WO2003047565A1

WO2003047565A1 - Inhibiteurs de melanogenese et agents blanchissants renfermant des derives d'egonol, et compositions contenant ces derives

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Publication number: WO2003047565A1
Application number: PCT/JP2002/012648
Authority: WO
Inventors: Kenji Sakamoto
Original assignee: Sakamoto Bio Co., Ltd.
Priority date: 2001-12-05
Filing date: 2002-12-03
Publication date: 2003-06-12
Also published as: JP4632115B2; CN1615132A; JPWO2003047565A1; CN1297268C; KR20040074994A; AU2002349688A1

Description

明細書エゴノール誘導体からなるメラニン生成抑制剤及び美白剤、並びにエゴノール誘導体を含有する組成物技術分野

本発明はエゴノール誘導体からなるメラニン生成抑制剤及び美白剤、並びにエゴノール誘導体を含有する組成物、特に化粧料、医薬、皮膚外用剤、食品に関する。さらに詳細には、メラノサイトにおけるメラニン生成を抑制し、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また、日焼け等によるしみ、そばかす、肝班等の皮膚の色素沈着を予防、改善及び治療することができるメラニン生成抻制剤及び美白剤、並びに組成物、特に化粧料、医薬、皮膚外用剤、食品に関する。背景技術

日焼け等によるしみ、そばかす、肝班等の皮膚の色素沈着は加齢に伴って発生し、加齢に伴って増加、あるいは消失しにくくなるため、中高年齢層にとって悩みとなっている。これらの色素沈着の発症機構は未だ明確にされていないが、太陽光線（特に紫外線）による日焼け等によって、表皮細胞に存在するメラノサイト内のメラノソームとよばれるメラニン生成顆粒においてメラニン色素が産生され、生成したメラニン色素が隣接細胞へ拡散することによって生じると考えられている。

このような色素沈着を正常皮膚色にまで回復することが可能な物質の開発が強く望まれており、これまでに多くの物質が商品化されてきている。例えば、 Lーァスコルビン酸、コウジ酸、あるいはハィドロキノンなどが知られている。

しかし、 L—ァスコルビン酸は安定性に難があり、コウジ酸は一応効果が認められているものの、その効果は弱い。一方、ハイド口キノンも一応効果が認められているが、刺激性およびアレルギー性を有し、安全性に問題があり、薬剤として配合することには問題がある。したがって、充分な色素沈着予防および改善効果を有する物質は未だ知られていないのが現状である。

本発明に係る化合物は既知の物質であるが、メラニン生成を抑制する効果を有し、皮膚美白効果を持つことは知られていない（例えば、タカナシ等 (Takanashi M.， Takizawa Y. )、フイトケミストリイ (Phytochemistry) (英国）、 1 9 8 8年、 2 7卷、 p . 1 2 24〜 p . 1 2 2 6 、ァニル（ Anil H. ) 、フイトケミストリイ (Phytochemistry) (英国）、 1 9 8 0年、 1 9卷、 p . 2 7 8 4〜 p . 2 7 8 6参照。）。

本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また日焼け等によるしみ、そばかす、肝斑等の皮膚の色素沈着の予防、改善及び治療に有効な物質及びこれを含有する組成物を提供することにある。発明の開示

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、特定構造を有するエゴノール誘導体が強いメラニン生成抑制作用及ぴ美白作用を有し、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記の式（ 1 )

( 1 ) で示されるェゴノール誘導体からなるメラニン生成抑制剤及ぴ美白剤である。

また、本発明は、前記式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤、美白剤である。

また、本発明は、前記式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制用組成物、美白用組成物である。

また、本発明は、前記式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有する化粧料であり、この化粧料はメラニン生成抑制用及び美白用であることができる。

また、本発明は、前記式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有する医薬であり、この医薬はメラニン生成抑制用及び美白用であることができる。

また、本発明は、前記式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有する皮膚外用剤であり、この皮膚外用剤はメラニン生成抑制用及ぴ美白用であることができる。

また、本発明は、前記式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制用食品及び美白用食品である。

さらに、本発明においては、前記式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有する、メラニン生成抑制用組成物、美白用組成物、メラニン生成抑制用，美白用等の化粧料、メラニン生成抑制用，美白用等の医薬、メラニン生成抑制用，美白用等の皮膚外用剤、メラ二ン生成抑制用食品、美白用食品等の組成物に、前記式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体以外の美白剤成分をさらに含有することができる。該美白剤成分と前記式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体との併用配合により、メラニン生成抑制効果、美白効果を相乗的に向上させることができる。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の実施形態について詳述する

本発明において用いられる下記の式（ 1 )

