JP2005289828A - 不整脈予防および治療剤 - Google Patents

Abstract

【構成】一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩若しくは水和物を有効成分とする、不整脈（心筋梗塞に伴う不整脈を除く）予防および治療剤を提供する。
【化１】

【効果】本発明の不整脈予防および治療剤は、不整脈（心筋梗塞に伴う不整脈を除く）の予防若しくは治療に有効である。
【選択図】選択図なし

Description

本発明は不整脈予防および治療剤に関する。

不整脈は、心臓の正常な規則正しい洞調律からの逸脱であり、その発生は規則正しい心臓の運動を阻害するため、これを治療することは臨床上重要である。従来の抗不整脈薬としては、Ｎａチャネル抑制薬、β遮断薬、活動電位持続時間を延長させる薬物、Ｃａ拮抗薬等が用いられてきた。しかし、これらの薬物が全ての不整脈に対し有効ではないこと、安全域が十分には確保されないこと等の理由から、安全性および有効性に優れた新しい抗不整脈薬が望まれていた。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、Rhoキナーゼ、ミオシン軽鎖リン酸化酵素、プロテインキナーゼCといったキナーゼ阻害活性を有し、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用、眼内圧低下作用等を示し、血管拡張剤（特に、狭心症治療剤）、高血圧治療剤、脳、心臓保護剤、動脈硬化治療剤等において有効な物質であることは、既に公知である（例えば、特許文献１〜９、非特許文献１〜４）。また、特許文献５には、一般式（Ｉ）で示される化合物が心筋梗塞に伴って発生する不整脈などに対して有効であることが明らかにされている。しかし、全ての不整脈が心筋梗塞によって発生するとは必ずしもいえない。従って、一般式（Ｉ）で示される化合物が、心筋梗塞によって発生する不整脈の予防又は治療に有用であることを示唆する記載は認められない。
特開昭６１−１５２６５８号公報 特開昭６１−２２７５８１号公報 特開平２−２５６６１７号公報 特開平４−２６４０３０号公報 特開平６−０５６６６８号公報 特開平６−０８０５６９号公報 特公平７−８０８５４号公報 国際公開第９８／０６４３３号パンフレット 国際公開第００／０３７４６号パンフレット Br. J. Pharmacol., 98, 1091 (1989) J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, 738 (1991) Circulation, 96, 4357 (1997) Cardiovasc. Res., 43, 1029 (1999)

臨床応用が可能で、安全性と有効性に優れた不整脈予防および治療剤の提供を課題とする。

本発明者らは、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその酸付加塩若しくは水和物について、鋭意研究を重ねた結果、当該化合物が上記血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用など、従来知られている作用からは全く予期できない不整脈の予防および治療効果を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の構成を有する。
（１）下記一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩、若しくはは水和物を有効成分とする不整脈（心筋梗塞に伴う不整脈を除く）予防および治療剤。

（２）不整脈が頻脈性不整脈である上記（１）に記載の予防および治療剤。
（３）不整脈が心房細動性不整脈である上記（１）又は（２）に記載の予防および治療剤。

不整脈を生じる原因疾患には心筋梗塞、高血圧、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、特発性心筋症、甲状腺機能亢進症、肺循環障害などがある。また、臨床的に原因と考えられる異常が認められない孤立性心房細動もある。

また、不整脈は頻脈性不整脈および徐波性不整脈に分けられる。さらに、頻脈性不整脈は、上室性不整脈および心室性不整脈に分けられ、上室性不整脈は、心房細動、心房粗動、上室性頻脈、心房期外収縮、および洞頻脈に分けられる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩若しくは水和物の、治療対象としては、不整脈（心筋梗塞に伴う不整脈を除く）であり、好ましくは頻脈性不整脈、さらに好ましくは、頻脈性不整脈の一つである心房細動性不整脈である。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、Chem. Pharam. Bull., 40, (3) 770-773 (1992)、特開昭６１−１５２６５８号公報等に記載されている方法に従って合成することができる。ここで、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す。

