WO2003080561A1 - Procede de preparation de voglibose - Google Patents

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WO2003080561A1
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Takeshi Shogaki
Takao Kakita
Suguru Yagi
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Sawai Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to an inositol derivative and a method for producing the same, and a method for producing poglipoose using the inositol derivative as a production intermediate.
  • voglibose As a method for producing voglibose, for example, by adding validamycin, which is commercially available as an agrochemical, to a culture of a microorganism, varienamine, which is an intermediate of voglibose, is produced (Japanese Patent Publication No. 2-25889). Japanese Patent Application Publication No. Hei 3-3-1635, a method for producing variolamine from the obtained valienamine (Japanese Patent Publication No. 3-163334), and a method for producing poglibose using variolamine (Japanese Patent Publication No. 2-38585). No. 80 publication).
  • this method requires a great deal of labor and time to purify varienamine from a large amount of culture supernatant, and thus cannot be said to be a preferable method from the viewpoint of production efficiency.
  • this method when voglipose is produced using variolamine obtained from varienamin, varienamin and variolamine are both highly polar, and it is difficult to separate them by ordinary purification methods. The disadvantage is that it is difficult to produce voglipose with high purity.
  • sodium cyanoborohydride NaBH 3 CN
  • NaBH 3 CN sodium cyanoborohydride
  • a method for producing voglibose from glucose is known as a complete method for synthesizing voglibose, which is an improvement of the above-mentioned method (Japanese Patent No. 2593967).
  • Japanese Patent No. 2593967 Japanese Patent No. 2593967
  • trifluoroacetic acid and tri-n-butyltin, a dehalogenating agent used in this method are both highly toxic and require not only special production equipment, but also There is a problem in handling waste liquid. Disclosure of the invention
  • the present invention has been made in view of the prior art, and provides a method for easily producing poglipoise by a low-cost and safe method, a production intermediate which can be suitably used in the method, and a method for producing the same.
  • the purpose is to provide.
  • cyclohexanone compound of formula (VI) is dihydroxyaminated using a dihydroxyaminating agent and a reducing agent.
  • the inositol derivative represented by the formula (VI) of the present invention has the formula ⁇
  • the temperature at which Ferrier rearrangement Kisenobiranoshido derivative to formula (I) is preferably a 20 to 100 ° C, especially 40 to 60 e C.
  • the addition reaction of the cyclohexanone derivative represented by the formula (II) can be carried out in a suitable solvent in the presence of an alkenylating agent.
  • the solvent examples include tetrahydrofuran, 1,2-diethoxytan, diethoxymethane, hexane, toluene, and the like. These can be used alone or in combination of two or more. Of these, toluene is preferred.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 100, and particularly preferably ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • the dihydroxyamination of the cyclohexanone compound represented by the formula (IV) can be carried out using a dihydroxyaminating agent and a reducing agent in a solvent.
  • the amount of the dihydroxyaminating agent is from 1 to 5 mol, preferably from 2 to 3 per mol of the cyclohexanone compound represented by the formula (IV) from the viewpoint of completely eliminating the starting compound (IV). Desirably it is molar.
  • the solvent examples include methanol, ethanol, hexane, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, and the like, but the present invention is not limited to these examples. Of these solvents, methanol is preferred.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but is usually preferably the same volume to 20 times the volume of the cyclohexanone compound represented by the formula (IV).
  • Examples of the reducing agent include borane derivatives such as sodium borohydride and poran Body, lithium aluminum hydride, palladium catalysts such as palladium carbon and palladium hydroxide, among which sodium borohydride is preferred.
  • borane derivatives such as sodium borohydride and poran Body
  • lithium aluminum hydride lithium aluminum hydride
  • palladium catalysts such as palladium carbon and palladium hydroxide, among which sodium borohydride is preferred.
  • the amount of the reducing agent is desirably 1 to 10 mol, preferably 3 to 5 mol per 1 mol, from the viewpoint of completely eliminating the raw material.
  • the dihydroxyamination is carried out by stirring as necessary while maintaining the solution temperature of the solution obtained by adding a reducing agent to the solution at 0 to 50 ° C, preferably 0 to 30 ° C. be able to.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually about 1 to 24 hours.
  • an inositol derivative represented by the formula (VI) can be obtained.
  • the inositol derivative can be isolated by removing the solvent from the obtained reaction mixture, adding water to the residue, and extracting the residue with ethyl acetate.
  • the obtained inositol derivative represented by the formula (VI) is a white solid and can be suitably used as an intermediate for producing voglipose.
  • voglipose represented by the formula (VI II) can be obtained by the following method.
  • the inositol derivative represented by the formula (VI) is oxidized.
  • the inositol derivative can be oxidized by, for example, dissolving an inositol derivative in a solvent and then blowing ozone into the obtained solution to oxidize ozone.
  • the obtained inositol compound is subjected to deprotection of Prt as a protecting group in the presence of a catalyst to obtain voglibose represented by the formula (VIII).
  • Deprotection of the protecting group (Prt group) of the inositol compound can be performed by dissolving the inositol compound in a solvent and then adding a catalyst and a hydrogen source thereto.
  • the catalyst for example, palladium-carbon, palladium-black, platinum oxide, raney nickel or the like can be used. Of these, palladium-black is preferred.
