WO2003000588A1 - Stäbchenförmige apatitkristalle mit einem bestimmten länge-zu-breite-verhältnis - Google Patents

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WO2003000588A1
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Ralf NÖRENBERG
Hans-Josef Sterzel
Volker Koch
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    • C01B25/26—Phosphates
    • C01B25/455—Phosphates containing halogen

Definitions

  • Rod-shaped apatite crystals with a certain length-to-width ratio Rod-shaped apatite crystals with a certain length-to-width ratio
  • the invention relates to rod-shaped apatite crystals which have a length-to-width ratio> 5 and in which the ratio of hydroxide ions to fluoride ions based on the total amount of crystals can be varied easily.
  • the invention further relates to dispersions which contain such rod-shaped apatite crystals, and to a process for producing the dispersions or the apatite crystals.
  • the tooth enamel like human bones, consists predominantly of hydroxyapatite.
  • Mechanical stress on the teeth e.g. when eating or brushing teeth
  • caries develops in bacteria in the cracks or in the pores, which is widely known as a very dangerous dental disease.
  • a mineral protective film forms quickly on the teeth, which over time becomes slowly identical to the enamel due to slow dissolution in the mouth and adsorption of the fluoride-containing compounds also contained in the toothpastes, smoothes the enamel and effectively closes the cracks or pores.
  • WO 00/37033 describes suspensions of sparingly water-soluble calcium phosphates, calcium fluorides and calcium fluorophosphates and their use in dentifrices.
  • the calcium salts contained in the suspensions are produced by precipitation in an alkaline medium, the calcium salts being obtained in the form of crystals (primary particles) with thicknesses (diameters) of 0.005 to 0.05 ⁇ m and lengths of 0.01 to 0.15 ⁇ m.
  • the calcium salts are precipitated in the presence of agglomeration inhibitors, such as water-soluble surfactants or water-soluble polymeric protective colloids.
  • WO 01/01930 describes composite materials which comprise calcium salts which are sparingly soluble in water, such as calcium phosphates and calcium fluorophosphates, and a protein component.
  • the calcium salts which also include hydroxylapatite, fluoroapatite and fluorodoped hydroxylapatite, are produced by being precipitated in an alkaline medium in the presence of the protein component. If necessary, the calcium salts (at least partially) also have rod-shaped structures, a large number of crystals with a length-to-width ratio of 1 to 2 being produced due to the also overlapping length and width values of the calcium salt crystals produced using this method. The crystals are deposited on the surface of the high-molecular protein component used, so to a certain extent they depict the spatial structure of the protein component.
  • composite materials can be used for so-called biomineralization (mineral crystallization in a protein matrix), ie protein and calcium salt crystals are built into the protein matrix of the teeth or cooking. Consequently, the 3-dimensional structure of the composite materials is applied to the previous (tooth) surface, while, as mentioned above, hydroxyapatite crystals form sheet-like, 2-dimensional layers on the (tooth) surface.
  • biomineralization process is comparatively slow and leads to composite materials applied to the (tooth) surface, the mechanical properties of which can differ considerably from those of the pure crystals.
  • WO 98/18719 describes a process for the elongation of rod-shaped hydroxylapatite crystals in suspensions and the adjustment or concentration of the solids content of hydroxylapatite crystals in these suspensions.
  • the original crystal length can be increased from 0.05 to 0.1 ⁇ m to 0.1 to 0.5 ⁇ m with a constant width of 0.01 to 0.02 ⁇ m, on the other hand, a solids content of 7 to 96% of hydroxyapatite crystals in the suspension can be set.
  • the process is complex due to the numerous stirring and filtering steps, and it is also restricted exclusively to suspensions of hydroxyapatite crystals.
  • the crystal length also appears to depend on the solids content in the suspension.
  • the object is achieved by a process for producing dispersions which contain the rod-shaped apatite crystals described above.
  • the method according to the invention has the following steps:
  • step b) optionally, after step b), at least one fluoride-containing compound is added to the mixture present as a dispersion in the autoclave and mixed with this dispersion over a period of at least 1 hour.
  • the pure apatite crystals can be isolated from the dispersions obtained in this way by subjecting the dispersions to drying, in particular spray drying, in an additional process step.
  • the advantage of the solution according to the invention is in particular that a new method is provided with which apatite crystals can be produced which are exclusively rod-shaped.
  • the method is not only limited to the production of hydroxyapatite crystals, but also mixtures of rod-shaped hydroxylapatite crystals and rod-shaped fluorapatite crystals or rod-shaped mixed crystals of hydroxylapatite and fluoroapatite can be produced.
  • the rod-shaped apatite crystals produced by the process according to the invention have a length-to-width ratio of> 5. This means that in the "worst case" the crystals have a length-to-width ratio of 5, but there is also a significant number of crystals that have a length-to-width ratio have significantly greater than 5, for example 8 to 15. In contrast, most processes according to the prior art, as already mentioned, produce a large number of crystals with a length-to-width ratio of 1 to 2.
  • Another advantage of the method according to the invention can be seen in the simple handling of the setting of the fluoride ion concentration.
  • the hydroxyapatite crystals are already produced in rod form; in the second stage of the process, a defined number of hydroxide ions can be replaced by fluoride ions in an ion exchange process without changing the rod shape of the crystals.
  • This process in which both pure fluorapatite crystals and mixed crystals of fluorapatite and hydroxylapatite are produced, provides a total amount of apatite crystals which contains a defined, freely adjustable amount of fluoride ions.
  • the process according to the invention is suitably carried out in an autoclave, in particular a stirred autoclave.
  • an autoclave in particular a stirred autoclave.
  • Vessels or devices known to those skilled in the art can be used which can withstand the reaction conditions under elevated pressure.
  • a mixture for example in the form of a suspension, is produced from the starting materials and water in an autoclave.
