WO2003025553A2 - Analysegerät zur bestimmung der chemischen struktur und/oder zusammensetzung einer vielzahl von proben und träger zur aufnahme der proben - Google Patents

Analysegerät zur bestimmung der chemischen struktur und/oder zusammensetzung einer vielzahl von proben und träger zur aufnahme der proben Download PDF

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Michael Sander
Benjamin Wicks
Elisabeth Katherine Hill
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Leybold Optics Gmbh
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    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
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    • G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"

Definitions

  • Analyzer for determining the chemical structure and / or composition of a large number of samples and carrier for receiving the samples
  • the invention relates to an analysis device for determining the chemical structure and / or composition of a large number of samples on a support, on which the samples to be examined are arranged in the form of a matrix, with a light source for irradiating the samples, the one from the light source emitted excitation light is suitable to excite the sample material so that it in turn emits an emission light, and with a detector for the emission light.
  • Such analysis devices are used primarily in the biological and pharmaceutical fields to carry out serial examinations with a large number of individual examinations of chemical substances.
  • the examinations are, for example, genetic tests, in which specific gene sequences are searched, DNA sequence analyzes, Zeil analyzes, e.g. B. in blood tests, or to study proteins.
  • the analysis devices In order for this to be done quickly and economically, the analysis devices must be designed so that they can be operated with a high throughput.
  • the investigation methods used are based on the fluorescence and luminance of chemical reagents that are excited by light.
  • the substance to be examined is diluted together with appropriate reagents, e.g. B. specific markers, applied to a carrier.
  • appropriate reagents e.g. B. specific markers
  • a carrier e.g. B. specific markers
  • Two different types of carriers are used. On the one hand, it is a simple glass pane on which the samples to be examined are applied in a uniform two-dimensional matrix in the form of small droplets. These carriers are also called micro-arrays. So-called microplates are also used for other examinations in which the individual samples have a larger volume or are more liquid. These are a large number of tubular shafts arranged close to one another, which are closed on one side by a base.
  • the microplates consist of a plastic material which is generally black, white or transparent and, if the excitation light is irradiated from below, ie through the floor, has a transparent floor.
  • the number of samples taken from a carrier is between 96 and 1,563, depending on the area of application.
  • the carrier provided with the samples is placed in an optical analysis device in which light sources for excitation of luminance or fluorescence, detectors and filters are installed.
  • the devices used up to now are mainly used in laboratories.
  • the demand for such examinations is growing enormously, so that the devices have to be further simplified and reduced in size.
  • the measuring times should be shortened, the sample quantities smaller and the production of the devices should be considerably cheaper.
  • An important point is to improve the signal-to-noise ratio. In order to achieve this, it must be ensured that a larger proportion of the emission light reaches the detector and that the excitation light is kept as far away from it as possible.
  • the invention provides an analysis device according to the preamble of claim 1 with the further features that the sample carrier has an optically effective layer which acts as a wavelength-selective filter, which is set such that the layer preferably reflects light of the wavelength of the emission light.
  • the effect that is achieved with the invention can be explained as follows:
  • the emission light emits essentially uniformly on all sides, so that, because the detector can only detect a small solid angle range, only a fraction of the available light is evaluated ,
  • an optically effective layer that acts as a mirror for the emission light With an optically effective layer that acts as a mirror for the emission light, light from other solid angles also reaches the detector, which significantly increases the yield and thus the signal-to-noise ratio.
  • the layer is itself transparent to the excitation light and therefore, unless it is used to excite the molecules in the sample, does not reach the detector.
  • the optical property of the layer is set such that it has a first wavelength range with a high transmission rate and a second wavelength range with a low transmission rate, the excitation light has a wavelength in the first wavelength range and the emission light has a wavelength in the second wavelength range.
  • the layer thus acts as a bandpass or edge filter, which separates the excitation light from emission light.
  • Such a layer having filter properties can be represented particularly easily if it consists of several layers of dielectric material lying one above the other. Such layers are also referred to as thin film interference coatings.
  • the optically effective layer is therefore z. B. from a plurality of individual layers, which alternately consists of a material with a high refractive index and a material with a low refractive index, wherein the optical thicknesses of the layers are set so that a thin-film interference filter is formed.
  • such layers act as optical bandpass or edge filters with a relatively sharp transition between wavelengths, which are preferably reflected or preferably transmitted.
  • the transition range is approx. 25 nm and can be set with an accuracy of 1.5%. This also applies to the transition wavelength.
