WO2003066040A1 - Compositions medicinales contenant une gabapentine ou une pregabaline et antagoniste a canal de calcium de type n - Google Patents

Compositions medicinales contenant une gabapentine ou une pregabaline et antagoniste a canal de calcium de type n Download PDF

Info

Publication number
WO2003066040A1
WO2003066040A1 PCT/JP2003/001163 JP0301163W WO03066040A1 WO 2003066040 A1 WO2003066040 A1 WO 2003066040A1 JP 0301163 W JP0301163 W JP 0301163W WO 03066040 A1 WO03066040 A1 WO 03066040A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
lower alkyl
aryl
yield
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/001163
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Satoshi Iwayama
Hajime Koganei
Shinichi Fujita
Tomoko Takeda
Hiroshi Yamamoto
Seiji Niwa
Original Assignee
Ajinomoto Co.,Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co.,Inc. filed Critical Ajinomoto Co.,Inc.
Priority to JP2003565464A priority Critical patent/JP4428053B2/ja
Priority to AU2003207219A priority patent/AU2003207219A1/en
Priority to EP03703174A priority patent/EP1481673A4/en
Publication of WO2003066040A1 publication Critical patent/WO2003066040A1/ja
Priority to US10/911,633 priority patent/US7713957B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • composition comprising gabapentin or pregabalin and ⁇ -type calcium channel antagonist Background of the invention
  • the present invention provides, as active ingredients, (a) gabapentin or pregaparin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) an N-type calcium channel antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition contained therein, and mainly relates to a pharmaceutical composition effective for prevention, reduction and treatment of pain.
  • the present invention also relates to a method for preventing, alleviating and treating pain by the above active ingredient, and to the use of the above active ingredient.
  • Gabapentin is known to have a pain reducing effect. At present, the mechanism of action of gabapentin is unclear. It is a derivative of a-aminobutyric acid (GABA) but does not bind to GABA receptors. However, it increases brain GABA concentration and GABA synthesis rate. GABA is an inhibitory neurotransmitter, and since gabapentin is known in animal models to have a pronounced anti-oral denial effect, gabapentin exhibits an analgesic effect through the above effects. (Acta Neurol. Scand. 101: 359-371, 2000). Gabapentin also binds to the 2d subunit of the calcium channel, suggesting its ability to suppress calcium currents.
  • GABA a-aminobutyric acid
  • Pregaparin like gabapentin, is also a derivative of GABA and is known to have a pain reducing effect. Its mechanism of action is unclear, but is expected to increase GABA levels in neural tissue, similar to gabapentin. It is also known that pregabalin releases gabapentin from the gabapentin binding site (Epilepsy Res. 34: 1-41, 1999).
  • N-type calcium channel antagonists also have a pain reducing effect.
  • N-type calcium channel antagonists act on N-type calcium channels specifically present in nerves and inhibit calcium influx into nerves.
  • a high-density N-type calcium channel exists at the presynaptic terminal of afferent nociceptive nerves that transmit pain signals and is involved in the transmission of pain signals to the central nervous system (Exp. Opin. The r. Patents 8: 1237-1250, 1998).
  • Type I calcium channel antagonists inhibit calcium influx into nerves through these type II calcium channels, inhibit the release of neurotransmitters, and inhibit the transmission of pain signals to the central nervous system. It works.
  • gabapentin or preganoline is used in combination with various drugs, and such a combination is described in the following documents and patents.
  • Eur. Neurol., 2000, vol. 44, pp. 45-48 describes that (a) gabapentin and (b) lamotrigine or carbamazepine are used in combination.
  • Pain 1997, 72, 375-382 describes the use of (a) gabapentin and (b) morphine in combination.
  • W099 / 12537 states that (a) gabapentin or pregaparin and (b) analgesics or N-methyl-D-aspartate receptor antagonists or non-steroid anti-inflammatory drugs in combination Have been.
  • WO 00/61188 describes that (a) gabapentin or pregaparin and (b) a sodium channel inhibitor are used in combination.
  • a pharmaceutical composition containing (a) gabapentin or pregaparin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) an N-type calcium channel antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition containing (a) gabapentin or pregaparin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) an N-type calcium channel antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W02001 / 76576 includes a pharmaceutical composition for treating pain and migraine comprising (a) a nicotine receptor partial agonist, (b) an analgesic, and (c) a pharmaceutically acceptable carrier.
  • An anticonvulsant or an N-type calcium channel inhibitor is described in the analgesic (b) that is a component of the substance, and the anticonvulsant includes gabapentin or pregabalin etc.
  • W02001 / 76576 is a pharmaceutical composition for treating pain and migraine characterized by comprising a ⁇ component of (a), (b) and (c), and a ternary component.
  • the invention discloses the combination effect of (a) gabapentin or pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) N as the active ingredient.
  • Type calcium channel antagonist or No description is given of pharmaceutical compositions containing these pharmaceutically acceptable salts, and (a) gabapentin or pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) N-type calcium channel Antagonists or their pharmaceutically acceptable There is no description of the effect of the combined use of the possible salts.
  • Rats also showed significant inhibition of motor function even at high doses of pregabalin (Br. J. Pharmacol. 121: 1513-1522, 1997). Side effects such as somnolence and dizziness have been observed (Neurology. 54 (S3): A421, 2000).
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing, reducing and treating pain.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, when gabapentin was administered in combination with an N-type calcium channel antagonist, It has been found that the present invention has a strong analgesic effect, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides, as an active ingredient, (a) gabapentin or pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) an N-type calcium channel antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising: The present invention also provides, as active ingredients, (a) gabapentin or pregaparin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) an N-type calcium channel antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for prevention, reduction and treatment of contained pain.
  • the present invention provides, as an active ingredient, (a) a preventive / reducing pain, an effective amount of gabapentin or pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof to be treated, and (b) a preventive / reducing pain.
  • a method for preventing, reducing and treating pain comprises administering to a mammal an effective amount of an N-type calcium channel antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof to be treated.
  • the present invention relates to (a) gabapentin or pregaparin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) an N-type calcium channel antagonist or a method thereof for producing a preventive / alleviating / therapeutic agent for pain.
  • an N-type calcium channel antagonist or a method thereof for producing a preventive / alleviating / therapeutic agent for pain Use of pharmaceutically acceptable salts of BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 shows the analgesic effect of gabapentin in the formalin test.
  • Figure 2 shows that in the formalin test, compound A, gabapentin, and
  • FIG. 9 is a graph showing the analgesic effect of “when compound A and gabapentin are used in combination”.
  • Figure 3 shows that in the formalin test, compound B, gabapentin, and
  • FIG. 9 is a graph showing the analgesic effect of “when compound B and gabapentin are used in combination”.
  • FIG. 4 shows the analgesic effect of pregabalin in the formalin test.
  • FIG. 5 is a diagram showing the analgesic effect of compound B, pregaparin, and “when compound B and pregaparin are used together” in the formalin test.
  • gabapentin and pregabalin are general names, and their chemical names are 1- (aminomethyl) -cyclohexaneacetic acid and (S) -3- (aminomethyl) monoamine, respectively. Represented as 5-methylhexanoic acid.
  • N-type calcium channel antagonist as the active ingredient of the present invention refers to a drug that acts on an N-type calcium channel specifically present in nerves and inhibits calcium influx into nerves.
  • N-type calcium channel antagonist examples include compounds represented by the following (I) to (X) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compound represented by (I) is a novel N-type calcium channel antagonist, while the compounds represented by ( ⁇ ) to ( ⁇ ) are known N-type calcium channel antagonists, It has a structural formula and is described in the literature and patents in the table. table 1
  • the active ingredient of the present invention includes the following (I)
  • a, b, c and d are each independently selected from CR 1 or CR 2 ;
  • Each RR 2 and R 4 are independently H halogen, -CF 3 , -0R 14 , -COR 14 , -SR 14 , -S (0) t R 15 , -N (R 14 ) or -NO - 0C (0) R 14, -C0 2 R 14, -0C0 2 R ' ⁇ -CN, -NR 14 C00R 15, - SR 15 C (0) oR 15 or - SR l5 N (R 16) 2 (where Wherein R 14 represents H, lower alkyl, aryl or aryl lower alkyl, R 15 represents lower alkyl or aryl, each 6 is independently selected from H and-( ⁇ OWR 15 ; t is 1 or 2 ) Is selected from
  • R 3 represents H
  • Z is selected from CH or N (however, when Z is C, a bond represented by a dotted line is a double bond, and when Z is CH or N, a bond represented by a dotted line is a single bond);
  • n 0 to 3
  • Y 1 is 0 or S
  • B represents NR 17a , -NR 17a (CH 2 ) v CHR 2 ,-(CH 2 ) v -CHR 2 (where v represents 0 to 3, R 17a represents H, lower alkyl and aryl.
  • G is - (C0) -, - ( SO) - ⁇ - (S0 2) -, or represents a covalent bond;
  • n 0 to 6;
  • Y 2 is C or S
  • p and q are each independently selected from 1, 2 or 3;
  • R 7 and R 8 are each independently H, lower alkyl, Ariru, - (C0) R 18a, - (CS) R 1 8a, - (C0) NR 18a R 19 ⁇ - (CS) NR 18a R 19a (wherein In which R 18a represents H, lower alkyl, aryl, a cycloalkyl group which may contain a heteroatom in the ring, R 19a represents H, lower alkyl, aryl, or R 18a and R 19a together Represents halogen, -CF 3 , lower alkyl, or cycloalkyl optionally having aryl as a substituent),-(C0) 0 20 ,-(CS) 0R 2 ° (where R 21) is the number of carbon atoms An alkyl group of 1 to 12, aryl, or a cycloalkyl group which may contain a hetero atom in the ring) or a group represented by the following general formula (5);
  • ⁇ 4 and ⁇ 3 each represent 0 or S; s represents 0 to 6;
  • ⁇ represents NR 22 , CHR 23 (where R 22 represents H, lower alkyl and aryl)
  • II 24 represents H, lower alkyl and aryl.
  • R 25 is H, lower alkyl, aryl, -0R 18 ⁇ -(C0) R , 8 ⁇ -(CS) R 18a ,-(C0) NR 18a R 19a ,-(CS) NR 18a R 19 ⁇ -(C0 ) 0R 2 ° or-(CS) 0R 2 ° (where R 18a and R 19 ⁇ R 28 represent the groups described above). )
  • R 10 represents H, lower alkyl and aryl
  • R 11 represents H, lower alkyl and aryl
  • R 12 is H ⁇ lower alkyl, aryl,-(C0) R 18a ,-(CS) R 18 ⁇ -(C0) N 18a R 19a ,-(CS) NR 18a R 19 ⁇ -(C0) 0R 2fl ,- (CS) OR 20 (where R 18a and R 19 ⁇ R 2 () represent the groups described above) or a substituent represented by the following general formula (6);
  • ⁇ 3 represents 0 or S
  • R 26 represents ⁇ , lower alkyl and aryl.
  • R 27 is H, lower alkyl, aryl, -0R 18a ,-(C0) R 18a ,-(CS) R 18 ⁇ -(C0) NR 18a R 19 ⁇ -(CS) NR 18a R 19a ,-(C0) 0R 2 °,-(CS) OR 20 (where R 18a , R 19a , and R 20 represent the groups described above);
  • R 11 and R 12 together with a nitrogen atom represent a substituent represented by the following general formula (7).
  • Term in "lower" in the present invention has a carbon number indicates the group of one to six.
  • the alkyl group as a component of the alkyl group, the alkenyl group, the alkynyl group, the alkoxy group, the alkylamino group, the alkylthio group, and the alkyl group may be linear or branched. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, secondary and evenly butyl groups are examples of such alkyl groups. Among these, a group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • aryl lower alkyl group examples include a benzyl group.
  • Heteroatoms include nitrogen, oxygen, sulfur and the like.
  • Halogen atoms indicate fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • an aryl group means a substituted or unsubstituted aryl group, preferably phenyl and a substituted phenyl group, and halogen, alkyl and alkoxy are particularly considered as substituents.
  • cycloalkyl groups examples thereof include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group which may contain a hetero atom in the chain include a tetrahydroviranyl group, a piperidyl group, a pyrrolidinyl group, a biperazinyl group and the like.
  • a, b, c and d are each independently preferably CH.
  • R 1 to R 4 are preferably a hydrogen atom.
  • the group represented by Z is preferably selected from C, CH or N (however, when Z is C, the bond represented by the dotted line is a double bond, and when Z is CH or N, the bond represented by the dotted line is A single bond), and particularly preferably C.
  • n preferably represents 1 or 2, and particularly preferably 2.
  • Y 1 preferably represents an oxygen atom.
  • R 17 of NR 17 a , -N 17a (C3 ⁇ 4) v CHR 21- which is a group represented by B is preferably a hydrogen atom, and -NR 17a (C) v CHR 2 has-(CH 2 ) V- hydrogen atoms as CHR 2 Nino R21, hydrate Rokishimechiru group.
  • B -(C3 ⁇ 4) V -CHR 2 ′ is particularly preferred.
  • V is preferably 0 to 3, and particularly preferably 2 and 3.
  • the group represented by G is preferably-(CO)-or a covalent bond.
  • n 0 to 6, preferably 0 to 3.
  • P and q each independently preferably represent 1, and Y 2 is preferably any of a carbon atom and a sulfur atom.
  • Hydrogen atom as R 7 and R 8, lower alkyl, Ariru, _ (C0) R 18a, - (C0) NR 18a R 19 ⁇ - (C0) 0R z ° is preferred.
  • R 18a is preferably a lower alkyl, but particularly preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a secondary and a short-butyl group.
  • R 19a is a hydrogen atom, preferably a lower alkyl group, or it 18 a Te summer together as forming a cycloalkyl are preferred.
  • a lower alkyl group is preferable, and particularly, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a secondary and a butyl group are preferable.
  • R 7 and R 8 a group represented by the above general formula (5) is preferable as R 7 and R 8 .
  • E preferably represents a CHR 23 (in R 23 is preferably wherein represents a ⁇ ), ⁇ ⁇ 4 preferably represents 0; also R24 preferably represents Eta, R25 is preferably - OR 2 °, - (C0 ) 0R represents a 2 °.
  • R 9 is preferably-(C0) 0R 2 °.
  • R 1Q preferably represents H
  • R 11 preferably represents H
  • R 12 preferably represents a substituent represented by the above general formula (6)
  • s preferably represents 2 or 3; Y3 preferably represents 0;
  • R 6 preferably represents H; R 27 is preferably - ⁇ ,-(CO) OR 2 . Represents).
  • R 11 and R 12 preferably represent a substituent represented by the above general formula (7) together with the nitrogen atom.
  • R 27 is preferably -0R 2Q ,-(C0). (Representing ffi 2 °)
  • Z is selected from CH or N (however, when Z is C, the bond represented by the dotted line is double Bond; when Z is CH or N, the bond represented by the dotted line is a single bond);
  • R 18a l represented by lower alkyl, aryl, 11 19! 1 is represented by 11, lower alkyl, aryl; or R 18a and R 19a together form halogen, -CF 3 , lower alkyl, aryl R 25 and R 27 are each H, lower alkyl, aryl,,-(C0) R 18 ⁇ -(CS) R l 8 ⁇ - (C0) NR 18a R '9 a, - (CS) NR 18a R 1 ⁇ - (C0) 0R 2Q or - (CS) 0R Jiariruaruke down derivative represented by 2 °, di ⁇ reel alkyl derivatives and their I ⁇ Preference is given to commercially acceptable salts.
  • a, b, c and d each represent CH;
  • R 3 and R 4 each represent H
  • R 5 and R 6 each represent H
  • n 1 or 2
  • Y 1 represents 0
  • B countersunk 17 a, CHR 21, represents C3 ⁇ 4CHR 21 (wherein R 21 represents H, lower alkyl, Ariru, a -CH 2 0H);
  • G represents-(CO)-or a covalent bond
  • H R 8 are each independently, lower alkyl, Ariru, _ (C0) R 18a (wherein R 1 8a represents H, lower alkyl, Ariru), - (C0) NR 18a R 19a, (wherein ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , lower alkyl, aryl; or together with R 18a , halogen, -CF or lower alkyl, which represents cycloalkyl optionally having aryl as a substituent),-(CO) OR 20 (where R 2 ° represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, aryl, or a cycloalkyl group which may contain a heteroatom in the ring) or a group represented by the following general formula (8);
  • ⁇ represents CHR 23 (where R 23 represents ⁇ );
  • R 24 represents ⁇
  • R 25 represents-(C0) 0R 2Q );
  • R 9 represents-(C0) 0R 2Q ;
  • R lfl represents H
  • R 12 represents a substituent represented by the following general formula (9); 3 ⁇ ', R26
  • Y3 represents 0
  • R 26 represents H
  • R 27 represents-(C0) 0R 2 °)
  • R n and Jiari one Ruaruken derivative representing a by Una substituents R 12 is represented by connection following general formulas together with the nitrogen atom (1 0), Jiari one Ruarukiru derivatives and its those of pharmaceutically acceptable Salts are preferred.
  • a, b, c and d each represent CH;
  • R 2 each represent H
  • R 3 and R 4 each represent H
  • R 5 and R 6 each represent H
  • Z is selected from C, CH or N (however, when Z is C, a bond represented by a dotted line is a double bond, and when Z is CH or N, a bond represented by a dotted line is a single bond);
  • B represents-(CH 2 ) V -CHR 21 (where V represents 2 or 3, R 21 is H, lower alkyl, aryl, hydroxy lower alkyl, -C3 ⁇ 4SH, -CH 2 CH 2 SC3 ⁇ 4, -CH 2 (C0) NH 2 , -C3 ⁇ 4CH 2 (C0) N3 ⁇ 4, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 3-indoylmethyl, 5-imidazoylmethyl);
  • R 18a Mi represented by lower alkyl, aryl, 11 19! 1 is represented by 11, lower alkyl, aryl; or R 18a and R 19a together form halogen, -CF 3 , lower alkyl, aryl.
  • the diaryl alkene derivative represented by cycloalkyl which may have a substituent, the diaryl alkyl derivative, and a pharmaceutically acceptable salt thereof are preferable.
  • a, b, c and d each represent CH;
  • R, RRR 5 and R 6 represent each H
  • n 2;
  • Y 1 represents an oxygen atom
  • G represents a covalent bond
  • IT and R 8 are each independently H, lower alkyl,-(CO) R 18a (where R 18a is H, low Alkyl, aryl),-(C0) 0R 2 ° (where R 2 ° represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, aryl), a diaryl alkene derivative, a diaryl alkyl derivative and Those pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • a diarylalkene derivative represented by the following general formula (11), a diarylalkyl derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof are more preferable.
  • R28 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cyclic alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or a cycloalkyl group which may contain a hetero atom in the ring.
  • it is a branched alkyl group.
  • a, b, c and d each represent CH;
  • R's R 2 , R ⁇ R ⁇ R 5 and R 6 each represent H;
  • Z is C and the bond represented by the dotted line represents a double bond
  • n 2;
  • Y 1 represents 0.
  • the compound represented by the general formula (1) is particularly preferable. New In particular, compounds having the above preferred groups are more preferred.
  • N-type calcium channel antagonist which is the active ingredient of the present invention
  • a compound represented by the following general formula (1-A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • A is -CH two CH -, - CH 2 -CH 2 -, represents -S-;
  • B is - (C) v - CHR 2 two to represent (wherein V represents 3 from 0, R 21 is H, lower alkyl, Ariru, hydroxy lower alkyl, - (CH 2) w - COOR 29, - ( CH 2 ) w -R 2 R 30 (where R 29 and R 3Q each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and w represents 0-4));
  • G represents-(CO)-or a covalent bond
  • n 0 to 6;
  • R 7 and R 8 are H each independently lower alkyl, Ariru, - (C0) R 18a (wherein R 1 8a represents H, lower alkyl, Ariru, may contain a hetero atom in the ring a cycloalkyl group ), - (C0) 0R 2 (1, (wherein R 2 ° represents also good cycloalkyl group include a hetero atom from a carbon 1 2 alkyl group, ⁇ reel, in the ring.)
  • the active ingredient of the present invention an N-type calcium channel antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • an N-type calcium channel antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof As the acceptable salt, the following compound group (1-B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is particularly preferable.
  • a compound represented by the following formula, an analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • the active ingredient of the present invention a ⁇ -type calcium channel antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the N-type calcium channel antagonist is a compound represented by the above general formulas (I) to (X), (11A), or the compound group (1-B). Or their pharmaceutically acceptable salts.
  • compounds represented by the general formulas (II) to (X) or the compound group (1-1B), or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred.
  • an effective amount of gababenin or pregaparin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preventing, reducing and treating pain for preventing, reducing and treating pain
  • an effective amount for preventing, reducing and treating pain is administered to a mammal, wherein the N-type calcium channel antagonist is of the above general formula (I) to ( X), (1-A) or a compound represented by the compound group (1-B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds represented by the general formulas (II) to (X) or the compound group (1-1B) or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferable.
  • the N-type calcium channel antagonist is a compound represented by the above general formula (I) to (X), (1-A), or a compound represented by the compound group (1-B), or a compound thereof.
  • it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • compounds represented by general formulas ( ⁇ ) to (X) or compound group (1—B) Or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used, for example, as an agent for preventing, reducing or treating pain.
  • “Pain” is defined as an unpleasant sensation or emotional experience associated with or manifesting the material or potential impairment of the tissue. Examples of this pain include toothache, pain during surgery, postoperative pain, obstetric pain, acute pain such as muscle pain, chronic inflammatory rheumatism, chronic inflammatory pain associated with osteoarthritis, trigeminal neuralgia, and zonal pain. Postherpetic neuralgia '' Pain caused by human immunodeficiency virus infection '' Diabetic neuralgia, phantom limb pain, neuropathic pain such as causalgia, cancer-related pain, visceral pain, psychogenic pain, back pain, reflex sympathy Neural dystrophy and the like. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention can also be used as a preventive / alleviating / treating agent for migraine and chronic headache.
  • the active ingredients of the present invention, gabapentin or pregaparin, and an N-type calcium channel antagonist may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example, an alkali salt such as an ammonium salt 'sodium' potassium.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises, as active ingredients, (a) gabapentin or blegabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) an N-type calcium channel antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Obtained by combining salts.
  • active ingredients may be pharmaceutically acceptable, separately or simultaneously, according to known means. It may be formulated by mixing with an acceptable carrier.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention include tablets, powders, pills, granules, capsules, oral preparations such as syrups, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, and dura mater. External injections, injections such as subarachnoid injections, intranasal preparations, transdermal preparations, external preparations such as ointments, rectal suppositories, suppositories such as vaginal suppositories, drops, etc. .
  • suitable pharmaceutical carriers include cellulosic derivatives such as carboxymethylcellulose 'ethyl cellulose, starches such as potato starch' corn starch ', lactose' sugars such as sucrose ', peanut oil' corn oil 'and sesame oil etc. Vegetable oil, polyethylene glycol, alginic acid, gelatin, talc and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises, when administered, as active ingredients: (a) gabapentin or pregaparin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) an N-type calcium channel antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is only necessary that the salt be combined with an acceptable salt. That is, as active ingredients of the present invention, (a) gabapentin or pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) an N-type calcium channel antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof are simultaneously It may be administered in some cases, or it may be administered sequentially at staggered times.
  • each active ingredient of the present invention When administered simultaneously, each active ingredient of the present invention may be administered as a single preparation obtained by simultaneous formulation, or multiple preparations obtained by separately formulating each active ingredient may be administered in the same administration. Administration may be by or different routes. When administered sequentially with a time lag, multiple formulations obtained by separately formulating each active ingredient are administered by the same administration route or different administration routes. In this case, the administration order of each active ingredient can be appropriately selected.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used for mammals.
  • the dose of the medicament of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like.
  • gabapentin or pregabalin or their salts are from about 1 mg to 3600 mg and N-type calcium antagonist should be 0.01g to 5g.
  • the diarylalkene derivative and diarylalkyl derivative (1), (2), (3) and (4) of the present invention can be produced by using the following method.
  • a condensing agent such as
  • Rzl has a primary or secondary amino group (1-1) and (13) are, for example, an acid after condensation using (14) in which the amino group is protected with a tert-butoxycarbonyl group or the like. Can also be obtained by deprotection.
  • Y is an oxygen atom
  • B is NR 17 ⁇ -NR 17a (CH 2 ) v CHR 2
  • R 5 and R 6 are linked together.
  • Diarylalkene derivatives and diarylalkyl derivatives (1-2), (1-2), (3-2) and (3-2), which do not represent oxygen or sulfur atoms, are, for example, as follows: It can be manufactured.
  • R 21 is a hydroxyalkyl group (1-2,), (3-2 ') has an ester corresponding to R 21 (17,) or is condensed using (17,) having a protected hydroxyl group Residues in which the ester is reduced with a reducing agent such as lithium borohydride can also be obtained by removing the protecting group.
  • a reducing agent such as lithium borohydride
  • (1-4) and (3-4) are obtained using acids such as trifluoroacetic acid and hydrochloric acid.
  • (3-4) This includes acylation in the presence of a base such as, for example, triethylamine, using an acylating agent such as, for example, an acid chloride or anhydride or chloroformate or potassium rubbamate, (1-5) and (1-5).
  • a dialkyl alkene derivative and a dialkyl alkyl derivative as described in 3-5) can be obtained.
  • a halide or sulfonic acid ester such as (19) is reacted with an aniline derivative such as (18) in the presence of a base such as sodium hydride or lithium disopropyl amide
  • a tertiary aniline derivative can be obtained.
  • This (20) is subjected to debenzylation using a catalyst such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, Raney nickel or the like to obtain a secondary amine as shown in (21).
  • This secondary amine (21) is reacted with 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) in the presence of a base such as triethylamine.
  • R 21 is hydro Kishiarukiru group (1 6) having an ester corresponding to R 21 (14) or other protected hydroxyl group (14) of the condensation after esters such as lithium borohydride with It can also be obtained by reduction with a reducing agent or deprotection of a protecting group.
  • the ketone (25) can be condensed with ethyl phosphonoacetate (26) to give the desired compound (24).
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. Then, the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate).
  • ⁇ -NR (CDC1,): 1.23 (6H, d), 2.12-2.48 (4H, m), 2.92-3.11 (2H, m), 3.36-3.53 (IH, m), 3.83-4.09 (3H, m), 4.90 (1H, m), 5.59 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.23-7.38 (6H, m).
  • ⁇ -NR (CDC1 3): 1.13-1.30 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.64-1.76 (2H, m), 2 .73 (3H, d), 3.27-3.42 (1H, m) , 4.36 (1H, s), 5.31 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.49 (2H, s), 7.29-7.50 (8H, m).
  • Dimethyl sulfoxide was distilled off under reduced pressure, and to the residue was added 20 ml of ethanol and 20 ml of a 6N aqueous sodium hydroxide solution, followed by heating and stirring at 100 ° C for 3 days.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, acidified with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 1: 1) to obtain the title compound.
  • reaction solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 7: 3) to give the title compound.
  • reaction solution was washed with a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by silica gel chromatography. Purification by sun: ethyl acetate 7: 3) gave the title compound.
  • the resultant was dissolved in 5 ml, and 1.56 ml of a 1N aqueous lithium hydroxide solution was added. After stirring at room temperature for 2 hours, add ion exchange res in "DOWEX" (50W-X2 100-200 mesh Hform) of The Dow Chemical Company until pH 5 with gentle stirring and add resin. Suction filtration was performed. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain the title compound.
  • DOWEX 50W-X2 100-200 mesh Hform
  • the dichloromethane was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and the white crystals precipitated in the organic layer were separated by filtration to obtain the title compound.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, dichloromethane was added, and the mixture was washed with water and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by basic silica gel chromatography (hexane: dichloromethane 9: 1) to obtain the title compound.
  • Reference Example 50 The compound was obtained in the same manner as in Step 4 from 405 mg (0.827 mmo 1) of the compound obtained in Step 2, and then used as a hydrochloride.
  • Step 1 The compound obtained in Step 1 above was obtained in the same manner as in Step 2 of Reference Example 50 from 5.20 g (17.5 mmo 1) of the compound.
  • Reference Example 71 It was obtained in the same manner as in Reference Example 71, Step 4, from 89 Omg (1.72 mmo 1) of the compound obtained in Step 2. Yield 776mg (l. 59mmo 1) Yield 92%
  • Tables 3 to 13 show the structural formulas of the compounds obtained in Reference Examples 1 to 86.

