WO2003062245A1

WO2003062245A1 - Derives de pyrimidine fusionnes bicycliques

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Publication number: WO2003062245A1
Application number: PCT/JP2003/000263
Authority: WO
Inventors: Shigeki Seto; Asao Tanioka; Makoto Ikeda; Shigeru Izawa
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-01-18
Filing date: 2003-01-15
Publication date: 2003-07-31
Also published as: KR20040072732A; NO20043425L; JPWO2003062245A1; CN1620459A; CN1297559C; AU2003201885B2; JP4417720B2; EP1473295B1; US20050085469A1; BR0307156A; EP1473295A1; NZ533540A; DE60326933D1; US6995153B2; MXPA04006571A; EP1473295A4; KR100887471B1; CA2472835A1; ATE427310T1

Description

明細書縮合二環式ピリミジン誘導体 + 技術分野

本発明はタキキュン受容体拮抗作用を有する新規な縮合二環式ピリミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩及びその医薬用途に関するものである。背景技術

タキキュン（サブスタンス P、ニューロキュン A、ニューロキュン B)は、神経ペプチドの総称であり、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキュン 1 (NK1)、ニューロキュン 2 (NK2)、ニューロキニン 3 (NK3) )に結合することによって様々な生理活性を発現することが知られている。その中でサブスタンス Pは、中枢及び末梢の一次知覚- ユーロンの伝達物質として働く他、利尿亢進作用、神経細胞興奮作用、血管透過性亢進作用、血管拡張作用、平滑筋収縮作用、免疫作用等の生理活性を有し、種々の病態 (頻尿、尿失禁、嘔吐、炎症、アレルギー、気道疾患、痛み、中枢神経系疾患等）に深く関与していると考えられている。従って、上記の様な種々の病態の予防及び治療薬として優れたタキキュン受容体拮抗作用、特に NK1受容体拮抗作用を有し、かつ優れた安全性、薬効の持続性等を有する化合物の開発が望まれている。

現在、 NK1受容体拮抗作用を有する化合物として次の化合物等が開示されている。 (1) ΕΡ—Α—429366号明細書には式：

で表される化合物等が開示されている。

(2) "\^091ノ09844号パンフレットには式:

で表される化合物等が開示されている。 (3) EP—A— 532456号明細書には式：

で表される化合物等が開示されてレ、る。 (4) EP— A— 522808号明細書には式:

で表される化合物等が開示されている。

(5)^093/01169号ノンフレッ卜にま式：

で表される化合物等が開示されている。

(6)特開平 8— 67678号公報には式:

(式中、 A環及ぴ B環は、同素又は複素環で、その少なくとも一方が複素環; C環はべンゼン環; Rは H又は炭化水素残基; X及ひ Ύの一方が—NR¹— (R¹は H又は炭化水素残基）又は一 O—、他方が一CO—又は一CS—、あるいは一方が— N =、他方が = CR²— (R²は H、ハロゲン、炭化水素残基、アミノ基又はヒドロキシル基）； nは 1又は 2を示す。）で表される化合物又はその塩が開示されている。 (7)特開平 9一 104674号公報には式：

(式中、 Xは水素原子又は酸素原子を、 Yはアルキル化又はァシル化されていてもよい窒素原子又は酸素原子を、 R¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノィル基、窒素原子を含むアルキル基、力ルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィエル基、低級アルキルスルホニル基、（4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル）メチル基を、 R²は水素原子、低級アルキル基、水酸基を含む低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルコキシ基を示す。又 A環及び B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。）で表される化合物が開示されている。

(8)特開平 9— 263587号公報には式：

(式中、 M環は、部分構造一 X=Yくとして一 N=Cく、一 CO— Nく又は一 CS— Nくを有する複素環; Ra及び Rbは共に結合して A環を形成するカあるいは同一又は異なつて水素原子又は M環における置換基; A環及び B環は、それぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環； C環は置換基を有してレ、てもよい同素又は複素環； Z環は置換されて！/、てもよレ、環；及ぴ nは 1ないし 6の整数を示す。）で表される化合物が開示されている。 (9)特開平 11— 246559号公報には式:

(式中、 Xは窒素原子又は CH基; R¹は水素原子、低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基； R²は水素原子又は低級アルキル基； A環及ぴ B環は同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンゼン環; nは 1又は 2を示す。）で表される化合物が開示されている。

(10)特開 2000— 139834号公幸艮に fま式：

(式中、 R¹及ぴ R²は同一又は異なって水素原子又は〜のアルキル基を示し、 R³ は水素原子、置換されていてもよい〜のアルキルカルボニル基、置換されていてもよレ、〜C₆のアルキルスルホニル基、置換されてレ、てもよい〜^のアルキル基、置換されていてもよいァリールメチル基及ぴアルコキシカルボ二ル基を示し、 A環はそれぞれ独立して選ばれた 1〜3個の置換基（隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよレ、）を有していてもよい同素又は複素環を示し、 B環は 1〜5個の置換基（隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し、 C環は 1〜3個の置換基（隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成してレ、てもよレ、）を有してレ、てもよいベンゼン環を示す。）で表される化合物が開示されている。

(11)特開 2000— 247957号公報には式：

(式中、 Rは水素原子など; R¹は水素原子など; R²及びま水素原子など; R³は水素原子など; R⁴は水素原子など; R⁵は水素原子など; R⁶は水素原子など; Xは一 C (O) N (R⁵)—など； nは 0〜4の整数; mは 1又は 2を示す。）で表される化合物が開示されている。

(12)WO00/50401号パンフレツ卜には式：

(式中、 Rは水素原子など; R¹は水素原子など; R²は水素原子など; R³は水素原子など; R⁴は水素原子など; R⁵は水素原子など; R⁶は水素原子など; Xは一 C (O) N (R⁵) - など; nは 0〜4の整数; mは 1又は 2を示す。）で表される化合物が開示されている。 (13)WO00/73279号ノヽ。ンフレットに fま式： n

(式中、 R¹は水素原子など; R²は水素原子など; R³は水素原子など； R⁴及び R⁴'は水素原子など; R⁵は低級アルキル基など； ηは 0〜2の整数; Xは一 C (O) N (R⁴")一などを示す。）で表される化合物が開示されている。

(14)WO00/73278号パンフレットには式：

(式中、 R¹は水素原子など; R²は水素原子など; R³は水素原子など； R⁴及び R⁴'は水素原子など; R⁵は低級アルキル基など; R⁶は水素原子など; ηは 0〜2の整数; Xは一 C (O) N (R⁴'つ一などを示す。）で表される化合物が開示されている。発明の開示

現在、前記した種々の病態に対する予防又は治療薬として、タキキニン受容体に対して優れた拮抗作用（特に NK1受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性、体内動態、薬理作用等の点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。

本発明の目的は、タキキュン受容体に対して優れた拮抗作用、特に NK1受容体拮抗作用を有する新規な化合物を見出し、タキキニン受容体が関与する種々の病態 (頻尿、尿失禁、嘔吐、炎症、アレルギー、気道疾患、痛み、中枢神経系疾患等）に対する予防又は治療剤を提供することにある。

本発明者らは、下記一般式（1)

(式中、 A環及ぴ B環は、 1〜3個の置換基（隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成して!/、てもよレ、）を有してレ、てもよレ、ベンゼン環を示し； C環は含窒素環を示し； m は 1又は 2を示し; nは 2又は 3を示す。）で表される縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩がタキキュン受容体に対して優れた拮抗作用（特に NK1受容体拮抗作用）を有し、かつタキキュン介在性疾患の一つである排尿障害に対して、動物実験において優れた効果を示すことを見出し、これらに基づき本発明を完成した。

即ち、本発明は、（I)下記一般式 (1)

(式中、 A環及び B環は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよい〜C₆のアルキル基、或いは〜〇₆のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた 1〜3個の置換基（隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有してレヽてもよ!/、ベンゼン環を示し； 00263

C環は、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子力選ばれた 1〜3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜7員の含窒素環を示し；

さらに、 C環は置換基（〜のアルキル基、ヒドロキシル基、〜のアルコキシ基、ホルミル基、 C₁〜C₆のアルキルカルボニル基、のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、或いはモノ又はジ置換の ^〜0₆のアルキル力ルバモイル基、 ^〜〇₆ のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換の〜^のアルキルアミノ基、 C, 〜C₆のアルキルカルボニルァミノ基、 ^〜 ₆のアルコキシカルボエルアミノ基、 C₁〜C₆ のアルキルスルホニルァミノ基、ォキソ基、 6員の芳香族複素環式基、又は式

(式中、 D環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた:!〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよぐさらに 1個または 2個のォキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい 3〜7員の非芳香族複素環を示す。）の中力選ばれた置換基）を有していてもよく；

mは 1又は 2を示し; nは 2又は 3を示す。）で表される縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、

(II)下記一般式（la)

(式中、 A環は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよい〜〇₆のァルキル基、或いは ^〜〇₆のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた 1〜 3個の置換基（隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有してレ、てもよいベンゼン環を示し；

C環は、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた：!〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜7員の含窒素環を示し；

さらに、 C環は置換基（^〜^のアルキル基、ヒドロキシル基、 C₁〜C₆のァノレコキシ基、ホルミル基、〜のアルキルカルボエル基、〜のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、或いはモノ又はジ置換の ^〜じ₆のアルキル力ルバモイル基、 ^〜0₆ のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換の〜^のアルキルアミノ基、〜C₆のアルキルカルボニルァミノ基、〜のアルコキシカルボ-ルァミノ基、 C₁〜C₆ のアルキルスルホニルァミノ基、ォキソ基、 6員の芳香族複素環式基、又は式

(式中、 D環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた 1〜3個のへテロ原子を含んでいてもよぐさらに 1個または 2個のォキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい 3〜7員の非芳香族複素環を示す。）の中から選ばれた置換基)を有していてもよく；

nは 2又は 3を示す。）で表される前記 (I)記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、

(III)前記一般式（la)において、 C環が、式

(式中、 R¹は、ヒドロキシル基、 ^〜^のアルコキシ基、ホルミル基、 ^〜〇₆のアルキルカルポニル基、〜のアルコキシカルボ-ル基、力ルバモイル基、或いはモノ又はジ置換の〜のアルキル力ルバモイル基、アミノ基、モノ又はジ置換の〜のァノレキノレアミノ基、〜^のアルキルカルボニルァミノ基、〜のアルコキシカルボ -ルァミノ基、〜〇₆のアルキルスルホニルァミノ基、ォキソ基、 6員の芳香族複素環式基、又は式

(式中、 D環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた 1〜3個のへテロ原子を含んでいてもよぐさらに 1個または 2個のォキソ基で置換されている炭素原子を含んでレ、てもよレ、3〜7員の非芳香族複素環を示す。 ) )で表される前記 (II)記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、

(IV)前記一般式（la)において、 C環が、式

—— N X

(式中、 Xは、一O—又は一 S (O) _q—を示し； qは 0、 1又は 2を示す。）で表される基を示す前記 (Π)記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、（V)前記一般式（la)において、 C環が、式

― N N— R ²

^- (CH₂) r

(式中、 R²は、水素原子、 ^〜〇₆のアルキル基、ホルミル基、 Ci Ceのアルキルカルボニル基、〜のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、或いはモノ又はジ置換の〜のアルキル力ルバモイル基又は〜のアルキルスルホ二ル基を示し； r は 1又は 2を示す。）で表される基を示す前記 (Π)記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、

(VI)前記一般式（la)において、 C環が、式 ― N N— R²

(CH₂) r

(式中、 R²'は、ァセチル基又はメチルスルホ-ル基を示し；； rは 1又は 2を示す。）で表される前記 (II)記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、 (VII)前記一般式（la)において、 C環が、式

である前記 (Π)記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、

(VIII)前記一般式（la)において、 nが 3である前記 (VII)記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、

(IX)前記一般式（1)で表される化合物が、 9一（4—ァセチルビペラジン _ 1一ィル）一 5— [ 3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 7- (2—メチルフエエル）一 6—ォキソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシンである前記 (I)記載の化合物、

(X)前記一般式（1)で表される化合物が、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]一 9— (1， 1ージォキソチオモルホリン一 4一ィル）一7— (2—メチルフエエル）一6 一ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5—b] [l, 5]ォキサゾシンである前記 (I)記載の化合物、

(XI)前記一般式（1)で表される化合物力 9- (4—ァセチルホモピぺラジン一 1ーィル）ー5—[3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7— (2—メチルフエ二ル）一 6— ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5—b] [l， 5]ォキサゾシンである前記 (I)記載の化合物、

(XII)前記一般式（1)で表される化合物が、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル)ベンジル ] _7— (2—メチルフエニル）一 9— (4—メチルピペラジン一 1一ィル）一6—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4, 5_b] [1, 5]ォキサゾシンである前記

(I)記載の化合物。

(XIII)前記 (I)〜（ΧΠ)の！/、ずれか 1項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタキキニン受容体拮抗剤、