  • the filter properties of the layer are now set so that the transmission rate for the emission light is close to zero, which means that the light is strongly reflected by the layer. If, on the other hand, it is ensured that the wavelength of the excitation light lies in the transmission range of the layer, it can be ensured that it does not reach the detector.
  • the layer is either on the top, ie where the samples are located or applied to the underside.
  • the attachment to the top is particularly favorable for optical reasons. This applies in particular to the case in which the excitation light is radiated into the sample in an incident light arrangement, ie enters the sample on the side on which the detector is also located.
  • the samples and in particular some known reagents react with the layer, so that it could be damaged or the measurement could be falsified. If the sample and layer are not chemically compatible, the layer is preferably attached to the underside of the carrier.
  • the inside is preferably provided with the optically active layer.
  • the shaft walls can be mirrored and only the bottom can be provided with the wavelength-selective layer. This causes the incident excitation light to be reflected back from the shaft walls into the sample, thus increasing the excitation rate.
  • the emission light is reflected by the optically active layer at the bottom of the shaft and the mirrored walls and is therefore particularly well focused in the direction of the detector.
  • the invention further relates to a carrier with an optically active layer:
  • the optically active layer consists of a multiplicity of individual layers, which alternately consist of a material with a high refractive index and a material with a low refractive index, the optical thicknesses of the layers being set such that a thin-layer interference filter is formed.
  • Layers of this type act as optical bandpass or edge filters with a relatively sharp transition between wavelengths, which are preferably reflected or preferably transmitted.
  • the filter properties of the layer are now set so that the transmission rate for the emission light is close to zero, which means that the light is strongly reflected by the layer. If, on the other hand, it is ensured that the wavelength of the excitation light lies in the transmission range of the layer, it can be ensured that it does not reach the detector.
  • Such layers are also referred to as thin-film interference coatings, which consist of a plurality of individual dielectric layers.
  • the optically active layer is preferably built up in a high vacuum by removing individual molecules.
  • the carrier must not be heated if it is to be made of inexpensive plastic.
  • the invention therefore provides that plasma or ion-assisted electron beam evaporation is used to produce the layers. With this method, very uniform layers of high density can be applied, and the spectral properties of the coating can be achieved by direct optical control during the application. This produces a filter of particularly high quality, i. H. the transition between the wavelengths that the filter passes and those that are reflected is very discrete.
  • Materials typically used for the coating are silicon oxide (low refractive index) as well as titanium oxide, tantalum pentoxide (TA 2 0 5 ) and niobium dioxide (high refractive index). These materials have the advantage that they are largely chemically inert and none May cause falsification of the reaction with the substance to be detected.
  • the high density achieved by the coating process also effectively prevents the diffusion of molecules from the plastic carrier into the samples.
  • layer properties are achieved which make the spectral filter properties insensitive to the influence of temperature fluctuations and contact with liquids.
  • the thicknesses of the individual layers are determined using a computer program, so that the spectral properties of the filter are adapted to the respective application.
  • the transition wavelength can be determined in this way in advance and set so that it harmonizes with the expected emission wavelength.
  • FIG. 1 shows the cross section through a flat sample carrier (micro-array)
  • Fig. 2 shows a cross section through a single slot of a microplate
  • Fig. 3 shows a typical transmission curve of an optically active layer according to the invention.
  • a carrier 1 consists of a flat glass or plastic pane 2, on the upper side of which a large number of samples 3 are applied in a punctiform manner.
  • the underside of the pane 2 ' is provided with an optically active layer 4, which is described in more detail below and acts as a filter.
  • Excitation light in an incident light arrangement (indicated by a straight arrow 5) from an excitation light source 6, e.g. B. a laser, reaches the carrier 1 from above and hits the individual samples 3 there.
  • the molecules in the sample are thereby excited, ie. H.
  • Electrons in the molecules reach a higher energy level and return to their original position after some time, the energy difference being emitted in the form of a photon (indicated by a wavy arrow 7).
  • This is detected by a detector 8 arranged above the glass plate, as a result of which conclusions can be drawn about the type of molecular connection.
  • the evaluation in detail is not the subject of the invention and should therefore not be described in more detail.
  • a part of these photons is emitted directly upwards into the detector 8, another part is emitted downwards, strikes the optically active layer 4 there and is reflected by the latter in the direction of the detector 8.
  • the part of the excitation light that does not lead to excitation of molecules in the sample passes through the disk 2 and through the optically active layer 4 and thus does not reach the detector 8.