Description

明細 ί ガバペンチン若しくはプレガバリンおよび Ν型カルシウムチヤンネル拮抗剤を含 有する医薬組成物 発明の背景
本発明は、 活性成分として、 （a)ガバペンチン若しくはプレガパリン又はそれ らの医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b) N型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそ れらの医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物に関するものであり、 主とし て、 疼痛の予防 ·軽減 ·治療に有効な医薬組成物に関する。
また、 本発明は、 上記活性成分による疼痛の予防 ·軽減 ·治療方法、 及び、 上 記活性成分の使用に関する。
ガバペンチンは疼痛の軽減作用を有することが知られている。 現在のところ、 ガバペンチンの作用機序は明確にはされていない。 ァ-ァミノ酪酸 (GABA) の誘 導体ではあるが、 GABA受容体には結合しない。 しかしながら、 脳内 GABA濃度およ び GABA合成率を増加させる。 GABAは抑制性神経伝達物質であり、 また、 GABAァゴ 二ストが顕著な抗ァ口デニァ作用を持つことが動物モデルで知られていることか ら、 ガバペンチンが上記の作用を通して鎮痛作用を示している可能性が示唆され ている （Acta Neurol . Scand. 101 : 359-371, 2000) 。 また、 ガバペンチンは力 ルシゥムチャンネルのひ 2dサブュニヅ卜に結合することから、 カルシウム電流 を抑制する可肯 g性も示唆されている。 しかしながら、 ガバペンチンは N型カルシ ゥムチャンネルを含む電位依存性カルシゥムチャンネルに作用しないとする報告 (Epilepsy Res. 16 :89-98, 1993) から、 N型カルシウムチャンネルには作用し ない事を示唆すると共に、 P/Q型カルシウムチャンネルに作用するとする報告 （B r. J. Pharmacol . 130 : 900-906, 2000) 、 さらには N型、 L型および P/Q型カルシ ゥムチャンネルに作用するとする報告 (Br. J. Pharmacol . 135 :257-265, 2002 ) まで様々あり、 統一された見解には至っていない。
プレガパリンもガバペンチンと同じく GABAの誘導体であり、 疼痛の軽減作用を 有することが知られている。 その作用機序は明確ではないが、 ガバペンチンと同 様に神経組織における GABA濃度を上昇させると予測されている。 また、 プレガバ リンはガバペンチン結合部位からガバペンチンを遊離させることも知られている (Epilepsy Res. 34: 1-41, 1999) 。
一方、 N型カルシウムチャンネル拮抗剤も疼痛の軽減作用を有することが知ら れている。 N型カルシウムチャンネル拮抗剤は、 神経に特異的に存在する N型力 ルシゥムチャネルに作用し、 神経へのカルシウムの流入を阻害する。 痛み信号を 伝える求心性侵害受容性神経の前シナプス末端には高密度で N型カルシウムチヤ ンネルが存在し、 痛み信号の中枢神経への伝達に関与している （Exp. Opin. The r. Patents 8: 1237-1250, 1998) 。 Ν型カルシウムチャンネル拮抗剤は、 この Ν 型カルシウムチャンネルを介したカルシウムの神経への流入を阻害し、 神経伝達 物質の放出を抑制し、 中枢神経への痛み信号の伝達を阻害するため、 その鎮痛作 用を発揮する。
ところで、 ガバペンチン若しくはプレガノ リンは、 種々の薬剤と併用する態様 が知られており、 このような併用の態様は、 下記文献や特許に記載されている。
1) Eur. Neurol.、 2000年、 44卷、 45- 48頁には、 （a)ガバペンチン、 及び、 (b) ラモ卜リジン若しくはカルバマゼピンを併用することが記載されている。
2) Anesthesiology^ 2000年、 92卷、 500-506頁には、 (a)ガパペンチン、 及び 、 （b)非聽 A拮抗剤である 6- cyano- 7-nitroquinoxaline-2, 3-dioneを併用するこ とが記載されている。
3) Anesthesiologyヽ 1999年、 91卷、 1006-1013頁には、 (a)ガバペンチン、 及 び、 （b)非ステロイ ド系抗炎症剤であるイブプロフェンを併用することが記載さ れている。
4) Pain 1997年、 72巻、 375- 382頁には、 （a)ガバペンチン、 及び、 （b)モルヒ ネを併用することが記載されている。
5) W0 99/12537には、 （a)ガバペンチン若しくはプレガパリン、 及び、 （b)鎮痛 剤若しくは N -メチル - D -ァスバルテ一ト受容体拮抗剤若しくは非ステロイ ド抗 炎症薬を併用することが記載されている。
6) W0 00/61188には、 （a)ガバペンチン若しくはプレガパリン、 及び、 （b)ナト リウムチャンネル阻害薬を併用することが記載されている。
しかしながら、 活性成分として、 （a)ガバペンチン若しくはプレガパリン又は それらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b) N型カルシウムチャンネル拮抗剤又 はそれらの医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物は知られておらず、 しか も、 ガノ ペンチン若しくはプレガバリン及び N型カルシウムチャンネル拮抗剤の 併用による効果はこれまでのところ確認されていない。
なお、 W02001/76576には、 （a)ニコチン受容体パーシャルァゴニスト、 （b)鎮痛 薬、 及び、 （c )医薬的に許容しうる担体、 から成る疼痛や偏頭痛の治療のための 医薬組成物が記載されており、 その構成要素である鎮痛薬 (b)中に、 抗痙攣薬又 は N型カルシウムチャンネル阻害薬等が記載されており、 その抗痙攣薬としてガ バペンチン若しくはプレガバリン等を含むとの記載が見られるが、 W02001/76576 は、 （a), (b), (c )の≡成分からなることを特徴とする疼痛や偏頭痛治療のための 医薬組成物、 及び、 三成分を有することによる併用効果が開示されているのであ つて、 本願記載の発明である、 活性成分として、 （a)ガバペンチン若しくはプレ ガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b) N型カルシウムチャン ネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物の記載はな く、 更に、 （a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容し うる塩、 及び、 （b) N型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容 しうる塩、 による併用の効果の記載は一切見られない。
疼痛の予防 '治療においては従来の医薬にも増して、 その治療効果が優れ、 か つ副作用が見られないなど、 医薬として充分に優れた性質を有する医薬が切望さ れている。 例えば、 ガバペンチンの場合、 帯状疱疹後神経痛における患者の自己 評価による有効率は約 60%と報告されているが （Acta Neurol . Scand. 101 :359- 371, 2000) 、 さらに治療効果を高めることは、 その治療において大きな意義を 持つと考えられる。
更に、 ガバペンチンによる疼痛治療には高用量の投与が必要であるが、 ガバぺ ンチンの高用量の投与においては、 傾眠、 めまい、 運動失調等の副作用の発現が 認められている (Pharmacol . Ther. 88: 163-185, 2000 ) 。
また、 プレガバリンの高用量の投与においても、 運動機能の有意な抑制が見ら れることがラットで認められており （Br. J. Pharmacol . 121 : 1513-1522, 1997 ) 、 臨床試験においても、 傾眠、 めまい等の副作用の発現が認められている （Ne urology. 54(S3) : A421, 2000) 。
したがって、 現在の疼痛療法の多くで認められる副作用の発生率を低下させる 疼痛療法の必要性は非常に高い。 発明の開示
本発明は、 疼痛の予防■軽減 ·治療のための医薬組成物を提供することを目的 とする。
本発明者らは、 上記の課題を解決するために、 鋭意検討した結果、 ガバペンチ ンを単独で投与した場合の鎮痛効果に対し、 ガバペンチンを N型カルシウムチヤ ンネル拮抗剤と併用投与した場合、 さらに強力な鎮痛作用を示すことを見いだし 、 本発明を完成するに至った。
また、 本発明者らは、 プレガパリンを単独で投与した場合の鎮痛効果に対し、 プレガパリンを N型カルシウムチャンネル拮抗剤と併用投与した場合、 さらに強 力な鎮痛作用を示すことも見いだした。
なお、 併用投与における潜在的な利点として、 単一の薬剤を高用量で投与する 場合と比較し、 （a)ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許 容しうる塩、 及び、 （b)N型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に 許容しうる塩、 を併用投与することにより、 治療効果を達成するために必要な薬 剤用量を低減させることができ、 結果として副作用が低減できることが考えられ る。
すなわち、 本発明は、 活性成分として、 （a)ガバペンチン若しくはプレガバリ ン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b)N型カルシウムチャンネル拮 抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物を提供する。 また、 本発明は、 活性成分として、 （a)ガバペンチン若しくはプレガパリン又 はそれらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b) N型カルシウムチャンネル拮抗剤 又はそれらの医薬的に許容しうる塩を含有する疼痛の予防 ·軽減 ·治療のための 医薬組成物を提供する。
また、 本発明は、 活性成分として、 （a)疼痛を予防 ·軽減 ' ·治療する有効量の ガバペンチン若しくはプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 (b) 疼痛を予防 ·軽減 ·治療する有効量の N型カルシウムチヤンネル拮抗剤又は それらの医薬的に許容しうる塩、 を哺乳動物に投与することを特徴とする疼痛の 予防 ·軽減 ·治療方法を提供する。
また、 本発明は、 疼痛の予防 ·軽減 ·治療剤製造のための、 （a) ガバペンチ ン若しくはプレガパリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 および、 （b) N型 カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩の使用に関する 図面の簡単な説明
図 1は、 ホルマリンテストにおいてガバペンチンの鎮痛作用を示す図である。 図 2は、 ホルマリンテストにおいて化合物 A、 ガバペンチン、 及び、
「化合物 Aとガバペンチンの併用時」 の鎮痛作用を示す図である。
図 3は、 ホルマリンテストにおいて、 化合物 B、 ガバペンチン、 及び
「化合物 Bとガバペンチンの併用時」 の鎮痛作用を示す図である。
図 4は、 ホルマリンテストにおいてプレガバリンの鎮痛作用を示す図である。 図 5は、 ホルマリンテストにおいて、 化合物 B、 プレガパリン、 及び「化合物 B とプレガパリンの併用時」 の鎮痛作用を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の活性成分である 「ガバペンチン」 および 「プレガバリン」 は一般名称 であり、 その化学名はそれぞれ 1— (アミノメチル） —シクロへキサン酢酸およ び （S ) - 3 - (アミノメチル） 一 5—メチルへキサン酸と表される。
また、 本発明の活性成分である 「N型カルシウムチャネル拮抗剤」 とは、 神経 に特異的に存在する N型カルシウムチャネルに作用し、 神経へのカルシウムの流 入を阻害する薬剤を表す。
「N型カルシウムチャネル拮抗剤」 の一例として、 下記 （I) 〜 （X) で示され る化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
なお、 （I) で示される化合物は新規な N型カルシウムチャネル拮抗剤であり 、 一方、 （Π )~(Χ)で示される化合物は公知の N型カルシウムチャネル拮抗剤で 、 表 1記載の化学構造式を有しており、 表中の文献，特許中に記載されている。 表 1
Figure imgf000009_0001
7
差替え用紙（規則^) 表 2
Figure imgf000010_0001
本発明の活性成分である Ν型カルシゥムチヤネル拮抗剤としては、 下記（ I )で
8
差替え用紙（規則 26) 示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
(I) ：下記一般式 （ 1) 、 （2) 、 （3) 若しくは （4) で示される化合物又 はそれらの医 的に許容しうる塩。
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
(式中、 Aは - CH=CH -、 - CH2-CH2-、 -S -、 -CH2-S -、 -S- CH2-、 - 0-、 - CH2- 0-、 -0 - CH2-、 -N(R17)-CH2-、 - CH2- N(R17)-、 -CH=CH- CH2-、 -C¾ -CH=CH-、'- CH2 - CH2 -C H厂ヽ - N(R17)-(C0)-、 -(C0)-N(R17)-s -(CO)-, -(SO)-, -C(R18R19)- (ここで 7は H、 低級アルキルおよびァリールを表し、 R18及び R19はそれぞれ独立に H、 低 級アルキル、 ァリールおよび- C(0)0R15 (ここで R15は低級アルキル又はァリール を表す。 ） から選択される） を表し；
a、 b、 cおよび dはそれぞれ独立して CR1あるいは CR2から選択され；
または、 a、 b、 cおよび dのうちの 1つは Nであり ；
各 R R2及び R4は独立して、 Hヽ ハロゲン、 -CF3、 - 0R14、 -COR14, -SR14、 - S( 0)tR15、 - N(R14)い - NOい - 0C(0)R14、 -C02R14、 -0C02 R'\ -CN、 -NR14C00R15、 - SR15C(0)OR15または- SRl5N(R16)2 (ここで R14は H、 低級アルキル、 ァリール、 ァリール低級アルキル基を表し、 R15は低級アルキル又はァリールを表し、 各 6 は独立して Hおよび- (^OWR15から選択され、 tは 1または 2である） から選択され
R3は Hを表し；
V— Wは C=C、 CH— CH、 CH— N、 または N— CHを表し；
Zは CHまたは Nから選択され （ただし Zが Cのとき点線で表される結合は二重 結合となり、 Zが CHまたは Nのとき点線で表される結合は単結合となる） ；
nは 0〜3を表し、
R5及び R6は独立して H、 ノヽロゲン、 - CF3、 低級アルキル、 ァリールを表し； または R5及び R6は一緒になつて =0または =Sを表し；
Y1は 0または Sであり ；
Bは NR17a、 -NR17a(CH2)vCHR2に、 - (CH2 )v -CHR2にを表し (ここで vは 0から 3 を表し、 R17aは H、 低級アルキルおよびァリールを表し、 R21は H、 低級アルキル 、 ァリール、 ヒドロキシ低級アルキル、 - CH2SH、 - CH2C¾SCH3、 - CH2(C0)NH2、 -C ¾C¾(C0)NHい -(CH2)w-C00R2\ -(CH2 )K-NR29R30 (ここで 9、 R3°はそれぞれ 独立に水素原子または低級アルキル基を表し、 wは 0〜4を表す） 、 -(CH2)3NHC (NH2)=NH、 ベンジル、 4-ヒ ドロキシベンジル、 3-インドイルメチル、 5-イミダゾ ィルメチルを表す） ；
Gは- (C0)-、 -(SO)-ヽ -(S02)-、 または共有結合を表し；
mは 0から 6を表し；
Y2は Cまたは Sであり ；
p及び qはそれぞれ独立に 1、 2または 3から選択され；
R7及び R8はそれぞれ独立に H、 低級アルキル、 ァリール、 - (C0)R18a、 - (CS) R1 8a、 -(C0)N R18aR19\ -(CS)N R18aR19a (ここで R18aは H、 低級アルキル、 ァリ —ル、 環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表し、 R19aは H、 低 級アルキル、 ァリールを表し；または R18aと R19aは一緒になつてハロゲン、 -CF3 、 低級アルキル、 ァリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルを表す） 、 -(C0)020, - (CS)0R2° (ここで R21)は炭素数 1から 12のアルキル基、 ァリー ル、 環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す） または下記一般 式 （5)で表される基であり ；
Figure imgf000013_0001
(5)
(式中 Υ4及び Υ3はそれぞれ 0又は Sを表し； sは 0から 6を表し；
Εは NR22、 CHR23を表し （ここで R22は H、 低級アルキルおよびァリールを表し
11 R23は H、 低級アルキル、 ァリール、 ヒドロキシ低級アルキル、 -CH2SH、 - CH2CH2S CH3、 - CH2(C0)NHい -C¾C¾(C0)N¾、 _C¾C00H、 -CH2C¾C00H、 -(CH2)4NHい -(C ¾)3NHC(NH2)=NH、 ベンジル、 4-ヒドロキシベンジル、 3-インドイルメチル、 5- イミダゾィルメチルを表す） ；
II24は H、 低級アルキルおよびァリールを表し；
R25は H、 低級アルキル、 ァリール、 -0R18\ -(C0)R,8\ - (CS) R18a、 - (C0)N R18aR19a、 -(CS)N R18aR19\ -(C0)0R2°または- (CS)0R2° (ここで R18a、 R19\ R 28は前述した基を表す） を表す。 )
は H、 低級アルキル、 ァリール、 -(C0)R18\ -(CS) R18\ -(C0)N R18a 19a 、 -(CS)N R18aR19\ -(C0)0R2°または- (CS)0R2° (ここで R18a、 R19\ R2°は前述 した基を表す） を表し；
R10は H、 低級アルキルおよびァリールを表し；
R11は H、 低級アルキルおよびァリ一ルを表し；
R12は Hヽ 低級アルキル、 ァリール、 -(C0)R18a、 -(CS) R18\ -(C0)N 18aR19a 、 -(CS)N R18aR19\ -(C0)0R2fl、 -(CS)OR20 (ここで R18a、 R19\ R2()は前述した 基を表す） 又は下記一般式 （6)で表されるような置換基を表し；
Υ3丫，、 R26
R27
(6)
(式中 sは 1から 6を表し；
Υ3は 0または Sを表し；
R26は Η、 低級アルキルおよびァリールを表し； R27は H、 低級アルキル、 ァリール、 -0R18a、 - (C0)R18a、 -(CS) R18\ -(C0)N R18aR19\ - (CS)N R18aR19a、 -(C0)0R2°、 -(CS)OR20 (ここで R18a、 R19a、 R20は 前述した基を表す） を表す） ；
または R11及び R12は窒素原子と一緒になつて下記一般式 （7) で表されるような 置換基を表す。
Figure imgf000015_0001
(7)
(ここで Υ3は 0または Sを表し、 R27は前述した基を表す。 ） ） 本発明に於ける 「低級」 という語は、 炭素数が 1〜 6の基を示している。 アル キル基、 アルケニル基、 、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキルアミノ基、 ァ ルキルチオ基、 アル力ノィル基の成分としてのアルキル基は直鎖若しくは分岐鎖 状であることができる。 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブ チル基、 ペンチル基、 へキシル基、 セカンダリー及び夕一シャリーブチル基がそ のようなアルキル基の例である。 これらのうち、 炭素数が 1〜4の基が好ましい 。 ァリール低級アルキル基は例えばベンジル基等が挙げられる。 ヘテロ原子は、 窒素、 酸素、 硫黄等が挙げられる。 ハロゲン原子はフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 を示している。 本明細書において、 ァリール基は、 置換及び無置換のァリール基 を意味し、 好ましくはフヱニル及び置換されたフヱニル基でありハロゲン、 アル キル及びアルコキシが特に置換基として考えられる。 シクロアルキル基の例とし ては、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられる。 鎖中にヘテロ原子 を含んでも良いシクロアルキル基の例としては、 テトラヒドロビラニル基、 ピぺ リジル基、 ピロリジニル基、 ビペラジニル基等が挙げられる。
上記 （I) 中一般式 （ 1) 、 （2) 、 （3) 、 （4) において Aで表される基 は -CH=CH -、 -C -C -、 -S -、 -C¾- S -、 -S-C¾_が好ましく、 特に- CH=CH-が好 ましい。
a、 b、 cおよび dはそれぞれ独立して CHが好ましい。
R1〜R4は水素原子が好ましい。
V-Wで表される基は好ましくは C = C、 CH— CH、 CH— N、 または N- CHから選択され、 特に C二 Cが好ましい。
Zで表される基は好ましくは C、 CHまたは Nから選択され （ただし Zが Cの とき点線で表される結合は二重結合となり、 Zが CHまたは Nのとき点線で表さ れる結合は単結合となる） 、 特に好ましくは Cである。
nは好ましくは 1または 2を表し、 特に好ましくは 2である。
R5及び R6は水素原子が好ましく、 または R5及び R6は一緒になつて =0が好ましい
Y1は好ましくは酸素原子を表す。
Bで表される基である NR17 a、 -N 17a(C¾)v CHR21 -の R 17としては水素原子が 好ましく、 -NR17a(C )vCHR2に、 -(CH2)V-CHR2にの R21としては水素原子、 ヒド ロキシメチル基が好ましい。 Bとしては- (C¾)V-CHR2'が特に好ましい。 Vは 0 から 3が好ましいが特に 2と 3が好ましい。
また Gで表される基は- (CO)-または共有結合が好ましい。
mは 0〜6を表し、 0から 3が好ましい。
P及び qは好ましくはそれぞれ独立に 1を表し、 Y2は炭素原子及び硫黄原子のい ずれもが好ましい。 R7及び R8として水素原子、 低級アルキル、 ァリール、 _(C0)R18a、 -(C0)N R18a R19\ -(C0)0Rz°が好ましい。 ここで R18aは低級アルキルが好ましいが特にメチ ル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 セカンダリー及び夕一シャリーブチル基が好 ましい。 R19aは水素原子、 低級アルキル基が好ましく、 または it18 aと一緒になつ てシクロアルキルを形成するものが好ましい。 flとしては低級アルキル基が好 ましく特にメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 セカンダリー及び夕一シャリ 一ブチル基が好ましい。
または R7及び R8として上記一般式 （5)で表される基が好ましい。 式中 sは 0〜 2が好ましく、 Εは好ましくは CHR23を表し （ここで R23は好ましくは Ηを表す） 、 Υ Υ4は好ましくは 0を表す；また R24は好ましくは Ηを表し、 R25は好ましくは- OR 2°、 -(C0)0R2°を表す。
R9として- (C0)0R2°が好ましい。
R1Qは好ましくは Hを表し；
R11は好ましくは Hを表し；
R12は好ましくは上記一般式 （6)で表されるような置換基を表し；
(式中 sは好ましくは 2または 3を表し； Y3は好ましくは 0を表し；
6は好ましくは Hを表し； R27は好ましくは- ΟίΤ、 -(CO)OR2。を表す） 。
または R11及び R12は窒素原子と一緒になつて上記一般式 （7)で表されるよう な置換基を表すのが好ましい。 （式中、 fは好ましくは 0を表し、 R27は好ましく は - 0R2Q、 - (C0).(ffi2°を表す）
また不斉炭素原子を有する場合その立体配置は （R) 体、 （S) 体またはそれ らの混合物のいずれもが好ましい。
又、 一般式 （ 1) 、 （2) 、 （3) 及び （4) 中、 '
V— Wが C = C、 CH— CH、 または N— CHで表され；
Zは CHまたは Nから選択され （ただし Zが Cのとき点線で表される結合は二重 結合となり、 Zが CHまたは Nのとき点線で表される結合は単結合となる） ；
Bが NR17a、 CHR21、 C¾CHR21で表され （ここで R17aは H、 低級アルキルおよびァ リールを表し、 R21は H、 低級アルキル、 ァリール、 ヒドロキシ低級アルキル、 -C H2SH、 _CH2CH2SCH3、 -CH2(C0) Hい - CH2C¾ (CO)NHい -CH2C00H、 - CH2CH2C00H、 - (C¾ )4NHい -(C¾ )3NHC(NH2 )=M, ベンジル、 4-ヒドロキシベンジル、 3-インド ィルメチル、 5-イミダゾィルメチルを表す） ；
R18a l、 低級アルキル、 ァリールで表され、 1119!1が11、 低級アルキル、 ァリー ルで表され；または R18aと R19aが一緒になつてハロゲン、 - CF3、 低級アルキル、 ァリ一ルを置換基として持ってもよいシクロアルキルで表され、 R25及び R27がそ れぞれ H、 低級アルキル、 ァリール、 、 -(C0)R18\ - (CS) Rl 8\ -(C0)N R18aR'9 a、 -(CS)N R18aR1 \ -(C0)0R2Qまたは- (CS)0R2°で表わされるジァリールァルケ ン誘導体、 ジァリールアルキル誘導体及びそれらの医藥的に許容しうる塩が好ま しい。
又、 一般式 （ 1)、 (2)、 (3) 及び （4) 中、
Aが -CH=CH -、 - C¾- CH2-、 - S -、 -CH2- S -、 -S-CH2-を表し；
a、 b、 cおよび dがそれぞれ CHを表し；
R3及び R4がそれぞれ Hを表し；
R5及び R6がそれぞれ Hを表し；
または R5及び が一緒になつて =0を表し；
nが 1または 2を表し、
Y1が 0を表し；
Bが皿17 a、 CHR21、 C¾CHR21を表し （ここで R21は H、 低級アルキル、 ァリール 、 -CH20Hを表す） ；
Gが- (CO)-または共有結合を表し；
inが 0から 6を表し； p及び qがそれぞれ 1を表し；
及び R8がそれぞれ独立に H、 低級アルキル、 ァリール、 _(C0)R18a (ここで R1 8aは H、 低級アルキル、 ァリールを表す） 、 -(C0)N R18aR19a、 （ここで ίΠ Η 、 低級アルキル、 ァリールであり ；または R18aと一緒になつてハロゲン、 -CFい 低級アルキル、 ァリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルを表す） 、 -(CO)OR20 (ここで R2°は炭素数 1から 12のアルキル基、 ァリール、 環中にへテ 口原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す） または下記一般式 （8) で表さ れる基であり ；
Figure imgf000019_0001
(8)
(式中 Υ4及び Υ3はそれぞれ 0を表し； sは 1または 2を表し；
Εは CHR23を表し （ここで R23は Ηを表す） ；
R24は Ηを表し；
R25は- (C0)0R2Qを表す） ；
R9が- (C0)0R2Qを表し；
Rlflが Hを表し；
！^が！！を表し；
R12が下記一般式 （9)で表されるような置換基を表し； 3 γ'、 R26
(9)
(式中 sは 2または 3を表し；
Y3は 0を表し；
R26は Hを表し；
R27は- (C0)0R2°を表す）
または Rn及び R12が窒素原子と一緒になつて下記一般式 （1 0) で表されるよ うな置換基を表すジァリ一ルアルケン誘導体、 ジァリ一ルアルキル誘導体及びそ れらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
Figure imgf000020_0001
又、 一般式 （ 1) 中、 Aが - CH=CH-、 -C¾- C -を表し；
a、 b、 cおよび dがそれそれ CHを表し；
及び R2がそれぞれ Hを表し；
R3及び R4がそれぞれ Hを表し；
V— Wが C=Cを表し； nが 2を表し；
R5及び R6がそれぞれ Hを表し；
Y1が 0を表すジァリールァルケン誘導体、 ジァリ一ルアルキル
誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
又、 一般式 （1)、 (2)、 (3)及び （4) 中、
V— Wが C = C、 CH— CH、 または N—CHで表され；
Zが C、 CHまたは Nから選択され （ただし Zが Cのとき点線で表される結合は二重 結合となり、 Zが CHまたは Nのとき点線で表される結合は単結合となる） ；
Bが- (CH2)V- CHR21を表し （ここで Vは 2または 3を表し、 R21は H、 低級アルキ ル、 ァリ一ル、 ヒドロキシ低級アルキル、 -C¾ SH、 - CH2 CH2 SC¾、 -CH2 (C0)NH2、 -C¾CH2(C0)N¾、 ベンジル、 4-ヒドロキシベンジル、 3-インドイルメチル、 5-ィ ミダゾィルメチルを表す） ；
R18aMi、 低級アルキル、 ァリールで表され、 1119!1が11、 低級アルキル、 ァリー ルで表され；または R18aと R19aが一緒になつてハロゲン、 - CF3、 低級アルキル、 ァリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルで表されるジァリールアル ケン誘導体、 ジァリールアルキル誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好 ましい。
又、 一般式 （ 1 ) 中、
Aが -CH=CH -、 -CH2-CH2-を表し；
a、 b、 cおよび dがそれぞれ CHを表し；
R 、 R R R5及び R6がそれぞれ Hを表し；
V— Wが C=Cを表し；
mが 0を、 nは 2を表し；
Y1が酸素原子を表し、 Gが共有結合を表し、
IT及び R8がそれぞれ独立に H、 低級アルキル、 -(CO) R18a (ここで R18aは H、 低 級アルキル、 ァリールを表す） 、 -(C0)0R2° (ここで R2°は炭素数 1から 12のァ ルキル基、 ァリールを表す） で表されるジァリールアルケン誘導体、 ジァリール アルキル誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
本発明では、 これらのうち、 下記一般式 （ 1 1) で示されるジァリールァルケ ン誘導体、 ジァリールアルキル誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩がさら に好ましい。
Figure imgf000022_0001
(式中、 R28は炭素数 1から 1 2のアルキル基または炭素数 1から 12の環状 アルキル基または環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基である。 好 ましくは分岐アルキル基であり、 特に炭素数 3〜 8の分岐アルキル基が好ましい 本発明では、 これらのうち、 Aは -CH=CH -、 -CH2-CH2-を表し；
a、 b、 cおよび dがそれぞれ CHを表し；
R's R2、 R\ R\ R5及び R6がそれぞれ Hを表し；
V— Wが C=Cを表し；
Zが Cかつ点線で表される結合が二重結合を表し；
nが 2を表し；
Y1が 0を表すのが好ましい。
また、 一般式 （1) 〜 （4) 中、 特に、 一般式 （1) で表される化合物が好ま しい。 特に上記好ましい基を有する化合物がさらに好ましい。
本発明の活性成分である N型カルシウムチャネル拮抗剤としては、 更に、 下記 一般式 （1— A) で示される化合物又はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
Figure imgf000023_0001
(式中、 Aが -CH二 CH -、 - CH2-CH2-、 -S-を表し；
Bが- (C )v- CHR2にを表し （ここで Vは 0から 3を表し、 R21は H、 低級アルキル 、 ァリール、 ヒドロキシ低級アルキル、 -(CH2 )w- COOR29、 -(CH2 )w - R2 R30 (こ こで R29、 R3Qはそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表し、 wは 0〜 4を表す） を表す） ；
Gが- (CO)-または共有結合を表し；
mが 0から 6を表し；
R7及び R8がそれぞれ独立に H、 低級アルキル、 ァリール、 - (C0)R18a (ここで R1 8aは H、 低級アルキル、 ァリール、 環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアル キル基を表す） 、 - (C0)0R2(1、 （ここで R2°は炭素数 1から 1 2のアルキル基、 ァ リール、 環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す。 ）
本発明の活性成分である N型カルシウムチヤネル拮抗剤又はそれらの医薬的に 許容しうる塩としては、 特に、 下記化合物群 （ 1— B) 又はそれらの医薬的に許 容しうる塩が好ましい。
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
. (1-Β)
特に、 下記式で示される化合物、 その類縁体又はそれらの医薬的に許容し得る 塩が好ましい。
Figure imgf000024_0003
本発明の活性成分である Ν型カルシウムチャネル拮抗剤又はそれらの医薬的に
2 2
差替え用紙（規則 26) 許容しうる塩としては、 表 1に記載された下記 （II)〜 （X) で示される化合物 又はそれらの医薬的に許容しうる塩も好ましい。
(II) ： (一） 一 1 - [ (4ーシァノー 5—メチルー 4一フエニル） へキシル] —4一 [2— （4一フルオロフエノキシ） ェチル] ピぺラジン又はそれらの医薬 的に許容しうる塩：
(III) ： (2R) 一 N— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (4R) —3— t一ブトキシカルボ二ルチアゾリジ ンー 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド又はそれらの医薬的に許容しう る塩：
(IV) : 3—フエニルプロピル 4一 （3， 4ージクロ口フエニル） 一 2—メチ ルチオ一 6— [ (2- (1ーピペリジニル） エトキシ） メチル] —1， 4ージヒ ドロピリミジン一 5—カルボキシレート又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
(V) ： (S) 一 4ーメチルー 2—メチルァミノペンタン酸 [4, 4一ビス （ 4一フルオロフェニル） プチル] アミ ド又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
(VI) ： [S- (R*5 R*) ] -2- [ (4-t e r t一ブチルベンジル） メチ ルァミノ] 一 4ーメチルペンタン酸 [2— (4—べンジルォキシフエニル） 一 1— t e r t—プチルカルバモイルェチル] アミ ド又はそれらの医薬的に許容し つる塩：
(VII) ： (S) 一 2—アミノー 1一 {4— [ (4一ペンジルォキシフヱニル） ― (3—メチル一2—ブテン一 1一ィル） ァミノ] ピぺリジン一 1ーィル } -4 ーメチルペンタン一 1一オン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
(VIII) ： 1一 （6， 6—ジフエニルへキサノィル） 一 4一 [ (2E) 一 3—フ ェニル—2—プロべニル] ピぺラジン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
(IX) ： 2— {4- [ビス （4—フルオロフェニル） メチレン] ビぺリジン一 1 —ィル } 一 1一 [5 - (2—クロ口べンゾィル） 一 1ーメチルー 1 H—ピロ一ル 一 3—ィル] エタノン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
(X) ： 2— （6 , 7—ジメ 卜キシー 3， 4ージヒドロー 1 H—イソキノリン一 2—ィル） 一 1— [ 5— （4—メ トキシベンゾィル） 一 1ーメチルー 1 H—ピロ —ルー 3—ィル] エタノン又はそれらの医薬的に許容しうる塩。
また、 活性成分として、 '(a)ガバペンチン若しくはプレガパリン又はそれらの 医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b)N型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれら の医薬的に許容しうる塩を含有する疼痛の予防 ·軽減 ·治療のための医薬組成物 において、 N型カルシウムチャンネル拮抗剤が上記一般式 （I) 〜 （X) 、 （ 1一 A )、 若しくは、 化合物群 （1— B ) で示される化合物又はそれらの医薬的に許 容しうる塩であるのが好ましい。 特に、 一般式 （Π) 〜 （X) 若しくは化合物群 ( 1一 B ) で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。 また、 活性成分として、 （a)疼痛を予防 ·軽減 ·治療する有効量のガバベンチ ン若しくはプレガパリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b) 疼痛を 予防 ·軽減 ·治療する有効量の上記化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 を哺乳動物に投与することを特徴とする疼痛の予防 ·軽減 ·治療方法において、 N型カルシウムチャンネル拮抗剤が上記一般式 （I) 〜 （X) 、 （ 1—A )、 若しく は、 化合物群 （ 1— B ) で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩で あるのが好ましい。 特に、 一般式 （Π) 〜 （X) 若しくは化合物群 （1一 B ) で 示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
また、 疼痛の予防 '軽減 ·治療剤製造のための、 （a)ガバペンチン若しくはプ レガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b)N型カルシウムチヤ ンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩の使用において、 N型カルシゥ ムチャンネル拮抗剤が上記一般式 （I) 〜 (X) 、 （ 1—A)、 若しくは、 化合物群 ( 1— B ) で示される化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩であるのが好ま しい。 特に、 一般式 （Π) 〜 （X) 若しくは化合物群 （1—B) で示される化合 物又はそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
本発明の医薬組成物は、 例えば疼痛の予防 ·軽減 ·治療剤として用いることが できる。
「疼痛」 とは、 組織の実質的または潜在的障害と関連した、 または、 そのよう な傷害の言葉によって表される不快な感覚、 情緒的体験と定義される。 この疼痛 としては、 例えば、 歯痛 ·手術時の痛み ·術後疼痛 ·産科痛 ·筋痛等の急性痛、 慢性関節リゥマチ ·変形性関節症等に伴なう慢性炎症性疼痛、 三叉神経痛 ·帯状 疱疹後神経痛 ' ヒト免疫不全ウィルス感染により引き起こされる疼痛 '糖尿病性 神経痛，幻肢痛 ·カウザルギ一等の神経因性疼痛、 癌に伴う疼痛、 内蔵痛、 心因 性疼痛、 背部痛、 反射性交感神経性ジストロフィー等が挙げられる。 さらに、 本 発明の医薬組成物は、 片頭痛、 慢性頭痛の予防 ·軽減 ·治療剤としても利用でき 。
本発明の活性成分であるガバペンチン若しくはプレガパリン、 及び、 N型カル シゥムチャンネル拮抗剤は、 医薬的に許容しうる塩の形態を取っていても良く、 例えば、 アンモニゥム塩 'ナトリウム 'カリウム等のアルカリ金属との塩、 カル シゥム ·マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩、 モルホリン ·ピペリジン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン · リジン等の塩基性 アミノ酸との塩、 塩酸 ·硫酸 ·硝酸 ·臭化水素酸♦ リン酸等の無機酸との塩、 シ ユウ酸 'マレイン酸 '酒石酸 'フマル酸 'コハク酸等の有機酸との塩、 メタンス ルホン酸 ·ベンゼンスルホン酸 · p—トルエンスルホン酸等のスルホン酸との塩 を挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、 活性成分として、 （a)ガバペンチン若しくはブレガバ リン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b)N型カルシウムチャンネル 拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩を組み合わせることにより得られる。 これらの活性成分は、 別々にあるいは同時に、 公知の手段に従って、 医薬的に許 容しうる担体と混合することによって製剤化されていても良い。
本発明の医薬組成物の剤形としては、 例えば、 錠剤 ·散剤 ·丸剤 ·顆粒剤 ·力 プセル剤 ·シロップ等の経口剤、 皮下注射剤 ·静脈内注射剤 ·筋肉内注射剤 ·硬 膜外腔注射剤 ·クモ膜下腔注射剤等の注射剤、 経鼻投与製剤 ·経皮製剤 ·軟膏剤 等の外用剤、 直腸坐剤 ·膣坐剤等の坐剤、 点滴剤等が挙げられる。 適当な製薬担 体の例としては、 カルボキシメチルセルロース 'ェチルセルロース等のセル口一 ス誘導体、 ポテトスターチ 'コーンスターチ等の澱粉類、 乳糖 'ショ糖等の糖類 、 ピーナツ油 'コーン油 'ゴマ油等の植物性油、 ポリエチレングリコール、 アル ギン酸、 ゼラチン、 タルク等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、 投与時に、 活性成分として、 （a)ガバペンチン若しく はプレガパリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b) N型カルシウム チャンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩とが組み合わされていれば よい。 すなわち、 本発明の活性成分として、 （a)ガバペンチン若しくはプレガバ リン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b) N型カルシウムチャンネル 拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩は同時に投与される場合もあれば、 時 間差をおいて順次投与される場合もある。 同時に投与される場合、 本発明の各活 性成分は同時に製剤化して得られる単一の製剤として投与される場合もあれば、 各活性成分を別々に製剤化して得られる複数の製剤を同一投与経路もしくは異な る経路で投与する場合もある。 時間差をおいて順次投与される場合は、 各活性成 分を別々に製剤化して得られる複数の製剤は、 同一の投与絰路または異なる投与 経路で投与される。 この際の各活性成分の投与順序は適宜選択できる。