(XIV)前記 (I)〜（XII)のレヽずれかに記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする NK1受容体拮抗剤、

(XV)前記（I)〜（XII)のレ、ずれ力ゝに記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする頻尿、尿失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤、

(XVI)前記（I)〜 (XII)のいずれかに記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤、

(XVII)前記（I)〜（XII)のいずれかに記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする X線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、

(XVIII)前記 (I)〜（XII)のいずれかに記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする喘息、咳、疼痛、偏頭痛、歯痛、リューマチ関節炎等の治療剤に関する。

発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明を詳細に説明する。

A環及び B環について

前記式（1)中、 A環及び B環は同一又は異なって、：!〜 3個の置換基（隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成してレ、てもよレ、）を有してレ、てもよレ、ベンゼン環を示す。 A環及び B環の置換基は、環のうち置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、その個数は 1〜3個程度であっても良い。また、隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよレ、。 A環及び B環の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてレ、てもよレ、〜^のアルキル基、〜^のアルコキシ基が挙げられる。ここで、「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。

「ハロゲン原子で置換されていてもよい〜〇₆のアルキル基」としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、フルォロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ョードメチル基、 1一フルォロェチル基、 1—クロ口ェチル基、 2—クロ口ェチル基、ジフルォロメチル基、トリフノレォロメチル基、トリクロロメチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基等が挙げられる。 '

「〜〇₆のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ィソプロポキシ基、イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基等が挙げられる。

「隣接する 2個の置換基が結合して互いに形成していてもよい環」には

等が挙げられる。

A環について

好ましい A環としては、例えば、式

(式中、 R³， R⁴及ぴ R⁵は、同一または異なって、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基等を示す。）が挙げられる。

更に好ましい A環としては、式し

が挙げられる。

B環について

好ましレ、 B環としては、例えば、式

(式中、 R⁶, R⁷及び R⁸は、同一または異なって、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基等を示す。 )が挙げられる。

更に好ましい B環としては、式

が挙げられる。

c環について

C環は、置換基を有していてもよぐ窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子力選ばれた 1〜3個のへテロ原子を含んでいてもょレ、 5〜7員の含窒素環を示す。前記「窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた 1〜3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜7員の含窒素環」には、例えば、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた 1〜3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5員の芳香族複素環（例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、テトラゾール環など）、或いは、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた 1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい 5〜7員の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロビラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾーノレ、ピぺリジン、ピぺラジン、へキサヒドロピリミジン、へキサヒドロピリダジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ビラゾリジン、テトラヒドロォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール環など）などが含まれる。

「C環が有していてもよい置換基」としては、例えば、 ^〜〇₆のアルキル基、ヒドロキシル基、 ^〜0₆のアルコキシ基、ホルミル基、〜のアルキルカルボ-ル基、〜のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、或いはモノ又はジ置換の C! CBのアルキル力ルバモイル基、〜のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換の〜C₆のアルキルアミノ基、〜のアルキルカルボニルァミノ基、 Ci〜C₆のアルコキシカルボニルァミノ基、〜のアルキルスルホ -ルァミノ基、ォキソ基、 6員の芳香族複素環式基、又は式

(式中、 D環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた:!〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよぐさらに 1個または 2個のォキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい 3〜7員の非芳香族複素環を示す。）で表される基等が挙げられる。

ここで、「〜〇₆のアルキル基」としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、 sec—プチル基、 tert—ブチル基等が挙げられる。

「〜のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基等が挙げられる。

「〜〇₆のアルキルカルボニル基」としては、ァセチル基、プロピオ-ル基、プチリル基等が挙げられる。

「〜のアルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカノレポ' ニル基、イソプロポキシカルボ-ル基、 t一ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

「モノ又はジ置換の ^〜^のアルキル力ルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、 t ーブチルカルバモイル基、へキシルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルパモイル基、ジプロピル力ルバモイル基、ジイソプロピル力ルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジへキシルカルバモイル基等が挙げられる。

「c₁〜c₆のアルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が挙げられる。

「モノ又はジ置換の ^〜ο₆のアルキルアミノ基」としては、メチノレアミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、 t—プチルァミノ基、へキシルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジへキシルァミノ基等が挙げられる。

「〜じ₆のアルキルカルボニルァミノ基」としては、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、プチリルアミノ基等が挙げられる。

「〜のアルコキシカルボニルァミノ基」としては、メトキシカルボニルァミノ基、エトキシカルボニルァミノ基、 t—ブトキシカルボニルァミノ基、へキシルォキシカルボエルァミノ基等が挙げられる。

「c,〜c₆のアルキルスルホニルァミノ基」としては、メチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。

「6員の芳香族複素環式基」としては、ピリジル基、ビラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基等が挙げられる。「式

(式中、 D環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた：!〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよく、さらに 1個または 2個のォキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい 3〜7員の非芳香族複素環を示す。）で表される基」としては、ァゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チォモルホリノ基、ピペラジノ基、 4ーメチルビペラジノ基、ホモピペラジノ基、 2—ォキソピロリジノ基、 3—ォキソモルホリノ基、 2—ォキソモルホリノ基等が挙げられる。

好ましい C環として、例えば、式

等が挙げられる。更に好ましい C環として、例えば、式

等が挙げられる。特に C環が、式

e

であるのが好ましい。

mについて

mは 1又は 2を示し、 1であるのが好ましい。

nについて

nは 2又は 3を示し、 3であるのが好ましい。

本発明の好ましい化合物として、

5—[3， 5—ビス（トリフルォロメチゾレ）ベンジル]一 9一（モルホリン一 4—ィル）一6—才キソー 7—フエェノレ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル]一 7— (2—フルオロフヱ-ル）一 9— (モルホリン一 4一ィル）一6—ォキソ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシン、

5 _ [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 7—（2—メチルフエニル）一 9—(モルホリン一 4一ィル）一6—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5_b] [l, 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7—（2—クロ口フエニル）ー9一（モノレホリン一 4ーィノレ）一 6—才キソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5_b] [l， 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7— (4—フルオロフェエル） -9- (モルホリン一 4—ィル）一6—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _ 7—（ 2， 4—ジフルオロフェニル） - 9— (モルホリン一 4—ィル）一6_ォキソ一2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5 一 b] [l， 5]ォキサゾシン、

5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 7—（4ーメトキシフエ-ル）ー9一 (モルホリン一 4ーィル）ー6—ォキソー2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5_ b] [l, 5]ォキサゾシン、

5— [3, 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 7—（2， 4ージメトキシフエエル）一 9 - (モルホリン一 4—ィル）一 6—ォキソ _2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5 一 b] [l， 5]ォキサゾシン、

5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7— [4— (ジメチノレアミノ)フエニル] — 9一（モルホリン一 4—ィル）一6—ォキソ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4， 5-b] [l, 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル）ベンジル]—7—（2—メトキシフエ二ル）一 9一 (モルホリン一 4ーィル）一6—ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシン、

5— [3, 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 6—ォキソ一 7—フエ二ノレ一 9— [4 —(ピロリジン一 1一ィル）ピぺリジン一 1一ィル]一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシン、

5—[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7— (2—メチルフエエル）一6—ォキソー9一 [4— (ピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—ィル]一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ —6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシン、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7—（4一フルオロフェニル）一 6— ォキソー9一 [4一（ピロリジン一 1一ィル）ピぺリジン一 1—ィル]一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [1， 5]ォキサゾシン、

5— [3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7 _ (2—メチルフエニル）一 6—ォキソー 9— [4一（ピリミジン一 2—ィル）ピぺラジン一 1一ィル]一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4,5— b] [1, 5]ォキサゾシン、

5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル)ベンジル] - 7- (2—メチルフエニル）一 6—ォキソ一 9— [4一（ピリジン一 2—ィル）ピぺラジン一 1—ィル ] _ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン、

9一（4—ァセチルビペラジン一 1—ィル）一5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7—（2—メチルフエニル）一6 _ォキソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5_b] [l , 5]ォキサゾシン、

5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一（4—ホルミルピぺラジン一 1一ィル）一 7—（2—メチルフエニル）一 6—ォキソー2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド[4，5—1₎] [1， 5]ォキサゾシン、

5— [ 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9— (イミダゾ一ノレ一 1一ィル）一 7— (2—メチルフエニル）ー6—ォキソ _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [1， 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル)ベンジル] - 7- (2—メチルフエニル）一 6—ォキソー9_ (1， 2, 4ーテトラゾ一ルー 1—ィル）一2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシン、

5_ [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—9一（1, 1—ジォキソチオモルホリン — 4—ィル）ー7—（2—メチルフエニル）ー6—ォキソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H 一ピリミド [4，5— b] [l， 5]才キサゾシン、

5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一 [3—（エトキシカルボニル）ピぺリジン一 1一ィル]—7— (2—メチルフエニル）一6—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 611—ピリミド[4，5—1₃] [1， 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9— [4一（エトキシカルボニル）ピぺリジン一 1—ィル ] _7— (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -9- (3—力ルバモイルビペリジン一 1ーィル）_7— (2—メチルフエニル）ー6—ォキソー2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]—9— (4一力ルバモイルビペリジン一 1—ィル）一7— (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシン、

5— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル）ベンジル]一 9— [3— (ジメチルァミノ)ピロリジン _ 1 _ィル]—7— (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H —ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一（4一メチルホモピぺラジン一 1 —ィル）一7— (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ _2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシン、

5—[3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—9一 [3—（ァセチルァミノ）ピロリジン —1—ィル]—7— (2—メチルフエニル）一 6—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H 一ピリミド [4，5—b] [l, 5]ォキサゾシン、

9一（4—ァセチルビペラジン一 1ーィル）一 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7—（4一フルオロフェニル）一6—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5—b] [l， 5]ォキサゾシン、

9一（4—ァセチルビペラジン一 1一ィル）一 5— [3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]ー7—（2—メトキシフエ二ル）一 6—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシン、

9- (4一ァセチルビペラジン一 1一ィル）—5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 6—ォキソ一 7—フエエル一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一6H—ピリミド [4，5_b] [1, 5]ォキサゾシン、

9— (4一ァセチルビペラジン一 1—ィル）一 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7— (4—フルオロー 2—メチルフエニル） _6_ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒド口一 6H—ピリミド [4,5— b] [1， 5]ォキサゾシン、

8- (4一ァセチルビペラジン一 1ーィノレ）一4一 [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 6— (2—メチルフエニル）一 5_ォキソ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロピリミド [5，4_ f] [l, 4]ォキサゼピン、

5— [ 3， 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 7- (2—メチルフエ-ル）一 6—ォキソ一 9— [4— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1一ィル]—2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [1， 5]ォキサゾシン、

5_ [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]—7— (2—メチルフエエル） _9一 [4 一（モルホリン一 4—ィル）ピぺリジン— 1ーィル ]—6 _ォキソ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシン、

5 _ [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9— [4一（ジメチルァミノ）ピぺリジン —1—ィル]一 7— (2—メチルフエニル）一 6—ォキソ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一6H —ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]ー7_ (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ一 9— [4— (ピペリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—ィル]一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4，5_b] [l， 5]ォキサゾシン、

9一 [4一（ァセチルァミノ）ピぺリジン 1一ィル]一 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7—（2—メチルフエ-ル）一 6—ォキソ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H —ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシン、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]一 9一 [4一（メチルスルホ -ルァミノ）ピペリジン一 1一ィル]—7—（2—メチルフエ-ル）ー6—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5—b] [l, 5]ォキサゾシン、

5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] _ 9ー[4一 (メチルスルホエル)ピペラジン _ 1一ィル]一 7— (2—メチルフエニル）一6_ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 6 H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシン、

5 _ [3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一 [4— (メチルスルホニル)ホモピペラジン一 1ーィル ]—7— (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒド口一 6H—ピリミド [4,5— b] [1, 5]ォキサゾシン、

9ー（4ーァセチルホモピぺラジン一 1一ィル）一5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]ー7—（2—メチルフエ-ル）一 6—ォキソ一2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H— ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン、

9— [3— (ァセチルァミノ）一 3—メチルピロリジンー1一ィル]—5— [3， 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]一 7—（2—メチルフエニル）一6—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 9— ( 1 , 1一ジォキソチオモルホリン一 4一ィル）一 7— (2—メトキシフエ二ル）一 6—ォキソ一2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6 H—ピリミド [4， 5—b] [l, 5]ォキサゾシン、

5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]—7— (2—メチルフエニル） _9一（4一メチルビペラジン一1—ィル）一6—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4, 5— b] [l， 5]ォキサゾシン等が例示できる。

塩について

本発明化合物が塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との薬学上許容な塩が例示できる。

さらに本発明化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式（1)で表される縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及ぴ溶媒和物は、 V、ずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノーノレ、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸ェチル、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。

本発明化合物又はその塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれる。

本発明化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合物及びその塩の代表的な製造法について説明する。

第三工程

(a) (b) (d)