  • the amount of the catalyst is not particularly limited, and may be generally about 100 to 1000 mg per 1 g of the inositol compound.
  • the hydrogen source for example, a hydrogenating agent such as formic acid and ammonium formate, or a hydrogen gas under pressure can be used.
  • the amount of the hydrogen source is not particularly limited as long as it is a commonly used amount.
  • the temperature of the solution at the time of deprotection of the protecting group of the inositol compound is preferably from 0 to 100 ° C, preferably from room temperature to 60 ° C.
  • the obtained voglibose can be isolated and recovered by a usual separation operation such as filtration, concentration, washing, extraction, and purification.
  • the thus obtained poglibose can be suitably used as a glucosidase inhibitor for the treatment of diabetic patients and the like.
  • an inositol derivative which is an intermediate for voglibose production can be obtained with high selectivity and high yield from a hexenoviranoside derivative which is inexpensive and easily available.
  • Prt which is a protecting group of the inositol derivative
  • high-purity voglibose can be obtained due to the difference in polarity between the inositol derivative and vogribose.
  • the solvent was distilled off from the obtained reaction mixture under reduced pressure. 50 raL of water was poured into the residue, and extracted with ethyl acetate (50 mLxi). The organic phase was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride (50 mLxl) and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and purified with a silica gel column (ethyl acetate).
  • the pH was adjusted to 12 with a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with a black hole form (50 mL x i).
  • the organic phase was washed with water (50 mL x 1) and a saturated aqueous sodium chloride solution (50 mL x i), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the drying agent was removed by filtration, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was subjected to column chromatography using a strongly acidic ion exchange resin (manufactured by Dow Chemical Company, trade name: D0WEX 50WX 8) (H + type), and the column washed with water. It was eluted with aqueous ammonia.
  • voglipose can be easily produced by a low-cost and safe method.

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Description

明 細 書 ポグリボースの製造法 技術分野
本発明は、 イノシトール誘導体およびその製造法、 ならびに該イノシトール誘 導体を製造中間体として用いるポグリポースの製造法に関する。 ポグリポースは
、 a一グルコシダ一ゼ阻害剤として糖尿病患者などの治療に有用な化合物である
背景技術
ボグリボースを製造する方法としては、 例えば、 農薬として海外で市販されて いるバリダマイシンを微生物の培養液に添加することにより、 ボグリボースの中 間体であるバリエナミンを製造し （特公平 2— 2 5 8 9号公報） 、 得られたバリ ェナミンからバリオールアミンを製造した後 （特公平 3— 1 6 3 3 4号公報） 、 バリオールアミンを用いてポグリボースを製造する方法 （特公平 2— 3 8 5 8 0 号公報） が知られている。