本発明の医薬組成物は哺乳動物に対して用いられる。 本発明の医薬の投与量は 、 投与対象、 投与対象の年齢および体重、 症状、 投与時間、 剤形、 投与方法、 薬 剤の組み合わせ等により、 適宜選択できるが、 通常、 成人 1日あたりの投与量と して、 ガバペンチンもしくはプレガバリンまたはそれらの塩は約 1 m gから 3600 mg、 N型カルシウム拮抗剤は 0.01〃 gから 5gを用いる。
本発明のジァリールアルケン誘導体及びジァリールアルキル誘導体 （1)、 ( 2)、 (3)および （4) は次に示した方法を用いることにより製造することが できる。
例えば、 一般式 （1)および （3) において、 が酸素原子であり、 Bが- ( C H2 )v - C H 1であり、 R5と R6が一緒になつて酸素原子や硫黄原子を表して いないジァリールアルケン誘導体及びジァリールアルキル誘導体 （1— 1) およ び （3— 1) 、 また一般式 （2) において、 が酸素原子であり、 R5と R6が 一緒になつて酸素原子や硫黄原子を表していないジァリールアルケン誘導体及び ジァリールアルキル誘導体 （2— 1) は次の様にして製造することができる。
Figure imgf000030_0001
ァミン （13) または （16) とカルボン酸 (14) または （15) とを例え ばトリエチルァミン等の塩基存在下、 1ーェチルー 3— （3， ージメチルァミノ プロビル） カルポジイミ ド、 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド等の縮合 剤を用いて縮合し、 目的とするジァリールアルケン誘導体及びジァリールアルキ
28
差替え用紙（規則 26) ル誘導体を得ることができる。 このとき、 3_ (10， 1 1—ジヒドロ一 5H— ジベンゾ [a，d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） ピロリジンについては [Patent ： Frl522934]にしたがって合成した。 また R21がヒドロキシアルキル基である （
1— 1) 、 （1— 3) は R21に対応するエステルを有する （14) または水酸基 を保護した （14) を用いて縮合後エステルを水素化ホウ素リチウム等の還元剤 で還元あるいは保護基を脱保護することにより得ることもできる。 R21中にカル ボキシル基を有する （1— 1) 、 （1— 3) は R21に対応するエステルを有する
(14) を用いて縮合後エステルを例えば水酸ィ匕ナトリゥム等の塩基を用いて加 水分解することによつても得られる。 また Rzl中に 1級または 2級アミノ基を有 する （1— 1)、 （1一 3) はたとえば tert-ブトキシカルボニル基等でアミノ 基を保護した （ 14) を用いて縮合後酸等によって脱保護することによつても得 られる。
また、 一般式 （1) および （3) において、 Y,が酸素原子であり、 Bが NR17 \ -NR17a(CH2)vCHR2にであり、 R5と R6が一緒になつて酸素原子や硫黄原子を 表していないジァリールアルケン誘導体及びジァリールアルキル誘導体 （1— 2 ) 、 （1— 2，） 、 (3-2) および （3— 2，） は例えば次の様にして製造する ことができる。
Figure imgf000032_0001
ァミン （13) または （16) とァミン （17) または （17') とを例えば トリェチルァミン等の塩基存在下、 1， 1， 一カルボニルビス _ 1H—イミダゾ ール （CDI) と反応させ目的とするジァリールアルケン誘導体及びジァリール
30
差替え用紙 (規則 26) アルキル誘導体を得ることができる。 また R21がヒドロキシアルキル基である （ 1一 2，） 、 (3-2')は R21に対応するエステルを有する （17，） または水 酸基を保護した （17，） を用いて縮合後エステルを水素化ホウ素リチウム等の 還元剤で還元あるレヽは保護基を脱保護することにより得ることもできる。
(1-3) および （3— 3) において、 次のように t—ブトキシカルボニル基 (Boc基） が存在している場合、 例えばトリフルォロ酢酸、 塩酸などの酸を用 いて （1— 4) および （3— 4)のようなァミンとすることができる。 これに例 えばトリェチルァミンのような塩基の存在下、 例えば酸クロライ ドまたは酸無水 物またはクロ口蟻酸エステルまたは力ルバミン酸クロライ ドなどのァシル化剤を 用いてァシル化し、 （1— 5)および （3— 5)のようなジァリ ルアルケン誘 導体及びジァリ一ルアルキル誘導体を得ることができる。
Figure imgf000033_0001
3
差替え用紙（規則 26 また、 一般式 （1) において、 が酸素原子であり、 Bが- (CH2)V-CHR2にで あり、 V=Wが N— .Cであり、 nが 2であり、 R5と R6が一緒になつて酸素原子 や硫黄原子を表していないジァリールアルキル誘導体 (1-6) は例えば次の様 にして製造することができる。 ただし、 Xは I, Br, C1などのハロゲンまた はメタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 p—トルェ ンスルホニルォキシなどのスルホ二ルォキシ基を表す。
Figure imgf000034_0001
(18)のようなァニリン誘導体に対し、 （19)のようなハロゲン化物また はスルホン酸エステルを例えば水素化ナトリゥムまたはリチウムジィソプロピル アミ ドなどの塩基存在下で反応させると、 （20)のような 3級ァニリン誘導体 を得ることができる。 この （20) に対し、 例えばパラジウム炭素、 水酸化パラ ジゥム炭素、 ラネ一ニッケルなどの触媒を用いて脱ベンジル化を行い、 （21) のような 2級ァミンを得ることができる。 この 2級ァミン （21) に対し、 例え ばトリエチルァミン等の塩基存在下、 1ーェチルー 3— （3， ージメチルァミノ
32
差替え用紙（規則 26 プロピル） カルポジイミ ド、 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド等の縮合 剤を用いて （14)のようなカルボン酸と縮合し、 目的とするジァリールァルケ ン誘導体及びジァリールアルキル誘導体を得ることができる。'また R21がヒドロ キシアルキル基である （1— 6)は R21に対応するエステルを有する （14) ま たは水酸基を保護した （14) を用いて縮合後エステルを水素化ホウ素リチウム 等の還元剤で還元あるいは保護基を脱保護することにより得ることもできる。 また （4) において が酸素原子の場合、 （22)のようなカルボン酸と （ 23) のようなァミンとを例えばトリェチルァミン等の塩基存在下、 1一ェチル 一 3— (3， 一ジメチルァミノプロビル） カルポジイミ ド、 1, 3—ジシクロへ キシルカルポジイミ ド等の縮合剤を用いて縮合し、 目的とするジァリールァルケ ン誘導体及びジァリールアルキル誘導体 （4— 1) を得ることができる。 .
Figure imgf000035_0001
(22)
(4-1)
(22) のうち、 Z = C、 n=0の化合物 (24) は例えば以下のように合 成できる。
33
差替え用紙（規則 26)
Figure imgf000036_0001
• 例えば、 水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ドなどの塩基存在下 、 ケトン （25) をジェチルホスホノ酢酸ェチル （26) と縮合させ、 目的化合 物 （24) を ί寻ることができる。
また、 本発明に記載された上記（Π)〜(Χ)で示される化合物は、 例えば、 表 1 から表 2に示される文献記載の方法等に従って製造することができる。
参考例
次に、 本発明に記載される化合物の製造方法を、 参考例としてさらに詳細に説 明するが、 本発明はこれら参考例に何ら限定されるものではない。
参考例 1
t—ブチル 2— [4— (5H—ジペンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリ デン） —1ービペリジニル] 一 2—ォキソェチルカルバメートの合成：
4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1ーピぺ リジン 3. 00 g (10. 9mmol) 、 N— t—ブトキシカルボニルグリシン 2. 29 g (13. 2mmol) 、 1ーェチルー 3— （3， ージメチルアミノプ 口ビル） カルポジイミド塩酸塩 3. 14 g (16. 4mmol) 、 4—ジメチル アミノビリジン 122mg (1. 0 Ommo 1) をジクロロメタン 50 m 1に溶 解した。 トリェチルァミン 2. 20 g (3. 04mmo 1) を加えて一晩撹拌し た。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで 3回抽出後、 有機
34
：差替え用紙（規則 26) 層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥したのち 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル 4 ： 1〜2 ： 1) で精製して表題化合物を得た。
収量 4. 29 g (10. 2mmo 1) 収率 94%
MS (ESI, m/z) 431 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.44 (9H， s)， 2.15-2.35 (4H, m)， 3.02 (2H, m)， 3.42 (1 H, m)， 3.81-4.01 (3H, m)， 5.51 (1H， br s), 6.92 (2H, s), 7.15-7.38 (8H， m).
参考例 2
2- [4- (5 H—ジペンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1一 ピベリジニル] —2—才キソェ夕ンァミン塩酸塩の合成：
t—ブチル 2— [4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1—ピベリジニル] 一 2—ォキソェチルカルバメート 1. 40g (3 . 25mmo 1) を 1， 4—ジォキサン 20 m 1に溶解し、 4規定塩酸/ 1， 4 一ジォキサン溶液 12mlを加えて一晩撹拌した。 4規定水酸ィ匕ナトリウム水溶 液で中和後、 溶媒を減圧留去し、 飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチル で 3回抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。 酢 酸ェチル：へキサン 1 ： 2の溶液 10mlを足し、 4規定塩酸/ 1, 4ージォ キサン溶液 2mlを加えた。 生じた沈殿を濾別後、 酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2の溶液で洗浄し、 風乾した。 さらに減圧下乾燥し、 表題化合物を得た。
収量 1. 15 g (3. 06mmo 1) 収率 94%
MS (ESI, m/z) 415 (M+H+DMSO- d6 )+
Ή-NMR (CDC13 ) (フリー体）: 2.12-2.36 (4H, m), 2.36 (2H, s)， 2.76-3.12 (2H, m), 3.13-3.50 (3H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.12-7.38 ( 8H, m). 参考例 3
ェチル 2— [4一 （5H—ジベンゾ [a, d] [ 7 ] ァヌレン一 5—イリデン ) — 1ーピベリジニル] 一 2—ォキソェチルカルバメートの合成：
2— [4一 （ 5 H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1 —ビベリジニル] 一 2—才キソエタンァミン塩酸塩 375mg ( 1. 0 Ommo 1) をジクロロメタン 3mlに溶解し、 トリェチルァミン 3◦ 3mg (3. 00 mmo 1) を加えた後にクロ口蟻酸ェチルエステル 13 Omg (1. 2 Ommo 1) をジクロロメタン 3mlに溶解したものをゆっくりと加えた。 一晩撹拌した 後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 無水硫 酸ナ卜リゥムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲルクロマトグ ラフィ一 （ジクロロメタン：メ夕ノ一ル 98 : 2) で粗精製後、 シリ力ゲルク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 1 : 2) で精製して表題化合物を得 た。
収量 2 13mg (0. 528mmo l) 収率 53%
MS (ESI, m/z) 403(M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.24 (3H, t)， 2.12-2.36 (4H, m)， 2.97-3.10 (2H, m), 3. 38-3.50 (2H, m), 3.86-4.02 (3H， m)， 4.13 (2H， q)， 5.65 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.20 (2H， m)， 7.23-7.38 (6H, m).
参考例 4
t-ブチル （1 S) — 1一 { [4一 （ 5 H—ジベンゾ [a, d] ァヌレン一 5— イリデン） 一 1—ピベリジニル] カルボ二ル} 一 3—メチルプチルカルバメート の合成：
4- (5H—ジベンゾ [a, d] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1—ピぺリジン 10 Omg (0. 366mmo l) 、 N— t—ブトキシカルボニル— （L) 一口 イシン 109mg (0. 439mmo l) 、 1—ェチルー 3— （3， ージメチル ァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 105mg (0. 549mmo l) 、 4 ージメチルアミノビリジン 5 mg (0. 04mmo 1) をジクロロメタン 2ml に溶解し、 トリェチルァミン 74mg (0. 73mmo 1) を加えてー晚撹拌し た。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出後、 有機層を 飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥したのち減圧 下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル
84 : 16〜 75 : 25) で精製して表題化合物を得た。
収量 29. 5mg (0. 065mmo l) 収率 17%
MS (ESI, m/z) 487(M+H)+
^-NMR (CDC13 ): 0.84-0.99 (6H， m), 1.23-1.31 (2H， m), 1.41 (9H, d), 1. 70 (1H, m), 2.10-2.40 (4H, m)3 2.90-3.20 (2H, m)， 3.61 (1H, m), 3.94 (1H ， m), 4.62 (1H3 m), 5.28 (1H， d), 6.92 (2H， d), 7.14-7.38 (8H, m).
参考例 5
( 1 R) -N- {2- [4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5— イリデン） 一 1ービベリジニル] 一 2—ォキソェチル } 一 2， 2—ジメチルシク 口プロパンカルボキシアミ ド の合成：
2— [4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1 —ピペリジニル] 一 2—ォキソエタンァミン塩酸塩 20 Omg (0. 542mm o 1) をジクロロメタン 1. 5mlに溶解し、 トリェチルァミン 137mg (1 . 36mmo 1) を加えた後に （S) — 2， 2—ジメチルシクロプロパンカルボ ン酸クロライド 86. lmg (0. 65 Ommo 1) をジクロロメタン 0. 5m 1に溶解したものをゆっくりと加えた。 1時間撹拌した後、 シリカゲルクロマト グラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール 98 : 2) で粗精製後、 シリ力ゲル クロマトグラフィー (Chromatorex™ NH, Fuji Silysia Chemical LTD.ヽ へキサ ン：酢酸ェチル 92 ： 8〜 1 ： 4) で精製して表題化合物を得た。 収量 154mg (0. 362mmo 1) 収率 67%
MS (ESI, m/z) 427 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13 ): 0.73 (1H， m), 1.04-1.19 (7H， m), 1.36 (1H， m), 2.12-2. 36 (4H， m)， 2.96-3.12 (2H， m)， 3.40-3.52 (1H， m), 3.80-4.16 (3H， m)， 6.6 5 (IH, bs)， 6.92 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m)， 7.21-7.40 (6H， m).
参考例 6
( 1 R) -N- {2— [4— (10, 1 1—ジヒドロー 5 H—ジベンゾ [a, d ] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1ーピベリジニル] 一 2—才キソェチル } 一 2， 2—ジメチルシクロプロパンカルボキシアミ ドの合成：
( 1 R) 一 N— {2 - [4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5 一イリデン） 一 1—ピペリジニル] 一 2—ォキソェチル } —2, 2—ジメチルシ クロプロパンカルボキシアミ ド 72. 8mg (0. 17 lmmo 1) にェタノ一 ル 1 Oml中パラジウム炭素 （ 10%w/v) 72. 8 mgを加え、 水素ガス雰囲 気中 4. 0 MP aで一晩撹拌した。 濾過後、 減圧下溶媒を留去して表題化合物を 得た。
収量 67. lmg (0. 157mmo 1) 収率 92%
MS (ESI, m/z) 429(M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 0.75 (IH, dd), 1.05-1.41 (7H， m), 1.37 (IH, dd), 2.30- 2.51 (4H, in), 2.35-2.82 (2H, m), 3.09-3.24 (2H, m), 3.31-3.46 (2H, m)， 3 .48-3.60 (IH, m)， 4.00-4.19 (3H， m), 6.68 (IH, br s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.04-7.18 (6H, m).
参考例 8
N— {2- [4一 （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレンー5—イリデン ) — 1ーピペリジニル] 一 2—ォキソェチル } —2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成： 2 - [4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1 ーピペリジニル] —2—ォキソエタンァミン塩酸塩 10 Omg (0. 2 1mm o 1) をジクロロメタン 1 mlに溶解し、 トリェチルァミン 82. 3mg (0. 813mmo 1) を加えた。 ピバリン酸クロライ ド 39. 2mg (0. 325m mo 1) をジクロロメタン 0. 5mlに溶解したものをゆっくりと加えた。 30 分間撹拌した後、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 9 ： 1〜3 ： 1) で精製して表題ィ匕合物を得た。
収量 62. 9mg (0. 152mmo 1) 収率 56%
MS (ESI, m/z) 415 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13 ): 1.21 (9H, s), 2.14-2.35 (4H， m), 2.98-3.12 (2H， m)， 3.
40-3.53 (1H, m), 3.88-4.09 (3H, m)， 6.83 (1H， br s), 6.92 (2H, s)， 7.12-
7.22 (2H， m)， 7.22-7.40 (6H, m).
参考例 9
N— （t—プチル） 一4— [4— ( 5 H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン —5—イリデン） 一1ーピベリジニル] —4—ォキソブタンアミ ドの合成：
4— [4一 （5H—ジベン V [a, d] [7]ァヌレン一 5—イリデン） 一1 —ピベリジニル] 一 4_ォキソブタン酸 10 Omg (0. 268mmol) 、 t —ブチルァミン 23. 5mg (0. 321mmol) 、 4—ジメチルアミノビリ ジン 3mg (0. 03mmol) 、 1—ェチルー 3— (3， 一ジメチルアミノプ 口ピル） カルポジイミ ド塩酸塩 77. lmg (0. 402mm 01) をジクロ口 メタン lmlに溶解しトリェチルァミン 35. 2mg (0. 348mmo 1) を 加えて一晩撹拌した。 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 2： 1-4 : 6)で精製し、 表題化合物を得た。
収量 33. 3mg (0. 078mmo 1) 収率 29%
MS (ESI, m/z) 429 (M+H)+ Ή-NMR (CDCI3 ): 1.32 (9H, s)， 2.08-2.36 (4H, m), 2.41 (2H, t), 2.50-2. 71 (2H, m), 2.24-2.96 (2H， m), 3.58 (1H， m)， 3.93 (1H, m)， 5.77 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.14-7.38 (8H， m).
参考例 10
N- {2- [4一 （ 5 H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1〜ピベリジニル] —2—ォキソェチル } — 2—メチル一 1—プロパンァミン 塩酸塩の合成：
t一プチル 2- [4- (5H-ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン）一 1ーピペリジニル] —2—ォキソェチル （イソプチル） 力ルバメート 128. 5mg (0. 264mmo 1) を 1 , 4—ジォキサン 1 m 1に溶解し、 4規定塩酸/ 1 , 4—ジォキサン溶液 0. 5 mlを加えて一晩撹拌した。 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで 3回抽出した。 無水硫酸ナ卜リゥ ムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸ェチル 89 : 1 1〜 65 : 35) で精製した。 溶媒を減圧下留 去後、 ジェチルエーテル 2 mlに溶解し、 4規定塩酸/酢酸ェチル溶液を加えて 生じた沈殿を濾取、 ジェチルェ一テルで洗浄後、 減圧下乾燥させて表題化合物を 得た。
収量 102. 6 g (0. 242mmo 1) 収率 92%
MS (ESI, m/z) 387 ( +H)+
'Η -匿 (CDC13 )： 1.08 (6H, d)， 2.10-2.40 (5h, m)， 2.70-3.10 (4H， m), 3 .41 (1H， br s), 3.69-4.10 (3H, m)， 6.92 (2H, s)， 7.10-7.21 (2H, m)， 7.23 -7.39 (6H， m)， 9.03 (1H， br s)， 9.68 (1H， br s).
参考例 1 1
N— {3- [4一 （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1—ビベリジニル] —3—ォキソプロビル }— 2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成：
工程 1
N- (2， 2—ジメチルプロパノィル） 一/?—ァラニンの合成：
3—ァミノプロピオン酸メチル塩酸塩 558mg (4. 03mmo 1) を 1規 定水酸化ナトリウム水溶液 20mlに溶解させ、 すぐにビバリン酸クロライ ド 3 62mg (3. 0 Ommo 1) を加えて 4時間撹拌した。 2規定塩酸水溶液 15 mlを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減 圧下溶媒を留去し、 表題化合物を得た。
収量 173mg (0. 929mmo 1) 収率 23%
Ή-NMR (CDC13): 1.18 (9H， s), 2.60 (2H, t)， 3.51 (2H, q)， 6.34 (1H， br s
) .
工程 2
N— {3- [4— (5H—ジべンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） —1—ピペリジニル] _ 3—ォキソプロビル } —2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成：
4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ピぺ リジン 275mg (1. 01mmo l) 、 N- (2， 2—ジメチルプロパノィル ) — ァラニン 90. Omg (0. 48 Ommo 1) , 1—ェチルー 3 _ (3 ， —ジメチルァミノプロビル） カルボジイミ ド塩酸塩 193mg (1. 01mm o 1)、 4ージメチルァミノピリジン 6mg (0. 05mmo 1) をジクロロメ タン 3mlに溶解した。 トリェチルァミン 152 mg (1. 5 Ommo 1) を加 えて 3時間撹拌する。 シリ力ゲルクロマトグラフィー （ChromatorexTM NH3 Fuji
Silysia Chemical LTD.、 へキサン：酢酸ェチル 89 ： 11〜7： 3)で粗精 製し、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 2 ： 3〜 1 ： 4 ) で精製して表題ィ匕合物を得た。 収量 147mg (0. 343mmo 1) 収率 72%
MS (ESI, m/z) 429 ( +H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.16 (9H， s)， 2.11-2.36 (4H， m), 2.48 (2H, q)， 2.94-3. 12 (2H, m)， 3.52 (3H， q)， 3.84-4.00 (1H， m)， 6.62 (1H， t), 6.92 (2H， s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.22-7.38 (6H， m).
参考例 12
N— {2- [4一 （5H-ジペンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ビペリジニル] 一 2—ォキソェチル } 一 3, 3—ジメチルブタンアミ ドの 合成：
2- [4- ( 5 H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1 —ピベリジニル] 一 2—才キソェ夕ンァミン塩酸塩 80. Omg (0. 217m mo 1) をジクロロメ夕ン 1 mlに溶解し、 トリェチルァミン 75. 9mg (0 . 75 Ommo 1) を加えた。 3, 3—ジメチルブタン酸クロライ ド 35. 1 m g (0. 26 Ommo 1) をジクロロメタン 0. 5 m 1に溶解したものをゆつく りと加えた。 30分間撹拌した後、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル 93 ： 7〜3 ： 1) で精製して表題化合物を得た。
収量 80. lmg (0. 187mmo 1) 収率 86%
MS (ESI, m/z) 429 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.03 (9H, s), 2.12 (2H3 s)， 2.15-2.39 (4H, m), 2.96-3. 11 (2H, m), 3.40-3.54 (1H， m), 3.88-4.13 (3H, m), 6.49 (1H, br s)， 6.92 (2H, s), 7.14-7.21 (2H， m)， 7.21-7.41 (6H, m).
参考例 13
イソプロビル 2- [4- (5H-ジペンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1—ビベリジニル] 一 2—ォキソェチルカルバメートの合成：
2— [4一 （ 5 H—ジペンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1 ーピベリジニル] —2—ォキソエタンァミン塩酸塩 80. Omg (0. 217m mo 1) をジクロロメタン lmlに溶解し、 トリェチルァミン 75. 9mg (0 . 75 Ommo 1) を加えた。 クロ口蟻酸イソプロピルエステル 31. 9mg ( 0. 26 Ommo 1) をジクロロメ夕ン 0. 5 m 1に溶解したものをゆっくりと 加えた。 30分間撹拌した後、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル 93 ： 7〜3 ： 1) で精製して表題化合物を得た。
収量 38. 6mg (0. 093mmo 1) 収率 43%
MS (ESI, m/z) 417(M+H)+
Ή-N R (CDC1, ): 1.23 (6H， d)， 2.12-2.48 (4H, m)， 2.92-3.11 (2H， m), 3. 36-3.53 (IH, m), 3.83-4.09 (3H, m)， 4.90 (1H， m), 5.59 (1H， br s)， 6.92 (2H, s), 7.14-7.20 (2H， m)， 7.23-7.38 (6H, m).
参考例 14
N— {3- [4- (511—ジべンソ' [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） — 1—ピベリジニル] 一 3—ォキソプロピル } 一 2, 2—ジメチル— 1一プロパ ンァミン塩酸塩の合成：
t—ブチル 3— [4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1ーピペリジニル] 一 3—ォキソプロビル （ネオペンチル） カルバメ —ト 184. Img (0. 357mmo 1) に 4規定塩酸/ /1， 4一ジォキサン 溶液 5mlを加え、 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 ジェチルエーテル 5 mlを加えて 4規定塩酸/酢酸ェチル溶液 lmlを入れ、 生じた沈殿を濾取、 ジ ェチルエーテルで洗浄後、 減圧下乾燥させて表題化合物を得た。
収量 149mg (0. 357mmo 1) 収率 100%
MS (ESI, m/z) 415 (M+H)+
'Η-舰 (CDC13 ): 1.24 (9H, s)， 2.14-2.43 (4H, m), 2.52 (2H, s), 2.62-3. 37 (6H, m), 3.52 (IH, m)， 3.95 (IH, m), 6.92 (2H, s), 7.12-7.24 (2H, m), 7.26-7.40 (6H， m)， 9.05 (1H, br s), 9.55 (1H, br s).
参考例 15
N- ( ( 1 S) - 1 - { [4- ( 5 H—ジベンゾ [a， d] ァヌレン一 5—イリ デン） 一1ーピペリジニル] カルボ二ル} —3—メチルプチル） 一 1ーァゼパン カルボキシアミ ド合成：
4一 （ 5 H—ジペンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1ービぺ リジン 100mg (0. 366mmo l) 、 N— t—ァゼパンカルボキシアミ ド 一 （L) 一口イシン 124mg (0. 439mmo l) 、 1一ェチル一3— (3 ' ージメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 105g (0. 549mm o 1) 、 4ージメチルアミノビリジン 5 mg (0. 04mmo 1) をジクロロメ タン 2mlに溶解した。 トリェチルァミン 74mg (0. 73mmo l) を加え て一晩撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出 後、 有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥 したのち減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル 4 ： 1〜 65 ： 35 ) で粗精製後、 再度シリ力ゲルクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル 3 ： 1) で精製して表題化合物を得た。
収量 98. 9mg (0. 194mmo l) 収率 53%
MS (ESI, m/z) 512 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13 ): 0.54-1.02 (6H, m), 1.23-1.82 (11H, m), 2.10-2.25 (4H, m), 3.00 (1H, m), 3.16 (1H， m)， 3.39 (4H， m), 3.65 (1H, m), 3.3 (1H, m), 4.90 (1H, m)， 5.21 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.15-7.39 (8H, m).
参考例 16
t—ブチル 2— [4一 （ 10, 1 1—ジヒドロー 5H—ジベンゾ [a， d] [ 7] ァヌレン一 5—イリデン） 一1ーピペリジニル] 一 2—ォキソェチルカルバ メートの合成： t—ブチル 2— [4- (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1—ビベリジニル] —2—ォキソェチルカルバメート 400mg ( 0. 93 Ommo 1) にエタノール 5 ml中パラジウム炭素 （ 10%w/v) 40 Omgを加え、 水素ガス雰囲気中 3. 9 MP aで一晩撹拌した。 濾過後、 減圧下 溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 397 g (0. 918mmo 1) 収率 99%
MS (ESI, m/z) 433 ( +H)+
'H-NMR (CDC13 ): 1.46 (9H， s)， 2.29-2.50 (4H, m)， 2.77-2.92 (2H， m), 3. 08-3.21 (2H， m), 3.31-3.45 (2H， m)， 3.45-3.56 (1H, m)， 3.87-4.10 (3H, m) ， 5.56 (1H, br s), 7.00-7.07 (2H， m), 7.09-7.20 (6H， m).
参考例 17
t—プチル 2—ォキソ一 2— [4— ( 9 H—チォキサンテン— 9—イリデン） — 1ーピぺリジニル] ェチルカルバメ一トの合成：
4— (9 H—チォキサンテン一 9—イリデン） 一 1—ピぺリジン 50 Omg ( 1. 79mmo l) 、 1—ェチル一 3— (3' —ジメチルァミノプロピル） カル ボジィミド塩酸塩 515mg (2. 69mmo 1) をジクロロメタン 5 m 1に懸 濁させ、 N— t—ブトキシカルボニルグリシン 415mg (2. 15mmo 1) 、 トリェチルァミン 362mg (3. 58mmo l) 、 4—ジメチルァミノピリ ジン 22mg (0. 18mmo 1) を加えた。 一晩撹拌の後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し たのち減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメ タン ：メタノール 98 : 2) で粗精製後、 薄層シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメ夕ン：メタノール 15 : 1) で精製して表題化合物を得た。
収量 43. lmg (0. 10 Ommo 1) 収率 5. 6%
MS (ESI, m/z) 437 (M+H)+ 1 H-NMR (CDC13 ): 1.45 (9H, s), 2.50-2.64 (2H, m), 2.68-2.81 (2H， m), 2. 92-3.14 (2H, m), 3.52-3.62 (IH, m), 3.85-4.10 (2H， m)， 4.13-4.24 (IH, m) ， 5.53 (1H， br s)， 7.16-7.32 (6H, m), 7.48-7.54 (2H, d).
参考例 18
ェチル 2— [4— ( 10， 11ージヒドロ一 5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ビベリジエル] 一 2—ォキソェチルカルバメー 卜の合成：
ェチル 2— [4一 （5H—ジベンゾ [a, d] [ 7 ] ァヌレン一 5—イリデ ン） 一 1ーピペリジニル] — 2—ォキソェチルカルバメート 105mg (0. 2 61 mmo 1) にエタノール 3m 1中パラジウム炭素 （ 10%w/v) 10 Omg を加え、 水素ガス雰囲気中 3. 6 MP aで一晩撹拌した。 濾過後、 減圧下溶媒を 留去して表題化合物を得た。
収量 10 1. 8mg (0. 252mmo 1) 収率 97%
MS (ESI, m/z) 405 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13 ): 1.26 (3H, t), 2.30-2.52 (4H， m), 2.75-2.92 (2H, m), 3. 08-3.23 (2H, m)， 3.30-3.45 (2H, m), 3.45-3.58 (IH, m)， 3.90-4.20 ( 5h, m ), 5.68(1H, br s)， 6.98-7.07 (2H, m), 7.07-7.21 (6H, m).
参考例 19
ェチル 2—ォキソ一 2— [4- (9H—チォキサンテン一 9一イリデン） 一 1 ーピベリジニル] ェチルカルバメートの合成：
工程 1
2- [4- (9 H—チォキサンテン一 9—ィリデン） 一 1ービペリジニル] —2 —ォキソェ夕ンァミン塩酸塩の合成：
t一ブチル 2—ォキソ一 2— [4一 （9 H—チォキサンテン一 9—イリデン ) - 1ーピペリジニル] ェチルカルバメート 135mg (0. 297 mmo 1) をジォキサン 2 mlに溶解し、 4規定塩酸/ 1, 4一ジォキサン溶液 2 mlを加 えて一晩撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、 酢酸ェチル で 2回抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。 ジ クロロメタン 2mlを足し、 4規定塩酸/ 1， 4—ジォキサン溶液 2 mlを加え る。 生じた沈殿を濾別後、 ジクロロメタンで洗浄し、 風乾した。 さらに減圧下乾 燥し、 表題化合物を得た。
収量 72. 4mg (0. 195mmo l) 収率 66%
'H-NMR (DMS0-d6): 2.40-2.54 (2H, m)， 2.57-2.80 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3. 34-3.75 (1H, m)， 3.80-3.96 (3H, m)， 7.22-7.48 (6H, m)， 7.57 (2H, d), 8.1 6 (3H, br s).
工程 2
ェチル 2—才キソー 2— [4— （9H—チォキサンテン一 9一イリデン） 一 1 ーピペリジニル] ェチルカルバメートの合成：
2— [4一 （ 9 H—チォキサンテン一 9一イリデン） 一1—ピベリジニル] 一 2—才キソェ夕ンァミン塩酸塩 5 Omg (0. 134mmo 1) をジクロロメ夕 ンに溶解し、 トリェチルァミン 41 mg (0. 405mmo 1) を加えた後クロ 口蟻酸ェチルエステル 17. 5mg (0. 16 lmmo 1) をジクロロメタン 0 . 5mlに溶解したものを加えた。 15分撹拌の後、 薄層シリカゲルクロマトグ ラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 85 : 100) で精製し、 表題ィ匕合物を得た 収量 36. 7mg (0. 0897mmo 1) 収率 67%
MS (ESI, m/z) 409 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.26 (3H， t), 2.48-2.64 (2H, m)， 2.68-2.82 (2H， m), 2. 92-3.16 (2H, m), 3.51-3.64 (1H， m), 3.90-4.24 ( 5h, m), 5.67 (1H, br s), 7.22-7.33 (6H, m)3 7.51 (2H, d). 参考例 20
t-ブチル 3— [4一 （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレンー5—イリ デン） 一 1ーピベリジニル] — 3—ォキソプロピル力ルバメートの合成： 4一 （5H-ジペンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1ーピペリ ジン 50mg (0. 183mmo 1) をジクロロメタン 1 m 1に溶解し、 N—t 一ブトキシカルボ二ルー 3—ァミノプロピオン酸 41. 5mg (0. 219mm o 1)、 4ージメチルァミノピリジン 2mg (0. 018mmo 1) 、 卜リエチ ルァミン 37mg (0. 366mmo l) 、 1—ェチル—3— （3， —ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塌 52. 6mg (0. 274 mm o l) を 加えて一晚撹拌した。 薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル 2 : 3) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 72. 3mg (0. 163mmo 1) 収率 89%