また、その酸付加塩、若しくは水和物も本発明の薬剤の有効成分として利用できる。酸付加塩としては、薬学上許容される非毒性の塩が好ましく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。このうち、塩酸塩を好ましい例として挙げることができる。

本発明の不整脈予防および治療剤を、投与に適した形の製剤として調製するのに際しては、上述の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩若しくは水和物と、公知の医薬上許容される担体とを混合すればよい。この担体としては、例えば、ゼラチン；乳糖、グルコース等の糖類；小麦、米、とうもろこし澱粉等の澱粉類；ステアリン酸等の脂肪酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；タルク；植物油；ステアリンアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール；ガム；ポリアルキレングリコール等が挙げられる。

また、液状担体としては、一般に水、生理食塩液、デキストロースまたは類似の糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類が挙げられる。カプセル剤とする場合には、通常ゼラチンを用いてカプセルを調整することが好ましい。

以上のような担体と一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩若しくは水和物よりなる本発明の不整脈予防および治療剤中には、通常0.01重量％以上、また80重量％以下、好ましくは60重量％以下の有効成分を含む例が挙げられる。
投与方法は、経口投与や非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤形としては、液剤が挙げられる。

非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩若しくは水和物を等張にするために、食塩またはグルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として投与される。

注射により投与する場合には、滅菌水、塩酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブドウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液（静脈内注射用）等で溶解することも好ましい。このようにして溶解した場合には、通常0.01重量％以上、また20重量％以下、好ましくは0.1重量％以上、また10重量％以下の有効成分を含むように調製されることがある。経口投与の液剤の場合、0.01-20重量％の有効成分を含む懸濁液またはシロップが好ましい例として挙げられる。この場合における担体としては、香料、シロップ、製剤的ミセル体等の水様賦形剤が挙げられる。

本発明の不整脈予防および治療剤の投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、症状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質、あるいは投与経路や投与計画などによって異なるが、一般には、非経口投与で0.01-20mg/kg・日、経口投与で0.02-100mg/kg・日が挙げられる。
以下、この発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

[In vivo不整脈病態モデルにおける作用]
イヌの右心耳（ＲＡＡ）および後部左心房（ＬＡ）において、１分間あたり５００回の心房ペーシングを３６０分間行い、ペーシング前後、およびペーシング期間中の心房有効不応期（ＡＥＲＰ）を測定した。

本発明の一般式（Ｉ）塩酸塩（式中Ｒ１は水素）、生理食塩液（対照）をペーシングの３０分前より静脈内投与し、試験終了時まで投与を続けた。具体的には、一般式（Ｉ）で表す化合物（式中Ｒ１は水素原子）等を3mg/kg/minで静脈内投与し、その後15g/kg/minで静脈内持続投与を行った。その結果を表１に示す。これにより、右心耳および後部左心房におけるＡＥＲＰの短縮の抑制が認められ、本化合物が頻脈性不整脈に有効であることが示された。
〔表１〕
化合物 動物種 投与経路 例数 成績 ＡＥＲＰ（ｍｓ）
ペーシング前 ペーシング後
ＲＡＡにおける結果
一般式（Ｉ）
塩酸塩
Ｒ１＝Ｈ イヌ 静脈内 ７ １４６±１７ １３１±２３
生理食塩液 イヌ 静脈内 ５ １２６±２０ １００±１４
ＬＡにおける結果
一般式（Ｉ）
塩酸塩
Ｒ１＝Ｈ イヌ 静脈内 ７ １１６±１９ １１２±２１
生理食塩液 イヌ 静脈内 ５ １１５±１３ ９２±１４

