熱溶解し、 この溶液を約 40 の温度で減圧下濃縮して結晶を析出させた。 この結晶を取 りだし、 減圧下、 約 70°Cで 5時間乾燥し、 結晶 （0. 9g) を得た。 この結 晶は、 粉末 X線回折測定の結果、 ）3型結晶であることが確認された。 試験例 1
安定性試験
α型結晶および3型結晶を下記の条件に保存し、 以下の条件の HP LCによ り残存率を測定し、 粉末 X線回折により結晶形の変化の有無を調べた。 HPLC条件：
検出波長； 225nm
カラム； Inertsil 0DS-3
カラム温度； 30で
移動相； 0.02ιηοΐΛリン酸緩衝液 (PH3.0) ：ァセトニトリル混液
(58： 42→30： 70)
流速； 1. OmL/min
保存条件 1 ； 40 75%相対湿度、 密栓状態、 2ヶ月
保存条件 2 ； 60°C、 密栓状態、 2ヶ月
その結果、 本発明のひ型結晶および /3型結晶は、 残存率および結晶形に変化 が見られず、 優れた保存安定性を示した。 試験例 2
ヒト S G L T 2活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT2発現プラスミドベクタ一の作製
SUPERSCR I PT P r e amp 1 i f i c a t i o n S y s t e m (G i b c o-BRL ： L I FE TECHNOLOG I ES製） を用いて、 ヒト腎臓由来の t o t a l RNA (Or i g e n e製） をオリゴ d Tをプ ライマーとして逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリーを作製した。 上 記ヒト腎 DNAライブラリーを铸型として、 配列番号 1及び 2で示される下 記のオリゴヌクレオチド 0702 F及び 0712 Rをプライマ一に用い、 P f u DNA P o 1 yme r a s e (S t r a t ag e n e社製） を用いた P CR反応によりヒト SGLT2をコードする DNA断片を増幅した。 増幅され た DNA断片をクローニング用べクタ一 p CR— B 1 u n t (I nv i t r o g e n製） にこのキットの標準法に従いライゲーシヨンした。 常法により大腸 菌 HB 101コンビテントセル （東洋紡 （株） 製） に導入した後、 形質転換株 をカナマイシン 50 gZmLを含む LB寒天培地で選択した。 この形質転換 株の 1つからプラスミド DNAを抽出精製し、 配列番号 3及び 4で示される下 記のオリゴヌクレオチド、 0714Fおよび 0715 Rをプライマーとして用 レ、、 P f u DNA Po l yme r a s e (S t r a t age n e社製） を 用いた PCR反応によりヒト SGLT 2をコードする DNA断片を増幅した。 増幅された DN A断片を制限酵素 Xh 0 I及び H i n d I I Iで消化した後、 Wi z a r d Pu r i f i c a t i on Sy s t em (P r ome g a製 ) により精製した。 この精製した DNA断片を融合化蛋白質発現用ベクター p c DNA3. 1 (-) My c/H i s -B ( I n v i t r o g e n製） の対応 する制限酵素部位に組み込んだ。 常法により大腸菌 HB 101コンビテントセ ル （東洋紡 （株） 製） に導入した後、 形質転換株を、 アンピシリン 100 g /mLを含む LB寒天培地で選択した。 この形質転換株からプラスミド DNA を抽出精製し、 ベクター p c DNA3. 1 (―) My cZH i s—Bのマルチ クローニング部位に挿入された DNA断片の塩基配列を調べた。 We 1 1 sら により報告されたヒト SGLT2 (Am. J. Phy s i o l. , Vo l . 2 63, pp. 459 -465 (1992) ) に対し、 このクローンは 1塩基の 置換 （433番目のイソロイシンをコードする ATCが GTCに置換） を有し ていた。 この結果 433番目の残基のイソロイシンがパリンに置換したクロー ンを得た。 このカルボキシ末端側最終残基のァラニンの次から配列番号 5で示 されるペプチドを融合化したヒト SGLT 2を発現するプラスミドベクターを KL 29とした。
配列番号 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
配列番号 2 GGC ATAGAAGCCCCAGAGGA
配列番号 3
配列番号 4
Figure imgf000013_0001
配列番号 5 KLGPEQKL I S E E D L N S A VDHHHHHH
2) ヒト SGLT 2—過性発現細胞の調製
ヒト SGLT2発現プラスミド KL 29を電気穿孔法により COS— 7細胞 (R I KEN CELL BANK R C B 0539 ) に導入した。 電気穿孔 法はジーンパルサー I I (B i o_Rad La bo r a t o r i e s製） を 用い、 OPT I—MEM I培地 （G i b c o— BRL： L I FE TECH NOLOG I ES製） 500 に対し（：03— 7細胞2 106個と1：し2
9 20 gを含む 0. 4 cmキュベット内で 0. 290 kV、 975 Fの 条件下行った。 遺伝子導入後、 細胞を遠心分離により回収し細胞 1キュベット 分に対し lmLの OPT I—MEM I培地を加え懸濁した。 この細胞懸濁液 を 96ゥエルプレートの 1ゥエルあたり 12 ずつ分注した。 37°C、 5 %C〇2の条件下一晩培養した後、 10%ゥシ胎仔血清 （三光純薬 （株） 製）