  • Calcium hydroxide as a component containing calcium and phosphoric acid as a component containing phosphorus are suitable as educts. If necessary, additives such as calcium chloride, calcium nitrate (tetrahydrate), ammonium hydrogen phosphate or diammonium hydrogen phosphate can also be added to the reaction. Calcium hydroxide and phosphoric acid are particularly suitable; the latter is preferably used in 85% by weight form.
  • water is understood to mean, in particular, fully demineralized water, but if appropriate the water can also have a residual content, for example of hydroxide ions and / or protons.
  • demineralized water is placed in the autoclave and calcium hydroxide is added to the autoclave with stirring at room temperature.
  • the suspension thus obtained is heated to 40 to 50 ° C and the phosphoric acid, which is optionally diluted with deionized water, is allowed to run into the autoclave with stirring over a suitable period of time.
  • a temperature of at least 100 ° C. and a pressure> 1 bar is generated in the interior of the autoldaven; these conditions are maintained for at least 1 hour, preferably 5 to 16 hours, maintained.
  • the second process step is preferably carried out at pressures between 1.5 and 6 bar, particularly preferably between 2 and 5 bar.
  • Preferred temperature ranges are 105 ° C to 150 ° C, particularly preferred are 110 ° C to 130 ° C. If necessary, temperature gradients can also be used, temperature changes also causing pressure changes.
  • the conditions of the second process step are maintained for 10 to 14 hours with stirring.
  • the second process step can also be carried out in less than 1 hour.
  • the second process step gives dispersions which contain rod-shaped hydroxylapatite crystals and which are preferably homogeneous.
  • the solids content of these dispersions is 5 to 70% by weight, preferably 10 to 40% by weight, particularly preferably 15 to 30% by weight, of hydroxyapatite crystals; if appropriate, the solids content can also be ⁇ 5% by weight.
  • the hydroxylapatite crystals produced in this way have (almost all) a rod-like shape, the length-to-width ratio of the (individual) crystals being> 5, but only> 20 in exceptional cases. A length-to-width ratio of 8 to 15, particularly preferably 9 to 12, is preferred.
  • rod-shaped hydroxylapatite crystals having a length of 0.1 to 0.2 ⁇ m and a width of 0.01 to 0 can be produced , 02 ⁇ m, each based on the individual crystals.
  • the thickness (ie the 3rd dimension) of the crystals corresponds to their width. It can thus be seen that the crystals produced by the method according to the invention only have a length-to-width (or thickness) ratio of 5 in the "worst case". This occurs with a crystal length of 0.1 ⁇ m and a crystal width
  • the thickness-to-width ratio can also be a maximum of 20 (length: 0.2 ⁇ m; width: 0.01 ⁇ m).
  • the length-to-width ratio of the individual Crystals can be controlled in the second process step using the parameters pressure, temperature and reaction time.
  • the rod-shaped hydroxyapatite crystals can also be isolated from the dispersion.
  • the dispersant can be removed by simple evaporation, if necessary with the aid of vacuum.
  • the dispersion can also be subjected to freeze-drying to isolate the apatite crystals.
  • the rod-shaped hydroxylapatite crystals produced by the process according to the invention are preferably isolated from the dispersion by spray drying, the apparatus necessary for this and the implementation of the spray drying being known to the person skilled in the art.
  • the isolated hydroxyapatite crystals can be redispersed in water to give homogeneous dispersions without any problems.
  • organic compounds such as water-soluble, lower alcohols and glycols, polyethylene glycols, glycerol and mixtures of the aforementioned organic compounds with one another and / or with water can also be used as dispersants for redispersion.
  • a third process step (c) the hydroxide ions can be (partially) exchanged for fluoride ions in the hydroxyapatite crystals produced according to the invention become.
  • at least one fluoride-containing compound is added to the dispersion produced in the second process step.
  • Sodium fluoride, calcium fluoride, potassium fluoride and ammonium fluoride are suitable as fluoride-containing compounds; sodium fluoride is preferably suitable.
  • the mixture thus obtained is mixed over a period of at least one hour, preferably 10 to 14 hours. Stirring is preferably carried out at room temperature; if appropriate, higher temperature values and / or shorter mixing times than 1 hour can also be used.
  • the third process step is presumably based on an ion exchange mechanism.
  • the calcium ions of the rod-shaped apatite crystals can be partially substituted by the cations originating from the fluoride-containing compound.
  • those rod-shaped apatite crystals in which the calcium ions are partially replaced by the cations derived from the fluoride-containing compounds are also to be recorded by the formula Ca 5 (PO 4 ) (OH) x F y .
  • the thickness of the crystals corresponds to their width. Any values for y from 0 to 1 can be set; this is controlled by the amount of fluoride-containing compounds added, the temperature values and the duration of the mixing process in the third process step.
  • the rod-shaped apatite crystals of the formula Ca 5 (PO) 3 (OH) x F y contained in the dispersion can be encased by one or more surface modification agents.
  • Surface modification agents are understood to mean substances which physically adhere to the surface of the crystals but do not react chemically with them.
  • Surface modifiers are to be understood in particular as dispersants; the latter are also known to the person skilled in the art, for example, under the terms emulsifiers, protective colloids, wetting agents or detergents. Suitable surface modification agents are described, for example, in WO 01/01930. Antiallergics and / or anti-inflammatory agents can also be used as surface modification agents.
  • the surface modification agents are applied to the surface of the rod-shaped apatite crystals by processes known to those skilled in the art.
  • the apatite crystals of the formula Ca 5 (PO 4 ) (OH) x Fy produced by the process according to the invention are suitable in isolated form and / or in the form of dispersions for use as a remineralizing component for teeth and / or bones.
  • the apatite crystals can be present both in cleaning and care formulations and in formulations for the treatment of tooth and bone defects.
