WO2003024996A2 - Antibakterielle makrozyklen - Google Patents

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WO2003024996A2
WO2003024996A2 PCT/EP2002/009968 EP0209968W WO03024996A2 WO 2003024996 A2 WO2003024996 A2 WO 2003024996A2 EP 0209968 W EP0209968 W EP 0209968W WO 03024996 A2 WO03024996 A2 WO 03024996A2
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alkyl
hydrogen
compounds
general formula
halogen
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Inventor
Berthold Hinzen
Heike BRÖTZ-OESTERHELT
Rainer Endermann
Kerstin Henninger
Holger Paulsen
Siegfried Raddatz
Thomas Lampe
Veronika Hellwig
Andreas Schumacher
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of diseases in humans or animals.
  • R c is always hydrogen, R a is hepta-l, 3,5-trienyl, R b is hydrogen or R a is hepta-l, 3,5-trienyl, R b is methyl or R a is hepta-l , 3-dienyl, R b is methyl or R a is penta-1,3-dienyl, R is methyl or R a is penta-1,3-dienyl, R b is hydrogen or R a is penta-5 -Hydroxy-l, 3-dienyl, R is methyl) as antibacterial.
  • JP 05 117 290 describes depsipeptides A and B, in which R a is a radical
  • R b is hydrogen
  • R c is hydrogen or methyl as antibacterial.
  • An object of the present invention is to provide alternative compounds with comparable or improved antibacterial activity for the treatment of bacterial diseases in humans and animals.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino,
  • R 2 is hydrogen, halogen, alkyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino or alkylcarbonylamino
  • R 3 is hydrogen, halogen, alkyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino or alkylcarbonylamino
  • R 4 is hydrogen, halogen, alkyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino or alkylcarbonylamino,
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, fluorine or chlorine,
  • R 6 is hydrogen, halogen or alkyl
  • R 7 is alkyl or (cycloalkyl) alkyl
  • R 8a is alkyl, alkylene, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl,
  • R 8a can be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, alkoxy, a radical Carboxy, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, amino sulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, hetero- cyclylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aminocarbonylamino, hydroxy, carbonylamino, alkoxycarbonylamino, aminocarbonyloxy, in which R 8A_1 equal to an amino acid residue carbonylmagazinen .
  • R 7 and R 8a together with the carbon atom to which R 8a is bonded and the nitrogen atom to which R 7 is bonded form a heterocyclyl ring which may optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another are selected from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, azido, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy,
  • R 8b is hydrogen or alkyl
  • R 9 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carboxylalkyl or aminoalkyl
  • R 9b is hydrogen or alkyl
  • R 10a is hydrogen, alkyl or fluorine
  • R 10b is hydrogen or fluorine
  • R 1 x is hydrogen or alkyl
  • R 12 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl,
  • R 12 may optionally be substituted with 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, fluoroalkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylamino sulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl,
  • Form cycloalkyl which may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy,
  • R »13 is hydrogen or alkyl
  • A represents a heterocycle which can optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, Carboxyl, alkoxycarbonyl, azido, alkoxycarbonylamino,
  • the compounds of the general formula (T) according to the invention can occur in various stereoisomeric forms which either behave like images and mirror images (enantiomers) or do not behave like images and mirror images (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers and the diastereomers and their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the substances of the general formula (I) according to the invention can also be present as salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts are preferred within the scope of the invention.
  • salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid are preferred , Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts can also be salts of the compounds according to the invention with bases, such as metal or ammonium salts.
  • bases such as metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethyl in, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
  • Alkyl and the alkyl parts in substituents such as alkoxy, mono- and dialkylamino,
  • Alkylsulfonyl include linear and branched alkyl, for example C ⁇ -C 24 -, preferably CrC 12 - and C 7 -C 24 -, in particular C ⁇ C ⁇ - and C 1 -C 4 alkyl.
  • CC 24 alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylhexyl, n-octyl, decyl Dodecyl
  • C 1 -C 2 -alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylhexyl, n-octyl decyl
  • Dodecyl C 1 -C 6 alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl,
  • C 1 -C 4 alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl,
  • Alkenyl comprises linear and branched C 2 -C 24 -, preferably C 2 -C 12 -, in particular C 2 -C 6 - and C -C 4 - alkenyl, such as vinyl, allyl, Pro ⁇ -1-en-l-yl , Isopropenyl, but-1-enyls, but-2-enyls, buta-1,2-dienyls, buta-1,3-dienyls.
  • Cycloalkyl comprises polycyclic saturated hydrocarbon residues with up to 14 C-
  • Atoms namely C 3 -C 12 monocyclic, preferably C 3 -C 8 alkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, and polycyclic alkyl, ie preferably bicyclic and tricyclic, optionally spirocyclic C 7 -C 14 alkyl, such as, for example, bicyclo [2.2.1] hept-1-yl, bicyclo [2.2.1] hept-2-yl, bicyclo [2.2.1] hept-7-yl, bicyclo [2.2.2] oct-2-yl,
  • Cycloalkenyl comprises polycyclic unsaturated, non-aromatic hydrocarbon radicals with up to 14 C atoms, namely monocyclic C 3 -C 12 , preferably C 3 -C 8 alkyl, such as, for example, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl,
  • (Cycloalkyl) alkyl represents an alkyl radical which is substituted by a cycloalkyl radical, cyclohexylmethyl may be mentioned by way of example.
  • Cycloalkyl represents an alkyl radical which is substituted by a cycloalkyl radical, cyclohexylmethyl may be mentioned by way of example.
  • Correspondingly means
  • (Cycloalkenyl) alkyl an alkyl radical substituted with a cycloalkenyl ring, e.g. 2-cyclohexenyl.
  • aryl stands for an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical, in particular having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: methoxy,
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group.
  • a straight-chain or branched is preferred
  • Alkoxycarbonylrest with 1 to 4 carbon atoms The following may be mentioned as examples and preferably: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • Alkanoyloxy in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 3 carbon atoms, which bears a double-bonded oxygen atom in the 1 position and which is linked via a further oxygen atom in the 1 position is.
  • a straight-chain or branched alkanoyloxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Examples include and are preferably: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.
  • monoalkylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched monoalamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, t-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.
  • dialkylamino stands for an amino group with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents which preferably each have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms are preferred. Examples and preferably mentioned are: NN-dimethylamino, NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N- isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N- Ethyl-Nn-pentylamino and
  • mono- or dialkylaminocarbonyl represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each preferably having 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms ,
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, NN-dimethylaminocarbonyl, NN-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl and N-t-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • alkylcarbonylamino represents an amino group having a straight-chain or branched alkanoyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms and is linked via the carbonyl group.
  • a monoacylamino radical having 1 to 2 is preferred
  • Carbon atoms The following may be mentioned as examples and preferably: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
  • Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, heterocyclic radical with 4 to 10 ring atoms and up to 3, preferably 1 heteroatoms or hetero groups from the series ⁇ , O, S, SO, SO 2 . 4- to 8-membered heterocyclyl is preferred. Mono- or bicyclic heterocyclyl is preferred. Monocyclic heterocyclyl is particularly preferred. ⁇ and O are preferred as heteroatoms. The heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. Saturated heterocyclyl residues are preferred. The heterocyclyl radicals can be bonded via a carbon atom or a hetero atom. 5- to 7- are particularly preferred.
  • a nitrogen heterocyclyl ring is a heterocycle that acts as heteroatoms only
  • Heteroaryl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical with 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms from the series S, O and / or N. 5- to 6-membered heteroaryls with up to 4 heteroatoms are preferred.
  • the heteroaryl radical can be bonded via a carbon or heteroatom. Examples and preferably mentioned are: thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, hnidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • alkoxycarbonylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which preferably has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group.
  • An alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned as examples and preferably: methoxycarbonylamino, emoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino.
  • Aminosulfonyl stands for an -S (O) 2 NH 2 group. Accordingly, alkyl laminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heterocyclylaminosulfonyl and heteroarylaminosulfonyl are on the amino group with the corresponding ones
  • Residues substituted i.e. Alkyl, aryl etc.
  • Carbonylbound amino acid residue stands for an amino acid residue which is beyond the
  • Carbonyl group of the amino acid function is bound.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine or chlorine are preferred.
  • R 1 is halogen, alkyl or trifluoromethyl
  • R 2 is hydrogen, halogen or alkyl
  • R 3 is hydrogen, halogen or alkyl
  • R 4 is hydrogen, halogen or alkyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or fluorine
  • R 6 is hydrogen or Ci-C 4 alkyl
  • R 7 is alkyl
  • R 8a is alkyl, alkylene, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl,
  • R 8a can optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, Alkoxy, a radical -OR 8a , alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino,
  • R 8a_1 is a carbonyl- bonded amino acid residue
  • R 7 and R 8a together with the carbon atom to which R 8a is bonded and the nitrogen atom to which R 7 is bonded form a heterocyclyl ring which may optionally be substituted by 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the Group consisting of halogen, alkyl,
  • R is hydrogen
  • R, 9a is hydrogen, methyl or hydroxymethyl
  • R is hydrogen
  • R 10a means hydrogen
  • R 10b is hydrogen
  • R ⁇ is hydrogen
  • R 12 is alkyl, alkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl,
  • R 12 may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, or
  • R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl which may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the
  • R 13 is hydrogen
  • A represents a heterocycle which can optionally be substituted by 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of fluorine, alkyl, trifluoromethyl, alkoxycarbonylamino,
  • R 1 is fluorine
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen or fluorine
  • R 6 is hydrogen, R 7 is methyl,
  • R 8a is C 1 -C 4 alkyl
  • R 8a can be optionally substituted with 1 substituent selected from the group consisting of hydroxy and a radical -OR 8a_1 ,
  • R 8a_1 is an aminomethylcarbonyl radical
  • R 7 and R 8 together with the carbon atom to which R 8 is bonded and the nitrogen atom to which R 7 is bonded form a 5- to 6-membered nitrogen heterocyclyl ring which can contain up to 2 nitrogen atoms and which, if appropriate can be substituted with 1 substituent selected from the group consisting of alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy,
  • R 8b is hydrogen
  • R 9a is hydrogen, alkyl or hydroxymethyl
  • R 9b is hydrogen
  • R 10a means hydrogen
  • R 10b is hydrogen
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl,
  • R 12 can optionally be monosubstituted by hydroxy, or
  • R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 6-membered cycloalkyl which may optionally be monosubstituted by hydroxy,
  • R, 13 is hydrogen
  • A represents a 5-membered heterocycle which contains 1 nitrogen atom and which may optionally be monosubstituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, alkyl,
  • R 1 to R 12 are as defined above, and R 14 is alkyl.
  • R 1 is halogen and R 2 , R 3 and R 4 are identical or identical and are independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen, especially where R 1 is fluorine and R 2 , R 3 and R 4 are the same or are different and are independently selected from the Group consisting of hydrogen and fluorine, in particular in which R 1 and R 2 are fluorine and are each meta to the benzylic methylene group, and R and R 4 are hydrogen.
  • R 8a is methyl, hydroxymethyl or -OR 8a
  • R 8a_1 is a carbonyl- bonded amino acid residue, in particular aminomethylcarbonyl or N-alkyl- or N, N-dialkylaminomethylcarbonyl and R represents hydrogen.
  • R 12 is C 3 -C 8 alkyl, especially where R 12 is chain C 3 -C 5 alkyl, especially chain C 4 alkyl.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I), in which compounds of the general formula (V)
  • R to R, R to R, R and A have the meaning given above,
  • carbodimides such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • EDC N-cyclohexyl-carbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene
  • PS-carbodiimide N-cyclohexyl-carbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene
  • carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole
  • 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5 - phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate , or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexa
  • HATU -tettamethyl uronium hexafluorophosphate
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • BOP Be_nzo azol-l-yloxy s (dimethylamino) - ⁇ hos ⁇ honiumhexafluorophosphate (BOP), or mixtures of these with Bases suitable.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane
  • hydrocarbons such as benzene, nitro methane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dimethylformamide is particularly preferred.
  • the compounds of the general formula (XXV) are known or can be prepared from known carboxylic acids by processes known from the literature.
  • R 1 to R 4 R R, 7 b-s R 11, R, 13 and A have the meaning given above,
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, dioxane, nitromethane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane is particularly preferred.
  • Trifluoroacetic acid is particularly suitable as the acid, especially in aqueous solution, or hydrogen chloride in dioxane.
  • the compounds of the general formula (VI) are new and can be prepared by compounds of the general formula (VII)
  • R 7 to R 9 , R n , R 13 and A have the meaning given above,
  • R to R and R » ⁇ o have the meaning given above are reacted in the presence of dehydration reagents.
  • Suitable dehydrating reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, 'dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimemylaminoisopropyl) -N'-e ylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexyl-carbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5 - phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamin
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamm.
  • the condensation is preferably carried out with diisopropylethylamine.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, nitro methane, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dimethylformamide is particularly preferred.
  • the compounds of the general formula (VII) can also be present in the form of their salts, in particular their hydrochlorides.
  • the compounds of the general formula (VIII) are known or can be prepared from known amino acids by processes known from the literature.
  • the compounds of the general formula (XXV) are known or can be prepared from known carboxylic acids by processes known from the literature.
  • R 7 to R 9 , R 11 , R 13 and A have the meaning given above, optionally with the addition of acid, for example with hydrogen chloride in methanol, are hydrogenated.
