WO2003047591A1 - Remedies for primary pulmonary hypertension - Google Patents

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Shin-Ichi Satoh
Ichiro Ikegaki
Hiroaki Shimokawa
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Asahi Kasei Pharma Corporation
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing and treating pulmonary hypertension.
  • Pulmonary hypertension is a serious condition in which pulmonary venous pressure abnormally rises secondary to various cardiopulmonary diseases.
  • pulmonary hypertension for which the cause cannot be determined clinically, is called primary pulmonary hypertension, and it is more frequent in young women, mainly 30 years old, and is said to have a life prognosis of less than 5 years. It is a life-threatening disease.
  • a prostacyclin derivative is a prophylactic treatment for pulmonary hypertension, especially primary pulmonary hypertension, but may not be used in severe cases, requires long-term administration, and causes a rebound when the weight is reduced. And there is a risk of sudden death, and satisfactory results have not been obtained.
  • the conjugate represented by the general formula (I) has a kinase inhibitory activity such as Rho kinase, myosin light chain phosphatase, and protein kinase C, and has a vascular smooth muscle relaxing action, a blood flow increasing action, and a blood pressure increasing action. It shows a lowering effect, a brain and cardioprotective effect, etc., and is an effective substance in vasodilators (especially angina treatment agents), hypertension treatment agents, brain, cardioprotection agents, arteriosclerosis treatment agents It is already known (see, for example, Patent Documents 1 to 9, and Non-patent Documents 1 to 4).
  • the compound represented by the general formula (I) is useful for prevention and treatment of pulmonary hypertension, and one or more compounds selected from the compound represented by the general formula (I) and a prostacyclin derivative and an endothelin antagonist Neither is there any indication that a pulmonary hypertension prophylactic / therapeutic agent combined with a therapeutic agent is useful for pulmonary hypertension, or any description suggesting that.
  • Non-Patent Document 5 also describes that there is pulmonary hypertension induced by hypoxia, and that hypoxia suppresses nitric oxide synthase (ecNOS) and causes vasoconstriction. It has been described that the compounds shown in I) are associated with ecNOS suppression and thus may be effective in pulmonary hypertension induced by hypoxia. However, Non-Patent Document 5 merely estimates the efficacy of the compound of the general formula (I) for pulmonary hypertension induced by hypoxia, and the efficacy is not actually confirmed .
  • ecNOS nitric oxide synthase
  • Non-Patent Document 6 does not suggest that the compounds of general formula (I) are useful for pulmonary hypertension, especially for primary pulmonary hypertension.
  • Patent Document 1 JP-A-61-152658
  • Patent Document 2 JP-A-61-227581
  • Patent Document 3 JP-A-2-256617
  • Patent Document 4 JP-A-4-264030
  • Patent Document 5 JP-A-6-0556668
  • Patent Document 6 JP-A-6-080569
  • Patent Document 7 Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-80854.
  • Patent Document 8 International Publication No. 98/06433 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication 00 03746 Pamphlet
  • Non-patent Document 1 Br. J. Pharmacol., 98, ⁇ 1091 (1989),
  • Non-patent document 2 J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, p738 (1991)
  • Non-Patent Document 3 Circulation, 96, p4357 (1997)
  • Non-Patent Document 4 Cardiovasc. Res., 43, ⁇ 1029 (1999)
  • Non-Patent Document 5 Supple.Circ. 104, Nol7, 1001 (2001.10.23)
  • Non-patent document 6 Japanese clinical practice 59, No6, pl076- ⁇ , (2001)
  • Non-Patent Document 7 Chem. Pharam. Bull., 40, (3) ⁇ 770-773 (1992) [Disclosure of the Invention]
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • an acid addition salt or hydrate thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by the general formula (I.) of the present invention can be synthesized according to a known method, for example, a method described in Non-Patent Document 7, Patent Document 1, or the like.
  • the acid addition salt is preferably a pharmaceutically acceptable non-toxic salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and sulfuric acid, and acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, and succinic acid
  • salts of organic acids such as fumaric acid, maleic acid and methanesulfonic acid.
  • Examples of the hydrate include 1/2 hydrate, 1 hydrate and 3 hydrate.