MS (ESI, m/z) 445 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1,49 (3H， s), 2.12-2.36 (4H, m), 3.86-3.36 (4H, m)， 3. 52-3.28 (1H, m), 3.85-4.08 (1H, m)， 4.40-4.58 (1H， d), 4.69-4.83 (1H, d) , 5.16 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.13-7.22 (2H, m)， 7.22-7.39 (6H, m). 参考例 21
t—ブチル （4 S) — 4一 { [4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレ ン一 5—イリデン） 一 1ーピベリジニル] カルボ二ル} 一 1, 3—チアゾリジン 一 3—カルボキシレートの合成：
N— t—ブトキシカルボニル— 3—ァミノプロピオン酸のかわりに 3— （ t— ブトキシカルボニル） — 1， 3—チアゾリジン一 4一力ルボン酸を用いて参考例 20と同様に反応、 精製を行った。
収量 70. 8mg (0. 145mmo 1) 収率 79%
MS (ESI, m/z) 489 (M+H)+ -赚 (CDC13 ): 1.29-1.52 (9H, m), 2.10-2.50 (4H, m), 2.70-3.45 (4H, m ), 3.51-3.76 (1H, m), 3.82-4.07 (1H3 m)， 4.47 (1H, d), 4.75 (1H, ， 4.8 2-5.23 (1H, m)， 6.92 (2H, s)， 7.17 (2H， d), 7.20-7.40 (6H, m).
参考例 22 · t一プチル （2R) — 2— { [4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレ ンー 5—イリデン） 一1ーピペリジニル] カルボ二ル} 一 1一ピロリジンカルボ キシレートの合成：
4- (5H-ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） ― 1—ビぺ リジン 100mg (0. 366mmo 1) s N— t一ブトキシカルボ二ルー （L ) —プロリン 94. Omg (0. 439 mm o 1 )、 4—ジメチルァミノピリジ ン 4mg (0. 036mmo l) 、 1ーェチルー 3— （3， ージメチルアミノプ 口ピル） カルポジイミド塩酸塩 105. 2mg (0. 548mmo 1) をジクロ ロメタン lmlに溶解しトリエチルァミン 74mg (0. 73 lmmo 1) を加 えて 3時間撹拌した。 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 1 : 1) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 155. 8mg (0. 33 lmmo 1) 収率 9 1%
MS (ESI, m/z) 471(M+H)+
lH-N R (CDC13): 1.26-1.52 (9H， m), 1.60-2.53 (8H, m)， 2.80-3.26 (2H， m )， 3.28-3.71 (3H, m), 3.77-4.10 (1H, m)， 4.46-4.72 (1H， m)， 6.92 (2H, s) , 7.11-7.40 (8H， m).
参考例 23
t—ブチル 2— [3- ( 10, 1 1—ジヒドロー 5H—ジベン [a， d] [ 7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ピロリジニル] —2—ォキソェチルカルバ メートの合成：
3— （10， 11ージヒドロ一 5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5 —ィリデン） 一 1—ピロリジン 94. Omg (0. 36mmo l) 、 N— tーブ トキシカルボニルグリシン 83. 7mg (0. 44mmol) 、 1ーェチルー 3 一 （3， ージメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 103. 8mg (0 . 54 mm 01 )、 4一ジメチルァミノビリジン 4. 4mg (0. 04mmo 1 ) をジクロロメタン lmlに溶解した。 トリェチルァミン 72. 8mg (0. 7 2mmo 1) を加えて一晚撹袢した。 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル 88 ： 12〜5 ： 1) で精製して表題化合物を得た。
収量 97. 9 g (0. 217mmo 1) 収率 72%
MS (ESI, m/z) 419 (M+H)+
-腿 (CDC13): 1.43 (9H， s), 2.48-2.67 (1H， m)， 2.70-3.00 (3H, m), 3. 20-3.39 (3H， m), 3.58-4.00 (4H， m), 4.30 (1H, t)， 5.45 (1H, br s)， 7.00- 7.24 (8H, m).
参考例 24
t一ブチル 2— （4—ジベンゾ [b, e] チェピン一 11 (6H) —イリデン - 1—ピベリジニル） 一 2一ォキソェチルカルボキシレートの合成：
4—ジベンゾ [b, e] チェピン一 11 (6H) —イリデン一 1ーピペリジン 88. Omg (0. 30mmo l) 、 N— t一ブトキシカルボニルグリシン 69 . 6mg (0. 36mmo l) 、 1ーェチルー 3— （ 3 ' —ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミ ド塩酸塩 86. 3g (0. 45mmol) 、 4—ジメチルァ ミノピリジン 3. 7mg (0. 03mmo 1) をジクロロメタン lmlに溶解し た。 トリェチルァミン 60. 7mg (0, 6 Ommo 1) を加えてー晚撹拌した 。 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 88 ·· 12〜5 ： 1 ) で精製して表題化合物を得た。
収量 115. 8g (0. 257mmo l) 収率 86%
MS (ESI, m/z) 451 (M+H)+ 1 H-NMR (CDCI3 ): 1.45 (9H, s)， 2.09-2.20 (2H， m)， 2.38-2.61 (2H, m), 3. 10-3.52 (4H, m), 3.34-4.08 (3H, m)， 4.86 (1H, d)， 5.52 (1H, br s)， 6.96- 7.16 ( 5h， m), 7.20-7.35 (3H, m).
参考例 25
2- [4- (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1— ピベリジニル] 一 2—ォキソェチルホルムアミ ドの合成：
2- [4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1 —ピペリジニル] — 2—才キソェ夕ンァミン塩酸塩 15 Omg (0. 406mm o 1) 、 2, 2—ジメチル _ 1一ョ一ドプロパン 80. 5mg (0. 406mm o 1) 、 炭酸力リウム 84. 3mg (0. 61 Ommo 1) を N， N—ジメチル ホルムアミ ド lmlに溶解し、 120°Cでー晚撹拌した。 シリカゲルクロマトグ ラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 9 ： 1〜2 ： 3) で精製して表題化合物を得 た。
収量 18. 8mg (0. 052mmo 1) 収率 13%
MS (ESI, m/z) 359 (M+H)+
1 H-NMR (CDCI3 ): 2.14-2.38 (4H, m), 2.96-3.12 (2H, m)， 3.40-3.52 (1H， m ), 3.88-4.18 (3H, m), 6.76 (1H, br s)， 6.93 (2H, s)， 7.10-7.42 (8H, m)， 8.25 (1H, s).
参考例 26
t—ブチル 2— [4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリ デン） 一 1—ビベリジニル] —2—ォキソェチル （イソプチル） 力ルバメートの 合成：
工程 1
N- ( t—ブトキシカルボニル） —N—イソブチルグリシンの合成：
イソプチルァミン 366mg (5. 01mmo l) 、 トリェチルァミン 1. 5 2 g (15. Ommo 1) を水 10ml中に溶解し、 ブロモ酢酸 695 mg (5
. 0 Ommo 1) を加えて 1時間撹拌した。 さらに、 ジ （t—プチル） ジカーボ ネート 1. 63g (7. 5 Ommo 1) の 1， 4 _ジォキサン 5 m 1溶液を加え
、 さらに 1時間撹拌した。 1規定水酸化ナトリウム水溶液 1 Omlを加え、 ジク ロロメタンで 2回抽出する。 さらに、 水層に 1規定塩酸水溶液 1 1mlを加え、 ジクロロメタンで 3回抽出した。 この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの ち減圧下溶媒を留去して表題ィヒ合物を得た。
収量 829. lmg (3. 58mmo 1) 収率 72%
1 H-NMR (CDC13 ): 0.89 (6H, d)， 1.45 (9H， d)， 1.83 (1H, m), 3.09 (2H, t)，
3.93 (2H, d).
工程 2
t—ブチル 2— [4— （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5_イリ デン） 一 1—ピペリジニル] 一 2—ォキソェチル （イソプチル） 力ルバメートの 合成：
N- (t一ブトキシカルボニル） 一 N—イソプチルグリシン 178mg (0. 768mmo l) 、 4- (5H—ジベンゾ [a, d] ァヌレン一 5—ィリデン） - 1—ピペリジン 15 Omg (0. 549mmo 1) 、 1—ェチル— 3— (3， ージメチルァミノプロビル） カルポジイミ ド塩酸塩 21 Omg (1. 1 Ommo 1) 、 4—ジメチルアミノビリジン 6mg (0. 05mmo 1) をジクロロメ夕 ン 2mlに溶解した。 トリェチルァミン 139mg (1. 37mmo 1) を加え て 1時間撹拌した。 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 9 5 ： 5〜4 ： 1) で精製して表題化合物を得た。
収量 222. lmg (0. 456mmo 1) 収率 83%
MS (ESI, m/z) 487 (M+H)+
Ή-NMR (CDCI3): 0.87 (6H, d), 1.44 (9H, d)， 1.85 (1H， m), 2.10-2.48 (4 H， m), 3.42-3.40 (4H, m)， 3.49 (1H, br s), 3.72-4.34 (3H， m), 6.92 (2H, s)， 7.12-7.38 (8H， m).
参考例 27
t一ブチル 2 - [4— ( 5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリ デン） — 1ービペリジニル]一 2—ォキソェチル （メチル） 力ルバメートの合成
N— （t一ブトキシカルボニル） 一 N—メチルグリシン 83. lmg (0. 4 39mmo 1) 、 4一 （5H—ジペンゾ [a， d] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1ーピペリジン 10 Omg (0. 366mmo 1)、 1—ェチル一 3— (3' - ジメチルァミノプロビル） カルボジイミド塩酸塩 105mg (0. 549mmo 1)、 4—ジメチルアミノビリジン 5 mg (0. 04mmo 1) をジクロロメ夕 ン 1. 5mlに溶解した。 トリェチルァミン 74. Omg (0. 732mmo 1 ) を加えて 1時間撹拌した。 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル 89 ： 1 1〜65 ： 35) で精製して表題化合物を得た。
収量 102mg (0. 229mmo 1) 収率 63%
MS (ESI, m/z) 445 (M+H)+
'H-NMR (CDC13 ): 1.45 (9H， d), 2.12-2.37 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.95-3. 12 (2H, m), 3.49 (1H, br s)， 3.82-4.18 (3H， m), 6.93 (2H， s), 7.14-7.36 (8H, m).
参考例 28
N- (t一プチル） — N， 一 {2- [4一 （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァ ヌレン一 5—イリデン） 一1ーピベリジニル] 一 2—ォキソェチル } ゥレアの合 成：
1, 1' —カルボニルビス一 1 H—イミダゾール 89. 2mg (0. 55 mm o 1)、 トリエチルァミン 25. 3mg (0. 25mmo 1) をテトラヒドロフ ラン 2. 5mlに溶解させ、 t一プチルァミン 36. 6mg (0. 5 Ommo 1 ) をテトラヒドロフラン 1mlに溶かしたものをアルゴン気流下 0。Cでゆつくり と加えた。 1時間撹拌の後、 2— [4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌ レン一 5—イリデン） 一 1ービベリジニル] 一 2—ォキソエタンァミン塩酸塩 1 10. 7mg (0. 3 Ommo 1) およびトリエチルァミン 30. 3mg (0. 3 Ommo 1) をテトラヒドロフラン 1 m 1に溶解させたものをゆつくりと加え た。 2時間撹拌後、 減圧下溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル 85 ： 15〜3 ： 2) で精製して表題ィ匕合物を得た。
収量 70. 7mg (0. 165mmo 1) 収率 66%
MS (ESI, m/z) 430(M+H)+
Ή- MR (CDC13 ): 1.31 (9H, s)， 2.10-2.35 (4H， m)， 2.03-3.10 (2H, m)， 3. 40-3.52 (1H, m), 3.84-4.10 (3H， m), 4.56 (1H, br s)， 5.30 (1H, s), 6.92 (2H， s), 7.14-7.24 (2H, m)， 7.27-7.7.27 (6H, m).
参考例 29
t一ブチル 2— ( {2— [4— （5H-ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1ービベリジニル] 一 2—ォキソェチル } ァミノ） 一2—ォキ ソェチルカルバメートの合成：
2- [4- ( 5 H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1 —ピペリジニル] 一 2—才キソェ夕ンァミン塩酸塩 35. Omg (0. 095m mo l) 、 N—t—ブトキシカルボニルグリシン 19. 7mg (0. 1 14mm o l) 、 1一ェチル—3— （3， 一ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩 酸塩 27. 2mg (0. 142mmo l) 、 4ージメチルァミノピリジン 1 mg (0. 0 lmmo 1) をジクロロメタン 1mlに溶解した。 トリェチルァミン 1 9. 2mg (0. 19 Ommo 1) を加えて 1時間撹拌した。 シリカゲルクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 7 ： 3~3 ： 7) で精製して表題化合物 を得た。
収量 31. 8mg (0. 065mmo 1) 収率 69%
MS (ESI, m/z) 488 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13 ): 1.45 (9H， s), 2.12-2.38 (4H, m), 2.94-3.11 (2H， m), 3. 38-3.52 (2H， m), 3.85 (2H, d), 3.91-4.10 (3H， m), 5.06 (1H， br s), 6.92 (2H， s)， 7.00 (1H， br s)， 7.13-7.22 (2H， m)， 7.22-7.39 (6H， m).
参考例 30
t—プチル 3— ( {2— [4— （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1ーピペリジニル] 一 2—ォキソェチル } ァミノ） 一 3—ォキ ソプロピル力ルバメートの合成：
2— [4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1 ーピベリジニル] 一 2—才キソェ夕ンァミン塩酸塩 35. Omg (0. 095m mo 1)、 N— t一ブトキシカルボ二ルァラニン 21. 5mg (0. 114mm o l) 、 1ーェチルー 3— （3， ージメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩 酸塩 27. 2mg (0. 142mmo l) 、 4ージメチルアミノビリジン 1 mg (0. 0 lmmo 1) をジクロロメタン lmlに溶解する。 卜リエチルァミン 1 9. 2mg (0. 19 Ommo 1) を加えて 1時間撹拌する。 シリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 7 ： 3〜3 ： 7) で精製して表題化合物 を得た。
収量 32. 5mg (0. 065mmo l) 収率 68%
MS '(ESI, m/z) 502 (M+H)+
1 H-NMR (CDCI3): 1.42 (9H， s)， 2.12-2.38 (4H， m), 2.45 (2H, t), 3.04 (2 H, m)， 3.32-3.51 (3H, m)， 3.87-4.10 (3H3 m), 5.14 (1H, br s), 6.59 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.13-7.40 (8H, m).
参考例 31 t—ブチル 3— [4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリ デン） —1—ピベリジニル] 一 3—ォキソプロビル （ネオペンチル） カルバメ一 卜の合成：
2, 2—ジメチルプロビルアミン 872mg ( 10. Ommol) をェタノ一 ル 10mlに溶解し、 ナトリウムエトキシド 34. Omg (0. 5 Ommo 1) 、 ェチルアクリル酸 1. 00g (10. Ommo 1) を加えて一晩撹拌した。 水 を lml加えて有機溶媒を減圧下留去し、 ジ （t—プチル） ジカーボネート 2. 62g (12. Ommol) と 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 25 m 1を加えて 3時間 30分間撹拌した。 ジクロロメタンで 2回抽出した後、 水層を 1規定塩酸 水溶液で中和し、 ジクロロメタンで 3回抽出して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し たのち減圧下溶媒を留去した。 これをジクロロメタン 2mlに溶解し、 4— (5 H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1ーピペリジン 14 5mg (0. 531mmo l) 、 1—ェチル一 3— (3， 一ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミ ド塩酸塩 122mg (0. 637mmo l) 、 4—ジメチル アミノビリジン 6mg (0. 05mmo 1) を加えた。 さらにトリェチルァミン 107. 5mg (1. 06mmo 1) を加えて 2時間撹拌した。 シリカゲルクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 89 ： 11〜4： 1)で精製して表題 化合物を得た。
収量 233mg (0. 452mmo l) 収率 85%
MS (ESI, m/z) 515 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13 ): 0.91 (9H, s)， 1,43 (9H， s), 2.10-2.40 (4H, m), 2.48-2. 71 (2H, m), 2.94-3.21 (4H， m)， 3,49 (2H， t)， 3.62 (1H， m), 3.85-3.98 (1H ， m)， 6.92 (2H, s), 7.14-7.23 (2H, m)， 7.23-7.38 (6H， m).
参考例 32
t—ブチル 2— [4— (10， 11—ジヒドロー 5H—ジベンゾ [b, f ] ァ ゼピン一 5—ィル） 一1—ピペリジニル] — 2—ォキソェチルカルバメートの合 成：
5— （4ーピペリジニル） 一 10, 11—ジヒドロ一 5 H—ジベンゾ [b, f ] ァゼピン 60. Omg (0. 216mmo 1)、 N— t—ブトキシカルボニル グリシン 50. Omg (0. 258mmol) 、 1ーェチルー 3— （3， 一ジメ チルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 62. lmg (0. 324mmo 1 )、 4ージメチルアミノビリジン 3mg (0. 03mmo 1) をジクロロメタン lmlに溶解した。 トリェチルァミン 43. 7m.g (0. 432mmo l) を加 えて 1時間撹拌した。 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル
89 : 1 1〜 65 : 35) で精製して表題化合物を得た。
収量 8 1. lmg (0. 186mmo 1) 86%
MS (ESI, ffl/z) 436 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13 ): 1.43 (9H， s)， 1.60-1.77 (2H, a), 1.98-2.10 (2H, m), 2. 77 (2H, br s), 3.15 (1H， m), 3.28 (1H， m), 3.38-3.60 (3H, m), 3.80-4.02 (3H, m)， 4.20 (1H， m)， 5.50(1H, br s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.05-7.15 (6H, m).
参考例 33
t一ブチル （ 1 S) — 1一 { [4一 （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレ ンー 5—イリデン） 一 1ーピベリジニル] カルボ二ル} 一 3—メチルブチル （メ チル） 力ルバメートの合成：
ジクロロメタン 1 Oml中 t—ブトキシカルボ二ルー N—メチルー L一口イシ ン 389mg (l. 59mmo l) 、 1ーェチルー 3— (3' —ジメチルァミノ プロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 31 lmg ( 1. 62mmol) 、 4一 （5H ージペンゾ [a, d] [7]ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1—ピぺリジン 416 mg (l. 52mmol) 、 トリェチルァミン 0. 22ml (1. 59mmo 1 ) を室温で 1晚撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタン で抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 3 : 1) で精製し表題化合物を 得た。
収量 368mg (0. 74mmo 1) 収率 48%
MS (ESI, m/z) 501 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 0.86-0.98 (6H, dd), 1.34-1.65 (10H, m), 2.03-2.38 (4H， m)， 2.64-2.84 (3H, m), 2.88-4.18 (6H3 m), 4.78-5.12 (1H， m), 6.90-6.94 (2H, m)， 7.11-7.38 (8H, m).
参考例 34
N— ( (I S) — 1一 { [4一 （5H—ジペンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5 —イリデン） — 1ーピペリジニル] カルボ二ル} —3—メチルプチル） — N—メ チルァミン 塩酸塩の合成：
t—ブチル （ 1 S) — 1一 { [4一 （5H—ジペンゾ [a, d] [7] ァヌ レン一 5—イリデン） 一 1ービベリジニル] カルボ二ル} 一 3—メチルブチル （ メチル） 力ルバメート 344mg (0. 69mmo 1) を 1, 4一ジォキサン 2 mlに溶解し 4規定塩酸 /1， 4一ジォキサン溶液 4mlを加えた。 室温で 5時 間撹拌後減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 301mg (0. 69mmo 1) 収率 100%
MS (ESI, m/z) 401 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13 ) ： 0.86-1,04 (6H, m), 1.66-2.01 ( 5H， m)， 2.16-2.56 (4 H, m)， 2.72 (3H, d)， 2.94-3.26 (2H, m)， 3.54-3.72 (1H， m), 3.94-4.08 (1H ， m), 4.24-4.35 (1H, m), 6.89-6.93 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.22-7.38 (6H, m).
参考例 35 t一ブチル 2— [ [3— （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5-ィ ル） プロピル] (メチル） ァミノ] _ 2—ォキソェチルカルバメ一卜の合成： ジクロロメタン 5ml中 t一ブトキシカルボニルグリシン 129mg (0. 7 4mmo 1) に氷浴下 1—ェチルー 3— （3， ージメチルァミノプロピル） カル ボジィミ ド塩酸塩 134mg (0. 7 Ommo 1)、 プロトリプチリン塩酸塩 1 76mg (0. 59mmol) 、 トリエチルァミン 0. 176ml (1. 26m mo 1) を加え室温で 1晚撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えジク ロロメタンで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 3 : 1)で精製し表 題ィ匕合物を得た。
収量 228mg (0. 54mmo 1) 収率 92%
MS (ESI, ffl/z) 421 (M+H)+
Ή-N R (CDC13): 1.13-1.30 (2H, m)， 1.44 (9H， s)， 1.64-1.76 (2H， m)， 2 .73 (3H, d)， 3.27-3.42 (1H, m), 4.36 (1H， s)， 5.31 (1H, s), 5.98 (1H, s) ， 6.49 (2H, s)， 7.29-7.50 (8H, m).
参考例 36
t—ブチル 2— [ [3— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） プロピル] (メチル） ァミノ] —2—ォキソェチルカルバメートの合成 工程 1
3— （5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 N—メチル 一 1一プロパンァミンの合成：
クロ口ホルム 2 Oml中シクロベンザプリン塩酸塩 2. 467 g (7. 91m mo 1) に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 20mlを加え室温で 10分間撹拌し た。 クロ口ホルムで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した 。 残渣にトルエン 15mlを加え 80°Cに加熱しクロロギ酸ェチル 4. Oml ( 41. 8mmo 1)加え 80°Cで 1晚撹拌した。 さらにクロロギ酸ェチル 4. 0 ml (41. 8mmo 1)加え 2日間加熱撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 1 ： 1)で精製した。 これに 1ーブ夕ノール 11. 4ml、 粉状の水酸ィ匕カリウム 1. 97g (35. lmm o 1) を加え 120°Cで 4時間加熱撹拌した。 室温で反応液を水に注ぎクロロホ ルムで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮し表題化合物を得 た。
収量 1. 725g (6. 60mmol) 収率 83%
MS (ESI, m/z) 262 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13 ): 2.26-2.35 (2H, m), 2.30 (3H， s), 2.53-2.66 (2H， m)， 5. 53 (1H， t)， 6.86 (2H， d)， 7.21-7.37 (8H, m).
工程 2
t—ブチル 2— [ [3— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） プロピル] (メチル） ァミノ] — 2—ォキソェチルカルバメートの合成 ジクロロメタン 5ml中 t一ブトキシカルボニルグリシン 105mg (0. 6 0mmol) 、 1—ェチルー 3— (35 —ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 1 l lmg (0. 58mmol) 、 3— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 N—メチルー 1 _プロパンァミン 133mg ( 0. 51 mm 01 ) 、 トリェチルァミン 0. 08ml (0. 57mmol) を 室温で 1晚撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えジクロロメタンで抽 出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 2 : 1)で精製し表題化合物を得た 収量 130mg (0. 3 lmmo 1) 収率 61%
MS (ESI, m/z) 419 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.45 (9H, d), 2.23-2.52 (2H, m), 2.68 (3H, d), 3.10-3 .58 (2H, m)， 3.72-3.88 (2H， m)， 5.40-5.53 (2H, m), 6.84-6.88 (2H, m), 7. 15-7.40 (8H， m).
参考例 37
t—ブチル （ I S) — 1— { [ [3— （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌ レン一 5—イリデン） プロピル] (メチル） ァミノ] カルボ二ル} 一 3—メチル ブチル （メチル） 力ルバメートの合成：
ジクロロメタン 10ml中 t一ブトキシカルボ二ルー N—メチルー L一口イシ ン 280mg (l. 14mmo l) 、 1一ェチル一 3— ( 3 ' —ジメチルァミノ プロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 204mg ( 1. 06mmo l) 、 3- (5H ージベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 N—メチル一 1—プロ パンアミン 27 lmg ( 1. 04mmo 1) 、 トリエチルァミン 0. 15ml ( 1. 08 mm o 1 ) を室温で 1晚撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加 ぇジクロロメタンで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した o 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 82 : 18) で精製し表題化合物を得た。
収量 178mg (0. 37mmo 1) 収率 35%
MS (ESI, m/z) 489 (請) +
Ή-NMR (CDC13 ): 0.63-0.96 (6H, m), 1.24-1.62 (11H, m), 2.22-2.91 (9H, m)， 3.10-3.70 (2H, m), 4.66-5.08 (1H， m), 5.41-5.58 (1H， m)， 6.79-6.91 (2H, m)， 7.16-7.38 (8H， m).
参考例 38
(2 S) — N— [3- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデ ン） プロビル] — N, 4—ジメチルー 2— （メチルァミノ） ペンタンアミ ド 塩 酸塩の合成：
t—ブチル （1 S) — 1_ { [ [3— （5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァ ヌレン一 5—イリデン） プロピル] (メチル） ァミノ] カルボ二ル} —3—メチ ルプチル （メチル） 力ルバメート 169 mg (0. 35mmo 1) にジクロロメ タン 5ml、 トリフルォロ酢酸 2. 5 mlを加え室温で 2時間撹袢した。 反応液 を減圧下で濃縮後 1規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えて塩基性にして酢酸ェチ ルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣を 1, 4 一ジォキサン 5mlに溶解し 4規定塩酸/ 1， 4—ジォキサン溶液を加えた。 減 圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 145mg (0. 34mmo 1) 収率 99%
MS (ESI, m/z) 389 (M+H)+
^-NMR (CDC13 ): 0.74-0.94 (6H, m)， 1.40-1.75 (2H, m)， 2.06-2.83 (9H， m ), 3.08-3.60 (2H, m)， 3.75-4.11 (1H, m)， 5.40-5.51 (1H， ), 6.77-6.92 ( 2H3 m), 7.16-7.41 (8H， m).
参考例 39
t一ブチル 2— [ [3— ( 10， 1 1 -ジヒドロ一 5 H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） プロピル] (メチル） ァミノ] —2—才キソェ チルカルバメートの合成：
ジクロロメタン 10ml中 t一ブトキシカルボニルグリシン 25 lmg (1. 44mmo 1) に氷浴下 1ーェチルー 3— (3， ージメチルァミノプロビル） 力 ルボジイミ ド塩酸塩 28 lmg ( 1. 47mmo l) 、 ノルトリプチリン塩酸塩 28 lmg ( 1. 47mmo l) 、 トリエチルァミン 0. 40ml (2. 87m mo 1) を加え室温で 1晚撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えジク ロロメタンで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 4 : 1) で精製し表 題化合物を得た。
収量 203mg (0. 48mmo 1) 収率 33%
MS (ESI, m/z) 421 (M+H)+
'Η-醒 (CDC13): 1.44 (9H, s)， 1.64-1.76 (2H, m)， 2.30-2.48 (2H， m), 2. 77 (3H, d), 2.85-3.56 (6H, m), 3.83-3.95 (2H， m), 5.43-5.75 (1H, brd), 5 .79 (1H， dt), 7.00-7.28 (8H， m).
参考例 40
t一ブチル 2— [ (5H—ジベン [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン ァセチル） ァミノ] ェチルカルバメートの合成：
工程 1
5H—ジペンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5-イリデン酢酸の合成：
ジメチルスルホキシド 55ml中ジェチルホスホノ酢酸ェチル 4. 99 g (2 2. 3mmo 1) に水素化ナトリウム （ 60 %油性） 89 Omg (22. 3 mm o 1) を加え室温で 1晚撹袢した。 5H—ジベンゾ [a, d] —5—シクロヘプ テンノン 4. 58 g (22. 2mmo 1) を加え室温で 1時間 15分撹拌後 10 0°Cで 2日間加熱撹拌した。 ジメチルスルホキシドを減圧下で留去、 残渣にエタ ノール 20 m 1、 6規定水酸化ナトリゥム水溶液 20mlを加え 100 °Cで 3日 間加熱撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮後 1規定塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェ チルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 1 ： 1) で精製し表題化合 物を得た。
収量 1. 552g (6. 25mmo l) 収率 28%
MS (ESI, m/z) 247 (M-H)"
Ή- MR (CDC13 ): 5.90 (1H, s)， 6.94 (2H5 q), 7.30-7.46 (8H， m). 工程 2
t—ブチル 2— [ (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン ァセチル） ァミノ] ェチルカルバメートの合成：
ジクロロメタン 5ml中 5H—ジベンゾ [a, d] [7]ァヌレン一 5—イリ デン酢酸 173mg (0. 70mmo l) 、 N— (2—アミノエチル） カルバミ ン酸 t一ブチル 124mg (0. 77mmo 1)、 1ーェチルー 3— （3， —ジ メチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 143mg (0. 75mmo 1) 、 トリェチルァミン 0. 11ml (0. 79mmo 1) を加え室温で 1晚撹拌し た。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル 7 : 3) で精製し表題化合物を得た。
収量 185mg (0. 47mmo 1) 収率 68%
MS (ESI, m/z) 391 (M+H)+
!H-NMR (CDC13 ): 1.44 (9H, s)， 2.78-3.08 (3H， m)， 3.27-3.42 (1H, m), 4. 36 (1H, s)， 5.31 (1H, s)， 5.98 (1H, s)， 6.49 (2H， s), 7.29-7.50 (8H, m). 参考例 41
t—ブチル 3— [ (5H—ジベンゾ [a， d] [7]ァヌレン一 5—イリデン ァセチル） ァミノ] プロビル力ルバメートの合成：
ジクロロメタン 5ml中 5H—ジベンゾ [a， d] [7]ァヌレン一 5—イリ デン酢酸 173mg (0. 7 Ommo 1 )、 N—（3—ァミノプロピル） 力ルバ ミン酸 t—ブチル 130mg (0. 75mmol) 、 1—ェチルー 3— （3， — ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 149mg (0. 78mmo 1 ) 、 トリェチルァミン 0. 11ml (0. 79mmo 1) を加え室温で 1晚撹拌 した。 反応液を 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル 7 : 3) で精製し表題化合物を得た。
収量 232mg (0. 57mmo 1) 収率 82%
MS (ESI, m/z) 403 (Μ-Η)'
1 H-NMR (CDC13 ): 1.24-1.37 (2H, m), 1.42 (9H， s)， 2.82 (2H, q), 2.90-3. 04 (IH, m), 3.15-3.30 (IH, m), 4.77 (IH, s)， 5.48 (IH, s), 5.98 (IH, s)， 6.93 (2H， d), 7.29-7.50 (8H, m).
参考例 42
t一プチル 4一 （5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデンァ セチル） — 1ーピペラジンカルボキシレートの合成：
ジクロロメタン 5ml中 5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリ デン酢酸17201 (0. 69mmo l) 、 t—プチル 1ーピペラジンカルボ キシレ一卜 144mg (0. 78mmo 1) 、 1—ェチルー 3— （3， 一ジメチ ルァミノプロピル） カルボジイミ ド塩酸塩 148mg (0. 77mmo l) 、 ト リエチルァミン 0. 1 1ml (0. 79mmo 1) を加え室温で 1晚撹拌した。 反応液を 0. 5規定水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル 2 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 273mg (0. 66mmo 1) 収率 95%
MS (ESI, m/z) 417 (M+H)+
1 H-NMR (CDCI3): 1.42 (9H， s), 2.01-2.12 (IH, m), 2.71-2.84 (IH, m)， 2. 96-3.10 (2H, m), 3.11-3.26 (2H, m), 3.35-3.49 (1H， m)， 3.55-3.69 (1H， m) ， 5.94 (1H， s), 6.83-6.96 (2H， m), 7.28-7.57 (8H, m).
参考例 43
1一ェチル一 1一メチルプロピル 2— [4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7 ] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1ーピペリジニル] 一 2—ォキソェチルカルバメ ートの合成
工程 1
{ [ ( 1ーェチルー 1一メチルプロボキシ） カルボニル] アミノ} 酢酸ェチルの 合成：
イソシアナ一ト酢酸ェチル 0. 500ml (4. 0 lmmo 1) をジクロロメ タンに溶解し、 4規定塩酸/ 1, 4—ジォキサン溶液 0. 05mlを加え室温で 5分撹拌した。 反応液に 3—メチルー 3—ペン夕ノール 0. 547ml (4. 4 lmmo 1) を加え、 一晩撹拌した。 減圧下濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮 した。 残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 濾液を減圧下濃縮して表題化合物を得 た。
収量 622mg (2. 69mmo 1) 収率 67%
Ή-NMR (CDC13 ): 0.85 (6H, t), 1.26 (3H， t), 1.35 (3H， s)， 1.66-1.91 (4H, m)， 3.87 (2H， d), 4.19 (2H, q)， 5.04 (1H， br s).
