WO2003061621A2 - Dermales applikationssystem für aminolävulinsäure-derivate - Google Patents

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WO2003061621A2
WO2003061621A2 PCT/EP2003/000406 EP0300406W WO03061621A2 WO 2003061621 A2 WO2003061621 A2 WO 2003061621A2 EP 0300406 W EP0300406 W EP 0300406W WO 03061621 A2 WO03061621 A2 WO 03061621A2
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ala
application system
derivative
microns
aminolevulinic acid
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Geoffrey Lee
Rolf-Markus Szeimies
Ulrich Kosciessa
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Photonamic Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to a dermal application system for aminolevulinic acid derivatives.
  • ALA 5-aminolavulinic acid
  • ALA 5-aminolavulinic acid
  • Kennedy et al. J. Photochem. Photobiol. B. 6 (1990) 143-148
  • ALA is selectively taken up and enriched by tumor tissue, whereby it only leads to an increased porphyrin formation and concentration there, while the healthy tissue remains essentially unaffected.
  • the effect of ALA is based on the stimulation of the body's own porphyrin formation.
  • the ALA or porphyrin accumulation in the tumor tissue can be used for the diagnosis of precancerous and cancerous lesions and for the photodynamic therapy of tumor diseases.
  • the pharmaceutical formulation of preparations of ALA and its derivatives has practical limits due to the instability of 5-ALA and ALA derivatives in aqueous solution.
  • ALA proves to be sufficiently stable at a very low pH, but the stability decreases steadily with increasing pH (see Rodriguez et al., SPIE (Society of Photo-optical Instrumentation Engineers) 2371 (1995) 204-209)
  • a fresh ALA solution for example, at an approximately physiological pH of 8, only has about 10% of undecomposed active ingredient after just under two weeks.
  • ® (Metvix) can also be stored in the refrigerator for only a few days after opening.
  • EP 0 704 209 A1 relates to ALA-containing compositions, in particular in the form of gels, emulsions and the like, with the disadvantages described above.
  • WO95 / 05813 and WO96 / 06602 disclose compositions for dermal application of ALA which have a comparatively low release rate for the active ingredient.
  • the object of the present invention is therefore to provide a preparation which contains ALA derivative, is in the form of a finished formulation and has a storage stability with minimized decomposition of the ALA derivative.
  • This system is a self-adhesive matrix system, the polymer matrix of which is crystalline lines contains aminolevulinic acid derivative in the particle size range less than approx. 200 ⁇ m.
  • Derivative is understood here to mean a chemically modified form of ALA, such as e.g. ALA salts or esters.
  • the derivatives mentioned include the compounds disclosed in WO 96/28412, in particular compounds of the general formula R 2 2 N-CH 2 COCH 2 COOR 1 , where R 1 can represent an alkyl radical which can optionally be substituted by hydroxyl, alkoxy or alkyloxy , Alkoxy, carbonyloxy, amino, aryl, oxo, or fluorine group and optionally interrupted by oxygen, nitrogen, sulfur, or phosphorus atoms, and R each independently represents a hydrogen atom or a group such as R, including Salts thereof.
  • the aryl group is a phenyl radical or a mono- membered 5- to 7-membered heteroaromatic radical.
  • R 1 can be a linear or branched, unsubstituted alkyl group (general formula -C n H 2n + 1 ; n is a natural one Number from 1 to 10).
  • R 1 particularly preferred are 5-AminolävulinTalkreme- methyl ester, 5-Aminolävulinklaethylester, 5-aminolevulinic acid propyl ester, 5-AminolävulinTalkrebutylester, 5-aminolevulinic acid pentyl ester, 5-Aminolävulinklahexylester, 5-aminolevulinic acid heptyl ester, 5-Aminolävulinklareoctylester, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the preparation of these compounds is described, for example, in WO 96/28412.
  • the application system can contain one or more ALA derivatives, optionally in combination with crystalline aminolavulinic acid (ALA).
  • ALA crystalline aminolavulinic acid
  • Suitable dermal application systems are, in particular, the previously known PSA-type matrix systems (PSA: Pressure-Sensitive Adhesive), such as those e.g. in Sugibayashi et al., J. Control. Rel. 29 (1994) 177-185 (see in particular Figures la and le), or in the monograph "Pharmaceutical Technology: Modern Dosage Forms” (chapter "Trans dermal Therapeutic Systems", M. Dittgen; Editor: R. Müller, G Hildebrand,ticianliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997).
  • PSA Pressure-Sensitive Adhesive
  • the application system according to the invention preferably contains a water-permeable polymer matrix, which is particularly preferably only partially permeable to water.
  • the self-adhesive polymer matrix is preferably composed of polymers from the group consisting of
  • citric acid esters e.g. acetyltributyl citrate, ATBC.
  • ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer (Eudragit NE).
  • Sufficient tack is also advantageous, which enables the production of self-adhesive matrix systems, which can be achieved by adding plasticizers (such as, for example, ATBC).
  • Eudragit NE (NE) with acetyltributyl citrate (ATBC) as a plasticizer is particularly preferred as a self-adhesive polymer matrix, in particular in a mass ratio NE / ATBC of 1: 0.5 to 1: 2.5.