で示されるエゴノール誘導体（以下、単にエゴノール誘導体という。）は既知の物質であり、例えば、菌類から単離することができる。ェゴノール誘導体の生成にはエゴノール誘導体を含むあらゆる菌類を用いることができるが、例えばマスタケ（Laet iporus sulphureus) を用いるのが好都合である。また、化学合成によって調製することも可能である。エゴノール誘導体を含む菌類からのエゴノール誘導体の単離は次のようにして行うことができる。すなわち、菌類の子実体または菌糸、胞子等の部分的個所を好ましくは粉碎した後、抽出溶媒中に浸漬するかまたは抽出溶媒中で加熱還流し、次いでろ過、遠心分離等により不溶物を除去して得られる抽出溶液を場合によつて濃縮した後、公知の分離精製手段によって単離する。

抽出に用いる溶媒は、通常菌類、植物等の抽出に用いられる溶媒でよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール、ァセトン、酢酸ェチル等の有機溶媒、水を単独であるいは組み合わせて用いることができる。抽出方法は通常の方法でよく、一般的には、抽出温度は、 0〜 1 0 0 °C、好ましくは 4 0〜 7 0 °Cの範囲であり、抽出時間は、 1 〜 1 6 8時間、好ましくは 2 4〜 7 2時間である。抽出溶液からの単離は、例えば、逆相クロマトグラフィー、ゲルろ過力ラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィ一等のク口マトグラフィ一によつて行うことができる。

以下に、エゴノール誘導体の生成の具体例を挙げる。

[精製例（菌類からの単離）] 栽培したマスタケの子実体を粉砕した後、メタノールに浸漬し、 4 0 °Cで 7 2時間抽出を行った。次いで、ろ過により不溶物を除去し、得られた抽出溶液を濃縮した後、逆相クロマトグラフィーにより精製した。精製物の構造は、質量分析ガスクロマトグラフィーと N M Rにより決定した。その化合物は、前記式（ 1 ) に示す、 5- (3-hydroxypropyl J _7-methoxy - 2 - (3, 4-methylenedioxyphenyl) be nzofuranであり、ェゴノールの誘導体であった。

本発明の前記エゴノール誘導体は、後述するようにメラニン生成抑制作用及び美白作用を有する。したがって、メラニン生成抑制剤及ぴ美白剤として用いることができる。さらに、エゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤及び美白剤に応用することができるこれらのメラニン生成抑制剤及ぴ美白剤は、メラノサイトにおけるメラニン生成を抑制し、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また、日焼け等によるしみ、そばかす、肝班等の皮膚の色素沈着を予防、改善及ぴ治療することができる。また、組成物として、エゴノール誘導体を含有する、メラニン生成抑制用組成物及び美白用組成物、さらに、エゴノール誘導体を含有する、化粧品，医薬品，食品分野における各種化粧料、医薬、皮膚外用剤、メラニン生成抑制用食品、美白用食品等に応用することができる。前記化粧料、医薬、皮膚外用剤は、前記エゴノール誘導体の機能を有したメラニン生成抑制用及び美白用としての応用が好ましい。前記組成物は、前記メラニン生成抑制及び美白に関連する症状等の予防、処置のための組成物である。

本発明の組成物は、経口用（内用）又は非経口用（外用）の両形態をとることができる。経口用の場合は、本発明の組成物を、例えば医薬または食品等の形態に調製することができる。また、非経口用の場合には、化粧料、医薬部外品、医薬、皮膚外用剤等の形態に調製することができる。

エゴノール誘導体の本発明の組成物への配合に際しては、ェゴノール誘導体の純品が配合されるが、エゴノール誘導体を含有する植物、菌類等の抽出物または抽出エキスの形で配合しても構わない。本発明における、前記エゴノール誘導体を含有する組成物、すなわちメラニン生成抑制用組成物、美白用組成物、メラニン生成抑制用，美白用等の化粧料、メラニン生成抑制用，美白用等の医薬、メラニン生成抑制用，美白用等の皮膚外用剤、メラニン生成抑制用食品、美白用食品等の組成物には、さらに前記エゴノール誘導体以外の美白剤成分（以下、単に美白剤成分ということがある。）を含有することができ、前記エゴノール誘導体と美白剤成分との併用配合により、メラニン生成抑制効果、美白効果を相乗的に向上させることができる。