  • tooth gels, tooth pastes (or tooth creams), mouthwash (or mouth rinses) and chewing gums are mentioned.
  • the apatite crystals according to the present invention are used as a constituent of formulations for inducing or promoting the formation of new bone tissue and for coating implants. The invention is further illustrated by the following examples.
  • the autoclave was then closed and the temperature increased to 100 ° C.
  • the hydroxyapatite obtained consisted of columnar crystals of prismatic cross section with widths and thicknesses of 0.01 to 0.02 ⁇ m and lengths of 0.1 to 0.2 ⁇ m.
  • the specific surface was 49.4 qm g.
  • Example 2 was carried out analogously to Example 1. After the dispersion containing the hydroxyapatite had cooled to room temperature, 0.168 kg of sodium fluoride were added to the autoclave and the dispersion was stirred for a further 12 hours at room temperature.
  • the suspension was then drained from the autoclave.
  • the X-ray diffractogram of a dried sample showed that approx. 20 mol% of the
  • Example 2 was repeated with the difference that the reaction content was heated to 150 ° C. after 20 min at 100 ° C. and the reaction time was reduced to 4 h at this temperature. The pressure was 4.5 bar under these conditions. After the dispersion containing the hydroxyapatite cooled to room temperature, 0.067 kg of sodium fluoride was added.
  • the X-ray diffractogram of the dried sample showed that approximately 8 mol% of the hydroxide ions, based on the total amount of crystals, were replaced by fluoride ions.
  • the specific surface area was 46.8 m 2 g, the Ca / P ratio was 1.65, and the shape and dimensions of the crystals corresponded to those from Example 1.
  • reaction mixture was stirred for a further 2 h at 70 ° C. and then cooled to room temperature.
  • the X-ray diffractograms of the crystals isolated from the dispersion showed the diffraction reflections of hydroxyapatite.
  • the hydroxyapatite had the shape of irregular spheres with a diameter of 0.4 to 5 ⁇ m.

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Abstract

Die stäbchenförmigen Apatitkristalle der Formel Ca5(PO4)3(OH)xFy, weisen folgende Merkmale auf : a) das Länge-zu-Breite-Verhältnis der Kristalle ist mindestens ≥ 5 und b) x + y ist 1 ist, wobei im falle von x oder y ≠ 0 die Gesamtmenge der Kristalle als Gemisch einzelner Hydroxylapatitkristalle und Fluorapatitkristalle und/oder als Mischkristalle vorliegen, so dass, bezogen auf die Gesamtmenge der Kristalle, (1 - x). 100 % der im Fall von y = 0 vorhandenen Hydroxidionen durch Fluoridionen ausgetauscht sind. Weiterhin betrifft die Erfindung Dispersionen, die solche stäbchenförmige Apatitkristalle enthalten sowie ein Verfahren zur Herstellung der Dispersionen bzw. der Apatitkristalle.

Description

Stäbchenförmige Apatitkristalle mit einem bestimmten Länge-zu-Breite- Verhältnis
Die Erfindung betrifft stäbchenförmige Apatitkristalle, die ein Länge-zu-Breite- Verhältnis > 5 aufweisen und bei denen sich das auf die Gesamtmenge der Kristalle bezogene Verhältnis von Hydroxidionen zu Fluoridionen einfach variieren lässt. Weiterhin betrifft die Erfindung Dispersionen, die solche stäbchenförmige Apatitkristalle enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Dispersionen bzw. der Apatitkristalle.
Der Zahnschmelz, ebenso wie menschliche Knochen, besteht überwiegend aus Hydroxylapatit. Durch mechanische Beanspruchung der Zähne (z. B. beim Essen oder aber auch beim Zähneputzen) entstehen im Zahnschmelz Risse und Kanäle, die Poren in das Innere des Zahnes freilegen. Durch diese Poren können Stoffe schnell in das Zahninnere eindringen und den Zahnnerv reizen, wodurch die Zähne empfindlich gegen Süßes, Hitze oder Kälte werden. Zudem entsteht bei Bakterienbefall in den Rissen bzw. in den Poren Karies, das weitläufig als sehr gefährliche Zahnkrankheit bekannt ist.
Diese Problematik ist schon seit längerem bekannt und demzufolge gibt es unzählige Zahnpasten oder Zahngele, die auf unterschiedliche Arten die Porenbildung behandeln. Partikulär dispergierte Calziumphosphatkristalle (mit Durchmessern > 5μm) werden häufig als Calzium- und Phosphationenlieferanten zum Aufbau von Hydroxylapatit eingesetzt, wodurch die Risse und Unebenheiten der Zahnoberfläche wieder ausgeglichen werden sollen. Am häufigsten werden aber fluoridhaltige Verbindungen wie Calciumfluorid eingesetzt, da durch Fluoridierung die Umwandlung des Hydroxylapatit des Zahnschmelzes in den wesentlich härteren Fluorapatit gefördert wird. Fluorapatit ist weniger anfällig für Bakterienbefall und Angriffe von Proteinen als reiner Hydroxylapatit. Folglich wird durch Fluorapatit der Zahnschmelz gefestigt und geglättet und die Poren in das Zahninnere werden besser verschlossen. Weiterhin gibt es auch Zahnpasten, die bereits Hydroxylapatit(-kristalle) und / oder Fluorapatit(-kristalle) enthalten. Generell können aber Fluoride nicht in beliebig großer Menge zugegeben werden, da sie in freier Form ab einer gewissen Konzentration die Zähne verfärben. Weiterhin ist bekannt, dass flache, insbesondere stäbchenförmige Hydroxylapatitkristalle besser auf der Zahnoberfläche adsorbieren und durch Selbstorganisation eine Blattstruktur ausbilden, welche die Risse und Poren großflächig verschließen kann. Stäbchenförmige Kristalle haben deswegen eine bessere Adsorptionsfähigkeit, da die zugrundeliegenden van-der-Waals- Wechselwirkungen proportional zur (Ober-)Fläche sind. Dadurch bildet sich schnell nach dem Auftragen ein mineralischer Schutzfilm auf den Zähnen aus, der im Laufe der Zeit durch langsames Auflösen im Mundraum und Adsorption der ebenfalls in den Zahnpasten enthaltenen fluoridhaltigen Verbindungen zahnschmelzidentisch wird, den Zahnschmelz glättet und die Risse bzw. Poren wirkungsvoll verschließt.