工程 2
{ [ ( 1—ェチルー 1—メチルプロボキシ） カルボニル] アミノ} 酢酸の合成： { [ ( 1 _ェチル— 1—メチルプロボキシ） カルボニル] アミノ} 酢酸ェチル
30 Omg ( 1. 30 mm o 1 ) をメタノール：水 2. 3： 1の混合溶媒 2.
5mlに溶解し、 1N水酸化リチウム水溶液 1. 56mlを加えた。 室温で 2時 間撹拌した後、 The Dow Chemi cal Companyの ion exchange res in "DOWEX" (50W-X2 100-200 mesh H f orm) を穏やかに撹拌しながら p H 5になるまで加え、 樹脂 を吸引濾過した。 濾液を減圧下濃縮し乾燥させ、 表題化合物を得た。
収量 284mg (1. 4 Ommo 1) 収率 100%
S (ESI, m/z) 202 (M-H)" ^-NMR (CDC13 ): 0.82 (6H, br t), 1,33 (3H, s)， 1.67-1.84 (4H， m), 3.69 ( 2H, br s), 5.86 (1H, br s).
工程 3
1ーェチルー 1—メチルプロピル 2_ [4— （5H—ジベンゾ [a， d] [7 ] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1ービペリジニル] 一 2—ォキソェチルカルバメ ートの合成： '
{ [ ( 1ーェチルー 1一メチルプロボキシ） カルボニル] アミノ} 酢酸 284 mg (1. 4 Ommo 1) 、 4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） ピぺリジン 32 Omg ( 1. 17mmo l) 、 1ーェチルー 3— (3， ージメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 322 mg (1. 68 mmo l) 、 をジクロロメタン 15ml、 ジメチルホルムアミ ド 5 m 1の混合溶 媒に溶解し、 トリェチルァミン 0. 23ml (1. 68mmo l) 、 ジメチルァ ミノピリジン 14. 7mg (0. 12mmo 1) を加え、 室温でー晚撹拌した。 減圧下濃縮し酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ― (へキサン：ジクロロメタン 95 ： 5〜2 ： 3) で精製し、 表題化合物を得 た。
収量 204mg (0. 445mmo l) 収率 38%
MS (ESI, m/z) 459 (M+H)+
'H-NMR (CDC1J: 0.85 (6H, t), 1.35 (3H, s), 1.66-1.91 (4H, m), 2.14-2.33 (4H, m), 2.97-3.06 (2H, m)， 3.39-3.46 (1H, m), 3.84-4.00 (3H, m)， 5.54 (1H， br s)， 6.92 (2H， s)， 7.15-7.18 (2H， m)， 7.23-7.28 (2H， m), 7.31-7.3 7 (4H, m).
参考例 44
N- (t—プチル） 一 4— [4— (10, 1 1—ジヒドロー 5 H—ジベンゾ [b , f ] ァゼビン一 5—ィル） 一1ーピペリジニル] 一 4一ォキソブタンアミ ドの 合成
工程 1
4- (t—プチルァミノ） 一4一ォキソブタン酸の合成：
無水コハク酸 3. 07 g (30. 6 mmo 1) をジクロロメタン 30 m 1に懸 濁し、 t一プチルァミン 4, 1ml (34. 5mmo 1) を滴下し、 室温で 1時 間撹拌した。 析出した白色結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 1規定水酸ィ匕ナトリウム 水溶液 40 m 1に溶解して室温で 2時間撹拌した。 氷冷下 1規定塩酸水溶液で酸 性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 濃縮し、 表題化合物を得た。
収量 2. 75g (15. 9mmo l) 収率 52%
MS (ESI, m/z) 172 (M-H)"
1 H-NMR (画- d6): 1.20 (9H, s)， 2.21-2.26 (2H, m), 2.32-2.37 (2H, m), 7. 39 (1H, br s).
工程 2
N- (t一プチル） 一4— [4— (10, 11—ジヒドロ一 5 H—ジベンゾ [b ， f ] ァゼピン一 5—ィル） 一 1ーピペリジニル] 一 4-ォキソブ夕ナミ ドの合 成：
5 - (4—ピベリジニル） 一 10, 11—ジヒドロー 5 H—ジベンゾ [b， f ] ァゼピン 83. 2mg (0. 299ramo 1) と、 4一 （t—プチルァミノ） 一 4一ォキソブタン酸 62. 2mg (0. 359mmol) 、 1一ェチル一3— (3， 一ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 82. 6mg (0. 4 3 Immo 1) をジクロロメタン 5mlに溶解し、 トリェチルァミン 0. 06m 1 (0. 431 mmo 1) , 4—ジメチルァミノピリジン 3. 67mg (0. 0 3 mmo 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 減圧下濃縮し、 酢酸ェチルを加え 1 規定塩酸水溶液で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃 縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール 9 ： 1) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 102mg (0. 236mmo 1) 収率 79%
MS (ESI, m/z) 434 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.31 (9H， s)， 1.58-1.70 (2H， m)， 1.96-2.11 (2H, m), 2.37 -2.42 (2H, m), 2.50-2.82 (4H, m), 3.14-3.26 (2H, m), 3.49 (2H， br s)， 3. 62-3.69 (IH, m), 3.92-4.00 (IH, m), 4.14-4.21 (1H， m), 5.78 (IH, br s), 6.92-6.99 (2H, m)， 7.08-7.10 (6H， m).
参考例 45
N- {2 -[4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1ーピペリジニル ]— 2—ォキソェチル } -N, N—ジメチルゥレアの合成：
2— [4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一1 ーピペリジニル] 一 2—ォキソエタンァミン塩酸塩 20 Omg (0. 545mm o 1) をジクロロメタン 2mlに懸濁させ、 トリェチルァミン 0. 19mlを力 B えた。 これに別途ジクロロメタン 3mlに溶解した N， N—ジメチルカルバモイ ルクロリ ド 70. 3mg (0. 654mmo 1) を氷冷下滴下し、 室温で 30分 撹拌した。 ジクロロメタンを減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 有機層中に析出した白色結晶を濾別し、 表題化 合物を得た。
収量 158mg (0. 394mmo 1) 収率 72%
MS (ESI, m/z) 430 (M+H)+
!H-NMR (CDC13 ): 2.20-2.33 (4H, m), 2.93 (6H， s)， 3.01-3.10 (2H, m), 3. 44-3.54 (IH, m), 3.92-4.05 (3H， m), 5.51 (IH, br s), 6.92 (2H, s), 7.15- 7.19 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.32-7.36 (4H, m). 参考例 46
N- {2— [4— （5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1ーピペリジニル]一 2—ォキソェチル } — 1ービペリジンカルボキサミ ドの 合成：
2- [4- (5 H—ジベンゾ [a, d] [7]ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1 -ピベリジニル] —2—才キソェ夕ンァミン塩酸塩 20 Omg (0. 545mm o 1) をジクロロメタン 2mlに懸濁させ、 トリェチルァミン 0. 19mlを力！] えた。 これに 1ービペリジンカルボニルクロリ ド 96. 5mg (0. 654mm o 1) のジクロロメタン溶液 3 mlを氷冷下滴下し、 室温で 30分撹拌した。 ジ クロロメタンを減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残 渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 4： 1〜1
： 4) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 201mg (0. 455mmo 1) 収率 84%
MS (ESI, ffl/z) 442 (M+H)+
^-NMR (CDC13 ): 1.49-1.62 (6H, m), 2.15-2.33 (4H, m), 3.02-3.08 (2H, m )， 3.34-3.37 (4H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.90-4.11 (3H, m), 5.58 (1H, br s), 6.92 (2H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.28-7.35 (6H， m).
参考例 47
N— [2— （t一プチルァミノ） 一2—才キソェチル] 一 4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ドの 合成
工程 1
t-ブチル （ { [4— ( 5 H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデ ン） 一 1ーピペリジニル] カルボ二ル} ァミノ） アセテートの合成： N, N '—カルボニルジイミダゾール 475mg (2. 93mmo 1) を無水 テトラヒドロフラン 10mlに溶解し、 卜リエチルァミン 0. 45ml (3. 2 9 mm o 1 ) を加え室温で 10分撹拌した。 氷冷し、 グリシン t一ブチルエス テル塩酸塩 460mg (2. 74mmo 1) を約 10分間で滴下し、 室温で 1時 間撹拌した。 氷冷し、 4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレンー5—ィ リデン） ピぺリジン 500mg (1. 83mmo 1) を加えて室温でー晚撹拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン ：メタノール 95 ： 5〜2 ： 3) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 752mg (l. 75mmo 1) 収率 95%
MS (ESI, m/z) 431 ( +H)+
Ή-NMR (CDC13 ): 1.46 (9H, s), 2.12-2.20 (2H， m), 2.28-2.33 (2H， m)， 3. 01-3.09 (2H, m)'， 3.52-3.59 (2H， m), 3.90 (2H， d)， 4.91 (1H， br t).
工程 2
( { [4一 （ 5 H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1一 ピベリジニル] カルボ二ル} ァミノ） 酢酸の合成：
t—ブチル （ { [4— (511—ジべンゾ' [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリ デン） ― 1—ピペリジニル] カルボ二ル} ァミノ） ァセテ一ト 752mg ( 1. 75mmo 1) をジクロロメタン 8 m 1に溶解し、 氷冷下トリフルォロ酢酸 2 m 1を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 酢酸ェチルに溶解し水を加え 、 析出した白色結晶を濾取し、 表題化合物を得た。
収量 498mg (l. 33mmo 1) 収率 76%
MS (ESI, m/z) 373 (M-H)"
'Η-匿 (DMS0-d6 ): 1.85-1.93 (2H， m), 2.16-2.25 (2H, m), 3.03-3.11 (2H， m )， 3.39-3.47 (2H, m), 3.62 (2H， d)， 6.82 (1H, br t), 6.96 (2H， s), 7.19- 7.30 (4H, m), 7.35-7.40 (4H， m), 12.28 (1H, br s).
工程 3
N— [2- (t一プチルァミノ） 一2—才キソェチル] 一 4一 （ 5 H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレンー5—イリデン） 一 1—ピぺリジンカルボキサミドの 合成：
( { [4一 （ 5 H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン）― 1 ーピペリジニル] カルボ二ル} ァミノ） 酢酸 30 Omg (0. 80 lmmo 1) 、 t—ブチルァミン 1. 0ml (0. 961mmo l) 、 1—ェチル— 3— (3 ' ージメチルァミノプロビル） カルポジイミ ド塩酸塩 23 Omg (1, 2 Omm o 1) をジクロロメタン 10mlに溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメ夕 ン：メ夕ノール 4 ： 1〜1 ： 9) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 198mg (0. 476mmo l) 収率 60%
MS (ESI, m/z) 430 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.34 (9H, s), 2.11-2.18 (2H, m), 2.27-2.36 (2H, m)， 3. 00-3.09 (2H， m), 3.52-.3.59 (2H， m), 3.79 (2H, d), 5.28 (1H, br s), 6.01 (1H， br s), 6.91 (2H， s)， 7.15-7.18 (2H， m)， 7.22-7.27 (2H, m)， 7.30-7. 35 (4H， m).
参考例 48
N- [2- [4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ビベリジニル] — 1一 （ヒドロキシメチル） 一2—ォキソェチル] 一 1一 ピぺリジンカルボキサミ ドの合成
工程 1
3—ヒドロキシー 2— [ ( 1ーピペリジニルカルボニル） ァミノ] プロピオン酸 メチルの合成：
セリンメチルエステル塩酸塩 1. 00 g (6. 43mmo 1) とイミダゾ一ル 96 Omg ( 14. lmmo l) をジクロロメタン 10 m 1に溶解し、 tーブチ ルジメチルクロロシラン 1. 07 g (7. 07mmo 1) のジクロロメタン溶液 10mlを氷冷下滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェ チルを加え飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 、 減圧下濃縮した。 残渣をジクロロメタン 1 Omlに溶解し、 トリェチルァミン 1. 35ml (9. 65mmo 1) と 1ーピペリジンカルボニルクロリ ド 0. 9 7ml (7. 72mmo 1) を氷冷下滴下し、 室温で一晩撹拌した。 反応液にク ロロホルム 20mlを加え 50°Cで 3時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残渣を メタノール 15 m 1に溶解し、 氷冷下 2規定塩酸 10mlを滴下して室温で 2時 間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸水溶液で洗浄 、. 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一 （ジクロロメタン：メ夕ノール 1 ： 0〜9 ： 1) で精製し、 表題ィ匕 合物を得た。
収量 428mg (1. 86mmo l) 収率 29%
MS (ESI, m/z) 231 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13 ): 1.57-1.59 (6H, m), 2.98 (1H, br s), 3.36-3.39 (4H， m), 3 .79 (3H, s)3 3.87-3.99 (2H， m), 4.58-4.63 (1H, m), 5.43 (1H， br d). 工程 2
3—ヒドロキシー 2— [ ( 1ーピペリジニルカルボニル） ァミノ] プロピオン酸 の合成：
3—ヒドロキシー 2— [ ( 1ーピペリジニルカルボニル） ァミノ] プロピオン 酸メチル 200mg (0. 869mmo 1) をメタノール：テトラヒドロフラン 1 ： 1の混合溶媒 6 mlに溶解し、 1N水酸ィ匕リチウム水溶液 1. 04ml ( 1. 04 mmo 1) を加え室温で 30分撹拌した。 減圧下濃縮し、 1規定塩酸水 溶液で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下濃縮して表題化合物を得た。
収量 64mg (0. 296mmo 1) 収率 34%
MS (ESI, m/z) 215 ( -H)"
Ή-NMR (CD30D): 1.51-1.69 (6H， m)， 3.17-3.20 (1H, m)， 3.38-3.42 (4H， m), 3.80-3.94 (2H， m)， 4.36 (1H， t).
工程 3
N— [2— [4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） — 1—ピベリジニル] 一 1一 （ヒドロキシメチル） 一2—ォキソェチル] — 1一 ピぺリジンカルボキサミ ドの合成：
3—ヒドロキシ一 2— [ ( 1—ピペリジニルカルボニル） ァミノ] プロピオン 酸 64. Omg (0. 296mmo 1) と 4一 （ 5 H—ジベンゾ [a， d] [7 ] ァヌレン一 5—ィリデン） ピぺリジン 80. 9mg (0. 296mmo 1)、 1—ェチル—3— （3， —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 85 . lmg (0. 444mmo 1) をジクロロメタン 1 Omlに溶解し、 卜リエチ ルァミン 0. 091ml (0. 65 lmmo 1) を加えて室温で一晩撹拌した。 減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ フィー （ジクロロメタン：メタノール 9 ： 1) で精製し、 表題化合物を得た。 収量 10 Omg (0. 213mmo 1) 収率 72%
MS (ESI, m/z) 472 (M+H)+
Ή- MR (CDCI3): 1.49-1.62 (6H, m), 2.26-2.35 (4H, m), 2.92-3.37 (6H, m ), 3.65-3.76 (3H， m), 3.83-4.01 (1H， m)， 4.08-4.31 (1H, m), 4.76-4.82 (1 H, m), 5.87-5.92 (1H, m), 6.92 (2H， d), 7.14-7.18 (2H， m), 7.23-7.28 (2H , m), 7.32-7.37 (4H, m).
参考例 49
N— [2 - (t一プチルァミノ） 一 1一 （ヒドロキシメチル） 一 2—ォキソェチ ル] 一 4一 （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1一 ピぺリジンカルボキシアミ ドの合成
工程 1
2— { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ}一 3— { [t一ブチル （ジメ チル） シリル] ォキシ } プロピオン酸の合成：
N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] 一 （DL) —セリン 1. 50g (6. 27mmo 1) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 10m 1に溶解し、 イミダゾー A885mg (13. 2mmo l) 、 tーブチルジメチルクロロシラン 1. 98 g (13. 2mmo 1) を 0 Cで加えて一晩撹拌した。 水を加えて 10分間撹拌 し、 酢酸ェチルで 3回抽出後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を 留去して表題化合物を得た。
収量 2. 21 g (6. 27mmo 1) 収率 100%
!H-NMR (CDC13): -0.01-0.10 (6H， m)， 0.62-0.94 (9H， m)， 3.60-3.80 (1H, m) , 4.05-4.15 (1H, m)， 4.32-4.48 (1H, m), 5.05-5.20 (2H， m), 5.59 (1H， s)， 7.28-7.40 (5H， m).
工程 2
2— { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] ァミノ）一 N— （t一プチル） 一 3— { [t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } プロピルアミ ドの合成：
2— { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ}一 3— { [t—ブチル （ジ メチル） シリル] ォキシ } プロピオン酸 2. 21 (6. 27mmo l) 、 1一 ェチルー 3— （3， ージメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 1. 44 g (7. 52mmo 1) 、 4ージメチルアミノビリジン 79. Omg (0. 63 mmo 1) 、 トリエチルァミン 952mg (9. 4 lmmo 1) をジクロロメ夕 ン 1 Omlに溶解した。 t—ブチルァミン 504mg ( 6. 9 Ommo 1) を加 えて一晩撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで 3回抽出 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 97 ： 3〜88 ： 12) で精製 して表題ィ匕合物を得た。
収量 1. 07g (2. 62 mmo 1) 収率 42%
Ή-NMR (CDC13): 0.10 (6H， m), 0.90 (9H， s), 1.33 (9H, s), 3.56 (1H, t)， 3.94-4.09 (2H, m), 5.12 (2H, m), 5.67 (1H, s), 6.30 (1H， s), 7.28-7.39 ( 5H， m).
工程 3
2—アミノー N— (t—プチル） 一3— { [t一ブチル （ジメチル） シリル] ォ キシ } プロピルアミ ドの合成：
2 - { [ (ペンジルォキシ） カルボニル] アミノ} — N— （t—プチル） 一 3 一 { [t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } プロピルアミ ド 990mg (2 . 42mmo 1) にエタノール 5ml中パラジウム炭素 （ 10%w/v) 500m gを加え、 水素ガス雰囲気中で一晩撹拌する。 濾過後、 減圧下溶媒を留去して表 題ィ匕合物を得た。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去して表題 化合物を得た。
収量 620mg (2. 26mmo 1) 93%
Ή-NMR (CDC13 ): 0.06 (6H, s)， 0.89 (9H, s)， 1.24 (9H, s)， 1.63 (2H， s)， 3.30 (1H, t), 3.76 (2H， d), 7.10 (1H， br s).
工程 4
N- [2— （t一プチルァミノ） 一 1_ ( { [t一ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル） —2—ォキソェチル] 一 4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7 ] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ピぺリジンカルボキサアミ ドの合成：
1, 1' 一カルボニルビス— 1 H—イミダゾール 59. lmg (0. 364m mo l) 、 トリェチルァミン 36. 9mg (0. 364mmo 1) をジクロロメ タン 4mlに溶解させ、 2—アミノー N— (t—プチル） 一 3— { [t一プチゾレ
(ジメチル） シリル] ォキシ } プロピルアミ ド 10 Omg (0. 364mmo 1 ) をジクロロメタン 2mlに溶かしたものをゆっくりと加えた。 2時間撹拌の後 、 2- [4- (511_ジべンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1 —ピペリジニル] ェチルァミン 99. 6mg (0. 364mmo 1)およびトリ ェチルァミン 36. 9mg (0. 364mmo 1) をジクロロメタン 2 m 1に溶 解させたものをゆつくりと加えた。 一晩撹拌後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 9 ： 1〜7 ： 3) で精製 して表題化合物を得た。
収量 1 13mg (0. 197mmo l) 収率 54%
1 H-NMR (CDC13): 0.11 (6H, d), 0.90 (9H， s)， 1.24 (9H， s), 2.10-2.20 (2H, m)， 2.25-2.40 (2H, m)， 3.30-3.12 (2H， m)， 3.46 (1H, t), 3.50-3.61 (2H, m)， 3.97 (1H， dd)， 4.10-4.18 (1H, m)， 5.57 (1H， d)， 6.60 (1H， s)， 6.91 ( 2H， s), 7.13-7.36 (8H, m).
工程 5
N- [2- (t_プチルァミノ） 一 1一 （ヒドロキシメチル） 一 2—ォキソェチ ル] —4— (5H-ジベンゾ [a， d] [7]ァヌレン一 5—イリデン） 一 1一 ピぺリジンカルボキサミドの合成：
N- [2- (t—プチルァミノ） 一 1一 （ { [t—ブチル （ジメチル） シリル ] ォキシ } メチル） 一 2—ォキソェチル] —4— (5H—ジベンゾ [a, d] [ 7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 113mg (0 . 197mmo 1) をテトラヒドロフラン 3mlに溶解し、 1Mテトラブチルァ ンモニゥムフルオラィ ド /テトラヒドロフラン溶液を 0. 22 ml加えて 30分 間撹拌する。 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 9 ： 1〜
3 : 2) で精製して表題化合物を得た。
収量 66. 9mg (0. 146mmo 1) 収率 74%
MS (ESI, m/z) 460(M+H)+
Ή- MR (CDC13): 1.35 (9H, s)， 2.13-2.26 (2H, m), 2.28-2.42 (2H, m), 3. 01-3.15 (2H， m)， 3.50-3.64 (3H， m), 4.03-4.26 (2H， m)， 5.64 (1H, d)， 6.7 7 (1H, br s)， 6.94 (2H， s)， 7.16-7.40 (8H, m).
参考例 50
N- [3— [4— （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） —1—ビベリジニル] —1— (ヒドロキシメチル） 一 3—ォキソプロピル] 一 2 ， 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成
工程 1
3— [ (t一ブトキシカルボニル） ァミノ] —4—メ トキシ一 4一ォキソブタン 酸の合成：
4 - (ベンジルォキシ） 一 2— [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 4— ォキソブタン酸 2. 0g (6. 18mmo 1) をメタノール 6mlとトルエン 1 2mlの混合溶媒に溶解し、 2 Mトリメチルシリルジァゾメ夕ン Zへキサン溶液 3. 7 mlを加えて 3時間撹拌した。 2Mトリメチルシリルジァゾメタン/へキ サン溶液 0. 5mlをさらに加えて 1時間撹拌し、 減圧下溶媒を留去した。 エタ ノール 20mlに溶解してパラジウム炭素 （ 10%w/v) 2. 0gを加え、 水素 ガス雰囲気中で 19時間撹拌する。 濾過後、 減圧下溶媒を留去して表題化合物を 得た。
収量 1. 50 g (6. 07mmo 1) 収率 98%'
'H-NMR (DMS0-d6 ): 1.38 (9H, s)， 2.49-2.70 (2H， m), 3.62 (3H， s), 4.32 (1 H， a), 7.23 (1H, d).
工程 2
2— [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —4一 [4- (5H—ジベンゾ [a , d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1ーピベリジニル] —4一才キソプ夕 ン酸メチルの合成：
4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ピぺ リジン 1. 10 g (4. 04mmo 1)、 3— [ ( t一ブトキシカルボニル） ァ ミノ] 一 4-メ トキシ一 4—ォキソブタン酸酸 1. 00 g (4. 04mmo 1) 、 1一ェチル—3— （3， —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 9
3 Omg (4. 85mmo l) 、 4ージメチルアミノビリジン 48. 9mg (0 . 4 Ommo 1) をジクロロメタン 1 Omlに溶解した。 卜リエチルァミン 53 2mg (5. 25mmo 1) を加えてー晚撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加えて酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥムで洗浄し たのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 89 : 11) で精製して表題化 合物を得た。
収量 1. 17 g (2. 32mmo 1) 収率 58%
MS (ESI, m/z) 503 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.43 (9H， d), 2.10-2.38 (4H, m), 2.73 (1H， m)， 2.90-3. 18 (3H, m), 3.48-3.54 (1H, m)， 3.73 (3H, d), 3.83-3.95 (1H， m)， 4.49-4.5 8 (1H, m)， 5.77 (1H, t), 6.91 (2H， s), 7.16-7.36 (8H, m).
工程 3
4— [4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1一 ピベリジジル] —2— [ (2, 2—ジメチルプロパノィル） ァミノ] 一 4ーォキ ソブタン酸メチルの合成： 2- [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] — 4— [4一 （5H—ジベンゾ [ a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1ーピベリジニル] —4一才キソブ タン酸メチル 60 Omg ( 1. 1 911111101) を酢酸ェチル51111に溶解し、 4 規定塩酸/酢酸ェチル溶液 0. 5mlを加えて 0°Cで 3時間撹拌した。 さらに室 温で一晩撹拌し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をジクロロメタン 10mlに溶解 し、 トリェチルァミン 602mg (5. 95 mmo 1)、 ビバリン酸クロライ ド 158mg (1. 3 lmmo 1) を加えて 10分間撹拌する。 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および水を加えて酢酸ェチルで 3回抽出する。 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル 89 : 11〜 65 : 35) で精製し表題化合物を得た。
収量 468mg (0. 962mmo 1) 収率 81%
MS (ESI, m/z) 487 (M+H)+
'H-NMR (CDC13 ): 1.20 (9H， d)， 2.10-2.38 (4H, m), 2.60-2.81 (1H， m)， 2.8 5-3.20 (3H, m), 3.42-3.57 (1H， m), 3.74 (3H, d), 3.80-3.98 (1H, m), 4.85 (1H， m), 6.92 (2H, s), 7.03 (1H, d)， 7.11-7.38 (8H， m).
工程 4
N- [3— [4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） —1—ピベリジニル] —1— (ヒドロキシメチル） 一3—ォキソプロビル] —2 , 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成：
4— [4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一1 —ピペリジニル] —2— [ (2， 2—ジメチルプロパノィル） ァミノ] —4—ォ キソブタン酸メチル 106mg (0. 218mmo 1) をテトラヒドロフラン 3 mlに溶解し、 水素化ホウ素リチウム 5. 7mg (0. 261mmol) を 0°C で加える。 1時間 30分間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで 3回抽出する。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 表題化合物を得た。
収量 72. 3mg (0. 158mmo 1) 収率 72%
MS (ESI, m/z) 459 (M+H)+
'H-NMR (CDC13): 1.18 (9H， d), 2.11-2.35 (4H, m), 2.58-2.71 (2H, m), 2.88 -3.21 (2H, m)， 3.56-3.79 (3H， m), 3.85-4.15 (3H, m)， 6.95-7.00 (3H， m)， 7.11-7.33 (8H， m).
参考例 51
シクロへキシル 2— [4一 （5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5— イリデン） 一 1—ピベリジニル] 一 2—ォキソェチルカルバメートの合成 工程 1
{ [ (シクロへキシロキシ） カルボニル] ァミノ） 酢酸の合成：
イソシアナ一ト酢酸ェチル 62 Omg (4. 8 Ommo 1) をジクロロメタン
5mlに溶解し、 シクロへキサノール 0. 56 ml (5. 28mmo l)のジク ロロメタン溶液 1 Omlを氷冷下加え、 室温で 15分撹拌した。 減圧下濃縮し、
1N水酸ィ匕リチウム水溶液 5. 8mlをカロえ、 メタノール：水 2： 1の混合溶 媒中、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 水を加えて酢酸ェチルで洗浄した 水層に、 0. 1規定塩酸水溶液を、 pH2〜3になるまで加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 表題化合物を 得た。
収量 86. lmg (0. 428mmo 1) 収率 8. 9%
MS (ESI, m/z) 200 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13 ): 1.22-1.56 (6H, m)， 1.65-1.76 (2H, m), 1.80-1.92 (2H， m)， 3.95-4.02 (2H， m), 4.65 (1H, br s), 5.15 (1H, br s).
工程 2
シクロへキシル 2— [4— （5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5— イリデン） 一 1ービベリジニル] 一 2—ォキソェチルカルバメートの合成：
{ [ (シクロへキシロキシ） カルボニル] アミノ}酢酸 86. lmg (0. 4 28mmo 1) と 4— ( 5 H—ジベンゾ [a， d] [ 7 ] ァヌレン一 5—イリデ ン） ピぺリジン 176mg (0. 642mmo 1)、 1—ェチルー 3— （3， 一 ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 98. 5mg (0. 514mm o 1) をジクロロメタン 10mlに懸濁し、 トリェチルァミン 0. 086ml ( 0. 617mmo 1) を加え室温で 3時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 残渣に酢酸 ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン ：酢酸ェチル 95 ： 5〜1 ： 4) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 82. 9mg (0. 182mmo 1) 収率 43%
MS (ESI, m/z) 457 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.32-1.42 (4H， m)， 1.45-1.57 (3H， m)， 1.64-1.75 (2H, m)， 1.80-1.90 (2H, m), 2.15-2.34 (4H, m)， 2.99-3.08 (2H, m), 3.41-3.47 (1H, m)， 3.88-3.99 (2H， m)， 4.58-4.67 (1H， m)， 5.62 (1H， br s)， 6.92 (2H， s)
, 7.15-7.18 (2H, m), 7.23-7.24 (1H, m)， 7.28-7.29 (1H， m), 7.32-7.37 (4H
， m).
参考例 52
1ーメチルシクロペンチル 2— [4— (5 H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌ レン一 5—イリデン） 一1—ビペリジジル] 一 2—ォキソェチルカルバメートの 合成 ' 工程 1
( { [ ( 1ーメチルシクロペンチル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） 酢酸の合成 イソシアナ一ト酢酸ェチル 50 Omg (3. 87mmo 1) をジクロロメタン 5mlに溶解し、 4規定塩酸/ /1， 4—ジォキサン溶液 0. 05mlを加えた。 1ーメチルシクロペン夕ノール 465mg (4. 64mmo l) を加え、 3時間 30分間撹拌した。 メタノール 10mlと 1規定水酸化ナトリウム水溶液 12m 1を加え、 1 5分間撹拌する。 減圧下有機溶媒を留去後、 ジクロロメタンで 2回 抽出し、 水層を 1規定塩酸水溶液で中和後ジクロロメタンで 3回抽出する。 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して表題ィ匕合物を得た。. 生成物はこ れ以上の精製を加えず、 次の反応に用いた。
収量 43. 0mg (0. 214mmo l) 収率 5. 5%
^-NMR (CDC13): 不純物が混在しているため、 主なピークのみ示す。 1.56 (3H， s), 5.22 (1H, d).
工程 2
1ーメチルシクロペンチル 2— [4— ( 5 H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌ レン一 5—^ Tリデン） 一 1—ビペリジニル] 一 2—ォキソェチルカルバメートの 合成：
4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ピぺ リジン 70. 2mg (0. 257mmo l) 、 （ { [ ( 1—メチルシクロペンチ ル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） 酢酸 43. Omg (0. 2 14mmo l) 、 1一ェチル—3— （3， ージメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 49 . 3mg (0. 257mmo l) 、 4ージメチルアミノビリジン 3. 6mg (0 . 03mmo 1) をジクロロメタン； Lmlに溶解した。 トリェチルァミン 26. Omg (0. 257mmo 1) を加えて一晩撹拌した。 シリカゲルクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル 9 ： 1〜3 ： 2) で精製して表題化合物を得た ο
収量 56. 7mg (0. 124mmo 1) 収率 58%
MS (ESI, m/z) 457 (M+H)+ 1 H-NMR (CDCI3): 1.48-1.76 ( 9H， m), 2.00-2.36 (6H， m), 3.02 (2H, m), 3. 37-3.50 (1H, m)， 3.80-4.05 (3H， m)， 5.53 (1H, s), 6.92 (2H, s)， 7.13-7.2 0 (2H3 m), 7.22-7.37 (6H, m).
参考例 53
テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル 2— [4— (5H—ジベンゾ [a, d ] [7]ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1ーピペリジニル] 一 2—ォキソェチルカ ルバメートの合成
工程 1
{ [ (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィルォキシ） カルボニル] アミノ}酢 酸ェチルの合成：
イソシアナ一卜酢酸ェチル 0. 600ml (4. 8 Ommo 1) をジクロロメ タンに溶解し、 4規定塩酸/ 1, 4一ジォキサン溶液 0. 06mlを加え室温で 5分撹拌した。 反応液にテトラヒドロー 4H— 4—ビラノール 0. 503ml ( 5. 28mmo 1) を加え、 室温で一晚撹袢した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 9 ： 1~1 ： 4)で精製し、 表題化合物を得た。
収量 584mg (2. 53mmo 1) 収率 53%