  • ALA crystals or crystals of the ALA derivative
  • a (mean) diameter of less than 200 ⁇ m preferably 20 to 200 ⁇ m, particularly preferably 30 to 190 ⁇ m, are particularly advantageous are.
  • crystals with a diameter of 90 to 160 ⁇ m are particularly advantageous.
  • ALA or its derivative is preferably used in a concentration of up to 50% by weight, in particular at least 1% by weight, based on the finished polymer matrix.
  • An ALA concentration of about 20% by weight is particularly preferred.
  • a particularly preferred embodiment of the invention relates to an application system in which the crystals have a diameter of 90 to 160 ⁇ m and the polymer matrix made of Eudragit NE (NE) and acetyltributyl citrate (ATBC) in a weight ratio NE / ATBC of 1: 0.5 to 1 : 2.5, where ALA is present in a concentration of up to 50% by weight based on the finished polymer matrix.
  • NE Eudragit NE
  • ATBC acetyltributyl citrate
  • the invention further relates to a method for producing this application system, in which freeze-dried Eudragit NE (NE) is dissolved with acetyltributyl citrate (ATBC) in acetone in a mass ratio NE / ATBC of 1: 0.5 to 1: 2.5, followed by Ground aminolavulinic acid in the particle size range from 90 to 160 ⁇ m is dispersed in the acetone solution and the dispersion obtained in this way is drawn into a thin film on a support (a cover film) and dried at 60 ° C. for 45 minutes.
  • NE Eudragit NE
  • ATBC acetyltributyl citrate
  • a mixture of different ones can also be used instead of an ALA derivative Use ALA derivatives or a mixture of one or more ALA derivatives and ALA.
  • the application system provided here is characterized in particular by the fact that ALA or its derivative, in contrast to active ingredients of conventional plaster systems or transdermal application systems, is released very quickly and can penetrate the skin. Against the background of the data and knowledge available to date in the field of transdermal therapeutic systems, the high release rate was just as unpredictable as the extremely high storage stability and the resulting long storage period (i.e. storage life with minimal decomposition of ALA or its derivative).
  • the application system releases at least 30% of the ALA or ALA derivative dispersed or suspended in the polymer matrix within 30 minutes.
  • This quick release of the active ingredient can shorten the exposure time of the application system compared to conventional applications using ointments or creams, i.e. the residence time of the dermal application system is significantly shorter than the application time of previously used ALA-containing ointments or creams for applying the same amount of active ingredient.
  • the application system also has the advantage that ALA can be applied in a sharply delimited area of the skin, whereas the application forms used hitherto in the prior art do not allow this and therefore penetration of surrounding skin regions also occurs.
  • a stable, finished preparation of ALA or an ALA derivative is thus made available for the first time, which shows no significant decomposition of ALA or the derivative even after storage over a period of a few weeks to several months.
  • ALA or the derivative even after storage over a period of a few weeks to several months.
  • the application system according to the invention is significantly more practical than an ointment, since it does not require any additional cover during the application period in order to protect the patient's clothing. Furthermore, no additional light protection layer is required to protect the active ingredient from premature radiation.
  • the application system mentioned is particularly suitable for use in photodynamic therapy and / or diagnosis of precancerous or carcinogenic lesions of the skin, in particular skin tumors (basaliomas).
  • ALA derivatives mentioned above in particular methyl 5-aminolevulinate, ethyl 5-aminolevulinate, propyl 5-aminolevulinate, butyl 5-aminolevulinate, 5-aminolevulinic acid, pentyl aminolevulinate, 5-aminolevulinic acid -Aminolaevulinic acid heptyl ester and 5-aminolevulinic acid octyl ester can be used.
  • the patch production can be carried out by means of "solvent evaporation", "hot melt” or other suitable processes (see, for example, T. Peterson et al., “Design, Development, Manufacturing and testing of Transdermal Drug Delivery Systems” in “Trans dermal and Topi - Cal Drug Delivery Systems “; T. Ghosh and W. Pfister, Ed .; Interpharm Press 1997, Buffalo Grove, IL / USA). This will be illustrated using the example of the” Solvent Evaporation "process.
  • ALA an ALA derivative or a mixture thereof
  • NE carrier polymer
  • ATBC acetyltributyl citrate
  • ALA and / or ALA derivative is added and dispersed in concentrations in the finished films of up to 50% by weight (% w / g).
  • the preparation is then drawn into a thin film on a cover sheet and dried at 60 ° C. for 45 minutes.
  • Melinex 813 or a siliconized cover film is particularly suitable as a cover film (or peel-off film for the side of the film that comes into contact with the skin).
  • the film stickiness can be varied by the content of ALA and / or ALA derivative (see above), by the polymer used and the amount of plasticizer (here ATBC).
  • ATBC plasticizer
  • the active ingredient release and its permeation through intact skin is influenced by ATBC (softening effect or permeation promoting effect).
  • the ALA particles have a size between approx. 90 and 160 ⁇ m and are homogeneously distributed in the patch.
  • a homogeneous distribution of the ALA particles in the finished plaster requires minimal sedimentation of the particles in the liquid polymer / plasticizer / ALA preparation during the manufacture of plasters. This is done by optimizing the viscosity of the preparation by adjusting the polymer concentration. The sedimentation behavior of the ALA particles is reduced by increasing the viscosity.