  • Suitable catalysts here are transition metals such as, for example, palladium, platinum or rhodium, preferably palladium, in an amount of 0.01 to 1 equivalent based on the mass of the compound of the general formula (IX) used, preferably 0.05 to 0 , 2 equivalents. Palladium is very particularly preferred, adsorbed on activated carbon.
  • R 7 to R n , R 13 and A have the meaning given above, are cyclized.
  • Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N * -dicyclohexyl-carbodiimide, ⁇ (S-dimethylaminoisopropy ⁇ - N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexyl-carbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5 - phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acyla
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the cyclization is likely to occur through the formation of the activated ester using the dehydration reagent (1.), the formation of the ester hydrochloride using the acid (2.), and the cyclization through slow release of the amine (3 .).
  • R to R, R and A have the meaning given above,
  • R 13 and A have the meaning given above, are reacted with dehydration reagents.
  • Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, ⁇ (S-dimethylaminoisopropy ⁇ -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) , N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2- tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l
  • Bases are, for example, alkali carbonates, such as, for example, sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases, such as trialkylamines, for example triethyl amine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates such as, for example, sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, for example triethyl amine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is preferably carried out with TPTU (2- (2-oxo-l (2H) - ⁇ yridyl) -l, 1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate) in the presence of HOBT and base, in particular Hünig base.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, nitro methane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane is particularly preferred.
  • the compounds of the general formula (XIII) can also be present in the form of their salts, in particular their hydrochlorides.
  • R and A have the meaning given above, acid, in particular hydrogen chloride in anhydrous organic solvents, in particular dioxane or tetrahydrofuran, are added.
  • Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, ⁇ (S-dimethylaminoisopropy -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • EDC N-cyclohexylcarbodiimide-N '-propyloxymethyl-polystyrene
  • PS-carbodiimide carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole
  • 1,2-oxazolium- compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2- dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazole-1-y ⁇ -NjNjNjNjNjNjNjN
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is preferably carried out with EDC in the presence of DMAP.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane
  • hydrocarbons such as benzene, nitro methane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane is particularly preferred.
  • R 7 to R 9 and R 11 have the meaning given above
  • Suitable catalysts here are transition metals such as, for example, palladium, platinum or rhodium, preferably palladium, in an amount of 0.01 to 1 equivalent, based on the mass of the compound of the general
  • Palladium is very particularly preferred, adsorbed on activated carbon.
  • R 7 to R 9 and R 11 have the meaning given above, with N-Boc-proline, optionally in the presence of dehydration reagents.
  • Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, ⁇ (S-dimethylaminoisopropy ⁇ -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • EDC N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene
  • PS-carbodiimide carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole
  • 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo -3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazole-1 -y ⁇ -NjNjN'jN'--
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is preferably carried out with HATU or with EDC in the presence of
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane
  • hydrocarbons such as benzene, nitro methane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to mix the solvents. Dichloromethane or dimethylformamide is particularly preferred.
  • R 7 to R 9 and R 11 have the meaning given above
  • R 9 and R 11 have the meaning given above
  • R 7 and R 8 have the meaning given above
  • Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • EDC N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene
  • carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole
  • 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo -3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazole-1 -y ⁇ -NjNjN'jN'-te
  • Bases are, for example, alkali carbonates, such as sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases, such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is preferably carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, nitro methane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dimethylformamide or dichloromethane is particularly preferred.
  • R to R, R, R and have the meaning given above, optionally in the presence of dehydration reagents.
  • Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropy ⁇ -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • EDC N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene
  • PS-carbodiimide carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole
  • 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis (2- oxo-3-oxazolidinyl) -phosphorylchlorid or Benzotri- azolyloxy-tri (dimethylammo) phosphonium hexafluorophosphate, or ⁇ - (benzotriazol-1 -y ⁇ j -NjN
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is preferably carried out using HATU.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, nitro methane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dimethylformamide is particularly preferred.
  • the compounds of the general formula (I) can epimerize on the carbon atom marked with an asterisk (*) in formula ((XXII) and can occur in the form of various diastereomers. In this case, undesired diastereomers are separated off by standard methods, for example by chromatography ,
  • R 1 to R 4 and R 10 have the meaning given above,
  • the acid function of the phenylamine in sistu is blocked as a silylester.
  • the tert-butyl ester can be used in multiple stages.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the reaction is preferably carried out with diisopropylethylamine.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, nitro methane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane is particularly preferred.
  • the reactions described above generally take place in a temperature range from -78 ° C. to reflux temperature, preferably from -78 ° C. to + 20 ° C.
  • the reactions can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at
  • FIGS. 1 to 3 are intended to illustrate the processes:
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, puhnonally, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctival, otically or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhalation drug forms e.g.
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include Carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers
  • the MIC is determined in the liquid dilution test. Overnight cultures of the test germs are 1: 5000 or S.aureus 133 1: 10000 in Müller Hinton Bouillon (manufacturer:
  • the lowest substance concentration at which no visible bacterial growth occurred is defined as the MIC.
  • the MIC values in ⁇ g / ml of some compounds according to the invention against a number of test germs are listed as examples in the table below. The compounds show very good antibacterial activity against most of the test germs and thus have a broad gram-positive effect.
  • S. aureus 133 cells are grown overnight in BH broth (Oxoid). The overnight culture was diluted 1: 100 in fresh bra broth and turned up for 3 hours. The bacteria in the logarithmic growth phase are centrifuged off and washed twice with buffered, physiological saline. Then a cell suspension in saline with an absorbance of 50 units is set on the photometer (Dr. Lange LP 2W). After a dilution step (1:15), this suspension is mixed 1: 1 with a 10% mucin suspension. 0.25 ml / 20 g mouse is applied ip from this infection solution. This corresponds to a cell count of approximately 1 x 10E6 germs / mouse. The ip therapy takes place 30 minutes after the infection.
  • mice Female CFW1 mice are used for the infection attempt. The survival of the animals is recorded over 6 days.
  • the compounds according to the invention have a broad antibacterial spectrum, especially against gram-positive germs. These properties enable their use as chemotherapeutic agents in human and veterinary medicine. With their help, gram-positive germs can be combated and the diseases caused by these pathogens can be prevented, improved and / or cured.
  • HATU 0- (7- Azabenzotriazol-1 -yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium-
  • UV detector DAD 208-400 nm
  • UV detector DAD 208-400nm
  • the residue is dissolved in 3.0 l of hot ethyl acetate and cooled to RT in an ice bath.
  • the precipitated crystals are filtered off, washed with a little diethyl ether and dried in a high vacuum. 124.5 g (49% of theory) of the product are obtained.
  • the mother liquor is concentrated in half, the precipitate is dissolved in the heat and cooled to 0 ° C. After suction and drying, a further 30.6 g (12% of theory) of product are isolated.
  • the remaining mother liquor is evaporated to dryness, the residue is dissolved hot in 500 ml of ethyl acetate and again precipitated at 0 ° C.
  • the aqueous phase is extracted twice with toluene, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and, after filtration, evaporated to dryness.
  • the product is obtained by silica gel chromatography on about 1500 ml of silica gel
  • reaction can alternatively be carried out in dichloromethane and the product can be purified by silica gel chromatography with dichloromethane / methanol, then ethyl acetate.
  • the mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in diethyl ether and 2.5%. aqueous sodium bicarbonate solution (250 ml) extracted. The aqueous phase is extracted twice with ether and the combined organic phases are three times with
  • the synthesis can be carried out using the proline benzyl ester and hydrogenolysis using palladium on carbon.
  • Example 26A ((3S, 9S, 13S, 15R, 19S, 22S) -15,19-dimethyl-2,8,12,18,21-pentaoxo-ll-oxa-l, 7,17,20-tetraaza-tetracyclo [20.4.0.0 3.7 .0 13 '17 ] hexacos-9-yl) carbamic acid benzyl ester
  • Pentafluorophenol are dissolved in dichloromethane (13 ml) and cooled to -20 ° C under argon. 1.14 g (5.95 mmol) of EDC are added, and the reaction mixture is stirred overnight with slow warming to RT. The reaction solution is evaporated to dryness and the residue is mixed with 4N hydrogen chloride solution in dioxane (80 ml) at 0.degree. It is stirred for 3 hours and that
  • reaction can optionally also be carried out in dichloromethane.
  • MS (ESI pos): m / z 661 [(M-TFA) + H] + .
  • the reaction mixture is stirred under slow warming to RT overnight and remains at RT for two days.
  • the mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in diethyl ether and 2.5%. aq. Extracted sodium bicarbonate solution (250 ml).
  • the aqueous phase is extracted twice with diethyl ether.
  • the combined organic phases are extracted three more times with sodium hydrogen carbonate solution.
  • the combined ethyl acetate phases are dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is concentrated in vacuo.
  • the residue (4.63 g) is stirred with diethyl ether and filtered. You get
  • the acyl-phenylalanine side chain can first be built up analogously to Example 14A (see below). The hydrochloride from Example 11 A is then reacted with this acid to form the amide. The target compound of Example 1 still has to be separated from the (R) -phenylalanine epimer.
  • Cyclohexylpropionic acid are placed under argon in anhydrous dimethylformamide (1 ml) at 0 ° C. and then 54.0 mg (0.14 mmol) of HATU and 0.025 ml (0.14 mmol) of ethyldiisopropylamine are added. After 30 minutes, a further 0.05 ml (0.29 mmol) of ethyldiisopropylamine is added to the reaction mixture. The reaction mixture is stirred overnight with slow warming to RT. The reaction solution is subjected directly to RP-HPLC with acetonitrile / water as the eluent. 50 mg (49% of theory) of a colorless solid are obtained.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.

Description

Antibakterielle Makrozyklen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, Nerfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
US 4 492 650 beschreibt die Verbindungen
Figure imgf000003_0001
(Rc stets Wasserstoff, Ra gleich Hepta-l,3,5-trienyl, Rb gleich Wasserstoff bzw. Ra gleich Hepta-l,3,5-trienyl, Rb gleich Methyl bzw. Ra gleich Hepta-l,3-dienyl, Rb gleich Methyl bzw. Ra gleich Penta-1,3- dienyl, R gleich Methyl bzw. Ra gleich Penta-1,3- dienyl, Rb gleich Wasserstoff bzw. Ra gleich Penta-5-Hydroxy-l,3-dienyl, R gleich Methyl) als antibakteriell wirksam.
JP 05 065 297 beschreibt Enopeptin A (Ra gleich Octa-l,3,5,7-tetraenyl, Rb gleich Wasserstoff, Rc gleich Methyl) als antibakteriell wirksam.
JP 05 117 290 beschreibt Depsipeptide A und B, worin Ra gleich einem Rest
Figure imgf000004_0001
Rb gleich Wasserstoff, Rc gleich Wasserstoff oder Methyl als antibakteriell wirksam.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, alternative Verbindungen mit vergleichbarer oder verbesserter antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0002
worin
R1 gleich Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino,
Alkylamino, Dialkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet,
R2 gleich Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet, R3 gleich Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet,
R4 gleich Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet,
R5 gleich Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Fluor oder Chlor bedeutet,
R6 gleich Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R7 gleich Alkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
R8a gleich Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
wobei R8a gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, einem Rest
Figure imgf000005_0001
Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Amino- sulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Hetero- cyclylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Hydroxy- carbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, worin R8a_1 gleich einem carbonylgebundenen Aminosäurerest ist,
oder R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist, und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Azido, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy,
R8b gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, R9 gleich Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxylalkyl oder Aminoalkyl bedeutet,
R9b gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R10a gleich Wasserstoff, Alkyl oder Fluor bedeutet,
R10b gleich Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R1 x gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R12 gleich Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cyclo- alkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Fluoralkoxy, Aryloxy, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl, Amino- carbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylamino- sulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl,
Heterocyclylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino,
oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein
Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R »13 gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, A einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Azido, Alkoxycarbonylamino,
ftir eine Einfach-oder Doppelbindung steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (T) können in verschiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind pharmazeutisch verträgliche Salze bevor- zugt.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure. Pharmazeutisch verträgliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethyla in, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Alkyl sowie die Alkylteile in Substituenten wie Alkoxy, Mono- und Dialkylamino,
Alkylsulfonyl umfassen umfasst lineares und verzweigtes Alkyl, z.B. Cχ-C24-, vorzugsweise CrC12- und C7-C24-, insbesondere C^CÖ- und C1-C4-Alkyl.
C C24-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, Decyl, Dodecyl,
Palmityl, Stearyl,
Cι-Ci2-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl Decyl, Dodecyl, Cι-C6-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl,
Cι-C4-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl,
Alkenyl umfasst lineares und verzweigtes C2-C24-, vorzugsweise C2-C12-, insbesondere C2-C6- und C -C4- Alkenyl, wie z.B. Vinyl, Allyl, Proρ-1-en-l-yl, Isopro- penyl, But-1-enyle, But-2-enyle, Buta-1.2-dienyle, Buta-1.3-dienyle.
Cycloalkyl umfasst polycyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C-
Atomen, nämlich monocyclisches C3-C12-, vorzugsweise C3-C8- Alkyl, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, und polycyclisches Alkyl, d.h. vorzugsweise bicyclisches und tri- cyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C7-C14- Alkyl, wie z.B. Bicyclo[2.2.1]- hept-1-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-7-yl, Bicyclo[2.2.2]-oct-2-yl,
Bicyclo[3.2.1]-oct-2-yl, Bicyclo[3.2.2 ]-non-2-yl und Adamantyl.
Cycloalkenyl umfasst polycyclische ungesättigte, nichtaromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C-Atomen, nämlich monocyclisches C3-C12-, vorzugsweise C3-C8-Alkyl, wie z.B., Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl,
Cyclononenyl, und polycyclisches Alkyl, d.h. vorzugsweise bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C -C14-Alkenyl.