しかしながら、 この方法によれば、 大量の培養上清からバリエナミンを精製す るのに多大な労力と時間を要するので、 生産効率の観点から好ましい方法である とはいえない。 また、 この方法では、 バリエナミンから得られたバリオールアミ ンを用いてボグリポースを製造する際に、 バリエナミンおよびバリオールァミン は、 いずれも極性が高いので、 通常の精製方法では両者の分離が困難であること から、 高純度を有するボグリポースを製造することが困難であるという欠点があ る。 さらに、 この方法においては、 試薬として毒物指定されているシァノ水素化 ホウ素ナトリウム (NaBH3CN) が用いられているため、 人体に対する安全性の面で 好ましい方法であるとはいえない。 前言己方法を改良したボグリボースの完全合成法として、 グルコースからボグリ ボースを製造する方法が知られている （特許第 2 5 9 3 6 7 7号明細書） 。 しかしながら、 この方法で用いられているトリフルォロ酢酸や脱ハロゲン化剤 であるトリ- n-プチルスズは、 いずれも毒性が強いため、 特殊な製造設備を必要 とするのみならず、 これを用いた後の廃液の取扱いにおいて問題がある。 発明の開示
本発明は、 It記従来技術に鑑みてなされたものであり、 ポグリポースを低コス トかつ安全な方法で簡便に製造しうる方法、 ならびに該方法に好適に使用しうる 製造中間体およびその製造法を提供することを目的とする。
即ち、 本発明の要旨は、
(1) 式 (VI) :
Figure imgf000004_0001
(式中、 Prt は水酸基の保護基を示す）
で表されるイノシトール誘導体、
(2) 式 αν)：
Figure imgf000004_0002
(式中、 Prt は前記と同じ）
で表されるシクロへキサノン化合物をジヒドロキシァミノ化剤および還元剤を用 いてジヒドロキシァミノ化させることを特徴とする式 (VI) :
Figure imgf000005_0001
(式中、 Prt は前記と同じ）
で表されるイノシトール誘導体の製造法、 ならびに
(3) 式 (VI)：
Figure imgf000005_0002
(式中、 Prt は前記と同じ）
で表されるイノシトール誘導体を酸化させ、 得られた式 (VII)
Figure imgf000005_0003
(式中、 Prt は前記と同じ）
で表されるイノシトール化合物の保護基である Pr t 基を脱保護させることを特徴 とする式 (VII I) :
Figure imgf000006_0001
で表されるポグリポースの製造法
に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明の式 (VI)で表されるィノシトール誘導体は、 式 ω
Figure imgf000006_0002
(式中、 Prt は前記と同じ）
で表されるへキセノビラノシド誘導体を出発物質として用いることによって調製 することができる。
式（I) で表されるへキセノビラノシド誘導体は、 安価でしかも容易に入手しう る化合物であり、 例えば、 ジャーナル 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリ一（J. Org. Chem. ) 1994年 59巻 3135- 3141 頁に記載の方法にしたがってグルコースから 容易に製造することができる。
式（I) において、 Prt は、 水酸基の保護基を示す。 Prt の代表例としては、 置 換基を有していてもよい、 ベンジル基、 ァシル基、 シリル基などを挙げることが できる。 かかる置換基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基 、 tert-ブチル基などの炭素数 1〜4のアルキル基、 メトキシ基などの炭素数 1 〜4のアルコキシ基、 ニトロ基などが挙げられるが、 本発明はかかる例示のみに 限定されるものではない。
Prt の具体例としては、 ベンジル基、 ベンゾィル基、 tert—ブチルジメチルシ リル基、 トリェチルシリル基、 ァセチル基、 P-メトキシベンジル基、 0 - ニトロ ベンジル基などが挙げられるが、 本発明はかかる例示のみに限定されるものでは ない。 これらの中では、 ベンジル基および P-メトキシベンジル基が好ましい。 式（I) で表されるへキセノビラノシド誘導体の代表例としては、 メチル 6-デォ キシ- 2, 3, 4- トリス- 0- (フエニルメチル） -α-D- キシ口- 5- へキセノピラノシド 、 メチル 6-デォキシ- 2, 3, 4- トリス- 0- [(4- メトキシフヱニル） メチル]- - D - キシ口- 5-へキセノビラノシドなどが挙げられる。
まず、 式（I) で表されるへキセノビラノシド誘導体を用いて、 式（I I) :
Figure imgf000007_0001
(式中、 Prt は前記と同じ）
で表されるシクロへキサノン誘導体を調製する。 式（I) で表されるへキセノビラ ノシド誘導体から式（II)で表されるシクロへキサノン誘導体を製造する方法とし ては、 例えば、 テトラへドロン · レターズ (Tetrahedron Letters), 1996年 37巻 649-652頁に記載の方法などが挙げられる。
より具体的は、 例えば、 式（I) で表されるへキセノビラノシド誘導体を触媒の 存在下で溶媒中で、 Ferrier転位を実施することにより、 式（I I)で表されるシク 口へキサノン誘導体を製造することができる。
触媒としては、 例えば、 水銀化合物、 パラジウム化合物、 ニッケル化合物など が挙げられる。 これらの中では、 パラジウム化合物が好ましく、 塩化パラジウム がより好ましい。
溶媒としては、 例えば、 水、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 アセトンなど を用いることができる。 これらの中では、 水とジォキサンとの混合溶媒、 および 水とアセトンとの混合溶媒が好ましい。