  • This behavior of the optically active layer results from the transmission curve 10 according to FIG. 3, wherein on the X-axis 11 a wavelength range between 350 and 700 nm and on the Y-axis 12 the transmittance between 0 and 100% is removed. It can be seen that in the range of approx. 500 nm the transmittance drops relatively abruptly from almost 100% to a few percent. If it is ensured that the excitation light has a wavelength ⁇ A below approximately 500 nm, the transmission for this light is relatively large, so that it can pass through the layer 4 unhindered. It is different with the emission light. Its wavelength ⁇ E is above 500 nm, so it cannot penetrate through the layer 4, but rather is reflected by it.
  • the optically active layer consists of a large number of individual layers with a very different refractive index, which together form a thin-film interference filter.
  • both the wall 16 and the bottom 17 of each shaft 15 can be provided with an optically active layer 4.
  • the walls are mirrored, so that they reflect both the excitation light and the emission light.
  • the excitation light (arrow 5) hits the individual molecules and excites them to luminescence or fluorescence.
  • the emitted light (arrow 7) is emitted on all sides and is reflected on the optically active layer 4 or the mirrored shaft walls and thus emerges bundled on the open side of the shaft, above which a detector 8 is arranged. If the excitation light does not strike a molecule, it can pass through the layer 4. If the carrier itself is made of a dark material, the light is absorbed so that there is no excitation in the neighboring shafts, which would falsify the measurement result.
  • the bottom 17 may also not have any layer 4 and the support may be made transparent, at least in the bottom area.
  • the optically effective layer has a thickness of approx.1.4 ⁇ m and is composed of a large number of individual layers (e.g. 16 or 32), which alternately consist of silicon dioxide and titanium dioxide or tantalum pentoxide or niobium dioxide. Silicon dioxide has a low refractive index, the other materials have a high one. The light is partly reflected and partly diffracted at the boundary layers. Depending on the wavelength of the light, this leads to constructive and destructive interference. The thickness of the individual layers thus determines which light of a certain wavelength is more likely to reflect from the entire layer and which passes through it. The layer thus has the property of spectrally discriminating light. In the present application, this makes it possible to separate the excitation light from the emission light. LIST OF REFERENCE NUMBERS

Abstract

Die Erfindung beruht auf dem Problem, ein effektiv arbeitendes Analysegerät für Reihenuntersuchungen z.B. an genetischem Material zu schaffen. Eine bevorzugt eingesetzte Methode sind Fluoreszenz- oder Luminiszenz-Verfahren. Damit ein guter Signal-Rausch-Abstand vorliegt, ist es notwendig, das Anregungslicht vom Detektor fernzuhalten und das Emissionslicht möglichst auf diesen zu bündeln. Die Erfindung sieht dazu einen Träger für die zu untersuchenden Proben vor, der mit einer optisch aktiven Schicht versehen ist, wobei diese Schicht für das Emissionslicht reflektierend und für das Anregungslicht transparent ist. Wenn z.B. der Probenaufnahmenschacht eines Probenträgers mit einer solchen Schicht ausgekeidet ist, wird das Emissionslicht an den Wänden und dem Boden des Schachtes reflektiert und auf einen Detektor gerichtet. Das Anregungslicht tritt, soweit es nicht zur Molekülanregung beiträgt, durch die Schicht hindurch und wird im Träger absorbiert.

Description

Beschreibung
Analysegerät zur Bestimmung der chemischen Struktur und/oder Zusammensetzung einer Vielzahl von Proben und Träger zur Aufnahme der Proben
Die Erfindung bezieht sich auf ein Analysegerät zur Bestimmung der chemischen Struktur und/oder Zusammensetzung einer Vielzahl von Proben auf einem Träger, auf den die zu untersuchenden Proben in Form einer Matrix angeordnet sind, mit einer Lichtquelle zur Bestrahlung der Proben, wobei das von der Lichtquelle ausgesandte Anregungslicht geeignet ist, das Probenmaterial anzuregen, so dass es seinerseits ein Emissionslicht emittiert, und mit einem Detektor für das Emissionslicht.
Derartige Analysegeräte werden vor allem im biologischen und pharmazeutischen Bereich eingesetzt, um Reihenuntersuchungen mit einer Vielzahl von Einzeluntersuchungen an chemischen Stoffen durchzuführen. Bei den Untersuchungen handelt es sich zum Beispiel um genetische Tests, bei denen nach bestimmten Gensequenzen gesucht wird, um DNS-Sequenzanalysen, um Zeil-Analysen, z. B. bei Bluttests, oder um Untersuchungen von Proteinen. Damit dies schnell und ökonomisch geschieht, müssen die Analysegeräte so ausgelegt sein, dass sie mit einem hohen Durchsatz betrieben werden können.