(Cycloalkyl)alkyl steht für einen Alkylrest, der mit einem Cycloalkylrest substituiert ist, beispielhaft sei Cyclohexylmethyl genannt. Entsprechend bedeutet
(Cycloalkenyl)alkyl einen Alkylrest, der mit einem Cycloalkenylring substituiert ist, z.B. 2-Cyclohexenylmethyl.
Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy,
Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl und t-Butoxycarbonyl.
Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugs- weise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoal lamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethyl- amino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und
N-n-Hexyl-N-memylamino .
Mono- oder Dialkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethyl- aminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, NN-Dimethylamino- carbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-t-Butyl- N-methylaminocarbonyl.
Alkylcarbonylamino (Acylamino) steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2
Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acet- amido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
Heterocyclyl (Heterocyclus) steht für einen mono- oder polycyclischen, hetero- cyclischen Rest mit 4 bis 10 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 1 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2. 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind Ν und O bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gebunden sein. Besonders bevorzugt sind 5- bis 7- gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclyheste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Oxetan- 3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahy- drothienyl, Pyranyl, Piperidinyl, Thiopyranyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl. Ein Stickstoff-Heterocyclylring ist dabei ein Heterocyclus, der als Heteroatome nur
Stickstoffatome aufweist.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, hnidazolyl, Pyri- dyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugsweise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl- amino, Emoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
Aminosulfonyl steht für eine -S(O)2NH2-Gruρpe. Dementsprechend sind Alky- laminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heterocyclylamino- sulfonyl und Heteroarylaminosulfonyl an der Aminogruppe mit den entsprechenden
Resten substituiert, d.h. Alkyl, Aryl etc.
Carbonylgebundener Aminosäurerest steht für einen Aminosäurerest, der über die
Carbonylgruppe der Aminosäure-Säurefunktion gebunden ist. Bevorzugt sind dabei α-Aminosäuren in der L- oder in der D-Konfiguration, insbesondere natürlich vorkommende α-Aminosäuren in der natürlichen L-Konfiguration, z.B. Glycin (R8a_1 gleich Aminomethylcarbonyl), L-Alanin (R8a_1 gleich (S)-(+)-2-Aminopropyl- carbonyl), L-Prolin (R8a_1 gleich (S)-(-)-Pyrrolidin-2-carbonyl), N,N-Dimetylglycin (R8a_1 gleich N,N-Dimetylaminomefhylcarbonyl).
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
steht für eine Einfach- oder Doppelbindung. Diese kann eis- oder trans- konfiguriert sein, wobei trans bevorzugt ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 gleich Halogen, Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R2 gleich Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R3 gleich Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R4 gleich Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R5 gleich Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
R6 gleich Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl bedeutet,
R7 gleich Alkyl bedeutet,
R8a gleich Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
wobei R8a gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, einem Rest -OR8a , Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino,
worin R8a_1 gleich einem carbonylgebundenen Aminosäurerest ist,
oder R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy,
R gleich Wasserstoff bedeutet,
R ,9a gleich Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R gleich Wasserstoff bedeutet,
R10a gleich Wasserstoff bedeutet,
R10b gleich Wasserstoff bedeutet,
Rπ gleich Wasserstoff bedeutet,
R12 gleich Alkyl, Alkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cyclo- alkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R13 gleich Wasserstoff bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonylamino,
für eine Einfach-oder Doppelbindung steht,
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 gleich Fluor bedeutet,
R2 gleich Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R3 gleich Wasserstoff bedeutet,
R4 gleich Wasserstoff bedeutet,
R5 gleich Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R6 gleich Wasserstoff bedeutet, R7 gleich Methyl bedeutet,
R8a gleich C1-C4-Alkyl, bedeutet,
wobei R8a gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und einem Rest -OR8a_1,
worin R8a_1 gleich einem Aminomethylcarbonylrest ist,
oder R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8 gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen 5- bis 6-gliedrigen Stickstoff- Heterocyclylring bilden, der bis zu 2 Stickstoffatomen enthalten kann und der gegebenenfalls mit 1 Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy,
R8b gleich Wasserstoff bedeutet,
R9a gleich Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R9b gleich Wasserstoff bedeutet,
R10a gleich Wasserstoff bedeutet,
R10b gleich Wasserstoff bedeutet,
R11 gleich Wasserstoff bedeutet,
R12 gleich Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy, oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 6-gliedriges Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy,
R , 13 gleich Wasserstoff bedeutet,
A einen 5-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der 1 Stickstoffatom enthält und der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Alkyl,
für eine Einfach-oder Doppelbindung steht,
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche die allgemeine Formel (II) aufweisen:
Figure imgf000017_0001
worin A, und R1 bis R12 wie oben definiert sind.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche die allgemeine Formel (III) aufweisen:
Figure imgf000018_0001
worin A, und R1 bis R12 wie oben definiert sind.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche die allgemeine Formel (IV) aufweisen:
Figure imgf000018_0002
worin A, und R1 bis R12 wie oben definiert sind, und R14 gleich Alkyl bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin R1 gleich Halogen bedeutet und R2, R3 und R4 gleich oder identisch sind und unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen, besonders worin R1 gleich Fluor bedeutet und R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Fluor, insbesondere worin R1 und R2 Fluor sind und jeweils meta-ständig zur benzylischen Methylengruppe stehen, und R und R4 Wasserstoff sind.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R5 Wasserstoff bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R6 Wasserstoff bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R7 Methyl bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R8a Methyl , Hydroxymethyl oder -OR8a bedeutet, worin R8a_1 einen carbonylgebundenen Aminosäurerest, insbesondere Aminomethyl- carbonyl oder N-Alkyl- oder N,N-Dialkylaminomethylcarbonyl und R Wasserstoff bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl und Amino, insbesondere, worin R7 und R8a zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclylring bilden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Pyrrolidinring, einen Morpholinring oder einen Piperidinring bilden. Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R9a Alkyl, insbesondere Methyl, und R9 Wasserstoff bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R10a und R10b Wasserstoff bedeuten.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R11 Wasserstoff bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin R12 C3-C8-Alkyl bedeutet, besonders worin R12 kettenförmiges C3-C5-Alkyl bedeutet, insbesondere kettenförmiges C4- Alkyl.
Bevorzugt sind auch folgende Reste R 12.
Figure imgf000020_0001
• CH. SCH«
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R13 Wasserstoff bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A einen 5-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der 1
Stickstoffatom enthält und der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Alkyl.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R5 und R6 Wasserstoff sind und für eine trans¬
Doppelbindung steht.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung die folgenden Verbindungen:
(E)-Hept-2-ensäure [(S)-2-(3,5-difluorphenyl)-l-((3S,7S,13S,16S,19S)-13,16,17-tri- methyl-2,6,12,15,18-pentaoxo-5-oxa-l,ll,14,17-tetraaza-tricyclo[17.3.0.07,11]docos-
3-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid
(E)-Hept-2-ensäure [(S)-2-(3,5-difluorphenyl)-l-((3S,9S,13S,15R,19S,22S)-15,19-
Dimethyl-2,8,12,18,21-pentaoxo-ll-oxa-l,7,17,20-tetraaza-tetracyclo- [20.4.0.03,7.013'17]hexacos-9-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid
3-Cylcohexylpropansäure [(S)-2-(3,5-difluorphenyl)-l-((3S,9S,13S,15R,19S,22S)- 15,19-Dimethyl-2,8,12,18,21-pentaoxo-ll-oxa-l,7,17,20-tetraaza-tetracyclo-
[20.4.0.03'7.013,17] hexacos-9-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid
3-Cyclohexyl-2-proρensäure [(S)-2-(3,5-difluorphenyl)-l-((3S,9S,13S,15R,
19S,22S)-15,19-Dimethyl-2,8,12,18,21-pentaoxo-ll-oxa-l,7,17,20-tetraaza- tetracyclo [20.4.0.03'7.013,17] hexacos-9-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich durch ein breites Wirkspektrum gegenüber Gram-positiven Bakterien aus, wobei auch multiresistente Keime erfasst werden können, insbesondere Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken einschließlich Vancomycin- oder Methicillin-resistenter Stämme.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000022_0001
in welcher
R bis R , R bis R , R und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV)
Figure imgf000022_0002
in welcher
R »5 , R , R , 12 und die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.
Zur Überführung der Verbindungen in aktivierte Form sind beispielsweise Carbo- diimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Ηydrochlorid
(EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexyl- carbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbin- dungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-l,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-φenzotriazol-l-y -NjNjN'jN'-tetra- methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l, 1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-
N,N,N N,-tettamethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenz- triazol (HOBt), oder Be_nzo azol-l-yloxy s(dimethylamino)-ρhosρhoniumhexa- fluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den
Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitro- methan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus bekannten Carbonsäuren erhergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000024_0001
in welcher
R »ι bis τ R.4 , r R,7 bi-s R i ll , R , 13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure versetzt werden.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Dioxan, Nitromethan, Dimethylfoπnamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Säure eignet sich insbesondere Trifluoressigsäure, besonders in wässriger Lösung, oder Chlorwasserstoff in Dioxan. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000025_0001
in welcher
R7 bis R9,Rn, R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VQI)
Figure imgf000025_0002
in welcher
R bis R und R »ιo die oben angegebene Bedeutung aufweisen in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N-(3-Dimemylaminoisopropyl)-N'-e ylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexyl- carbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbin- dungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phos- phoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N,,N'-tetra-methyluro- nium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-ρyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyl- uroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N, ',N,- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1 -yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro- phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU durchgeführt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamm. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitro- methan, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäure- triamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können auch in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride, vorliegen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus~bekannten Aminosäuren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus bekannten Carbonsäuren hergestellt werden.
Figure imgf000027_0001
in welcher
R7 bis R9, R11, R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, gegebenenfalls unter Säurezusatz, z.B. mit Chlorwasserstoff in Methanol, hydriert werden.
Als Katalysatoren eignen sich hierbei Übergangsmetalle wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äqui- valent bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der allgemeinen Formel (IX), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente. Ganz besonders bevorzugt ist Palladium, adsorbiert auf Aktivkohle.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000028_0001
in welcher
R7 bis Rn, R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, cyclisiert werden.
Zu diesem Zweck werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in einer Eintopf-Mehrstufemeaktion nacheinander folgendermaßen umgesetzt:
1. Bildung eines Aktivesters (z.B. mit EDC und Pentafluorphenol) und anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels.
2. Abspaltung der Boc-Schutzgruppe durch Behandlung mit Säure, z.B. mit Chlorwasserstoff in Dioxan, und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels.
3. Cyclisierung im Zweiphasengemisch (Wasser / organische Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan/Wasser oder Chloroform/Wasser) durch Neutralisation mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (oder anderen Puffersystemen) unter Verdünnungsbedingungen.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N*-Dicyclohexyl- carbodiimid, ^(S-Dimethylaminoisopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexyl- carbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbin- dungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1 ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phos- phoniumhexafluorophosphat, oder O-(Be_nzotriazol- 1 -yl)-N,N,N^N'-tetea-methyluro- nium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyl- uroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N,-tetra- methyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit EDC in Gegenwart von Pentafluorphenol durchgeführt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin.
Ohne an diese Theorie gebunden zu sein, erfolgt die Cyclisierung wahrscheinlich durch Bildung des aktivierten Esters mit Hilfe des Dehydratisierungsreagenzes (1.), die Bildung des Ester-Hydrochlorids mit Hilfe der Säure (2.) und die Cyclisierung durch langsame Freisetzung des Amins (3.).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000030_0001
in welcher
R bis R , R und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
einer reduktiven Esterhydrolyse unterzogen werden, z.B. mit Zink in 90%iger Essigsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000030_0002
in welcher
R bis R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
Figure imgf000031_0001
in welcher
R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Dehydratisierungs- reagenzien umgesetzt werden.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, ^(S-Dimethylaminoisopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumver- bindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl- isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutyl- chloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotri- azolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzo- triazol- 1 -y^-N^N'jN'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- l-(2H)-ρyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Aza- benzotriazol-l-yl)-N,N,N^N'-tettamethyl-uromumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit TPTU (2-(2-Oxo-l(2H)-ρyridyl)-l, 1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat) in Gegenwart von HOBT und Base, insbesondere Hünig-Base, durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitro- methan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) können auch in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride, vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)
Figure imgf000032_0001
in welcher
R und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Säure, insbesondere mit Chlorwasserstoff in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, insbesondere Dioxan oder Tetrahydrofuran, versetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)
Figure imgf000033_0001
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI)
Figure imgf000033_0002
in welcher
R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, umgesetzt werden.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, ^(S-Dimethylaminoisopropy -N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N' -propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazolium- verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5- methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l- ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Iso- butylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzo- triazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzo- triazol- 1 -y^-NjNjN'jN'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- l-(2H)-ρyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Aza- benzotriazol-l-yl)-N,N,N^N'-tettamethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit EDC in Gegenwart von DMAP durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den
Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitro- methan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) und (XVI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII)
Figure imgf000035_0001
in welcher
R7 bis R9 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
hydriert werden.