  • Prostacyclin derivatives used in combination with the compound represented by the above (a) of the present invention which are pharmaceutically acceptable include beraprost sodium, epoprostenol sodium and the like, and endocerin antagonists include bosentan and the like.
  • the compound represented by the above general formula (I) or an acid addition salt or hydrate thereof can be prepared by a known method. Mixing with a pharmaceutically acceptable carrier is an example.
  • the carrier examples include gelatin; saccharides such as lactose and glucose; starches such as wheat, rice, and corn starch; fatty acids such as stearic acid; fatty acid salts such as calcium stearate and magnesium stearate; talc; Alkonole such as stearin alkonole and penzinoleanolole; gum; polyalkyleneglycolone and the like.
  • liquid carrier examples include water, physiological saline, dextrose or a similar sugar solution, and ethylene glycol glycol, propylene dalicol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol such as polypropylene glycol.
  • the capsule is preferably prepared using gelatin.
  • the lower limit of the active ingredient contained in the prophylactic / therapeutic agent for pulmonary hypertension of the present invention comprising the above-mentioned carrier and the compound represented by the general formula (I) or an acid addition salt or hydrate thereof is 0.01. % By weight, and the upper limit is 80% by weight or less, more preferably 60% by weight or less.
  • the administration method includes oral administration and parenteral administration.
  • Dosage forms suitable for oral administration include, for example, tablets, capsenoles, powders, granules, liquids, elixirs and the like, and dosage forms suitable for parenteral administration include liquids.
  • the compound represented by the general formula (I) or an acid addition salt or hydrate thereof may be treated with sodium chloride or It is administered as a sterile solution to which other solutes such as darcose are added.
  • the lysing solution for administration by injection includes, for example, sterilized water, lidocaine hydrochloride solution (for intramuscular injection), physiological saline, glucose, intravenous injection solution, and electrolyte solution (for intravenous injection). Is exemplified.
  • the lower limit of the active ingredient when dissolved in this way is It is preferably adjusted to contain 0.01% by weight or more, more preferably 0.1% by weight or more, and the upper limit is preferably 20% by weight or less, more preferably 10% by weight or less.
  • the carrier includes aqueous excipients such as flavors, syrups, and pharmaceutical micelles.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) of the prophylactic / therapeutic agent for pulmonary hypertension of the present invention may be determined based on the age, health condition, body weight, degree of symptoms, type of concurrent treatment, if any, treatment frequency, Parenteral administration is 0.01-20 mg / kg-day, preferably 0.05-10 mg / kg-day, more preferably 0.1-mg, depending on the nature of the desired effect, the route of administration and the dosage regimen.
  • An example is 10 mg / kg-day.
  • 0.002-100 mg / kg-day for oral administration preferably 0.05-20 mg / kg-day, more preferably 0.1-10 mg / kg-day.
  • the daily dose of the compound represented by the general formula (I) or its acid salt or hydrate and the prostacyclin derivative should be 1: 1 to 10,000.
  • the dose ratio of the compound represented by the general formula (I) or the acid addition salt or hydrate thereof to the endoselin antagonist is from 100: 1 to 1: 500,000. May be administered.
  • the compound represented by the general formula (I) or an acid addition salt or hydrate thereof, and a prostacitalin derivative and an endoselin antagonist may be used as one mixture, but they may not be mixed, and may be administered simultaneously or sequentially. Depending on the administration, it may be used in combination. In addition, the case where they are used in combination without being mixed as described above is also included as a concept of the agent for treating or preventing pulmonary hypertension in the present invention.
  • the same route of administration may be used, or one route may be oral and the other route may be parenteral.
  • Parenteral administration and oral administration are mentioned as the administration method of the prostacitalin derivative and the pendoserine antagonist.
  • Example 1 Using a monocrotaline-induced rat primary pulmonary hypertension model, the effect of general formula (I) (where R 1 is a hydrogen atom) was examined.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • the monocrotaline-induced rat pulmonary hypertension model pathologically, damage to the pulmonary artery endothelial cells and infiltration of inflammatory cells mainly around the blood vessels are observed at the early stage of monocrotaline administration, followed by thickening of the media, Its condition is thought to be similar to primary pulmonary hypertension.