[急性毒性試験]
本発明の一般式（Ｉ）塩酸塩の急性毒性試験を、ラット（Jcl:Wistar,５週齢）およびマウス（Slc:ddY,５週齢）を用いて実施した結果を表２に示す。これより本発明の化合物は低毒性であることが確認された。
〔表２〕
化合物 動物種 投与経路 性別 成績 ＬＤ５０（mg/kg）
一般式（Ｉ）
塩酸塩
Ｒ１＝Ｈ ラット 静脈内 オス ５９．９
メス ６３．９
経口 オス ３３５．０
メス ３４８．０
皮下 オス １２３．２
メス １２８．３
Ｒ１＝Ｈ マウス 静脈内 オス ６３．７
Ｒ１＝ＯＨ マウス 静脈内 オス １１９．３

[製剤例（無菌注射剤）]
下記表３の成分を注射用蒸留水に溶解し、その後、注射用蒸留水を添加して必要な最終重量とし、この溶液２ｍｌをアンプルに密封し、加熱滅菌した。
〔表３〕
成分 量
１０ｍｇ製剤 一般式（Ｉ）塩酸塩 １０ｍｇ
（Ｒ１＝Ｈ）
塩化ナトリウム １６ｍｇ
蒸留水 適量
全量２ｍｌとした

３０ｍｇ製剤 一般式（Ｉ）塩酸塩 ３０ｍｇ
（Ｒ１＝Ｈ）
塩化ナトリウム １６ｍｇ
蒸留水 適量
全量２ｍｌとした

６０ｍｇ製剤 一般式（Ｉ）塩酸塩 ６０ｍｇ
（Ｒ１＝Ｈ）
塩化ナトリウム １６ｍｇ
蒸留水 適量
全量２ｍｌとした

１０ｍｇ製剤 一般式（Ｉ）塩酸塩 １０ｍｇ
（Ｒ１＝ＯＨ）
塩化ナトリウム １６ｍｇ
蒸留水 適量
全量２ｍｌとした

３０ｍｇ製剤 一般式（Ｉ）塩酸塩 ３０ｍｇ
（Ｒ１＝ＯＨ）
塩化ナトリウム １６ｍｇ
蒸留水 適量
全量２ｍｌとした

６０ｍｇ製剤 一般式（Ｉ）塩酸塩 ６０ｍｇ
（Ｒ１＝ＯＨ）
塩化ナトリウム １６ｍｇ
蒸留水 適量
全量２ｍｌとした

[製剤例（錠剤）]
下記表４の成分を含む錠剤を常法により調整した。
〔表４〕
成分 量
１０ｍｇ製剤 一般式（Ｉ）塩酸塩 １０．０ｍｇ
（Ｒ１＝Ｈ）
結晶セルロース ２５．０ｍｇ
乳糖 １０８．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ５．０ｍｇ
合計 １５０．０ｍｇ

２０ｍｇ製剤 一般式（Ｉ）塩酸塩 ２０．０ｍｇ
（Ｒ１＝Ｈ）
結晶セルロース ２５．０ｍｇ
乳糖 ９８．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ５．０ｍｇ
合計 １５０．０ｍｇ

１０ｍｇ製剤 一般式（Ｉ）塩酸塩 １０．０ｍｇ
（Ｒ１＝ＯＨ）
結晶セルロース ２５．０ｍｇ
乳糖 １０８．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ５．０ｍｇ
合計 １５０．０ｍｇ

２０ｍｇ製剤 一般式（Ｉ）塩酸塩 ２０．０ｍｇ
（Ｒ１＝ＯＨ）
結晶セルロース ２５．０ｍｇ
乳糖 ９８．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ５．０ｍｇ
合計 １５０．０ｍｇ

本発明の予防および治療剤は、不整脈の予防および治療の分野で好適に利用できる。

Claims (3)

1. 下記一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩若しくは水和物を有効成分とする不整脈（心筋梗塞に伴う不整脈を除く）予防および治療剤。
   

   
2. 不整脈が頻脈性不整脈である請求項１に記載の予防および治療剤。
3. 不整脈が心房細動性不整脈である請求項１又は２に記載の予防および治療剤。