Als Katalysatoren eignen sich hierbei Übergangsmetalle wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äqui- valent, bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der allgemeinen
Formel (XVII), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente. Ganz besonders bevorzugt ist Palladium, adsorbiert auf Aktivkohle.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIH)
(XVIII)
Figure imgf000035_0002
in welcher
R7 bis R9 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit N-Boc-Prolin, gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, ^(S-Dimethylaminoisopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N' -propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbin- dungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl- isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutyl- chloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-ρhosphorylchlorid oder Benzotri- azolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzo- triazol- 1 -y^-NjNjN'jN'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- l-(2H)-ρyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Aza- benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N^N'-tettamethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phos- phoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von
HOBt durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den
Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitro- methan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Ge- mische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX)
Figure imgf000037_0001
in welcher
R7 bis R9 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure, insbesondere mit Chlorwasserstoff in wasserfreien organischen Lösungsmittel, insbesondere Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan, versetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XX)
Figure imgf000037_0002
in welcher
R9 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI)
Figure imgf000038_0001
in welcher
R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumver- bindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl- isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutyl- chloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotri- azolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluoroρhosphat, oder O-(Benzo- triazol- 1 -y^-NjNjN'jN'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- l-(2H)-ρyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Aza- benzotriazol-l-y^-NjNjN^N'-tetramethyl-uromumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitro- methan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid oder Dichlormethan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XX) und (XXI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren hergestellt werden.
Alternativ können zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII)
Figure imgf000039_0001
in welcher
R bis R , R , R und die oben angegebene Bedeutung aufweisen, gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, umgesetzt werden.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N-(3 -Dimethylaminoisopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumver- bindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl- isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl- 1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutyl- chloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotri- azolyloxy-tri(dimethylammo)phosphoniumhexafluorophosphat, oder ©-(Benzotriazol- 1 -y^-NjNjN'jN'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Aza- benzotriazol- l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder
1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- l-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitro- methan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Ge- mische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können bei diesem Reaktionsweg an dem in Formel ((XXII) mit einem Asterisk (*) gekennzeichneten Kohlenstoffatom epimerisieren und in Form verschiedener Diastereomeren auftreten. In diesem Falle werden unerwünschte Diastereomere nach Standardmethoden, z.B. chromato- graphisch abgetrennt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII)
(XXIII)
Figure imgf000041_0001
in welcher
R1 bis R4 und R10 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIN)
Figure imgf000041_0002
in welcher R5, R6, R12 und die oben angegebene Bedeutung aufweisen und X gleich Halogen bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, umgesetzt werden. Hierbei wird die Säurefunktion des Phenylamins in sistu als Silylester blockiert. Alternativ kann mehrstufig über den tert.-Butylester gearbeitet werden.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin.
Vorzugsweise wird die Reaktion mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitro- methan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XXIII) und (XXTV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren oder Carbonsäuren hergestellt werden.
Die oben beschriebenen Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflusstemperatur, bevorzugt von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Die nachfolgenden Fliessschemata Fig. 1 bis Fig. 3 sollen die Verfahren veranschaulichen:
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Zn, CH3COOH
Figure imgf000043_0003
(X) (IX)
Fig.l Pd/C
(VIII)
Figure imgf000044_0001
(VI) (VII)
Figure imgf000044_0002
(V)
Fig. 2
Intermediate (XII) können dargestellt werden wie in Fig. 3 abgebildet:
)
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
(XII)
Fig. 3
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, puhnonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat. Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikro- kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren
(z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxi- dantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht j e 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeit- punkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK):
Die MHK wird im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime werden 1:5000 bzw. S.aureus 133 1:10000 in Müller Hinton Bouillon (Hersteller:
BBL) verdünnt und mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1 :2) inkubiert. Ausnahmen sind die Tests mit S.pyogenes Wacker und S. pneumoniae 1707/4, die in Müller Hinton Bouillon plus 20 % Rinderserum durchgeführt werden. Die Kulturen werden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert; Enterokokken und Streptokokken in Gegenwart von 8 -10 % CO2.
Ergebnisse:
Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftrat, wird als MHK definiert. Die MHK- Werte in μg/ml einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einer Reihe von Testkeimen sind in der nachstehenden Tabelle beispielhaft aufgeführt. Die Verbindungen zeigen sehr gute antibakterielle Wirkung gegen die meisten der Testkeime und somit eine breite Gram-positive Wirkung.
Figure imgf000048_0001
Svstemische Infektion mit S.aureus 133
S. aureus 133 Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon (Oxoid) angezüchtet. Die Übernachtkultur wurde 1:100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden abzentrifugiert und 2 x mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird am Photometer (Dr. Lange LP 2W) eine Zellsuspension in Kochsalzlösung mit einer Extinktion von 50 Einheiten eingestellt. Nach einem Ver- dünnungsschritt (1:15) wird diese Suspension 1:1 mit einer 10 % igen Mucin- suspension gemischt. Von dieser Infektionslösung wird 0,25 ml/20 g Maus ip appli- zier Dies entspricht einer Zellzahl von etwa 1 x 10E6 Keimen/Maus. Die ip-Thera- pie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektionsversuch werden weibliche CFW1 -Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin. Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.
Abkürzungen:
aq. wässng
Bn Benzyl
Boc Tert.-Butoxycarbonyl
CDC13 Chloroform
CH Cyclohexan
DCM Dichlormethan
DMSO Dimethylsulfoxid
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin d. Th. Der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. Gesättigt
HATU 0-(7- Azabenzotriazol- 1 -yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium-
Hexafluorphosphat
HBTU 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N N N', N -tetramethyluronium-
Hexafluorphosphat
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
MeOH Methanol
NMR Kernresonanzspektroskopie
Pd/C Palladium/Kohle proz. Prozent
Rf Retentionsindex (bei DC) RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC) TPTU 2-(2-Oxo-l(2H)-pyridyl)-l,l,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat HPLC Methoden:
Säule: Kromasil Cl 860x2 mm
Eluent: A = 0.5% HClO4 in Wasser
B - Acetonitril Gradient: 0.0 - 0.5 min 98 % A
4.5 -6.5 min 10 %A
6.7 - 7.5 min 98 % A
Fluss: 0.75 ml/min
Temp.: 30°C
Detektion: 210 nm
B: Säule: Kromasil 100 C18125x 4 mm
Eluent: A = 1.0% HClO4 in Wasser
B = Acetonitril
Gradient: 0-1 min 10 %B
1-9 min 10%B-90%B
9 -13 min 90 %B
Fluss: 2 ml/min
Temp.: Raumtemp.
Detektion: 210 nm
Säule: Symmetry C18RPC18
Eluent: A=0,3g: 30%ige HCl in Wasser
B = Acetonitril
Gradient: 0 min 98% A
2.5 min 5%A
5 min 5%A LC-MS Methoden:
MHZ2P
Gerätetyp MS: Micromass Platform LCZ
Ionisierung: ESI positiv /m
Gerätetyp HPLC: HP 1100
UV-Detektor DAD : 208-400 nm
Ofentemp.: 40°C
Säule: Symmetry C 18
50 mm x 2,1 mm 3,5 μm
Gradient: Zeit A:% B:% Fluß
0, 00 10, 0 90,0 0,50
4, 00 90, 0 10,0 0,50
6, 00 90, 0 10,0 0,50
6, 10 10, 0 90,0 1,00
7, 50 10, 0 90,0 0,50
A: Acetonitril + 0,l%Ameisensäure
B: Wasser + 0,l%Ameisensäure
MHZ2Q
Gerätetyp MS: Micromass Quattro LCZ
Ionisierung: ESI positiv /negativ
Gerätetyp HPLC: HPllOO
UV-Detektor DAD: 208-400nm
Ofentemp. 40°C
Säule: Symmetry C 18 50 mm x 2,1 mm 3,5 μm
Gradient: Zeit A:% B:% Fluss
0,00 10,0 90,0 0,50
4,00 90,0 10,0 0,50
6,00 90,0 10,0 0,50
6,10 10,0 90,0 1,00
7,50 10,0 90,0 0,50
A: Acetonitril + 0,1 % Ameisensäure B: Wasser + 0,l%Ameisensäure
SMKL-ZO-1
Methode MHZ-2P-01
Instrument: Micromass Platform LCZ, HPllOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0,05 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 90 % A - 4,0 min 10 %A -» 6,0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0,5mlmin; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode MHZ-2Q-01
Instrument: Micromass Quattro LCZ, HPllOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm; Eluent A: Wasser + 0,05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0,05 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 90 % A •» 4,0 min 10 % A ■ 6,0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0,5 ml min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode SMKL-ZO-1
Instrument: Waters AUiance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2,1, 3,5 μm; Eluent A: Wasser + 0,0 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0,05 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 10 % B -» 4,0 min 90 %B - 6,0 min 90 % B-> 6,1 min 10 % B; Temperatur: 50°C; Fluss: 0,8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Beispiel 1A
(S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-proρionsäure-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)ester
Figure imgf000055_0001
Zu 1,6 1 Essigsäureethylester werden 169,0 g (706 mmol) Z-(L)-Serin und 197 ml
(1,41 mol) Triethylamin bei Raumtemperatur gegeben. Innerhalb von 10 min werden 154,7 g (777 mmol) 2-Bromacetophenon hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei RT gerührt. Es wird mit 2,4 1 Essigsäureethylester verdünnt, einmal mit 2 1 2N Schwefelsäure ausgeschüttelt, von ausgefallenen Schwebstoffen filtriert, die orga- nische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die wässrige Phase mit 800 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 3,0 1 Essigsäureethylester heiß gelöst und im Eisbad auf RT abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 124,5 g (49 % d. Th.) des Produkts. Die Mutterlauge wird auf die Hälfte eingeengt, der Niederschlag in der Hitze gelöst und auf 0°C gekühlt. Nach dem Absaugen und Trocknen werden weitere 30,6 g (12 % d. Th.) Produkt isoliert. Die verbleibende Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 500 ml Essigsäureethylester heiß gelöst und wiederum bei 0°C gefällt. Man erhält 17,0 g (7 %) des Produkts sowie nach dem Einengen und Trocknen der Mutterlauge weitere 38,.8 g (15%) des laut HPLC- Analyse noch 96 prozentigen Produkts. Rf (MeOH/Dichlormethan 1/20)= 0,54.
HPLC (Methode A): Rt= 4,21 min. MS (ESI pos): m/z = 358 (M+H)+, 380 (M+Na)+, 715 (2M+H)+, 737 (2M+Na)+. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 3,64 (dd, 1H), 3,91 (dt, 1H, Jt= 11,0 Hz, Jd= 3,2 Hz), 4,34 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,32 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 5,74 (d, 1H, J= 16,4 Hz), 5,74-5,84 (m, 1H), 7,29-7,41 (m, 5H), 7,46-7,57 (m, 2H), 7,61-7,71 (m, 1H), 7,86-7,96 (m, 2H).
Beispiel 2A
(S)-Pyrrolidin-l,2-dicarbonsäure 2-[(S)-2-benzyloxycarbonylamino-2-(2-oxo-2-phe- nyl-ethoxycarbonyl)-ethyl] ester 1-tert-butylester
Figure imgf000056_0001
15,06 g N-Boc-(L)-Prolin (69,96 mmol) und 25,00 g (69,96 mmol) des Serinesters aus Beispiel 1 A werden unter Argon in Methylenchlorid (250 ml) gelöst. Die Lösung wird auf -20°C gekühlt und mit 13,41 g EDC (69,96 mmol) und 0,85 g DMAP
(7,00 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wird 1 h bei -20°C und dann 48 h bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die Lösung wird mit aq. Zitronensäure, aq. gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und aq. gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 32,47 g
(84 % d.Th) Produkt werden nach Kieselgel-Chromatographie mit Toluol Essig- säureethylester (5/1) isoliert. LC-MS: Rt = 4,66 min; MS (ESI+, Methode MHZ2P): m/z = 577 (M+Na+). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dÖ5): δ = 1,85-2,3 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 4,4-4,8 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 5,5-5,8 (m, 2H), 7,3-8,1 (m, 10H), 8,9 (s, 1H).
Beispiel 3A (S)-2-[(S)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-(2-oxo-2-phenyl-ethoxycarbonyl)-ethoxy- carbonylj pyrrolidiniumchlorid
Figure imgf000057_0001
31,5 g (56.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A werden unter Argon in 200 ml
4M Hydrogenchloridlösung in Dioxan gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, und einmal mit Essigsäureethylester aufgenommen und wieder eingeengt sowie zweimal mit Dichlormethan eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol (100 ml) gelöst, unter Rühren Diethylether (400 ml) langsam hinzugegeben, abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält 25,2 g (86 % d. Th.) des Produktes, welches ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird. LC-MS (Methode MHZ2P): Rt=2,84 min; MS (ESI+): m/z= 454 (M*). Beispiel 4A
(S)-2-[(S)-2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-ρropanoylamino]-propionsäure- benzylester
Figure imgf000058_0001
4,81 g (22.3 mmol) L-Alaninbenzylester Hydrochlorid, 3,32 g (24.6 mmol) HOBt und 4,92 g (25,7 mmol) EDC werden unter Argon in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid vorgelegt. Bei 0°C werden 4,54 g (22,3 mmol) N-Boc-N-methyl-L-Alanin sowie 14,7 ml (133,9 mmol) N-Methylmorpholin hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser und Toluol versetzt und ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Toluol extrahiert, die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird durch Kieselgelcliromatographie an ca. 1500 ml Kieselgel mit
MeOH/Dichlormethan 10/1 chromatographisch gereinigt. Man erhält 7,9 g (97 % d.Th.) des Produkts. HPLC (Methode A): Rt= 4,56 min. MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+, 387 (M+Na)+. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,34 (d, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,78 (s,
3H), 4,52-4,73 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,57 (br. s, 1H), 7,29-7,41 (m, 5H). Beispiel 5A
[(S)- 1 -((S)- 1 -Benzyloxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-methyl-ammoniumchlorid
Figure imgf000059_0001
7,80 g (21,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A werden in 4N Hydrogenchlorid- Lösung in Dioxan (80 ml) gelöst. Nach wenigen Minuten setzt Niederschlagsbildung ein. Es wird noch 1 h bei RT gerührt, der Feststoff abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Nach der Trocknung im Vakuum erhält man 5,96 g (93 % d. Th.) des Produkts.