  • a set NE concentration of ⁇ 25% g / g ensures a minimal sedimentation rate of the ALA particles.
  • ALA in the patch is long-term stable.
  • the patch is placed in a
  • ALA can be applied homogeneously to skin lesions.
  • plaster systems represent a significant improvement for doctors and patients compared to ointment bases.
  • a corresponding plaster containing ALA can be tailored very precisely to the area of skin to be treated. This reduces the co-treatment of the bordered skin area that is not covered with plaster.
  • the application via plaster leads to a sharply limited application without penetrating the surrounding skin regions.
  • Fig. 2 shows that the fluorescence is sharply limited to the patch size and has a homogeneous appearance.
  • TTS TTS are loaded with a variety of the actually required dose of the active ingredient (Dittgen, M. "Transdermal Therapeutic Systems” in “Pharmaceutical Technology; Modern Dosage Forms”; Müller, R. & Hildebrand, G., Ed .; Scientific Publishing Company Stuttgart, 1997).
  • This excessive loading is necessary so that the active ingredient is released at a constant rate by passive diffusion over a period of 1-7 days. During this application period, only a fraction ⁇ 50% of the total active substance load is released.
  • Scopolamine TTS (Ciba) is a membrane-controlled patch and contains a total of 1.5 mg of scopolamine. It releases 170 ⁇ g scopolamine / day and is worn for 3 days. At the end of the third day, around 30% of the total drug load is released.
  • Estraderm TTS 25 (Geigy) is an adhesive membrane-controlled patch and contains a total of 2 mg of estradiol. It releases 25 ⁇ g estradiol / day and is worn for 3-4 days. During this application period, approximately 5% of the total active substance load is released.
  • the exposure time of the plaster system for photodynamic therapy (PDT) is reduced by approx. 30% compared to other applications with ointments or creams.
  • FIG. 6 shows the release / permeation profile for ALA from the NE / ATBC ( 1: 2, 0) plasters with a film thickness of 250 ⁇ m and loaded with 20% ALA of the sieve fraction 90 to 160 ⁇ m.
  • FIGS. 7 and 8 show the significantly lower release / permeation profiles of the ALA from the ointment
  • Hydroxyethyl cellulose gel (contains 10 wt% ALA).
  • Incubation time of 3 hours is significantly shorter (by approx. 60% than that from the NE / ATBC (1: 2) plaster (20% ALA loading) with the same wearing time (3 hours).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure-Derivate, bei dem es sich um ein selbstklebendes Matrixsystem handelt, das kristallines Aminolävulinsäure-Derivat enthält.

Description

Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure-
Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure-Derivate.
Die topische Verwendung von 5-Aminolavulinsaure (δ-ALA; im folgenden als ALA oder 5-ALA bezeichnet) bei der Behandlung oberflächlicher Hauttumoren, insbesondere von Basaliomen, ist erstmals 1990 von Kennedy et al. (J. Photochem. Photobiol. B. 6 (1990) 143-148) beschrieben worden, wobei in erster Linie visuell erkennbare Tumoren lokal mit ALA in Kontakt gebracht werden. Dabei wird ALA selektiv von Tumor-Gewebe aufgenommen und angereichert, wodurch es nur dort zu einer vermehrten Porphyrinbil- dung und -konzentration führt, während das gesunde Gewebe im wesentlichen unbeeinflußt bleibt. Die Wirkung von ALA beruht auf der Stimulierung der körpereigenen Porphyrinbildung. Da das Porphyrin bei Bestrahlung stark fluoresziert, kann die ALA- bzw. Porphyrin-Anreicherung im Tumorgewebe zur Diagnose prakanzeroser und kanzeroser Läsionen sowie zur photodynamischen Therapie von Tumorerkrankungen ausgenutzt werden. Der pharmazeutischen Formulierung von Präparaten von ALA und dessen Derivaten sind durch die Instabilität von 5-ALA und ALA- Derivaten in wässriger Lösung praktische Grenzen gesetzt. So erweist sich ALA bei sehr niedrigem pH-Wert als ausreichend stabil, mit zunehmendem pH-Wert sinkt die Stabilität aber stetig (vergl. Rodriguez et al., S.P.I.E. (Society of Photo-optical Instrumentation Engineers) 2371 (1995) 204-209) . Eine frische ALA-Lösung weist beispielsweise bei einem etwa physiologischen pH-Wert von 8 nach knapp zwei Wochen nur noch etwa 10% unzer- setzten Wirkstoff auf. Aus diesem Grund sind im Handel ALA-Fer- tigpräparate wie Lösungen und Salben nicht erhältlich, sondern sie müssen, ausgehend von reiner ALA, unmittelbar vor der Anwendung frisch zu bereitet werden und weisen dann eine sehr begrenzte Haltbarkeit auf, die typischerweise weniger als zwei Wochen beträgt .
Eine im Stand der Technik bekannte 5-ALA Methylester-Salbe
® (Metvix ) ist nach Öffnung ebenfalls nur wenige Tage im Kühl- schrank haltbar.
EP 0 704 209 AI betrifft ALA-enthaltende Zusammensetzungen, insbesondere in Form von Gelen, Emulsionen und dergleichen, mit den oben beschriebenen Nachteilen.