Die Untersuchungsmethoden, die dabei zum Einsatz kommen, beruhen auf der Fluoreszenz und Luminiszenz von chemischen Reagenzien, die durch Licht angeregt werden. Dazu wird die zu untersuchende Substanz in verdünnter Form zusammen mit entsprechenden Reagenzien, z. B. spezifischen Markierstoffen, auf einen Träger aufgebracht. Zwei verschiedene Arten von Trägern sind im Einsatz . Zum Einen handelt es sich um eine einfache Glasscheibe, auf der die zu untersuchenden Proben in einer gleichmäßigen zweidi- mensionalen Matrix in Form von kleinen Tröpfchen aufgebracht werden. Diese Träger werden auch als Micro-Arrays bezeichnet. Für andere Untersuchungen, bei denen die einzelnen Proben ein größeres Volumen haben oder flüssiger sind, sind auch sogenannte Microplates in Benutzung. Hierbei handelt es sich um eine Vielzahl von eng nebeneinander angeordneten, röhrenförmigen Schächten, die an einer Seite von einem Boden geschlossen sind. Die Microplates bestehen aus einem Kunststoffmaterial, das im allgemeinen schwarz, weiß oder transparent ist und, falls das Anregungslicht von unten, d. h. durch den Boden eingestrahlt wird, einen transparenten Boden besitzen. Die Anzahl der von einem Träger aufgenommenen Proben liegt je nach Anwendungsgebiet zwischen 96 und 1.563.
Zur Untersuchung wird der mit den Proben versehene Träger in ein optisches Analysegerät gegeben, in dem Lichtquellen zur Anregung von Luminiszenz bzw. Fluoreszenz, Detektoren und Filter eingebaut sind. Die bisher eingesetzten Geräte werden hauptsächlich in Labors genutzt. Die Nachfrage nach derartigen Untersuchungen wächst aber enorm, so dass die Geräte weiter vereinfacht und verkleinert werden müssen. Insbesondere sollen die Messzeiten verkürzt, die Probenmengen geringer und die Herstellung der Geräte wesentlich günstiger werden. Ein wesentlicher Punkt dabei ist es, den Signal-Rausch-Abstand zu verbessern. Um dies zu erreichen, muss dafür gesorgt werden, dass ein größerer Anteil des Emissionslichtes zum Detektor gelangt und das Anregungslicht so weit wie möglich von diesem fern gehalten wird.
Zur Lösung sieht die Erfindung ein Analysegerät gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 vor mit den weiteren Merkmalen, dass der Probenträger eine optisch wirksame Schicht aufweist, die als wellenlängenselektiver Filter wirkt, der so eingestellt ist, dass die Schicht bevorzugt Licht der Wellenlänge des Emissionslichtes reflektiert.
Statt des bisher üblichen hohen apparativen Aufwandes innerhalb des optischen Analysegerätes wird lediglich der Träger selbst mit einer entsprechenden Schicht versehen, der die Aufgaben bisher von diskret aufgebauten Linsen und Filtern innerhalb des Analysegerätes übernimmt. Solche Beschichtungen sind relativ einfach und kostengünstig herzustellen, so dass selbst dann, wenn die Träger nur für eine einzige Analyse Verwendung finden, ein Kostenvorteil erzielt werden kann, da das Analysegerät selbst deutlich einfacher und kleiner wird und damit preiswerter in der Herstellung und in der Wartung ist .
Der Effekt, der mit der Erfindung erreicht wird, lässt sich wie folgt erklären: Das Emissionslicht strahlt im Wesentlichen nach allen Seiten gleichmäßig ab, so dass, weil der Detektor nur einen kleinen Raumwinkelbereich erfassen kann, nur ein Bruchteil des zur Verfügung stehenden Lichtes ausgewertet wird. Mit einer optisch wirksamen Schicht, die für das Emissionslicht als Spiegel wirkt, gelangt auch Licht aus anderen Raumwinkeln zum Detektor, was die Ausbeute und damit den Signal-Rausch-Abstand deutlich erhöht.
Hinzu kommt, dass die Schicht für das Anregungslicht selbst transparent ist und daher, soweit es nicht zur Anregung der Moleküle in der Probe dient, nicht zum Detektor gelangt .
Um dies zu erreichen, wird die optische Eigenschaft der Schicht so eingestellt, dass sie einen ersten Wellenlängenbereich mit einer hoher Transmissionsrate und einen zweiten davon verschiedenen Wellenlängenbereich mit niedriger Transmissionsrate aufweist, wobei das Anregungs- licht eine Wellenlänge im ersten Wellenlängenbereich und das Emissionslicht eine Wellenlänge im zweiten Wellenlängenbereich aufweist. Die Schicht wirkt somit als Bandpass- oder Kantenfilter, der das Anregungslicht von Emissionslicht trennt .