HPLC (Methode A): Rt= 3,55 min.
MS (ESI pos): m z = 265 [(M-HC1)+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,36 (d, 6H), 2,45 (br. s, 3H), 3,80 (br. s, 1H),
4,40 (quint, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,30-7,40 (m, 5H), 8,96 (br. s, 1H), 9,13 (d, 1H), 9,58 (br. s, 1H).
Beispiel 6A
(S)-2-{[(S)-l-((S)-l-Benzyloxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-methyl-carbamoyl}- pyrrolidin- 1 -carbonsäure-tert-butylester
Figure imgf000060_0001
Zu einer Lösung von 5,96 g (19.8 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 5A und 4,27 g (19,8 mmol) N-Boc-(L)-Prolin in wasserfreiem Dimethylformamid (150 ml) werden unter Argon bei 0°C 7,53 g (19,8 mmol) HATU sowie 3,8 ml (21,8 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugegeben. Nach 30 min. Rühren unter Kühlung im Eisbad werden weitere 7,6 ml (43,6 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Toluol und lO proz. wässriger Zitronensäure versetzt, ausgeschüttelt, die organische Phase nochmals mit wässriger Zitronensäurelösung gewaschen, die vereinten organischen Phasen werden je zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Solvens im Vakuum wird mit Dichlormethan aufgenommen und erneut eingeengt. Man erhält 9,14 g (98 % d. Th.) des Produktes. HPLC (Methode A): Rt= 4,46 min.
MS (ESI pos): m/z = 462 (M+H)+, 484 (M+Na)+.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,31-1,48 (m, 15H), 1,73-2,26 (m, 4H), 2,76 (s,
2H), 2,96 (d, 1H), 3,37-3,69 (m, 2H), 4,47-4,66 (m, 2H), 4,76 (q, 0,66H), 5,04 (q, 0,33H), 5,07-5,25 (m, 2H), 6,62 (br. d, 0,33H), 7,29-7,37 (m, 5H), 8,45 (br. d,
0.66H).*
* Amidisomerie
Beispiel 7A
(S)-2-{[(S)-l-((S)-l-Carboxy-ethylcarbamoyl)-ethyl]-methyl-carbamoyl}-pyrrolidin- 1 -carbonsäure-tert-butylester
Figure imgf000061_0001
9,10 g (19,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A werden in Methanol (100 ml) gelöst, unter Argon 1 g 10 proz. Palladium auf Aktivkohle hinzugegeben und dann 3 h bei RT bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Die Reaktionslösung wird über Kieselgur abgesaugt, es wird mit Methanol nachgewaschen und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 7,03 g (96 % d. Th.) des Produktes als farblosen Feststoff.
HPLC (Methode A): Rt= 3,52 min.
MS (ESI pos): m/z = 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+, 765 (2M+Na)+. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,31-1,51 (m, 15H), 1,70-2,35 (m, 4H), 2,78 (s, 1,5 H), 3,00 (d, 1,5H), 3,35-3,68 (m, 2 H), 4,40-4,75 (m, 2H), 4.85 (q, 0,.5H), 4,98 (q,
0,25H), 5,24 (q, 0,25H), 7,00 (br. t, 0,5H), 6,5-8,2 (br., 1H), 8,49 (br. d, 0,5H)*. * Amidisomerie Beispiel 8A
(S)-2-{[(S)-l-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-(2-oxo-2-phenyl- ethoxycarbonyl)-ethoxycarbonyl]-pyrrolidin- 1 -yl} - 1 -methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl)- ethyl]-methyl-carbamoyl}-ρyrrolidin-l-carbonsäure-tert-butylester
Figure imgf000062_0001
90,0 g (242 mmol) des Tripeptids aus Beispiel 7A und 152.5 g (242 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 3A werden zusammen in Dichlormethan (2.0 1) bei -5°C unter Argon vorgelegt und nacheinander 86,4 (291 mmol) TPTU, 45,8 g (339 mmol)
HOBT und 118 ml (678 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter langsamer Erwärmung auf RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, zweimal mit wässriger 10 proz. Zitronensäure, zweimal mit wässriger 10 proz. Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Ethanol 20/1 chromatographisch gereinigt. Man erhält 162 g (83 % d.Th.) des Produktes. LC-MS (Methode MHZ2P): Rt= .26 min; MS (ESI-): m/z = 806 (M~).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,): δ = 1,1-1,4 (m, 13H), 1,5-2,3 (m, 10 H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (s, 2H), 2,85 (2, 2H), 3,2-3,65 (m, 4H), 3,95-5,1 (m, 10H), 5,5-5,6 (m, 2H), 7,25-8,0 (m, 10H). Beispiel 9A
(S)-2-[((S)-l-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-carboxy-ethoxy- carbonyl)-pyrrolidin- 1 -yl]- 1 -methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl} -ethyl)-methyl- carbamoyl]-pyrrolidin-l-carbonsäure-tert-butylester
Figure imgf000063_0001
Unter Argon werden in eine Lösung von 17,0 g (21,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 90 proz. wässriger Essigsäure und 10,3 g (158 mmol) Zink einge- tragen. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich leicht und wird auf 25 °C gekühlt. Es wird 3 h bei dieser Temperatur gerührt und die Mischung anschließend über Kieselgur abgesaugt und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Solvens wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und zweünal mit IN wässriger Salzsäure ausgeschüttelt. Die organische Phase wird erneut eingeengt, dreimal mit Toluol versetzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft und schließlich im Vakuum getrocknet. Es werden 14 g (94 % d. Theorie) isoliert. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. LC-MS (Methode MHZ2Q): Rt=3.62 min; MS (ESI+): m/z = 689 ( +). Beispiel 10 A
((3S,7S,13S,16S,19S)-13,16,17-Trimethyl-2,6,12,15,18-pentaoxo-5-oxa-l, 11, 14,17- tetraaza-tricyclo[17.3.0.07'11]docos-3-yl)-carbamidsäurebenzylester
Figure imgf000064_0001
109,0 g (158 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 9A und 116,4 g (632 mmol) Pentafluorphenol werden in 1000 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, auf -20°C gekühlt und 39,4 g (205 mmol) EDC eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt. Das Solvens wird im Vakuum entfernt und der Rückstand unter Eiskühlung mit Hydrogenchlorid in Dioxan (600 ml) versetzt. Es wird 3 h bei RT gerührt, das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand dreimal mit Toluol aufgenommen und wieder zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird gedrittelt und jeder Teil wie folgt behandelt: Das Zwischenprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen (900 ml) und mit einer
Flußrate von 0,8 ml/min bei RT in ein kräftig gerührtes 2-Phasengemisch von 1,5 1 wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 5 1 Dichlormethan eingetragen und ca. 2 h nachgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige dreimal mit je 500 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt.
Die vereinten Rückstände aus den drei Umsetzungen werden an Kieselgel mit zunächst Essigsäureethylester/Cyclohexan 2/1, dann Essigsäureethylester pur, dann
Essigsäureethylester/Ethanol 20/1 und schließlich 10/1 chromatographisch gereinigt. Man erhält 49.2 g (53 % d. Th.) des Produktes. Durch erneute Chromatographie einer verunreinigten Charge sowie Aufnahme in Essigsäureethylester/Dichlormethan, unvollständiges Einengen und Abkühlen erhält man weitere ca. 5 g (5%) kristallines Produkt.
LC-MS (Methode MHZ2Q): Rt=3,32 min; MS (ESI+): m/z = 571 (M+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,): δ = 1,4 (d, 3H), 1,5 (d, 3H), 1,9-2,4 (m, 9H), 3,5- 3,85 (m, 5H), 4,2-4,2 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,75-5,25 (m, 5H), 5,64 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 8,3 (m, 1H).
Beispiel HA
(3S,7S,13S,16S,19S)-13,16,17-Trimethyl-2,6,12,15,18-pentaoxo-5-oxa-l,ll,14,17- tettaaza-tricyclo[17.3.0.07,11]docos-3-yl-ammoniumchlorid
Figure imgf000065_0001
4,10 g (7,17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A werden unter Argon in Methanol (30 ml) vorgelegt, mit 8,6 ml (8.6 mmol) IN wässriger Salzsäure versetzt und 500 mg 10 proz. Palladium auf Aktivkohle hinzugegeben. Es wird 2 h bei Normaldruck und RT hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Kieselgur filtriert, mit Methanol nachgewaschen und zur Trockne eingeengt. Zur Aufreinigung wird der
Rückstand mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Man erhält 3,18 g (94 % d. Th.) des Produktes, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. LC-MS (Methode MHZ2Q): Rt=0,36 min. HPLC (Methode B): Rt= 1,95 min. MS (ESI pos): m z = 438 [(M-HC1)+H]+, 875 [2x(M-HCl)+H]+. Beispiel 12A
[(S)-2-(3,5-Difluo_φhenyl)-l-((3S,7S,13S,16S,19S)-13,16,17-trimethyl-2,6,12,15,18-
7 1 1 pentaoxo-5-oxa-l,l l,14,17-tetraaza-tricyclo[17.3.0.0 ' ]docos-3-ylcarbamoyl)- ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester
Figure imgf000066_0001
1,30 g (2,74 mmol) des Ammoniumchlorids aus Beispiel HA und 0,91 g (3,02 mmol) N-Boc-3,5-Difluor-L-phenylalanin werden unter Argon in wasserfreiem
Dimethylformamid (6 ml) gelöst und im Eisbad gekühlt. 1,15 g (3,02 mmol) HATU und 0,525 ml (3.02 mmol) Ethyldiisopropylamin werden hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0°C gerührt, bevor weitere 1,05 ml (6,03 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird unter lang- samer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird in
3 Fraktionen direkt über eine präparative RP-HPLC mit Acetonitril/Wasser (Gradient) chromatographisch aufgereinigt. Man erhält 1,13 g (57 % d. Th.) des Produktes. LC-MS (Methode MHZ2P): Rt=4.03 min; MS (ESI+): m/z = 720 (M*). HPLC (Methode A): Rt= 4.51 min.
MS (ESI pos): m z = 721 (M+H)+, 743 (M+Na)+.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,40 (d, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,52 (d, 3H), 1,88-2,40 (m, 8H), 2,82 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,50-3,71 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 4,27 (q, 1H), 4,48-4,56 (m, 2H), 4,77 (q, 1H), 4,84-4,94 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 5,84 (br. d, 1H), 6,66 (br. t, 1H), 6,73-6,80 (m, 2H), 6,90 (br. d, 1H), 8,51 (br. d, 1H). Die Reaktion kann alternativ in Dichlormethan durchgeführt und das Produkt über eine Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan/Methanol, dann Essigsäureethylester aufgereinigt werden.
Beispiel 13A
(S)-2-(3,5-Difluorphenyl)-l-((3S,7S,13S,16S,19S)-13,16,17-trimethyl-2,6,12,15,18- pentaoxo-5-oxa-l,ll,14,17-tetraaza-tricyclo[17.3.0.07'11]docos-3-ylcarbamoyl)- ethylammonium-2,2,2-trifluoracetat
Figure imgf000067_0001
2,12 g (2,94 mmol) des Carbamates aus Beispiel 12A werden in Dichlormethan (32 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wird eine Mischung von Wasser und Trifluoressigsäure (1/9) (32 ml) zugegeben, die Mischung 45 min. bei 0°C gerührt und dann eingedampft. Man erhält 2,83 g Rohprodukt, das nach Aufiiahme in Toluol und Dichlormethan und anschließendem Einengen weiter umgesetzt wird. LC-MS (Methode MHZ2Q): R 2.33 min; MS (ESI+): m/z = 620 (M ) Beispiel 14A
3-(3,5-Difluorphenyl)-2-((E)-hept-2-enoylamino)-propionsäure
Figure imgf000068_0001
Zu einer Lösung von 5,0 g (24.9 mmol) 3,5-Difluor-DL-phenylalanin in Dichlormethan (150 ml) werden 6,3 ml (49,7 mmol) Chlortrimethylsilan hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach der Abkühlung auf 0°C werden 9,7 ml (55,9 mmol) Ethyldiisopropylamin langsam hinzugefügt und dann tropfenweise 3,64 g (24,9 mmol) trans-2-Heptensäurechlorid. Das Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt und bleibt zwei Tage bei RT stehen. Zur Aufarbeitung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Diethylether aufgenommen und mit 2,5 proz. wässriger Natrium- hydrogencarbonatlösung (250 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ether extrahiert, und die vereinten organischen Phasen werden noch dreimal mit
Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die vereinten wässrigen Phasen werden mit IN wässriger Salzsäure auf pH = 2 gebracht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten Essigsäureethylester-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Solvens wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether ausgerührt und filtriert. Der Filterrückstand wird isoliert, das
Filtrat eingeengt und erneut mit Diethylether behandelt. Nach zweimaliger Wiederholung werden insgesamt 6,12 g (79 % d. Th.) Produkt als farbloser Feststoff erhalten. HPLC (Methode A):Rt= 4,30 min. MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)+, 334 (M+Na)+, 623 (2M+H)+, 645 (2M+Na)+. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,91 (t, 3H), 1,20-1,53 (m, 4H), 2,20 (br. q, 2H), 3,14 (dd, 1H), 3,28 (dd, 1H), 4,92 (br. q, 1H), 5,80 (br. d, 1H, Jd= 15.4 Hz), 5,99 (br. d, 1H), 6,63-6,79 (m, 3H), 6,91 (dt, 1H, Jd= 15.3 Hz, Jt= 6,9 Hz), 7,5-9,0 (br., 1H).