前記美白剤成分としては、特に限定されるものではなく、例えば、ァスコルビン酸及ぴその誘導体並びにそれらの塩（例えば、ァスコルビン酸、ァスコノレビン酸 2—グノレコシド、ァスコノレビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、ァスコルビン酸ナトリウム、ステアリン酸ァスコルビル、パノレミチン酸ァスコルビル、ジパルミチン酸ァスコルビル、テトライソパルミチン酸ァスコルビル、ァスコルビン酸マグネシウム、キトサ-ンァスコルベート、ァスコノレビルメチルシラノールぺクチネート、ァスコルビン酸ポリぺプチド、ジァゼライン酸ァスコノレビノレ、ァスコノレビン酸ポリリン酸エステノレ、ァスコ /レビン酸ポリオキシエチレン誘導体、リシノール酸ァスコルビル、ァスコルビン酸一 2—硫酸エステルナトリゥム塩等）、ハイドロキノン及ぴその誘導体並びにそれらの塩 (例えば、アルブチン等）、システィン及ぴその誘導体並びにそれらの塩（例えば、 L—システィン、 N， N，一ジァセチルシスチンジメチル等）、プラセンタエキス、コウジ酸及びその誘導体、ルシノール、エラグ酸及びその誘導体、ダルコサミン及びその誘導体、ァゼライン及ぴその誘導体、ヒドロキシケィヒ酸及びその誘導体、ダルタチオン、植物抽出物（力ミツレ抽出物、アル二力抽出物、ォゥゴン抽出物、センキユウ抽出物、ソゥハクヒ抽出物、サイコ抽出物、ボウフゥ抽出物、ハマボウフゥ抽出物、ギムネマ抽出物、シナノキ抽出物、モモ葉抽出物、クジン抽出物、チュ抽出物、トウキ抽出物、ョクイニン抽出物、カキ葉抽出物、ダィォゥ抽出物、ボタンピ抽出物、ハマメリス抽出物、マロニエ抽出物、オトギリソゥ抽出物、ォドリコソゥ抽出物、カンゾゥ抽出物、センプクカ抽出物、ケィケットウ抽出物、サンペンズ抽出物、イブキトラノォ抽出物、クララ抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、ホップ抽出物、ノイバラ抽出物等）、ダラプリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン、カンゾゥ疎水性フラボノィド、リコカルコン、胎盤抽出物等が挙げられる。美白剤成分は、 1種または 2種以上が任意に選択されて配合することができる。美白剤成分を配合する場合の美白剤成分の配合量（含有量）は前記組成物全量中 0 . 0 0 0 1〜 1 0重量％が好ましく、さらに好ましくは 0 . 0 0 ：！〜 5重量％である。なお、抽出物の場合は抽出液から溶媒を除去した乾燥物重量に換算した量である。

以下、エゴノール誘導体を含有した本発明の具体的な組成物を用途別にさらに詳述する。

本発明の第一の用途である化粧料は、例えば、軟膏剤、溶液、クリーム、乳液、化粧水、ローション、ジエル、エッセンス（美容液）、ファンデーション、ノ、。ック ' マスク、口紅、スティック、入浴剤等の皮膚外用剤等として医薬部外品を含む広い範囲で適用可能であるまた、化粧料の剤型も、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、粉末分散系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水—油 2層系、水一油一粉末 3層系等、幅広い剤型を採り得る。

本発明の化粧料へのエゴノール誘導体の配合量は、化粧料全量中 0 . 0 0 1 〜 2 0重量％が好ましく、より好ましくは 0 . 0 ：! 〜 1 6重量％、さらに好ましくは 0 . 1〜 1 2重量％である。：！〜 1 0重量％が最も好ましい。本発明の化粧料は、メラニン生成抑制作用及び美白作用を有するので、メラニン生成抑制用化粧料及び美白用化粧料として使用される。また、本発明の化粧料は、特に皮膚外用剤としての用途に好ましく応用できるので、メラニン生成抑制用皮膚外用剤及ぴ美白用皮膚外用剤として使用される。本発明の第二の用途である医薬は、経口投与、非経口投与いずれの投与方法をも採用することができ、それぞれに適した医薬製剤の形態とすることができる。医薬製剤としては、例えば、液剤、シロップ剤、注射剤、吸入剤、乳剤等の液状剤、錠剤、粉剤、顆粒剤、力プセル剤、吸入剤等の固形剤、軟膏等の皮膚外用剤、座剤等の外用剤等を挙げることができる。

医薬製剤へのエゴノール誘導体の配合量は医薬製剤全量中 0 - 0 0 1 〜 3 0重量％が好ましい。さらに好ましくは、 0 . 0 1〜 2 0重量⁰ /₀、最も好ましくは 0. 1〜 1 0重量％である。投与量は、患者の年齢及び体重、適用経路、疾病の進行度及び並行して行われている処置に基づいて適宜変えられるものであり、特定されるものではないが、一般的には 1 日当たり 4〜 1 0 m l程度で、 1 日に 1回又は 2〜 3回に分けて投与することができるが、これに限られるものではない。本発明の医薬は、メラニン生成抑制作用及び美白作用を有するので、メラニン生成抑制用医薬及び美白用医薬として使用される。また、本発明の医薬は、特に皮膚外用剤としての用途に好ましく応用できるので、メラニン生成抑制用皮膚外用剤及ぴ美白用皮膚外用剤として使用される。