式（I) で表されるへキセノビラノシド誘導体を Ferrier転位させる際の温度は 、 20〜100 °C、 とりわけ 40〜60eCであることが好ましい。
次に、 得られた式（I I)で表されるシクロへキサノン誘導体から、 例えば、 力一 ボハイドレート · リサーチ (Carbohydrate Research), 1990年 205巻、 283-291 頁に記載の方法にしたがって式（I II) :
Figure imgf000008_0001
(式中、 Prt は前記と同じ）
で表されるイノシトール誘導体を製造することができる。 より具体的には、 式（I I)で表されるシクロへキサノン誘導体に付加反応を行ゔことにより、 式（I I I) で 表されるイノシトール誘導体を得ることができる。
式（I I)で表されるシクロへキサノン誘導体の付加反応は、 適当な溶媒中で、 ァ ルケニル化剤の存在下で行うことができる。
アルケニル化剤としては、 例えば、 ビュルマグネシウムプロミ ドなどが挙げら れる。
溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 2-ジエトキシェタン、 ジエト キシメタン、 へキサン、 トルエンなどが挙げられ、 これらはそれぞれ単独でまた は 2種以上を混合して用いることができる。 これらの中では、 トルエンが好まし い。 式（II)で表されるシクロへキサノン誘導体の付加反応を行うに際しては、 反応 温度は- 78〜100で、 とりわけ- 78 °C〜室温であることが好ましい。
反応の際の雰囲気は、 例えば、 チッ素ガス、 アルゴンガスなどの不活性ガスで あることが好ましい。
次に、 得られた式（I I I) で表されるイノシトール誘導体から、 例えば、 カーボ ハイドレ一ト · リサーチ (Carbohydrate Research). 1990年 205巻、 283-291 頁 に記載の方法に準じて式（IV) :
Figure imgf000009_0001
(式中、 Prt は前記と同じ）
で表されるシクロへキサノン化合物を得ることができる。 より具体的には、 式（I II) で表されるイノシトール誘導体を適当な溶媒中で酸化することにより、 式（I V)で表されるシクロへキサノン化合物を得ることができる。
溶媒としては、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化 メチレン、 テトラヒドロフランなどが挙げられる。 これらの中では、 ジメチルス ルホキシドが好ましい。
酸化剤としては、 例えば、 三酸化硫黄—ピリジン錯塩、 ジメチルスルホキシド 一塩化ォキザリル ジメチルスルホキシド—無水酢酸、 ジメチルスルホキシドー 無水トリフルォロ酢酸、 ジメチルスルホキシド、 ジシクロへキシルカルポジィミ ド、 クロ口クロム酸ピリジニゥム（PCC) 、 ニクロム酸ピリジニゥム （PDC)、 過ル テニゥム酸テトラ- n- プロピルアンモニゥム（TPAP：)、 2, 2, 6, 6-テトラメチル- 1- ピペリジニルォキシ (TEMPO)-過塩素酸ナトリゥムなどが挙げられる。 これらの中 では、 三酸化硫黄一ピリジン錯塩が好ましい。 式（ 111 ) で表されるイノシトール誘導体と酸化剤とを反応させる際の反応温度 は、 通常、 -78 〜40で、 とりわけ 0〜40°Cであることが好ましい。
次に、 得られた式（IV)で表されるシクロへキサノン化合物をジヒドロキシアミ ノ化させることにより、 本発明の式 (VI)で表されるイノシトール誘導体を得るこ とができる。
式（IV)で表されるシクロへキサノン化合物のジヒドロキシァミノ化は、 溶媒中 でジヒドロキシァミノ化剤および還元剤を用レ、て実施することができる。
ジヒドロキシァミノ化剤としては、 例えば、 式 (V) :
Figure imgf000010_0001
で表される 2-ァミノ- 1, 3- プロパンジオールおよびその誘導体が挙げられる。 2- ァミノ- 1, 3- プロパンジオールの誘導体の好適な例としては、 例えば、 2, 2-ジメ チル- 1, 3- ジォキサン- 5- ァミンなどが挙げられる。 これらの中では、 2-ァミノ - 1, 3- プロパンジオールが好ましい。
ジヒドロキシァミノ化剤の量は、 完全に原料化合物 (IV)を消失させる観点から 、 式（IV)で表されるシクロへキサノン化合物 1モルあたり、 1〜5モル、 好まし くは 2〜 3モルであることが望ましい。
溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 へキサン、 トルエン、 酢酸 ェチル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどが挙げられるが、 本発明はかかる例 示のみに限定されるものではない。 これらの溶媒の中では、 メタノールが好まし い。 溶媒の量は、 特に限定がないが、 通常、 式（IV)で表されるシクロへキサノン 化合物に対して同容量〜 20倍容量であることが好ましい。
還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウムやポランなどのボラン誘導 体、 水素化リチウムアルミニウム、 パラジゥム炭素や水酸化パラジウムなどのパ ラジウム触媒などが挙げられるが、 これらの中では、 水素化ホウ素ナトリウムが 好ましい。
還元剤の量は、 完全に原料を消失させる観点から、 1モルあたり、 1〜10モル 、 好ましくは 3〜5モルであることが望ましい。
式（IV)で表されるシクロへキサノン化合物のジヒドロキシァミノ化は、 例えば 、 式（IV)で表されるシクロへキサノン化合物およぴジヒドロキシァミノ化剤を溶 媒に溶解させた後、 得られた溶液に還元剤を添加することによって行うことがで きる。 この場合、 溶液の液温は、 -10〜30で、 好ましくは- 10 で〜室温であるこ とが望ましい。