  • Some drugs such as angiotensin-converting enzyme inhibitors, that are effective in hypoxic pulmonary hypertension model, may not be effective in this monocrotaline-induced rat pulmonary hypertension model ( Non-patent document 6, "monocrotaline (monocrotaline) -induced pulmonary hypertension animal model j), and the present monocrotaline-induced rat pulmonary hypertension model is a model characteristic of primary pulmonary hypertension.
  • Monocrotaline (purchased from Sigma) 60 mg / kg was subcutaneously administered to 7-week-old male SD rats. Three weeks later, right ventricular systolic pressure was measured. In addition, pulmonary artery specimens were prepared and the thickness of the media was measured.
  • test solution (R 1 in the formula (I) below) was orally administered at a rate of 30 mg / kg / day for 3 weeks from the day of monocrotaline administration.
  • Table 1 shows the right ventricular systolic pressure and the degree of pulmonary artery thickening.
  • Monoclotaline (purchased from Sigma) 60 mg / kg was subcutaneously administered to 7-week-old male SD rats. Three weeks later, a pulmonary artery specimen was prepared and the thickness of the media was measured.
  • the test solution (in the following general formula (I), R 1 is a hydrogen atom) was 3 mg / kg / day and 6 mg / kg / day, and beraprost sodium was 3 g / kg / day and l ( ⁇ g / Oral administration was performed at a rate of kg / day for 3 weeks from the day of monocrotaline administration.Three weeks after monocrotaline administration, medial hyperplasia of the pulmonary artery occurred, and the compound of general formula (I) (where R1 is a hydrogen atom 3) 3 mg / kg / day, 6 mg / kg / day, or 3 g / kg / day or lOg / kg / day of belaprost sodium alone did not suppress the medial thickness of the pulmonary artery.
  • R 1 H, H, K, K Intravenous os 59.9
  • R 1 OH mouse Intravenous os 1 19.3
  • Microcrystalline cellulose 25 Omg Lactose 98.5 mg Magnesium stearate 1.5 mg Canolepox methinoresenolerose kanoresime 5. Omg
  • the pulmonary hypertension preventive / therapeutic agent Since the therapeutic agent can provide an industrially useful c