WO95/05813 und WO96/06602 offenbaren Zusammensetzungen zur dermalen Applikation von ALA, die eine vergleichsweise niedrige Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff aufweisen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Präparat zur Verfügung zu stellen, das ALA-Derivat enthält, in Form einer fertigen Formulierung vorliegt und eine Lagerstabilität bei minimierter Zersetzung des ALA-Derivats aufweist.
Die Aufgabe wird durch das dermale Applikationssystem der vor- liegenden Erfindung gelöst. Bei diesem System handelt es sich um ein selbstklebendes Matrixsystem, dessen Polymermatrix kristal- lines Aminolävulinsäure-Derivat im Teilchengrößenbereich kleiner ca. 200 μm enthält.
Unter "Derivat" wird vorliegend eine chemisch modifizierte Form von ALA verstanden, wie z.B. Salze oder Ester von ALA.
Die genannten Derivate schließen die in WO 96/28412 offenbarten Verbindungen ein, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel R2 2N-CH2COCH2COOR1, wobei R1 einen Alkylrest darstellen kann, der wahlweise durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyloxy-, Alkoxy- Carbonyloxy- , Amino-, Aryl, Oxo-, oder Fluorgruppe substituiert und wahlweise durch Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefel-, oder Phosphoratome unterbrochen ist, und R jeweils unabhängig von einander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe wie R darstellt, einschließlich Salze derselben. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Aryl-Gruppe ein Phenylrest oder ein monoglied- riger 5- bis 7-gliedriger heteroaromatischer Rest. R1 kann eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte Alkylgruppe (allgemeine Formel -CnH2n+1; n ist eine natürliche Zahl von 1 bis 10) sein. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind 5-Aminolävulinsäureme- thylester, 5-Aminolävulinsäureethylester, 5-Aminolävulinsäure- propylester, 5-Aminolävulinsäurebutylester, 5-Aminolävulinsäure- pentylester, 5-Aminolävulinsäurehexylester, 5-Aminolävulinsäure- heptylester, 5-Aminolävulinsäureoctylester, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Die Herstellung dieser Verbindungen ist beispielsweise in WO 96/28412 beschrieben.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das ApplikationsSystem ein oder mehrere ALA-Derivate, gegebenenfalls in Kombination mit kristalliner Aminolavulinsaure (ALA) , enthalten. Soweit im folgenden von ALA oder ALA-Derivat die Rede ist, können darunter auch die erwähnten Kombinationen verstanden werde .
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise festgestellt, daß eine schnelle Freigabe der ALA oder des ALA- Derivats durch die Wahl der selbstklebenden Polymermatrix nicht nachteilig beeinflußt wird. Aufgrund des ausgewählten Kristallgrößenbereichs wird die Sedimentation der ALA-Kristalle (bzw. der Kristalle des ALA-Derivats) verhindert, und es herrscht eine homogene Wirkstoff-Verteilung in der Matrix vor.
Als dermale Applikationssysteme kommen insbesondere die bislang bekannten Matrixsysteme des PSA-Typs (PSA: Pressure-Sensitive Adhesive) in Betracht, wie sie z.B. in Sugibayashi et al., J. Control. Rel. 29 (1994) 177-185 (vergl . insbesondere Figuren la und le) , oder in der Monographie "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen" (Kapitel " Trans dermale Therapeutische Systeme" , M. Dittgen; Herausgeber: R. Müller, G. Hildebrand, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997) beschrieben sind.
Das erfindungsgemäße ApplikationsSystem enthält vorzugsweise eine wasserdurchlässige Polymermatrix, die besonders bevorzugt nur bedingt wasserdurchlässig ist.
Die selbstklebende Polymermatrix wird bevorzugt aus Polymeren aus der Gruppe bestehend aus
a) Acrylaten, b) Silikonpolymeren und c) Polyisobutylen
gebildet, die gegebenenfalls zusätzliche Weichmacher, wie z.B. Citronensäureestern (z.B. Acetyltributylcitrat, ATBC), enthält.
Bei der Wahl der Matrices sind Polymere bervorzugt, die gegenüber ALA nur eine geringes Lösungsvermögen aufweisen, wie z.B. Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymerisat (Eudragit NE) . Von Vorteil ist ferner eine ausreichende Klebrigkeit, die die Herstellung von selbstklebenden Matrixsystemen ermöglicht, was durch Zusatz von Weichmachern (wie z.B. ATBC) erreicht werden kann. Als selbstklebende Polymermatrix ist Eudragit NE (NE) mit Ace- tyltributylcitrat (ATBC) als Weichmacher besonders bevorzugt, insbesondere im Massenverhältnis NE/ATBC von 1:0,5 bis 1:2,5.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich gezeigt, daß ALA- Kristalle (bzw. Kristalle des ALA-Derivats) mit einem (mittleren) Durchmesser von weniger als 200 μm, vorzugsweise 20 bis 200 μm, besonders bevorzugt 30 bis 190 μm, von besonderem Vorteil sind. Am meisten sind Kristalle mit einem Durchmesser von 90 bis 160 μm bevorzugt.
Im erfindungsgemäßen dermalen ApplikationsSystem wird ALA oder dessen Derivat vorzugsweise in einer Konzentration von bis zu 50 Gew.-%, insbesondere von mindestens 1 Gew.%, bezogen auf die fertige Polymermatrix eingesetzt. Besonders bevorzugt ist eine ALA-Konzentration von etwa 20 Gew.%.
Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Applikationssystem, bei dem die Kristalle einen Durchmesser von 90 bis 160 μm besitzen und die Polymermatrix aus Eudragit NE (NE) und Acetyltributylcitrat (ATBC) im Gewichtsverhältnis NE/ATBC von 1:0,5 bis 1:2,5 besteht, wobei ALA in einer Konzentration von bis zu 50 Gew.-% bezogen auf die fertige Polymermatrix vorliegt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieses Applikationssystems, bei dem man gefriergetrocknetes Eudragit NE (NE) mit Acetyltributylcitrat (ATBC) in Aceton im Massenverhältnis NE/ATBC von 1:0,5 bis 1:2,5 auflöst, man an- schließend gemahlener Aminolavulinsaure im Teilchengrößenbereich von 90 bis 160 μm in der Acetonlösung dispergiert und man die so erhaltene Dispersion zu einem dünnen Film auf einen Träger (eine Abdeckfolie) zieht, für 45 Minuten bei 60°C trocknet.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung kann man anstelle eines ALA-Derivats auch eine Mischung verschiedener ALA-Derivate oder eine Mischung aus einem oder mehreren ALA- Derivaten und ALA verwenden.
Das hiermit zur Verfügung gestellte Applikationssystem zeichnet sich insbesondere dadurch aus, daß ALA bzw. dessen Derivat im Gegensatz zu Wirkstoffen herkömmlicher Pflastersysteme bzw. transdermaler Applikationssysteme sehr rasch freigesetzt wird und in die Haut eindringen kann. Die hohe Freisetzungsgeschwindigkeit war vor dem Hintergrund der bislang verfügbaren Daten und Kenntnisse auf dem Gebiet der transdermalen therapeutischen Systeme ebensowenig vorhersehbar wie die extrem hohe Lagerstabilität und die dadurch ermöglichte lange Aufbewahrungsdauer (d.h. Lagerfähigkeit bei minimaler Zersetzung von ALA bzw. von dessen Derivat) .
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden durch das Applikationssystem innerhalb von 30 Minuten mindestens 30% der in der Polymermatrix dispergierten bzw. suspendierten ALA oder ALA-Derivats freigesetzt. Durch diese schnelle Wirk- stoff-Freigabe kann die Einwirkzeit des Applikationssystems gegenüber herkömmlichen Applikationen mittels Salben oder Cremes verkürzt werden, d.h. die Verweilzeit des dermalen Applikations- Systems ist deutlich geringer als die Anwendungsdauer bisher verwendeter ALA-haltiger Salben oder Cremes zur Applikation der gleichen Wirkstoffmenge . Gegenüber den erwähnten Salben oder Cremes weist das ApplikationsSystem ferner den Vorteil auf, daß ALA erzielt in einem scharf begrenzten Hautareal appliziert werden kann, während die bislang im Stand der Technik verwendeten Applikationsformen dies nicht ermöglichen und es daher auch zur Penetration umliegender Hautregionen kommt.
Mit dem dermalen Applikationssystem der vorliegenden Erfindung wird somit erstmals eine stabile, fertige Zubereitung von ALA bzw. eines ALA-Derivats zur Verfügung gestellt, die auch nach Lagerung über einen Zeitraum von einigen Wochen bis mehreren Monaten keine wesentliche Zersetzung von ALA oder des Derivats aufweist. Wie überraschenderweise festgestellt wurde, bestehen bei dem erfindungsgemäßen System unmittelbar nach Herstellung sowie nach sechsmonatiger Lagerung bei 25°C keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Wirkstof -Freigabe und Hautpermeation in vitro oder in vivo.
Das erfindungsgemäße Applikationssystem ist gegenüber einer Salbe deutlich praktikabler, da es während der Applikationsdauer keine zusätzliche Abdeckung erfordert, um die Kleidung des Patienten zu schützen. Ferner wird keine zusätzliche Lichtschutz- schicht benötigt, um den Wirkstoff vor vorzeitiger Bestrahlung zu schützen.
Das genannte ApplikationsSystem ist zur Verwendung bei der photodynamischen Therapie und/oder Diagnose von präkanzerogenen oder kanzerogenen Läsionen der Haut, insbesondere von Hauttumoren (Basaliomen) , besonders geeignet .