還元剤を前記溶液に添加して得られた溶液の液温を 0〜50°C、 好ましくは 0〜 30°Cに維持しながら、 必要に応じて攪拌することにより、 ジヒドロキシァミノ化 を行うことができる。 反応時間は、 特に限定がないが、 通常、 1〜24時間程度で める
かくして、 式 (VI)で表されるイノシトール誘導体を得ることができる。 なお、 イノシトール誘導体は、 得られた反応混合物から溶媒を留去し、 残渣に水を添加 して酢酸ェチルなどで抽出することによって単離することができる。
得られた式 (VI)で表されるイノシトール誘導体は、 白色固体であり、 ボグリポ ースの製造中間体として好適に使用しうるものである。
式 (VI)で表されるイノシトール誘導体の代表例としては、 3, 4-ジデォキシ -2- C - エテュル- 4-[ [2- ヒドロキシ -1- (ヒドロキシメチル） ェチル] ァミノ] -1, 5, 6- トリス- 0- (フヱ二ルメチル) -D-ェピ-イノシト一ルなどが挙げられる。
次に、 得られた式 (VI)で表されるイノシトール誘導体を製造中間体として用い ることにより、 式 (VIII)で表されるボグリボースを得ることができる。
より具体的には、 例えば、 以下の方法によって、 式 (VI I I)で表されるボグリポ ースを得ることができる。 まず、 式 (VI)で表されるイノシトール誘導体を酸化させる。 イノシトール誘導 体の酸化は、 例えば、 イノシトール誘導体を溶媒に溶解させたのち、 得られた溶 液にオゾンを吹き込むことにより、 オゾン酸化させることができる。
溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 水、 酢酸ェチル、 ジメチル ホルムアミ ド、 へキサン、 塩化メチレンなどが挙げられる。 これらの中では、 メ 夕ノールと塩化メチレンとの併用が好ましい。
溶液におけるイノシトール誘導体の濃度は、 特に限定がないが、 通常、 5〜30 w/v %であることが好ましい。
なお、 オゾン酸化の終点は、 例えば、 薄層液体クロマトグラフィーによりイノ シトール誘導体のスポットが消失したことにより、 確認することができる。
イノシトール誘導体の酸化終了後には、 ォゾニドを分解させるために、 例えば 、 水素化ホウ素ナトリウムやボランなどのボラン誘導体、 水素化リチウムアルミ ニゥムなどの還元剤を前記溶液に添加す'ることが好ましい。 この場合、 還元剤の 量は、 完全にォゾニドを分解させる観点から、 式 (VI)で表されるイノシトール誘 導体 1モルあたり、 3〜10モル、 好ましくは 4〜 6モルであることが望ましい。 次に、 得られた溶液の p Hは、 過剰の還元剤を分解させるために、 3〜5に調 整することが好ましい。 その p H調整剤としては、 例えば、 希塩酸、 リン酸、 酢 酸などが挙げられるが、 本発明はかかる例示のみに限定されるものではない。 また、 この溶液の p Hは、 得られる式 (VI I) で表されるイノシトール化合物を 抽出するために、 水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ水溶液で、 8〜12、 好 ましくは 10〜12に調整することが望ましい。
かくして式 (VI I) で表されるイノシトール化合物を得ることができる。 得られ たイノシトール化合物は、 例えば、 塩化ナトリウム水溶液などで洗浄した後、 ク ロロホルムなどで抽出して単離した後、 必要により、 精製することにより、 得る ことができる。 このイノシトール化合物は、 白色固体の化合物として得ることが できる。 このイノシトール化合物の代表例としては、 3, 4-ジデォキシ -4- [ [2- ヒドロキ シ- 1- (ヒドロキシメチル） ェチル] ァミノ] -2-C - （ヒドロキシメチル) -1， 5, 6 -ト リス -0- (フヱニルメチル） -D-ェピ- イノシトールなどが挙げられる。
次に、 得られたイノシトール化合物を触媒の存在下で保護基である Prt の脱保 護を行うことにより、 式 (VI I I)で表されるボグリボースを得ることができる。 イノシトール化合物の保護基 (Prt基） の脱保護は、 イノシトール化合物を溶媒 に溶解させた後、 これに触媒および水素源を添加することによって行うことがで る。
溶媒としては、 例えば、 エタノールなどのアルコールを用いることができる。 溶媒の量は、 特に限定がないが、 通常、 イノシトール化合物 1 gあたり、 5〜30 m L程度であればよい。
触媒としては、 例えば、 パラジウム—炭素、 パラジウム一黒、 酸化プラチナ、 ラネ一ニッケルなどを用いることができる。 これらの中では、 パラジウム一黒が 好ましい。 触媒の量は、 特に限定がなく、 通常、 イノシトール化合物 1 gあたり 、 100〜1000m g程度であればよい。
水素源としては、 例えば、 ギ酸、 ギ酸アンモニゥムなどの水素化剤や、 加圧下 の水素ガスなどを用いることができる。 なお、 水素源の量は、 通常使用される量 であればよく、 特に限定がない。
保護基の脱保護を行う際の雰囲気は、 特に限定がないが、 例えば、 アルゴンガ ス、 チッ素ガスなどの不活性ガス雰囲気であることが好ましい。
また、 イノシトール化合物の保護基の脱保護を行う際の溶液の液温は、 0〜10 0 °C、好ましくは室温〜 60°Cであることが望ましい。
かくして、. イノシトール化合物の保護基である Prt 基の脱保護を行うことによ り、 式 (VI I I)で表されるボグリボースを得ることができる。
得られたボグリボースは、 例えば、 濾過、 濃縮、 洗浄、 抽出、 精製などの通常 の分離操作により、 単離して回収することができる。 かくして得られたポグリボースは、 な- グルコシダ一ゼ阻害剤として糖尿病患 者などの治療に好適に使用しうるものである。