1 H-NMR (CDC13): 1.29 (3H, t)， 1.61-1.73 (2H， m)， 1.89-1.97 (2H, m), 3.49
-3.56 (2H, m), 3.87-3.96 (4H， m), 4.22 (2H, q), 4.81-4.90 (1H， m)， 5.13-
5.20 (1H， br s).
工程 2
{ [ (テトラヒドロー 2H-ピラン一 4一ィルォキシ） カルボニル] アミノ} 酢 酸の合成： '
{ [ (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィルォキシ） カルボニル] アミノ} 酢 酸ェチル 287mg (l. 24mmol) 、 1 N水酸ィ匕リチウム水溶液 1. 49 mlより、 参考例 43工程 2の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 269mg ( l. 32mmo 1) 収率 100%
MS (ESI, m/z) 202 (M-H)"
^-NMR (DMS0-d6 ): 1.40-1.52 (2H, m)， 1.77-1.83 (2H, m), 3.28-3.43 (4H， m ), 3.73-3.80 (2H, m)， 4.63 (1H, sept), 6.31 (1H, br s).
工程 3
テ卜ラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル 2— [4- (5H—ジベンゾ [a, d ] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一1—ピベリジニル] —2—ォキソェチルカ ルバメートの合成：
{ [ (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィルォキシ） カルボニル] アミノ} 酢酸、 4一 （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） ピペリ ジン 563mg (2. 06mmo 1)、 1ーェチルー 3— (3' —ジメチルアミ ノプロピル） カルボジィミド塩酸塩 563mg ( 1. 65mmo 1) をジクロ口 メタン 10mlに懸濁し、 トリェチルァミン 0. 23ml ( 1. 65mmo 1) を加え室温でー晚撹拌した。 反応液にジメチルホルムアミ ド 20mlを加え、 5 0°Cで 3時間撹拌した後、 1ーェチルー 3— （3， ージメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 263mg (1. 37mmo l) 、 4ージメチルアミノビ リジン 50m g (0. 4 lmmo 1) 、 トリェチルァミン 0. 19ml ( 1. 3 7mmo 1) を加え、 50°Cで一晩撹拌した。 減圧下濃縮し、 酢酸ェチルを加え 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル 3 ： 1〜1 ： 2) で精製し、 表題化合物を得た。 収量 32. l g (0. 070 Ommo 1) 収率 5. 1%
MS (ESI, m/z) 459 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.62-1.72 (2H, m)， 1.87-1.96 (2H, m), 2.15-2.33 (4H， m), 2.99-3.08 (2H， m)， 3.42-3.56 (3H, m)， 3.86-4.13 (5H， m)， 4.81-4.86 (1 H， m), 5.70 (1H， br t)， 6.92 (2H， s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.32-7.37 (4H, m).
参考例 54
4— [4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1一 ピベリジニル] —2— [ (2, 2—ジメチルプロパノィル） ァミノ] 一 4—ォキ ソブ夕ン酸メチルの合成：
参考例 50工程 3の化合物。
参考例 55
2- [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —4— [4— (5H—ジベンゾ [a ， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ピベリジニル] 一 4一才キソブ夕 ン酸メチルの合成：
参考例 50工程 2の化合物。
参考例 56
2 - [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] _4一 [4- (5H—ジペンソ [a ， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ピベリジニル] 一 4—ォキソブ夕 ン酸の合成：
参考例 55の化合物 15 Omg (0. 298mmo 1) を、 メタノール：テト ラヒドロフラン 1 ： 1の混合溶媒 2mlに溶解し、 室温で 1N水酸化リチウム 水溶液 0. 36 mlを加えた。 3. 5時間撹拌後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層に 、 1 N塩酸を加えて pH4にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 15 Omg (0. 307mmo 1) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 172 (M+H)+ 1 H-NMR (CDC13): 1.43 (9H， d), 2.16-2.44 (4H， m), 2.58-2.71 (IH, m), 2.93 -3.24 (3H, m), 3.52-3.58 (1H， m), 3.91-4.04 (1H， m)， 4.46-4.54 (1H， m)， 5.78 (1H， br d)， 6.92 (2H， d)， 7.14-7.19 (2H， m), 7.23-7.29 (2H, m)， 7.3
0- 7.37 (4H， m).
参考例 57
4— [4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1— ピベリジニル] —2— [ (2， 2—ジメチルプロパノィル） ァミノ] 一 4—ォキ ソブ夕ン酸の合成：
参考例 54の化合物より参考例 56と同様にして得た。
収量 133mg (0. 28 lmmo 1) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 471 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.20 (9H, d), 2.21-2.34 (3H， m), 2.42-2.61 (2H, m), 2.98 -3.30 (3H， m), 3.54-3.63 (1H， m), 3.97-4.13 (IH, m), 4.59-4.67 (1H， m), 6.92 (2H， d), 7.07 (IH, br d)， 7.13-7.19 (2H， m)， 7.23-7.30 (2H， m), 7.3 2-7.37 (4H， m).
参考例 58
(S) — N— [3— [4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1—ピベリジニル] 一 1一 （ヒドロキシメチル） 一3—ォキソプロビ ル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成：
(S) —4— (ベンジルォキシ） 一 2— [ (t一ブトキシカルボニル） ァミノ
1— 4一ォキソブタン酸より参考例 50と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 459 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.18 (9H， d), 2.11-2.37 (4H, m), 2.57-2.82 (2H, m)， 2. 89-3.22 (2H, m), 3.58-3.80 (3H, m)， 3.87-4.13 (3H, m), 6.92 (2H， s), 6.8 9-6.99 (1H， m), 7.13-7.20 (2H， m)， 7.23-7.38 (6H, m). 参考例 59
(R) — N— [3- [4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） — 1ービペリジニル] — 1— (ヒドロキシメチル） 一3—ォキソプロビ ル] —2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成：
(R) -4- (ベンジルォキシ） 一 2— [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ ] —4—ォキソブタン酸より参考例 50と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 459 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.18 (9H， d)， 2.12-2.37 (4H， m), 2.59-2.82 (2H, m), 2. 91-3.22 (2H, m)， 3.57-3.82 (3H, m)， 3.86-4.13 (3H, m), 6.92 (2H, s)， 6.8 9-6.97 (1H， m), 7.14-7.19 (2H, m)， 7.22-7.37 (6H, m).
参考例 60
t—ブチル 3— [4— （5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリ デン） 一 1ーピペリジニル] — 1— (ヒドロキシメチル） 一3—ォキソプロピル 力ルバメートの合成：
参考例 50工程 2の化合物より参考例 50工程 4と同様にして得た。
収量 56. 3mg (0. 1 19mmo 1) 収率 55%
MS (ESI, m/z) 475 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.42 (9H， d), 2.16-2.35 (4H， m), 2.62-2.80 (2H， m)， 2.93 -3.02 (1H, m), 3.07-3.16 (1H， m), 3.58-3.75 (4H， m), 3.88-3.98 (2H， m), 5.49 (1H, br s)， 6.92 (2H, s)， 7.14-7.19 (2H， m), 7.23-7.28 (2H3 m), 7.3 1-7.37 (4H， m).
参考例 61
t一ブチル 3— [4一 （5H—ジべシゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィル ) — 1ービペラジニル] — 3—ォキソプロピル力ルバメートの合成：
工程 1 5H—ジベンゾ [a， d] [7]ァヌレン— 5—ォ一ルの合成： 水素化ホウ素ナトリウム 20 Omg (5. 29mmo 1) に、 室温で水 4 ml 、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 0. 45ml、 ジベンゾスべレノン 1. 50g (
7. 27mmo 1)のメタノール懸濁液 2 Omlを加え、 一晩撹拌した。 析出し た結晶を濾取し、 水で洗浄した後、 酢酸ェチルに溶解した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物を得た。
収量 1. 48 g ( 7. 11 mm o 1 ) 収率 98 %
Ή-NMR (CDC13): 2.41 (1H, d), 5.43 (1H， d), 7.11 (2H, s)， 7.25-7.31 (2H, m)， 7.36-7.44 (4H, m), 7.66 (2H, d).
工程 2
t一ブチル 4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィル） 一 1 ーピペラジンカルボキシレ一卜の合成：
上記工程 1で得られる化合物 75 Omg (3. 6 Ommo 1) をベンゼン 8m 1に溶解し、 ピリジン 0. 02mlを力 tlえ、 氷冷下で塩ィ匕チォニル 3. 5ml ( 48. 2mmo 1) を加えた。 0°Cで 1時間、 室温で 2時間撹拌し、 減圧下で溶 媒を留去した。 残渣にテトラヒドロフラン 1 Omlを加え、 氷冷下でトリェチル ァミン 2. 5ml (18mmol) 、 t—ブチル ビぺラジンカルボキシレート 805mg (4. 32mmo 1) を加え、 徐々に室温に戻し一晩撹拌した。 減圧 下溶媒を留去し、 ジクロロメタンを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を塩基性シリカゲル クロマトグラフィー （へキサン：ジクロロメタン 9 : 1)で精製し、 表題化合 物を得た。
収量 1. 25g (3. 3 lmmo 1) 収率 92%
MS (ESI, m/z) 377 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.39 (9H， s), 1.92 (4H， br t)， 3.13 (4H, br t), 4.26 (1H , s), 6.96 (2H, s), 7.27-7.39 (8H， m).
工程 3
t—ブチル 3_ [4— （5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィル ) —1—ビペラジニル] 一 3—ォキソプロピル力ルバメート
上記工程 2で得られる化合物 30 Omg ( 0. 797mmo 1) を 1， 4ージ ォキサン 5mlに溶解し、 氷冷下で 4 N塩酸/ 1， 4—ジォキサン lmlを加え 、 室温で 7. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルを加え、 1N水 酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 で溶媒を留去した。 残渣に 3— [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] プロパン 酸 175mg (0. 925mmol) 、 1—ェチル一 3— (3 '—ジメチルアミ ノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 19 lmg (0. 925mmo 1) を加え、 ジクロロメタン 15mlに溶解した。 続いてトリェチルァミン 0. 13ml (0 . 925mm 01)、 ジメチルァミノピリジン 1 Omg (0. 08mmo 1) を 加え、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去後、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去して、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル 19 ： 1〜1 ： 4)で精製し、 表題化合物を得た。
収量 18 lmg (0. 404mmo 1) 収率 52%
MS (ESI, m/z) 448 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.41 (9H, s)， 1.95 (4H， br t)， 2.38 (2H, br t)， 3.13 (2H , br t)， 3.30-3.38 (4H， m)， 4.27 (1H， s), 5.26 (1H， br s), 6.96 (2H， s)， 7.28-7.40 (8H， m).
参考例 62
(S) -N- {2—アミノー 3— [4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌ レン一 5—イリデン） 一1—ピベリジエル] —3—ォキソプロピル } —2, 2- ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩の合成：
工程 1
t一ブチル （S) — 2— [4— [ (5H—ジベンゾ [a, d] [7]ァヌレン 一 5—ィリデン） 一 1—ピペリジニル] — 1— { [ (2， 2—ジメチルプロパノ ィル） ァミノ] メチル } 一 2—ォキソェチルカルバメートの合成：
(S) 一 3—アミノー 2_ [ (t—ブトキシキカルボニル） ァミノ] プロパン 酸 0. 3水和物 1. 70g (8. 09mmo 1) をジクロロメタン 40mlに 溶解し、 氷冷下トリエチルァミン 2. 74ml (19. 6mmo l) 、 ビバリン 酸クロライド 1. 20ml (9. 71mmo l) を加え、 室温に戻しながら 4時 間撹袢した。 氷冷下塩化アンモニゥム水溶液を加え、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣に酢酸ェチルを加え、 0. 1N塩酸で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣に、 1ーェチルー 3— (3 '一 ジメチルァミノプロビル） カルポジイミ ド塩酸塩 2. 03 g (10. 6mmo 1 ) を加え、 ジクロロメタン 70mlに溶解し、 氷冷下トリエチルァミン 1. 48 ml (10. 6mmol) 、 - (5 H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5_イリデン） 一 1—ピぺリジン 2. 00 g (7. 33mmo 1)、 ジメチルァ ミノビリジン 86mg (0. 7mmo 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 減圧下 溶媒を留去し、 酢酸ェチルを加え飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 9 ： 1〜1 ： 3)で精製し、 表題ィ匕 合物を得た。
収量 1. 40g (2. 57mmo 1) 収率 32%
MS (ESI, m/z) 544 (M+H)+
Ή-N R (CDC13): 1.17 (9H, d), 1.42 (9H, d), 2.15-2.46 (4H, m)3 2.90-3.25 (3H, m), 3.52-4.00 (3H， m), 4.68-4.78 (1H, m)， 5.72 (1H, br t), 6.38 (1 H, br d)， 6.91 (2H, s)， 7.13-7.19 (2H， m)， 7.23-7.28 (2H， m), 7.32-7.37 (4H， m).
工程 2
(S) -N- {2—アミノー 3— [4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌ レン一 5—イリデン） 一 1ーピペリジニル] —3—ォキソプロピル } -2, 2— ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩の合成：
上記工程 1で得られる化合物 1. 4 Og (2. 57mmo 1) を酢酸ェチル 1 2mlに溶解し、 氷冷下 4 N塩酸/酢酸ェチル 10mlを加えた。 徐々に室温に 戻し 3. 5時間撹拌後、 減圧下溶媒を留去し、 表題ィ匕合物を得た。
収量 1. 08 g ( 2. 26 mm o 1 ) 収率 88 %
MS (ESI, m/z) 444 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.14 (9H， d), 2.04-2.46 (4H， m), 2.81-3.02 (1H, m), 3.20 -3.43 (2H, m), 3.58-3.89 (3H， m), 4.41 (1H, br s)， 6.88 (2H, d)， 7.07-7. 16 (2H, m), 7.22-7.34 (6H, m), 7.70 (1H, br s)， 8.42 (2H， br s).
参考例 63
(R) —N— {2—ァミノ一 3— [4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌ レン一 5—イリデン） 一 1—ピベリジニル] —3—ォキソプロピル） _2， 2- ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩の合成：
参考例 62の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
MS (ESI, m/z) 444 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.14 (9H, d)， 1.82-2.50 (4H， m)， 2.80-3.04 (1H， m), 3.16 -3.94 (5H, m)， 4.41 (1H， br s), 6.88 (2H, d)， 7.05-7.17 (2H, m), 7.21-7. 36 (6H, m)， 7.72 (1H, br s), 8.40 (2H, br s).
参考例 64
N— [3— [4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィル） 一 1 —ピペラジニル] — 1— (ヒドロキシメチル） 一 3—ォキソプロビル] —2, 2 —ジメチルプロパンアミ ド塩酸塩の合成：
工程 1
2- [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —4— [4— (5H—ジベンゾ [a , d] [7] ァヌレン一 5—ィル） 一 1—ピペラジニル] —4—ォキソブタン酸 メチルエステルの合成：
参考例 61工程 2で得られる化合物 442mg ( 1. 17mmo l) を 1, 4 -ジォキサン 10mlに溶解し、 氷冷下で 4N塩酸/ 1， 4_ジォキサン 1. 5 mlを加え、 室温で一晚撹袢した。 氷冷下 4 N塩酸/ 4一ジォキサン 0. 1 mlを加え、 室温で 3時間撹拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 酢酸ェチルを加 え、 1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に 3— [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ ] — 4—メトキシ一 4—ブタン酸 347mg ( 1. 4 Ommo 1) 、 1—ェチル -3- (3 '—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド塩酸塩 314mg (1 . 64mmo 1) を加えてジクロロメタン 1 Omlに溶解し、 トリェチルァミン 0. 20ml (1. 64 mm o 1 ) 、 ジメチルァミノピリジン 17mg (0. 1 2mmo 1) を加えて室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルを 加え、 飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル 100 : 1〜 65 : 35) で精製し、 表題化合物を得た。 収量 524mg (l. 04mmo 1) 収率 89%
MS (ESI, m/z) 506 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.43 (9H, s)， 1.93-1.98 (4H， m), 2.64 (1H, dd)， 3.00 (1H ， dd)， 3.12 (2H, br t), 3.28 (2H, br t), 3.71 (3H， s)， 4.27 (1H, s)， 4.5 0 (1H， dt), 5.73 (1H， d)， 6.95 (2H, s), 7.27-7.40 (8H, m). 工程 2
4一 [4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィル） 一 1—ピぺ ラジニル] 一 2— [ (2, 2—ジメチルプロパノィル） ァミノ] 一 4ーォキソブ タン酸 メチルエステルの合成：
上記工程 1で得られる化合物 522mg (1. 32mmo 1) より参考例 50 工程 3と同様にし得た。
収量 406mg (0. 829mmo 1) 収率 63%
MS (ESI, m/z) 490 (謹) +
1 H-NMR (CDC13): 1.19 (9H， s)， 1.92-1.99 (4H, m)， 2.62 (IH, dd), 3.02 (IH , dd), 3.13 (2H, br t), 3.28 (2H, br t)， 3.71 (3H, s)， 4.27 (1H， s)， 4.8 0 (IH, dt)， 6.95 (2H, s)， 6.99 (1H， br d), 7.28-7.40 (8H, m).
工程 3
N- [3— [4一 （5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレンー5—ィル） 一 1 ーピペラジニル] 一 1一 （ヒドロキシメチル） 一 3-ォキソプロピル] —2, 2 ージメチルプロパンアミド塩酸塩の合成：
上記工程 2で得られる化合物 405mg (0. 827mmo 1) より参考例 50 工程 4と同様にして得たのち塩酸塩とした。
収量 307mg (0. 665 mm o 1 ) 収率 81%
MS (ESI, m/z) 462 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.16 (9H, s)， 1.93-2.00 (4H, m)， 2.61 (2H, qd), 3.23-3.4 0 (4H3 m), 3.58-3.74 (2H, m)， 3.93-4.03 (2H， m), 4.27 (IH, s), 6.88 (IH, dd), 6.95 (2H， s), 7.28-7.40 (8H， m). (free体）
参考例 65
(R) 一 N— {2- [4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1ービペリジニル] 一 2—ォキソェチル } —2—ピロリジンカルボキ サミ ド塩酸塩の合成：
工程 1
t一ブチル 2— [ ( {2- [4一 （5H—ジベンゾ [a， d] [7]ァヌレン 一 5—イリデン） 一 1—ピペリジニル] —2—ォキソェチル } ァミノ） カルボ二 ル] 一 1一ピロリジンカルボキシレートの合成：
参考例 2の化合物 70 Omg (1. 9 lmmo 1)、 (R) 一 1— (t—ブト キシカルボニル） 一 2—ピロリジンカルボン酸 493mg (2. 29mmo 1) 、 1—ェチルー 3— (3 (—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 5 12mg (2. 67mmo 1) をジクロロメタン 2 Omlに溶解し、 氷冷下トリ ェチルァミン 0. 77ml (5. 59mmo l) 、 ジメチルァミノピリジン 24 mg (0. 2mmo 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 酢 酸ェチルを加え、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 9： 1〜1： 4) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 856mg (l. 62mmo 1) 収率 85%
MS (ESI, m/z) 528 (M+H)+
'H-NMR (CDC13): 1.45 (9H， br s), 1.57-1.92 (3H， m), 2.04-2.33 (6H, m)， 2 .97-3.09 (2H, m), 3.14-3.54 (3H, m), 3.89-4.36 (4H, m), 6.92 (2H， s), 7. 15-7.18 (2H， m), 7.24-7.29 (3H, m), 7.32-7.37 (3H， m).
工程 2
(R) — N— {2- [4一 （5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1ーピペリジニル] 一 2—ォキソェチル } 一 2—ピロリジンカルボキ サミ ド塩酸塩の合成：
上記工程 1で得られる化合物 854mg (1. 62mmo l) を 1， 4一ジォキ サン 2 Omlに溶解し、 氷冷下 4 N塩酸/ 1， 4—ジォキサン 2 m 1を加え、 室 温で 2. 5時間撹拌した。 氷冷し 4N塩酸 /1, 4一ジォキサン 5mlを加え、 更に室温で 2時間撹拌し、 氷冷下 4N塩酸 /1， 4一ジォキサン 2. 5mlを力 H えた。 室温で 1時間撹拌した後、 更に 4N塩酸 /1， 4一ジォキサン 7. 5 ml を加え、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を濃縮し、 残渣にジェチルエーテル を加えて析出した結晶を濾取し、 表題化合物を得た。
収量 747mg (l. 6 lmmo 1) 収率 99%
MS (ESI, m/z) 428 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 2.05 (4H， m)， 2.18-2.27 (4H， m), 2.48 (IH, m)， 3.04 (2H, m)， 3.30-3.52 (3H， m)， 3.81-3.95 <2H， m), 4.29 (1H， brd), 4.72 (IH, brd ), 6.91 (2H, d)， 7.15-7.18 (2H, m), 7.23-7.28 (2H， m), 7.32-7.34 (4H, m) ， 8.60 (1H， d).
参考例 66
(S) 一 N— {2- [4- (5H—ジペンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1ーピペリジニル]一 2—ォキソェチル }一 2—ピロリジンカルボキ サミ ド塩酸塩の合成：
(S) — 1一 （t一ブトキシカルボニル） 一 2—ピロリジンカルボン酸を用い て参考例 65と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 428 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.78-2.32 (8H， m), 2.33-2.51 (IH, m)， 2.88-3.15 (2H， m), 3.28-3.55 (3H, m), 3.78-3.98 (2H, m)， 4.36 (1H， dt), 4.70 (IH, brd), 6.
91 (2H， d), 7.13-7.19 (2H, m), 7.22-7.37 (6H, m)， 8.76 (IH, d).
参考例 67
(S) — t—ブチル 3— [4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一1—ピペリジニル] 一 1一 （ヒドロキシメチル） 一 3—ォキソ プロピルカルバメ一卜の合成： (S) -4- (ペンジルォキシ） 一2— [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ ] —4—ォキソブタン酸より参考例 60と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 475 (M+H)+
'H-NMR (CDC13): 1.42 (9H， d), 2.15-2.38 (4H, m), 2.60-2.83 (2H, m), 2 .93-3.04 (IH, in), 3.06-3.18 (1H， m), 3.53-3.82 (4H， m), 3.83-4.02 (2H， m )， 5.50 (1H， br s)， 6.92 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m)， 7.23-7.38 (6H, m). 参考例 68
(R) — t—ブチル 3— [4— （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ピベリジニル] 一 1一 （ヒドロキシメチル） 一3—ォキソ プロピルカルバメートの合成：
(R) 一 4— (ペンジルォキシ） 一 2— [ (t一ブトキシカルボニル） ァミノ ] 一 4一ォキソブタン酸より参考例 60と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 475 (M+H)+
-赚 (CDC13): 1.42 (9Η, d), 2.14-2.35 (4H, m), 2.62-2.80 (2H， m), 2.93 -3.01 (1H， m), 3.09-3.16 (1H， m)， 3.58-3.79 (4H, m), 3.86-3.99 (2H， m)， 5.50 (IH, br s), 6.92 (2H, s)， 7.14-7.19 (2H, m)， 7.23-7.28 (2H, m)， 7.3 1-7.37 (4H， m).
参考例 69
(R) 一 N— [3— [4- ( 10, 1 1—ジヒドロー 5 H—ジペンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1—ピベリジニル] — 1一 （ヒドロキシメチ ル） 一 3—ォキソプロピル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成：
(R) -2- [ (t -ブトキシカルボニル） ァミノ] —4一 [4一 （5H-ジ ベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ピペリジニル ] -4一 ォキソブタン酸メチル 745mg ( 1. 48mmo 1) を、 エタノール 7 Oml に溶解し、 パラジウム炭素 （ 10%w/v) 1. 49 gを力!]え、 水素ガス雰囲気 下、 4. 4気圧室温で、 3. 5時間撹拌した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧下濃縮 して得られる残渣より参考例 50工程 3— 4と同様にして得た。
収量 567mg (l. 23mmo 1) 収率 83%
MS (ESI, m/z) 461 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.19 (9H， d)， 2.29-2.50 (4H, m)， 2.65-2.90 (4H, m), 3.03 -3.42 (4H, m), 3.68-3.80 (3H， m)， 3.72-4.15 (3H, m)， 6.95-6.99 (1H， m), 7.01-7.05 (2H, m), 7.08-7.19 (6H, m).
参考例 70
(S) — N— [3- [4— (10, 1 1—ジヒドロ一 5 H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィリデン） 一 1—ピベリジニル] — 1— (ヒドロキシメチ ル） 一3—ォキソプロピル] —2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成： 参考例 69と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 461 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.19 (9H, d)， 2.28-2.51 (4H, m), 2.63-2.90 (4H， m)， 3 .02-3.44 (4H， m), 3.64-3.83 (3H, m), 3.95-4.17 (3H, m), 6.94-7.07 (3H, m ), 7.08-7.20 (6H, m).
参考例 7 1
(S) -N- [4- [4一 （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1—ピベリジニル] — 1— (ヒドロキシメチル） 一4—ォキソブチル ] —2, 2—ジメチルプロパンアミドの合成：
工程 1
(S) —4一 [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —5—メトキシー 5—ォキ ソペンタン酸の合成：
(S) —5— （ベンジルォキシ） — 2— [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ ] —5—ォキソペンタン酸より参考例 50工程 1と同様にして得た。 収量 7. 44g (28. 5mmo 1) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 430 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.44 (9H, s), 1.90-2.01 (1H， m), 2.15-2.25 (IH, m), 2.38 -2.55 (2H， m), 3.75 (3H， s), 4.33-4.40 (1H， m), 5.16 (1H， br d).
工程 2
(S) -2- [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —5— [4— (5H—ジべ ンソ [a, d] [7] ァヌレン一 5 _イリデン） 一1ーピペリジニル] —5—ォ キソペンタン酸 メチルエステルの合成：
上記工程 1で得られる化合物 5. 20 g (17. 5mmo 1) より参考例 50 工程 2と同様にして得た。
収量 8. 35g (16. 2mmo 1) 収率 93%
MS (ESI, m/z) 517 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.42 (9H， s), 1.92-2.04 (IH, m)， 2.11-2.43 (7H, m)， 2.96 -3.11 (2H, m), 3.51 (1H， dt), 3.72 (3H, d)， 3.89-3.98 (1H， m), 4.27 (IH, br s)， 5.29 (1H， br d)， 6.92 (2H， s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.30-7.35 (4H, m).
工程 3
(S) 一 5— [4- (5H—ジベンソ [a, d] [7] ァヌレン一5—イリデン ) —1—ピベリジニル] —2— [ (2， 2—ジメチルプロパノィル） ァミノ] — 5—ォキソペンタン酸 メチルエステルの合成：
上記工程 2で得られる化合物 85 Omg (1. 65mmo 1) より参考例 50 工程 3と同様にして得た。
収量 840mg (l. 68mmo 1) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 501 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.18 (9H， d), 2.07-2.49 (8H， m), 2.96-3.12 (2H， m), 3.46 -3.55 (1H， m)5 3.71 (3H， d), 3.88-3.98 (1H， m)， 4.38-4.46 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.06 (1H, br t), 7.16-7.18 (2H, m)， 7.23-7.28 (2H, m), 7.32-7.3 6 (4H， m).
工程 4
(S) -N- [4一 [4一 （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5-ィ リデン） —1ーピペリジニル] —1— (ヒドロキシメチル） 一 4一ォキソブチル ] -2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成：
上記工程 3で得られる化合物 84 Omg (1. 68mmo 1) をテトラヒドロ フラン 15mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下 0°Cで 2 M水素化ホウ素リチウム/ テトラヒドロフラン溶液 0. 83mlを力！]え、 室温で 3時間撹拌した。 氷冷下飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 10分撹拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ一 （ジクロロメタン：メタノール 100 : 1〜 20 : 1)で精製し、 表題 化合物を得た。
収量 717mg (l. 52mmo 1) 収率 92%
MS (ESI, m/z) 473 (M+H)+
'H-NMR (CDC13): 1.16 (9H， d), 1.87-1.96 (2H, m)， 2.13-2.50 (6H, m), 2.98 -3.12 (2H, m), 3.50-3.57 (3H, m)， 3.76-3.92 (2H, m)， 3.97 (1H, dt), 6.83 -6.89 (1H， m)， 6.92 (2H, s)， 7.16-7.18 (2H, m), 7.24-7.28 (2H， m)， 7.32- 7.36 (4H， m).
参考例 72
(R) 一 N— [4- [4- (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） ーピベリジニル] 一 1一 （ヒドロキシメチル） 一4一才キソブチル] ― 2, 2 -ジメチルプロパンアミ ドの合成： (R) - 5 - (ベンジルォキシ） 一 2— [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ ] 一 5—ォキソペンタン酸より参考例 71と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 473 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.16 (9H, d), 1.88-1.96 (2H， m)， 2.14-2.50 (6H， m)， 2.98 -3.12 (2H, m)， 3.50-3.57 (3H， m), 3.81 (2H， br s)， 3.96 (1H， dt)， 6.84-6 .90 (1H, m), 6.92 (2H, s)， 7.15-7.19 (2H， m), 7.23-7.29 (2H， m)， 7.31-7. 36 (4H， m).
参考例 73
(R) —ェチル 3— [4一 （5H—ジベンゾ [a， d] [7] —ァヌレン一 5 一イリデン） 一 1ーピペリジニル] 一 1一 （ヒドロキシメチル） 一 3—ォキップ 口ピル力ルバメートの合成：
工程 1
(R) 一 4— [4 [ (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ーァヌレン一 5—ィリデ ン） 一 1—ピペリジニル] 一 2— [ (エトキシカルボニル） ァミノ] 一 4ーォキ ソブタン酸 メチルエステルの合成：
(R) 一 2— [ (t一ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 4一 [4一 （5H—ジべ ンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1ービペリジニル ] —4—ォ キソブタン酸メチル
2. 13mg (4. 23mmo 1) を 30 m 1酢酸ェチルに溶解し、 氷冷下 4N 塩酸/酢酸ェチル 3 Omlを 10分間で加え、 室温で 6時間撹拌した。 減圧下溶 媒を留去し、 残渣をジクロロメタン 43mlに溶解し、 氷冷下でジェチルビロカ ーボネート 0. 94ml (6. 36mmo l) 、 トリェチルァミン 1. 19ml (8. 54mmo 1) を加えた。 室温で 2時間撹拌し、 氷冷下塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、 シリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル 3 ： 1〜1 ： 1)で精製し、 表題化合物を得た。