Problematisch ist allerdings die Bereitstellung von stäbchenförmigen (Hydroxyl-)Apatitkristallen, welche aufgrund eines verbesserten Länge-zu-Breite- Verhältnisses eine wirkungsvolle Adsorption auf der Zahnoberfläche ermöglichen. Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Apatitkristallen liefern zumeist Kristalle von kugelförmiger und unregelmäßiger Gestalt mit Partikelgrößen > 5μm. In jüngster Vergangenheit sind allerdings Verfahren bekannt geworden, mit denen neben den unregelmäßigen und kugelförmigen Formen auch stäbchenförmige Apatitkristalle mit Partikelgrößen in Sub-Mikrometer-B ereich erzeugt werden können.
WO 00/37033 beschreibt Suspensionen von wenig wasserlöslichen Calciumphosphaten, Calciumfmoriden und Calciumfluorphosphaten sowie deren Verwendung in Zahnpflegemitteln. Die Herstellung der in den Suspensionen enthaltenen Calciumsalze erfolgt durch Ausfällung im alkalischen Milieu, wobei die Calciumsalze in Form von Kristallen (Primärteilchen) mit Dicken (Durchmessern) von 0,005 bis 0,05 μm und Längen von 0,01 bis 0,15 μm anfallen. Um die Suspensionen zu stabilisieren, wird die Ausfällung der Calciumsalze in Gegenwart von Agglomerationsinhibitoren, wie wasserlöslichen Tensiden oder wasserlöslichen polymeren Schutzkolloiden, durchgeführt. Auf diese Weise lassen sich auch Suspensionen von Hydroxylapatitl ristallen sowie fluordotierten Hydroxylapatitkristallen herstellen. Die so hergestellten Calciumsalzkristalle weisen teilweise stäbchenförmige Strulcturen auf. Der Methode haftet aber der Nachteil an, dass aufgrund der überlappenden Längen- und Breitenwerte der Kristalle auch eine zahlenmäßig große Menge von Kristallen erzeugt wird, deren Länge-zu-Breite- Verhältnis im Bereich von 1 bis 2 liegt, d. h. diese Kristalle haben keine bzw. nur eine schwach ausgeprägte Stäbchenform. In WO 01/01930 werden Kompositmaterialien beschrieben, die in Wasser schwerlösliche Calciumsalze wie Calciumphosphate und Calciumfluorophosphate sowie eine Proteinkomponente umfassen. Die Calciumsalze, zu denen auch Hydroxylapatit, Fluorapatit und fluordotierter Hydroxylapatit zählen, werden hergestellt, indem sie im alkalischen Milieu in Gegenwart der Proteinkomponente ausgefallt werden. Gegebenenfalls weisen die Calciumsalze (zumindest teilweise) auch stäbchenförmige Strukturen auf, wobei aufgrund der ebenfalls überlappenden Längen- und Breitenwerte der mit dieser Methode hergestellten Calciumsalzkristalle eine zahlenmäßig große Menge von Kristallen mit einem Länge-zu-Breite-Verhältnis von 1 bis 2 entstehen. Die Kristalle lagern sich auf der Oberfläche der eingesetzten hochmolekularen Proteinkomponente ab, wodurch sie gewissermaßen die räumliche Struktur der Proteinkomponente abbilden. Diese Kompositmaterialien können für die sogenannte Biomineralisation (Mineralkristallisation in einer Proteinmatrix) verwendet werden, d. h. Protein und Calciumsalzkristalle werden in die Proteinmatrix der Zähne oder Kochen eingebaut. Folglich wird auf die bisherige (Zahn-)Oberfläche das 3-dimensionale Gebilde der Kompositmaterialien aufgebracht, während wie oben erwähnt Hydroxylapatitkristalle blattförmige, 2-dimensionale Schichten auf der (Zahn-)Oberfläche ausbilden. Der Biomineralisationsprozess ist allerdings vergleichsweise langsam und führt zu auf der (Zahn-)Oberfläche aufgebrachten Kompositmaterialien, deren mechanische Eigenschaften von denjenigen der reinen Kristalle erheblich abweichen können.
WO 98/18719 beschreibt ein Verfahren zur Verlängerung von stäbchenförmigen Hydroxylapatitkristallen in Suspensionen sowie das Einstellen bzw. Aufkonzentrieren des Feststoffgehaltes an Hydroxylapatitkristallen in diesen Suspensionen. Durch abwechselndes Rühren und Abfiltrieren in definierten Zeitintervallen und mit definierten Rührgeschwindigkeiten lässt sich einerseits die ursprüngliche Kristalllänge von 0,05 bis 0,1 μm auf 0,1 bis 0,5 μm bei gleichbleibender Breite von 0,01 bis 0,02 μm erhöhen, andererseits kann ein Feststoffgehalt von 7 bis 96% an Hydroxylapatitkristallen in der Suspension eingestellt werden. Das Verfahren ist in Folge der zahlreichen Rühr- und Filtrierschritte aufwendig, zudem ist es ausschließlich auf Suspensionen von Hydroxylapatitkristallen beschränkt. Die Kristalllänge scheint zudem auch von dem Feststoffgehalt in der Suspension abhängig zu sein.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht in der Bereitstellung von stäbchenförmigen Apatitkristallen, die ein gegenüber dem Stand der Technik verbessertes
Länge-zu-Breite-Verhältnis aufweisen, und bei denen sich das auf die Gesamtmenge der Kristalle bezogene Verhältnis von Hydroxidionen zu Fluoridionen einfach variieren lässt. Gleichzeitig sollen auch Dispersionen der stäbchenförmigen Apatitkristalle mit variablem Feststoffgehalt bereitgestellt werden.