100 u n i t sZmLペニシリン Gナトリウム （G i b c o— BRL : L I FE TECHNOLOG I E S製） 、 100 ^ g/mL硫酸ストレプトマイ シン （G i b c o— BRL : L I FE TECHNO LOG I ES製） を含む DMEM培地 （G i b c o_BRL ： L I FE T E CHNO L〇 G I E S製 ) を 1ゥエルあたり 125 Lずつ加えた。 翌日まで培養しメチル—α— D— ダルコビラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。
3) メチルーひ— D—ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、 取り込み用緩衝液 （140m M塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 1 mM塩化 マグネシウム、 5mMメチル一 α—D—ダルコピラノシド、 10mM2— 〔4 - (2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mM トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 PH7. 4) で希釈し、 阻害活性測定用の検体とした。 ヒト SGLT 2—過性発現 COS— 7細胞の培 地を除去し、 1ゥエルあたり前処置用緩衝液 （14 OmM塩ィ匕コリン、 2mM 塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2 — 〔4一 （2—ヒドロキシェチル） _ 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4) を 200 L加え、 37°Cで 10分間静置した。 前処置用緩衝液を除去し、 再度 同一緩衝液を 200 iL加え、 37 で 10分間静置した。 作製した検体 52 5 ^ Lに 7 μ Lのメチル一 a— D— （U— 14C) ダルコピラノシド （Ame r s h am Ph a rma c i a B i o t e c h) を加え混合し、 測定用緩 衝液とした。 対照群用に試験化合物を含まない測定用緩衝液を調製した。 また 試験化合物非存在下並びにナトリゥム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナ トリゥムに替えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を 同様に調製した。 前処置用緩衝液を除去し、 測定用緩衝液を 1ゥエルあたり 7 5 Lずつ加え 37でで 2時間静置した。 測定用緩衝液を除去し、 洗浄用緩衝 液 （14 OmM塩化コリン、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 1 mM塩化マグネシウム、 1 OmMメチル一ひ一 D—ダルコピラノシド、 10m M 2— 〔4一 （2—ヒドロキシェチル） _ 1—ピペラジニル〕 ェ夕ンスルホ ン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) を 1ゥエルあたり 200 Lずつ加えすぐに除去した。 この洗浄操作をさ らに 2回行い、 0. 2 N水酸化ナトリウムを 1ゥエルあたり 75 Lずつ加え 細胞を可溶化した。 可溶化液をピコプレート （Pa c ka r d) に移し、 15 0 Lのマイクロシンチ 40 (P a c k a r d) を加えマイクロプレートシン チレーシヨンカウンター トップカウント （Pa c k a r d) にて放射活性を 計測した。 対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を 100% とし、 取り込み量の 50%阻害する濃度 （I C50値） を濃度一阻害曲線から最 小二乗法により算出した。 その結果は以下の表 1に示す通りである。
ほ 1〕
Figure imgf000015_0001
〔産業上の利用可能性〕
本発明の α型結晶および /3型結晶は、 簡便な精製操作により容易に高純度と することができるので工業的生産に適しており、 優れた保存安定性を有するの で一定の品質の医薬品を製造し、 供給する上で有用である。 さらに当該結晶は、 流動性に優れ取り扱いが容易であるので製剤化に適している。 それ故、 本発明 の α型結晶および /3型結晶は、 医薬品原体として極めて好適である。

Claims

請求の範囲
1. 2 - (4—メトキシベンジル） フエニル 6—〇一エトキシカルボニル -/3-D-ダルコビラノシドの結晶。
2. 粉末 X線回折による回折パターンが、 回折角 （20±0. 1) 5. 6、 13. 8、 14. 6、 16. 8、 17. 7および 20. 8度に特徴的なピーク を有する、 請求項 1に記載の結晶。 3. 粉末 X線回折による回折パターンが、 回折角 （20±0. 1) 4. 7、 5. 5、 7.
3、 8. 6、 14. 5および 16. 7度に特徴的なピークを有す る、 請求項 1に記載の結晶。
4. 請求項 1〜 3のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する医 薬組成物。
5. 高血糖症に起因する疾患を予防または治療するための、 請求項 4に記載 の医薬組成物。
6. 高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤を製造するための、 請求項 1〜 3のいずれか一項に記載の結晶の使用。
7. 請求項 1〜 3のいずれか一項に記載の結晶の治療的有効量を投与するこ とを特徴とする、 高血糖症に起因する疾患の予防または治療方法。
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