本発明のボグリボースの製造法によれば、 安価でしかも容易に入手しうるへキ セノビラノシド誘導体を出発原料として、 選択性よく高収率でボグリボースの製 造中間体であるイノシトール誘導体を得ることができる。 さらにイノシトール誘 導体の保護基である Prt を脱保護させることにより、 イノシトール誘導体とボグ リボースとの極性の差異により、 高純度のボグリボースを得ることができる。 次に、 本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、 本発明はかかる実 施例のみに限定されるものではない。 製造例 1 〔[2S- (2 ， 3 4 ， 5 ）] -5- ヒドロキシ -2, 3, 4- トリス （フヱニルメ トキシ） -シクロへキサノンと [2S-(2ひ， 3 4 ， 5；8) ]- 5- ヒドロキシ -2, 3, 4- ト リス （フエニルメトキシ） -シクロへキサノンの混合物の調製〕
室温下、 メチル 6- デォキシ -2，3, 4- トリス- 0- (フヱニルメチル） -な- D- キシ ロ- 5- へキセノビラノシド 2. 0gのジォキサン 60mLと水 30 mL の懸濁溶液に塩化パ ラジウム 39mgを加え、 45°Cで 16時間攪拌した。
反応終了後、 反応混合物に水 lOOraL を注ぎ、 酢酸ェチルにより抽出した （100 mL x i)。 次に、 有機相を水洗し（100mL x i)、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾 燥剤を濾過により除き、 瀘液を減圧下溶媒留去し、 残渣を酢酸ェチル 5mL と n-へ キサン 50mLで結晶化することにより、 [2S-(2 ， 3 4な， 5 ）] -5- ヒドロキシ -2 , 3, 4- トリス （フヱニルメトキシ） -シクロへキサノンと [2S-(2a , 3 4 ， 5 ）] -5- ヒドロキシ -2, 3, 4- トリス （フヱニルメトキシ） -シクロへキサノンの混合物 1. 40 gを白色綿状結晶として得た （収率： 72. 4%) 。
FT-IRO , cnr1 , KBr) : 3494, 1723, 1497, 1453, 1093, 741, 697
】H -騰 (300MHz, CDCls, δ : 2. 44 (dd, J=3. 9, 15. OHz), 2. 38-2. 58(m), 2. 68(dd, J=3.9, 15.0Hz), 2.72- 2.81 (m), 3.62-3.75(m), 3.75-3.84(m), 3.98-4.08 (in), 4.14-4.21 (m), 4.21-4.28 (in), 4.55(d, J=11.4Hz), 4.56(d, J=11.4Hz), 4.67- 5.07(m), 7.22-7.42(m) 製造例 2 〔3-デォキシ -2- C-ェテュル- 1,5， 6- トリス- 0- (フヱ二ルメ.チル） -D -ェ ピ- イノシトールと 3- デォキシ -2-C-ェテニル -1,5，6- トリス- 0- (フエニルメ チル) -D-ミオ- イノシトールの混合物の調製〕
アルゴン気流中室温下、 [2S-(2a,3^,4a,.5a)]-5- ヒドロキシ- 2， 3， 4- トリ ス （フエニルメトキシ） -シクロへキサノンと [2S-(2a,3 4α，5^3)]-5- ヒドロ キジ- 2，3，4- トリス （フエニルメトキシ） -シクロへキサノンの混合物（4.33g， 10m mol)を乾燥トルエン 90mLに溶解させた。 これを- 78 。Cに冷却した後、 1.0Mビニル マグネシウムブロミ ドのテトラヒドロフラン溶液 50mLを滴下し、 同条件下で 2時 間攪拌し、 さらに室温で 1時間攪拌した。
反応終了後、 得られた反応混合物に lniol/L塩酸水溶液 100mL を注意深く注いだ 後、 酢酸ェチルにより抽出した (100niLxi)。 有機相を水（lOOmLxl)と飽和塩化ナ トリゥム水溶液（lOOmLxl)で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させた。 乾 燥剤を濾過により除き、 瀘液を減圧下溶媒を留去した。 残渣を移動相溶媒に溶解 し、 シリカゲルカラム （へキサン：酢酸ェチル = 65:35)により精製し、 目的物を 含むフラクションを集め、 減圧下で溶媒を留去した。
得られた淡黄色粘状物を n-へキサンで結晶化することにより、 3-デォキシ -2- C -ェテニル -1,5,6- トリス- 0- (フエニルメチル） -D-ェピ- イノシトールと 3- デ ォキシ -2-C-ェテュル- 1,5, 6- トリス- 0-(フヱニルメチル） -D-ミオ- イノシト一 ルの混合物 3.03 gを白色固体として得た （収率： 65.8%) 。
FT-IR( , cm"1, KBr):3541, 3472, 3031, 2913, 1497, 1453, 1066, 736, 698 !H-NMR (300MHz, CDC13, <5):1.56(dd, J=3.3, 15.3Hz), 2.07(dd, J=3.3, 15.3H z), 3.38(d, J=9.9Hz), 3.46(dd, J=3.3, 9.9Hz), 4.10(t, J=9.9Hz), 4.10-4.1 8(m) ' 4.63(d, J=10.5Hz), 4.70- 4.90 On), 4.99(d, J=10.5Hz), 5.20(dd, J=1.5 , 10.8Hz), 5.42(dd, J=1.5, 17.1Hz), 5.77 (di «1=10.8, 17.1Hz), 7.22-7.41 ( m) 製造例 3 [2R-(2 ， 3 4 ， 5 ）] -5-ェテュル- 5- ヒドロキシ -2,3,4- トリス（ フヱニルメトキシ） -シクロへキサノンの調製]