本発明の第三の用途である食品は、いわゆる健康機能食品への用途として有用であり、例えば、菓子、清涼飲料等の飲料、野菜又は果実加工品、畜肉製品、調味料等として広く適用可能である。その形態としては、粉末、固形製品、溶液等である。食品へのエゴノール誘導体の配合量は、目的や製品形態等に応じて適宜変更することができる。一般的には、ドリンク剤等溶液の場合、例えば 3 O m l 中、 0. 0 0 1〜：！ O m gであり、好ましくは 0. 0 1〜 5 m g、さらに好ましくは 0. 1 5〜 l m gである。また、タブレット等粉末固形製品の場合は、例えば 3 0 0 m g中、 0. 0 0 1〜： L O m g であり、好ましくは 0. 0 1〜 5 m g、さらに好ましくは 0. ：!〜 l m gである。本発明の食品は、メラニン生成抑制作用及ぴ美白作用を有するので、メラニン生成抑制用食品及び美白用食品として使用される。

本発明の化粧料、医薬、食品等の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で上記したエゴノール誘導体の他に通常化粧料、医薬、皮膚外用剤、食品等に用いられる他の成分を配合することができる。例えば、化粧料としては、油分、粉末、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、低級アルコール、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、有機ァミン類、 p H調整剤、薬効成分、糖類、防腐剤、ビタミン類、酸化防止剤、香料、水等が挙げられる。

油分の例としては、ホホパ油、ォリーブ油、アポガド油、ヒマシ油、ヤシ油、牛脂、硬化油、液状ラノリン等の天然油脂及びその誘導体、カルナウパロウ、ミツロウ、ラノリン等のロウ類、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、スクヮラン、ワセリン等の炭化水素類、ステアリン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類、グリセリンモノステ了リン酸エステル、トリオクタン酸グリセリル、グリセリンモノ才レート、ミリスチン酸イソプロピル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ 2—へプチルゥンデカン酸グリセリン、トリ 2—ェチルへキシル酸トリメチロールプロパン、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、セバチン酸ジ 2—ェチルへキシル等のエステ/レ類、ハツ力油、、ローズ油、シトロネラール等の精油類、ジメチルポリシロキサン、デカメチルシク口ペンタシロキサン等のシリコーン油類等が挙げられる。油分の化粧料中の配合量は、化粧料の形態、剤型等に応じて適宜選定されるが、通常、化粧料全量中 0 . 1〜 9 5重量％とすることができる。

粉末の例としては、タルク、マイ力、カオリン、シリカ、亜鉛華、雲母チタン、酸化チタン、酸化鉄、ナイロン粉末等が挙げられる。界面活性剤の例としては、ポリォキシエチレンアルキルエーテル、ポリォキシエチレン脂肪酸エステル、ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油、ポリォキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリォキシアルキレン変性ポリシロキサン等の非イオン界面活性剤. パルミチン酸ナトリゥム等のァニオン界面活性剤、塩化ステアリルトリメチルアンモニゥム等のカチオン界面活性剤、ベタイン、アミドべタイン、スルホベタイン、イミダゾリェゥム等の両性界面活性剤が挙げられる。

保湿剤の例としては、グリセリン、 1 ， 3ーブチレングリコール、ポリエチレングリコーノレ、ジプロピレングリコーノレ、ソノレビトーノレ等が挙げられる。

増粘剤の例としては、カルボキシビュルポリマー、カルボキシメチルセノレロース、ポリビュルアルコール等の水溶性高分子、ベントナイト等の粘土鉱物が挙げられる。

紫外線吸収剤の例としては、パラアミノ安息香酸（以下 P A B A と略す）、グリセリル P A B A、ェチルジヒドロキシプロピル P A B A、ォクチルメトキシシンナメ一ト、 2 _エトキシェチルー p —メトキシシンナメート、 2 , 4ージヒドロキシベンゾフエノン、 2― ヒドロキシ一 4—メトキシベンゾフェノン、 2 —ヒドロキシー 4— メトキシ _ 4 _メチルベンゾフエノン、 2 —ヒドロキシ一 4 —メトキシ一 4ーメチルベンゾフエノンスルホン酸塩、ゥロカ二ン酸ェチノレエステノレ、 2 — フェニノレー 5—メチノレべンゾキサゾーノレ、 4ーメトキシー 4— t—ブチルジベンゾィルメタン、パラメトキシケィ皮酸ェチルへキシル等が挙げられる。

金属イオン封鎖剤の例としては、ェデト酸四ナトリウム、クェン酸等が挙げられる。低級アルコールの例としては、エタノール等が挙げられる。有機ァミン類の例としては、モノエタノールァミン、トリエタノールァミン等が挙げられる。 p H調整剤の例としては、乳酸一乳酸ナトリウム、クェン酸一タエン酸ナトリゥム等の緩衝剤が挙げられる。

薬効成分の例としては、パントテニールェチルエーテル、グリチルリチン酸塩等が挙げられる。ビタミン類の例としては、ビタミン E又はその誘導体等が挙げられる。酸化防止剤の例としては、トコフエロール類、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。

糖類の例としては、エリスリトール、ショ糖、ヒアルロン酸等が挙げられる。防腐剤の例としては、ェチルパラベン、ブチルパラべン、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。その他、後記医薬及び食品に配合し得る成分の中から選択され配合することもできる。