Eine solche Filtereigenschaften aufweisende Schicht lässt sich besonders einfach darstellen, wenn sie aus mehreren übereinanderliegenden, aus dielektrischem Material bestehenden Lagen besteht. Derartige Schichten werden auch als Dünnfilm-Interferenz-Beschichtung bezeichnet .
Die optisch wirksame Schicht besteht demnach z. B. aus einer Vielzahl von Einzelschichten, die abwechselnd aus einem Material mit einem hohen Brechungsindex und einem Material mit einem niedrigen Brechungsindex besteht, wobei die Optischen Dicken der Schichten so eingestellt sind, dass ein Dünnschicht-Interferenz-Filter gebildet ist. Derartige Schichten wirken je nach ihrem spezifischen Aufbau als optische Bandpass- oder Kantenfilter mit einem relativ scharfen Übergang zwischen Wellenlängen, die bevorzugt reflektiert bzw. bevorzugt transmittiert werden. Der Übergangsbereich beträgt ca. 25 nm und kann auf 1,5% genau eingestellt werden. Dies gilt auch für die Übergangswellenlänge. Die Filtereigenschaften der Schicht werden nun so eingestellt, dass die Transmissionsrate für das Emissionslicht nahe Null liegt, was bedeutet, dass das Licht von der Schicht stark reflektiert wird. Sorgt man andererseits dafür, dass die Wellenlänge des Anregungslichtes im Transmissionsbereich der Schicht liegt, kann dafür gesorgt werden, dass dieses nicht zum Detektor gelangt .
Bei dem oben erwähnten flachen Probenträger (Micro-Ar- rays) ist die Schicht entweder an der Oberseite, also dort, wo sich auch die Proben befinden, oder an der Unterseite aufgebracht. Aus optischen Gründen ist die Anbringung an der Oberseite besonders günstig. Dies gilt insbesondere für den Fall, dass das Anregungslicht in einer Auflichtanordnung in die Probe eingestrahlt wird, d.h. auf der Seite in die Probe eintritt, auf der sich auch der Detektor befindet . Es muss allerdings beachtet werden, dass die Proben und insbesondere einige bekannte Reagenzien mit der Schicht reagieren, so dass diese beschädigt bzw. die Messung verfälscht werden könnte. Wenn Proben und Schicht sich chemisch nicht vertragen, wird die Schicht vorzugsweise an der Unterseite der Trägers angebracht .
Bei einem Probenträger mit einer Vielzahl von Probeaufnahmeschächten wird vorzugsweise die Innenseite mit der optisch wirksamen Schicht versehen. Insbesondere in einer Auflichtanordnung können die Schachtwände verspiegelt und lediglich der Boden mit der wellenlängenselektiven Schicht versehen werden. Dies bewirkt, dass das einfallende Anregungslicht von den Schachtwänden in die Probe zurückreflektiert wird und damit die Anregungsquote erhöht wird. Das Emissionslicht wird von der optisch aktiven Schicht am Boden des Schachtes und den verspiegelten Wänden reflektiert und damit besonders gut in Richtung auf den Detektor gebündelt.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf einen Träger mit einer optisch wirksamen Schicht :
Die optisch wirksame Schicht besteht aus einer Vielzahl von Einzelschichten, die abwechselnd aus einem Material mit einem hohen Brechungsindex und einem Material mit einem niedrigen Brechungsindex besteht, wobei wobei die optischen Dicken der Schichten so eingestellt sind, dass ein Dünnschicht-Interferenz-Filter gebildet ist. Derartige Schichten wirken als optische Bandpass- oder Kantenfilter mit einem relativ scharfen Übergang zwischen Wellenlängen, die bevorzugt reflektiert bzw. bevorzugt transmittiert werden. Die Filtereigenschaften der Schicht werden nun so eingestellt, dass die Transmissionsrate für das Emissionslicht nahe Null liegt, was bedeutet, dass das Licht von der Schicht stark reflektiert wird. Sorgt man andererseits dafür, dass die Wellenlänge des Anregungslichtes im Transmissionsbereich der Schicht liegt, kann dafür gesorgt werden, dass dieses nicht zum Detektor gelangt. Derartige Schichten werden auch als Dünnfilm-Interferenz-Beschichtung bezeichnet, die aus einer Mehrzahl von dielektrischen Einzelschichten besteht .