Beispiel 15 A
(2S,4R)-4-(Toluyl-4-sulfonyloxy)-pyrrolidin-l,2-dicarbonsäure 1-tert-butylester 2- methylester
Figure imgf000069_0001
20,0 g (81.5 mmol) frans-N-Boc-L-Hyfooxyprolinmethylester werden unter Argon in 75 ml Dichlormethan vorgelegt, 26,4 ml (326 mmol) Pyridin hinzugegeben und bei 0°C 31,1 g (163 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in Dichlormethan (75 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerülirt und 2 Tage bei RT stehen gelassen. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigsäureethylester/- Cyclohexan 1/5 chromatographisch gereinigt. Man erhält 30,1g (92 % d. Th.) des Produktes als farblosen Feststoff. R(Essigsäureethylester/ Cyclohexan 1/1)= 0,56.
LC-MS (MHZ2P):Rt= 4,30 min. MS (ESI pos): m/z = 400 (M+H)+, 422 (M+Na)+, 821 (2M+Na)+. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,39+1,42 (2 x s, 9H), 2,05-2,24 (m, 1H), 2,33- 2,62 (m, 1H), 2,.46 (s, 3H), 3,56-3,65 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,37 (q, 1H), 4,97-5,11 (m, lH), 7,36 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
Beispiel 16A
(2S,4R)-4-(Toluyl-4-sulfonyloxy)-pyrrolidin- 1 ,2-dicarbonsäure 1 -tert-butylester
Figure imgf000070_0001
25,0 g (62,6 mmol) Methylester aus Beispiel 15A werden in Acetonitril/Wasser 3/1 gelöst und mit 10,5 g (250 mmol) Lithiumhydroxid-Hydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Zum Entfernen des Acetonitrils wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Zur wässrigen Lösung werden 50 ml 5N wässriger Salzsäure hinzugegeben, mit IN wässriger Salzsäure wird pH = 3 eingestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 21,0 g (87 % d. Th.) des Produktes als farblosen Feststoff. Die 1H-NMR- spektroskopische Charakterisierung deutet auf einen Anteil von ca. 20 % der diastereomeren Verbindung hin. HPLC (Methode A): Rt= 4,23 min.
MS (DCI-NH3): m/z = 403 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,48 (s, 9H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,81 (br. d, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,98 (br. m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,79 (d, 2H). Signale der diastereomeren Verv reinigung: δ = 1,42 (s), 2,60 (br. m), 3,56 (br. m), 3,66 (br. d), 4,41 (br. t), 5,03 (br.).
Alternativ kann die Synthese über den Prolinbenzylester und eine Hydrogenolyse mit Palladium auf Kohle durchgeführt werden.
Beispiel 17A
(2S,4R)-4-Methyl-pyrrolidin-l,2-dicarbonsäure 1-tert-butylester
Figure imgf000071_0001
11,0 g (123 mmol) Kupfer(I)cyanid werden im ausgeheizten Kolben unter Argon in wasserfreiem Tetrahydrofuran (110 ml) bei -78°C vorgelegt. Es werden 153 ml 1,6 M Methyllithiumlösung in Diethylether hinzugetropft, die Lösimg wird auf 0°C erwärmt und 10 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlung auf -78°C werden 18,9 g (49,0 mmol) des Tosylats aus Beispiel 16A in wasserfreiem Tetrahydrofuran (110 ml) langsam hinzugegeben. Das Tosylat wird zuvor durch Aufnahme in Toluol und Eindampfen nochmals getrocknet. Das farblose, leicht trübe Reaktionsgemisch wird nach erfolgter Zugabe auf -20°C gekühlt und unter langsamer Erwärmung auf 0°C 3 h gerührt. Die Reaktion wird bei -20°C durch
Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (150 ml) beendet und das Gemisch über Nacht unter Erwärmung auf RT gerührt. Nach dem Ansäuern auf pH = 3 mit 5N wässriger Salzsäure wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Solvens wird im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan aufgenommen und erneut filtriert. Das Eindampfen des Filtrates im Vakuum ergibt 11,8 g des Rohproduktes als zähes Öl. Die Verbindung wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Umsetzung eingesetzt.
LC-MS (MHZ2Q): Rt= 3,32 min. MS (ESI neg): m/z = 228 (M-H)+. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,06 (d, 3H), 1,43+1,49* (2 x s, 9H), 1,55-2,04 (br. m, 1H), 2,04-2,57 (br. m, 2H), 2,80-3,06 (br. m, 1H), 3,45-3,82 (br. m, 1H), 4,16- 4,50 (br. m, 1H). * Intensitätsverhältnis ca. 1:2.
Beispiel 18 A
(2S,4R)-4-Methyl-pyrrolidin-l,2-dicarbonsäure 2-[(S)-2-benzyloxycarbonylamino-2- (2-oxo-2-phenyl-ethoxycarbonyl)-ethyl] ester 1-tert-butylester
Figure imgf000072_0001
11,8 g (< 49,0 mmol) des Rohprodukts aus Beispiel 17A und 17,5 g (49,0 mmol) Phenacylester aus Beispiel 1 A werden in Dichlormethan (140 ml) bei 0°C vorgelegt und 0,6 g (4,9 mmol) DMAP sowie 9,4 g (49,0 mmol) EDC hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser und Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische
Phase zweimal mit 0,1N wässriger Salzsäure gewaschen und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die wässrigen Phasen werden je einmal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Cyclohexan 1/4 bis 1/2 chromato- graphisch gereinigt. Man erhält 19,3 g (69 % d. Th.) des Produktes. Rf (Essigsäureethylester/Cyclohexan 1/1) = 0,58. HPLC (Methode A): Rt = 5,09 min. MS (ESI pos): m z = 569 (M+H)+, 591 (M+Na) +, 469 [(M-Boc)+Hj +.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,95-1,07 (m, 3H), 1,33-1,48 (m, 9H), 1,53-1,67 + 1,73-1,89 (2 x m, 0,25H + 0.75H), 2,08-2,26 (m, 1H), 2,26-2,48 (m, 1H), 2,83-3,02 (m, 1H), 3,58-3,78 (m, 1H), 4,16-4,26 + 4,27-4,39 (2 x m, 0,2H + 0,8H), 4,48-4,71 (m, 2H), 4,79-4,90 (m, 1H), 5,07-5,20 (m, 2H), 5,37 (dd, 1H, Jι= 16,2 Hz, J2= 3,6 Hz), 5,49 (dd, 1H, J^ 16,4 Hz, J2= 2,1 Hz), 5,32-5,54 (br, 0,25H), 5,57 (br. q,
0,25H), 5,97 (br. d, 0,38H), 6,45H (br. d, 0,12H), 7,29-7,40 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,58-7,67 (m, 1H), 7,84-7,93 (m, 2H).
Beispiel 19A (2S,4R)-2-[(S)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-(2-oxo-2-phenyl-ethoxycarbonyl)- ethoxycarbonyl]-4-methyl-pyrrolidiniumchlorid
Figure imgf000073_0001
Zu 16 g (28,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A werden 92 ml (366 mmol) 4N
Hydrogenchloridlösung in Dioxan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zweimal mit Dichlormethan aufgenommen und zur Trockne eingeengt. Man erhält 15,1 g Roh- produkt als hellgelben Hartschaum, der noch ca. 4 Gew.-% Dioxan enthält. Das
Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (MHZ2Q): Rt= 2,91 min.
MS (ESI pos): m/z = 469 [(M-HC1)+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,): δ - 1,03-1,08 (m, 3H), 1,76 (br. q, 0,25 H), 1,93
(m, 0,75H), 2,38-2,52 (m, 2H), 2,95 (br. m, 1H), 3,65 (br. m, 1H), 4,42-4,61 (m, 2H),
4,78,4,95 (m, 2H), 5,13 (t*, 2H), 5,32 (d, 0,75H), 5,40 (d, 0,25H), 5,56 (d, 1H), 7,01
(br. d, 0,75 H), 7,12 (br. d, 0,25H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,57-7,65
(m, 1H), 7,87 (br. d, 1,5H), 7,91 (br. d, 0,5H), 8,81 (br. s, 0,66H), 9,08 (br. s, 0,33
H), 11,05 (br. s, 0.33H), 11,20 (br. s, 0,66H).
* AB-System Intensitätsverhältnis: 1:12:1
Beispiel 20A
(S)-2-((S)-l-Benzyloxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-piperidin-l-carbonsäure tert- butylester
Figure imgf000074_0001
9,85 g (45,57 mmol) Alaninbenzylester, 6,79 g HOBT (50,.23 mmol) und 10,07 g (52,52 mmol) EDC werden in Dimethylformamid (30 ml) bei 0°C vorgelegt, mit 10,47 g (45,67 mmol) N-Boc-Pipecolinsäure und 27,71 g (274 mmol) N-Methyl- morpholin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung mit Wasser und Toluol versetzt, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit ges. wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es werden 14,9 g (83 % d. Th.) Produkt über Kieselgelchromatographie mit Cyclo- hexan Essigsäureethylester 10/1 isoliert. LC-MS (Methode MHZ2P): Rt=4,40 min; MS (ESI+): m/z = 390 (W?) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,): δ = 1,48-1,65 (m, 17H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,7-2,8
(m, 1H), 3,9-4,1 (m, 1H), 4,52-4,8 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 6,6 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H).
Beispiel 21A (S)-2-((S)-l-Benzyloxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-piperidiniumchlorid
Figure imgf000075_0001
2,30 g (5,89 mmol) des Carbamats aus Beispiel 20A werden in 4N Salzsäure in Dioxan (23 ml) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird an- schließend eingedampft, in Toluol wieder aufgenommen und erneut eingeengt. Der
Rückstand wird mit Diethylether ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 1,70 g (88 % d. Th.) Produkt, das ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird. LC-MS (Methode MHZ2Q): Rt=1.76 min; MS (ESI+): m/z = 290 (M*). Beispiel 22A
(S)-2-{l-[(S)-2-((S)-l-Benzyloxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-ρiρeridin-l-yl]- methanoyl} -pyrrolidin- 1 -carbonsäure tert-butylester
Figure imgf000076_0001
12,27 g (37,54 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 21A und 10,50 g (48,81 mmol) N-Boc-L-Prolin werden in Methylenchlorid (30 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wird mit 18,56 g (48,81 mmol) HATU und 5,82 g (45,05 mmol) Ethyldiisopropylamin versetzt und 30 min. bei 0°C gerührt. Nach weiterer Zugabe von 11,64 g (90,10 mmol) Ethyldiisopropylamin wird die Mischung 72 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen und die Lösung mit aq. Zitronensäure und aq. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. aq. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel-Chromatographie mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 5/1 gereinigt. Man erhält 18,25 g (99 % d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode MHZ2Q): Rt=4.30 min; MS (ESI+): m/z = 487 ( +Na1). Beispiel 23A
(S)-2- { 1 -[(S)-2-((S)-l-Carboxy-ethylcarbamoyl)-piperidin-l -yl]-methanoyl} - pyrrolidin- 1 -carbonsäure tert-butylester
Figure imgf000077_0001
Eine Lösung von 10,00 g (20.51 mmol) des Esters aus Beispiel 22A in Methanol
(100 ml) wird mit Pd/C (1,00 g) (10 proz.) versetzt und bei RT bei einem
Wasserstoffdruck von 1 bar hydriert. Anschließend wird die Lösung durch Silikagel filtriert und eingedampft. Man erhält 7,93 g (97 % d. Th.) des Produkts, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
LC-MS (Methode MHZ2P): Rt=3,16 min;
MS (ESI+): m z= 397 (M+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45-1,58 (m, 15H), 1,6-1,75 (m, 2H), 1,78-2,0 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 1H), 3,38-3,6 (m, 2H).
Beispiel 24A
(S)-2- { 1 -[(S)-2-((S)-2- {(2S,4R)-2-[(S)-2-benzyloxycarbonylamino-2-(2-oxo-2- phenylethoxycarbonyl)-ethoxycarbonyl]-4-methyl-ρyrrolidin- 1 -yl} - 1 -methyl-2-oxo- ethylcarbamoyl)-piperidin-l-yl]-methanoyl}-pyrrolidin-l-carbonsäure-tert-butylester
Figure imgf000078_0001
3,12 g (6,18 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 19A und 2,46 g (6,18 mmol) der Tripeptidsäure aus Beispiel 23A werden in Dichlormethan (40 ml) bei -0°C unter Argon vorgelegt und nacheinander 1,17 g (8,65 mmol) HOBT, 2,20 g (7,41 mmol)
TPTU und 3,0 ml (17,4 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter langsamer Erwärmung auf RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die orga- nische Phase wird mit 0,1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 5,8 g (71 % d. Th.) des Produktes als hellgelben Hartschaum, der ohne weitere Aufreinigung in die folgende Umsetzung einsetzt wird. LC-MS (MHZ2P): Rt= 4,59 min.