(第一工程）

本工程は、化合物（a) (R⁹は、ハロゲン原子、〜〇₆のアルキルチオ基、ァリールチォ基、 ^〜のアルキルスルホニル基、ァリールスルホ -ル基等の第五工程における脱離基を示すか、或いは C環を示す (C環は前記に同じ)。）に力ルポ-ル基を導入して化合物 (b) (R⁹は前記に同じであり、 R¹⁽⁾はヒドロキシル基、ハロゲン原子、 1一イミダゾリル基、 4— -トロフエノキシ基、コハク酸イミドイルォキシ基、〜のアルコキシ基、ベンジルォキシ基等を示す。）を製造する工程である。本工程は、化合物（a)を塩基で処理した後、カルボニル源となる化合物を反応させることにより、化合物（b)を製造することができる。本工程に用いられる塩基には、例えばリチウムジイソプロピルアミド等のかさ高い強塩基が例示できる。反応は一 100°C〜20°Cで実施でき、— 100°C〜一 50°Cで行うのが好ましい。本工程で用いられるカルボニル源としては、カルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステル、酸無水物、オルトエステル或いは二酸化炭素等が例示できる。例えば R^1Q力 Sヒドロキシル基の場合には、前記塩基で処理した後、二酸ィ匕炭素をカルボニル源として用い、適当な酸 (塩酸等）で反応終了させることにより実施することができる。

(第二工程）

本工程は、化合物 (b) (R⁹及び R^1Qは前記に同じ。）と化合物（c) (B環は前記に同じ。）を縮合させて、化合物（d) (R⁹及び B環は前記に同じ。）を製造する工程である。本工程の縮合反応において R^1Qがヒドロキシル基の場合に用いられる縮合剤としては、ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 3—ェチル一1— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (EDCI)又はジメチルイミダゾリユウムクロライド（DMC)等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶力もた溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジァザビシク口 [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン又は 1， 8_ビス（ジメチルァミノ）ナフタレン等の 3級ァミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ェチルエーテル、ジメトキシェタン、酢酸ェチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は一 20°Cから 80°Cで実施することができる。本工程の縮合反応において R^lflがハロゲン原子、 1一イミダゾリノレ基、 4—ニトロフエノキシ基、コハク酸イミドイルォキシ基等で表されるカルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステルの場合では、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下で N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスノレホキシド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ェチルエーテル、ジメトキシェタン、酢酸ェチル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、 _20〜80°Cで 30分力ら 48 時間処理することにより実施することができる。本工程の縮合反応において R^1Qが〜 c₆のアルコキシ基、ベンジルォキシ基等のエステル残基の場合、トリメチルアルミニウム又はテトライソプロポキシチタン等の存在下又は非存在下で、あるいは p—トルエンスルホン酸等、又はナトリウムメトキシド、カリウム _tーブトキシド、水素化ナトリウム等の酸又は塩基触媒の存在下又は非存在下で N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルェン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で 15〜150°C で 30分から 48時間処理することにより実施することができる。

(第三工程）

本工程は、化合物（d) (R⁹及び B環は前記に同じ。）を環化して化合物 (e) (R⁹及び B 環は前記に同じ。；)を製造する工程である。本工程は、ナトリウム一 tert—プトキシド、力リウムー tert—ブトキシド等の有機塩基または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で N， N— ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で 0〜： 150°Cで 30分力 48時間処理することにより実施すること力 Sできる。 (第四工程）

本工程は、化合物（e) (R⁹及び B環は前記に同じ。）と化合物 (f) (A環は前記に同じ。 Yはハロゲン原子、 OSO^¹¹ ^¹¹はハロゲン原子で置換されていても良い〜のァルキル基）、 B (R¹²) ₂ (R¹²は水酸基、〜のアルキル基または〜〇₆のアルコキシ基または R¹²は互いに結合して環を形成していても良レ、。 )、 Li、 MgBrまたは ZnClを示す。）をパラジウム又はニッケル錯体等の遷移金属触媒下におけるクロスカップリング反応、或いはグリニャール反応により、化合物）（R⁹、 A環及び B環は前記に同じ)を製造する工程である。本反応は、反応に関与しない不活性な溶媒を用レ、て行うことが好ましぐ例えば N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール又は水等が例示できる。これらの溶媒は単独であるいは任意の比で混合して用いられる。本反応に用レ、られるパラジウム錯体としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ァセチルァセトナトパラジウム又はテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム等が例示できる。本反応に用いられるニッケル錯体としては、ビス（ァセチルァセトナト） -ッケル、ビス（1， 5一シクロォクタジェン）ニッケル又はテトラキス（トリフエニルホスフィン）ニッケル等が例示できる。これらのパラジウム又はニッケル錯体は、化合物（e)に対して 0. 001〜1当量、好適には 0. 01〜0. 1当量の範囲で用いられる。本反応においてパラジゥム又はニッケル錯体に対するリガンドを用いる場合には、トリフエニルホスフィン、トリ —o—トリルホスフィン、トリ一 2—フリルホスフィン、 1, 2 _ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン、 1 , 1'—ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン又は 2, 2'—ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1，ービナフチル等が例示できる。これらのリガンドは、パラジウム又はニッケル錯体に対して 0. 2〜5当量、好適には 0. 3〜3当量の範囲で用いられる。本反応は適当な塩基の存在下に行うことが好ましぐ例えばトリェチルァミン、トリプチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、ノレチジン、コリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシゥム又はリン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。これらの塩基は化合物（e)に対して 1〜20当量、好適には 2〜10当量の範囲で用いられる。本工程のクロスカップリング反応は、 15〜： L50°C、好適には 50〜120°Cで 30分〜 24時間処理することにより実施することができる。

(第五工程）

本工程は、化合物 (g) (R⁹、 A環及び B環は前記に同じ)と化合物 (h)を反応させて、化合物（i) (Α環及び Β環は前記に同じ）を製造する工程である（本工程は、 R⁹が C環を示す場合は省略される。）。本反応は、化合物 (h)を化合物（g)に対して 1〜20当量用いて塩基の存在下あるいは非存在下で 80〜200°C、好適には 100〜150°Cで 30分〜24時間処理することにより実施することができる。塩基を用いる場合、適当な塩基とし •て例えばトリェチルァミン、トリブチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、 N, N—ジメチルァニリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム又はリン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。溶媒を用レ、る場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、スルホラン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、キシレン、トルエン、エタノール又は水等が用いられる。

本発明化合物（1)は通常の分離手段 (例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。又、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法 (例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。

本発明化合物（1)もしくはその塩は、タキキニン受容体拮抗剤、 NK1受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤、 X線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、 X線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、喘息、晐、疼痛、偏頭痛、歯痛、リューマチ関節炎等の治療剤として有用である。

本発明化合物（1)もしくはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤 (例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、ステアリン酸等）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルポキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビエルピロリドン、アルギン酸等）、崩壌剤（例えば、タルク、カルボキシメチルセルロースカルシゥム等）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトール、ラタトース等の水溶液等)等と混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、アンプル剤又は注射剤等の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は本発明化合物（1)又はその塩の種類、投与ルート、患者の年齢、症状等により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して本発明化合物（1)又はその塩として 0. 0001〜300 mg/kg/日である。投与は例えば 1日 1回又は数回に分割して投与する。実施例

以下、試験例、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、本発明化合物（1)の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなぐ本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。ぐ参考例 1 >

2—アミノー 4, 6—ジクロ口ピリミジン（2. 46g)に、 2—ブロモェチルエーテル（3. 65 g)、炭酸カリウム（8. 29g)及ぴ N， N—ジメチルホルムアミド（75mL)を加えて、 3時間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈して水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製すると、 4， 6—ジクロ口一 2_ (モルホリン一 4一ィル）ピリミジンが得られた（985mg、 28%) o

MS(EI)m/z:233(M⁺)

HRMS(EI):C₈H₉C1₂N₃0として

計算値: 233.0123

実測値: 233.0152

<参考例 2 >

4- (ピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン（2. Olg)に 4mol//L塩化水素一ジォキサン（3. 3mL)を加えて、室温で 1時間撹拌した後、シアナミド（1. 10g)及ぴ n—ブタノール（20 mL)をカ卩えて 120°Cで 3時間撹拌した。溶媒を留去すると、 4— (ピロリジン— 1一ィル) ピぺリジン一 1 _カルボキシアミジン塩酸塩（3. 00g、 99%)が得られた。続いて、金属ナトリウム（550m_g)をエタノール（30mL)に溶解して、 4— (ピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボキシアミジン塩酸塩（2. 80g)及びマロン酸ジェチル（1. 93g)をカロえて 5時間加熱還流した。反応液を冷却後、 3mol/L塩化水素一酢酸ェチル（5mL) をカロえて pH= lとした。溶媒を留去して得られた残渣にォキシ塩化リン（70mL)を加えて 2時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に水を加えて炭酸水素ナトリウムをカ卩えて pH= 10とした後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 3 : 1)にて精製すると、 4， 6—ジクロロー 2— [4— (ピロリジン一1—ィル）ピぺリジン一 1—ィル]ピリミジンが得られた（787mg、 22%)

MS(EI)m/z:300(M+)

HRMS(EI):C₁₃H₁₈C1₂N₄として

計算値: 300.0909

実測値: 300.0923

<参考例 3 >

リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（ジイソプロピルアミン（0. 7mL) をテトラヒドロフラン（10mL)で希釈して、— 20°Cにおいて n_ブチルリチウム（3. lml, 1. 6molZLへキサン溶液）を加えた後、 _ 20°Cで 1時間撹拌して調整した。）に、 4， 6—ジクロ口一 2—（モルホリン一 4—ィル）ピリミジン（953mg)のテトラヒドロフラン（5m L)溶液を _ 78°Cでカ卩えた後、 4時間撹拌した。反応液に炭酸ガスを 10分間パブリングした後、水を加えて室温まで昇温した。 2mol L塩酸（8mL)を加えて pH= lとした後、酢酸ェチルで抽出して、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、 4, 6—ジクロ口一 2— (モルホリンー4_ィル）ピリミジン一 5—力ルボン酸が得られた（1. 15g、 100%) MS(EI)m/z:277(M⁺)

HR S(EI): として

計算値 :277.00

実測値: 277.0038

<参考例 4〉

参考例 3と同様の方法により、 4, 6—ジクロ口一 2—（メチルチオ）ピリミジン（2. 70g) 力ら、 4, 6—ジクロロー 2—（メチルチオ）ピリミジン一 5—力ルボン酸が得られた（1. 93 g、 58%)。

MS(EI)m/z:238(M⁺)

HRMS(EI):C₆H₄C1₂N₂0₂Sとして

計算値: 237.9371

実測値: 237.9383 ぐ参考例 5 >

塩化チォニル（3mL)に 4， 6—ジクロ口— 2—（モルホリン— 4一ィル）ピリミジン一 5— カルボン酸（参考例 3の化合物； 1. 10g)及び N, N—ジメチルホルムアミド（3滴）を加えて 2時間加熱還流した。反応液を減圧留去して黄色残渣が得られた。 3— (3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミノ）プロパノール（特開平 9一 26358 5に記載の方法により調整した； 1. 25g)及びトリェチルァミン（1. 7mL)をテトラヒドロフラン (40mL)に溶かし、上記黄色残渣のテトラヒドロフラン (4ml)溶液を氷冷下でカロえて、更に 1時間撹拌後、室温で 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈して、水及ぴ飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ·· 1)にて精製すると、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—4, 6—ジクロ口一 2—（モルホリンー 4一ィル）ピリミジン一 5—カルボン酸アミドが得られた（1. 83g、 82%)

MS(FAB⁺)m/z:561( +H⁺)

HRMS(FAB⁺):C₂₁H₂₁C1₂F₆N₄0₃として

計算値: 561.0895

実測値: 561.0897

<参考例 6 >

参考例 3と同様の方法、続いて参考例 5と同様の方法により、 4， 6—ジクロロー 2— [4 ― (ピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1一ィル]ピリミジン（参考例 2の化合物； 787mg) から N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 4, 6—ジクロロー 2— [4一（ピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1一ィル]ピリミジン一 5—カルボン酸アミドが得られた（1. 30g、 79%) ₀

MS(FAB⁺)m/z:628(M+H⁺)

HRMS(FAB⁺):C₂₆H₃₀Cl₂F₆N₅O₂として計算値: 628.1681

実測値: 628.1658 ぐ参考例 7 >

N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル]—4， 6—ジクロロー 2— (モルホリン一 4一ィル）ピリミジン一 5—力ルボン酸アミド（参考例 5の化合物； 1. 77g)をテトラヒドロフラン（30mL)に溶解し、水素化ナトリウム（150mg、 60%オイル懸濁）を加えて 3時間加熱還流した。冷却後、水をカ卩えた後、酢酸ェチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2 : 1)にて精製すると、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]ー7—クロ口一 9— (モルホリン一 4一ィル）一6—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（1. 17g、 7 1 %)。