Die optisch wirksame Schicht wird vorzugsweise im Hochvakuum durch Abtragen von Einzelmolekülen aufgebaut . Hier stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung. Allerdings darf es dabei nicht zu einer Aufheizung des Trägers kommen, wenn dieser aus kostengünstig herzustellendem Kunststoff bestehen soll. Die Erfindung sieht daher vor, dass zur Herstellung der Schichten ein Plasma- oder Ionenunterstütztes Elektronenstrahlverdampfen eingesetzt wird. Mit diesem Verfahren können sehr gleichmäßige Schichten hoher Dichte aufgebracht werden, wobei die spektralen Eigenschaften der Beschichtung durch eine direkte optische Kontrolle während des Aufbringens erfolgen kann. Damit wird ein Filter besonders hoher Güte erzeugt, d. h. der Übergang zwischen den Wellenlängen, die vom Filter durchgelassen und denen, die reflektiert werden, ist sehr diskret.
Für die Beschichtung typischerweise verwendete Materialien sind Silizium-Oxid (kleiner Brechungsindex) sowie Titan-Oxid, Tantal-Pentaoxid (TA205) und Niobdioxid (hoher Brechungsindex) . Diese Materialien haben den Vorteil, dass sie chemisch weitgehend inert sind und keine Verfälschungen der Reaktion mit der nachzuweisenden Substanz hervorrufen.
Durch die durch das Beschichtungsverfahren erzielte hohe Dichte wird außerdem die Diffusion von Molekülen aus dem Kunststoffträger in die Proben effektiv unterbunden. Außerdem werden dadurch Schichteigenschaften erreicht, die die spektralen Filtereigenschaften unempfindlich gegenüber den Einfluss von Temperaturschwankungen sowie den Kontakt mit Flüssigkeiten machen.
Die Dicken der einzelnen Schichten werden mit Hilfe eines Computerprogramm.es ermittelt, so dass die spektralen Eigenschaften des Filters dem jeweiligen Einsatzzweck angepasst sind. Inbesondere die Übergangswellenlänge kann auf diese Weise im voraus bestimmt und so eingestellt werden, dass sie mit der zu erwartenden Emissionswellenlänge harmoniert.
Beim Auftragen der Schichten erfolgt laufend eine Überprüfung ihrer Dicke, so dass die berechnete Schichtdicke exakt eingehalten werden kann. Dies ergibt Filter mit einem scharfen Übergangsbereich an der vorherbestimmten Stelle im Spektrum.
Im Folgenden soll anhand zweier Ausführungsbeispiele die Erfindung näher erläutert werden. Dazu zeigen
Fig. 1 den Querschnitt durch einen flachen Probenträger (Micro-Array) ,•
Fig. 2 einen Querschnitt durch einen Einzelschacht einer Microplate und
Fig. 3 eine typische Transmissionskurve einer optisch aktiven Schicht gemäß der Erfindung. Gemäß Figur 1 besteht ein Träger 1 aus einer flachen Glas- oder KunststoffScheibe 2, auf deren Oberseite eine Vielzahl von Proben 3 punktartig aufgebracht sind.
Die Unterseite der Scheibe 2 ' ist mit einer weiter unten näher beschriebenen optisch aktiven Schicht 4, die als Filter wirkt, versehen.
Anregungslicht in einer Auflichtanordnung (durch einen geraden Pfeil 5 angedeutet) aus einer Anregungslichtquelle 6, z. B. einem Laser, gelangt von oben auf den Träger 1 und trifft dort die einzelnen Proben 3. Die Moleküle in der Probe werden dadurch angeregt, d. h. Elektronen in den Molekülen gelangen auf ein höheres Energieniveau und fallen nach einiger Zeit in ihre Ursprungslage zurück, wobei die Energiedifferenz in Form eines Photons (durch einen welligen Pfeil 7 angedeutet) abgestrahlt wird. Dieses wird von einem oberhalb der Glasplatte angeordneten Detektor 8 erfasst, wodurch sich Rückschlüsse auf die Art der Molekülverbindung ziehen lassen. Die Auswertung im Einzelnen ist nicht Gegenstand der Erfindung und soll daher nicht näher beschrieben werden. Ein Teil dieser Photonen wird direkt nach oben in den Detektor 8 abgestrahlt, ein weiterer Teil wird nach unten abgestrahlt, trifft dort auf die optisch aktive Schicht 4 und wird von dieser in Richtung auf den Detektor 8 reflektiert.
Der Teil des Anregungslichtes, der nicht zu einer Anregung von Molekülen in der Probe führt, tritt durch die Scheibe 2 und durch die optisch aktive Schicht 4 hindurch und gelangt somit nicht zum Detektor 8.
