WO2003035056A1 - Kombination von liponsäure und glutamin in lebens- und arzneimitteln - Google Patents

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WO2003035056A1 PCT/EP2002/011692 EP0211692W WO03035056A1 WO 2003035056 A1 WO2003035056 A1 WO 2003035056A1 EP 0211692 W EP0211692 W EP 0211692W WO 03035056 A1 WO03035056 A1 WO 03035056A1
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physiologically acceptable
salt
lipoic acid
acceptable derivative
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Klaus Krämer
Erich Roth
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to the use of lipoic acid and glutamine for nutritional supplements, in functional foods and for therapeutic purposes, agents with a corresponding combination of active ingredients and agents in the form of commercial packs with corresponding combination preparations or monopreparations for combined use.
  • Lipoic acid can be found in almost every cell in an organism. Antiphlogistic, analgesic and cytoprotective properties as well as their antioxidative effect make lipoic acid an interesting active ingredient for pharmacy, cosmetics, nutritional science and related areas (biothiols in health and di-
  • lipoic acid iv, 25 mg / kg body weight
  • dihydrolipoic acid 50 and 100 mg / kg body weight
  • US-A-5,990,152 US-A-5,994,393 relates to a further modification of lipoic acid.
  • Useful lipoic acid analogs are proposed in WO 99/45922.
  • Combinations of lipoic acid and vitamins for the production of medicaments are described in EP 0 572 922 AI.
  • Glutamine is the quantitatively most important free amino acid of the human body (see Roth E, et al., Wien Klin Klin Klin Klin Klin Nys ⁇ hr 108: 669-676). While glutamine is absolutely essential for the growth of cells in cell culture, this essential is in
  • glutamine is synthesized from other, also essential amino acids.
  • the skeletal muscle is the most important organ that synthesizes glutamine. Glutamine is not only found in the state of hunger or in the state of clinical protein catabolism, but also in the postprandial diet.
  • the organs that absorb glutamine are primarily the intestine, the immune cells, the kidney (for buffering the acidic valences) and, depending on the physiological status, the liver.
  • Glutamine appears primarily for rapidly proliferating cells, such as mucosa cells and immune cells,
  • glutamine is not only important as a nitrogen donor and protein component, but can also have a cell-regulating potency similar to a hormone or a cytokine. This is how glutamine stimulates the expression of surface antigens on monocytes
  • the present invention therefore relates to the use of at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof and at least one glutamine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, for food supplements, in functional foods and for therapeutic purposes.
  • the use according to the invention represents a combination application, ie the use of at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof - hereinafter also referred to as "lipoic acid component" for simplification - and the use of at least one glutamine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof - in hereinafter also referred to as glutamine component for the sake of simplicity - takes place in a context appropriate to the purpose, in particular with a view to optimal effectiveness.
  • the lipoic acid component and the glutamine component can in principle be administered together in one formulation or separately in at least two different formulations.
  • the administration of separate formulations includes both the simultaneous administration, that is to say administration at essentially the same times or immediately following one another, as well as the administration at intervals, that is to say at different times.
  • a special embodiment of the time-spaced administration is realized by the alternate administration of the components, for example with an early / late daily rhythm. Simultaneous application is preferred.
  • the present invention relates both to the use of at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof and the use of at least one glutamine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, for use supported by glutamine or lipoic acid.
  • the invention relates to compositions based on a combination i) of at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof; and ii) based on at least one glutamine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, and, where appropriate, further active ingredients, it being possible for the active ingredient components, in particular components i) and ii), to be formulated jointly or separately.
  • lipoic acid denotes 5- (1,2-di-thiolan-3-yl) valeric acid, also called thioctic acid, thioctanoic acid or thioctic acid, of the formula I.
  • optical isomers covered by this formula are included both as mixtures, for example racemates, and in pure form, for example R or S enantiomers.
  • the preferred isomer is the (R) -5- (1,2-dithiolan-3-yl) valeric acid of the formula II
  • Lipoic acid mixtures with an (R) -enantiomeric excess (ee) of at least 40% are preferred.
  • the (R) enantiomeric excess is preferably at least 80%, in particular at least 98%.
  • ee [%] (RS) / (R + S) x 100.
  • R and S are the descriptors of the ClP system for the two enantiomers and give the absolute configuration at the asymmetric C (5) atom again.
  • Lipoic acid derivatives include, in particular, synthetic precursors and metabolites of lipoic acid, in particular dihydrolipoic acid. Lipoamide, lipoyl lysine, di-6, 8-bis-noriponic acid and tetranorliponic acid can be mentioned as further metabolites.
  • Other suitable lipoic acid derivatives are, for example, the esters, thioesters described in WO 99/45922 as lipoic acid analogs of the formula (I) and amides of lipoic acid with amino alcohols, aminothiols or diamines, which are part of the present application by reference. According to the statements on lipoic acid, the respective optical isomers of the derivatives also belong to it.
  • the physiologically acceptable salts of lipoic acids or lipoic acid derivatives are preferably base addition salts.
  • the base addition salts include salts with inorganic bases, for example metal hydroxides or carbonates of alkali, alkaline earth or transition metals, or with organic bases, for example ammonia or basic amino acids such as arginine and lysine, amines, e.g.
  • Salts with inorganic bases e.g. Na, K, Mg, Ca, Zn, Cr and Fe salts, and for the area of enteral processing the trometamol salt.
  • glucose denotes 2-aminopentanoic acid 5-amide of the formula III
  • optical isomers covered by this formula both as mixtures, e.g. Racemate, as well as in pure form, e.g. R or S enantiomers included.
  • the preferred isomer is the (S) -2-aminopentanoic acid 5-amide, also referred to as L-glutamine, of the formula IV
  • NH 2 Glutamine mixtures with an (S) enantiomeric excess (ee) of at least 60% are preferred.
  • the (S) -antiomeric excess is preferably at least 90.0%, in particular at least 99.9%.
  • Glutamine derivatives include, in particular, synthetic precursors and metabolites of glutamine, that is to say, in particular dipeptides, in particular L-alanyl-L-glutamine and L-Gycyl-L-glutamine. According to the explanations on glutamine, the respective optical isomers of the derivatives also belong to it.
  • physiologically acceptable salts of glutamines or glutamine derivatives include both base and acid addition salts.
  • the base addition salts include salts of glutamines or glutamine derivatives with the bases mentioned above in connection with lipoic acid and lipoic acid derivatives.
  • the acid addition salts include salts of glutamines or glutamine derivatives with inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, or organic acids, especially carboxylic acids, e.g. Acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid or sulfonic acids, e.g. Methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid, and the like.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid
  • organic acids especially carboxylic acids, e.g. Acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid or sulfonic acids, e.g.
  • the use according to the invention can also include other active ingredients.
  • active ingredients can be, in particular, those whose action is similar to, or supplements, the lipoic or glutamine-mediated action. It may be advantageous to administer antioxidants, polycosanols, S-adenosylmethionine, choline, flavonoids, lignans, isoflavones in addition to the combination according to the invention. Vitamins, cofactors, trace elements, in particular Cr, Se, Mn, Zn, minerals, amino acids and other essential nutrients can also be useful. For practical reasons, fatty acids are also often included, possibly in the form of glycerides.
  • Polyunsaturated fatty acids especially ⁇ u-3- and ⁇ -6-PUFA, eg arachidonic acid and especially do ⁇ osahexaenoic acid and / or eicosapentaenoic acid; Phospholipids, especially phosphatidylcholine, phosphatidylserine and phosphatidylethanolamine; Antioxidants, especially vitamin E, in particular as to ⁇ opherol, tocopherol acetate or tocopheryl acid succinate, and vitamin C, in particular as ascorbic acid, Na, Ca or K ascorbate, or as ⁇ orbyl-6-palmitate, flavo- noide, isoflavones, lignans, tocotrienols, etc. are preferably administered together with the lipoic acid and glutamine components.
  • Phospholipids especially phosphatidylcholine, phosphatidylserine and phosphatidylethanolamine
  • Antioxidants especially vitamin E, in particular as to
  • a particular embodiment of the present invention is based on the combination of lipoic acid with an R-enantiomer excess, in particular as a trometamol salt, and glutamine with an S-enantiomer excess, in particular in the form of a dipeptide.
  • the invention includes the treatment of individuals in the context of therapeutic applications, a dietary supplement, a dietary nutrition strategy or in the area of enriched foods (functional foods).
  • the supply of active substance combination according to the invention guaranteed with normal nutrition is supplemented.
  • the active ingredient combination according to the invention is also to be regarded as a nutrient combination.
  • the purpose of this nutritional supplement can be to compensate for corresponding nutritional deficiencies or to ensure that these active ingredients are supplied in excess of the amount guaranteed with normal nutrition.
  • the active ingredient combination according to the invention can also be used in the context of nutritional therapy, e.g. with parenteral or enteral nutrition.
  • the use according to the invention for food supplementation also serves nutritional purposes, in particular the treatment of corresponding deficiency symptoms or the change in certain states of an individual, which can be compensated for or brought about by a nutritional supplementation of the active substance combination according to the invention.
  • the failure phenomena and changeable states include the disorders or effects which can be treated according to the invention and which can be treated in accordance with the following. In this sense, one aspect is to prevent glutathione deficiency or to make up for an existing deficiency.
  • the use according to the invention for therapeutic purposes relates in particular to the treatment of disorders which are associated with a glutathione deficiency. Accordingly, one aspect of the use according to the invention is directed towards the stabilization of the cellulose change. Stabilization of the cellulose change is understood according to the invention to mean a time delay or an at least partial reversion of a change in one or more metabolism parameters causing metabolic disorders.