MS(EI)m/z:524(M⁺)

HRMS(EI):C₂₁H₁₉C1F₆N₄0₃として

計算値: 524.1050

実測値: 524.1030 ぐ参考例 8 >

参考例 7と同様の方法により、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—4, 6 —ジクロ口一 2— [4— (ピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—ィル]ピリミジン一 5—カルボン酸アミド（参考例 6の化合物； 1. 23g)力ら、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]ー7—クロ口一6—ォキソ一 9ー [4一（ピロリジン一1—ィル）ピぺリジン一 1—ィル]一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [1， 5]ォキサゾシンが得られた (180mg、 16%)。

MS(EI)m/z:591(M⁺)

HRMS(EI):C₂₆H₂₈C1F₆N₅0₂として

計算値 :591.1836

実測値: 591.1826 ぐ参考例 9 >

塩化チォニル（40mL)に 4, 6—ジクロロ— 2—（メチルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸（参考例 4の化合物； 14. Og)及び N, N—ジメチルホルムアミド（3滴）をカ卩えて 2時間加熱還流した。反応液を減圧留去して黄色残渣が得られた。

3—（3， 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミノ）プロパノール（18. 5g)及ぴトリエチルァミン (40mL)をテトラヒドロフラン（lOOmL)に溶かし、上記黄色残渣のテトラヒド口フラン（80ml)溶液を氷冷下でカ卩えて、更に 1時間撹拌後、室温で 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈して、水、 ImolZL塩酸及ぴ飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた褐色残渣を N， N—ジメチルホルムアミド（60mL)に溶解し、炭酸カリウム（24. 3g)を加えて 80°Cで 1時間撹拌した。反応液を冷却して、酢酸ェチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)にて精製すると、 5— [3， 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7—クロ口一 9_ (メチルチオ）一 6—ォキソー2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5_b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（17. 8_g、 63%)。

S(EI)m/z:485(M⁺)

HRMS(EI)： C ₁₈H₁₄C1F₆N₃0₂Sとして

計算値 :485.0399

実測値: 485.0358

参考例 9と同様の方法により、 4， 6—ジクロロー 2— (メチルチオ）ピリミジン一 5—カルボン酸（参考例 4の化合物； 5. OOg)及び 2—（3， 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミノ）エタノール（特開平 9— 263585に記載の方法により調整した； 6. 30g)から、 4 一 [3， 5—ビス (卜リフノレオ口メチル）ベンジル]—6—クロ口一 8— (メチルチオ）—5—才キソ _ 2， 3, 4， 5—テトラヒドロピリミド [5,4— f] [l, 4]ォキサゼピンが得られた（5. 15g、 52%) o MS(EI)m/z:471(M⁺)

HRMS(EI)： C₁₇H₁₂C1F₆N₃0₂Sとして

計算値 :471.0243

実測値: 471.0236 ぐ参考例 11 >

5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル]一 7—クロロー 9— (メチルチオ) -6- 才キソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [1, 5]ォキサゾシン（参考例 9の化合物； 1. 12g)に 4—フルオロフェ-ルボロン酸（387mg)、テトラキス（トリフエ二ルホスフィン)パラジウム（133mg)、トルエン（10ml)、 1, 4一ジォキサン（5ml)及び 2 molZL炭酸ナトリウム水溶液（10ml)を加えてアルゴン気流下で 6時間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈して、 2mol/L炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)にて精製すると、 5— [3, 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7—（4—フルオロフェニル）一9— (メチルチオ）—6—ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（1. 22g、 9 7%)。

MS(EI)m/z:545(M⁺)

HRMS(EI):C₂₄H₁₈F₇N₃0₂Sとして

計算値: 545.1008

実測値: 545.1017 ぐ参考例 12 >

参考例 11と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7— クロロー 9一（メチルチオ）一6_ォキソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5 — b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 9の化合物； 4. 86g)及び 2—メチルフエニルボロン酸（1. 64g)から、 5—[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]ー7—（2—メチルフエ -ル）一9— (メチルチオ）ー6—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一6H—ピリミド [4，5 — b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（5. 12g、95%)。

MS(EI)m/z:541( ⁺)

HRMS(EI):C₂₅H₂₁F₆N₃0₂Sとして

計算値 :541.1259

実測値: 541.1241 く参考例 13 >

参考例 11と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]—7— クロロー 9— (メチルチオ）一 6—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5 一 b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 9の化合物； 1. 95g)及ぴ 2—メトキシフエニルボロン酸（730mg)から、 5_ [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7— (2—メトキシフェ-ル）一9— (メチルチオ）一 6—ォキソ一2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5 -b] [l , 5]ォキサゾシンが得られた（1. 96g、 88%) o

MS(El)m/z:557( ⁺)

HRMS(EI):C₂₅H₂₁F₆N₃0₃Sとして

計算値 :557.1208

実測値: 557.1216

<参考例 14 >

参考例 11と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一⁷— クロ口一9— (メチルチオ）一6 _ォキソ一2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5 — b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 9の化合物； 1. 22g)及び 4—フルオロー 2—メチルフェニルボロン酸（464mg)から、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]—7— (4—フルオロー 2—メチルフエ二ル）一 9— (メチルチオ）一 6 _ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（1. 35g、96%)。 MS(EI)m/z:559(M⁺)

HRMS(EI):C₂₅H₂₀F₇N₃O₂Sとして

計算値: 559.1164

実測値: 559.1176

<参考例 15 >

参考例 11と同様の方法により、 5 - [3, 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 7- クロ口一 9一（メチルチオ）一 6—ォキソー2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5 -b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 9の化合物； 2. 43g)及びフエ-ルボロン酸（732111 g)から、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]一 7—フエエル一 9一（メチルチォ）一6—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5— b] [l , 5]ォキサゾシンが得られた（2. 28g、 86%)。

MS(EI)m/z:527(M⁺)

HRMS(EI):C₂₄H₁₉F₆N₃0₂Sとして

計算値: 527.1102

実測値: 527.1130 ぐ参考例 16 >

参考例 11と同様の方法により、 4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]—6_ クロロー 8—（メチルチオ）一 5—ォキソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロピリミド [5,4— f] [l, 4]ォキサゼピン（参考例 10の化合物； 2. 36g)及び 2—メチルフエニルボロン酸（816 mg)力ら、 4ー[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]ー6—（2—メチルフエ-ル）一 8— (メチルチオ）一 5—ォキソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロピリミド[5，4ー^ [1， 4]ォキサゼピンが得られた（2. 13g、 81%) ,

MS(EI)m/z:527(M⁺)

HRMS(EI):C₂₄H₁₉F₆N₃0₂Sとして

計算値 :527.1102

実測値: 527.1130

<参考例 17 >

5— [ 3 , 5—ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル]— 7—（4—フルオロフェ -ル） _ 9一 (メチルチオ)一 6—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5— b] [1， 5] ォキサゾシン (参考例 11の化合物； 1. 15g)をテトラヒドロフラン（6mL)に溶解して、氷冷しながら 3—クロ口過安息香酸（1. 09g)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)にて精製すると、 5— [3， 5―ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]― 7 —(4一フルオロフェニル）一 9一（メチルスルホニル）一 6—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（990mg、 81%)。

S(EI)m/z:577(M⁺)

HRMS(EI):C₂₄H₁₈F₇N₃0₄Sとして

計算値: 577.0906

実測値: 577.0898 く参考例: i8 >

参考例 17と同様の方法により、 5—[3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _ 7_ (2—メチルフエニル）一9_ (メチルチオ）一 6—ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H 一ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシン (参考例 12の化合物； 4. 50g)から、 5_ [3, 5 —ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル]一 7— (2—メチルフエエル) - 9 - (メチルスルホニル） _ 6_ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（4. 98g、 100%) o

MS(EI)m/z:573(M⁺)

HRMS(EI):C₂₅H₂₁F₆N₃0₄Sとして

計算値 :573.1157

実測値: 573.1144 <参考例 19 >

参考例 17と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7_ (2—メトキシフエニル）一 9一（メチルチオ）一 6—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6 Η—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 13の化合物； 1. 80g)から、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] _ 7—（2—メトキシフエニル）一9— (メチルスルホニノレ）ー6—ォキソー2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（1. 75g、85%)。

S(EI)m/z:589(M⁺)

HRMS(EI):C₂₅H₂₁F₆N₃0₅Sとして

計算値 :589.1106

実測値: 589.1082 く参考例 20 >

参考例 17と同様の方法により、 5 - [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7— (4—フルオロー 2—メチルフエニル）ー9一（メチルチオ）ー6—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6Η—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 14の化合物； 1. 22g) から、 5— [3, 5―ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7— (4—フルォロ一 2—メチノレフエニル）一 9— (メチルスルホニル）一6—ォキソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（1. 29g、 100%)。

MS(EI)m/z:591( ⁺)

HRMS(EI):C₂₅H₂₀F₇N₃O₄Sとして

計算値 :591.1063

実測値: 591.1063 <参考例 21 >

参考例 17と同様の方法により、 5— [3， 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一 (メチルチオ）一6—ォキソ一 7—フエニル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6Η—ピリミド [4， 5-b] [l, 5]ォキサゾシン (参考例 15の化合物； 2. 15_g)から、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 9- (メチルスルホニル）一 6 _ォキソ一 7—フエ-ルー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（1. 77g、 7 8%)。

MS(EI)m/z:559(M⁺)

HRMS(EI):C₂₄H₁₉F₆N₃0₄Sとして

計算値: 559.1000

実測値: 559.0974 ぐ参考例 22 >

参考例 17と同様の方法により、 4— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 6— (メチルフエニル）一 8—（メチルチオ）一 5_ォキソ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロピリミド [5， 4一 f] [l， 4]ォキサゼピン (参考例 16の化合物； 1. 95g)から、 4ー[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 6— (2—メチルフヱニル）—8—（メチルスルホニル）一 5—ォキソー 2, 3， 4, 5—テトラヒドロピリミド [5,4_f] [l, 4]ォキサゼピンが得られた（1. 73g、 84%)。

MS(EI)m/z:559(M⁺)

HRMS(EI):C₂₄H₁₉F₆N₃0₄Sとして

計算値: 559.1000

実測値: 559.1016

<参考例 23 >

3—アミノー 1一プロパノール（150g)をテトラヒドロフラン（200mL)に溶解し、ベンジルァミン（23. 8g)をカ卩えて室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去すると、 3 一（ベンジルァミノ）一 1 _プロパノールが得られた（20. lg、 61%)。

MS (EI) 165 (M⁺)

<参考例 24 >

実施例 23と同様の方法により、 3—ァミノ一 1—プロノノーノレ（27. Og)及び 2—メトキシベンジルクロリド（5. 00g)力ら、 3—（2—メトキシベンジルァミノ）一 1—プロパノール力得られた（3. 48g、 50%)。

MS (EI) 195 (M+) ぐ参考例 25〉

実施 ί列 23と同様の方?去により、 3—アミノー 1ープロノノーノレ（52. Og)及び 4ーフノレォ口べンジルクロリド（10. Og)力、ら、 3— (4—フルォロペンジノレアミノ）一 1—プロパノールが得られた（8. 10g、 64%)。

<参考例 26 >

参考例 9と同様の方法により、 4, 6—ジクロ口 _ 2—（メチルチオ）ピリミジンー5—カルボン酸（参考例 4の化合物； 600mg)及ぴ 3—（ベンジルァミノ）プロパノール（参考例 23 の化合物； 500mg)から、 5—べンジルー 7—クロロー 9 _ (メチルチオ）一 6—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（274 mg、 31%)。

画 S (E I)： C₁₆H₁₆C 1 N₃0₂Sとして

計算値： 349. 0652

実測値： 349. 0636

<参考例 27 >

参考例 9と同様の方法により、 4， 6—ジクロロー 2—（メチルチオ）ピリミジン一⁵—カルボン酸（参考例 4の化合物； 600mg)及ぴ 3—（2—メトキシベンジルァミノ）プロパノール (参考例 24の化合物； 589mg)から、 7—クロ口一 5_ (2—メトキシベンジル）一9— (メチルチオ）一 6—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（213mg、 22%)

HRMS (EI)： C₁₇H₁₈C1N₃0₃Sとして

計算値： 379. 0757

実測値： 379. 0779

<参考例 28 >

参考例 9と同様の方法により、 4, 6—ジクロロー 2—（メチルチオ）ピリミジン一⁵—カルボン酸（参考例 4の化合物； 600mg)及び 3—（4—フルォロベンジルァミノ）プロパノール（参考例 25の化合物； 554mg)から、 7—クロ口一 5— (4—フルォロベンジル)一 9— (メチルチオ）一6 _ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4, 5—b] [l， 5] ォキサゾシンが得られた（284mg、 31%)。