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen beschrieben, wobei anstelle von ALA auch die vorstehend genann- ten ALA-Derivate, insbesondere 5-Aminolävulinsäuremethylester, 5-Aminolävulinsäureethylester, 5-Aminolävulinsäurepropylester, 5-Aminolävulinsäurebutylester, 5-Aminolävulinsäurepentylester, 5-Aminolävulinsäurehexylester, 5-Aminolävulinsäureheptylester, und 5-Aminolävulinsäureoctylester, verwendet werden können.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung eines erfindungsgemäßen dermalen Applikationssystems :
Die Pflasterherstellung kann mittels "Solvent Evaporation" , "Hot Melt" oder anderer geeigneter Verfahren erfolgen (vgl. z.B. T. Peterson et al., "Design, Development, Manufacturing and testing of Transdermal Drug Delivery Systems" in " Trans dermal and Topi - cal Drug Delivery Systems" ; T. Ghosh und W. Pfister, Ed.; Inter- pharm Press 1997, Buffalo Grove, IL/USA) . Dies soll am Beispiel des "Solvent Evaporation" -Verfahrens veranschaulicht werden.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird ALA, ein ALA- Derivat oder eine Mischung derselben, erst gemahlen und klassifiziert, wobei der Teilchengrößenbereich 90 bis 160 μm verwendet wurde. Gefriergetrocknetes Eudragit NE (NE: Trägerpolymer) wird zusammen mit Acetyltributylcitrat (ATBC; Weichmacher) in Aceton im Verhältnis NE/ATBC zwischen 1:0,5 und 1:2,5 aufgelöst. Anschließend erfolgt Zugabe und Dispersion von ALA und/oder ALA- Derivat (s.o.) in Konzentrationen in den fertigen Filmen bis zu 50 Gew.-% (% g/g) . Die Zubereitung wird anschließend zum dünnen Film auf eine Abdeckfolie gezogen und 45 Min. bei 60°C getrock- net. Als Abdeckfolie (bzw. Abziehfolie für die Seite des Films, die mit der Haut in Kontakt kommt) eignet sich besonders Melinex 813 bzw. eine silikonisierte Abdeckfolie.
Die Filmklebrigkeit kann durch den Gehalt an ALA und/oder ALA- Derivat (s.o.), durch das verwendete Polymer und den Anteil an Weichmacher (hier ATBC) variiert werden. Die Wirkstoff-Freigabe sowie deren Permeation durch intakte Haut wird durch ATBC beeinflußt (Weichmachereffekt bzw. Permeationsförderungseffekt) .
Im Gegensatz zu den herkömmlichen transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) liegt ALA und/oder ALA-Derivat (s.o.) bei allen Beladungen ≥ ca. 1 Gew.-% (% g/g) größtenteils suspendiert in der lipophilen NE/ATBC-Matrix vor.
Beispiel 2
Die ALA-Partikel haben eine Größe zwischen ca. 90 und 160 μm und sind im Pflaster homogen verteilt.
Eine homogene Verteilung der ALA-Partikel im fertigen Pflaster erfordert eine Minimalisierung der Sedimentation der Partikel im flüssigen Polymer/Weichmacher/ALA-Zubereitung während der Pflasterherstellung. Dies erfolgt mittels Optimierung der Viskosität der Zubereitung durch Einstellung der Polymerkonzentration. Das Sedimentationsverhalten der ALA-Teilchen wird durch eine Erhöhung der Viskosität reduziert.
Figure imgf000011_0001
* Siebfraktion 60-90 μm
Eine angesetzte NE-Konzentration von ≥25% g/g gewährleistet eine minimale Sedimentationsgeschwindigkeit der ALA-Teilchen.
Für andere Polymermatrices, d.h. andere Polymere, können sich andere ALA-Partikelgrößen als vorteilhaft erweisen, die vom Fachmann gemäß den vorliegenden Informationen und Beispielen auf einfache Weise ermittelt werden können.
Beispiel 3
ALA im Pflaster ist langzeitstabil .
Die ALA-Freigabe bzw. Hautpermeation aus dem Pflaster direkt nach Herstellung sowie nach 6-monatiger Lagerung bei 25°C zeigt keine wesentlichen Unterschiede (Fig. 1) :
Zur Bestimmung des Freigabeprofils wird das Pflaster in eine
Diffusionszelle nach Franz (vgl. z.B. K. Tojo, "Designated Cali - bration of in vitro Permeation Apparatus" in " Transdermal Con- trolled Systemic Medication" ; Y. Chien, Ed., Marcel Dekker, 1987) bei 33 °C eingespannt. Proben der wässrigen Akzeptorlösung werden nach verschiedenen Zeiten gezogen und deren ALA-Gehalt mittels Fluoreszenz/Derivatisierungs-HPLC-Methode bestimmt.
Beispiel 4
Durch Anwendung eines Pflasters kann ALA homogen auf Haut- läsionen aufgetragen werden.
Die extrem leichte Handhabung der Pflastersysteme stellt gegenüber Salbengrundlagen eine wesentliche Verbesserung für Arzt und Patient dar. Ein entsprechendes ALA-haltiges Pflaster kann auf das zu behandelnde Hautareal recht genau zugeschnitten werden. Dies vermindert die Mitbehandlung der umrandeten Haut- fläche, die mit Pflaster nicht beklebt ist.
Durch die Applikation via Pflaster kommt es zu einer scharf begrenzten Applikation, ohne umliegende Hautregionen mit zu penetrieren.
Nach 3h Applikation eines mit 20% ALA-beladenen Pflasters (Eudragit NE/Acetyltributylcitrat 1:1) auf Unterarm wird die Fluoreszenz der Hautareale gemessen. Fig. 2 zeigt, daß die Fluoreszenz scharf auf die Pflastergröße begrenzt ist und ein homogenes Aussehen hat.
Beispiel 5
Überraschenderweise wird im Gegensatz zu herkömmlichen TTS ein hoher Anteil der Wirkstoffbeladung innerhalb kürzester Zeit freigesetzt.