  • a special aspect concerns the cellular glutathione substance change. From this point of view, the metabolic parameters in particular are intracellular concentrations of reduced (GSH) and oxidized glutathione (GSSG) or the ratio of GSH to GSSG.
  • the stabilization of the cellular glutathione substance change relates to an increase in the intracellular concentration of GSH and / or GSSG, advantageously above all GSH, and in particular an increase in the GSH / GSSG concentration ratio.
  • the ratio of reduced glutathione (GSH) to oxidized glutathione (GSSG) is advantageously at least about 500.
  • Particular embodiments of the use according to the invention relate primarily to the glutathione metabolism in hepatocytes or spleen and advantageously intestinal cells, in particular small intestine cells, here in particular cells of the GALT (well-associated lymphoid tissue), which in particular include cells from Peyer's see plaques.
  • GALT well-associated lymphoid tissue
  • the active substance combination according to the invention is thus useful for treating a depletion of intracellular glutathione, in particular in the case of ischemia reperfusion (reperfusion syndrome); myocardial infarction; respiratory failure; Cancer; Diabetes, eg in type 2 diabetes to increase insulin sensitivity (De Mattia G, et al., Metabolism 47: 993-997; 1998); Liver diseases (depletion of hepatic glutathione), for example damage to the hepatocytes and endothelial cells by chemotherapy, in particular after bone marrow transplantation (Brown SA, et al., Bone Marrow Transplantation 22: 281-284; 1998); Alzheimer; inflammatory bowel diseases (Sido B, et al., Gut 42: 485-492; 1998; Miralles-Barra ⁇ hina 0, et al., Clin Nutrition 18: 313-317; 1999); in clinical protein catabolism, eg after operations, trauma, burns, in sepsis and / or in
  • Another particular aspect relates to the use of the active ingredient combination according to the invention for modulating the spleen and advantageously the intestinal immunology.
  • This includes, above all, an increase in the number of lymphocytes in the GALT (well-associated lymphoid tissue), e.g. B. the lamina basement, the intestinal epithelium, the mesenterial lymph nodes and in particular the Peyer 'see plaques.
  • the associated effects according to the invention include an increase in lymphocyte proliferation; differentiation of B cells into antibody-producing cells; immunoglobulin production, T cell activation; the monocyte and macrophage function.
  • Preferred embodiments of the present invention are directed to the treatment of one of the following diseases: sepsis; ARDS; Crohn's disease; colitis; Short bowel syndrome; Intestinal transplantation; diarrhea; enteritis; Infectious diseases; pancreatitis; Cirrhosis; AIDS.
  • the treatment according to the invention becomes more important in adults with increasing age. In the group of over
  • the treatment brings special advantages to 40-year-olds and especially those over 50 years of age. This also applies to burn-out syndrome and increased physical performance, e.g. in athletes.
  • Disorders or diseases to be treated according to the invention are generally characterized by progressive development, i.e. the states described above change over the course of time, the degree of severity generally increases and, if necessary, states can merge or further states can join existing states.
  • Preventive treatment is a particularly valuable aspect of the treatment according to the invention.
  • the treatment according to the invention can be used to treat a large number of signs, symptoms and / or malfunctions which are related to the disorders and conditions mentioned above. These include, for example, infections, flu infections, convalescence, poor general condition, increased physical performance, stress.
  • One aspect of a treatment in the sense of the invention relates to the treatment of acute or chronic disorders, conditions, indications, symptoms and / or malfunctions; A purpose of this treatment is to remedy the disorders, regulate the conditions, or alleviate the symptoms, symptoms and / or malfunctions.
  • Another aspect relates to preventive treatment (prophylaxis), in particular in reference to the aforementioned Disorders of oxidative cause; one purpose of this treatment is to avoid the occurrence of the disorders, conditions, signs, symptoms and / or malfunctions, including a delay in the occurrence.
  • Treatment can be symptomatic, for example as symptom suppression. It can be short-term, medium-term, or it can also be long-term treatment, for example in the context of maintenance therapy.
  • the treatment can also be carried out in cures, for example in the form of continuous treatments lasting several days or several weeks, which alternate with taking breaks.
  • the use of the active ingredients described according to the invention includes a process as part of the treatment.
  • the individual to be treated preferably a mammal, in particular a human, and also a useful or domestic animal, is given an effective amount of lipoic acid component and an effective amount of glutamine component, generally in accordance with pharmaceutical, veterinary or food-related practice formulated, administered.
  • Whether such treatment is indicated and in what form it has to be done depends on the individual case and can be subject to both a professional medical (usually third-party diagnosis) and a non-professional assessment (usually self-diagnosis), the existing signs, symptoms and / or develop malfunctions, risks, certain signs, symptoms and / or malfunctions, and other factors.
  • the treatment is usually given by administration once, several times or continuously, daily, optionally together or alternating with other active substances or preparations containing the active substance. It is important according to the invention that more glutamine than lipoic acid is administered to the individual to be treated. In general, a molar ratio of glutamine to lipoic acid of at least about 3, preferably at least about 6, in particular at least about 10 and particularly advantageously at least about 25 is used.
  • an individual to be treated with a body weight of about 70 kg is given a daily dose of about 1 mg to 5 g, preferably of about 10 mg to 1 g of lipoic acid; and from about 1 g to 200 g, preferably from about 5 g to 100 g of glutamine when given orally, or preferably from about 5 mg to 1 g of lipoic acid, and from about 5 g to 100 g of glutamine when given parenterally.
  • Active ingredient quantities and proportions relate to the active ingredient, ie lipoic acid and glutamine, so that a corresponding conversion has to be carried out for salts and derivatives.
  • the invention also relates to the production of agents for treating an individual, preferably a mammal, in particular a human being, and also a useful or domestic animal.
  • the present invention therefore also relates to compositions comprising i) at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof; ii) at least one glutamine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof; and and optionally at least one further active ingredient and a formulation base.
  • Agents according to the invention are therefore based on a combination of active ingredients and, if appropriate, a formulation basis.
  • the means include in particular pharmaceutical means, food supplements and foods, in particular functional or dietetic foods.
  • the foods according to the invention additionally have an active ingredient-related function, which relates in particular to the active ingredient combination according to the invention. They are therefore referred to as functional or dietetic foods.
  • Dietary supplements are used to supplement the daily diet with the active ingredient combination according to the invention, the nutritional function of the dietary supplement taking on a separate role.
  • the active ingredient combination in the sense of the invention comprises as active ingredient component i) at least one lipoic acid, a physiologically acceptable derivative or salt thereof. Mixtures of these forms are possible, but should only be considered in certain cases.
  • the active ingredient component i) consists of lipoic acid, preferably at least 90% by weight and in particular at least 99% by weight of the (R) -enantiomer, the percentages by weight being based on the total weight of the active ingredient component i) ,
  • the active ingredient combination in the sense of the invention comprises as active ingredient component ii) at least one glutamine, a physiologically acceptable derivative or salt thereof.
  • active ingredient component ii) at least one glutamine, a physiologically acceptable derivative or salt thereof.
  • the active substance combination in the sense of the invention can comprise further active substances as active substance component iii), for example the active substances mentioned above in this connection.
  • the proportion of the active ingredient combination in the formulation is greater than a proportion which may be present in natural sources, in particular foods.
  • the agents according to the invention are enriched with regard to the combination of active ingredients, in particular in comparison to foods.
  • the proportion of the active ingredient combination from i) and ii) in the formulation is preferably greater than approximately 0.5% by weight, advantageously greater than approximately 1% by weight and in particular greater than approximately 2% by weight.
  • the proportion of i) is more than 0.01% by weight, preferably more than 0.05% by weight and in particular more than 1% by weight; the proportion of ii) more than 1% by weight, preferably more than 5% by weight and in particular more than 10% by weight.
  • the proportion from i) and ii) is generally about 1 to 60% by weight, preferably about 5 to 35% by weight and in particular about 10 to 30% by weight, in In the case of a food supplement and especially in the case of food, it may be correspondingly lower if the formulation is administered in larger amounts.
  • the formulation basis of formulations according to the invention contains physiologically acceptable auxiliaries.
  • Physiologically acceptable are the auxiliary substances known to be used in the field of pharmacy, food technology and related fields, in particular those listed in relevant pharmacopoeias (e.g. DAB, Ph. Eur., BP, NF), and also other auxiliary substances whose properties do not conflict with physiological application ,
  • Auxiliaries in the sense of the invention can also have a nutritional value and are therefore generally used as a food component.
  • Nutrients, especially essential nutrients, can also be included.
  • Suitable auxiliaries can be: wetting agents; emulsifying and suspending agents; preservatives; antioxidants; Antioxidants; chelating agents; coating aids; Emulsion stabilizers; film formers; gelling agents; Odor masking agents; Taste corrections; resins; Hydrocolloids; Solvents; Solubilizing agents; Neutralizing agents; permeation; pigments; quaternary ammonium compounds; Refatting and overfatting agents; Ointment, cream or oil base materials; Silicone derivatives; spreading aids; stabilizers; Sterilanzien; Fundamentals of the suppository; Tablet auxiliaries, such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings; Propellant; Desiccant; Opacifiers; Thickener; waxes; plasticizers; White oils.