HRMS (EI) : C₁₆H₁₅C1FN₃0₂Sとして計算値： 367. 0558

実測値： 367. 0541

<参考例 29 >

参考例 11と同様の方法により、 5—ベンジルー 7_クロ口一 9一（メチルチオ）一 6—ォキソー 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6Η—ピリミド [4, 5— b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 2 6の化合物； 245mg)及び 2—メチルフエ-ルボロン酸（115mg)から、 5—ベンジル一 7—（2—メチルフエ-ル）一 9— (メチルチオ）一 6—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4, 5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（230mg、 81%)。

MS (FAB⁺) yz/A: 406 (M+H⁺)

HRMS (FAB+)： C₂₃H₂₄N₃0₂Sとして

計算値： 406. 1589

実測値： 406. 1599 く参考例 30〉

参考例 11と同様の方法により、 7—クロロー 5— (2—メトキシベンジル）一 9一（メチルチォ）一6—ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4， 5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 27の化合物； 197mg)及び 2—メチルフエ-ルボロン酸（85. Omg)から、 5— (2—メトキシベンジル）一 7— (2—メチルフエニル） _9一（メチルチオ） _6—ォキソ —2， 3， 4， 5—テトラヒドロ_6H—ピリミド[4，5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（2 12mg、 94%)。

MS (FAB⁺) » : 436 (MIH⁺)

HRMS (FAB+)： C₂₄H₂₆N₃0₃Sとして

計算値： 436. 1695

実測値： 436. 1694 <参考例 31 >

参考例 11と同様の方法により、 7—クロ口— 5_ (4—フルォロベンジル）ー9一（メチルチォ）一6—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5_b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 28の化合物； 231mg)及ぴ 2—メチルフエニルボロン酸（103mg)から、 5 一（4—フルォロベンジル）一 7— (2—メチルフエニル）一9— (メチルチオ）一 6—ォキソ - 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4, 5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（2 57mg、 97%) ₀

MS (FAB⁺) iZ/A: 424 (M+H+)

HRMS (FAB+)： C₂₃H₂₃FN₃0₂Sとして

計算値： 424. 1495

実測値： 424. 1504 <参考例 32>

参考例 17と同様の方法により、 5—ペンジノレー 7— (2—メチノレフエ二ノレ)—9— (メチルチオ）一 6—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6Η—ピリミド [4， 5—b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 29の化合物； 215mg)から、 5—べンジルー 7— (2—メチルフエエル）一 9— (メチルスルホニル）一6—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4, 5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（210mg、 91%)。

MS (FAB⁺) z7A: 438 (M+H⁺)

HRMS (FAB+)： C₂₃H₂₄N₃0₄Sとして

計算値： 438. 1488

実測値: 438. 1461

参考例 17と同様の方法により、 5— (2—メトキシベンジノレ) - 7- (2—メチノレフエ二ノレ）一 9— (メチノレチ才）一 6—才キソ一2' 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4, 5— b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 30の化合物； 202mg)から、 5—（2—メトキシベンジル）ー7—（2—メチルフエニル）ー9一（メチルスルホエル）_6—ォキソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4, 5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（188mg、 87%) ₀ MS (FAB⁺) iffA: 468 (M+H+)

HRMS (FAB+)： C₂₄H₂₆N₃0₅Sとして

計算値: 468. 1593

実測値： 468. 1583

<参考例 34 >

参考例 17と同様の方法により、 5- (4一フルォロベンジル）一7— (2—メチルフエ二ル）一 9一（メチルチオ）一 6—ォキソ一2, 3， 4， 5—テトラヒド口一 6H—ピリミド [4， 5_ b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 31の化合物； 230mg)から、 5—（4一フルォロベンジル）一7— (2—メチルフエニル）一 9— (メチルスルホニル）一 6—ォキソ一2, 3, 4, 5— テトラヒドロー 6H—ピリミド [4, 5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（225mg、 91%)。 MS (ΡΑΒ⁺) ^Λ: 456 (Μ+Η⁺)

HRMS (FAB+)： C₂₃H₂₃FN₃0₄Sとして

計算値： 456. 1393

実測値： 456. 1413

<実施例 1〉

5— [ 3， 5—ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル]一 7—クロ口一9— (モルホリン一 4ーィル）一 6—ォキソー2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 7の化合物； 78. 8m_g)にフエニルボロン酸（27. 4mg)、テトラキス（トリフエ- ルホスフィン）パラジウム（8. 8mg)、トルエン（lml)、 1， 4—ジォキサン（0. 5ml)及ぴ 2molZL炭酸ナトリウム水溶液（lml)を加えてアルゴン気流下で 3時間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈して、 2mol/L炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2 : 1)にて精製すると、黄色アモルファスの 5_ [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]ー9一（モルホリン— 4一ィル)一 6—ォキソ一 7—フエ二ルー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（80. 9mg、 95%)。

MS(EI)m/z:566(M⁺)

HRMS(EI):C₂₇H₂₄F₆N₄0₃として

計算値: 566.1753

実測値: 566.1760

<実施例 2 >

実施例 1と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7—クロロ一 9— (モルホリン一 4—ィル）一6_ォキソ一2, 3， 4， 5—テト^ヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 7の化合物； 78. 8mg)及び 2—フルオロフェュルボロン酸（31. 5mg)から、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7— (2—フルオロフェ-ル）一9— (モルホリン一 4—ィル）一6—ォキソ一2,. 3, 4, 5—テトラヒドロ一6H—ピリミド [4,5—b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（75. 6mg、 86%) ₀ MS(EI)m/z:584(M⁺)

HR S(EI):C₂₇H₂₃F₇N₄0₃として

計算値 :584.1658

実測値: 584.1650

¹H-NMR(400Mz, CDCl₃)ppm:2.00-2.09(2H, m), 3.29 - 3.38(1H， m), 3.71-3.78(4H, m), 3.81-3.92(5H, m)， 3,99(1H， d, J=15.1Hz), 4.32-4.45(2H, m), 5.36(1H, d, J=15.1Hz), 6.92— 6.98(1H， m)， 7.16— 7.22(1H， m)， 7.31-7.37(1H, m), 7.44-7.50(1H, m), 7.73(2H, s)， 7.82(1H， s) ぐ実施例 3〉

実施例 1と同様の方法により、 5 - [3, 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7—クロロ一9— (モルホリン一 4—ィル）一 6—ォキソ一2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 7の化合物； 78. 8mg)及び 2—メチルフエ二ルボロン酸（30. 6mg)力ら、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]一 7_ (2 —メチルフエニル）一 9一（モルホリン一 4_ィル）一6—ォキソ一2， 3, 4， 5—テトラヒド口一 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（74. 4mg、85%)。

MS(EI)m/z:580(M⁺)

HRMS(EI):C₂₈H₂₆F₆N₄0₃として

計算値: 580.1909 実測値: 580.1948

<実施例 4>

実施例 1と同様の方法により、 5—[3， 5—ビス（トリフルォロメチル)ベンジル ] _ 7—クロロ一 9— (モルホリン一 4一ィル）一 6—ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 7の化合物； 78. 8mg)及び 2_クロ口フエ-ルボロン酸（28. lmg)から、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7—（2—クロロフェニル）一 9_ (モルホリン一 4ーィル）ー6—ォキソー2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6 H—ピリミド [4，5_b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（79. Omg、 88%)。

MS(EI)m/z:600( ⁺)

HRMS(EI)： C₂₇H₂₃C1F₆N₄0₃として

計算値 :600.1363

実測値: 600.1375 ぐ実施例 5 >

実施例 1と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジ^/]— 7—クロロ一 9_ (モルホリン一 4—ィル）一6—ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l , 5]ォキサゾシン（参考例 7の化合物； 78. 8mg)及び 4一フルオロフェニルボロン酸（25. 2mg)から、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]—7— (4一フルオロフェニル）一9一（モルホリン一 4—ィル）一6—ォキソー2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（61. 5mg、 70%)。 MS(EI)m/z:584(M⁺)

HRMS(EI):C₂₇H₂₃F₇N₄0₃として

計算値 :584.1658

実測値: 584.1659 く実施例 6 >

実施例 1と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] _ 7—クロロ一9— (モルホリン一 4—ィル）一6—ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 7の化合物； 78. 8mg)及ぴ 2、 4ージフルォロフエニルボロン酸（28. 4mg)力、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7 一（2、 4ージフルオロフェニル）一9— (モルホリン一 4—ィル）一6_ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ_6H—ピリミド[4，5—b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（77. 8mg、 8 6%) ₀

S(EI)m/z:602(M⁺)

HRMS(EI):C₂₇H₂₂F₈N₄0₃として計算値: 602.1564

実測値: 602.1589

<実施例 7 >

実施例 1と同様の方法により、 5— [3， 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7—クロロ一 9— (モルホリン一 4—ィル）一6—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5_b] [ l， 5]ォキサゾシン（参考例 7の化合物； 78. 8mg)及び 4—メトキシフヱ二ルボロン酸（27. 4mg)力、ら、 5_ [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7_ (4 —メトキシフエ-ル）一 9— (モルホリン一 4—ィル）一6—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5 _b] [ l , 5]ォキサゾシンが得られた（72. Omg、 80%)。

MS(EI)m/z:596(M⁺)

HRMS(EI):C₂₈H₂₆F₆N₄0₄として

計算値 :596.1858

実測値: 596.1871 く実施例 8 >

実施例 1と同様の方法により、 5— [3， 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 7—クロロ一9— (モルホリン一 4—ィル）一6—ォキソー2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一6H—ピリミド [4,5— b] [l , 5]ォキサゾシン（参考例 7の化合物； 78. 8mg)及ぴ 2、 4ージメトキシフエニルボロン酸（32. 8mg)から、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]一 7 — (2、 4—ジメトキシフエ二ル）一 9一（モルホリン— 4—ィル）ー6—ォキソ一2, 3, 4, 5 —テトラヒドロ一6^1—ピリミド[4，5—₎] [1， 5]ォキサゾシンが得られた（73. 8mg、 7

MS(EI)m/z:626(M⁺)

HRMS(EI):C₂₉H₂₈F₆N₄0₅として

計算値 :626.1964

実測値: 626.1951

<実施例 9 >

実施例 1と同様の方法により、 5— [3, 5―ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7—クロロ一 9— (モルホリン一 4—ィル）一6—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミ -、ド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン (参考例 7の化合物； 78. 8mg)及び 4一（ジメチルァノ）フエニルボロン酸（29. 7mg)から、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -7- [4— (ジメチルァミノ）フエ二ル]— 9— (モルホリン一 4—ィル）一6—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5_b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（56. 0 mg、 61%)

MS(El)m/z:609(M⁺)

HRMS(EI):C₂₉H₂₉F₆N₅0₃として

計算値: 609.2175

実測値: 609.2153 く実施例 10>

実施例 1と同様の方法により、 5 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _ 7—クロロ一 9— (モルホリン一 4一ィル）一6—ォキソ _2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 7の化合物； 78. 8mg)及び 2—メトキシフエ二ルボロン酸（27. 4mg)から、 5_ [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7—（2 ーメトキシフエ二ル）一 9一（モルホリン一 4—ィル）一6—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5—b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（77. 5mg、87%)。

MS(EI)m/z:596(M⁺)

HRMS(EI):C₂₈H₂₆F₆N₄0₄として

計算値: 596.1858

実測値: 596.1843 <実施例 11〉

実施例 1と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7—クロロ一 6—ォキソ一9— [4— (ピロリジン一 1一ィル）ピぺリジン一 1—ィル]一 2， 3, 4， 5 ーテトラヒドロ一611—ピリミド[4，5—13] [1， 5]ォキサゾシン（参考例 8の化合物； 80. 0 mg)及ぴフエ二ルポロン酸（20. Omg)力ら、 5—[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]—6—ォキソ一 7_フエニル一 9一 [4— (ピロリジン一 1—ィル）ピペリジン一 1—ィル]一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一6H—ピリミド [4，5 _b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた (51. 8mg、 61%)。

S(EI)m/z:633(M⁺)

HRMS(EI):C₃₂H₃₃F₆N₅〇₂として

計算値: 633.2538

実測値: 633.2507

<実施例 12 >

実施例 1と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7—クロロ一 6—ォキソ一9一 [4— (ピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1ーィル ]一 2, 3， 4, 5 —テトラヒドロ一6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 8の化合物； 80. 0 mg)及び 2—メチルフエニルボロン酸（22. Omg)力ら、 5_ [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]ー7—（2—メチルフエニル）一 6—ォキソ一9— [4一（ピロリジン一 1一ィル）ピぺリジン一 1—ィル]一 2 , 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5 _b] [l， 5] ォキサゾシンが得られた（45. Om_g、 51%)

MS(EI)m/z:647(M+)