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Description

肺高血圧症予防治療剤
[技術分野]
本発明は、 肺高血圧症予防治療剤に関する。 [従来の技術]
肺高血圧症とは、 種々の心肺疾患に続発し、 肺静脈圧が異常に上昇する重篤な 疾患である。 その中で、 臨床的に原因を確定することの出来ない肺高血圧症は、 原発性肺高血圧症と呼ばれ、 3 0歳を中心とした若年女性に好発し、 生命予後が 5年以内といわれ、 生命を脅かす疾患である。 肺高血圧症、 特に原発性肺高血圧 症の予防おょぴ治療剤としては、 プロスタサイクリン誘導体があるが、 重症例に は使えないことがある、 長期の投与が必要である、 減量するとリバウンドを起こ し急死する危険性もある、 といった問題があり、 満足な結果は得られていない。 一方、 一般式 （I ) で示されるィ匕合物は、 R h oキナーゼ、 ミオシン軽鎖リン 酸化酵素、 プロテインキナーゼ Cといったキナーゼ阻害活性を有し、 血管平滑筋 弛緩作用、 血流増加作用、 血圧低下作用、 脳、 心臓保護作用等を示し、 血管拡張 剤 （特に、狭心症治療剤)、 高血圧治療剤、脳、 心臓保護剤、動脈硬化症治療剤等 において有効な物質であることは、 既に公知である （例えば特許文献 1〜9、 お ょぴ非特許文献 1〜 4参照)。 しかし、 高血圧症と肺高血圧症とは、 発生機序も異なり、 高血圧症に適用でき る薬物が、 同様に肺高血圧症にも有用であるとはいえない。 また、 動脈硬化症に 適応できる薬物が、同様に肺高血圧症にも有用であるとはいえない。一般式 ( I ) で示される化合物が、 肺高血圧症の予防、 治療に有用であること、 および一般式 ( I ) で示される化合物と、 プロスタサイクリン誘導体およびエンドセリン拮抗 剤から選ばれる 1つ以上の治療薬を併用した肺高血圧予防治療剤が、 肺高血圧症 に有用である旨や、 それを示唆する記載はいずれにも見出せない。 また、 非特許文榦5には、 低酸素状態によって誘導される肺高血圧症があるこ と、低酸素状態は一酸化窒素シンターゼ（ecNOS) を抑制し血管収縮を引き起こす ことが記載され、一般式 (I)で示される化合物が、 ecNOS抑制と関連すること、 よって、 低酸素状態により誘導される肺高血圧症に有効であるかもしれないこと が記載されている。 しかしながら、 非特許文献 5では、 低酸素状態によって誘導 される肺高血圧症に対する一般式 （I) の化合物の有効性を推定しているに過ぎ ず、 実際に有効性が確認されているわけではない。 また、 低酸素による肺高血圧 モデルにおいては有効である薬でも、 それ以外の、 例えば、 肺血管に病変がある ような肺高血圧モデルには有効でないこともあり （非特許文献 6参照)、非特許文 献 5は、 一般式 （I) の化合物が、 肺高血圧症、 特に原発性肺高血圧症に有用で あることを示唆するものではない。
<文献名>
特許文献 1 ：特開昭 61— 152658号公報
特許文献 2 ：特開昭 61— 227581号公報
特許文献 3 ：特開平 2— 256617号公報
特許文献 4 ：特開平 4 -264030号公報
特許文献 5 ：特開平 6— 056668号公報
特許文献 6 ：特開平 6— 080569号公報
特許文献 7 ：特開平 7— 80854号公報 .
特許文献 8 ：国際公開 98/06433号パンフレツト
特許文献 9 ：国際公開 00 03746号パンフレツト
非特許文献 1 ： Br. J. Pharmacol. , 98， ρ1091 (1989),
非特許文献 2 ： J. Pharmacol. Exp. Ther.， 259, p738 (1991)
非特許文献 3 ： Circulation, 96， p4357 (1997)
非特許文献 4 ： Cardiovasc. Res. , 43, ρ1029 (1999)
非特許文献 5 : Supple. Circ. 104, Nol7, 1001 (2001.10.23)
非特許文献 6 ： 日本臨床 59, No6, pl076-麵、 (2001)
非特許文献 7 ： Chem. Pharam. Bull. , 40, (3) ρ770 - 773 (1992) [発明の開示]