Konventionelle TTS sind mit einer Vielfalt der eigentlich erforderlichen Dosis des Wirkstoffs beladen (Dittgen, M. " Trans- dermale Therapeutische Systeme" in "Pharmazeutische Technologie; Moderne Arzneiformen" ; Müller, R. & Hildebrand, G. , Ed.; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997) . Diese überhohe Beladung ist notwendig, damit der Wirkstoff über einen Zeitraum von 1-7 Tagen annähernd mit konstanter Geschwindigkeit durch passive Diffusion freigesetzt wird. Während dieser Applikationszeit wird nur ein Anteil <50% der Gesamtwirkstoffbeladung freigesetzt .
Vergleichsbeispiel 1: Scopolamin TTS (Ciba) ist ein membrangesteuertes Pflaster und enthält insges. 1,5 mg Scopolamin. Es gibt 170μg Scopolamin/Tag ab und wird 3 Tage getragen. Am Ende des dritten Tages werden daher ca. 30% der Gesamtwirkstoffbeladung freigesetzt.
Vergleichsbeispiel 2: Estraderm TTS 25 (Geigy) ist ein kleb- stoffmembrangesteuertes Pflaster und enthält insges. 2 mg Estra- diol. Es setzt 25 μg Estradiol/Tag frei und wird 3-4 Tage getragen. Während dieser Applikationszeit werden daher ca. 5% der Ge- samtwirkstoffbeladung freigesetzt .
Im Gegensatz zu konventionellen TTS wurde überraschenderweise eine extrem rasche Freigabe der ALA aus dem NE/ATBC-Sus- pensinspflaster festgestellt. Fig. 3 zeigt das in vitro gemessene Freigabeprofil für ALA aus dem 250 μm-dicken Pflaster aus NE/ATBC (1:2,5) mit 20% g/g ALA-Beladung (Siebfraktion 90- 160 μm) . Das Pflaster enthielt ins. ca. 4 mg ALA/cm2 und hatte bereits nach 1 Minute mehr als 500 μg ALA (entsprechend 12,5% der Gesamtwirkstoffbeladung) freigesetzt. Nach 30 Min. waren mehr als 1,3 mg ALA (entspricht 32 % der Gesamtwirkstoffbeladung) freigesetzt. Die Freigabeprofile wurden wie in Beispiel 3 beschrieben durchgeführt.
Der Grund für diese extrem rasche Freigabe ist auf den besonderen Aufbau bzw. die Morphologie des dermalen Applikationssystems (Suspensionspflasters) zurückzuführen. Bedingt durch die Anwe- senheit suspendierter ALA in der NE/ATBC-Matrix ragen die 90 bis 160 μm großen ALA-Teilchen teilweise durch die Oberfläche der ca. 250 μm dicken Matrix heraus (vgl. Fig. 4) .
Nach kurzem Kontakt mit dem wässrigen Freigabemedium sind die durch die Oberfläche herausragenden ALA-Teilchen nicht mehr erkennbar (Fig. 5) .
Diese unerwartet schnelle "Oberflächenauflösung" der ALA- Teilchen ist eine direkte Konsequenz ihrer hohen Hydrophile und führt zur beobachteten extrem raschen Freigabe der ALA aus dem Pflaster (vergl . Fig. 3).
Beispiel 6
Die Einwirkzeit des Piastersystems für die Photodynamische Therapie (PDT) ist gegenüber anderen Applikationen mit Salben oder Cremes um ca. 30% verkürzt.
Bestimmung der Permeation von Wirkstoffen durch Membranen aus exzidiertem humanem Stratum Corneum/Epidermis kann mittels Franzzellen durchgeführt werden und stellt ein geeignetes Modell für die in vivo Aufnahme durch menschliche Haut dar. Fig. 6 zeigt das Freigabe/Permeationsprofil für ALA aus dem NE/ATBC (1:2, 0) -Pflaster mit Filmdicke 250μm und beladen mit 20% ALA der Siebfraktion 90 bis 160 μm.
Nach 24 h haben bereits ca. 300 μg ALA die Humanhautmembran passiert. Im Vergleich dazu zeigen Fig. 7 und 8 die deutlich geringere Freigabe/Permeationsprofile der ALA aus den Salben-
® grundlagen Psoralon-Fettcreme (enthält 10 Gew.-% ALA) und
Hydroxyethylcellulosegel (enthält 10 Gew.-% ALA).
Aus beiden Salbengrundlagen haben nach 24 h weniger als lOμg ALA die Humanhautmembran passiert. Offensichtlich wird ALA aus dem Pflastersystem rascher und in wesentlich größeren Mengen durch die Humanhautmembran resorbiert . Ein Vergleich der Per- meationsraten macht dies quantitativ deutlich:
Figure imgf000015_0001
Eine raschere bzw. stärkere Wirkung des Pflasters gegenüber der Salbengrundlage während der in vivo PDT ist daher zu erwarten.