次に、医薬としては、賦形剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、 p H調整剤、界面活性剤、稀釈剤、担体等の種々の添加成分を配合することができる。これらの添加成分の具体例としては、例えば、でん粉、乳糖のような糖類、硫酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、ヒドロキシプロピノレセノレロースのようなセノレロース誘導体、大豆油、ゴマ油のような植物油、動物油若しくは合成油、ゴム、生理食塩水等のような水、エタノール、 1， 3—プチレンダリコール、ポリアルキレンダリコール等のようなアルコ一ル類等を挙げることができる。その他、前記化粧料及び後記食品に配合し得る成分の中から選択され配合することもできる。

次に、食品としては、甘味料、酸味料、保存料、香料、着色剤、賦形剤、安定.剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、 p H調整剤、界面活性剤、稀釈剤、担体等の種々の添加成分を配合することができる。これらの添加成分の具体例としては、例えば、キノコ抽出液、人参抽出液、ショウガ抽出液、ハチミツのような各種食品抽出エキス溶液、液状食品、糖類として、環状オリゴ糖、還元麦芽糖、トレハロース、乳糖、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。その他、前記化粧料、医薬に配合し得る成分の中から選択され配合することもできる。

本発明の前記組成物は、本発明の必須成分と前記任意配合成分の

1種または 2種以上とを混合して、常法により任意の形態、剤型に調製することができる。

以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。組成物の配合量中、特に記載のないものは重量％である。 [実施例 1 ] メラニン生成抑制効果

[B 1 6メラノーマ細胞におけるメラニン生成抑制作用]

メラニン生成抑制作用は、マウス由来のメラニン生成細胞である B 1 6 1 0 F 7メラノーマ細胞（入手先：秋田県総合食品研究所より移譲）を用い、前記精製例で精製したエゴノール誘導体を培養液で稀釈した溶液を細胞に作用させメラニンの生成を観察し評価した _c B— 1 6細胞は 7 0 %コンフルェントの細胞を P B Sにて洗いトリプシンを加え剥離し、トリプシンと同量の血清入り培地（E— ME M+ 1 0 % F B S )を加え細胞を集め遠心した（8 0 0 r p m， 5 m i n .)。細胞数をカウントし、約 1 0 ⁴ c e l l s Zm l ( E— M EM+ 1 0 % F B S )に調整した。エゴノール誘導体溶液の稀釈は、細胞培養プレート（接着細胞用）に 2 0 μ Lの滅菌 P B Sを分注し、エゴノール誘導体溶液を 2 0 μ L 取り倍々稀釈した（培養液中の最終濃度 1 0 0 ;U g Zm L〜0 . 0 0 1 2 g /m L )。コント口ールとしてアルブチン（培養液中の最終濃度 1 4 0 i g Z m L〜 0. 2 2 μ g Zm L)、メタノールも同様に稀釈した。

この稀釈液の入ったプレートに細胞浮遊液を 8 0 L ずつ分注した。さらに、 3 7 °C、 C O ₂ィンキュベータ一にて 7 2時間培養し、顕微鏡により、細胞におけるメラニン生成を観察した。さらに、メラニンが生成されている場合、培地を除き 3 0 0 μ Lの 1 N、 N a 〇Hで、メラニンを溶かし、 4 7 0 n mの紫外線吸収を測定することでメラニン生成量を評価した。溶媒であるメタノールを反応させた値を 1 0 0 %とし、エゴノール誘導体、アルプチンを用量変化させ、もっとも低濃度でメラニン合成阻害を示す濃度を求めた。この結果を表 1に示す。

アルブチンエゴノ一ノレ誘導体最小阻害濃度 0 . 8 8 μ g /m L 1 . 5 μ g / m L 表 1から分かるように、エゴノール誘導体はメラノーマ B 1 6細胞に対し、メラニン生成抑制剤であるアルブチンと同程度のメラニン生成抑制作用（美白作用）を示しており、メラニン生成抑制剤、美白剤として有用であることが明らかである。

なお、エゴノール誘導体の場合、顕微鏡写真によっても、アルプチンの場合と同程度 B— 1 6細胞の黒色が抑えられており、優れたメラニン生成抑制効果及び美白効果を有していることが確認された,

[実施例 2〜 3、比較例 1 2 ] 美白効果の測定

成分配合量（重量％)

(アルコール相）

ェチノレアノレコ—ノレ 2 5 0

ホ。リオキシエチレン（25 モル）硬化ヒマシ油 2 0

酸化防止剤

防腐剤

香料

試験化合物（表 2に記載）表 2記載の量

(水相）

グリセリン 5 . 0

へキサメタリン酸ナトリウム

イオン交換水

(製法）上記組成物の処方中の、水相、アルコール相をそれぞれ調製後、両者を混合、可溶化し、組成物（ローション）を得た。

(試験方法）

パネラー 2 0名を夏期の午前 1 1 時から午後 1時までの時間、 2 日間にわたり太陽光に計 4時間さらした。さらされたパネラーの上腕内側部皮膚を対象とし、太陽光にさらされた日から 5日後より、上記組成物（ローション）を朝夕 1回ずつ 5週間塗布した。 (評価方法）