HRMS(EI):C₃₃H₃₅F₆N₅0₂として

計算値: 647.2695

実測値: 647.2707

<実施例 13〉

5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7— (4—フルオロフェニル）一9一 (メチルスルホニル）一6—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l , 5]ォキサゾシン（参考例 17の化合物； 914mg)に、 4_ (ピロリジン一 1一ィル）ピペリジン（268mg)、ジイソプロピルェチルァミン（0. 6mL)及ぴ 1, 4—ジォキサン（lOmL)を加えて 5時間加熱還流した。反応液を減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール =5 : 1)にて精製すると、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 7— (4—フルオロフェ-ル）一6—ォキソー9一 [4一（ピロリジン一 1一ィル）ピペリジン一 1—ィル]—2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（631mg、 61%)。

MS(El)m/z:651( ⁺)

HRMS(EI):C₃₂H₃₂F₇N₅0₂として

計算値 :651.2444

実測値: 651.2398

¹H-NMR(400Mz, CDCl₃)pprn:1.46-1.87(6H, m)， 1.92-2.17(4H, m), 2.24-2.36(1Η, m)， 2.56-2.69(4H, m)， 2.99(2H, dd， J=13,2andl3.2Hz), 3.39-3.48(lH, m),

3.90— 3.99(1H， m), 4.05(1H, d， J=15.1Hz), 4.31-4.38(2H, m), 4.67— 4.81(2H, m)， 5.33(1H， d， J=15.1Hz)， 6.90-6.98(2H, m), 7.39— 7.45(2H， m), 7.76(2H, s)， 7.86(1H, s) く実施例 14 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一 (メチルスルホニル）一7—（2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン (参考例 18の化合物； 86. Omg)及び 1 一（ピリミジン一 2—ィル）ピぺラジン 2塩酸塩 (43. Omg)から、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7— (2—メチルフエニル）一6—ォキソ一9— [4- (ピリミジン一 2—ィル）ピぺラジン一1—ィル]—2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一6H—ピリミド [4,5— b] [l , 5]ォキサゾシンが得られた（56. 2mg、 57%)。

MS(EI)m/z:657(M⁺)

HRMS(EI):C₃₂H₂₉F₆N₇0₂として

計算値: 657.2287

実測値: 657.2283

¹H-NMR(400Mz, CDCl₃)ppm:1.93-2.03(lH, m), 2.09- 2.21(1H， m), 2.27(3H, s), 3.29(1H, dd, J=15.1and4.4Hz), 3.79 - 4.00(10H， m)， 4.3ト 4.44(2H， m)， 5.33(1H， d， J=15.1Hz), 6.52(1H, t, J=4.6Hz), 6.95 - 7.03(1H， m)， 7.03 - 7.09(1H，

m), 7.21 - 7.26(2H, m), 7.57(2H, s)， 7.80(1H, s)， 8.33(2H, d， J=4.6Hz) ぐ実施例 15 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3, 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一 (メチルスルホニル）一 7— (2—メチルフエニル）一6—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4，5_b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)及び 1 一（ピリジンー2—ィル）ピぺラジン（30. Omg)から、 5 _ [3， 5—ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル ]ー7— (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソー9一 [4一（ピリジン一 2—ィル）ピぺラジン一 1ーィル ] _ 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5—b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（77. lmg、 78%) o MS(EI)m/z:656(M⁺)

HRMS(EI):C₃₃H₃₀F₆N₆〇₂として

計算値: 656.2334

実測値: 656.2310

<実施例 16 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _ 9一 (メチルスルホ-ル）一 7— (2—メチルフエニル）_6—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4,5_b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)及び 1 一ァセチルビペラジン（23, lmg)から、 9一（4—ァセチルピペラジン一 1ーィル）一 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 7- (2—メチルフエニル）一 6—才キソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5— b] [1， 5]ォキサゾシンが得られた (60. 7mg、 65%)

MS(EI)m/z:621( ⁺)

HRMS(EI):C₃₀H₂₉F₆N₅O₃として

計算値: 621.2175

実測値: 621.2192

¹H-NMR(400Mz, CDCl₃)ppm:1.92-2.04(lH, m)， 2.10- 2.20(1H， m), 2·13(3Η， s)， 2.25(3H, s)， 3.30(1H, dd, J=15.1and4.4Hz), 3.50(2H， dd, J=4.4and4.4Hz),

3.63 - 3.70(2H， m)， 3.76_3.95(6H， m), 4.30— 4.43(2H， m), 5.32(1H, d, J=15.1Hz), 6.95(1H, brd, J=7.3Hz), 7.05(1H, brdd, J=7.3and7.3Hz), 7.20— 7.25(2H， m), 7.57(2H, s)， 7.8K1H, s)

融点： 160.5- 163.5°C

元素分析値: C₃。H₂₉F₆N₅0₃として

計算値: C， 57.97; H， 4.70; N, 11.27

実測値: C， 57.90; H, 4.70; N, 11.33.

<実施例 17 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3, 5―ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 9 - (メチルスルホニル）一 7—（2—メチルフエニル）一6—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)及ぴ 1 —ホルミルピぺラジン（20. 6mg)から、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 9- (4—ホルミルピぺラジン一1—ィル） _ 7_ (2—メチルフエ-ノレ） _6—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5_b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（8. Omg、 9%) o

MS(EI)m/z:607(M⁺)

HRMS(EI):C₂₉H₂₇F₆N₅0₃として

計算値: 607.2018

実測値: 607.1995 <実施例 18 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—9一 (メチルスルホニノレ）一7— (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4，5_b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)及ぴイミダゾールナトリウム塩（16. 5mg)から、 5 _ [3， 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9— (イミダゾ一ルー 1—ィル）一 7—（2—メチルフエエル）— 6_ォキソ _ 2， 3, 4， 5 —テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l , 5]ォキサゾシンが得られた（53. 8mg、 6 4%)。

MS(EI)m/z:561(M⁺)

HRMS(EI):C_2VH₂₁F₆N₅0₂として

計算値 :561.1599

実測値: 561.1597

¹H-NMR(400Mz, CDCl₃)ppra:2.01-2.12(lH, m)， 2.21-2.32(4H, m)， 3.41(1H, dd, J=15.6and4.9Hz), 3.74 - 3.85(1H， m)， 3.91(1H， d, J=14.6Hz), 4.45-4.57(2H, m)， 5.32(1H, d， J=14.6Hz), 6.94(1H, d， J=7.8Hz)， 7.07(1H, dd, J=7.8and7.8Hz), 7.14(1H, d， J=1.0Hz), 7.27 - 7.33(2H， m), 7.59(2H, s)， 7.84(1H, s)，

7.86(1H， d， J=1.0Hz), 8.58(1H， s) <実施例 19 >

実施例 13と同様の方法により、 5- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一 (メチルスルホニル）一 7— (2—メチルフヱニル）一 6—ォキソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4，5— b] [l , 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)及び 1， 2, 4—テトラゾールナトリウム塩（16. 5mg)から、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7— (2—メチルフエ-ル）一 6—ォキソ一 9— (1， 2， 4ーテトラゾール一 1 一ィル）一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（61. 8mg、 73%)。

MS(El)m/z:562(M⁺)

HRMS(EI):C₂₆H₂₀F₆N₆O₂として

計算値: 562.1552

実測値: 562.1569

<実施例 20 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一 (メチルスルホニル）ー7—（2—メチルフエニル）一 6—ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ —6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)及ぴ 1, 1—ジォキソチオモルホリン（24. 5mg)力ら、 5— [3, 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9ー（1， 1—ジォキソチオモルホリン一 4_ィル） _ 7_ (2—メチルフエ-ル）― 6_ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5—b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（12. 5mg、 13%)。

MS(EI)m/z:628(M⁺)

HRMS(EI):C₂₈H₂₆F₆N₄0₄Sとして

計算値: 628.1579

実測値: 628.1523

¹H-NMR(400Mz, CDCl₃)ppm:1.94-2.05(lH, m), 2.11— 2.21(1H， m)， 2,23(3H， s)， 3.00-3.09(4H, m), 3.29— 3.37(1H， m), 3.75— 3.83(1H, m)， 3.86(1H, d， J=14.6Hz), 4.33-4.4翻， m)， 5.31(1H, d, J=14.6Hz), 6.93(1H， d， J=6.8Hz), 7.06(1H, dd, J=6.8and6.8Hz), 7.21-7.30(2H, m)， 7.57(2H, s), 7.81(1H, s) ぐ実施例 21 >

実施例 13と同様の方法により、 5_ [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—9— (メチルスルホニル）一7— (2—メチルフエニル）一 6 _ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)及ぴ 3 一 (エトキシカルボニル）ピぺリジン（28. 3mg)から、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—9一 [3— (エトキシカルボニル)ピぺリジン一 1一ィル] - 7- (2—メチルフエエル）一6—ォキソ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ— 6H—ピリミド [4,5—b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（61. 8mg、 63%) ,

MS(EI)m/z:650(M⁺)

HR S(EI):C₃₂H₃₂F₆N₄0₄として

計算値 :650.2328

実測値: 650.2351 く実施例 22 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3， 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 9一 (メチルスルホニル） _ 7_ (2—メチルフエニル）一6—ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4,5— b] [ l， 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86· Omg)及び 4 一（エトキシカルボニル）ピぺリジン（28. 3nig)から、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—9— [4- (エトキシカルボニル）ピペリジン一 1一ィル]—7— (2—メチルフエニル）ー6—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5— b] [ l， 5]ォキサゾシンが得られた（64. 6mg、 68%)

MS(EI)m/z:650(M⁺)

HRMS(EI):C₃₂H₃₂F₆N₄0₄として

計算値: 650.2328

実測値: 650.2351 ぐ実施例 23〉

実施例 13と同様の方法により、 5 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] _ 9— (メチルスルホニル）一7— (2—メチルフエニル）一6—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)及ぴ 3 一力ルバモイルビペリジン（23. lmg)から、 5— [3， 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9— ( 3—力ルバモイルビペリジン一 1一ィル）一 7 _ ( 2—メチルフェニ^/)一 6— ォキソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l , 5]ォキサゾシンが得られた（74. Omgゝ 79%) ₀

MS(EI)m/z:621(M⁺)

HRMS(EI):C₃₀H₂₉F₆N₅O₃として

計算値 :621.2175

実測値: 621.2139 く実施例 24 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジ^^一 9一 (メチルスルホニル）一7— (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5 _b] [l， 5]ォキサゾシン (参考例 18の化合物； 86. Omg)及ぴ 4 —力ルバモイルビペリジン（23. Img)から、 5_ [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]— 9_ (4一力ルバモイルビペリジン一 1一ィル）一7—（2—メチルフエ-ル）一 6- 才キソ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5— b] [1， 5]ォキサゾシンが得られた（70. 0mg、 75%)。

MS(EI)m/z:621( ⁺)

HRMS(EI):C₃₀H₂₉F₆N₅O₃として

計算値: 621.2175

実測値: 621.2142 <実施例 25〉

実施例 13と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 9- (メチルスルホニル）一 7— (2—メチルフエニル）一6—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86· Omg)及ぴ 3 一（ジメチルァミノ）ピロリジン（20. 6mg)から、 5— [3， 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]—9— [3— (ジメチルァミノ）ピロリジン一 1—ィル]— 7— (2—メチルフエニル）一 6—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5—b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（54. 7mg、 60%)。

MS(EI)m/z:607( ⁺)

HRMS(EI):C₃₀H₃₁F₆N₅O₂として

計算値: 607.2382

実測値: 607.2368 ぐ実施例 26 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3, 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] _ 9一 (メチルスルホニル）一 7—（2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)及び 1 一メチルホモピぺラジン（20. 6mg)から、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 9一（4一メチルホモピぺラジン一 1—ィル）一 7— (2—メチルフエニル）一 6—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた (55. 5mg、 61%)。

S(EI)m/z:607( ⁺)

HRMS(EI):C₃₀H₃₁F₆N₅O₂として

計算値: 607.2382

実測値: 607.2362 ぐ実施例 27 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジノレ']一 9_ (メチルスルホニル）一7—（2—メチルフエニル）一 6_ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)及ぴ 3 一（ァセチルァミノ）ピロリジン（23. Img)から、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—9一 [3— (ァセチノレアミノ)ピロリジン一 1一ィル] - 7- (2—メチルフエニル) —6—ォキソ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（65. Omg、 70%)

MS(El)m/z:621(M⁺)

HR S(EI):C₃₀H₂₉F₆N₅O₃として

計算値: 621.2175

実測値: 621.2173

¹H-N R(400Mz, CDCl₃)ppm:1.90— 2·03(5Η， m), 2.07— 2.19(1H, m), 2.19-2.32(4H, m), 3.28(1H, dd, J=15.1and4.9Hz), 3.49(1H, dd， J=11.7and4.4Hz), 3.69(2H, dd，

J=6.8and6.8Hz), 3.74- 3.91(3H, m), 4.29- 4.42(2H， m), 4.52— 4.62(1H,

m), 5.32(1H, d, J=14.6Hz), 5.63(1H， brs)， 6.91— 6.98(1H, m), 7.01— 7.08(1H， m), 7.1S-7.26(2H, m), 7.57(2H, s), 7.80(1H, s)