収量 1. 83 g (3. 85mmo 1) 収率 91%
MS (ESI, m/z) 475 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.24 (3H, dt)， 2.13-2.34 (4H, m), 2.75 (1H, td), 2.91-3. 17 (3H， m)， 3.45-3.54 (1H, m), 3.74 (3H， d), 3.89 (1H, dt)， 4.06-4.13 (2 H， m)， 4.56-462 (1H， m), 5.92 (1H， br t), 6.92 (2H, s), 7.15-7.18 (2H3 m)， 7.23-7.28 (2H, m), 7.31-7.36 (4H， m).
工程 2
(R) —ェチル 3— [4_ (5H—ジベンゾ [a, d] [7] —ァヌレン一 5 —イリデン） 一 1ーピペリジニル] —1— (ヒドロキシメチル） 一3—ォキソプ 口ピル力ルバメートの合成：
上記工程 1で得られる化合物 1. 82 g (3. 84mmo 1) より参考例 7 1 工程 4と同様にして得た。
収量 1. 54 g (3. 46mmo l) 収率 90%
MS (ESI, m/z) 447 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.19-1.28 (3H， m), 2.14-2.30 (4H， m), 2.70-2.75 (2H, m), 2.93-3.04 (1H, m), 3.07-3.16 (1H, m)， 3.45 (1H， br s), 3.58-3.64 (1H， m )， 3.69-3.79 (2H, m), 3.90-3.98 (2H， m)， 4.04-4.13 (2H， m), 5.64 (1H， br s)， 6.92 (2H， s)， 7.14-7.19 (2H， m), 7.23-7.37 (6H, m).
参考例 74
(S) — t—ブチル 4— [ (5H—ジベンゾ [a, d] [7] —ァヌレン一 5 一イリデン） 一1—ビベリジニル] 一 1_ (ヒドロキシメチル） 一4一才キソブ チルカルバメートの合成：
参考例 71工程 2で得られる化合物 89 Omg (1. 72mmo 1) より参考 例 71工程 4と同様にして得た。 収量 776mg ( l. 59mmo 1) 収率 92%
MS (ESI, m/z) 489 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.42 (9H, d)， 1.73-1.86 (1H， m), 1.92-2.00 (1H, m), 2.13 -2.47 (6H, m), 2.93-3.13 (2H, m), 3.29(1H, br s), 3.51-3.56 (4H, m), 3.8 9-4.00 (1H, m), 5.09 (1H, br s)， 6.92 (2H, s), 7.15-7.19 (2H, m)， 7.23-7 .28 (2H, m)， 7.31-7.37 (4H， m).
参考例 75
(R) —t—プチル 4— [ (5H—ジベンゾ [a, d] [7] —ァヌレン一 5 一イリデン） 一 1—ピベリジニル] — 1— (ヒドロキシメチル） 一4ーォキソブ チルカルバメートの合成：
参考例 74と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 489 (M+H)+
'H-NMR (CDC13): 1.43 (9H, d), 1.73-1.89 (1H, m), 1.90-2.01 (1H， m), 2.14 -2.48 (6H， m)， 2.93-3.13 (2H， m)， 3.27 (1H， br s), 3.49-3.59 (4H, m), 3. 89-4.01 (1H, m), 5.09 (1H, br s), 6.92 (2H， s)， 7.14-7.19 (2H3 m), 7.23- 7.28 (2H, m), 7.31-7.36 (4H, m).
参考例 76
t e rt—ブチル （1R) - 1 - (ヒドロキシメチル） 一3—ォキソ一3— [ 4- ( 9 H—チォキサンテン一 9—イリデン） 一 1ーピペリジニル] プロピル力 ルバメートの合成：
工程 1
メチル （2R) -2- [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —4ーォキソ一 4- [4- (9 H—チォキサンテン一 9—イリデン） 一 1—ピベリジニル] ブ夕 ノエ一卜の合成：
ジクロロメタン 2 Oml中の （S) —3— [ (t—ブトキシカルボニル） アミ ノ] —4ーメトキシ一 4—ォキソブタン酸 1. 290 g (5. 22mmo 1) に 氷浴下で 1一ェチル—3— (3 '一ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩 酸塩 1. 00 g (5. 22mmo 1) 、 トリェチルァミン 0. 73ml (5. 2 4mmo l) 、 4— ( 9 H—チォキサンテン一 9一イリデン） ピぺリジン 1. 3 51 g (4. 84mmo 1) を加え、 室温で 1晚撹拌した。 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えた後ジクロロメタンで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル 7 ： 3〜1 ： 1) で精製して表題ィ匕合物を得た。
収量 1. 645g (3. 23mmo l) 収率 67%
MS (ESI, m/z) 509 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.45 (9H， d)， 2.48-3.24 (8H， m), 3.58-4.20 (5H， m)， 4. 52-4.66 (1H， m), 5.80 (1H, t), 7.17-7.32 (6H， m), 7.51 (2H, d).
工程 2
t e r t—ブチル （1R) — 1— (ヒドロキシメチル） 一 3—ォキソ一3— [ 4— ( 9 H—チォキサンテン一 9—イリデン） — 1—ピベリジニル] プロビル力 ルバメートの合成：
上記工程 1で得られる化合物 7 14 mg ( 1. 4 Ommo 1) より参考例 71 工程 4と同様にして得た。
収量 554mg (l. 15mmo 1) 収率 82%
MS (ESI, m/z) 481 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.44 (9H， d), 2.49-3.22 (8H， m)， 3.48-3.98 (5H， m), 4. 15-4.26 (1H， m), 5.52 (1H, m)， 7.17-7.31 (6H, m), 7.51 (2H， d).
参考例 77
N— { (1R) — 1— (ヒドロキシメチル） 一3—ォキソ一3- [4- (9H- チォキサンテン—9—イリデン） 一 1—ピベリジニル] プロピル } -2, 2—ジ メチルプロパンアミドの合成：
工程 1
メチル （2R) —2— [ (2, 2—ジメチルプロパノィル） ァミノ] —4—ォ キソ一 4一 [4— (9 H—チォキサンテン一 9—イリデン） 一 1—ピペリジニル ] ブ夕ノエートの合成：
参考例 76工程 1で得られる化合物 82 lmg (1. 6 lmmo 1) より参考 例 50工程 3と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 493 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.22 (9H， d), 2.46-3.26 (8H, m), 3.58-4.20 (5H， m)， 4. 81-4.96 (IH, m), 7.04-7.10 (IH, m)， 7.17-7.32 (6H， m), 7.51 (2H, d). 工程 2
N— { ( 1 R) - 1 - (ヒドロキシメチル） 一3—ォキソ一3— [4— (9H- チォキサンテン一 9—イリデン） — 1—ビベリジニル] プロピル） 一 2， 2—ジ メチルプロパンアミ ドの合成：
上記工程 1で得られる化合物全量より参考例 71工程 4と同様にして得た。 収量 574mg (l. 24mmo 1) 収率 77% (2工程）
MS (ESI, m/z) 465 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.20 (9H， d)， 2.47-3.25 (8H, m), 3.62-4.27 (6H， m), 6. 91-7.02 (IH, m), 7.17-7.31 (6H, m)， 7.51 (2H， d).
参考例 78
(S) — N— [4- [4一 （10， 1 1) ージヒドロ一 5 H—ジベンゾ [a， d ] [7] ァヌレン一 5—ィリデン] ― 1—ビベリジニル] — 1— (ヒドロキシメ チル） —4ーォキソブチル] —2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成： 参考例 71の化合物 1. 91 (4. 04mmo 1) を、 エタノール 10 Om 1に溶解し、 パラジウム炭素 （10%w/v) 2. 5gを加え、 水素ガス雰囲気 下、 5気圧室温で、 3. 5時間撹拌した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール 60 : 1 〜20 ： 1) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 1. 77g (3. 73mmo 1) 収率 92%
MS (ESI, m/z) 475 (腕) +
1 H-NMR (CDC13): 1.18 (9H, d), 1.90-1,99 (2H, m)， 2.27-2.48 (6H, m), 2.78 -2.90 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m)， 3.32-3.42 (2H, m), 3.53-3.64 (3H, m)， 3.74-3.88 (2H, m), 4.06 (1H, dt), 6.89 (1H， dd), 7.02-7.04 (2H， m), 7.09 -7.17 (6H, m).
参考例 79
N- [ (I S) — 2— [4- (5H—ジベンゾ [a， d] [7] —ァヌレン一 5 一イリデン） 一 1ーピベリジニル] 一 1一 （ヒドロキシメチル） 一2—ォキソェ チル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミドの合成：
工程 1
ビバロイル— Lーセリンの合成：
Lーセリン 5. 25g (50. Ommo 1) を 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 に溶解した。 氷浴下で 1規定水酸化ナ卜リゥム水溶液 5 Omlとジェチルェ一テ ル 12mlに溶解したビバリン酸クロライ ド 5ml (40. 6mmo 1) を 25 分間で同時に滴下した。 2. 5時間撹拌後 1規定塩酸 70mlを加え酸性にし酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し 表題化合物を得た。
収量 3. 95g (20. 9mmo 1) 収率 52%
'H-NMR (DMS0):1.12 (9H, s)， 3.61-3.75 (2H3 m), 4.19-4.26 (1H, m).
工程 2
N— [ (I S) — 2— [4一 （5H—ジベンゾ [a， d] [7] —ァヌレン一 5 一イリデン） 一 1—ビベリジニル] 一 1— (ヒドロキシメチル） 一2—ォキソェ チル] —2， 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成：
ジクロロメタン 20ml中の 4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン — 5—イリデン） ピぺリジン 1. 231 g (4. 50 mm o 1 )に氷浴下で 1― ェチル—3— (3 '—ジメチルァミノプロビル） カルポジイミ ド塩酸塩 880m g (4. 59mmol) 、 トリエチルァミン 0. 63ml (4. 52mmo 1) 、 ビバロイル— L—セリン 86 Omg (4. 55mmo 1) を加え、 室温で 1晚 撹拌した。 1規定塩酸を加えた後ジクロロメタンで抽出、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル 7 ： 3〜1 ： 2) で精製して表題化合物を得た。
収量 1. 032g (2. 32mmol) 収率 52%
MS (ESI, m/z) 445 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.22 (9H, d), 2.14-2.44 (4H， m), 2.90-3.27 (2H, m), 3.
61- 4.06 (5H, m)， 4.80-4.89 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.01-7.38 (8H, m). 参考例 80
N- [ ( 1 R) —2— [4一 （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ーァヌレン一 5 —イリデン） 一1—ピペリジニル] —1— (ヒドロキシメチル） 一2—ォキソェ チル] —2, 2—ジメチルプロパンアミドの合成：
D—セリンよりより参考例 79と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 445 (M+H)+
Ή-NMR (CDC13): 1.22 (9H， d)， 2.16-2.44 (4H， m), 2.90-3.26 (2H, m), 3.
62- 4.06 (5H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 6.92 (2H, s)， 7.01-7.38 (8H, m). 参考例 8 1
N- { (IS) — 1— (ヒドロキシメチル） 一 4—ォキソ一4— [4- (9H- チォキサンテン一 9 _イリデン） 一 1—ピベリジニル] ブチル } -2, 2—ジメ チルプロパンアミ ドの合成：
工程 1
メチル （2S) — 2— [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 5—ォキソ—5 - [4- (9 H—チォキサンテン一 9—イリデン） 一 1ーピペリジニル] ペン夕 ノエ一ト
参考例 71工程 1で得られる化合物 5 1 lmg ( 1. 96mmo 1) 、 4— ( 9 H—チォキサンテン一 9—イリデン） ピぺリジン 470mg ( 1. 68mmo 1) より参考例 50工程 2と同様にして得た。
収量 742mg ( 1. 42mmo 1) 収率 85%
MS (ESI, m/z) 523 (腿) +
1 H-NMR (CDC13): 1.44 (9H， d), 1.91-2.79 (8H， m), 2.88-3.18 (2H, m), 3. 62-3.74 (1H, m)， 3.75 (3H, d), 4.12-4.38 (2H， m), 5.26-5.37 (1H， m), 7.1 7-7.53 (8H, m).
工程 2
メチル （2S) -2- [ (2, 2—ジメチルプロパノィル） ァミノ] —5—ォキ ソ一 5— [4- (9 H—チォキサンテン一 9—イリデン） 一 1—ビベリジニル] ペン夕ノエ一卜の合成：
上記工程 1で得られる化合物 736mg ( 1. 4 lmmo 1) より参考例 50 工程 3と同様にして得た。 .
'H-NMR (CDC13): 1.20 (9H， d)， 2.04-2.80 (8H, m), 2.88-3.18 (2H， m)， 3. 60-3.78 (4H, m)， 4.11-4.26 (1H， m), 4.41-4.52 (1H， m), 7.04 (1H, t)， 7.1 7-7.33 (6H， m), 7.51 (2H， d).
工程 3
N— { ( I S) — 1— （ヒドロキシメチル） 一4一ォキソ一4— [4— (9H- チォキサンテン一 9一イリデン） 一 1—ピベリジニル] ブチル } —2, 2—ジメ チルプロパンアミ ドの合成：
上記工程 1で得られる化合物全量より参考例 71工程 4と同様にして得た。 収量 564mg (l. 18mmo 1) 収率 84% (2工程）
MS (ESI, m/z) 479 (M+H)+
'H-NMR (CDC13): 1.18 (9H, d), 1.86-2.02 (2H, m)， 2.28-2.82 (6H， m), 2. 92-3.18 (2H, m), 3.48-3.88 (5H, m)， 4.14-4.26 (1H, m), 6.79-6.92 (1H, m) , 7.17-7.31 (6H， m), 7.51 (2H， d).
参考例 82
(S) — t e rt—ブチル 1— { [4— (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァ ヌレン一 5—イリデン） 一 1—ピベリジニル] カルボ二ル} —3—ヒドロキシプ 口ピル力ルバメートの合成：
工程 1
(S) -3- [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 4— [4— (5H —ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン _ 5—イリデン） 一 1-ピベリジニル] 一 4—ォキソブタン酸ベンジルの合成
(S) -4- (ベンジルォキシ） _2— [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ ] —4—ォキソブタン酸 498 mg (1. 54mmo 1) に塩化メチレン 10m Is 1ーェチルー 3— （3， —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 306mg (1. 60mmo l) 、 4— (5H—ジベンゾ [a,d] [7] ァヌレン 一 5—ィリデン） 一 1—ピペリジン 42 lmg ( 1. 54mmo 1)、 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾール 212mg ( 1. 57mmo l) 、 トリェチルァミン 0. 23ml (1. 65mmo 1) を加え室温で 1晚攪拌した。 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え塩ィ匕メチレンで抽出し有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 7 : 3) で精製し表題化合物を得た。 収量 839mg ( 1. 45mmo 1) 収率 94%
1H-NMR (CDC13)： 1.50 (9H， d)， 2.08-2.38 (4H， m), 2.54-3.28 (4H, m), 3 .62-4.04 (2H, m), 4.92-5.03 (1H, m), 5.10 (2H, d)， 7.13-7.39 (8H, m) 工程 2
(S) — t er t—プチル 1— { [4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァ ヌレン一 5—イリデン） 一 1—ピベリジニル] カルボ二ル} 一 3—ヒドロキシプ 口ピル力ルバメートの合成
(S) -3- [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —4— [4- (5 H-ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） 一 1—ピベリジニル] ー4一ォキソブタン酸べンジル 797mg (1. 38mmo 1) をテトラヒドロ フラン 15mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下 0。Cで 2 M水素化ホウ素リチウム/ テトラヒドロフラン溶液 1. 45 m 1を加え、 室温で 1晚撹拌した。 氷冷下飽和 塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル 3 ： 1〜1 ： 1) で精製し、 表題ィ匕合物を得た。
収量 18 Omg ( 1. 45mmo 1) 収率 28%
MS (ESI, m/z) 475 (M+H)+
1H-NMR (CDC13)： 1.44 (9H， d)， 1.20-1.99 (2H, m)， 2.94-3.22 (2H, m)， 3 .54-4.03 (4H, m), 4.67-4.78 (1H, m)， 5.77 (1H, d), 6.92 (2H, d)， 7.18-7 .38 (8H， m)
参考例 83
(S) — N— [4— [4一 （5H—ジペンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一1—ピベリジニル] 一 1— (ヒドロキシメチル） 一 4一ォキソブチル ] ァセトアミ ドの合成： 工程 1
(S) —2—アミノー 5— [4— （5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—イリデン） —1—ピベリジニル] 一 5—ォキソ一 1—ペン夕ノール塩酸塩の 合成
(S) — t—ブチル 4— [ (5H—ジベンゾ [a， d] [7] —ァヌレン一 5—イリデン） 一1—ビベリジニル] —1— (ヒドロキシメチル） 一 4一ォキソ プチルカルバメ一トを酢酸ェチル 5mlに溶解し氷浴下 4 N塩酸一酢酸ェチル 1 0mlを加え 6. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し表題化合物を得た。 収量 607mg (1. 43mmo 1) 収率 100 %
工程 2
(S) 一 N— [4一 [4一 （5H—ジベンゾ [a， d] [7]ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1ーピペリジニル] — 1一 （ヒドロキシメチル） 一 4一ォキソブチル ] ァセトアミドの合成
(S) 一 2-アミノー 5— [4一 （5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン 一 5—イリデン） 一 1ーピベリジニル] 一 5—ォキソ一 1—ペン夕ノール塩酸塩 15 lmg (0. 36mmo 1) に 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 2m 1、 ジェチ ルェ一テル 3ml、 酢酸ェチル 2mlを加えた。 激しく攪拌しながら塩化ァセチ ル 0. 04ml (0. 56 mmo 1) を滴下し 2時間室温で攪拌した。 水を加え 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール 200： 1〜5 0 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 114mg (0. 27mmo 1) 収率 75%
MS (ESI, m/z) 431 (M+H)+
1H- MR (CDC13)： 1.70-1.97 (2H， m)， 1.96 (3H, s), 2.12-2.31 (4H， m)， 2 .34-2.43 (2H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.48-3.59 (3H, m), 3.74-4.01 (3H， m ), 6.67 (1H, t), 6.92 (2H， d)， 7.15-7.37 (8H， m)
参考例 84
(S) 一 N— [4- [4- (5H—ジベンゾ [a, d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1—ピベリジニル] — 1— (ヒドロキシメチル） 一4一ォキソブチル ] 一 2—メチルプロパンアミ ドの合成：
塩化イソプチリルを使用し参考例 83の工程 2) と同様にして得た。
収量 108mg (0. 23mmo 1) 収率 72%
MS (ESI, m/z) 459 (M+H)+
1H-NMR (CDC13)： 1.07-1.20 (6H, m), 1.93 (2H， qua), 2.12-2.48 (7H, m)， 2.94-3.13 (2H, m), 3.48-3.62 (3H, m), 3.76-4.02 (2H， m)， 6.65-6.76 (1H, m)， 6.92 (2H, m), 7.14-7.38 (8H, m)
参考例 85
(S) -N- [4- [4一 （5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1—ピベリジニル] — 1— (ヒドロキシメチル） 一4一ォキソブチル ] シクロへキサンカルボキサミ ドの合成：
塩化シクロへキサノィルを使用し参考例 83の工程 2) と同様にして得た。 収量 87mg (0. 17mmo 1) 収率 68%
MS (ESI, m/z) 499 (M+H)+
1H-NMR (CDC13) : 1.12-1.51 (6H， m)， 1.58-2.48 (13H， m)， 2.95-3.12 (2H, m), 3.46-3.60 (3H， m), 3.75-4.02 (3H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.92 (2H， m)， 7.14-7.38 (8H， m)
参考例 86
(S) -N- [4— [4— (5H—ジベンゾ [a， d] [7] ァヌレン一 5—ィ リデン） 一 1ーピベリジニル] — 1— (ヒドロキシメチル） 一 4—ォキソブチル ] ベンズアミ ドの合成： 塩ィ匕ベンゾィルを使用し参考例 83の工程 2) と同様にして得た。 収量 95mg (0. 19mmo 1) 収率 75% MS (ESI, m/z) 493 (M+H)+
IH-NMR (CDC13)： 1.94-2.32 (6H, m)， 2.35-2.58 (2H, m)， 2.90-3.11 (2H， m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.88-4.13 (2H, m), 6.90 (2H， d), 7.06-7.67 (12H, m), 7.78-7.89 (2H, m)
参考例 1〜 86で得た化合物の構造式を表 3〜 13に示す
表 3
Figure imgf000115_0001
1 13
差替え用紙（規則 26) 表 4
Figure imgf000116_0001
1 1 4 差替え用紙（規則 26) 表 5
Figure imgf000117_0001
1 1 5 差替え用紙（規則 26) 表 6
Figure imgf000118_0001
1 1 6 差替え甩紙（規則 26) 表 7
Figure imgf000119_0001
1 1 7 差替え用紙（規則 26) 表 8
Figure imgf000120_0001
1 1 8 差替え用紙（規則 26) 表 9
Figure imgf000121_0001
1 1 9 差替え用紙（規則 26) 表 1 0
Figure imgf000122_0001
1 2 0 差替え用紙 (趣則 26) 1 1
Figure imgf000123_0001
1 2 1 差替え用紙（規則 26) 表 1 2
Figure imgf000124_0001
1 2 2 差替え用紙（規則 26) 表 1 3
Figure imgf000125_0001
(参考試験例 1 ) N型カルシウムチャンネル阻害拮抗活性 （蛍光色素法） ヒト神経芽腫細胞 IMR-32は ATCC(American Type Culture Collection)から入手 した。 培地はフヱノールレツド不含、 アールズ塩 （earle' s salts supplyment) 含有のイーグル最小培地 (Eagle minimum essential medium) (GIBCO)) に 2mM L -グルタミン （GIBCO))、 ImM ピルビン酸ナトリウム pH6.5 (GIBCO))、 anti biotic/antimicoticantimycotic混合液 (GIBCO))、 10%牛胎児血清 （Cell Cultu
1 2 3 差替え用紙（規則 26) re Technologies) を用いた。 ポリ- L-リジン （SIGMA製） 処理、 コラーゲン （CO LLAGEN VITR0GEN100: コラーゲン社製） 処理、 を施したガラス底面の直径 35雇デ イツシュ （イワキガラス製） に 3mlの lxlO5個/ mlの IMR- 32細胞を播いた。 1日 培養後、 終濃度 ImMジブチル cAMP (dibutyl cAMP)、 2.5/ M 5—プロモデォキシ ゥリジン （buromodeoxyuridine) (SIGMAM) を添加し、 さらに 10から 14日培養し た細胞を活性測定に用いた。
上記のように調製した I R-32細胞の培地を lmlの fura-2/ΑΜ (同仁化学 製） を含むフエノールレツド不含、 ァ一ルス塩アールズ塩 （earle' s salts supp lyment) 含有のイーグル最小培地 （Eagle minimum essential medium) (GIBCO) に置換し、 37°Cで 30分間インキュベートした。 次に培地をレコーディングメディ ゥム （20mM HEPES-K0Hヽ 115mM NaCU 5.4m KCK 0.8mM MgCl2、 1.8mM CaCl 2、 13.8mM D-グルコース） に置換した。 N型カルシウムチャンネル阻害活性は 、 蛍光顕微鏡 （ニコン製） と画像解析装置 MGUS50 (浜松ホトニクス製） を用い 測定解析した。 すなわち の二フエジピンを含有するレコ一ディングメディ ゥム （20mM HEPES-K0Hヽ 115mM NaCK 5.4mM KCK 0.8mM MgCl^ 1.8m CaCl 2、 13.8mM D-グルコース） を Yチューブ法にて測定細胞に 2分間璟流灌流投与 し、 その後 60ιηΜ塩化力リゥム含有刺激用薬剤を Υチューブ法にて急速投与した。 この時の細胞内カルシウム濃度変化を Ν型カルシウムチャンネル活性とした。 次 に同じ細胞に対し、 試験化合物を 0.1、 1、 ΙΟ Μを含んだ 60mM塩ィ匕カリウム含有 刺激用薬剤を順次、 Yチューブ法にて急速投与し、 この時の細胞内カルシウム濃 度変化を測定した。 10〃Mでの阻害率 （％) から N型カルシウムチャンネル阻害拮 抗活性を算出した。
(参考試験例 2 ) L型カルシウムチャンネル阻害拮抗活性
ラット摘出胸部大動脈標本の KC1 拘縮に対する弛緩反応を利用した下記に示す 方法により、 本発明の新規ジァリールアルケン誘導体及びジァリールアルキルジ ァリ一ルアルカン誘導体の L型カルシウムチャンネルに対する阻害活性拮抗活性 を測定した。
1 ) ラット摘出胸部大動脈標本の作成法
Wistar系ラッ卜から摘出した胸部大動脈条片を用いた。 血管をリング状になる ように約 3讓幅で切断し、 血管内皮細胞を機械的に除去した。 標本を 02 (95%)及 び C02 (5%) の混合ガスを通気した Tyrode液 （158.3 mM NaCl, .0 mM KC1, 1.0 5 mM MgCl2 5 0.42 mM Na¾ P04， 10 mM NaEC03 , 2 mM CaCl2， 5mM Glucose) 中の ストレインゲージに懸垂し、 2gの静止張力を負荷した。 血管の張力はトランスデ ユーザ一を用い、 張力用アンプ （EF- 601G;日本光電） により増幅してマルチペン レコーダー （理化電機工業） に記録した。 実験は 37 Cの条件下で実施した。
2 ) KC1拘縮に対する弛緩反応の測定
張力が安定した後に、 標本槽内の栄養液を High K+ Tyrode液 （112.3 mM NaCl, 50 mM KC1， 1.05 mM MgCl2， 0.42 mM NaH2 P04 , 10 mM NaHC03， 2 mM CaCl2， 5 mM glucose) に置換して収縮反応を得た。 30分後、 標本槽内を normal Tyrode液 に置換した。 再び、 標本槽内を High K+ Tyrode液に置換して収縮反応を観察し 、 最大収縮反応を得た後に試験化合物を 90分間隔で 10— 9、10 " M0 - 10 - β Μに なるように累積的に添加した。 最大収縮反応に対する試験化合物の抑制率を L型 カルシウムチヤンネルに対する阻害拮抗活性の指標とした。
表 1 4に蛍光色素法による Ν型カルシウムチャンネル阻害拮抗活性 （10 i の阻害率：％) と L型カルシウムチャンネル阻害拮抗活性 （pIC5。値） の測定結 果を示す。 pIC5。とは、 試験化合物の阻害拮抗活性を示すもので、 5 0 %阻害す るのに必要な薬物濃度の負の対数である。 表 1 4
Figure imgf000128_0001
実施例
次に、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれら実施 例に何ら限定されるものではない。
実施例 1
ラット疼痛モデルに対するガバペンチンの効果
鎮痛作用をホルマリンテストにて評価した。 雄性 9週令のスプラグ一 ' ドーリ —ラット （Sprague-Dawley： SD rat) を一群 6〜 7匹とし、 試験群を 4群 [対 照群 （生理食塩水投与群） 並びにガパペンチン 30、 100および 300 mg/kg投与群] として実験に用いた。 ガバペンチンは生理食塩水に溶解させて用いた。
1 2 6 替え用紙 I規則 26> ラッ卜に生理食塩水もしくはガバペンチンの各用量を 4 ml/k の容量で経口投 与した。 その 3時間後にハロタンにてラヅ トを鎮静化させ、 その左下肢の甲部に 2 .5%ホルマリン溶液 (100 /L) を皮下注入した。 その後すぐに麻酔から覚醒させ 、 60分間行動を観察した。 ホルマリン注入 5分後までは 1分ごとに 1分間、 10分後 以降 60分目までは 5分ごとに 1分間、 ホルマリンを注入された足の引き込み動作、 すなわちフリンチング行動の発現回数を計測した。 ホルマリン刺激による疼痛反 応は、 文献 （J. Pharmacol . Exp. Ther. 263 : 136-146, 1992) に報告されている とおり、 二相性に発現した。 ホルマリン注入の 10から 60分後 （第二相） において 計測された各ラットのフリンチング回数の合計値を疼痛性行動の指標とした。 く結果〉
各実験群における計測値を平均値土標準誤差としてグラフ化したものを図 1 に示す。 対照群の平均フリンチング回数を基準とした場合、 ガバペンチン 30、 10 0および 300 mg/kg投与群のフリンチング抑制率はそれぞれ 11%、 42%、 47%であつ た。 ガバペンチン 30 mg/kg, 100 mg/kgの経口投与では、 対照群に比較して用量 依存的なフリンチング回数の減少が認められたが、 100 mg/kg以上の投与用量で はガバペンチンの疼痛抑制効果は飽和する傾向が認められた。
実施例 2
ラット疼痛モデルに対する化合物 A、 ガバペンチン、 及び、 「化合物 Aとガバぺ ンチンの併用時」 の鎮痛作用 ·
鎮痛作用をホルマリンテストにて評価した。 雄性 9週令のスプラグ一 · ドーリ ーラット （Sprague-Dawley： SD rat) を一群 6〜 7匹とし、 試験群を 4群 [対 照群、 化合物 A (参考例 1 1の化合物： 3 mg/kg) 投与群、 ガバペンチン （100 mg /kg) 投与群、 併用投与群 （化合物 A 3 mg/kgおよびガバペンチン 100 mg/kg) ] として実験に用いた。 なお、 各群における投与容量は以下のとおりである。 対照 群のラットには 0.5%トラガカント溶液 5 ml/kgと生理食塩水 4 ml/kgを経口投与 した。 化合物 A投与群には 0.5%トラガカント溶液に懸濁した化合物 A 5 ml/kgと 生理食塩水 4 ml/kgを経口投与した。 ガバペンチン投与群には 0.5%トラガカント 溶液 5 ml/kgと生理食塩水に溶解したガバペンチン 4 ml/kgを経口投与した。 併用 投与群には 0.5%トラガカント溶液に懸濁した化合物 A 5 ml/kgと生理食塩水に溶 解したガバペンチン 4 ml/kgを経口投与した。
投与後、 実施例 1に従い、 60分間にわたりラットの行動を観察し、 フリンチン グ回数を測定した。
<結果 >
各実験群における計測値を平均値士標準誤差としてグラフ化したものを図 2 に示す。 対照群の平均フリンチング回数を基準とした場合、 化合物 A (3 mg/kg) 投与群、 ガバペンチン （100 mg/kg) 投与群、 および併用投与群 （化合物 A 3 mg /kgおよびガバペンチン 100 mg/kg) のフリンチング抑制率はそれぞれ 38%、 47%、 68 であった。 実施例 1によると、 経口投与されたガバペンチンの用量が 100 mg/ kg以上では、 その鎮痛効果は飽和する傾向が認められ、 ガバペンチンを 300 mg/k g投与しても、 そのフリンチング抑制率はガバペンチン 100 mg/kg投与時と大きく 変わらなかった。 これに対し、 化合物 A 3 mg/kgをガバペンチン 100 mg/k と併 用することにより、 ガバペンチン 100 mg/k投与時の効果を大きく超え、 ガバぺ ンチン 300 mg/kg投与時よりも顕著な疼痛抑制効果を示すことが明らかとなった ο
実施例 3
ラヅ ト疼痛モデルに対する化合物 B、 ガバペンチン、 及び「化合物 Bとガバペン チンの併用時」 の鎮痛作用
鎮痛作用をホルマリンテストにて評価した。 雄性 9週齢のスプラグ一 ' ドーリー ラヅ ト （Sprague-Dawley： SD rat) を一群 6匹とし、 試験群を 4群 [対照群、 化合 物 B (参考例 71の化合物： 3 mg/kg) 投与群、 ガバペンチン （100 mg/kg) 投与群 、 併用投与群 （化合物 B 3 mg/kgおよびガバペンチン 100 mg/kg) ]として実験に 用いた。 なお、 各群における投与容量は以下のとおりである。 対照群のラッ卜に は polyethylene glycol 400 (PEG) 3 ml/kgと生理食塩水 4 ml/kgを経口投与した 。 化合物 B投与群には PEGに溶解した化合物 B 3 ml/kgと生理食塩水 4 ml/k を経 口投与した。 ガバペンチン投与群には PEG 3 ml/k と生理食塩水に溶解したガバ ペンチン 4 ml/kgを経口投与した。 併用投与群には PEGに溶解した化合物 B 3 ml/ kgと生理食塩水に溶解したガバペンチン 4 ml/k を経口投与した。
投与後、 実施例 1に従い、 60分間にわたりラットの行動を観察し、 フリンチング 回数を測定した。
<結果 >
各実験群における計測値を平均値士標準誤差としてグラフ化したものを図 3に 示す。 対照群のフリンチング回数を基準とした際に、 化合物 B (3 mg/kg) 投与群 、 ガバペンチン （100 mg/kg) 投与群、 および併用投与群 （化合物 B 3 mg/kgお よびガバペンチン 100 mg/kg) のフリンチング抑制率はそれぞれ 16 %、 59 %およ び 78 %であつた。 化合物 B 3 mg/kgをガノ ペンチン 100 mg/kgと併用することに より、 ガバペンチン 100 mg/k投与の際の作用を上回り、 実施例 1のガバペンチン 300 mg/k投与時と比較して顕著な疼痛抑制作用を示すことが明らかとなつた。 実施例 4
ラヅト疼痛モデルに対するプレガバリンの効果
鎮痛作用をホルマリンテストにて評価した。 雄性 9週令のスプラグ一 · ドーリ —ラット （Sprague- Dawley： SD rat) を一群 6匹とし、 試験群を 4群 [対照群 （ 生理食塩水投与群） 並びにプレガパリン 10、 30および 100 mg/kg投与群]として実 験に用いた。 プレガパリンは生理食塩水に溶解させて用いた。 ラットに生理食塩 水もしくはプレガバリンの各用量を 4 ml/k の容量で経口投与した。
投与後、 実施例 1に従い、 60分間にわたりラットの行動を観察し、 フリンチン グ回数を測定した。
く結果〉
各実験群における計測値を平均値士標準誤差としてグラフ化したものを図 4に 示す。 対照群の平均フリンチング回数を基準とした場合、 プレガパリン 10、 30お よび 100 mg/kg投与群のフリンチング抑制率はそれぞれ 31%、 61%、 61%であった。 プレガパリン 10 mg/kg, 30 mg/kgの経口投与では、 対照群に比較して用量依存的 なフリンチング回数の減少が認められたが、 30 mg/kg以上の投与用量ではプレガ バリンの疼痛抑制効果は飽和する傾向が認められた。
実施例 5
ラット疼痛モデルに対する化合物 B、 プレガパリン、 及び「化合物 Bとプレガバ リンの併用時」 の鎮痛作用
鎮痛作用をホルマリンテストにて評価した。 雄性 9週齢のスプラグ一 ' ドーリ ーラット （Sprague-Dawley： SD rat) を一群 5〜6匹とし、 試験群を 4群 [対照群、 化合物 B (参考例 71の化合物： 3 mg/kg) 投与群、 プレガバリン （30 mg/kg) 投与 群、 併用投与群 （化合物 B 3 mg/kgおよびプレガパリン 30 mg/kg) ]として実験 に用いた。 なお、 各群における投与容量は以下のとおりである。 対照群のラット には polyethylene glycol 400 (PEG) 3 ml/kgと生理食塩水 4 ml/k を経口投与し た。 化合物 B投与群には PEGに溶解した化合物 B 3 ml/kgと生理食塩水 4 ml/kgを 経口投与した。 プレガパリン投与群には PEG 3 ml/k と生理食塩水に溶解したプ レガノ リン 4 ml/k を経口投与した。併用投与群には PEGに溶解した化合物 B 3 m 1/kgと生理食塩水に溶解したプレガバリン 4 ml/k を経口投与した。
投与後、 実施例 1に従い、 60分間にわたりラヅトの行動を観察し、 フリンチン グ回数を測定した。
く結果 >
各実験群における計測値を平均値土標準誤差としてグラフ化したものを図 5に 示す。 対照群のフリンチング回数を基準とした際に、 化合物 B (3 mg/kg) 投与群 、 プレガパリン （30 mg/kg) 投与群、 および併用投与群 （化合物 B 3 mg/kgおよ びプレガバリン 30 mg/kg) のフリンチング抑制率はそれぞれ 7%、 48%および 70%で あった。 化合物 B 3 mg/k をプレガパリン 30 mg/kgと併用することにより、 プレ ガバリン 30 mg/kg投与の際の作用を上回り、 実施例 4のプレガバリン 100 mg/k投 与時と比較して顕著な疼痛抑制作用を示すことが明らかとなつた。 疼痛の予防 '治療においては従来の医薬にも増して、 その治療効果が優れ、 か つ副作用が見られないなど、 医薬として充分に優れた性質を有する医薬が切望さ れている。 本発明によれば、 活性成分として、 （a)ガバペンチン若しくはプレガ パリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b)N型カルシウムチャンネ ル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 を組み合わせて用いることにより 、 それらを単独使用する場合よりも、 さらに強い鎮痛効果を発揮させることがで きるため、 疼痛の治療に有用である。
また、 臨床において、 ガバペンチンは傾眠、 めまい等の副作用を引き起こす。 また、 前臨床試験においては 300 mg/kg以上の全身投与により、 運動機能の有意 な低下が観察されている。
また、 臨床において、 プレガパリンは傾眠、 めまい等の副作用を引き起こす。 また、 前臨床試験においては 100 mg/kg以上の全身投与により、 運動機能の有意 な低下が観察されている。
したがって、 潜在的な利点として、 単一の薬剤を高用量で投与する場合と比較 し、 治療効果を達成するために必要な薬剤用量が減り、 結果として副作用が低減 できることが考えられる。