使用後の試験結果を以下の判定基準で評価した。 (判定基準）

著効：色素沈着がほとんど目立たなくなった。

有効：色素沈着が非常にうすくなった。

やや有効：色素沈着がうすくなつた。

無効：変化なし。

(判定）

◎ ：パネラーのうち 1 6人以上が有効以上の効果を示した。

〇：パネラーのうち 1 1〜 1 5人が有効以上の効果を示した, △ ：パネラーのうち 6〜 1 0人が有効以上の効果を示した。

X ：パネラーのうち 5人以下が有効以上の効果を示した。評価結果を表 2に示す。表 2

表 2から明らかなように、エゴノール誘導体を含有する組成物 (ローション）はメラユン色素の沈着を防ぎ、メラニン生成抑制作用、美白作用が見られた。一方、試験化合物が無添加の場合（比較例 1 )、ハイドロキノンを配合した場合（比較例 2 ) は、いずれも効果が見られなかった。 [実施例 4〜 7、比較例 3〜4 ] 美白効果の測定

以下の成分と配合量の乳化組成物を常法にて製造した。なお、ェゴノール誘導体の配合量と併用した美白剤成分の成分名及び配合量については表 3に記載した。

成分配合： (重量％) モノステアリン酸ポリエチレングリコーノレ 2 . 0 モノステアリン酸グリセリル 5 0 ベへ二ノレ 7*ノレコーノレ 5 5 スクヮラン 8 0 トリオクタン酸グリセリル 8 0 グリセリン 5 0 クェン酸 0 1 タエン酸ナトリウム 0 9

ノラベン 0 2 精製水残余

エゴノール誘導体表 3記載の量美白剤成分（表 3に記載）表 3記載の量表 3

(配合量（重量％) ) 成分実施例比較例

4 5 6 7 3 4 エゴノール誘導体 0.01 0.005 0.005 0.01

ァスコノレビン酸 2― 0.02 0.01 0.02 グルコシドァスコルビン酸リン酸 0.01 0.02 エステルマグネシゥム塩 (試験方法）

明らかにしみ、そばかすのある健常人ボランティア 3 0名を 5名ずつの 6群に分け、実施例 4〜 7、比較例 3〜 4の組成物を 1 日 2回朝及び就寝前に塗布させた。そして、化粧をしない状態で試験開始日及び 4週間後にカラー写真を撮影し、試験開始日に比べた色の状態を目視で比較判定した。

(結果）

判定結果を表 4に示した。表 4には判定により各判定項目に該当する人の人数を示している。表 4

表 4から明らかなように、エゴノール誘導体を、ァスコルビン酸 2—ダルコシドまたはァスコルビン酸リン酸エステルマグネシゥム塩と併用して配合することによってエゴノール誘導体の美白効果. すなわちメラニン生成抑制効果が相乗的に向上することが分かる。以下、種々の処方の組成物を常法により調製した本発明の実施例を示す。なお、いずれの実施例においても優れたメラニン生成抑制効果、美白効果が見られた。

[実施例 8 ] クリーム成分配合量（重量％) ステアリン酸 6 . 0 グリセリンモノステアリン酸エステル 2 0 ホ。リオキシエチレン（20モル）ソ /レヒ、、タンモノステアリン ^エステル 2 0 1 , 3—プチレンダリコール 1 0 0 ェゴノール誘導体 5 0 イソプロピルミリステート 1 2 0 スクヮラン 5 0 流動パラフィン 3 0 ビタミン E 0 0 5 亜硫酸水素ナトリウム

防腐剤

香料

イオン交換水残余

[実施例 9 ] 乳液

成分配合量（重量％) ステアリノレアノレコール 2 . 0 スクヮラン 5 0 液状ラノリン 3 0 トリオクタン酸トリメチロールプロパン 2 0 トリオクタン酸グリセリル 5 0 グリセリンモノォレート 2 0 ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒタンモノォレイン^エステル 1 0 ビタミン C 0

防腐剤

エゴノール誘導体 8 . 0 パラアミノ安息香酸 0 . 1 香料

亜硫酸水素ナトリウムグリセリン 5 . 0 カルボキシビュルポリマ 0 . 2 トリエタノールァミン 1 . 0 精製水残余

[実施例 1 0 ] ジュル

成分配合量（重量％) ジプロピレンダリコーノレ 1 0 . 0

P E G 1 5 0 0 5 0 カルポキシビ二/レポリマ' 0 ェチノレアノレコーノレ 2 0 ホ。リオキシエチレン (50モル）ォレイルエーテル 2 0 水酸化力リウム 0 1 5 エゴノ一ノレ誘導体 1 0