<実施例 28〉

実施例 13と同様の方法により、 5_ [3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7- (4—フルオロフェニル）一9一（メチルスルホニル）一 6—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒド口一 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 17の化合物； 86. 6mg)及び 1 —ァセチルピペラジン（48. Img)から、 9_ (4—ァセチルビペラジン一1—ィル）一 5_ [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]一 7—（4—フルオロフェニル）一 6—ォキソ - 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（6 8. 2mg、 73%) ₀

MS(EI)m/z:625(M⁺)

HRMS(EI):C₂₉H₂₆F₇N₅0₃として

計算値 :625.1924

実測値: 625.1972 く実施例 29 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3, 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 9- (メチルスルホニル)—7— (2—メトキシフエ二ル）一 6—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5_b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 19の化合物； 88. 5mg)及び 1 一ァセチノレピペラジン（48. Img)から、 9一（4—ァセチルビペラジン一 1—ィル）一 5_ [3， 5—ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]—7—（2—メトキシフエ二ノレ) -6-才キソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（86. 2mg、90%)。

MS(EI)m/z:637(M⁺) HRMS(EI):C₃₀H₂₉F₆N₅O₄として

計算値 :637.2124

実測値: 637.2085 <実施例 30 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3， 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9— (メチルスルホニル）一 6—ォキソ一7—フエニル一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 21の化合物； 84. Omg)及び 1—ァセチルビペラジン（23. lmg)から、 9 - (4一ァセチルビペラジン一 1一ィル） _ 5— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル）ベンジル] - 6—ォキソ一 7 -フエ-ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4，5_b] [l , 5]ォキサゾシンが得られた（53. 7mg、 59%) ₀

MS(EI)m/z:607(M⁺)

HR S(EI):C₂₉H₂₇F₆N₅0₃として

計算値: 607.2018

実測値: 607.2049 く実施例 31 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3， 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7— (4一フルオロー 2_メチルフエニル）一 9— (メチルスルホニル）一6—ォキソ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4， 5— b] [ 1 , 5]ォキサゾシン（参考例 20の化合物； 88. 8mg)及び 1—ァセチルビペラジン（23. lmg)から、 9— (4一ァセチルビペラジン一 1 —ィル)—5— [3， 5 -ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル]— 7— (4一フルオロー 2—メチルフエニル）一6—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5_b] [l， 5] ォキサゾシンが得られた（47· 4mg、 49%)。

MS(EI)m/z:639( ⁺)

HR S(EI):C₃oH₂₈F₇N₅0₃として

計算値: 639.2080

実測値: 639.2078

<実施例 32〉

実施例 13と同様の方法により、 4一 [3 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 6— (2—メチルフエニル）一 8— (メチルスルホニル）一 5—ォキソ一2 3, 4 5—テトラヒドロピリミド[5 4ー£] [1 4]ォキサゼピン（参考例 22の化合物； 84. Omg)及ぴ 1—ァセチノレピぺラジン（23. lmg)から、 8— (4—ァセチルビペラジン— 1一ィル）一 4ー [3, 5— ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _6 _ (2—メチルフエエル）一 5—ォキソ一 2, 3 4, 5—テトラヒドロピリミド [5,4—f] [l 4]ォキサゼピンが得られた（62. 2mg 68%)。 MS(EI)m/z:607(M⁺)

HRMS(EI):C₂₉H₂₇F₆N₅0₃として

計算値: 607.2018

実測値: 607.2026

<実施例 33〉

実施例 13と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 7- (2—メチルフエニル） - 9- (メチルスルホニル）—6—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4,5— b] [l 5]ォキサゾシン (参考例 18の化合物； 86. lmg)及び 4 一（2—ォキソピロリジン一 1一ィル）ピぺリジン（30. 3mg)から、 5 [3 5—ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル] - 7- (2—メチルフエニル） - 6 -才キソ一 9— [4一 (2-ォキソピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン _ 1 _ィル]—2 3 4 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（80. 8mg 81 %)。

MS(EI)m/z:661(M⁺) HRMS(EI):C₃₃H₃₃F₆N₅0₃として

計算値: 661.2488

実測値: 661.2512 ぐ実施例 34 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3, 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7— (2—メチルフエ-ル）一 9一（メチルスルホニル）一 6—ォキソ _ 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Img)及び 4 —(モルホリン一 4一ィル）ピぺリジン（30. 6mg)から、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 7- (2—メチルフエニル)—9— [4— (モルホリン一 4一ィル)ピぺリジン —1—ィル]—6—ォキソ—2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5— b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（72. 6mg、 73%) ₀

MS(El)m/z:663( ⁺)

HRMS(EI):C₃₃H₃₅F₆N₅0₃として

計算値 :663.2644

実測値: 663.2654

<実施例 35〉

実施例 13と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 7- (2—メチルフエ-ル） _ 9_ (メチルスルホニル）一 6_ォキソー2， 3, 4, 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4，5— b] [ l， 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Img)及び 4 - (ジメチルァミノ）ピぺリジン（23. Img)から、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]— 9— [4— (ジメチルァミノ）ピぺリジン一 1ーィノレ]一 7_ (2—メチルフエニル) —6—ォキソ一2， 3, 4， 5—テトラヒドロ_6^1—ピリミド[4，5— 1)] [1， 5]ォキサゾシンが得られた（84. 2mg、 90%)。

MS(EI)m/z:621(M⁺)

HRMS(EI):C₃₁H₃₃F₆N₅0₂として

計算値: 621.2538

実測値: 621.2524 ぐ実施例 36〉

実施例 13と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 7_ (2—メチルフエニル）一 9一（メチルスルホニル）一 6—ォキソ _2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5—b] [l, 5]ォキサゾシン (参考例 18の化合物； 86. lmg)及ぴ 4 一（ピペリジン一 1—ィル）ピぺリジン（30. 3mg)から、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7—（2—メチルフエニル）一 6—ォキソ一9— [4一（ピペリジン一 1ーィノレ）ピぺリジン一 1—ィル ] _ 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（86. 7mg、 87%) o

MS(EI)m/z:661(M⁺)

HRMS(EI):C₃₄H₃₇F₆N₅0₂として

計算値: 661.2851

実測値: 661.2845

<実施例 37 >

5— [3, 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一 (メチルスルホニル）一7— (2— メチルフエニル）一 6—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)、 4— (t—ブトキシカルボュルァミノ）ピぺリジン（36. lmg)及び 1, 4—ジォキサン（lmL)の混合物を 5時間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈して、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣に氷冷しながら 3molZL塩化水素一酢酸ェチル（lmL)をカロえて 30分撹拌した後、室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物をテトラヒドロフラン（lmL)に溶解し、トリエチルァミン（0. lmL)及び無水酢酸（0. 05mL)を氷冷下で加えた後、室温で 30分撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈して水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製すると、 9— [4— (ァセチルァミノ）ピぺリジン一 1一ィル]— 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 7- (2—メチルフエ-ル）一 6 —ォキソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l , 5]ォキサゾシンが得られた（51. Omg、 53%) ₀

MS(EI)m/z:635(M⁺)

HRMS(EI):C₃₁H₃₁F₆N₅0₃として

計算値: 635.2331

実測値: 635.2360

¹H-NMR(400Mz, CDCl₃)ppm:1.25-1.41(2H, m), 1.91 - 2.05(6H， in), 2.07— 2.19(1H， m), 2.25(3H, s)， 3.04(2H, dd, J=11.2andll.2Hz), 3.28(1H, dd, J=14.6and4.9Hz), 3.75- 3.90(1H, m)， 3.85(1H， d, J=14.6Hz)， 3.99— 4.09(1H， m)， 4.28— 4,42(2H, m), 4.72(2H, brd, J=12.7Hz), 5.28— 5.36(1H， m)， 5.32(1H， d， J=14.6Hz), 6.91— 6.98(1H， m), 7.02- 7.08(1H， m), 7.19-7.26(2H, m), 7.57(2H, s), 7.80(1H, s)

<実施例 38〉

実施例 37と同様の方法により、 5—[3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—9一 (メチルスルホニル）一 7— (2—メチルフエ-ル）一 6—ォキソー2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)、 4一（t —ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン（36. lmg)及びメチルスルホニルクロリド（0. 0 5mL)から、 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一 [4— (メチルスルホニルァミノ）ピぺリジン一 1—ィル ] _ 7— (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ—2, 3, 4, 5 ーテトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5— b] [l , 5]ォキサゾシンが得られた（31. 7mg、 3 1 %)。

MS(EI)m/z:671( ⁺)

HRMS(EI):C₃₀H₃₁F₆N₅O₄Sとして

計算値 :671.2001

実測値: 671.2004

一 NMR(400Mz， CDCl₃)ppm:1.42-1.54(2H, m)， 1.91— 2·19(5Η， m)， 2.25(3Η, s)， 3.00(3Η, s)， 3.03— 3.14(2Η， m), 3.25 - 3.33(1Η， m), 3.53— 3.65(1H， m)， 3.75— 3.88(1H， m), 3.85(1H, d, J=14.6Hz)， 4.29— 4.42(2H, m), 4.64- 4.75(2H, m)，

5.32(1H, d， J=14.6Hz), 6.92— 6.98(1H， m), 7.02- 7.08(1H， m), 7.19— 7.25(2H， m), 7.57(2H， s)， 7.80(1H, s) <実施例 39 >

実施例 37と同様の方法により、 5— [3， 5―ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9— (メチルスルホニル）一 7—（2—メチルフエニル）一6—ォキソ _ 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5—b] [l, 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)、 l _ (t 一ブトキシカルボニル）ピぺラジン（33. 6mg)及ぴメチルスルホニルクロリド（0 · 05m L)力、ら、 5— [3, 5一ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9 _ [4— (メチルスルホニル) ピぺラジン一1—ィル ]—7— (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5_b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（54. 6m_g、 55%)。

MS(EI)m/z:657(M⁺)

HRMS(EI):C₂₉H₂₉F₆N₅0₄Sとして

計算値 :657.1844

実測値: 657.1843

<実施例 40 >

実施例 37と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一 (メチルスルホ -ル）一 7— (2—メチルフエニル）一6—ォキソ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ —611—ピリミド[4，5—13] [1， 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)、 1— (t 一ブトキシカルボニル）ホモピぺラジン（36. lmg)及ぴメチルスルホニルクロリド（0· 05 mL)から、 5— [3, 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _ 9一 [4一（メチルスルホニル）ホモピぺラジン一 1—ィル ] _ 7— (2—メチルフエニル）一 6—ォキソ _ 2， 3, 4, 5— テトラヒドロー 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（46. 4mg、46%) , MS(EI)m/z:671(M⁺)

HRMS(EI):C₃oH₃₁F₆N₅0₄Sとして

計算値 :671.2001

実測値: 671.2030 く実施例 41〉

実施例 37と同様の方法により、 5- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] _ 9一 (メチルスルホエル）一 7—（2—メチルフエエル）ー6—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4,5— b] [l , 5]ォキサゾシン（参考例 18の化合物； 86. Omg)、 1— (t —ブトキシカルポニル）ホモピぺラジン（36. Img)及ぴ無水酢酸（0. 05mL)から、 9— (4ーァセチルホモピぺラジン一 1—ィル）一5— [3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 7— (2—メチルフエ-ル）一 6—ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（39. 5mg、41%)。

MS(El)m/z:635(M⁺)

HRMS(EI):C₃₁H₃₁F₆N₅〇₃として

計算値 :635.2331

実測値: 635.2313

¾-Ν Κ(400Μζ, CDCl₃)ppm:1.83-2.06(4H, m), 2·12(3Η, s)， 2.25(3Η， d, J=3.9Hz), 3.29(1H, dd， J=15.1and4.4Hz), 3.33- 4.15(10H, m), 4.29-4.42(2H, m)， 5.31(1H， d, J=15.1Hz), 6.91— 6.98(1H， m), 7.01— 7.08(1H， m)， 7.19— 7.25(2H,

m), 7.57(2H, s), 7.80(1H, s) く実施例 42 >

実施例 37と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一 (メチルスルホニル）一 7—（2—メチルフエニル）一 6—ォキソ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ — 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシン (参考例 18の化合物； 86. Omg)、 3—(t —ブトキシカルポ-ルァミノ）—3—メチルピロリジン（36. lmg)及び無水酢酸（0. 05m L)から、 9一 [3—（ァセチルァミノ）_ 3—メチルピロリジン一 1一^ fル]— 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—7— (2—メチルフエニル）一 6—ォキソ一2, 3, 4, 5 ーテトラヒドロー 6H—ピリミド [4,5—b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（52. 9mg、 5 6%) ₀

MS(EI)m/z:635(M+)