  • a design in this regard is based on professional knowledge, as is shown, for example, in Fiedler, HP, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
  • Food components usually contain one or more amino acids, carbohydrates or fats and are suitable for human and / or animal nutrition. They include individual components, often vegetable but also animal products, in particular sugar, if appropriate in the form of syrups, fruit preparations, such as fruit juices, nectar, fruit pulps, purees or dried fruits, for example apple juice, grapefruit juice, orange juice, applesauce, tomato sauce, tomato juice, tomato puree; Cereal products, such as wheat flour, rye flour, oatmeal, corn flour, barley flour, spelled flour, corn syrup, and starches of the cereals mentioned; Dairy products such as milk protein, whey, yogurt, lecithin and milk sugar.
  • fruit preparations such as fruit juices, nectar, fruit pulps, purees or dried fruits, for example apple juice, grapefruit juice, orange juice, applesauce, tomato sauce, tomato juice, tomato puree
  • Cereal products such as wheat flour, rye flour, oatmeal, corn flour, barley flour, spelled flour, corn syrup, and starches of the cereals
  • the essential nutrients include in particular vitamins, provitamins, minerals, trace elements, amino acids and fatty acids.
  • the essential amino acids are isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan and vallin. These also include semi-essential amino acids, which have to be added, for example, in growth phases or deficiency states, such as arginine, histidine, cysteine and tyrosine.
  • trace elements essential trace elements and minerals, the necessity of which has been proven for humans and the lack of which leads to the manifestation of clinical symptoms: iron, copper, zinc, chromium, selenium, calcium, magnesium, sodium, potassium, manganese, cobalt, molybdenum, Iodine, silicon, fluorine, chlorine, phosphorus.
  • the sum of the active ingredient component and the formulation base is generally 100% by weight.
  • suitable formulations for food supplements are capsules, tablets, pills, powder bags, liquid ampoules and vials with drip inserts, and the remainder of the medicinal forms mentioned below.
  • suitable pharmaceutical formulations are solid pharmaceutical forms, such as powders, powders, granules, tablets, in particular film-coated tablets, pastilles, sa ⁇ hets, ca ⁇ hets, dragees, capsules such as hard and white gelatin capsules, suppositories or vaginal pharmaceutical forms, semi-solid pharmaceutical forms such as ointments, creams, hydro- gels, pastes or plasters, and liquid pharmaceutical forms, which are used in the present case in particular for parenteral or enteral nutrition, such as solutions, emulsions, in particular oil-in-water emulsions, suspensions, injection and infusion preparations.
  • implanted delivery devices can be used for the administration of active substances according to the invention. Liposomes or microspheres can also be used.
  • Food-technical formulations generally have the usual form and are preferred in the form of toddler food, breakfast preparations, especially in the form of muesli or bars, sports drinks, complete meals, in particular as part of totally balanced diets, dietary preparations such as diet drinks, diet meals and diet bars, offered.
  • the formulations are generally administered by enteral or parenteral and preferably by the oral route.
  • enteral administration concerns application via a probe (probe food).
  • Parenteral administration relates in particular to central or peripheral venous administration.
  • the active compounds are usually mixed or diluted with a suitable excipient, in some cases also known as an excipient.
  • Excipients can be solid, semi-solid or liquid materials that serve as vehicles, carriers or media for the active ingredient. If necessary, other auxiliary substances are added in a manner known per se. Shaping steps, possibly in connection with mis-processes, can be carried out. be performed, for example granulation, compression and the like.
  • the active ingredient components can be formulated together. However, they can also be processed separately first and then in a compartmented, e.g. multilayer drug form can be merged. In this way, possible drug incompatibilities and different drug properties such as bioavailability, stability, solubility and the like can be taken into account.
  • Gastric resistant formulations are suitable for enteral and especially oral administration.
  • the present invention furthermore relates to compositions in the form of a commercial pack containing at least one composition based on i) at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, and / or ii) at least one glutamine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, and optionally with Instructions for the combined use of lipoic acids, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, and glutamines, physiologically acceptable derivatives or salts thereof.
  • One embodiment of this subject matter according to the invention relates to trade deals with at least one, in particular pharmaceutical, agent of the type described above with an active ingredient combination according to the invention.
  • This embodiment also includes commercial packs with several combination preparations in different dosages or formulations.
  • Commercial packages of this embodiment accordingly contain the active ingredient components i) and ii) in common formulation.
  • Another embodiment relates to commercial deals with two or more, spatially separate, in particular pharmaceutical, agents, at least two of which comprise different active ingredients. These agents can in particular be monopreparations, in particular those with active ingredient components i) or ii).
  • the commercial pack contains instructions within the meaning of the invention for the combined use of the means comprising i) or ii).
  • Commercial packs of this embodiment accordingly contain the active ingredient components i) and / or ii) in separate formulations, ie in the form of generally two agents which are spatially separated from one another.
  • a further embodiment relates to commercial packs with at least one, in particular pharmaceutical, agent based on i) at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, or ii) at least one glutamine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof.
  • the commercial package contains instructions in the sense of the invention for the dual use of the composition in combination with the other active ingredients forming the active ingredient combination according to the invention, which are not part of the commercial package, in the form of at least one further composition.
  • Commercial packs of this embodiment accordingly contain part of the active ingredient combination according to the invention. The part not included is included as part of the enclosed instructions.
  • L-glutamine L-glutamine
  • LA R-lipoic acid
  • FIG. 1 shows the absolute (la) or (lb) concentration of reduced glutathione (GSH) human Jurkat T-cells plotted in the form of a bar graph (lb) or based on the initial concentration before the addition of glutamine (gin) and / or lipoic acid (LA) ;
  • compositions a) White gelatin capsule with lipoic acid and glutamine (lipoic acid 50 mg + glutamine 1 g) lipoic acid 50 mg
  • composition like Glamin (Fresenius-Kabi) plus 400 mg lipoic acid
  • Nitrogen source protein + oligoproteins + glutamine dipeptides 6 g
  • Carbohydrates (maltodextrins, polysccharides, Sa ⁇ arose) 12 g
  • Glutamine (Alanylglutamine, Gly ⁇ ylglutamine) 25 ⁇ g 5 Vitamin E 200 mg
  • human Jurkat T cells and U937 cells a human myelomonocytic cell line
  • RPMI 1640 medium Bio Whittaker, Belgium
  • FCS heat-inactivated fetal calf serum
  • peniillin / streptomycin Life Technologies, Scotland
  • 2mM L-glutamine Sigma, MO
  • the cells were washed twice with PBS, resuspended in standard medium (RPMI 1640 with 10% FCS, 1% streptomycin / penicilin, without L-glutamine) in a concentration of 2x105 cells / ml and transferred to 25 ⁇ m 3 culture bottles.
  • standard medium RPMI 1640 with 10% FCS, 1% streptomycin / penicilin, without L-glutamine
  • the treatment of the 0 cells was carried out with or without the addition of 2 mM glutamine and in each case with or without 100 ⁇ M lipoic acid over a period of 4, 8, 24 or 48 hours.
  • the cells were harvested and washed twice with PBS. 2 ⁇ 10 6 cells were resuspended in sulfosalicylic acid (6.5% in aqua dest; Merck, Germany) and incubated on ice for 15 min. The supernatant after pelleting the cells (5,000 g, 10 min) was removed and stored at -20 ° C. by HPLC until the glutathione was determined.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung wenigstens einer Liponsäure, eines physiologisch akzeptablen Derivates oder Salzes davon; und wenigstens eines Glutamins, eines physiologisch akzeptablen Derivates oder Salzes davon, zur Nahrungsergänzung, in funktionalen Lebensmitteln (functional foods) und zu therapeutischen Zwecken, nämlich insbesondere zur Behandlung bestimmter, mit einer Glutathion-Defizienz einhergehender Störungen. Beschrieben werden auch Mittel mit einer entsprechenden Wirkstoffkombination sowie Mittel in Form von Handelspackungen mit entsprechenden Kombinationspräparaten oder Monopräparaten zur kombinierten Anwendung.

Description

Kombination von Liponsäure und Glutamin in Lebens- und Arzneimitteln.
5 Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Liponsäure und Glutamin zur Nahrungsergänzung, in funktionalen Lebensmitteln (functional foods) und zu therapeutischen Zwecken, Mittel mit ei- 10 ner entsprechenden Wirkstoffkombination sowie Mittel in Form von Handelspackungen mit entsprechenden Kombinationspräparaten oder Monopräparaten zur kombinierten Anwendung.