Die Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung von Dispersionen gelöst, welche die zuvor beschriebenen stäbchenförmigen Apatitkristalle enthalten. Das erfϊndungsgemäße Verfahren weist die nachfolgenden Schritte auf:
a) In einem Autoklaven wird ein Gemisch erzeugt, welches die Edukte und Wasser enthält,
b) im Inneren des Autoklaven wird eine Temperatur von mindestens 100°C und ein Druck > 1 bar erzeugt und diese Bedingungen für mindestens 1 Stunde aufrechterhalten,
c) gegebenenfalls wird im Anschluss an Schritt b) mindestens eine fluoridhaltige Verbindung zur dem sich im Autoklaven befindlichen als Dispersion vorliegenden Gemisch zugegeben und über einen Zeitraum von mindestens 1 Stunde mit dieser Dispersion vermischt.
Aus den so erhaltenen Dispersionen können die reinen Apatitkristalle isoliert werden, indem in einem zusätzlichen Verfahrensschritt die Dispersionen einer Trocknung, insbesondere einer Sprühtrocknung, unterzogen werden.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Lösung liegt insbesondere darin, dass ein neues Verfahren bereitgestellt wird, mit welchem Apatitkristalle hergestellt werden können, die ausschließlich stäbchenförmig sind. Zudem ist das Verfahren nicht nur auf die Herstellung von Hydroxylapatitkristallen beschränkt, sondern es können auch Gemische aus stäbchenförmigen Hydroxylapatitkristallen und stäbchenförmigen Fluorapatitkristallen bzw. stäbchenförmige Mischkristalle aus Hydroxylapatit und Fluorapatit hergestellt werden.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten stäbchenförmigen Apatitkristalle weisen ein Länge-zu-Breite-Verhältnis von > 5 auf. Das bedeutet, dass die Kristalle im „ungünstigsten" Fall ein Länge-zu-Breite-Verhältnis von 5 aufweisen, während es aber auch eine signifikante Anzahl von Kristallen gibt, die ein Länge-zu-Breite-Verhältnis deutlich größer als 5, beispielsweise 8 bis 15, aufweisen. Bei den meisten Verfahren gemäß dem Stand der Technik wird hingegen, wie schon zuvor erwähnt, eine zahlenmäßig große Menge von Kristallen mit einem Länge-zu-Breite-Verhältnis von 1 bis 2 erzeugt.
Da alle Apatitkristalle ein Länge-zu-Breite-Verhältnis > 5 aufweisen, funktioniert die Adsorption auf der Zahnoberfläche und die damit verbundene Selbstorganisation unter Ausbildung von blattförmigen Strukturen wesentlich besser als mit Apatitkristallen, die ein ungünstiges Länge-zu-Breite-Verhältnis aufweisen, weil auch die erfmdungsgemäßen Apatitkristalle besonders eng gepackt werden können. Dies ist auch ein Vorteil gegenüber demjenigen Stand der Technik, bei dem die dort verwendeten Apatitkristalle auf der Oberfläche von Proteinen aufgebracht sind und zusammen mit diesen in einem Biomineralisierungsprozess in die Zahn- bzw. Knochenmaterie eingebaut werden. Die durch diesen Prozess eingebauten Kristalle können nicht so dicht auf der Zahnoberfläche gepackt werden wie die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugten. Zudem sind die Herstellungskosten dieser Mischungen aus Proteinen und Apatitkristallen viel höher als die Herstellungskosten der stäbchenförmigen Apatitkristalle des erfmdungsgemäßen Verfahrens, in welchem keine Proteinkomponente notwendig ist.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in der einfachen Handhabung der Einstellung der Fluoridionenlconzentration zu sehen. Im ersten Verfahrensabschnitt werden die Hydroxylapatitkristalle bereits in Stäbchenform erzeugt, im zweiten Verfahrensabschnitt können eine definierte Anzahl von Hydroxidionen in einem Ionenaustauschprozess durch Fluoridionen ersetzt werden, ohne dass dabei die Stäbchenform der Kristalle verändert wird. Durch diesen Prozess, bei dem sowohl reine Fluorapatitkristalle als auch Mischkristalle aus Fluorapatit und Hydroxylapatit erzeugt werden, wird eine Gesamtmenge von Apatitkristallen bereitgestellt, die eine definierte, frei-einstellbare Menge von Fluoridionen enthält. Dies ist insbesondere bei der Verwendung der Apatitkristalle von Bedeutung, da die auf der Zahnoberfläche zur Verschließung von Löchern oder Rissen aufgebrachten Apatitkristalle einen mineralischen Schutzfilm ausbilden, der sich durch den Einbau von Fluoridionen schneller verfestigt und somit auch schneller zahnschmelzidentisch wird. Dadurch sind die Poren und Risse auf der Zahnoberfläche besonders wirkungsvoll und schnell verschlossen, und die Gefahr der Bildung von Karies besteht an diesen Stellen nicht mehr.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird geeigneterweise in einem Autoklaven, insbesondere einem Rührautolclaven, durchgeführt. Weiterhin können auch sonstige, dem Fachmann bekannten Gefäße oder Vorrichtungen verwendet werden, die den Reaktionsbedingungen unter erhöhtem Druck standhalten.
Im ersten Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im Autoklaven aus den Edukten und Wasser ein Gemisch, beispielsweise in Form einer Suspension, erzeugt.