Claims

請求の範囲
1. 活性成分として、 （a)ガバペンチン若しくはプレガパリン又はそれらの医 薬的に許容しうる塩、 及び、 （b)N型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの 医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
2. N型カルシウムチャンネル拮抗剤が、 下記 （I) 〜 （X)で示される化合物 又はそれらの医薬的に許容しうる塩から成る群から選ばれる請求項 1記載の医薬 組成物。
(I) ：下記一般式 （1) 、 （2) 、 （3)若しくは （4)で示される化合物又 はそれらの医薬的に許容しうる塩：
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
(式中、 Aは - CH=CH -、 -CH2- CH2-、 - S -、 -CH2- S -、 -S-CH2-、 - 0-、 - CH2- 0-、 - 0- C -、 -N(R17 )-(¾-、 — CH厂 N(R17 )-、 — CH=CH— CH2—、 -CH2-CH=CH -、 -CH厂 C¾-CH2 -、 - N(R17)-(CO)-、 -(CO)- N(R17)-、 - (CO)-、 -(SO)-, -C(R18R19)- (ここで 7 は H、 低級アルキルおよびァリールを表し、 R18及び R19はそれぞれ独立に H、 低級 アルキル、 ァリールおよび- C(0)0R15 (ここで R15は低級アルキル又はァリールを 表す。 ） から選択される） を表し；
a、 b、 cおよび dはそれぞれ独立して CR1あるいは CR2から選択され；
または、 a、 bs cおよび dのうちの 1つは Nであり ；
Μ R2及び R4は独立して、 H、 ハロゲン、 -CF3、 -0R1 4 s -COR14 , - SR14、 -S( 0)tR15、 -N(R14)い -NOい - 0C(0)R14、 - C02R14、 - 0C02R14、 - CN、 -NR14C00R15, - SR15C(0)0R15または- SR15N(R16 )2 (ここで R14は H、 低級アルキル、 ァリール、 ァリール低級アルキル基を表し、 R15は低級アルキル又はァリールを表し、 各 R16 は独立して Hおよび- C(0)0R15から選択され、 tは 1または 2である） から選択され
R3は Hを表し； V— Wは C = C、 CH— CH、 CH— N、 または N— CHを表し；
Zは CHまたは Nから選択され （ただし Zが Cのとき点線で表される結合は二重 結合となり、 Zが CHまたは Nのとき点線で表される結合は単結合となる） ；
nは 0〜3を表し、
R5及び R6は独立して H、 ハロゲン、 -CF3、 低級アルキル、 ァリールを表し； または R5及び R6は一緒になつて =0または =Sを表し；
Y1は 0または Sであり ；
Bは im17a、 -NR17a(C¾)vCH21-、 -(CH2)V-CHR2にを表し （ここで vは 0から 3 を表し、 R17aは H、 低級アルキルおよびァリールを表し、 R21は H、 低級アルキル 、 ァリール、 ヒドロキシ低級アルキル、 - CH2SH、 -CH2CH2SCH3、 -CH2(C0)NHい -C H2CH2(C0)NHい -(CH2)K- C00R29、 -(CH2 )w- NR29R3° (ここで R29、 R3。はそれぞれ 独立に水素原子または低級アルキル基を表し、 wは 0〜4を表す） 、 -(C¾)3NHC (NH2)=NH、 ベンジル、 4-ヒドロキシベンジル、 3-インドイルメチル、 5-イミダゾ ィルメチルを表す） ；
Gは- (C0)-、 -(SO)-、 -(S02)、 または共有結合を表し；
mは 0から 6を表し；
Y2は Cまたは Sであり ；
p及び qはそれぞれ独立に 1、 2または 3から選択され；
R7及び R8はそれぞれ独立に H、 低級アルキル、 ァリール、 -(C0)R,8\ - (CS) R1 8a、 -(C0)N R18aR19a、 -(CS)N R,8aR19a (ここで R18aは H、 低級アルキル、 ァリ ール、 環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表し、 R19aは H、 低 級アルキル、 ァリールを表し；または R)8aと R19aは一緒になつてハロゲン、 - CF3 、 低級アルキル、 ァリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルを表す） 、 -(C0)0R20, -(CS)OR20 (ここで ITは炭素数 1から 12のアルキル基、 ァリ一 ル、 環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す） または下記一般 式 （5)で表される基であり
Figure imgf000137_0001
(5)
(式中 Υ4及び Υ3はそれぞれ 0又は Sを表し； sは 0から 6を表し；
Eは NR22、 CHR23を表し （ここで R22は H、 低級アルキルおよびァリールを表し； R23は H、 低級アルキル、 ァリール、 ヒドロキシ低級アルキル、 -C SH、 -CH2 CH2 S CH3、 -CH2(C0)NHい - C¾CH2(C0)NHい - CH2C00H、 -CH2CH2C00H、 - (CH2)4腿い -(C ¾)3NHC(NH2)=NH、 ペンジル、 4-ヒドロ'キシベンジル、 3-インドイルメチル、 5- イミダゾィルメチルを表す） ；
4は!1、 低級アルキルおよびァリールを表し；
R25は H、 低級アルキル、 ァリール、 -0R18a、 -(C0)R18\ - (CS) R18\ -(C0)N R18aR19\ -(CS)N R18aR19\ -(C0)0R2°または- (CS)0R2° (ここで R18a、 R19a、 R 2βは前述した基を表す） を表す。 ）
R9は Ηヽ 低級アルキル、 ァリール、 - (C0)R18a、 -(CS) R18a、 -(C0)N R18aR19a 、 -(CS)N R18aR19\ -(CO)OR2。または- (CS)OR20 (ここで R18a、 R19a、 R2°は前述 した基を表す） を表し；
R10は H、 低級アルキルおよびァリールを表し；
R11は H、 低級アルキルおよびァリールを表し；
R12は Hヽ 低級アルキル、 ァリール、 - (C0)R18a、 -(CS) R18\ -(C0)N R18aR19a 、 -(CS)N R18aR1 \ - (CO)0R20、 -(CS)OR20 (ここで R18a、 R19\ R2°は前述した 基を表す） 又は下記一般式 （6)で表されるような置換基を表し；
Y3 N、R26
R27
(6)
(式中 sは 1から 6を表し；
Y3は 0または Sを表し；
R26は H、 低級アルキルおよびァリールを表し；
R27は H、 低級アルキル、 ァリール、 -0R18\ -(C0)R18\ - (CS) R18\ -(C0)N R18aR19\ - (CS)N R18aR19a、 - (C0)0R20、 -(CS)OR20 (ここで R18a、 R19\ R2。は 前述した基を表す） を表す） ；
または R11及び R12は窒素原子と一緒になつて下記一般式 （7)で表されるような 置換基を表す。
Figure imgf000138_0001
(ここで Y3は 0または Sを表し、 R27は前述した基を表す。 ） ）
(II) ： (― ) — 1ー [ (4—シァノ一 5—メチルー 4_フエニル） へキシル]
-4 - [2- (4—フルオロフエノキシ） ェチル] ビぺラジン又はそれらの医薬 的に許容しうる塩： (III) ： (2R) 一 N— ( 1—ベンジルビべリジン一 4-ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジ ンー 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド又はそれらの医薬的に許容しう る塩：
(IV) ： 3—フエニルプロピル 4一 （3， 4—ジクロロフエ二ル） — 2—メチ ルチオ— 6— [ (2- (1—ピベリジニル） エトキシ） メチル] —1， 4—ジヒ ドロピリミジン一 5—カルボキシレート又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
(V) ： (S) —4—メチル一2—メチルァミノペンタン酸 [4， 4—ビス （ 4一フルオロフェニル） プチル] アミ ド又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
(VI) ： [S- (R*， R*) ] —2— [ (4— t e r t—ブチルベンジル） メチ ルァミノ] —4—メチルペンタン酸 [2— (4—ベンジルォキシフエニル） 一
1 - t e r t—ブチルカルバモイルェチル] アミ ド又はそれらの医薬的に許容し うる塩：
(VII) ： (S) —2—アミノー 1— {4一 [ (4—ベンジルォキシフヱニル） ― ( 3 _メチル一2—ブテン一 1—ィル） ァミノ] ピペリジン一 1—ィル } -4 ーメチルペンタン— 1—オン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
(VIII) ： 1一 （6, 6—ジフヱニルへキサノィル） 一4— [ (2E) —3—フ ェニルー 2—プロべニル] ビぺラジン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
(IX) ： 2- {4_ [ビス （4一フルオロフェニル） メチレン] ビぺリジン一 1 ーィル } - 1 - [5— (2—クロ口べンゾィル） 一 1—メチル— 1 H—ピロール —3—ィル] エタノン又はそれらの医薬的に許容しうる塩：
(X) : 2— (6， 7—ジメ トキシ一 3, 4—ジヒドロー 1 H—イソキノリン一
2—ィル） 一 1— [5— (4—メ トキシベンゾィル） 一 1—メチルー 1 H—ピロ 一ルー 3—ィル] エタノン又はそれらの医薬的に許容しうる塩。
3. N型カルシウムチャンネル拮抗剤が、 下記一般式 （1— A)で表される化 合物若しくは請求項 2記載の （Π) 〜 （X) で示される化合物又はそれらの医薬 的に許容しうる塩から成る群から選ばれる請求項 1記載の医薬組成物。
Figure imgf000140_0001
(式中、 Aは - CH=CH -、 -C¾-C¾-、 - S-を表し；
Bは- (CH2),- CHR2にを表し （ここで Vは 0から 3を表し、 R21は H、 低級アルキル 、 ァリ一ル、 ヒドロキシ低級アルキル、 -(CH2 )w -C00R2\ -(CH2 )W-NR29R30 (こ こで R29、 R311はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表し、 wは 0〜 4を表す） を表す） ；
Gは- (CO)-または共有結合を表し；
mは 0から 6を表し；
R7及び R8はそれぞれ独立に H、 低級アルキル、 ァリール、 -(C0)R18a (ここで R1 8aは H、 低級アルキル、 ァリール、 環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアル キル基を表す） 、 _(C0)0R2fl、 （ここで R2flは炭素数 1から 12のアルキル基、 ァ リール、 環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す）
4. N型カルシウムチャンネル拮抗剤が、 下記化合物群 （1—B) 又はそれら の医薬的に許容しうる塩から成る群から選ばれる請求項 1記載の医薬組成物。
38
Figure imgf000141_0001
5 . (a)成分がガバペンチン又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項 2記載の医薬組成物。
6 . (a)成分がプレガパリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項 2記載の医薬組成物。
7 . 活性成分として、 （a)ガバペンチン若しくはプレガパリン又はそれらの医 薬的に許容しうる塩、 及び、 （b) N型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの 医薬的に許容しうる塩を含有する疼痛の予防 ·軽減 ·治療のための医薬組成物。
8 . N型カルシウムチャンネル拮抗剤が、 請求項 2記載の化合物又はそれらの 医薬的に許容しうる塩である請求項 7記載の疼痛の予防 ·軽減 ·治療のための医 薬組成物。
9 . N型カルシウムチャンネル拮抗剤が、 請求項 3記載の化合物又はそれらの 医薬的に許容しうる塩である請求項 7記載の疼痛の予防 ·軽減 ·治療のための医 薬組成物。
1 3 9 差替え用紙（規則 26)
1 0 . N型カルシウムチャンネル拮抗剤が、 請求項 4記載の化合物又はそれら の医薬的に許容しうる塩である請求項 7記載の疼痛の予防 ·軽減 ·治療のための 医薬組成物。
1 1 . (a)成分がガバペンチン又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求 項 8記載の疼痛の予防 ·軽減 ·治療のための医薬組成物。
1 2 . (a)成分がプレガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩である請求 項 8記載の疼痛の予防 ·軽減 ·治療のための医薬組成物。
1 3 . 活性成分として、 （a)疼痛を予防 ·軽減 ·治療する有効量のガバペンチ ン若しくはプレガパリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 (b) 疼痛を 予防 ·軽減 ·治療する有効量の N型カルシウムチャンネル拮抗剤又はそれらの医 薬的に許容しうる塩、 を哺乳動物に投与することを特徴とする疼痛の予防 ·軽減
•治療方法。
1 4 . N型カルシウムチャンネル拮抗剤が請求項 2記載の化合物又はそれらの 医薬的に許容しうる塩である請求項 1 3記載の疼痛の予防 ·軽減 ·治療方法。
1 5 . N型カルシウムチャンネル拮抗剤が請求項 3記載の化合物又はそれらの 医薬的に許容しうる塩である請求項 1 3記載の疼痛の予防 ·軽減 ·治療方法。
1 6 . N型カルシウムチャンネル拮抗剤が請求項 4記載の化合物又はそれらの 医薬的に許容しうる塩である請求項 1 3記載の疼痛の予防 ·軽減 ·治療方法。
1 7 . 疼痛の予防 ·軽減 ·治療剤製造のための、 （a)ガバペンチン若しくはプ レガバリン又はそれらの医薬的に許容しうる塩、 及び、 （b)N型カルシウムチヤ ンネル拮抗剤又はそれらの医薬的に許容しうる塩の使用。
1 8 . N型カルシウムチャンネル拮抗剤が請求項 2記載の化合物又はそれらの 医薬的に許容しうる塩である請求項 1 7記載の使用。
1 9 . N型カルシウムチャンネル拮抗剤が請求項 3記載の化合物又はそれらの 医薬的に許容しうる塩である請求項 1 7記載の使用。
2 0 . N型カルシウムチャンネル拮抗剤が請求項 4記載の化合物又はそれらの 医薬的に許容しうる塩である請求項 1 7記載の使用。
PCT/JP2003/001163 2002-02-05 2003-02-05 Compositions medicinales contenant une gabapentine ou une pregabaline et antagoniste a canal de calcium de type n WO2003066040A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003565464A JP4428053B2 (ja) 2002-02-05 2003-02-05 ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物
AU2003207219A AU2003207219A1 (en) 2002-02-05 2003-02-05 Medicinal compositions containing gabapentin or pregabalin and n-type calcium channel antagonist
EP03703174A EP1481673A4 (en) 2002-02-05 2003-02-05 MEDICAL COMPOSITIONS WITH GABAPENTIN OR PREGABALINE AND N-TYPE CALCIUM CHANNEL ANTAGONIST
US10/911,633 US7713957B2 (en) 2002-02-05 2004-08-05 Pharmaceutical composition containing gabapentin or pregabalin and N-type calcium channel antagonist

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002028208 2002-02-05
JP2002-028208 2002-02-05
JP2002111068 2002-04-12
JP2002-111068 2002-04-12
JP2002317480 2002-10-31
JP2002-317480 2002-10-31

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/911,633 Continuation US7713957B2 (en) 2002-02-05 2004-08-05 Pharmaceutical composition containing gabapentin or pregabalin and N-type calcium channel antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003066040A1 true WO2003066040A1 (fr) 2003-08-14

Family

ID=27738891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/001163 WO2003066040A1 (fr) 2002-02-05 2003-02-05 Compositions medicinales contenant une gabapentine ou une pregabaline et antagoniste a canal de calcium de type n

Country Status (5)

Country Link
US (1) US7713957B2 (ja)
EP (1) EP1481673A4 (ja)
JP (2) JP4428053B2 (ja)
AU (1) AU2003207219A1 (ja)
WO (1) WO2003066040A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007505097A (ja) * 2003-09-12 2007-03-08 ファイザー・インク アルファ−２−デルタリガンドとセロトニン／ノルアドレナリン再取込み阻害薬を含む組合せ
JP2008534630A (ja) * 2005-04-08 2008-08-28 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド 疼痛の軽減のためのｎ型カルシウムチャネルブロッカーを含む組み合わせ治療の方法
JP2010511615A (ja) * 2006-11-30 2010-04-15 セナークス、バイオファーマ、インコーポレーテッド 中枢神経系障害用薬剤としてのピバガビンのジアルキルアミノアルキルエステル
WO2014168228A1 (ja) * 2013-04-12 2014-10-16 マルホ株式会社 局所用組成物

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001284504A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrimidine derivative and novel pyridine derivative
JP4337138B2 (ja) * 2001-08-31 2009-09-30 味の素株式会社 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体
TWI341835B (en) * 2003-11-12 2011-05-11 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
WO2008121859A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using tricyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
MX2007006091A (es) * 2007-05-21 2009-02-25 World Trade Imp Export Wtie Ag Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un agente antiinflamatorio no esteroideo y un agente anticonvulsionante.
CN104109112B (zh) * 2013-04-19 2017-02-08 北京勤邦生物技术有限公司 赛庚啶半抗原、人工抗原和抗体及其制备方法和应用
MX2014008336A (es) 2014-07-07 2016-01-07 Pptm Internat S A R L Combinacion farmacologica antihiperalgesica, antialodinica y antiinflamatoria, composiciones farmaceuticas que la contienen, y su uso para el tratamiento del dolor neuropatico.
CA2997784A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Heterocyclic constrained tricyclic sulfonamides as anti-cancer agents
CN108349943A (zh) 2015-09-09 2018-07-31 西奈山伊坎医学院 杂环受限三环磺酰胺作为抗癌试剂
WO2021150700A1 (en) * 2020-01-22 2021-07-29 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai N-substituted-3-tricyclyl piperidine derivatives as anticancer and neuroprotective agents
WO2021150697A1 (en) * 2020-01-22 2021-07-29 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai N-substituted-3-tricyclyl piperidine derivatives as anticancer and neuroprotective agents

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998054123A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Warner-Lambert Company Substituted peptidylamine calcium channel blockers
WO1999001437A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Astra Aktiebolag (Publ) Compounds
WO1999007689A1 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Warner-Lambert Company Aniline derivatives as calcium channel blockers
WO1999055688A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
WO2000000470A1 (fr) * 1998-06-26 2000-01-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acides amines et medicaments contenant lesdits derives en tant que principe actif
WO2000005210A1 (fr) * 1998-07-21 2000-02-03 Eisai Co., Ltd. Derives d'amine cyclique n,n-substitues
WO2000048584A2 (en) * 1999-02-18 2000-08-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aroyl aminoacyl pyrroles for use in the treatment of neuropathic pain
WO2000053225A1 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
WO2001045709A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Neuromed Technologies, Inc. Substituted piperazine and piperidine calcium channel blockers
WO2001076576A2 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350766B1 (en) 1997-04-25 2002-02-26 Ajinomoto Co., Inc. Dihydropyridine derivative
ATE311867T1 (de) 1997-09-08 2005-12-15 Warner Lambert Co Analgetische zusammensetzung enthaltend antiepileptische arzneistoffe und deren verwendungen
CN1283187A (zh) 1997-12-22 2001-02-07 味之素株式会社 新颖二氢吡啶衍生物
JP4233692B2 (ja) 1998-07-21 2009-03-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Ｎ，ｎ−置換環状アミン誘導体
WO2000078720A1 (fr) 1999-06-23 2000-12-28 Ajinomoto Co., Inc. Derive de la dihydropyridine
AU5753900A (en) * 1999-07-02 2001-01-22 Warner-Lambert Company A synergistic combination: gabapentin and pregabalin
WO2001047512A2 (en) * 1999-12-08 2001-07-05 Fluoro Probe, Inc. Method for relieving pain associated with an internal disease site
JP4337138B2 (ja) * 2001-08-31 2009-09-30 味の素株式会社 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体
JP2005298340A (ja) 2002-03-13 2005-10-27 Ajinomoto Co Inc 疼痛治療薬

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998054123A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Warner-Lambert Company Substituted peptidylamine calcium channel blockers
WO1999001437A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Astra Aktiebolag (Publ) Compounds
WO1999007689A1 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Warner-Lambert Company Aniline derivatives as calcium channel blockers
WO1999055688A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
WO2000000470A1 (fr) * 1998-06-26 2000-01-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acides amines et medicaments contenant lesdits derives en tant que principe actif
WO2000005210A1 (fr) * 1998-07-21 2000-02-03 Eisai Co., Ltd. Derives d'amine cyclique n,n-substitues
WO2000048584A2 (en) * 1999-02-18 2000-08-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aroyl aminoacyl pyrroles for use in the treatment of neuropathic pain
WO2000053225A1 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
WO2001045709A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Neuromed Technologies, Inc. Substituted piperazine and piperidine calcium channel blockers
WO2001076576A2 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1481673A4 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007505097A (ja) * 2003-09-12 2007-03-08 ファイザー・インク アルファ−２−デルタリガンドとセロトニン／ノルアドレナリン再取込み阻害薬を含む組合せ
JP2008534630A (ja) * 2005-04-08 2008-08-28 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド 疼痛の軽減のためのｎ型カルシウムチャネルブロッカーを含む組み合わせ治療の方法
JP2010511615A (ja) * 2006-11-30 2010-04-15 セナークス、バイオファーマ、インコーポレーテッド 中枢神経系障害用薬剤としてのピバガビンのジアルキルアミノアルキルエステル
WO2014168228A1 (ja) * 2013-04-12 2014-10-16 マルホ株式会社 局所用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20050009814A1 (en) 2005-01-13
AU2003207219A1 (en) 2003-09-02
EP1481673A1 (en) 2004-12-01
JPWO2003066040A1 (ja) 2005-05-26
JP2010031029A (ja) 2010-02-12
EP1481673A4 (en) 2008-09-24
US7713957B2 (en) 2010-05-11
JP4428053B2 (ja) 2010-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5184354B2 (ja) 新規１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：調製および神経精神障害の処理への使用
JP7092784B2 (ja) αｖβ６インテグリン阻害剤
JP2010031029A (ja) ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物
EP0303697B1 (en) Derivatives of physiologically active substance k-252
JP4024309B2 (ja) 新規な感染症治療薬
US11266640B2 (en) Polycyclic compound acting as IDO inhibitor and/or IDO-HDAC dual inhibitor
HU211970A9 (en) 3-amidopyrazole derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
HUE028373T2 (en) Arylalkylamines and processes for their preparation
US20120004229A1 (en) Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists
JP2009167215A (ja) 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体
JP2009221204A (ja) Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
US20100168421A1 (en) A new peptide deformylase inhibitor compound and manufacturing process thereof
DK164404B (da) 3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne
CA3081558A1 (en) Anti-infective heterocyclic compounds and uses thereof
HU208420B (en) Process for producing compounds with analgesic activity for the central nerve systhem and process for producing pharmaceutical activity containing them
US20070238721A1 (en) Highly Selective Novel Amidation Method
WO2000078719A1 (fr) Derive de la dihydropyridine
TWI840723B (zh) 吡咯衍生物及製備方法和用途
WO2022134837A1 (zh) 一种吡咯衍生物及其制备方法和用途
TW201309689A (zh) 含胺基之吡咯啶酮衍生物
EP2797898B1 (fr) Derives piperazinyles pour le traitement de cancers
FR2499569A1 (fr) Nouveaux derives de 1-benzyl- 4-(4-(2-pyrimidinylamino)benzyl)-2,3- dioxopiperazines, leurs sels, un procede de preparation de ces derives et sels et un agent carcinostatique les contenant
JP2007153755A (ja) プロリン類縁体
WO2003106423A1 (ja) 環状アミン類およびそれを含む医薬組成物
EP2185525A2 (fr) Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003565464

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003703174

Country of ref document: EP

Ref document number: 10911633

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003703174

Country of ref document: EP