Als Coenzym bei der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketosäuren
15 findet man Liponsäure in nahezu jeder Zelle eines Organismus. An- tiphlogistisσhe, analgetisσhe und cytoprotektive Eigenschaften wie auch ihre antioxidative Wirkung machen die Liponsäure zu einem interessanten Wirkstoff für Pharmazie, Kosmetik, Ernährungswissenschaft und angrenzende Gebiete (Biothiols in Health and Di-
20 sease, Herausgeber Packer L. und Cadenas E., Marcel Dekker Inc., New York, Basel, Hongkong; Biwenga GP, et al., Gen Pharmac 29:3:315-331; 1997; Packer L, et al . , Free Rad Biol Med 19:2:227-250; 1995). So wird über verschiedene Studien an diabe- tischen Patienten berichtet, bei denen die Verabreichung von Li-
25 ponsäure Wirkung zeigte (z.B. Jacob et al., in Free Radiσal Bio- logy & Medicine, Vol. 27, Nos. 3/4 (1999) 309-314, und BioFactors 10 (1999) 169-174). Auch berichteten Stoll et al. in Pharmaσology Biochemistry and Behavior, Vol. 46, S. 799-805 (1993) und in Ann. NY Acad. Sei., Vol. 717, S. 122-128 (1994), daß Liponsäure das
30 Langzeitgedächtnis alter Mäuse bzw. kognitive Fähigkeiten von Nagern verbessern kann. Han D. et al. in American Journal of Phy- siology 273: R 1771-1778 (1997) postulieren einen Liponsäure-ver- mittelten Schutz gegen die Glutamat-induzierte Depletion von intrazellulärem Glutathion und versuchen damit eine mechanistische
35 Erklärung für die in Ischämie-Modellen an Ratten beobachtete neu- roprotektive Wirkungen von Liponsäure zu geben. Bei experimentell hervorgerufener zerebralen Ischämie bewirkte Liponsäure (iv, 25 mg/kg KG) und auch Dihydroliponsäure (50 und 100 mg/kg KG) eine Reduzierung der Infarktgröße (Panigrahi M, et al., Brain Res
40 717:184-188; 1996). Hagen T. M. et al . , in FASEB J. 13, 411-418 (1999) beobachteten an Ratten eine Verbesserung der mitoσhondria- len Funktion nach oraler Gabe von (R)- -Liponsäure. Eine zweimalige subkutane Injektion von Liponsäure (25 mg/kg Körpergewicht) führte zu einer signifikanten Verringerung eines durch Buthionin-
45 sulfoximin hervorgerufenen Grauen Stars in einem experimentellen- Rattenmodell (Maitra I, et al., Free Rad Biol Med 18:4:823-829; 1995). Nicht nur das R-Enantiomer bzw. das racemische Gemisch sollen dabei wirksam sein, sondern auch das S-Enantiomer (Maitra I, et al., Bioσhem Biophys Res Comms 221:422-429; 1996). In einem Diabetesmodell wurde gleichfalls gezeigt, daß die durch Diabetes hervorgerufene Schädigung der Linsen sowie Veränderungen im Re- 5 doxstatus teilweise verhindert wurden (Obrosova I, et al., Diabe- tologia 41:1442-1450; 1998. Über eine Verringerung oxidativen Stresses in Diabetes-Patienten bei einer mehr als 3-monatigen täglichen Gabe von 600 mg Liponsäure wurde von Borσea V, et al berichtet (Free Rad Bio Med 22:11/12:1495-1500; 1999). Ferner
10 wurde gezeigt, daß eine Zufuhr von Liponsäure die Symptome von Vitamin-E Mangelerscheinungen (muskuläre Dystrophie, Gewichtsverlust) verhindert, wenn 6-8 Wochen alten Mäusen, zusätzlich zu einer Vitamin-E Mangeldiät, 1.65 g Liponsäure/kg Körpergewicht erhielten (Podda M, et al., Bioσhem Biophys Res Comms 204:98-104;
15 1994).
In Deutschland sind Liponsäure-haltige Präparate derzeit zur Behandlung von Mißempfindungen bei diabetischer Polyneurapathie gelistet. Formulierungen fester Salze von Liponsäure werden in der
20 US-A-5,990,152 vorgeschlagen. Die US-A-5 , 994, 393 betrifft eine weitere Modifikation von Liponsäure. Brauchbare Liponsäure-Ana- loga werden in der WO 99/45922 vorgeschlagen. Kombinationen von Liponsäure und Vitaminen zur Herstellung von Arzneimitteln werden in der EP 0 572 922 AI beschrieben.
25
Glutamin ist die quantitativ bedeutendste freie Aminosäure des menschlichen Körpers (vgl. Roth E, et al., Wien Klin Wochensσhr 108:669-676). Während Glutamin absolut essentiell für das Wachstum von Zellen in Zellkultur ist, besteht diese Essentialität im
30 menschlichen Körper nicht, da Glutamin hier aus anderen, ebenfalls essentiellen Aminosäuren synthetisiert wird. Der Skelettmuskel ist das wichtigste Glutamin synthetisierende Organ. Glutamin wird nicht nur im Hungerzustand oder im Zustandsbild des klinischen Eiweißkatabolismus, sondern auch im postprandialen Zu-
35 stand vom Skelettmuskel freigesetzt. Glutamin aufnehmende Organe sind vor allem der Darm, die Immunzellen, die Niere (zur Pufferung der sauren Valenzen) und, in Abhängigkeit vom physiologischen Zustandsbild, die Leber. Glutamin scheint vor allem für rasch proliferierende Zellen, wie Mucosazellen und Immunzellen,
40 wichtig zu sein. In jüngster Zeit wird darauf hingewiesen, daß Glutamin nicht nur als Stickstoffdonator und Proteinbestandteil von Bedeutung ist, sondern auch eine zellregulierende Potenz ähnlich einem Hormon oder einem Zytokin haben kann. So stimuliert Glutamin die Expression von Oberflächenantigenen auf Monozyten
45 und Lymphozyten, beeinflußt die Bildung von Zytokinen, die Synthese von Streßproteinen (Hitzeschock-Proteinen) und den Gluta- thionspiegel (Hong RW, et al., Ann Surg 213:114-119; 1992; Yu J.C., et al., Clin Nutr 15:261-265; 1996; Denno R, et al., J Surg Res 61:35-38; 1996). Außerdem kann Glutamin den Zellzyklusarrest von G0 zu Gl beeinflussen und die Apoptosefähigkeit von Karzinomzellen verringern. Weitere Untersuchungen haben ergeben, daß eine orale Gabe von Glutamin bei Mäusen eine erhöhte Lymphozytenzahl in den Peyer'sσhen Patches erbrachte (Manhart N, et al., Clin Nutr 19:197-201; 2000).
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte kombinierte Anwendungen von Liponsäuren und Glutaminen eine überraschend effektive Behandlungsmöglichkeit einer Vielzahl von Störungen eröffnen, die mit Glutathion-Defizienz und damit einhergehenden metabolisσhen Ausfallerscheinungen in Zusammenhang stehen, und damit eine ideale Nahrungsergänzung darstellen, Lebensmitteln einen positiven Ein- fluss auf die Gesundheit verleihen und einen hohen therapeutischen Wert besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon und wenigstens eines Glutamins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, zur Nahrungsergänzung, in funktionalen Lebensmitteln (functional foods) und zu therapeutischen Zwecken.
Die erfindungsgemäße Verwendung stellt eine Kombinationsanwendung dar, d.h. die Verwendung wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon - im folgenden zwecks Vereinfachung auch als "Liponsäurekomponente" bezeichnet - und die Verwendung wenigstens eines Glutamins, physiologisch akzep- tabler Derivate oder Salze davon - im folgenden zwecks Vereinfachung auch als Glutamin-Komponente bezeichnet - erfolgt in einem dem Zweck angemessenen Zusammenhang, insbesondere mit Blick auf optimale Wirksamkeit. So können die Liponsäure-Ko ponente und die Glutamin-Komponente prinzipiell gemeinsam in einer Formulierung oder getrennt in wenigstens zwei verschiedenen Formulierungen verabreicht werden. Die Verabreichung getrennter Formulierungen beinhaltet sowohl die gleichzeitige, d.h. zu im Wesentlichen gleichen Zeitpunkten erfolgende oder unmittelbar aufeinanderfolgende, Verabreichung, als auch die zeitlich beabstandete, d.h. zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgende, Verabreichung. Eine besondere Ausführungsform der zeitlich beabstandeten Verabreichung wird durch die abwechselnde Verabreichung der Komponenten, beispielsweise mit einem Früh/Spät-Tagesrhythmus, realisiert. Bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation. Somit betrifft die vorliegende Erfindung sowohl die Verwendung wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon als auch die Verwendung wenigstens eines Glutamins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, zur Glutamin- bzw. Liponsäure-unterstützten Anwendung. In diesem Sinne sind Gegenstand der Erfindung Mittel, die auf einer Kombination i) wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon; und ii) wenigstens eines Glutamins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, sowie gege- benenfalls weiterer Wirkstoffe basieren, wobei die Wirkstoffkom- ponenten, insbesondere die Komponenten i) und ii), gemeinsam oder getrennt formuliert sein können.
Der Begriff "Liponsäure" bezeichnet erfindungsgemäß 5-(l,2-Di- thiolan-3-yl)valeriansäure, auch Thioctsaure, Thioctansaure oder Thioctinsäure genannt, der Formel I
Figure imgf000005_0001
die unter diese Formel fallenden optischen Isomere sowohl als Gemische, z.B. Racemate, als auch in Reinform, z.B. R- oder S-Enan- tiomere, eingeschlossen. Das bevorzugte Isomer ist die (R)-5-( l,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure der Formel II
Figure imgf000005_0002
Bevorzugt sind Liponsäure-Gemisσhe mit einem (R) -Enantiomeren- Uberschuß (ee) von mindestens 40%. Vorzugsweise liegt der (R)-Enantiomeren-Uberschuß bei mindestens 80%, insbesondere mindestens bei 98%.
Der Enantiomeren-Uberschuß (enantiomeric excess, ee) ergibt sich dabei nach folgender Formel: ee[%] = (R-S)/(R+S) x 100. R und S sind die Deskriptoren des ClP-Systems für die beiden Enantiomeren und geben die absolute Konfiguration am asymmetrischen C(5)-Atom wieder. Die enantiomerenreine Verbindung (ee = 100%) wird auch als homochirale Verbindung bezeichnet.