HPLC (Methode A):Rt= 4,81 min. MS (ESI pos): m/z = 848 (M+H)+, 870 (M+Na)+.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,00-1,13 (m, 3H), 1,25-1,34 (m, 3H), 1,34-1,48 (m, 11H), 1,58-1,70 (m, 3H), 1,75-2,57 (m, 8H), 2,95-3,19 (m, 2H), 3,29-3,82 (m, 4H), 4,30-4,75 (m, 5H), 4,77-4,84 (m, 1H), 5,09-5,21 (m, 3H), 5,26-5,55 (m, 2,33H),
5,74-5,81 (m, 0,66H), 6,64 (dd, 0,66H), 7,29-7,41 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,59- 7,66 (m, 1H), 7,85-7,94 (m, 2H), 8,41-8,53 (m, 0,33H). Beispiel 25A
(S)-2-[l-((S)-2-{(S)-2-[(2S,4R)-2-((S)-2-benzyloxycarbonylamino-2-carboxy- ethoxycarbonyl)-4-methyl-pyrrolidin- 1 -yl] - 1 -methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl} - piperidin- 1 -yl)-methanoyl]-pyrrolidin- 1 -carbonsäure-tert-butylester
Figure imgf000079_0001
5,17 g (6,1 mmol) des Phenacylesters aus Beispiel 24A werden in 90 proz. wässriger Essigsäure (60 ml) gelöst und mit 2,99 g (45,8 mmol) Zinkpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird über Kieselgur abfiltriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt (nicht bis zur Trockne), der Rückstand mit Essigsäureethylester und IN Salzsäure ausgeschüttelt, und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wird zweimal in Toluol aufgenommen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt und die wässrige Phase mit Diethylether erneut gewaschen. Die wässrige Phase wird anschließend mit 5N Salzsäure auf pH 2,7 gestellt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 4,01 g (91 % d. Th.) des Produktes als Hartschaum. LC-MS (MHZ2P): Rt= 4,02 min. MS (ESI pos): m/z = 730 (M+H)+, 752 (M+Na)+. MS (ESI neg): m z = 728 (M-H)\
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,02-1,11 (m, 3H), 1,23-1,34 (m, 3H), 1,35-1,44 (m, 6H), 1,46 (br. d, 3H), 1,51-1,76 (br. m, 4H), 1,77-2,41 (br. m, 7H), 2,41-2,55 (m, 1H), 3,00 (dd, 0,66H), 3,07-3,23 (m, 1H), 3,32-3,90 (m, 4H), 4,14-4,21 (br. m, 0,5H),
4,31-4,38 (br. m, 0,66H), 4,39-4,86 (m, 5H), 5,08-5,19 (m, 3H), 5,20-5,28 (m, 0,5H), 5,82-5,93 (m, 1H), 7,00 (dd, 0,4H), 7,29-7,40 (m, 5H), 8,01-8,06 (m, 0,2H).
Beispiel 26A ((3S,9S,13S,15R,19S,22S)-15,19-Dimethyl-2,8,12,18,21-pentaoxo-ll-oxa-l,7,17,20- tetraaza-tetracyclo[20.4.0.03,7.013'17]hexacos-9-yl)-carbamidsäurebenzylester
Figure imgf000080_0001
3,95 g (5,41 mmol) der Säure aus Beispiel 25A und 3,98 g (21,65 mmol)
Pentafluorphenol werden in Dichlormethan (13 ml) gelöst und unter Argon auf -20°C abgekühlt. Es werden 1,14 g (5,95 mmol) EDC hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand bei 0°C mit 4N Hydrogenchloridlösung in Dioxan (80 ml) versetzt. Es wird 3 h gerührt und das
Solvens anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan (ca. 900 ml) gelöst und bei RT langsam zu einem kräftig gerührten Zweiphasen- geniisch aus IN wässriger Natöumhydrogencarbonatlösung (700 ml) und Dichlormethan (1200 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (2,7 g gelber Hartschaum) wird in 3 Partien über eine präparative RP-HPLC mit Aceto- nitril/Wasser (Gradient) chromatographisch gereinigt. Man erhält 1,98 g (60 % d.
Th.) des Produktes. LC-MS (MHZ2P): Rt= 3,74 min. MS (ESI pos): m/z = 612 (M+H)+. MS (ESI neg): m/z = 610 (M-H)". 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,08 (d, 3H), l,24-l,51(m, 3H), 1,42 (d, 3H), 1,58-
1,65 (br. d, IH), 1,71-1,78 (br. m, IH), 1,86 (m, IH), 1,91-2,01 (m, 2H), 2,06-2,20 (m, IH), 2,10 (dd, IH), 2,30-2,42 (m, IH), 2,45-2,61 (m, 2H), 2,73 (br. d, IH), 3,22 (dd, IH), 3,55 (dt, IH, Jd= 11,5 Hz, Jt= 7,1 Hz), 3,62 (dd, IH, = 9,1 Hz, J2= 11,7 Hz), 3,71 (dd, IH, = 8,8 Hz, J2= 11,8 Hz), 3,78 (m, IH), 4,21 (dt, IH, Jd= 1,2 Hz, Jt= 9,7 Hz), 4,47-4,55 (br. m, 2H), 4,69 (br. s, IH), 4,80 (dd, IH, = 11,6 Hz, J2= 1,2
Hz), 5,02 (m, IH), 5,08 (q*, 2H), 5,19 (dd, IH), 5,60 (br. d, IH), 7,28-7,40 (m, 5H), 8,32 (br. d, IH). * AB-System, Intensitätsverhältnis ca. 1:12:12:1
Beispiel 27A
(3S,9S,13S,15R,19S,22S)-15,19-Dimethyl-2,8,12,18,21-pentaoxo-l l-oxa-l,7,17,20-
" 1 1^ 17 tetraaza-tetracyclo[20.4.0.0 ' .0 ]hexacos-9-yl-ammoniumchlorid
Figure imgf000081_0001
1,45 g (2,37 mmol) des Benzylcarbamat-geschützten Cyclus aus Beispiel 26A werden unter Argon in Methanol (60 ml) vorgelegt, es wird IN Salzsäure (2,8 ml) hinzugegeben und mit 320 mg 10 % Palladium auf Aktivkohle versetzt. Man hydriert 2 h bei RT bei Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird durch Kieselgur filtriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Man erhält 1,2 g (98 % d.
Th.) des Produktes, das ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird.
LC-MS (Methode A): Rt= 3,44 min. MS (ESI pos): m/z = 478 [(M-HC1)+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,07 (d, 3H), 1,20-1,80 (m, 6H), 1,42 (d, 3H), 1,88
(m, IH), 1,80-2,12 (m, 4H), 2,13-2,29 (br. m, IH), 2,40 (m, IH), 2,45-2,67 (br. m, 2H), 2,75 (br. m, IH), 3,08-3,28 (br. m, IH), 3,55-3,67 (br. m, IH), 3,67-4,04 (br. m, 4H), 4,49 (br. d, IH), 4,55 (d, IH), 4,61 (br. d, 2H), 4,72-5,20 (br. m, 2H).
Beispiel 28A
[(S)-2-(3,5-Difluorphenyl)-l-((3S,9S,13S,15R,19S,22S)-15,19-dimethyl-
2,8, 12, 18,21 -pentaoxo- 11 -oxa- 1 ,7, 17,20-tetraaza-tetracyclo-
[20.4.0.0 ' .0 ' ]hexacos-9-ylcarbamoyl)-ethyl]-carbamidsäure-tert-buxylester
Figure imgf000082_0001
Zu einer Lösung von 350 mg (0,68 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 27A und 267 mg (0,89 mmol) N-Boc-L-3,5-Difluorphenylalanin in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml) werden unter Argon bei 0°C 337 mg (0,89 mmol) HATU und 0,138 ml (0,78 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugegeben. Nach 30 min. Rühren werden weitere 0,277 ml (1,56 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird direkt in eine präparative RP-HPLC mit Acetonitril/Wasser als Eluenten eingesetzt. Man erhält nach der chromatographischen Aufreinigung 505 mg (97 % d.Th.) des Produktes. HPLC (Methode A):Rt= 4,62 min. MS (ESI pos): m/z = 761 (M+H)+, 783 (M+Na)+,
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,09 (d, 3H), 1,36-1,49 (m, 14 H), 1,65 (br. d, IH), 1,72-1,80 (br. m, IH), 1,83-2,01 (m, 3H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,30-2,51 (m, 2H), 2,64 (dt, IH, Jd= 2,4 Hz, Jt= 13,4 Hz), 2,72 (br. d, IH), 2,85 (dd, IH), 3,07 (dd, IH), 3,16 (dd, IH), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,72-3,87 (m, 2H), 4,25 (br. q, IH), 4,51 (dt, IH, , Jd= 1,3 Hz, Jt= 9,9 Hz), 4,56 (d, IH), 4,61-4,70 (br. m, 2H), 4,83 (br. d, IH), 4,99 (m, IH), 5,13 (m, IH), 5,84 (br. d, IH), 6,62-6,71 (m, 2H), 6,72-6,79 (m, 2H), 6,84 (br. d, IH), 8,58 (br. d, IH).
Beispiel 29A
(S)-2-(3,5-Difluorphenyl)-l-((3S,9S,13S,15R,19S,22S)-15,19-Dimethyl-
2,8,12,18,21-pentaoxo-ll-oxa-l,7,17,20-tetraaza-tetracyclo[20.4.0.03,7.013>17]hexa- cos-9-ylcarbamoyl)-ethylan_mιonium-2,2,2-trifluoracetat
Figure imgf000083_0001
485 mg (0,64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A werden in Dichlormethan (7 ml) bei 0°C vorgelegt. Es werden 7 ml einer Lösung von 9 Volumenanteilen Trifluoressigsäure und 1 Teil Wasser hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wird 45 min gerührt. Das Solvens wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan sowie anschließend mit Toluol jeweils aufgenommen und zur
Trockne eingeengt. Es werden 588 mg Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.
Wahlweise kann die Reaktion auch in Dichlormethan durchgeführt werden. LC-MS (MHZ2P): Rt= 2,70 min. MS (ESI pos): m/z = 661 [(M-TFA)+H]+.
MS (ESI neg): m z = 659 [(M-TFA)-H]_.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,02 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,31-1,55 (m, 4H), 1,63- 1,89 (m, 4H), 1,91-2,03 (m, 2H), 2,04-2,19 (m, 2H), 2,32-2,51 ( , 2H), 2,60 (br. t, IH), 2,67-2,75 (br. m, IH), 2,97 (dd, IH), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,47-3,57 (m, IH), 3,60-3,87 (m, 4H), 4,30 (br. t, IH), 4,44 (br. t, IH), 4,53 (d, IH), 4,62-4,70 (br. m,
2H), 4,77 (d, IH), 4,96 (m, IH), 5,11 (m, IH), 6,72 (m, IH), 6,77-6,85 (m, 2H), 7,86 (br. s, IH), 8,23 (br. d, IH).
Beispiel 30A 3-Cylcohexyl-2-propensäure
Figure imgf000084_0001
3,34 g (32,1 mmol) Malonsäure werden in Pyridin (10 ml) gelöst, nach Abklingen der schwach exothermen Reaktion werden 3,0 g (26,7 mmol) Cyclohexancarb- aldehyd und 0,23 g (2,7 mmol) Piperidin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird
4 h zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure gegeben, die wässrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert, die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Solvens wird i. Vak. entfernt. Man erhält 4,42 g Produkt, welches ohne Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
HPLC (Methode A):Rt= 4,21 min.
MS (ESI pos): m/z = 155 (M+H)+, 177 (M+Na)+.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,02-1,45 (m, 5H), 1,59-1,87 (m, 5H), 2,06-2,28
(m, IH), 5,77 (dd, IH, Jι= 15,8 Hz, J2= 1,1 Hz), 7,03 (dd, IH, Jχ= 15,8 Hz, J2= 6,8
Hz), 11,7 (br.s, IH).
Beispiel 31A 3-Cylcohexyl-2-propensäurechlorid
Figure imgf000085_0001
4,22 g (27,3 mmol) 3-Cylcohexyl-2-propensäure werden in Dichlormethan (30 ml) suspendiert, 5 Tropfen DMF hinzugegeben und bei RT 1,.9 ml (164 mmol) Thionyl- chlorid langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird zweimal mit Toluol aufgenommen, zur Trockne eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,72 g Produkt, das direkt weiter umgesetzt wird.
Beispiel 32A
N-[(2E)-3-Cyclohexyl-2-propenoyl]-3,5-difluorphenylalanin
Figure imgf000085_0002
Zu einer Lösung von 5,0 g (24,9 mmol) 3,5-Difluor-DL-phenylalanin in Dichlormethan (150 ml) werden 6,3 ml (49,7 mmol) Chlortrimethylsilan hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach der Abkühlung auf 0°C werden 9,7 ml (55,9 mmol) Ethyldiisopropylamin langsam hinzugegeben und dann tropfenweise 4,29 g (24,9 mmol) trans-3-Cyclohexyl-2-propensäurechlorid. Das
Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt und bleibt zwei Tage bei RT stehen. Zur Aufarbeitung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit Diethylether aufgenommen und mit 2,5 proz. wäßr. Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden noch dreimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die vereinten wässrigen Phasen werden mit IN wässriger Salzsäure auf pH = 2 gebracht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten Essigsäureethylester-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Solvens wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (4,63 g) wird mit Diethylether ausgerührt und filtriert. Man erhält
3,64 g (43 % d. Th.) farblosen Feststoff. Der Rückstand aus der eingeengten Mutterlauge und der Rückstand aus der eingeengten Diethyletherphase der alkalischen Extraktion (s.o.) werden zusammen in Essigsäureethylester aufgenommen und mit IN Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether ausgerührt und abgesaugt. Man isoliert weitere 2,18 g (26 %) Produkt.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
(E)-Hept-2-ensäure [(S)-2-(3,5-difluorphenyl)-l-((3S,7S,13S,16S,19S)-13,16,17-tri- methyl-2,6,12,15,18-ρentaoxo-5-oxa-l,ll,14,17-tetraaza-tricyclo[17.3.0.07,11]docos-
3-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000087_0001
2,89 g (2,75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A und 458,8 mg (3,58 mmol) trans-2-Heptensäure werden in Dichlormethan (20 ml) vorgelegt, auf 0°C gekühlt, dann mit 2,09 g (5,51 mmol) HATU und 462,7 mg (3,58 mmol) Ethyldiisopropylamin versetzt. Die Lösung wird 30 min bei 0°C gerührt, dann werden weitere 925,3 mg (7,16 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugegeben, und es wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingedampft, der Rückstand mit
Essigsäureethylester aufgenommen und mit aq. Zitronensäure, aq. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. aq. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Cyclohexan 1/2 chromatographiert. Man erhält 1 ,51 g (56 % d.Th.) des Produktes.