以上のような状況の中で、 従来より、 肺高血圧症、 とりわけ原発性肺高血圧症 を予防もしくは治療するための有用で副作用のない医薬の提供が望まれていた。 本発明者らは、 一般式 （I ) で示される化合物、 または、 その酸付加塩もしく は水和物について、鋭意研究を重ねた結果、該化合物が上記血管平滑筋弛緩作用、 血流増加作用、 血圧低下作用、 脳、 心臓保護作用など、 従来知られている作用か らは全く予期できない肺高血圧症の予防、治療効果を見出した。さらに一般式（ I ) で示される化合物と、 プロスタサイタリン誘導体おょぴエンドセリン拮抗剤から 各々薬剤として許容できる少なくとも 1つ以上の治療薬を併用することで、 驚く べきことに、 それぞれ単独での使用に比して、 肺高血圧症の予防、 治療効果が飛 躍的に上昇することを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 下記一般式 （I )
Figure imgf000005_0001
(ただし、 式中 R 1は水素原子または水酸基を表す） で示される化合物またはそ の酸付加塩もしくは水和物を有効成分とする、 肺高血圧症予防治療剤である。 本発明の一般式 （I.) で示される化合物は、 公知の方法、 例えば、 非特許文献 7、 特許文献 1等に記載されている方法に従って合成することができる。 また、 その酸付加塩は、 薬学上許容される非毒性の塩が好ましく、 例えば塩酸、 臭化水 素酸、 リン酸、 硫酸等の無機酸、 および酢酸、 クェン酸、 酒石酸、 乳酸、 コハク 酸、 フマル酸、 マレイン酸、 メタンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることがで きる。 また、 水和物としては、 例えば 1 / 2水和物、 1水和物、 3水和物を挙げ ることができる。
薬剤として許容できる本発明の前記 ( a ) で表される化合物と併用されるプロ スタサイクリン誘導体としては、 ベラプロストナトリウム、 ェポプロステノール ナトリゥムなどが、 ェンドセリン拮抗剤としてはボセンタンなどが挙げられる。 本発明の、 肺高血圧症予防治療剤を、 投与に適した形の製剤として調整するの に際しては、 上述の一般式 （I ) で示される化合物またはその酸付加塩もしくは 水和物を、 公知の医薬上許容される担体と混合することが例としてあげられる。 この担体としては、 例えば、 ゼラチン；乳糖、 グルコース等の糖類；小麦、 米、 とうもろこし澱粉等の澱粉類； ステアリン酸等の脂肪酸； ステアリン酸カルシゥ ム、 ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；タルク；植物油； ステアリンアル コーノレ、 ペンジノレアノレコール等のアルコーノレ；ガム；ポリアルキレングリコーノレ 等が挙げられる。
また、 液状担体としては、 一般に水、 生理食塩液、 デキストロースまたは類似 の糖溶液、 エチレングリコーノレ、 プロピレンダリコール、 ポリエチレングリコー ル、 ポリプロピレングリコール等のダルコール類が挙げられる。 カプセル剤とな す場合には、 ゼラチンを用いてカプセルを調整することが好ましい。
以上のような担体と一般式 （I ) で示される化合物またはその酸付加塩もしく は水和物よりなる本発明の肺高血圧症予防治療剤中に含まれる有効成分の下限は、 0. 01重量％以上が好ましく、上限は 80重量％以下、 さらに好ましくは 60重量％ 以下の有効成分を含む例が挙げられ'る。
投与方法は、 経口投与や非経口投与が挙げられる。 経口投与に適した剤形とし ては、 例えば錠剤、 カプセノレ剤、 粉剤、 顆粒剤、 液剤、 エリキシル剤等が挙げら れ、 非経口投与に適した剤形としては、 液剤が挙げられる。 非経口的に例えば筋 肉内注射、 静脈内注射、 皮下注射で投与する場合、 一般式 （I ) で示される化合 物またはその酸付加塩もしくは水和物を等張にするために、 食塩または、 ダルコ ース等の他の溶質を添加した無菌溶液として投与される。
注射により投与する場合の溶解液としては、 例えば、 滅菌水、 塩酸リ ドカイン 溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブドウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液（静 脈内注射用）等が例示される。このようにして溶解した場合の有効成分の下限は、 好ましくは 0. 01重量％以上、 さらに好ましくは 0. 1重量％以上、また上限は好ま しくは 20重量％以下、 さらに好ましくは 10重量％以下の有効成分を含むように 調整する。 経口投与の液剤の場合、 0. 01-20重量。/。の有効成分を含む懸濁液また はシロップが好ましい例として挙げられる。 この場合における担体としては、 香 料、 シロップ、 製剤的ミセル体等の水様賦形剤が挙げられる。