Zu Liponsäurederivaten gehören insbesondere Synthesevorstufen und Metabolite der Liponsäure, also vor allem Dihydroliponsäure. Als weitere Metabolite sind Lipoamid, Lipoyllysin, Di-6, 8-bis-norli- ponsäure und Tetranorliponsäure zu nennen. Weitere geeignete Li- ponsäurederivate sind beispielsweise die in der WO 99/45922 als Liponsäure-Analoga der Formel (I) beschriebenen Ester, Thioester und Amide von Liponsäure mit Aminoalkoholen, Aminothiolen bzw. Diaminen, welche durch Bezugnahme Teil der vorliegenden Anmeldung sind. Den Ausführungen zur Liponsäure entsprechend gehören auch die jeweiligen optischen Isomere der Derivate dazu.
Die physiologisch akzeptablen Salze von Liponsäuren bzw. Lipon- säurederivaten sind im vorliegenden Fall bevorzugt Basenadditionssalze.
Zu den Basenadditionssalzen zählen Salze mit anorganischen Basen, beispielsweise Metallhydroxiden bzw. -carbonaten von Alkali-, Erdalkali- oder Übergangsmetallen, oder mit organischen Basen, beispielsweise Ammoniak oder basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, Aminen, z.B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanol-amin, l-Amino-2-propanol, 3-Amino-l-propanol oder Hexa- methylentetraamin, gesättigten cyclischen Aminen mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, sowie weiteren organischen Basen, beispielsweise N-Me- thylglucamin, Kreatin, Trometamol und Tromethamin, sowie quater- nären Ammoniumverbindungen, wie Tetramethylammonium und dergleichen.
Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Basen, z.B. Na-, K-, Mg-, Ca-, Zn-, Cr- und Fe-Salze, und für den Bereich der ente- ralen Verarbeitung das Trometamol-Salz.
Der Begriff "Glutamin" bezeichnet erfindungsgemäß 2-Aminopentan- säure-5-amid der Formel III
Figure imgf000006_0001
die unter diese Formel fallenden optischen Isomere sowohl als Gemische, z.B. Racemate, als auch in Reinform, z.B. R- oder S-Enan- tiomere, eingeschlossen. Das bevorzugte Isomer ist das (S)-2-Ami- nopentansäure-5-amid, auch als L-Glutamin bezeichnet, der Formel IV
HOOC ^ . CH2. C0NH2
CH ^ CHz^" IV
V
NH2 Bevorzugt sind Glutamin-Gemische mit einem (S ) -Enantiomeren-Uberschuß (ee) von mindestens 60 %. Vorzugsweise liegt der (S)-Enan- tiomeren-Überschuß bei mindestens 90,0 %, insbesondere bei mindestens 99,9 %.
Zu Glutamin-Derivaten gehören insbesondere Synthesevorstufen und Metabolite des Glutamins, also vor allem Dipeptide, insbesondere L-Alanyl-L-glutamin und L-Gycyl-L-glutamin. Den Ausführungen zum Glutamin entsprechend gehören auch die jeweiligen optischen Iso- mere der Derivate dazu.
Zu den physiologisch akzeptablen Salzen von Glutaminen bzw. Glutamin-Derivaten gehören im vorliegenden Fall sowohl Basen- wie auch Säureadditionssalze.
Zu den Basenadditionssalzen zählen Salze von Glutaminen bzw. Glutamin-Derivaten mit den oben in Zusammenhang mit Liponsäure und Liponsäure-Derivaten genannten Basen.
Zu den Säureadditionssalzen zählen Salze von Glutaminen bzw. Glutamin-Derivaten mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbin- säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure oder Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure, und dergleichen.
Neben den Liponsäure- und Glutamin-Komponenten kann die erfin- dungsgemäße Verwendung weitere Wirkstoffe miteinbeziehen. Bei diesen Wirkstoffen kann es sich insbesondere um solche handeln, deren Wirkung der Liponsäure- bzw. Glutamin-vermittelten Wirkung ähnlich ist oder diese ergänzt. So kann es von Vorteil sein, zusätzlich zur erfindungsgemäßen Kombination, Antioxidantien, Poly- cosanole, S-Adenosylmethionin, Cholin, Flavonoide, Lignane, Iso- flavone zu verabreichen. Auch Vitamine, Cofaktoren, Spurenelemente, insbesondere Cr, Se, Mn, Zn, Mineralstoffe, Aminosäuren und andere esssentielle Nährstoffe können zweckmäßig sein. Aus praktischen Gründen werden vielfach auch Fettsäuren, gegebenen- falls in Form von Glyceriden, miteinbezogen. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren, vor allem τu-3- und τπ-6-PUFA, z.B. Arachidon- säure und insbesondere Doσosahexaensäure und/oder Eicosapentaen- säure; Phospholipide, vor allem Phosphatidylcholin, Phosphatidyl- serin und Phosphatidylethanolamin; Antioxidantien, vor allem Vi- tamin E, insbesondere als Toσopherol, Tocopherolacetat oder Toco- pherylsäuresuccinat, und Vitamin C, insbesondere als Ascorbin- säure, Na-, Ca- oder K-Ascorbat, oder Asσorbyl-6-palmitat, Flavo- noide, Isoflavone, Lignane, Tocotrienole, etc. werden bevorzugt zusammen mit den Liponsäure- und Glutamin-Komponenten verabreicht.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung basiert auf der Kombination von Liponsäure mit einem R-Enantiomeren-Über- sσhuß, insbesondere als Trometamol-Salz, und Glutamin mit einem S-Enantiomeren-Überschuß, insbesondere in Form eines Dipeptids.
Die Erfindung beinhaltet im Rahmen therapeutischer Anwendungen, einer Nahrungsergänzung, einer diätetisσhen Ernährungsstrategie oder im Bereiσh angereicherter Lebensmittel (functional foods) eine Behandlung von Individuen.
Im Rahmen der Nahrungsergänzung wird die mit der normalen Ernährung gewährleistete Zufuhr an erfindungsgemäßer Wirkstoffkombination ergänzt. In diesem Sinne ist die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination auσh als Nährstoffkombination zu betrachten. Zweck dieser Nahrungsergänzung kann es sein, entsprechende Ernährungs- mängel auszugleichen oder eine über der mit üblicher Ernährung gewährleisteten Menge liegende Zufuhr dieser Wirkstoffe sicherzustellen. Insbesondere kann die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination auch im Rahmen einer Ernährungstherapie Anwendung finden, z.B. bei parenteraler oder enteraler Ernährung. So dient die er- findungsgemäße Verwendung zur Nahrungsergänzung auch ernährungsphysiologischen Zwecken, insbesondere der Behandlung entsprechender Mangelerscheinungen bzw. der Veränderung bestimmter Zustände eines Individuums, die mit einer nahrungsergänzenden Zufuhr der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination ausgeglichen bzw. bewirkt werden können. Zu den Ausfallerscheinungen und veränderbaren Zuständen gehören die naσhfolgend au geführten, erfindungsgemäß behandelbaren Störungen bzw. erzielbaren Effekte. In diesem Sinne ist es ein Aspekt, einer Glutathion-Defizienz vorzubeugen oder einen bereits bestehenden Mangel auszugleichen.
Die erfindungsgemäße Verwendung zu therapeutischen Zwecken betrifft insbesondere die Behandlung von Störungen, die mit einer Glutathion-Defizienz in Zusammenhang stehen. Demnach richtet sich ein Aspekt der erfindungsgemäßen Verwendung auf die Stabilisie- rung des Zellstoffweσhsels. Unter Stabilisierung des Zellstoff- weσhsels versteht man erfindungsgemäß eine zeitliche Verzögerung oder eine zumindest partielle Reversion einer Stoffwechselstörungen verursachenden Veränderung eines oder mehrerer Stoffweσhsel- para eter. Ein besonderer Aspekt betrifft den zellulären Glutathionstoff- weσhsel. Als Stoffwechselparameter sind unter diesem Aspekt insbesondere intrazelluläre Konzentrationen an reduziertem (GSH) und oxidiertem Glutathion (GSSG) bzw. das Verhältnis von GSH zu GSSG zu nennnen.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Stabilisierung des zellulären Glutathionstoff- weσhsels auf eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von GSH und/oder GSSG, vorteilhafterweise vor allem von GSH, und insbesondere einer Erhöhung des GSH/GSSG-Konzentrationsverhältnis- ses. In diesem Zusammenhang beträgt das Verhältnis von reduziertem Glutathion (GSH) zu oxidiertem Glutathion (GSSG) vorteilhafterweise wenigstens etwa 500.