3-デォキシ -2-C-ェテニル -1,5,6- トリス- 0- (フエニルメチル) -D-ェピ- イノ シト一ルと 3-デォキシ -2- C- ェテニル -1,5,6- トリス- 0- (フヱニルメチル） -D -ミ ォ- イノシトールの混合物 2.99g を乾燥ジメチルスルホキシド溶液 15raLおよびト リエチルァミン 5.43mLに溶解させた。 室温下、 三酸化硫黄ピリジン錯塩 3.10g の 乾燥ジメチルスルホキシド溶液 15mLを滴下した後、 同条件下で 1時間攪拌した。 反応終了後、 得られた反応混合物に水 lOOmL を注ぎ、 酢酸ェチルにより抽出し た（100mLxl)。 有機相を lmol/L塩酸水溶液（lOOmLxl)と水 (lOOmLxi)で順次洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥剤を濾過により除き、 濾液を減 圧下で溶媒を留去した。 残渣を移動相溶媒に溶解し、 シリカゲルカラム （へキサ ン：酢酸ェチル =7:3)により精製した。 得られた粘状物を n-へキサンで結晶化す ることにより、 2R-(2 ， 3 4 ， 5 ）] -5-ェテニル -5- ヒドロキシ -2,3,4- ト リス（ フヱニルメトキシ） -シクロへキサノン 2.49g を白色固体として得た （収率 ： 83.7%) 0
FT-IRO, cm"1, KBr):3549, 3032, 2908, 2872， 1737, 1497, 1454, 1129, 102 7, 755, 700
'H-Ni SOOMHz, CDCh,
Figure imgf000016_0001
2.55(d, 1H, J=14.7Hz), 3.78(d, 1H, J=9.6Hz), 4.02(t, 1H, J=9.6Hz), 4.15(d， 1H, J=9.6Hz), 4.57(d , 1H, J=11.7Hz), 4.67(d, 1H, J=10.5Hz), 4.76(d, 1H, J=10.5Hz), 4.85(d， 1 H, J=10.5Hz), 4.97(d, 2H, J=11.7Hz), 5.25(dd, 1H, J=1.2, 10.5Hz), 5.41 Cd d， 1H, J=1.2, 16.8Hz), 5.90(dd, 1H, J=10.5, 16.8Hz), 7.20-7.42(m, 15H) l 実施例 1 [3,4- ジデォキシ -2-C- ェテニル- 4- [[2- ヒドロキシ -1- (ヒドロキシメ チル） ェチル] ァミノ] -1,5, 6-トリス- 0- (フエニルメチル） -D-ェピ- イノシト一 ルの製造]
室温下、 [2R-(2a,3 4α,5ο ]-5-ェテニル -5- ヒドロキシ -2,3，4- トリス (フエニルメトキシ） -シクロへキサノン 1.50g と 2-ァミノ- 1,3- プロパンジォー ル 894mg を乾燥メタノール 25mL 中で 20時間攪拌した。 これに、 氷冷下で水素化 ホウ素ナトリウム 742mg を加え、 室温で 16時間攪拌した。
得られた反応混合物から減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水 50raLを注ぎ、 酢酸 ェチルにより抽出した （50mLxi)。 有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し た後 （50mLxl)、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥剤を濾過により除き、 濾液から溶媒を減圧下で留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 シリカゲルカラ ム （酢酸ェチル） により精製した。
かくして、 3,4-ジデォキシ-2-0- ェテュル- 4-[[2- ヒドロキシ -1- (ヒドロキシ メチル） ェチル] ァミノ] -1,5, 6-トリス- 0- (フヱニルメチル） -D-ェピ- イノシト —ル 1.27g を白色固体として得た （収率： 72.6%) 。
融点： 138-139°C
FT - IR ( ， cm"1, KBr):3580, 3416, 3312, 2879, 1498, 1454, 鼠 1093, 104 0, 925, 741, 700
^-NMRCSOOMHz, CDCh, 5):1.36(dd, 1H, J=3.0, 15.3Hz), 1.93(dd, 1H, J=3. 0, 15.3Hz), .2.74-2.84(m， 1H)， 3.30(d, 1H， J=9.9Hz), 3.36-3.45(m, 1H), 3. 61 (dd, 1H, J=4.5, 9.9Hz), 3.36-3.45(m, 4H), 4.08(t, 1H, J=9.9Hz), 4.60-4 .83(m, 6H), 5.13(dd, 1H, J=1.8, 10.8Hz), 5.39(dd, 1H, J=l.8, 17.4Hz), 5. 76 (dd, 1H, J=10.8, 17.4Hz), 7.20-7.42 On, 15H) 実施例 2 [3,4- ジデォキシ -4 - [[2- ヒドロキシ. -1- (ヒドロキシメチル） ェチル] ァミノ ]-2- C-( ヒドロキシメチル) - 1, 5, 6-トリス -0- (フヱニルメチル） -D -ェピ- イノシトールの製造]
3, 4-ジデォキシ -2- C- ェテニル -4-[ [2- ヒドロキシ -1- (ヒドロキシメチル） ェ チル] ァミノ] -1, 5， 6-トリス- 0- (フエニルメチル） -D-ェピ- イノシトール 700mg を塩化メチレン： メタノール (4 : l)30mL に溶解し、 -78 °Cでオゾン（03)をバブリ ングした （TLCで原料のスポットが消失するまでに要した時間： 約 4 時間） 。 得られた反応混合物に水素化ホウ素ナトリゥム 198mg を加え、 室温で 1.時間反 応させた後、 これに、 lniol/L塩酸水溶液 20mLを加え、 pHを 4 に調整した。