本発明の肺高血圧症予防治療剤の一般式 （I ) で示される化合物投与量は、 被 投与者の年齢、 健康状態、 体重、 症状の程度、 同時処置があるならばその種類、 処置頻度、 所望の効果の性質、 あるいは投与経路や投与計画などによって異なる が、非経口投与で 0. 01-20mg/kg-日、好ましくは 0. 05-10mg/kg-日、 より好ましく は 0. l-10mg/kg-日が例として挙げられる。経口投与で 0. 02-100mg/kg-日、好まし くは 0. 05-20mg/kg-日、 より好ましくは 0. l-10mg/kg-日が例として挙げられる。 併用投与する場合には、 1日用量として、 一般式 ( I ) で示される化合物また はその酸付 ¾!塩もしくは水和物とプロスタサイクリン誘導体の用量比が 1 ： 1力 ら 1 0 0 0 0 0 0 ： 1、 一般式 （ I ) で示される化合物またはその酸付加塩もし くは水和物とェンドセリン拮抗剤の用量比が 1 0 0 0 : 1から 1 : 5 0 0 0とな るよう投与しうる。 一般式 （I ) で示される化合物またはその酸付加塩もしくは 水和物とプロスタサイタリン誘導体およぴェンドセリン拮抗剤とは、 ひとつの混 合物としてもよいが、 混合せず、 同時投与もしくは逐次投与により、 併用しても よレヽ。 そして、 このように混合せず併用する場合も本発明における肺高血圧症治 療予防剤剤の概念として含む。
同時もしくは逐次投与する場合、 同一の投与経路でもよいし、 一方は経口、 他 方は非経口というように異なる投与経路でもよい。 プロスタサイタリン誘導体お よぴェンドセリン拮抗剤の投与方法としては非経口投与、 および経口投与が挙げ られる。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例を挙げ、 この発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
<実施例 1 > モノクロタリン誘発ラット原発性肺高血圧モデルを用いて、一般式（ I ) (式中 R 1は水素原子） の効果を検討した。 モノクロタリン誘発ラット肺高血圧モデル は、 病理学的にはモノクロタリン投与早期に、 肺動脈内皮細胞の傷害と、 血管周 囲を中心とした炎症細胞の浸潤が見られ、 その後中膜の肥厚を生じ、 その病態が 原発性肺高血圧症に類似していると考えられている。 なお、 アンギオテンシンコ ンバーティングェンザィム阻害剤のように、 低酸素による肺高血圧モデルにおい ては有効である薬でも、 本モノクロタリン誘発ラット肺高血圧モデルでは効果が 認められないといったことがあり （非特許文献 6の 「モノクロタリン (monocrotaline)誘発肺高血圧動物モデル j参照）、本モノクロタリン誘発ラット肺 高血圧モデルは原発性肺高血圧に特徴的なモデルである。
7週齢の雄性 S Dラットにモノクロタリン (Sigma社より購入） 60 mg/kg を皮 下投与した。 3週間後に右心室収縮期圧を測定した。 さらに肺動脈標本を作製し 中膜の肥厚を測定した。
被験液 （下記一般式 （I ) 式中 R 1は水素原子） は、 30mg/kg/dayの割合で、 モノクロタリン投与日より 3週間経口投与した。
モノクロタリン投与 3週間後の右心室収縮期圧および、 肺動脈の中膜肥厚の程 度を測定した。右心室収縮期圧および、肺動脈の中膜肥厚の程度を表 1に示した。 表 1
Figure imgf000008_0001
中膜肥厚は、 以下の式にて算出した。
(血管外径-血管内腔径） /血管外径 X 1 0 0 (%) モノクロタリン投与により、 3週間後右心室収縮期圧は、 コントロール（正常） に比して上昇していた力 一般式（I) (式中 R1は水素原子） は、右心室収縮期 圧上昇を抑制した。 さらに、 モノクロタリン投与 3週間後に、 月市動脈の中膜肥厚 が発生していたが、一般式（I) (式中 R1は水素原子） は、肺動脈の中膜肥厚を 抑制した。
<実施例 2>
モノクロタリン誘発ラット原発性肺高血圧モデルを用いて、一般式（ I ) (式中 R1は水素原子） と、 プロスタサイクリン誘導体であるベラプロストナトリウム の併用効果を検討した。
7週齢の雄性 SDラットにモノクロタリン (Sigma社より購入） 60 mg/kg を皮 下投与した。 3週間後に肺動脈標本を作製し中膜の肥厚を測定した。
被験液 (下記一般式（ I )式中 R 1は水素原子）は、 3mg/kg/dayおよび 6mg/kg/day の割合で、ベラプロストナトリウムは、 3 g/kg/dayおよび l(^g/kg/dayの割合で、 モノクロタリン投与日より 3週間経口投与した。モノクロタリン投与 3週間後に、 肺動脈の中膜肥厚が発生しており、一般式（I) の化合物（式中 R1は水素原子） 3 mg/kg/day, 6mg/kg/day、 あるいはべラプロストナトリウムの 3 g/kg/day, lO g/kg/day単独では、 肺動脈の中膜肥厚を抑制しなかつた。