Als Edukte eignen sich als calciumhaltige Komponente Calciumhydroxid und als phosphorhaltige Komponente Phosphorsäure. Gegebenenfalls können der Reaktion auch Zusatzstoffe wie Calciumchlorid, Calciumnitrat (Tetrahydrat), Ammonium- hydrogenphosphat oder Diammoniumhydrogenphosphat beigemengt werden. Insbesondere eignen sich Calciumhydroxid und Phosphorsäure, letztere wird vorzugsweise in 85 gew.- %-iger Form eingesetzt. Unter Wasser versteht man im erfindungsgemäßen Verfahren insbesondere vollentsalztes Wasser, gegebenenfalls kann das Wasser aber auch noch einen Restionengehalt aufweisen, beispielsweise an Hydroxidionen und/oder Protonen.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vollentsalztes Wasser im Autoklaven vorgelegt und Calciumhydroxid unter Rühren bei Raumtemperatur in den Autoklaven zugegeben. Die so erhaltene Suspension wird auf 40 bis 50°C erwärmt und über einen geeigneten Zeitraum wird die Phosphorsäure, die gegebenenfalls mit vollentsalztem Wasser verdünnt ist, in den Autoklaven unter Rühren zulaufen gelassen.
Im zweiten Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens, das auch als hydrothermales Verfahren bezeichnet werden kann, wird im Inneren des Autoldaven eine Temperatur von mindestens 100°C und ein Druck > 1 bar erzeugt, diese Bedingungen werden für mindestens 1 Stunde, vorzugsweise 5 bis 16 Stunden, aufrecht erhalten. Bevorzugt wird der zweite Verfahrensschritt bei Drücken zwischen 1,5 und 6 bar, besonders bevorzugt zwischen 2 und 5 bar, durchgeführt. Bevorzugte Temperaturbereiche sind 105°C bis 150°C, besonders bevorzugt sind 110°C bis 130°C. Gegebenenfalls können auch Temperaturgradienten benutzt werden, wobei Temperaturänderungen auch Druckänderungen bewirken. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfmdungsgemäßen Verfahrens werden die Bedingungen des zweiten Verfahrensschritts für 10 bis 14 Stunden unter Rühren aufrecht gehalten. Gegebenenfalls kann der zweite Verfahrensschritt auch in weniger als 1 Stunde durchgeführt werden. Durch den zweiten Verfahrensschritt werden Dispersionen erhalten, die stäbchenförmige Hydroxylapatitkristalle enthalten und die bevorzugt homogen sind. Der Feststoffgehalt dieser Dispersionen beträgt 5 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 30 Gew.-%, an Hydroxylapatitkristallen; gegebenenfalls kann der Feststoffgehalt auch < 5 Gew.-% betragen. Die auf diese Weise hergestellten Hydroxylapatitkristalle weisen (nahezu alle) eine stäbchenförmige Gestalt auf, wobei das Länge-zu-Breite-Verhältnis der (einzelnen) Kristalle > 5 beträgt, aber nur in Ausnahmefällen > 20 ist. Bevorzugt ist ein Länge-zu-Breite-Verhältnis von 8 bis 15, besonders bevorzugt von 9 bis 12. Insbesondere lassen sich stäbchenförmige Hydroxylapatitkristalle herstellen, die eine Länge von 0,1 bis 0,2 μm und ein Breite von 0,01 bis 0,02 μm aufweisen, jeweils bezogen auf die einzelnen Kristalle. In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform entspricht die Dicke (d. h. die 3. Dimension) der Kristalle ihrer Breite. Somit ist ersichtlich, dass die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Kristalle nur im „ungünstigsten" Fall ein Länge-zu-Breite (bzw. Dicke)- Verhältnis von 5 aufweisen. Dieser Fall tritt ein bei einer Kristalllänge von 0,1 μm und einer Kristallbreite bzw. -dicke von 0,02 μm. Das Länge-zu-Breite-Verhältnis kann aber maximal auch 20 betragen (Länge: 0,2 μm; Breite: 0,01 μm). Das Länge-zu-Breite- Verhältnis der einzelnen Kristalle kann im zweiten Verfahrensschritt durch die Parameter Druck, Temperatur und Reaktionsdauer gesteuert werden.
Die stäbchenförmigen Hydroxylapatitkristalle können aus der Dispersion auch isoliert werden. Das Dispersionsmittel kann durch einfaches Verdampfen, gegebenenfalls mit Hilfe von Vakuum, entfernt werden. Weiterhin kann die Dispersion zur Isolierung der Apatitkristalle auch einer Gefriertrocknung unterzogen werden. Vorzugsweise werden die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten stäbchenförmigen Hydroxylapatitkristalle durch Sprühtrocknung aus der Dispersion isoliert, wobei die hierfür notwendige Vorrichtung sowie die Durchführung der Sprühtrocknung dem Fachmann bekannt sind. Die isolierten Hydroxylapatitlcristalle können problemlos wieder in Wasser zu homogenen Dispersionen redispergiert werden. Gegebenenfalls können anstelle von Wasser auch organische Verbindungen wie wasserlösliche, niedere Alkohole und Glylcole, Polyethylenglykole, Glycerin sowie Mischungen der zuvor genannten organischen Verbindungen untereinander und/oder mit Wasser als Dispersionsmittel zum Redispergieren verwendet werden.