Fig. 9 zeigt die gemessene Fluoreszenzintensität an gesunden Probanden (Unterarm) in Abhängigkeit der Zeit. Die Intensität des mit 20%iger ALA beladenen NE/ATBC (1: 2) -Pflasters betrug nach 2 h ca. 80% und nach 3 h ca. 140% einer Standardfluoreszenzzubereitung. Eine 50%ige ALA-Beladung des Pflasters gibt im Vergleich zur 20%igen Beladung der Pflaster keine weitere Stei- gerung in der Fluoreszenzintensität. Die gemessene Fluoreszenz-
® intensität mit Psoralon-Fettcreme (20% ALA-Beladung) nach einer
Inkubationszeit von 3h ist deutlich niedriger (um ca. 60% als die aus dem NE/ATBC (1:2) -Pflaster (20% ALA-Beladung) bei gleicher Tragezeit (3h) . Mit dem erfindungagemäßen Applikationssy- stem lassen sich somit deutlich kürzere Inkubations- (Applikationszeiten erzielen als mit Applikationsformen wie Salben oder Cremes .

Claims

Patentansprüche;
1. Dermales Applikationssystem, das ein selbstklebendes Matrixsystem ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymermatrix ein kristallines Aminolavulinsaure-Derivat (ALA-Derivat) enthält, wobei die Kristalle des ALA-Derivats eine Größe von weniger als etwa 200 μm aufweisen.
2. Applikationssystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymermatrix wasserdurchlässig ist.
3. Applikationssystem nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymermatrix aus Polymeren aus der Gruppe bestehend aus
a) Acrylaten, b) Silikonpolymeren und c) Polyisobutylen
ausgewählt ist .
4. Applikationssystem nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristalle des ALA-Derivats einen (mittleren) Durchmesser von 30 bis 190 μm haben.
5. ApplikationsSystem nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristalle des ALA-Derivats einen (mittleren) Durchmesser von 90 μm bis 160 μm haben.
6. Applikationssystem nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminolävulinsäure-Derivat in einer Konzentration von 1 bis 50 Gew.-% bezogen auf die fertige Polymermatrix vorliegt.
7. Applikationssystem nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristalle des ALA-Derivats einen Durchmesser von 30 bis 190 μm besitzen und die Polymermatrix aus Eudragit NE (NE) und Acetyltributylcitrat (ATBC) im Gewichtsverhältnis NE/ATBC von 1:0,5 bis 1:2,5 besteht, wobei das ALA-Derivat in einer Konzentration von 1 bis 50 Gew.-% bezogen auf die fertige Polymermatrix vorliegt.
8. Applikationssystem nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristalle des ALA-Derivats einen Durchmesser von 90 bis 160 μm besitzen.
9. Applikationssystem nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es innerhalb von 30 Minuten mindestens 30 % des ALA-Derivats freisetzt.
10. Applikationssystem nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das ALA-Derivat eine Verbindung der allgemeinen Formel R 2N-CH2COCH2COOR ist, wobei R ein Alkyl- rest ist, der wahlweise durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyloxy-, Alkoxy-Carbonyloxy-, Amino-, Aryl, Oxo-, oder Fluorgruppe substituiert und wahlweise durch Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefel-, oder Phosphoratome unterbrochen ist, und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe wie R1 darstellt, oder ein Salz derselben ist.
11. Applikationssystem nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylgruppe ein Phenylrest oder ein monocyclischer 5- bis 7-gliedriger heteroaromatischer Rest ist.
12. Applikationssystem nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine unsubstituierte Alkylgruppe ist.
13. Applikationssystem nach den Ansprüchen 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoff- atome aufweist.
14. Applikationssystem nach den Ansprüchen 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das ALA-Derivat 5-Aminolävulinsäureme- thylester, 5-Aminolävulinsäureethylester, 5-Aminolävulin- säurepropylester, 5-Aminolävulinsäurebutylester, 5-Aminolä- vulinsäurepentylester, 5-Aminolävulinsäurehexylester, 5- Aminolävulinsäureheptylester, 5-Aminolävulinsäureoctylester oder ein Salz desselben ist.
15. Applikationssystem nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das ALA-Derivat eine Mischung verschiedener ALA-Derivate ist.
16. Applikationssystem nach den Ansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner kristalline Aminolavulinsaure (ALA) enthält.
17. Applikationssystem nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die ALA-Kristalle einen (mittleren) Durchmesser von 30 bis 190 μm haben.
18. Applikationssystem nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die ALA-Kristalle einen (mittleren) Durchmesser von 90 μm bis 160 μm haben.
19. Verfahren zur Herstellung des Applikationssystems nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man gefriergetrocknetes Eudragit NE (NE) mit Acetyltributylcitrat (ATBC) in Aceton im Verhältnis NE/ATBC von 1:0,5 bis 1:2,5 auflöst, man anschließend gemahlenes ALA-Derivat im Teil- chengrδßenbereich von weniger als etwa 200 μm in der Aceton- lösung dispergiert und man die so erhaltene Dispersion zu einem dünnen Film auf eine Abdeckfolie zieht, für 45 Minuten bei 60 °C trocknet.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man anstelle eines ALA-Derivats eine Mischung verschiedener ALA- Derivate oder eine Mischung eines oder mehrerer ALA-Derivate mit ALA verwendet.
21. Verwendung eines Applikationssystems nach den Ansprüchen 1 bis 18 bei der photodynamischen Therapie und/oder Diagnose von präkanzerogenen und kanzerogenen Läsionen der Haut.
22. Verwendung eines ApplikationsSystems nach den Ansprüchen 1 bis 21 bei der photodynamischen Therapie und/oder Diagnose von Basaliomen.
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