一方、 一般式 （I) の化合物 （式中 R1は水素原子） 3mg/kg/dayとベラプロス トナトリウム 3 g/kg/day とを併用して、 同じ試験をしたところ、 中膜肥厚が抑 制され、 各々、 単独では中膜肥厚の抑制が認められない用量を、 併用することに より、 中膜肥厚抑制効果が認められた。
一般式（I) (式中 R1は水素原子） とベラプロストナトリウムとの併用におい て、 相乗効果が認められた。
<実施例 3 >
本発明の化合物の急性毒性試験を、 ラット （Jcl:Wistar， 5週齢）およびマウス (Slc:ddY, 5週齢） を用いて実施した結果、 低毒性であることが確認された。 その結果を表 2に示す。 表 2
化合物 投与經路 性別 成績
(一般式 I ) LD 50
R 1 =H フ 、ノ、ゾ K 静脈内 ォス 59. 9
メス 63. 9 涯ロ ォス 335. 0
メス 348. 0 皮下 ォス 123. 2
メス 128. 3
R 1 =H マウス 静脈内 ォス 63. 7
R 1 =OH マウス 静脈内 ォス 1 19. 3
<実施例 4>
製剤例 （無菌注射剤）
下記表 3の成分を注射用蒸留水に溶解し、 その後、 注射用蒸留水を添加し、 必 要な最終重量とし、 この溶液 2m 1をアンプルに密封し、 加熱滅菌した。 表 3
成分
1 Omg製剤 一般式 （I) 塩酸塩 Omg
(式中 R 1は水素原子）
塩化ナトリウム omg
蒸留水
全量 2mlとした
3 Omg製剤 一般式 （ I ) 塩酸塩 30 m g
(式中 R1は水素原子）
塩化ナトリウム 16 m g
蒸留水
全量 2m 1とした 6 Omg製剤 一般式 （I) 塩酸塩 D 0 m g
(式中 R 1は水素原子）
塩化ナトリウム 1 D m g 蒸留水
全量 2 m 1とした
Omg製剤 一般式 （ I ) 塩酸塩 1 Omg
(式中 R 1は水酸基）
塩ィ匕ナトリウム 6 m g 蒸留水
全量 2 m 1とした
3 Omg製剤 一般式 （ I ) 塩酸塩 30 m g
(式中 R 1は水酸基）
塩化ナトリウム 16 m g 蒸留水
全量 2 m 1とした
6 Omg製剤 一般式 （ I ) 塩酸塩 60 m g
(式中 R 1は水酸基）
塩化ナトリウム 16 m g 蒸留水
全量 2 m 1とした
<実施例 5 >
製剤例 （錠剤）
下記表 4の成分を含む錠剤を常法により調整した。 表 4
成分
1 Omg製剤 -般式 （ I ) 塩酸塩 10. Omg
(式中 R 1は水素原子） 結晶セルロース 25, Omg
乳糖 108 5 m g ステアリン酸マグネシウム 5 m g カルポキシメチルセルロースカルシウム 5, Omg
合計 150, Omg
0 m g製剤 一般式 （ I ) 塩酸塩 20, Omg
(式中 R 1は水素原子）
結晶セルロース 25 Omg 乳糖 98 5 m g ステアリン酸マグネシウム 1 5 m g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 Omg
合計 50 Omg
Omg製剤 一般式 （ I ) 塩酸塩 10. Omg
(式中 R1は水酸基）
結晶セルロース 25. Omg 乳糖 108. 5mg ステアリン酸マグネシウム 1. 5 m g 力ルポキシメチルセルロースカルシウム 5. Omg
合計 150. Omg
Omg製剤 一般式 （I) 塩酸塩 20. Omg
(式中 R1は水酸基）
結晶セルロース 25. Omg 乳糖 98. 5mg ステアリン酸マグネシウム 1. 5 m g カノレポキシメチノレセノレロースカノレシゥム 5. Omg
八き + 50. Omg
[産業上の利用可能性]
本発明によれば、 肺高血圧症予防治療剤、 特に原発性肺高気圧症に有効な予防 治療剤が提供できるので、 産業上有用である c

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ I )
Figure imgf000014_0001
(ただし、 式中 R1は水素原子または水酸基を表す） で示される化合物、 または その酸付加塩、 もしくは水和物を有効成分とすることを特徴とする肺高血圧症予 防治療剤。
2. (a) 一般式（I) (ただし、式中 R1は水素原子または水酸基を表す） で 示される化合物、 またはその酸付加塩、 もしくは水和物、 （b) プロスタサイタリ ン誘導体およぴェンドセリン拮抗剤から選択される 1つ以上を併用した肺高血圧 症予防治療剤。
3. 肺高血圧症が、 原発性肺高血圧症である請求項 1または 2記載の肺高血圧 症予防治療剤。
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