In einem dritten Verfahrensschritt (c) können bei den erfindungsgemäß hergestellten Hydroxylapatitkristallen die Hydroxidionen (teilweise) durch Fluoridionen ausgetauscht werden. Hierfür wird der im zweiten Verfahrensschritt hergestellten Dispersion mindestens eine fluoridhaltige Verbindung zugegeben. Als fluoridhaltige Verbindungen eignen sich Natriumfluorid, Calciumfluorid, Kaliumfluorid und Ammoniumfluorid, bevorzugt eignet sich Natriumfluorid. Das so erhaltene Gemisch wird über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde, bevorzugt 10 bis 14 Stunden, vermischt. Vorzugsweise wird bei Raumtemperatur gerührt, gegebenenfalls können auch höhere Temperaturwerte und/oder geringere Vermischungszeiten als 1 Stunde angewendet werden. Der dritte Verfahrensschritt beruht vermutlich auf einem Ionenaustauschmechanismus.
Aufgrund des zusätzlichen dritten Verfahrensschrittes lassen sich erfindungsgemäß Dispersionen enthaltend stäbchenförmige Apatitkristalle der Formel Ca5(PO4)3(OH)xFy herstellen, wobei x + y = 1 ist. Im Fall von x oder y ≠ 0 liegt die Gesamtmenge der Kristalle als Gemisch einzelner Hydroxylapatitkristalle und Fluorapatitkristalle (d. h. im Kristall sind die Hydroxidionen vollständig durch Fluoridionen ausgetauscht worden) und/oder als Mischkristalle von Fluorapatit und Hydroxylapatit vor, wobei, bezogen auf die Gesamtmenge der Kristalle, (1 - x) • 100% der im Fall von y = 0 vorhandenen Hydroxidionen durch Fluoridionen ausgetauscht sind.
Sofern im dritten Verfahrensschritt fluoridhaltige Verbindungen bzw. Gemische fluoridhaltiger Verbindungen eingesetzt werden, die als Kationen keine oder nicht ausschließlich Calciumionen enthalten, können die Calciumionen der stäbchenförmigen Apatitkristalle teilweise durch die aus den fluoridhaltigen Verbindung stammenden Kationen substituiert werden. Im nachfolgenden Text sollen auch diejenigen stäbchenförmigen Apatitkristalle, bei denen die Calciumionen teilweise durch die aus den fluoridhaltigen Verbindungen stammenden Kationen ersetzt sind, durch die Formel Ca5(PO4) (OH)xFy erfasst werden.
Durch den Austausch der Hydroxidionen durch Fluoridionen sowie gegebenenfalls durch den partiellen Calciumionenaustausch haben sich weder die Gestalt oder Größe der Apatitkristalle noch der Feststoffgehalt in der Dispersion geändert, d. h. die diesbezüglich für die Hydroxylapatitkristalle (x = 1) gemachten Angaben gelten auch für die Apatitkristalle der Formel Ca5(PO )3(OH)xFy. Es sei nochmals ausdrücklich erwähnt, dass sich durch das erfindungsgemäße Verfahren stäbchenförmige Apatitkristalle der Formel Ca5(PO )3(OH)xFy herstellen lassen, bei denen das Länge-zu-Breite-Verhältnis der Kristalle > 5, bevorzugt 8 bis 15, besonders bevorzugt 9 bis 12, beträgt. Weiterhin bevorzugt ist, dass die Dicke der Kristalle ihrer Breite entspricht. Es lassen sich beliebige Werte für y von 0 bis 1 einstellen; dies wird durch die Menge der zugegebenen fluoridhaltigen Verbindungen, die Temperaturwerte sowie die Dauer des Vermischungsprozesses im dritten Verfahrensschritt gesteuert. Bevorzugt werden stäbchenförmige Apatitkristalle hergestellt, bei denen, bezogen auf die Gesamtmenge der Kristalle, 0,01 bis 30%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20%, der im Fall von y = 0 vorhandenen Hydroxidionen durch Fluoridionen ausgetauscht sind. Die Isolierung der stäbchenförmigen Apatitlcristalle der Formel Ca5(PO4)3(OH)xFy aus der Dispersion erfolgt analog zu den Ausführungen für den Fall mit x = 1 (Hydroxylapatitkristalle).
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die in der Dispersion enthaltenen stäbchenförmigen Apatitkristalle der Formel Ca5(PO )3(OH)xFy von einem oder mehreren Oberflächenmodifikationsmitteln umhüllt sein. Unter Oberflächenmodifikationsmitteln sind Stoffe zu verstehen, welche an der Oberfläche der Kristalle physikalisch anhaften, mit diesen jedoch nicht chemisch reagieren. Unter Oberflächenmodifikationsmitteln sind insbesondere Dispergiermittel zu verstehen; letztere sind dem Fachmann beispielsweise auch unter den Begriffen Emulgatoren, Schutzkolloide, Netzmittel oder Detergentien bekannt. Geeignete Oberflächenmodifikationsmittel sind beispielsweise in der WO 01/01930 beschrieben. Weiterhin können Antiallergika und/oder entzündungshemmende Wirkstoffe als Oberflächenmodifikationsmittel verwendet werden. Die Oberflächenmodifikationsmittel werden im Anschluss an das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung stäbchenförmiger Apatitkristalle durch dem Fachmann bekannte Verfahren auf die Oberfläche der stäbchenförmigen Apatitlcristalle aufgebracht.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Apatitlcristalle der Formel Ca5(PO4) (OH)xFy eignen sich in isolierter Form und/oder in Form von Dispersionen zur Verwendung als remineralisierende Komponente für Zähne und/oder Knochen. Die Apatitkristalle können sowohl in Reinigungs- und Pflegeformulierungen als auch in Formulierungen für die Behandlung von Zahn- und Knochendefekten vorhanden sein. Insbesondere genannt seien Zahngele, Zahnpasten (bzw. Zahncremes), Mundwasser (bzw. Mundspülungen) und Kaugummis. Weiterhin finden die Apatitkristalle gemäß der vorliegenden Erfindung Verwendung als Bestandteil von Formulierungen zur Induktion oder Förderung der Neubildung von Knochengewebe und zur Beschichtung von Implantaten. Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele zusätzlich verdeutlicht.