Besondere Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verwendung betreffen vornehmlich den Glutathionstoffwechsel in Hepatozyten oder Milz- und vorteilhafterweise Darmzellen, insbesondere Dünndarmzellen, hier vor allem Zellen der GALT (gut-associated lym- phoid tissue), zu denen insbesondere Zellen der Peyer'sehen Pla- ques gehören. Damit ist die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination brauchbar zur Behandlung einer Depletierung des intrazellulären Glutathions, insbesondere bei Ischämie-Reperfusion (Reperfusions- syndrom) ; Myokardinfarkt; respiratorisσher Insuffizienz; Krebs; Diabetes, z.B. bei Typ 2 Diabetes zur Erhöhung der Insulinsensi- tivität (De Mattia G, et al . , Metabolism 47: 993-997; 1998); Lebererkrankungen (Depletierung des hepatischen Glutathions), z.B. einer Schädigung der Hepatozyten und der Endothelzellen durch eine Chemotherapie, insbesondere nach Knoσhenmarkstransplantation (Brown SA, et al., Bone Marrow Transplantation 22 : 281-284; 1998) ; Alzheimer; entzündliσhen Darmerkrankungen (Sido B, et al., Gut 42:485-492; 1998; Miralles-Barraσhina 0, et al., Clin Nutrition 18:313-317; 1999); beim klinisσhen Eiweißkatabolismus, z.B. nach Operationen, Traumata, Verbrennungen, bei Sepsis und/oder bei In- tensivpatienten; zur Potenzierung des vasodilatorisσhen Effekts von NO (Kugiyama K, et al., Circulation 97: 2299-2301; 1998); bei einer durch Urämie hervorgerufenen Anämie nach Hämodialyse (Usberti M, et al . , Journal of Nephrology 10: 261-265; 1997); bei Cystischer Fibröse, insbesondere zur verringerten Freisetzung to- xischer oxidierender Verbindungen (Roum JH, et al, Journal of Applied Physiology 87: 438-443; 1999); bei HIV infizierten Patienten (Staal FJT, et al., Aids Research and Human Retroviruses 12:1373-1381; 1996), insbesondere zur Verringerung des HIV Virus in diversen Geweben (Palamara AT, et al., Aids Research and Human Retroviruses 12:1373-1381, 1996). Ein weiterer besonderer Aspekt betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Modulierung der Milz- und vorteilhafterweise der Darmimmunologie. Hiezu gehören vor allem eine Erhöhung der Lymphozyten-Anzahl im GALT (gut-assoσiated lym- phoid tissue), z. B. der Lamina propria, dem Darmepithel, den me- senterialen Lymphknoten und insbesondere den Peyer 'sehen Plaques. Zu den damit zusammenhängenden erfindungsgemäßen Effekten gehören eine Verstärkung der Lymphozytenproliferation; der Differenzierung der B-Zellen in Antikörper-produzierende Zellen; der Immun- globulin-Produktion, der T-Zell-Aktivierung; der Monozyten- und Macrophagen-Funktion .
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung richten sich auf die Behandlung einer der folgenden Erkrankungen: Sepsis; ARDS; Morbus Crohn; Colitis; Kurzdarmsyndrom; Darmtransplantation; Diarrhöe; Enteritis; Infektionskrankheiten; Pankreatitis; Leberzirrhose; AIDS.
Die erfindungsgemäße Behandlung gewinnt bei Erwachsenen mit zu- nehmendem Lebensalter an Bedeutung. In der Gruppe der über
40-jährigen und vor allem der über 50-jährigen bringt die Behandlung besondere Vorteile mit sich. Dies gilt auch im burn out-Syn- drom und bei erhöhter körperlicher Leistung, z.B. bei Sportlern.
Erfindungsgemäß zu behandelnde Störungen bzw. Erkrankungen sind in der Regel gekennzeichnet durch eine progressive Entwicklung, d.h. die vorstehend beschriebenen Zustände verändern sich im Laufe der Zeit, in der Regel nimmt der Sσhweregrad zu und gegebenenfalls können Zustände ineinander übergehen oder weitere Zu- stände zu bereits bestehenden Zuständen hinzutreten. So stellt die vorbeugende Behandlung einen besonders wertvollen Aspekt der erfindungsgemäßen Behandlung dar.
Durch die erfindungsgemäße Behandlung lassen sich eine Vielzahl von Anzeichen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen behandeln, die mit den vorstehend genannten Störungen und Zuständen zusammenhängen. Hierzu gehören beispielsweise Infektionen, grippale Infekte, Rekonvaleszenz, schlechter Allgemeinzustand, erhöhte körperliche Leistung, Streß.
Ein Aspekt einer Behandlung im erfindungsgemäßen Sinne betrifft die Behandlung akuter oder chronischer Störungen, Zustände, An- zeiσhen, Symptome und/oder Fehlfunktionen; ein Zweσk dieser Behandlung ist eine Behebung der Störungen, Regulation der Zu- stände, bzw. Linderung der Anzeiσhen, Symptome und/oder Fehlfunktionen. Ein weiterer Aspekt betrifft eine vorbeugende Behandlung (Prophylaxe), insbesondere im Hinbliσk auf die zuvor genannten Störungen oxidativer Ursache; ein Zweck dieser Behandlung ist es, das Auftreten der Störungen, Zustände, Anzeichen, Symptome und/ oder Fehlfunktionen zu vermeiden, wozu auch eine zeitliche Verzögerung des Auftretens zählt. Die Behandlung kann symptomatisch, beispielsweise als Symptomsuppression ausgerichtet sein. Sie kann kurzzeitig erfolgen, mittelfristig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie, handeln. Die Behandlung kann auch kurweise erfolgen, beispielsweise in Form mehrtägiger oder mehr- wöchiger, kontinuierlicher Behandlungen, die sich mit Einahmepausen abwechseln.
Die erfindungsgemäße Verwendung der beschriebenen Wirkstoffe beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, und auch einem Nutz- oder Haustier, eine wirksame Menge Liponsäure-Komponente und eine wirksame Menge Glutamin-Komponente, in der Regel der pharmazeutischen, tierarz- neilichen oder lebensmittelteσhnologisσhen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht. Ob eine solσhe Behandlung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und kann sowohl einer fachmännischen medizinischen (in der Regel Fremddiagnose) als auch einer nichtfaσhmännisσhen Beurteilung (in der Regel Selbstdiagnose) unterliegen, die vorhandene Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen, Risiken, bestimmte Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere Faktoren miteinbeziehen kann.
Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmaliges, mehrmaliges oder kontinuierliches, tägliches Verabreichen, gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhal- tigen Präparaten. Erfindungsgemäß von Bedeutung ist, daß dem zu behandelnden Individuum mehr Glutamin als Liponsäure verabreicht wird. In der Regel wird ein molares Verhältnis Glutamin zu Lipon- säure von wenigstens etwa 3, bevorzugt von wenigstens etwa 6, insbesondere von wenigstens etwa 10 und besonders vorteilhaft von wenigstens etwa 25 verwendet. Beispielsweise wird einem zu behandelnden Individuum bei etwa 70 kg Körpergewicht eine Tagesdosis von etwa 1 mg bis 5 g, vorzugsweise von etwa 10 mg bis 1 g Lipon- säure; sowie von etwa 1 g bis 200 g, vorzugsweise von etwa 5 g bis 100 g Glutamin bei oraler Gabe, bzw. vorzugsweise von etwa 5 mg bis 1 g Liponsäure, sowie von etwa 5 g bis 100 g Glutamin bei parenteraler Gabe verabreicht. Wirkstoffmengen und -anteile beziehen siσh auf den aktiven Wirkstoff, d.h. Liponsäure und Glutamin, so dass für Salze und Derivate eine entspreσhende Umrechnung zu erfolgen hat.
Die Erfindung betrifft auσh die Herstellung von Mitteln zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Mensσhen, und auσh eines Nutz- oder Haustieres.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch Mittel, enthaltend i) wenigstens eine Liponsäure, physiologisch akzeptable Derivate oder Salze davon; ii) wenigstens ein Glutamin, physiologisch akzeptable Derivate oder Salze davon; und sowie gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Wirkstoff und eine Formulierungsgrundlage .
Erfindungsgemäße Mittel basieren daher auf einer Wirkstoffkombination und gegebenenfalls einer Formulierungsgrundlage.
Zu den Mitteln gehören insbesondere pharmazeutische Mittel, Nah- rungsergänzungsmittel und Lebensmittel, insbesondere funktionale oder diätetische Lebensmittel. Die erfindungsgemäßen Lebensmittel besitzen neben einer vorwiegend nährwertbezogenen Funktion zu- sätzlich eine Wirkstoff ezogene Funktion, welche insbesondere die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination betrifft. Sie werden daher als funktionale oder diätetisσhe Lebens- oder Nahrungsmittel bezeichnet. Nahrungsergänzungsmittel dienen zur Ergänzung der täglichen Ernährung mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination, wobei die nährwertbezogene Funktion des Nahrungserganzungsmittels für sich genommen in den Hintergrund tritt.
Die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung umfaßt als Wirkstoffkomponente i) wenigstens eine Liponsäure, ein physiologisch akzeptables Derivat oder Salz davon. Gemische dieser Formen sind möglich, jedoch nur in bestimmten Fällen in Betracht zu ziehen. Gemäß einer besonderen Ausführungsform besteht die Wirkstoffkomponente i) aus Liponsäure, vorzugsweise zu mindestens 90 Gew.-% und insbesondere zu mindestens 99 Gew.-% aus dem (R)-Enantiomer, wobei die gewichtsprozentualen Angaben auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffkomponente i) bezogen sind.
Weiterhin umfaßt die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente ii) wenigstens ein Glutamin, ein physio- logisch akzeptables Derivat oder Salz davon. Bevorzugt sind die oben als besondere Glutamine aufgeführten Wirkstoffe, vor allem die Dipeptide.
Weiterhin kann die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente iii) weitere Wirkstoffe umfassen, beispielsweise die oben in diesem Zusammenhang genannten Wirkstoffe.