次に、 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液により pHを 12に調整した後、 クロ口ホル ムで抽出した（50mL x i)。 有機相を水 (50mL x l)と飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄した後 (50mL x i)、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過により除 き、 濾液から溶媒を減圧下で留去した。 残渣を移動相溶媒に溶解し、 シリカゲル カラム （クロ口ホルム ：メタノール = 9: 1)により精製すると 3, 4-ジデォキシ -4 - [ [2- ヒドロキシ -1- (ヒドロキシメチル） ェチル] ァミノ] -2-C-( ヒドロキシメチ ル) -1, 5, 6 -トリス- 0- (フエニルメチル) - D-ェピ- イノシトール 604mg が白色泡状 固体として得られた （収率： 85. 5%) 。
FT- IR (リ， cm"1, KBr) :3401, 2874, 1497, 1454, 1359, 1069, 734, 697
-匿 (300MHz' CDC13, <5 ) : 1. 26(dd, 1H, J=3.0, 15.3Hz), 2. 10(dd, 1H, J=3. 0， 15. 3Hz), 2.76-2. 88(m, 1H), 3. 17- 3.26 On' 1H), 3. 33(d, 1H, J-9. 9Hz), 3. 40-3. 56(ra, 4H), 3. 62(dd, 1H, J=4. 5, 9. 9Hz), 3. 66-3. 85 On, 4H)， 4. 16(t, 1 H, J=9. 9Hz), 4. 60-5. 00(m, 6H), 7.22-7. 40(m, 15H) 実施例 3 [3, 4- ジデォキシ- 4-[ [2- ヒドロキシ -1- (ヒドロキシメチル） ェチル] ァミノ] -2 - C-( ヒドロキシメチル) -D-ェピ- イノシトールの製造]
アルゴン気流中室温下で、 3，4-ジデォキシ-4-[ [2- ヒドロキシ -1- (ヒドロキシ メチル） ェチル] ァミノ] -2-C- (ヒドロキシメチル) -1, 5, 6-トリス- 0- (フエニル メチル) -D-ェピ- イノシトール lOOmg をメタノール 1. 9mL に溶解した後、 90%ギ 酸 0. ImL とパラジウム黒 20mgを順に加え、 60°Cで 6時間攪拌した。 反応混合物か ら触媒を吸引ろ過により除去し、 得られた瀘物をメタノールと水の混合溶媒 [ メ タノ一ル：水 （容量比) =l : l ]3mLで洗浄した後、 濾液から溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を強酸性イオン交換樹脂 （ダウ ·ケミカル社製、 商品名: D0WEX 5 0WX 8) (H+ 型） のカラムクロマトグラフに付し、 カラムを水洗した後、 目的物を 0. 5Nアンモニア水で溶出した。 溶出フラクションを減圧濃縮し、 残渣を強塩基性 イオン交換樹脂 〔オルガノ （株） 製、 商品名: AMBERLITE CG-50) (NH4型） のカラ ムクロマトグラフに付し、 水で溶出した。 溶出フラクションを減圧濃縮し、 残渣 をエタノール 5mL 中で加熱還流した後、 5 °Cの恒温室中で一夜放置した。
得られた析出固体を吸引により濾取し、 3, 4-ジデォキシ -4- [ [2- ヒドロキシ -1 -（ヒドロキシメチル） ェチル] ァミノ] -2-C-( ヒドロキシメチル) -D-ェピ- イノ シトール 33mgを得た （収率: 65. 0 %)。
FT-IRO , cnr1 , KBr) :3459, 3297， 2955, 1089， 1057. 1037, 569
-臓 (300MHz, D20, δ) : 1. 51(dd, 1H), 2.05(dd, 1H), 2. 83-2. 90(ra, 1H), 3
. 35-3. 85(ra, 10H)
以上説明した本発明の製造法の概要をスキームに示すと以下のようになる。
-！一 30
Figure imgf000020_0001
産業上の利用可能性
本発明の製造法によれば、 ボグリポースを低コストかつ安全な方法で簡便に製 造することができる。 また、 本発明によれば、 ボグリボースの製造に好適に使用 しうるポグリポースの製造中間体である式 (VI)で表されるイノシトール誘導体が 提供される。

Claims

請求の範囲
1 . 式 (VI) :
Figure imgf000022_0001
(式中、 Prt は水酸基の保護基を示す)
で表されるイノシトール誘導体。
2. Prt が置換基を有していてもよい、 ベンジル基、 ァシル基またはシリル基 である請求項 1記載のイノシト一ル誘導体。
3. 式（IV) :
Figure imgf000022_0002
(式中、 Prt は水酸基の保護基を示す）
で表されるシク αへキサノン化合物をジヒドロキシァミノィ匕剤およぴ還元剤を用 いてジヒドロキシァミノ化させることを特徵とする式 (VI) :
Figure imgf000022_0003
(式中、 Prt は前記と同じ）
で表されるイノシトール誘導体の製造法 c
4. ジヒドロキシァミノ化剤が式 (V) :
Figure imgf000023_0001
で表される 2-ァミノ- 1, 3- プロパンジオールまたはその誘導体である請求項 3記 載のイノシトール誘導体の製造法。
5. Prt が置換基を有していてもよい、 ベンジル基、 ァシル基またはシリル基 である請求項 3または 4記載のィノシトール誘導体の製造法。
6. 式 (VI)
Figure imgf000023_0002
(式中、 Prt は水酸基の保護基を示す）
で表されるイノシトール誘導体を酸化させ、 得られた式 (V I I )：
(VII)
Figure imgf000023_0003
(式中、 Prt は前記と同じ）
で表されるイノシトール化合物の保護基である Prt 基を脱保護させることを特徴 とする式 (VI II) :
Figure imgf000024_0001
で表されるボグリボースの製造法。
7. Prt が置換基を有していてもよい、 ベンジル基、 ァシル基またはシリル基 である請求項 6記載のボグリボースの製造法。
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