HRMS(EI):C₃₁H₃₁F₆N₅03として

計算値 :635.2331

実測値: 635.2293 <実施例 43 >

5—[3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _ 9— (メチルスルホ -ル）一7— (2— メトキシフエ-ル）一 6—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4, 5— b] [l , 5]ォキサゾシン（参考例 19の化合物； 118mg)、チオモルホリン（lOOmg)及ぴ 1， 4— ジォキサン（lmL)の混合物を 5時間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈して、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)にて精製した。得られた結晶をテトラヒドロフラン（lmL)に溶解し、 3—クロ口過安息香酸（105mg)を加えた後、室温で 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製すると、 5— [3, 5— ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一 (1， 1ージォキソチオモルホリン一 4—ィル)一 7 _ (2—メトキシフヱエル）一 6—ォキソ _ 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4, 5 一 b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（104mg、 81%)。

HRMS (E I )： C₂₈H₂₆F₆N₄0₅Sとして

計算値： 644. 1 528

実測値： 644. 1 555

<実施例 44 >

実施例 13と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 7- (2—メチルフエエル）一 9一（メチルスルホ -ル）一 6—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ - 6H—ピリミド [4， 5—b] [1， 5]ォキサゾシン (参考例 18の化合物； 115mg)及び 1— メチルビペラジン（40. 3mg)力、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]一 7 — (2—メチルフエニル）一 9一（4—メチルビペラジン一1—ィル）一6—ォキソ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4, 5— b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（76. 2mg、 6

MS (FAB⁺) ^A: 594 (M+H⁺)

HRMS (FAB⁺)： C₂₉H₃₀F₆N₅0₂として

計算値： 594. 2304

実測値： 594. 2289

<実施例 45 >

実施例 13と同様の方法により、 5—ベンジル一 7—（2—メチルフエニル）一9_ (メチルスルホニル）一 6—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリミド [4, 5— b] [l， 5] ォキサゾシン（参考例 32の化合物； 65. 7mg)及ぴ 1—ァセチルビペラジン（23. lmg) から、 9- (4ーァセチルピペラジン一 1—ィル)一 5—べンジルー 7— (2—メチルフエ二ノレ）一 6—ォキソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5_b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（45· Omg、 62%) o

MS (FAB⁺) iffA: 486 (M+H+) HRMS (FAB+)： C₂₈H₃₂N₅0₃として

計算値： 486. 2505

実測値： 486. 2505 <実施例 46 >

実施例 13と同様の方法により、 5— (2—メトキシベンジル）一7—（2—メチルフエ二ノレ）一 9— (メチルスルホニル）一 6—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4， 5— b] [l, 5]ォキサゾシン (参考例 33の化合物； 70. 2mg)及ぴ 1一ァセチルビペラジン（23. lmg)から、 9— (4—ァセチルビペラジン一 1一ィル）一 5_ (2—メトキシベンジノレ）一 7_ (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4, 5-b] [l, 5]ォキサゾシンが得られた（48. 3mg、 62%) ₀

MS (FAB⁺) i»A: 516 (M+H+)

HRMS (FAB+)： C₂₉H₃₄N₅0₄として

計算値： 516. 261 1

実測値： 516. 2610 く実施例 47 >

実施例 13と同様の方法により、 5—（4一フルォロベンジル）一7—（2—メチルフエュノレ）一 9— (メチルスルホニル）一 6—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4, 5— b] [l， 5]ォキサゾシン（参考例 34の化合物； 68. 4mg)及び 1—ァセチルビペラジン（23. lmg)から、 9一（4一ァセチルビペラジン一 1—ィル）一5— (4—フルォロベンジル）一7— (2—メチルフエ二ル）一 6—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミ K[4, 5—b] [l， 5]ォキサゾシンが得られた（42. Omg、 55%)。

MS (FAB⁺) i»A: 504 (M+H⁺)

HRMS (FAB⁺)： C₂₈H₃₁FN₅0₃として

計算値： 504. 2411

実測値： 504. 2408 次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。

<試験例>

(1) NK1受容体拮抗試験

S. Dionらの方法（「ライフサイエンス (Life Sciences)」41卷、 2269頁（1987年））を一部改変して用いた。

モルモットを打撲後、頸動脈より脱血し回腸を摘出した。摘出した回腸は、マグヌス管内に lgの負荷をかけて懸垂した。標本の反応は等張性に記録した。栄養液は、 Tyrod e液を用い、〇₂95%、 CO₂5%の混合ガスを通気、液温は 32°Cとした。実験は、モルモット回腸をマグヌス管内に懸垂後、 20分間平衡化した後開始した。被検化合物非存在下のサブスタンス Pの濃度反応曲線をコントロールとした。被検化合物の NK1受容体拮抗作用は、少なくとも 3濃度の被検化合物を 10分間前処置し、その後累積的に適用したサブスタンス Pの濃度反応曲線より求めた。 Kb値は、 Schildの方法（「プリティッシュ · ジャーナル ·ォブ 'ファーマコロジー (Brit. J. PharmacoL)」 14巻、 48頁（1959年））により求め、その結果を表 1に記した。

Tyrode液の組成は以下の通りとした。 NaCl 36.9, KC1;2.7， CaCl₂- 2H₂0； 2. 5， MgCl₂-6H₂0;l.0， NaH₂PO₄-2H₂O;0.4, NaHC0₃;ll.9, glucose; 11.1 (mmolZL)

*特開平 9一 263585号公報の実施例 18に記載の化合物表 1より、本発明化合物（1)又はその塩が、優れた NK1受容体拮抗作用を示すことが分かる。

(2)モルモットシストメトリー試験

JS. Petersonらの方法（「ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジカノレ'メソッズ (J.

Pharmacol.Methods)j 21卷、 231頁（1989年） )を一部改変して用レ、た。

モルモットをハロタン麻酔下、第 10胸髄を切断した。その後、両側輸尿管を結紮し腎臓側を切断した。膀胱丁部にポリエチレンカテーテルを揷入し、生理食塩液注入路及び膀胱内圧測定路とした。モルモットをポールマンケージに拘束し 2時間以上放置した。その後、膀胱カテーテルより室温の生理食塩液を 6mL/hrの流速で膀胱内に注入しシストメトリーを施行した。有効膀胱容量が安定した後、被検化合物を頸静脈より静脈内投与した。有効膀胱容量は排尿から排尿までの間に注入した生理食塩液の容量とし、被検化合物の効果は被検化合物投与前 30分の膀胱容量平均値と投与後 30分毎の膀胱容量平均値より増加率を求め、その結果を表 2に記した。

表 2

*特開平 ₉一 263585号公報の実施例 18に記載の化合物表 2より、本発明化合物（1)又はその塩が、効力および最大効果において TAK— 63 7よりも優れた有効膀胱容量増加作用を示すことが分かる。産業上の利用可能性本発明は新規な縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩に、優れたタキキュン受容体拮抗作用を有することを見出したものである。

中でも特に本発明化合物は優れた NK1受容体拮抗作用を有するものであることが明らかとなつた。更に、本発明化合物は、上記の試験例によって従来化合物より優れた有用性があることが確認された。

すなわち脊髄切断モルモットを用いたシストメトリーによる有効膀胱容量増加作用の測定によって、タキキュン介在性疾患の一つである排尿障害に対する効果を確認したところ、公知の化合物 TAK— 637と比較して、本発明化合物はより優れた薬理的効果を示ものであることが確認された。すなわち、本発明化合物はより少ない投与量で、従来の化合物 TAK— 637と同程度の薬理効果を示し、また同一投与量で比較すると従来の化合物 TAK— 637より優れた薬理効果を示し、且つ最大効果において TAK— 6 37より優れている。

さらにまた、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。従って、本発明化合物及びその塩は、タキキニン受容体拮抗剤及び排尿障害治療剤等として高い有用性を有するものである。

Claims

請求の範囲下記一般式（1)

(式中、 A環及び B環は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよい〜C₆のアルキル基、或いは〜のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた 1〜3個の置換基（隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有してレヽてもよいベンゼン環を示し；

C環は、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた 1〜3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜7員の含窒素環を示し；

さらに、 C環は置換基（〜。₆のアルキル基、ヒドロキシル基、 c₁〜c₆のァノレコキシ基、ホルミル基、 ^〜のアルキルカルボニル基、〜^のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、或いはモノ又はジ置換の ^〜のアルキル力ルバモイル基、〜^ のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換の ^〜^のアルキルアミノ基、〜C₆のアルキルカルボニルァミノ基、〜じ₆のアルコキシカルボニルァミノ基、〜のアルキルスルホニルァミノ基、ォキソ基、 6員の芳香族複素環式基、又は式

(式中、 D環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた:!〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよぐさらに 1個または 2個のォキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい 3〜7員の非芳香族複素環を示す。）の中から選ばれた置換基）を有していてもよく；

mは 1又は 2を示し; nは 2又は 3を示す。）で表される縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。

2. 下記一般式（la)

(式中、 A環は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよい〜のァルキル基、或いは〜^のアルコキシ基の中力それぞれ独立して選ばれた 1〜3個の置換基（隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；

さらに、 C環は置換基（^〜〇₆のアルキル基、ヒドロキシル基、〜のアルコキシ基、ホルミル基、〜のアルキルカルボニル基、〜のアルコキシカルボル基、カルパモイル基、或いはモノ又はジ置換の〜〇₆のアルキル力ルバモイル基、〜^ のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換の〜のアルキルアミノ基、じ丄〜C₆のアルキルカルボニルァミノ基、〜のアルコキシカルボニルァミノ基、〜のアルキルスルホニルァミノ基、ォキソ基、 6員の芳香族複素環式基、又は式

(式中、 D環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた 1〜3個のへテロ原子を含んでいてもよさらに 1個または 2個のォキソ基で置換されてレ、る炭素原子を含んでいてもよい 3〜7員の非芳香族複素環を示す。）の中から選ばれた置換基）を有していてもよく；

nは 2又は 3を示す。）で表される請求項 1記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。

3. 前記一般式（la)において、 C環が、式

(式中、 R¹は、ヒドロキシル基、〜^のアルコキシ基、ホルミル基、〜のアルキルカルボニル基、〜。₆のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、或いはモノ又はジ置換の〜^のアルキル力ルバモイル基、アミノ基、モノ又はジ置換の〜のアルキルアミノ基、〜のアルキルカルボニルァミノ基、〜じ₆のァノレコキシカノレポ' ニルァミノ基、〜のアルキルスルホニルァミノ基、ォキソ基、 6員の芳香族複素環式基、又は式

(式中、 D環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた:！〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよぐさらに 1個または 2個のォキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい 3〜7員の非芳香族複素環を示す。；)）で表される請求項 2記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。

4. 前記一般式（la)において、 C環が、式

-N X

\__/ (式中、 Xは、一 O—又は一S (0) _q—を示し； qは 0、 1又は 2を示す。）で表される基を示す請求項 2記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。

5. 前記一般式（la)において、 C環が、式

(式中、 R²は、水素原子、〜のアルキル基、ホルミル基、〜のアルキルカルボニル基、〜のアルコキシカルボ二ル基、力ルバモイル基、或いはモノ又はジ置換の ^〜〇₆のアルキルカルパモイル基又は〜のアルキルスルホ -ル基を示し； r は 1又は 2を示す。 )で表される基を示す請求項 2記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。

6. 前記一般式（la)において、 C環が、式

(式中、 R² ま、ァセチル基又はメチルスルホニル基を示し; rは 1又は 2を示す。）で表される請求項 2記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。

7. 前記一般式（la)において、 C環が、式

である請求項 2記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。

8. 前記一般式（la)において、 nが 3である請求項 7記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。

9. 前記一般式（1)で表される化合物が、 9一（4一ァセチルビペラジン一 1—ィル）一 5- [3, 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] _7—（2—メチルフエエル）一 6—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシンである請求項 1記載の化合物。

10. 前記一般式（1)で表される化合物が、 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]— 9— (1, 1—ジォキソチオモルホリン一 4一ィル）一 7—（2—メチルフエニル）一

6—ォキソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4,5— b] [l， 5]ォキサゾシンである請求項 1記載の化合物。

11. 前記一般式（1)で表される化合物が、 9一（4ーァセチルホモピぺラジン _1—ィル）一 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]一 7—（2—メチルフエ-ル）一 6— ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5— b] [l， 5]ォキサゾシンである請求項 1記載の化合物。

12. 前記一般式（1)で表される化合物が、 5— [3， 5一ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]一 7— (2—メチルフエニル）一 9一（4ーメチルビペラジン一 1一ィル）一 6—ォキソー2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリミド [4，5—b] [l, 5]ォキサゾシンである請求項 1記載の化合物。

13. 請求項 1〜： 12のいずれか 1項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタキキュン受容体拮抗剤。

14. 請求項 1〜12のいずれか 1項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする NK1受容体拮抗剤。

15. 請求項 1〜12のいずれ力 1項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする頻尿、尿失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤。

16. 請求項 1〜： 12のいずれか 1項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤。

17. 請求項 1〜12のいずれか 1項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする X線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤。

18. 請求項 1〜： L2のいずれか 1項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする喘息、咳、疼痛、偏頭痛、歯痛、リューマチ関節炎等の治療剤。