Der Anteil der Wirkstoffkombination an der Formulierung ist größer als ein gegebenenfalls in natürlichen Quellen, insbesondere Lebensmitteln, vorhandener Anteil. In diesem Sinne sind die erfindungsgemäßen Mittel im Hinblick auf die Wirkstoffkombination, insbesondere im Vergleich zu Lebensmitteln angereichert. Der Anteil der Wirkstoffkombination aus i) und ii) an der Formulierung ist vorzugsweise größer als etwa 0,5 Gew.-%, vorteilhafterweise größer als etwa 1 Gew.-% und insbesondere größer als etwa 2 Gew.-%. Insbesondere beträgt der Anteil an i) mehr als 0,01 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 0,05 Gew.-% und insbesondere mehr als 1 Gew.-%; der Anteil an ii) mehr als 1 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 5 Gew.-% und insbesondere mehr als 10 Gew.-%. Im Falle eines pharmazeutischen Mittels liegt der Anteil aus i) und ii) in der Regel bei etwa 1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise bei etwa 5 bis 35 Gew.-% und insbesondere bei etwa 10 bis 30 Gew.-%, im Falle eines Nahrungserganzungsmittels und vor allem bei Lebensmitteln gegebenenfalls entsprechend niedriger, wenn die Formulierung in größeren Mengen verabreicht wird.
Angaben in Gew.-% beziehen sich, sofern nicht anderes angegeben ist, auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer Formulierungen enthält physiologisch akzeptable Hilfsstoffe. Physiologisch akzeptabel sind die im Bereich der Pharmazie, der Lebensmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Hilfstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z.B. DAB, Ph. Eur., BP, NF) gelisteten, und auch andere HilfStoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen. Hilfsstoffe im erfindungsgemäßen Sinne können auch einen Nährwert besitzen und deshalb allgemein als Nahrungskomponente verwendet werden. Auch Nährstoffe, insbesondere essentielle Nährstoffe, können dazu gehören.
Geeignete Hilfsstoffe können sein: Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel; Antioxidantien; An- tireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabi- lisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel; Ge- schmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe; Silikon- Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppo- sitoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füll- Stoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdiσkungs ittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.
Nahrungskomponenten enthalten in der Regel eine oder mehrere Aminosäuren, Kohlenhydrate oder Fette und sind für die menschliche und/oder tierische Ernährung geeignet. Sie umfassen Einzelkomponenten, häufig pflanzliche aber auch tierische Produkte, insbesondere Zucker gegebenenfalls in Form von Sirups, Fruchtzubereitungen, wie Fruchtsäfte, Nektar, Fruchtpulpen, Pürees oder getrocknete Früchte, beispielsweise Apfelsaft, Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelmus, Tomatensauce, Tomatensaft, Tomatenpüree; Getreideprodukte, wie Weizenmehl, Roggenmehl, Hafermehl, Maismehl, Gerstenmehl, Dinkelmehl, Maissirup, sowie Stärken der genannten Getreide; Milchprodukte, wie Milcheiweiß, Molke, Joghurt, Lecithin und Milchzuσker.
Zu den essentiellen Nährstoffen zählen insbesondere Vitamine, Provitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, Aminosäuren und Fettsäuren. Als essentielle Aminosäuren seien genannt Isoleucin, Leu- cin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Va- lin. Dazu gehören auch semi-essentielle Aminosäuren, die beispielsweise in Wachstumsphasen oder Mangelzuständen zugeführt werden müssen, wie Arginin, Histidin, Cystein und Tyrosin. Als Spurenelemente seien genannt: essentielle Spurenelemente und Mineralstoffe, deren Notwendigkeit für den Menschen erwiesen ist und deren Mangel zur Manifestation klinischer Symptome führt: Eisen, Kupfer, Zink, Chrom, Selen, Calcium, Magnesium, Natrium, Kalium, Mangan, Cobalt, Molybdän, Iod, Silicium, Fluor, Chlor, Phosphor. Ebenso Elemente, deren Funktion für den Menschen noch nicht genügend gesichert ist: Zinn, Nickel, Vanadium, Arsen, Lithium, Blei, Bor. Als für den Menschen essentielle Fettsäuren seien genannt: Linolsäure und Linolensäure, ÄRA (Araσhidonsäure) und DHA (Docosahexaensäure) für Säuglinge und möglicherweise EPA (Eicosapentaensäure) und DHA auσh für Erwachsene. Eine umfassende Aufzählung von Vitaminen findet sich in "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr", 1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Er- nährung .
Die Summe aus Wirkstoffkomponente und Formulierungsgrundlage beträgt in der Regel 100 Gew.-%.
Beispiele geeigneter Formulierungen zur Nahrungsergänzung sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulverbeutel, Flüssigampullen und Fläschchen mit Tropfeinsätzen, im übrigen die nachfolgend genannten Arzneiformen.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Saσhets, Caσhets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weiσhgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydro- gele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, die im vorliegenden Fall insbesondere zur parenteralen oder enteralen Ernährung verwendet werden, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser-Emulsionen, Suspensionen, Injektions- und Infu- sionsZubereitungen. Auσh implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen.
Lebensmitteltechnische Formulierungen haben in der Regel die übliche Form und werden bevorzugt in Form von Kleinkindnahrung, Frühstückszubereitungen, vor allem in Form von Müslis oder Riegeln, Sportlerdrinks, Komplettmahlzeiten, insbesondere im Rahmen von total bilanzierten Diäten, diätetische Zubereitungen, wie Diätdrinks, Diätmahlzeiten und Diätriegel, angeboten.
Die Formulierungen werden in der Regel auf enteralem oder paren- teralem und vorzugsweise auf oralem Weg verabreicht. Eine besondere Form der enteralen Verabreichung betrifft die Applikation über eine Sonde (Sondenkost). Die parenterale Verabreichung betrifft insbeondere die zentral- oder periphervenöse Applikation.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden die Wirkstoffe gewöhnlich mit einem geeigneten Hilfsstoff, in manchen Fällen auch als Exzipient zu bezeichnen, vermisσht oder verdünnt. Hilfsstoffe (Exzipienten) können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen. Die Zumisσhung weiterer Hilfsstoffe erfolgt erfor- derliσhenfalls in an siσh bekannter Weise. Es können Formgebungs- sσhritte, gegebenenfalls in Verbindung mit Misσhvörgangen, durch- geführt werden, z.B. eine Granulierung, Komprimierung und ähnliches.
Insbesondere können die Wirkstoffkomponenten gemeinsam formuliert werden. Sie können aber auch zunächst getrennt verarbeitet und anschließend in einer kompartimentierten, z.B. mehrschichtigen Arzneiform zusammengeführt werden. Dadurch kann möglichen Wirk- stoffinkompatibilitäten und unterschiedlichen Wirkstoffeigenschaften, wie Bioverfügbarkeit, Stabilität, Lösliσhkeit und ähn- lichem, Rechnung getragen werden. Magenresistente Formulierungen bieten sich für die enterale und vor allem orale Verabreichung an.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Mittel in Form einer Handelspackung mit wenigstens einem Mittel auf Basis i) wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, und/oder ii) wenigstens eines Glutamins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, sowie gegebenenfalls mit Instruktionen für die kombinierte Verwendung von Liponsäuren, physiologisch akzeptablen Derivaten oder Salzen davon, und Glutaminen, physiologisσh akzeptablen Derivaten oder Salzen davon.
Eine Ausführungsform dieses erfindungsgemäßen Gegenstandes betrifft Handelspaσkungen mit wenigstens einem, insbesondere phar- mazeutisσhen, Mittel der oben beschriebenen Art mit einer erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination. Unter diese Ausführungsform fallen auch Handelspackungen mit mehreren Kombinationspräparaten in unterschiedliσhen Dosierungen oder Formulierungen. Handelspak- kungen dieser Ausführungsform beinhalten demnaσh die Wirkstoffkomponenten i) und ii) in gemeinsamer Formulierung.
Eine weitere Ausführungsform betrifft Handelspaσkungen mit zwei oder mehreren, räumliσh voneinander getrennten, insbesondere pharmazeutisσhen, Mitteln, von denen wenigstens zwei Mittel verschiedene Wirkstoffe umfassen. Bei diesen Mitteln kann es sich insbesondere um Monopräparate handeln, also vor allem solche mit Wirkstoffkomponente i) oder ii). In diesen Fällen beinhaltet die Handelspackung Instruktionen im Sinne der Erfindung für die kombinierte Verwendung der i) bzw. ii) umfassenden Mittel. Handelspackungen dieser Ausführungsform beinhalten demnach die Wirkstoffkomponenten i) und/oder ii) in getrennter Formulierung, d.h. in Form von in der Regel zwei, räumlich voneinander getrennten Mitteln. Eine weitere Ausführungsform betrifft Handelspackungen mit wenigstens einem, insbesondere pharmazeutisσhen, Mittel auf Basis i) wenigstens einer Liponsäure, physiologisσh akzeptablen Derivate oder Salze davon, oder ii) wenigstens eines Glutamins, physiologisσh akzeptablen Derivate oder Salze davon.
Hierbei handelt es siσh um Monopräparate. In diesen Fällen beinhaltet die Handelspaσkung Instruktionen im Sinne der Erfindung für die zweσkgeriσhtete Verwendung des Mittels in Kombination mit den übrigen die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination bildenden Wirkstoffen, die nicht Teil der Handelspackung sind, in Form wenigstens eines weiteren Mittels. Handelspackungen dieser Ausführungsform beinhalten demnach einen Teil der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination. Der nicht enthaltene Teil wird als Teil beiliegender Instuktionen bestimmungsgemäß einbezogen.
Es versteht sich, dass erfindungsgemäße Handelspackungen auch weitere Präparate, insbesondere wirkstoffhaltige Formulierungen, sowie umfassende auch über den vorstehend genannten Inhalt hinausgehende Instruktionen enthalten können.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.