LC-MS (Methode MHZ2Q): Rt=4,32 min;
MS (ESI+): m/z = 731 (MH ).
HPLC (Methode A): Rt= 4,54 min.
MS (ESI pos): m z = 731 (M+H)+, 753 (M+Na) +. 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,90 (t, 3H), 1,28-1,39 (m, 5H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,53 (d, 3H), 1,85-2,06 (m, 5H), 2,09-2,26 (m, 4H), 2,30-2,41 (m, IH), 2,83 (s, 3H), 2,96 (d, 2H), 3,32 (m, IH), 3,50-3,67 (m, 3H), 3,77 (m, IH), 4,45-4,54 (m, 2H), 4,62 (q, IH), 4,77 (q, IH), 4,84 (dd, IH, J1= 11,7 Hz, J2= 1,7 Hz), 4,89 (dq, IH), 5,15 (dd, IH), 6,18 (dt, IH, Jd= 15,3 Hz, Jt= 1,5 Hz), 6,63 (br. d, IH), 6,67 (tt, IH, 1!= 9,1 Hz, J2= 2,3 Hz), 6,75 (m, 2H), 6,88-7,00 (m, 2H), 8,46 (br. d, IH).
Alternativ kann zunächst die Acyl-Phenylalanin-Seitenkette analog Beispiel 14A (s.u.) aufgebaut werden. Das Hydrochlorid aus Beispiel 11 A wird dann mit dieser Säure zum Amid umgesetzt. Dabei muß die Zielverbindung Beispiel 1 noch vom (R)-Phenylalanin-Epimeren abgetrennt werden.
Beispiel 2
(E)-Hept-2-ensäure [(S)-2-(3,5-difluorphenyl)-l -((3S,9S,13S, 15R,19S,22S)-15, 19-
Dimethyl-2,8, 12, 18,21 -pentaoxo-11 -oxa- 1 ,7, 17,20-tetraaza-tetra- cyclo[20.4.0.03'7.013,17]hexacos-9-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000088_0001
101,5 mg (0,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 23,0 mg (0,17 mmol) trans-2-Heptensäure werden unter Argon in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml) bei 0°C vorgelegt und dann 65,0 mg (0,17 mmol) HATU sowie 0,025 ml (0,14 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugegeben. Nach 30 min werden zu der Reaktionsmischung weitere 0,05 ml (0,29 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter langsamer Erwärmung auf RT gerührt. Die Reaktionslösung wird direkt einer RP-HPLC mit Acetonitril/Wasser als Eluent unterzogen. Dabei werden 63 mg (62 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes erhalten. HPLC (Methode A): Rt= 4,90 min. MS (ESI pos): m/z = 771 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,98 (t, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,29-1,53 (m, 10 H), 1,66 (br. d, IH), 1,73-1,87 (m, 2H), 1,91-2,02 (m, 2H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,22 (br. q, 2H), 2,31 - 2,48 (m, 2H), 2,63 (br. t, IH), 2,71 (br. d, IH), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 3,10 (dd, IH), 3,48-3,59 (m, 3H), 3,76 (m, IH), 4,46-4,54 (m, 2H), 4,63 (dt, IH), 4,65-4,73 (m, 2H), 4,80 (dd, IH, = 11,8 Hz, J2= 1,5 Hz), 4,98 (dq, IH), 5,11 (dd, IH), 6,19 (dt, IH, Jd= 15,4 Hz, Jt= 1,5 Hz), 6,60 (br. d, IH), 6,66 (tt, IH, = 9,0 Hz, J2= 2,2 Hz), 6,70-6,76 (m, 2H), 6,90-7,00 (m, 2H), 8,50 (br. d, IH).
Beispiel 3
3-Cylcohexylpropansäure [(S)-2-(3,5-difluorphenyl)-l-((3S,9S,13S,15R,19S,22S)-
15,19-Dimethyl-2,8,12,18,21-ρentaoxo-ll-oxa-l,7,17,20-tetraaza- tetracyclo[20.4.0.03'7.013'17] hexacos-9-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000089_0001
100 mg (0,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 22,0 mg (0,14 mmol) 3-
Cyclohexylpropionsäure werden unter Argon in wasserfreiem Dimethylformamid (1 ml) bei 0°C vorgelegt und dann 54,0 mg (0,14 mmol) HATU sowie 0,025 ml (0,14 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugegeben. Nach 30 min werden zu der Reaktionsmischung weitere 0,05 ml (0,29 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter langsamer Erwärmung auf RT gerührt. Die Reaktionslösung wird direkt einer RP-HPLC mit Acetonitril/Wasser als Eluent unterzogen. Dabei werden 50 mg (49 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes erhalten.
HPLC (Methode A): Rt= 5,14 min.
MS (ESI pos): m/z = 799 (M+H)+, 821 (M+Na)+.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,84-0,98 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 1,10-1,30 (m, 4H),
1,37 (d, 3H), 1,35-1,80 (m, 12H), 1,80-1,89 (m, IH), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,04-2,20
(m, 2H), 2,31-2,52 (m, 4H), 2,63 (br. t, IH), 2,72 (br. d, IH), 2,89 (dd, IH), 2,95 (dd,
IH), 3,15 (dd, IH), 3,48-3,59 (m, 3H), 3,77 (m, IH), 4,44-4,55 (m, 3H), 4,64-4,73
(br. d, 2H), 4,80 (br. d, IH), 4,97 (m, IH), 5,11 (dd, IH, = 8,7 Hz, J2= 2,8 Hz), 6,43
(br. d, IH), 6,67 (tt, IH, Jt= 9,0 Hz, J2= 2,2 Hz), 6,71-6,76 (m, 2H), 6,84 (br. d, IH),
8,47 (br. d, IH).
Beispiel 4
3-Cyclohexyl-2-propensäure[(S)-2-(3,5-difluo henyl)-l-((3S,9S,13S,15R,19S,22S)- 15,19-Dimethyl-2, 8 ,12,18,21 -pentaoxo- 11 -oxa- 1,7,17,20-tetraaza-tetracyclo [20.4.0.03,7.013,17] hexacos-9-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000090_0001
152 mg (0,30 mmol) des Ammoniumchlorids aus Beispiel 27A und 110 mg
(0,33 mmol) der Säure aus Beispiel 32A werden unter Argon in wasserfreiem Dimethylformamid (1 ml) bei 0°C vorgelegt und dann 124 mg (0,33 mmol) HATU sowie 0.057 ml (0,11 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugegeben. Nach 30 min werden zu der Reaktionsmischung weitere 0,113 ml (0,22 mmol) Ethyldiiso- propylamin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter langsamer Erwärmung auf RT gerührt. Die Reaktionslösung wird direkt einer RP-HPLC mit Acetonitril/Wasser als Eluent unterzogen. Dabei werden 104 mg (44 % d. Th.) Produkt und 71 mg (30 % d.Th.) Epimer isoliert. HPLC (Methode A): Rt= 5,31 min. MS (ESI pos): m/z = 797 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,02 (d, 3H), 1,08-1,30 (m, 5H), 1,37 (d, 3H), 1,30- 1,57 (m, 4H), 1,60-1,88 (m, 7H), 1,88-2,28 (m, 5H), 2,28-2,52 (m, 2H), 2,52-2,82 (m, 2H), 2,84-3,05 (m, 2H), 3,11 (dd, IH), 3,44-3,66 (m, 3H), 3,68-3,85 (m, IH), 4,42-4,58 (m, 2H), 4,61-4,86 (m, 4H), 4,98 (m, IH), 5,12 (br. d, IH), 6,16 (br. d, IH, J= 15,4 Hz), 6,58-6,79 (m, 3H), 6,80-7,02 (m, 3H), 8,52 (d, IH).
Epimer:
HPLC (Methode A): Rt= 5,31 min. MS (ESI pos): m/z = 797 (M+H)+, 819 (M+Na) +.
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
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Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
HPLC oder MS HPLC oder
Beispiel Struktur MW LCMS ESI LCMS Rt [min] [M+H]+ Methode
145 812,95 4,37 812 SMKL-ZQ-1
146 768,85 4,60 768 MHZ-2Q-01
Figure imgf000124_0001
Chiral
147 958,06 5,10 957 MHZ-2Q-01
Figure imgf000124_0002
O-
148 JiX) "V 770,87 5,00 770 MHZ-2P-01
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000129_0001
worin
R1 gleich Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet,
R2 gleich Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet,
R3 gleich Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet,
R4 gleich Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet,
Rs gleich Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Fluor oder Chlor bedeutet,
R gleich Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet, R7 gleich Alkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
R8a gleich Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
wobei R8a gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, einem Rest -OR8 _1, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylamino- sulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Heteroarylamino- sulfonyl, Aminocarbonylamino, Hydroxycarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, worin R8a_1 gleich einem carbonylgebundenen Aminosäurerest ist,
oder R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist, und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro,
Azido, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy,
R gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R a gleich Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxylalkyl oder Aminoalkyl bedeutet,
O
R gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R10a gleich Wasserstoff, Alkyl oder Fluor bedeutet, R10b gleich Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R11 gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R12 gleich Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl,
(Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Fluoralkoxy, Aryloxy, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylamino- sulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Amino- carbonylamino, Alkoxycarbonylamino,
oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R13 gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3
Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl,
Trifluormethyl, Trifluor ethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkyl- amino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl,
Azido, Alkoxycarbonylamino, für eine Einfach-oder Doppelbindung steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 gleich Halogen, Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R2 gleich Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R3 gleich Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R4 gleich Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R5 gleich Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
R6 gleich Wasserstoff oder C \ -C4- Alkyl bedeutet,
R7 gleich Alkyl bedeutet,
R8a gleich Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
wobei R8a gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, einem Rest -OR8a_1, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkyl- aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino,
worin R8a_1 gleich einem carbonylgebundenen Aminosäurerest ist, oder R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy,
Alkanoyloxy,
R8b gleich Wasserstoff bedeutet,
R9a gleich Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R9b gleich Wasserstoff bedeutet,
R10a gleich Wasserstoff bedeutet,
1 (\h
R gleich Wasserstoff bedeutet,
R1 l gleich Wasserstoff bedeutet,
R12 gleich Alkyl, Alkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cyclo- alkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
oder
R6 und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R gleich Wasserstoff bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonylamino,
für eine Einfach-oder Doppelbindung steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 gleich Fluor bedeutet,
R2 gleich Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R gleich Wasserstoff bedeutet,
R4 gleich Wasserstoff bedeutet,
R5 gleich Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R6 gleich Wasserstoff bedeutet,
R7 gleich Methyl bedeutet,
R8a gleich - -Alkyl, bedeutet, wobei R > 8aa gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und einem Rest -OR8 _1,
worin R8a_1 gleich einem Aminomethylcarbonylrest ist,
oder
R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen 5- bis 6-gliedrigen
Stickstoff-Heterocyclylring bilden, der bis zu 2 Stickstoffatomen enthalten kann und der gegebenenfalls mit 1 Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy,
R gleich Wasserstoff bedeutet,
R a gleich Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R ,9ybD gleich Wasserstoff bedeutet,
R10a gleich Wasserstoff bedeutet,
R10b gleich Wasserstoff bedeutet,
R11 gleich Wasserstoff bedeutet,
R12 gleich Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl be- deutet, wobei R12 gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy,
oder
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 6-gliedriges Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy,
R13 gleich Wasserstoff bedeutet,
A einen 5-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der 1 Stickstoffatom enthält und der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Alkyl,
für eine Einfach-oder Doppelbindung steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, welche die allgemeine Formel (II) aufweisen:
Figure imgf000136_0001
worin A, und R1 bis R12 wie oben definiert sind.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 gleich Halogen bedeutet und
R2, R3 und R4 gleich oder identisch sind und unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R6 Wasserstoff bedeutet.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R7 Methyl bedeutet.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R8a
Methyl , Hydroxymethyl oder -OR8a_1 bedeutet, worin R8a_1 einen carbonyl- gebundenen Aminosäurerest und R8 Wasserstoff bedeutet.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem
Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl und Amino.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin worin R9a Alkyl, und R9b Wasserstoff bedeutet.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R10a und R10b Wasserstoff bedeuten.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R11 Wasserstoff bedeutet.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R , 12 C3-C8-
Alkyl bedeutet
1
15. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R ausgewählt wird aus der folgenden Gruppe:
/^-^CH2 •CH. CH,
•ChL CH,
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
16. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R13 Wasserstoff bedeutet.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin A einen 5- gliedrigen Heterocyclus darstellt, der 1 Stickstoffatom enthält und der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Alkyl.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000139_0001
in welcher
R ,ι bis R , R bis R » 11 , R , 13 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV)
Figure imgf000139_0002
in welcher
R ,5 , τ R, 6 , R -r, 12 und die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.
19. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
20. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 und Hilfsstoffe.
21. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen.
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