2 -ヒド、口キシ- 4 トキシへ、、ンソ、、フエノンスルホン酸ナトリウム 0 0 5 防腐剤

E D T A · 3 Na

香料

イオン交換水残余

[実施例 1 1 ] ジル

成分配合量（重量％) ジプロピレンダリコ一ノレ 1 0 . 0

P E G 1 5 0 0 5 0 カノレボキシビニノレポリマー 0 ェチノレアノレコ一ノレ 2 0 ホ。リオキシエチレン（50モル）ォレイルエーテル 2 0 水酸化力リウム 0 1 5 エゴノ一ノレ誘導体 0 ァスコルビン酸 2 —ダルコシド 0 0 1 2 -ヒド pキシ _4-メトキシへ、、ンフ Iノンスルホン酸ナトリウム 0 . 0 5 防腐剤

E D T A · 3 Na

香料

イオン交換水残余

[実施例 1 2 ] エッセンス

成分配合量（重量％) グリセリン 5 . 0 ジプロピレングリコーノレ 1 0 . 0 エタノーノレ 1 0 . 0 カノレボキシビニノレポリマー 0 . 2 ヒアル口ン酸ナトリウム 0 . 5 水酸化力リウム 0 . 1 ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒ、、タンモノォレインエステル 0 . 5 ホ。リオキシエチレン（20モル）ォクチ/レト、、テ、、シルエーテル 1 . 0 ォリーブ油 0 . 5 ビタミン Eアセテート 0 . 1 ェゴノール誘導体 3 . 0 亜硫酸水素ナトリウム

防腐剤

E D T A · 3 Na

香料

精製水残余

[実施例 1 3 ] ノック

成分配合: (重量％) ポリ酢酸ビニノレエマルション 1 5 . 0 ポリビニノレアノレコーノレ 1 0 . 0 ジプロピレングリコーノレ 5 . 0 ソルビトール 5 0

酢酸トコフェロール 0 2

オリーブ油 0

スクヮラン 3 0

ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒ、、タンモノォレイン酸エステル 5

酸化チタン 5 0

タルク 1 0 0

エタノーノレ 7 0

エゴノール誘導体 3 0

防腐剤

香料

精製水 ' 残余

[実施例 1 4 ] 化粧水

成分配合量（重量％)

1， 3—ブチレングリコーノレ 6 . 0

グリセリン 5 . 0

ヒアル口ン酸ナトリウム 0 . 3

ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒ'、タンモノステアリンエステル 1 . 5

ホ。リオキシエチレン (20モル）ォクチルト、、テ、、シルエテル 0 . 5

エタノーノレ 1 5 . 0

エゴノール誘導体 4 . 0

防腐剤

香料

精製水

[実施例 1 5 ] 化粧水

成分配合量（重量％)

1 , 3 —プチレングリコー/レ 6 . 0 グリセリン 5 . 0 ヒアルロン酸ナトリウム 0 3 ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒ、、タンモノステアリン ^エステル 1 5 ホ。リオキシエチレン（20モル）ォクチルド、テ、ヽンルエ-テル 0 5 エタノーノレ 1 5 0 ェゴノール誘導体 4 0 ァスコノレビン酸 2—グノレコシド 0 0 5 ァスコルビン酸一 2—硫酸エステルナトリウム塩 0 0 5 防腐剤

香料

精製水残余

[実施例 1 6 ] 軟膏

成分配合量（重量％) ホ。リオキシエチレン（30モル）^ィ匕ヒマシ 2. 0

グリセリノレモノステアレート 1 0. 0

スクヮラン 1 0. 0

ワセリン 4 0. 0

セタノーノレ 6. 0

ェゴノー/レ誘導体 5. 0

1 , 3—ブチレングリコーノレ 1 0. 0

イオン交換水残余

防腐剤

香料 [実施例 1 7] 軟膏

グリセリノレモノステアレート 1 0. 0

スクヮラン 1 0. 0

ワセリン 4 0. 0 セタノーノレ 6 . 0 エゴノール誘導体 5 . 0 ァスコノレビン酸 2—グノレコシド 0 . 0 0 3 力ミツレ抽出物（乾燥物重量） 0 . 0 0 2

1， 3—ブチレングリコーノレ 0 . 0 イオン交換水残余防腐剤

香料 [実施例 1 8 ] ファンデーション

成分配合: (重量％) タルク 3 . 0 酸化チタン 5 . 0 ベンガラ 0 . 5 酸化鉄黄 1 - 5 酸化鉄黒 0 ベントナイト 0 5 ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒ、、タンモノステアリン^エステル 1 0 トリエタノールァミン 0 グジセジン 5 0 プロピレングリコーノレ 5 0 ステアリン酸 2 0 モノステアリン酸グリセリン 1 0 0 流動パラフィン 1 0 0 ジメチルポリシロキサン 5 0 ポリォキシアルキレン変性ポリシロキサン 3 0 ェゴノール誘導体 3 0 精製水