Dieses Verhalten der optisch aktiven Schicht ergibt sich aus der Transmissionskurve 10 gemäß der Figur 3, wobei auf der X-Achse 11 ein Wellenlängenbereich zwischen 350 und 700 nm und auf der Y-Achse 12 der Transmissionsgrad zwischen 0 und 100% abgetragen ist. Man erkennt, dass im Bereich von ca. 500 nm der Transmissionsgrad relativ abrupt von nahezu 100% auf wenige Prozent fällt. Wenn dafür gesorgt wird, dass das Anregungslicht eine Wellenlänge λA unterhalb von ca. 500 nm aufweist, ist für dieses Licht die Transmission relativ groß, so dass es durch die Schicht 4 ungehindert hindurchtreten kann. Anders verhält es sich mit dem Emissionslicht. Seine Wellenlänge λE liegt oberhalb von 500 nm, kann also nicht durch die Schicht 4 hindurchdringen, sondern wird von ihr vielmehr reflektiert.
ie schon erläutert, besteht die optisch aktive Schicht aus einer Vielzahl von Einzelschichten mit stark unterschiedlichem Brechungsindex, die zusammen ein Dünnschicht-Interferenz-Filter bilden.
Die Situation ist ähnlich bei einer Trägerplatte gemäß Fig. 2, die aus einer Vielzahl von Schächten 15 besteht. Hier können sowohl die Wand 16 als auch der Boden 17 eines jeden Schachtes 15 mit einer optisch aktiven Schicht 4 versehen werden. Aus produktionstechnischen Gründen wird in der Regel aber lediglich der Boden mit einer optisch aktiven Schicht gemäß der Erfindung versehen und die Wände verspiegelt, so dass sie sowohl das Anregungslicht als auch das Emissionslicht reflektieren. Auch hier trifft das Anregungslicht (Pfeil 5) die einzelnen Moleküle und regt diese zu Luminiszenz bzw. Fluoreszenz an. Das emittierte Licht (Pfeil 7) wird nach allen Seiten abgestrahlt und wird an der optisch aktiven Schicht 4 bzw. den verspiegelten Schachtwänden reflektiert und tritt somit gebündelt an der offenen Seite des Schachtes aus, über dem ein Detektor 8 angeordnet ist. Soweit das Anregungslicht nicht auf ein Molekül trifft, kann es durch die Schicht 4 hindurchtreten. Wenn der Träger selbst aus einem dunklen Material hergestellt ist, wird das Licht absorbiert, so dass es zu keiner Anregung in den Nachbarschächten kommt, was das Messergebnis verfälschen würde.
Für den Fall, dass das Anregungslicht von unten durch den Boden 17 in die Probe geleitet wird, kann alternativ zu der oben beschriebenen Ausführung der Boden 17 auch keine Schicht 4 ausweisen und der Träger zumindest im Bodenbereich transparent ausgeführt sein.
Die optisch wirksame Schicht hat eine Dicke von ca. 1,4 μm und setzt sich aus einer Vielzahl von Einzelschichten (z. B. 16 oder 32) zusammen, die abwechselnd aus Siliziumdioxid und aus Titandioxid oder Tantalpentaoxid oder Niobdioxid bestehen. Siliziumdioxid besitzt einen niedrigen Brechungsindex, die anderen Materialien einen hohen. An den Grenzschichten wird das Licht zum Teil reflektiert und zum Teil gebeugt. Dabei kommt es je nach Wellenlänge des Lichtes zu konstruktiven und destruktiven Interferenzen. Die Dicke der Einzelschichten bestimmt somit, welches Licht einer bestimmten Wellenlänge von der Gesamt- schicht eher reflektiert und welches durch diese hindurchtritt. Die Schicht hat somit die Eigenschaft, Licht spektral zu diskriminieren. Dies ermöglicht es in der vorliegenden Anwendung, das Anregungslicht vom Emissionslicht zu trennen. Bezugszeichenliste
Träger
Scheibe
Probe
Schicht
Pfeil
Anregungslichtquelle
Pfeil
Detektor
Transmissionskurve
X-Achse
Y-Achse
Schacht
Wand
Boden

Claims

Patentansprüche
1. Analysegerät zur Bestimmung der chemischen Struktur und/oder Zusammensetzung einer Vielzahl von Proben auf einem Träger (1) , auf den die zu untersuchenden Proben in Form einer Matrix angeordnet sind, und mit einer Lichtquelle (6) zur Bestrahlung der Proben, wobei das von der Lichtquelle (6) ausgesandte Anregungslicht geeignet ist, das Probenmaterial anzuregen, so dass es seinerseits ein Emissionslicht emittiert, und mit einem Detektor (8) für das Emissions- licht, dadurch gekennzeichnet, dass der Probenträger (1) eine optisch wirksame Schicht (4) aufweist, die als wellenlängenselektiver Filter wirkt, der so eingestellt ist, dass die Schicht bevorzugt Licht der Wellenlänge des Emissionslichtes reflektiert.
2. Analysegerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Anregungslicht eine Wellenlänge aufweist, für das die optisch wirksame Schicht (4) einen hohen Transmissionsgrad aufweist .
3. Analysegerät nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, dass die optische Eigenschaft der Schicht so eingestellt ist, dass sie einen ersten Wellenlängenbereich mit einer hohen Transmissionsrate und einen zweiten davon verschiedenen Wellenlängenbereich mit niedriger Transmissionsrate aufweist, wobei das Anregungslicht eine Wellenlänge im ersten Wellenlängenbereich und das Emissionslicht eine Wellenlänge im zweiten Wellenlängenbereich aufweist.
4. Analysegerät nach Anspruch 3 , dadurch gekennzeichnet, dass die optisch wirksame Schicht (4) aus meh- reren übereinanderliegenden, aus dielektrischem Material bestehenden Lagen besteht.
5. Analysegerät nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Probenträger um eine flache Scheibe (2) aus einem transparenten Material handelt, auf deren einen Seite die Proben (3) in Form einer Matrix aufgebracht werden und deren andere Seite mit der optisch wirksamen Schicht (4) versehen ist.
6. Analysegerät nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Probenträger um einen Träger mit einer Vielzahl von Probenaufnahmeschächten (15) handelt, deren Innenseiten mit der optisch wirksamen Schicht (4) versehen sind.
7. Analysegerät nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Schächte einen Boden (17) und eine senkrecht dazu stehende Wand (16) aufweisen, wobei der Boden transparent ist und die Wand mit der optisch wirksamen Schicht versehen ist.
8. Analysegerät nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die optisch wirksame Schicht aus einer Vielzahl von Einzelschichten besteht, die abwechselnd aus einem Material mit einem hohen Brechungsindex und einem Material mit einem niedrigen Brechungsindex bestehen, wobei die optischen Dicken der Schichten so eingestellt sind, dass ein Dünnschicht-Interferenz-Filter gebildet ist.
9. Analysegerät nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Schichten mit dem niedrigen Brechungs- index aus Siliziumoxid und die Schichten mit dem ho- hen Brechungsindex aus Titandioxid oder Tantalpentaoxid oder Niobdioxid bestehen.
10. Probenträger nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Schichten mit Hilfe eines plasma- oder ionen-gestützten Elektronenstrahlverdampfungs- verfahrens hergestellt sind.
11. Probenträger zur Aufnahme einer Vielzahl von einzelnen Proben, deren chemische Struktur und/oder Zusammensetzung durch Analyse des von der Probe auf Grund einer Anregung ausgesandten Emissionslichtes untersucht werden, dadurch gekennzeichnet, dass der Probenträger (1) eine optisch wirksame Schicht (4) aufweist, die als wellenlängenselektiver Filter wirkt, der so eingestellt ist, dass die Schicht (4) bevorzugt Licht der Wellenlänge des Emissionslichtes reflektiert.
12. Probenträger nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Probenträger um eine flache Scheibe (2) aus einem transparenten Material handelt, auf deren einen Seite die Proben (3) in Form einer Matrix aufgebracht werden und deren andere Seite mit der optisch wirksamen Schicht (4) versehen ist.
13. Probenträger nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Probenträger (1) um einen Träger mit einer Vielzahl von Probenaufnahmeschachten (15) handelt, deren Innenseiten mit der optisch wirksamen Schicht versehen sind.
14. Probenträger nach einem der Ansprüche 11-14, dadurch gekennzeichnet, dass die optisch wirksame Schicht aus einer Vielzahl von Einzelschichten besteht, die abwechselnd aus einem Material mit einem hohen Brechungsindex und einem Material mit einem niedrigen Brechungsindex bestehen.
15. Probenträger nach Anspruch 14 , dadurch gekennzeichnet, dass die Schichten mit dem niedrigen Brechungs- index aus Siliziumoxid und die Schichten mit dem hohen Brechungsindex aus Titandioxid oder Tantalpentaoxid oder Niobdioxid bestehen.
16. Probenträger nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Schichten mit Hilfe eines plasma- oder ionen-gestützten Elektronenstrahlverdampfungsverfahrens aufgebracht sind.
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