In den Zeichnungen zeigt
für eine Reihe von Testansätzen, denen L-Glutamin (GLN), R-Lipon- säure (LA) oder Kombinationen davon zugesetzt worden waren:
Fig. 1 die in Form eines Balkendiagramms aufgetragene, absolute (la) bzw. auf die Ausgangskonzentration vor Zugabe von Glutamin (Gin) und/oder Liponsäure (LA) bezogene (lb) Konzentration an reduziertem Glutathion (GSH) humaner Jurkat-T-Zellen;
Fig. 2 die in Form eines Balkendiagramms aufgetragene, absolute (2a) bzw. auf die Ausgangskonzentration vor Zugabe von Glutamin (Gin) und/oder Liponsäure bezogene (2b) Konzen- tration an reduziertem Glutathion (GSH) humaner U937-Zel- len. Beispiel 1
Pharmazeutische Mittel a) Weiσhgelatine-Kapsel mit Liponsäure und Glutamin (Liponsäure 50 mg + Glutamin 1 g) Liponsäure 50 mg
Glutamin 1 g
D/L-alpha-Toσopherol 60 mg
Beispiel 2 Funktionales Nahrungsmittel a) Riegel mit Liponsäure und Glutamin (400 mg Liponsäure + Glutamin 4 g / Riegel (60 g) )
Liponsäure 400 mg
Glutamin 4 g D/L-alpha-Toσopherol 150 mg
Sirup aus Fruσtose 4,2 g
Gluσose 12 g
Gebräuntem Zuσker 3 g
Glyσerin 3 g Leσithin 125 mg
Gehärtetes Pflanzenöl 1,2 g
Geröstete Haferflocken 17,975 g
Puffreis 7 g
Geröstete und gehackte Mandeln 5,6 g Kokosflocken 4 g
Beispiel 3: Parenterale Ernährung
3.1. TPN plus Glutamin und Liponsäure:
Zusammensetzung wie Glamin (Fa. Fresenius-Kabi) plus 400 mg Li- ponsäure
3.2. Supplement parenteral: Glutamin und Liponsäure Zusammensetzung wie Dipeptamin (Fa Fresenius-Kabi) plus 400 mg Liponsäure
Beispiel 4: Enterale Ernährung:
4.1. Totale Enterale Ernährung plus Glutamin und Liponsäure
Gehalt pro 100 ml:
Stiσkstoffquelle (Protein + Oligoproteine + Glutamindipeptide) 6 g
Fettquelle
(pflanzl. Öle, mittelk. Triglyzeride, Fisσhöl: ω-3:ω-6 1:3,5) 2,5 g
Kohlenhydrate (Maltodextrine, Polysccharide, Saσσarose) 12 g
Ballaststoffe
(lösliσh + unlösliσh) 1,5 g Liponsäure 400 mg Vitamin C 1000 mg Vitamin E 200 mg Selen 20 μg 5 Mineralien
(Natrium, Kalium, Chlorid, Kalzium, Phosphat, Magnesium) gemäß RDA Spurenelernente
(Eisen Kupfer, Mangan, Jodid, 0 Fluorid, Molybden) gemäß RDA weitere Vitamine gemäß RDA
4.2. Supplement Enteral: Glutamin und Lipomnssääuurree
Glutamin (Alanylglutamin, Glyσylglutamin) 25 ■ g 5 Vitamin E 200 mg
Liponsäure 400 mg
Vitamin C 1000 mg
Vitamin E 200 mg
Selen 200 ug 0
Beispiel 5 Biologisσhe Wirkung
5 Erhöhung intrazellulärer Glutathion-Spiegel
Für die Versuσhe wurden humane Jurkat T-Zellen und U937-Zellen, eine humane myelomonozytäre Zelllinie, verwendet. Jurkat- und U937-Zellen wurden in RPMI 1640 Medium (Bio Whittaker, Belgien) - 0 angereiσhert mit 10% hitzeinaktiviertem fötalem Kälberserum (FCS; Linaris, Deutsσhland ), 1% Peniαillin/Streptomycin (Life Technologies, Schottland) und 2mM L-Glutamin (Sigma, MO) - unter Standardbedingungen (95% Luftfeuσhtigkeit, 5% C02 und 37°C) kultiviert . 5
Nach dem Ernten wurden die Zellen 2x mit PBS gewaschen, in Standardmedium (RPMI 1640 mit 10%FCS, l%Streptomycin/Penicilin, ohne L-Glutamin) in einer Konzentration von 2x105 Zellen/ml resuspendiert und in 25σm3 Kulturflaschen überführt. Die Behandlung der 0 Zellen erfolgte mit bzw. ohne Zugabe von 2mM Glutamin und jeweils mit oder ohne lOOμM «-Liponsäure über einen Zeitraum von 4, 8, 24 bzw. 48h.
j- Nach Ablauf der jeweiligen Behandlungszeit wurden die Zellen geerntet und 2x mit PBS gewaschen. 2xl06 Zellen wurden in Sulfosali- cylsäure (6,5% in aqua dest; Merck, Deutschland) resuspendiert und für 15 min auf Eis inkubiert. Der Überstand naσh Pelletierung der Zellen (5.000g, 10min) wurde abgehoben und bis zur Gluta- thionbestimmung mittels HPLC bei -20°C gelagert.
Wie aus den Figuren 1 und 2 ersichtlich, bewirkt der Zusatz von 0,05 mM Glutamin zum Kulturmedium keine signifikante Konzentrationsveränderung an reduziertem Glutathion (GSH) . Dies gilt auσh bei einem gleichzeitigem Zusatz von 100 μM Liponsäure. Werden allerdings 2 mM Glutamin dem Kulturmedium zugestzt, so erhöhen -*'0 sich nicht nur die Konzentrationen an reduziertem Glutathion signifikant, sondern auch der gleichzeitige Zusatz von Liponsäure in der zuvor noσh inaktiven Konzentration von 100 μM bewirkt einen drastischen Anstieg der GSH-Konzentratuionen.
15
Diese Ergebnisse belegen, daß durch die kombinierte Gabe von Glutamin und Liponsäure synergistische Wirkungen auf den Glutathionstoffweσhsel der hier verwendeten Zelltypen erzielt werden können.
20
25
30
5
0
5

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Wirkstoffkombination aus
i) wenigstens einer Liponsäure, einem physiologisσh akzeptablen Derivat und/oder Salz davon; und ii) wenigstens einem Glutamin, einem physiologisσh akzeptablen Derivat und/oder Salz davon,
zur Nahrungsergänzung.
2. Verwendung einer Wirkstoffkombination aus
i) wenigstens einer Liponsäure, einem physiologisσh akzeptablen Derivat und/oder Salz davon; und ii) wenigstens einem Glutamin, einem physiologisch akzeptablen Derivat und/oder Salz davon,
zur Herstellung eines Mittels zur Stabilisierung des zellulären Glutathion-Stoffwechseis von Milz-, Leber- und/oder Darmzellen.
3. Verwendung nach Anspruch 2, zur Erhöhung intrazellulärer GSH- Konzentrationen.
4. Verwendung einer Wirkstoffkombination aus
i) wenigstens einer Liponsäure, einem physiologisσh akzepta- blen Derivat und/oder Salz davon; und ii) wenigstens einem Glutamin, einem physiologisch akzeptablen Derivat und/oder Salz davon,
zur Herstellung eines Mittels zur enteralen oder parenteralen Behandlung von Störungen, die mit einer Glutathion-Defizienz einhergehen.
5. Verwendung nach Anspruσh 4, wobei die Glutathion-Defizienz Darmzellen betrifft.
6. Verwendung einer Wirkstoffkombination aus
i) wenigstens einer Liponsäure, einem physiologisch akzeptablen Derivat und/oder Salz davon; und ii) wenigstens einem Glutamin, einem physiologisσh akzeptablen Derivat und/oder Salz davon, zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Sepsis; ARDS; Morbus Crohn; Colitis; Kurzdarmsyndrom; Darmtransplantation; Diarrhöe; Enteritis; Infektionskrankheiten; Pankrea- titis; Leberzirrhose; oder AIDS.
7. Verwendung einer Wirkstoffkombination aus
i) wenigstens einer Liponsäure, einem physiologisσh akzeptablen Derivat und/oder Salz davon; und ii) wenigstens einem Glutamin, einem physiologisch akzeptablen Derivat und/oder Salz davon,
zur Herstellung eines Mittels zur Stärkung des Immunsystems.
8. Verwendung nach Anspruch 7, zur Stärkung des Darmimmunsystems .
9. Mittel, enthaltend
i) wenigstens eine Liponsäure, ein physiologisch akzeptables Derivat und/oder Salz davon; und ii) wenigstens ein Glutamin, ein physiologisch akzeptables
Derivat und/oder Salz davon; sowie gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Wirkstoff und eine Formulierungsgrundlage, wobei der Wirkstoffanteil größer als 0.01 Gew.-% Liponsäure und 1 Gew.-% Glutamin ist.
10. Mittel in Form einer Handelspackung mit wenigstens einem Mit- tel auf Basis
i) wenigstens einer Liponsäure, eines physiologisch akzeptablen Derivates und/oder Salzes davon; und/oder ii) wenigstens eines Glutamins, eines physiologisch akzepta- blen Derivates und/oder Salzes davon;
sowie gegebenenfalls mit Instruktionen für die kombinierte Verwendung von Liponsäuren, physiologisch akzeptablen Derivaten und/oder Salzen davon, und Glutaminen, physiologisσh ak- zeptablen Derivaten und/oder Salzen davon, wobei der Wirkstoffanteil größer als 0.01 Gew.-% Liponsäure und/oder 1 Gew.-% Glutamin ist.
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