防腐剤

香料 [実施例 1 9 ] 健康ドリンク

成分配合量（3 0 m L中）エゴノール誘導体 0 . 0 8 5 m g 人参抽出液 5 0 m g 冬虫夏草抽出液 1 0 0 m g ショゥガ抽出液 3 0 0 m g ハチミツ 1 5 0 m g 環状オリゴ糖 3 0 0 m g 甘味料

酸味料

保存料

香料

水

[実施例 2 0 ] 健康ドリンク

成分配合量（ 3 0 m L中）エゴノール誘導体 0 . 0 8 5 m g ビタミン C 1 0 0 0 m g 人参抽出液 5 0 m g 冬虫夏草抽出液 1 0 0 m g ショゥガ抽出液 3 0 0 m g ハチミツ 1 5 0 m g 環状オリゴ糖 3 0 0 m g 甘味料

酸味料

保存料

香料

水 [実施例 2 1 ] 健康ドリンク

成分配合量（ 3 0 mL中）エゴノール誘導体 0. 5 m g 人参抽出液 5 0 m g

冬虫夏草抽出液 1 0 0 m g

ショゥガ抽出液 3 0 0 m g

ハチミツ丄 D 0 m g

環状オリゴ糖 3 0 0 m g

甘味料

酸味料

保存料

香料

水 [実施例 2 2 ] 健康食品タブレット

成分配合量（ 3 0 0 m g中）エゴノール誘導体 0. 0 2 5 m g 道元麦芽糖 8 7 8 m g トレノヽロース 4 1 2 m g 乳糖 1 6 5 m g ショ糖脂肪酸エステル 6 2 m g デキストリン 4 8 2 7 5 m g

[実施例 2 3 ] 健康食品タブレツト

成分配合量（ 3 0 0 m g中）エゴノール誘導体 0. 0 2 5 m g ビタミン C 1 0 0 m g

3S元麦 fe 8 7. 8 m g トレハロース 4 1. 2 m g 乳糖 1 6. 5 m g ショ糖脂肪酸エステル 6 . 2 m g デキストリン 4 8 . 2 7 5 m g

[実施例 2 4 ] 健康食品タブレツト

成分配合量（ 3 0 0 m g中）ェゴノール誘導体 0 . 0 2 5 m g

L一システィン 4 0 m g

還元麦芽糖 8 7 . 8 m g トレノヽロース 4 1 2 m g 乳糖 1 6 5 m g ショ糖脂肪酸エステル 6 2 m g デキストリン 0 8 2 7 5 m g

[実施例 2 5 ] 健康食品タブレツト

成分配合量（ 3 0 0 m g中）エゴノール誘導体 0 5 m g 還元麦芽糖 8 7 8 m g 卜レハロース 4 1 2 m g 乳糖 1 6 5 m g ショ糖脂肪酸エステル 6 2 m g デキストリン 4 7 8 m g 産業上の利用可能性

以上、詳述したように本発明によれば、新規なメラニン生成抑制剤、美白剤並びにメラニン生成抑制作用及び美白作用を有した組成物が得られる。さらに、メラニン生成抑制作用及び美白作用を有し、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また日焼け等によるしみ、そばかす、肝斑等の皮膚の色素沈着の予防、改善及び治療に優れた効果を有する化粧料、医薬、皮膚外用剤、食品が得られる。さらに、本発明の組成物は、エゴノール誘導体とともに美白剤成分を併用して配合することにより、メラニン生成抑制効果、美白効果を相乗的に向上させることができる。

Claims

請求の範囲下記の式（ 1 )

で示されるエゴノール誘導体からなるメラニン生成抑制剤。

2. 式（ 1) で示されるエゴノール誘導体からなる美白剤。

3. 式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤。

4. 式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有する美白剤。

5. 式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制用組成物。

6.式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有する美白用組成物。

7. 式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有する化粧料。

8. メラニン生成抑制用である、請求の範囲第 7項記載の化粧料。

9. 美白用である、請求の範囲第 7項記載の化粧料。

1 0. 式（1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有する医薬。

1 1.メラニン生成抑制用である、請求の範囲第 1 0項記載の医薬。

1 2. 美白用である、請求の範囲第 1 0項記載の医薬。

1 3.式（ 1 )で示されるエゴノール誘導体を含有する皮膚外用剤。

1 4. メラニン生成抑制用である、請求の範囲第 1 3項記載の皮膚外用剤。

1 5. 美白用である、請求の範囲第 1 3項記載の皮膚外用剤。

1 6. 式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制用食品。

1 7.式（ 1 )で示されるエゴノール誘導体を含有する美白用食品。

1 8. さらに、前記式（ 1 ) で示されるエゴノール誘導体以外の美白剤成分を含有することを特徴とする請求の範囲第 5乃至 1 7項のいずれか一項に記載の組成物、化粧料、医薬、皮膚外用剤又は食品。