Beispiel 1
In einem (Rühr)-Autoklav von 55 1 Volumen wurden 16,0 kg vollentsalztes Wasser vorgelegt. Unter Rühren mit einem Anlcerrührer bei 90 Umdrehungen pro Minute (Upm) wurden 5,925 kg Calciumhydroxid (Fa. Schäfer Weißkallchydrat, Precal 54) eingebracht und die daraus entstandene Suspension auf 45 °C aufgeheizt.
Bei dieser Temperatur wurden innerhalb von 120 min 5,534 kg 85%-ige Phosphorsäure, die mit 10,390 kg vollentsalztem Wasser verdünnt war, zulaufen gelassen.
Anschließend wurde der Autoklav verschlossen und die Temperatur auf 100°C erhöht.
Nach 20 min Rühren bei 100°C wurde die Temperatur auf 120°C erhöht, worauf sich ein
Druck von 2,3 bar einstellte. Unter diesen Bedingungen wurde 12 h gerührt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt.
Für die so erhaltene Dispersion wurde nach dem Abkühlen ein Feststoffgehalt von 21,6% sowie ein Ca/P-Verhältnis von 1,69 bestimmt. Der Dispersion wurde eine Probe entnommen, aus welcher anschließend das Dispergiermittel durch Trocknen bei 120°C und ca. 10 mbar entfernt wurde. Die getroclcneten Kristalle zeigten im Röntgendiffraktogramm die Beugungsreflexe von reinem Hydroxylapatit.
Der erhaltene Hydroxylapatit bestand aus stengelfδrmigen Kristallen von prismatischem Querschnitt mit Breiten und Dicken von 0,01 bis 0,02 μm sowie Längen von 0,1 bis 0,2 μm. Die spezifische Oberfläche betrug 49,4 qm g.
Beispiel 2
Beispiel 2 wurde analog zu Beispiel 1 durchgeführt. Nachdem die den Hydroxylapatit enthaltende Dispersion auf Raumtemperatur abgekülilt war, wurden 0,168 kg Natriumfluorid in den Autoklaven gegeben und die Dispersion weitere 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Sodann wurde die Suspension aus dem Autoklaven abgelassen. Das Röntgendiffraktogramm einer getrockneten Probe ergab, dass ca. 20 Mol-% der
Hydroxidionen, bezogen auf die Gesamtmenge der Kristalle, durch Fluoridionen ausgetauscht wurden. Die Gestalt und die Dimensionen der Kristalle haben sich gegenüber denjenigen der Kristalle aus Beispiel 1 nicht geändert. Die spezifische Oberfläche betrug 49,4 qm/g.
Beispiel 3
Beispiel 2 wurde wiederholt mit dem Unterschied, dass der Reaktionsinhalt nach 20 min bei 100°C auf 150°C aufgeheizt wurde und die Reaktionszeit bei dieser Temperatur auf 4 h reduziert wurde. Der Druck betrug unter diesen Bedingungen 4,5 bar. Nachdem die den Hydroxilapatit enthaltende Dispersion auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 0,067 kg Natriumfluorid zugesetzt.
Das Röntgendiffraktogramm der getrockneten Probe ergab, dass ca. 8 Mol-% der Hydroxidionen, bezogen auf die Gesamtmenge der Kristalle, durch Fluoridionen ausgetauscht wurden. Die spezifische Oberfläche betrug 46,8 qm g, das Ca/P- Verhältnis betrug 1,65, die Gestalt und die Dimensionen der Kristalle entsprachen denjenigen aus Beispiel 1.
Vergleichsbeispiel VI
In einem Rührbehälter von 55 1 Volumen wurden 16,0 kg vollentsalztes Wasser vorgelegt und unter Rühren mit einem Ankerrührer bei 90 Upm 5,925 kg Calciumhydroxid (Fa. Schäfer, Weißkalkhydrat Precal 54) eingebracht und die daraus entstandene Suspension auf 70°C geheizt. Bei dieser Temperatur wurden innerhalb von 30 min unter Kühlen und Konstanthalten der Temperatur 5,534 g 85%-ige Phosphorsäure, die mit 10,39 kg vollentsalztem Wasser verdünnt war, zulaufen gelassen.
Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 h bei 70°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Für die so erhaltene Dispersion wurde nach dem Abkühlen ein Feststoffgehalt von 21,3% bestimmt. Die Röntgendiffraktogramme der Kristalle, die aus der Dispersion isoliert wurden, zeigte die Beugungsreflexe von Hydroxylapatit. Der Hydroxylapatit wies die Gestalt von unregelmäßigen Kugeln mit Durchmessern von 0,4 bis 5 μm auf.

Claims

Patentansprüche
1. Stäbchenförmige Apatitkristalle der Formel Ca5(PO4)3(OH)xFy, dadurch gekennzeichnet, dass
a) das Länge-zu-Breite-Verhältnis der Kristalle mindestens > 5 ist und
b) x + y = 1 ist, wobei im Falle von x oder y ≠ 0 die Gesamtmenge der Kristalle als Gemisch einzelner Hydroxylapatitkristalle und Fluorapatitkristalle und/oder als Mischkristalle vorliegen, so dass, bezogen auf die Gesamtmenge der Kristalle, (1 - x) • 100% der im Fall von y = 0 vorhandenen Hydroxidionen durch Fluoridionen ausgetauscht sind.
2. Stäbchenfärmige Apatitkristalle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Fall y ≠ 0 die Calciumionen teilweise durch andere Kationen, insbesondere Natrium-, Kalium- und/oder Ammoniumionen, substituiert sind.
3. Stäbchenförmige Apatitlcristalle nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Länge-zu-Breite-Verhältnis der Kristalle 5 bis 20, bevorzugt 8 bis 15, besonders bevorzugt 9 bis 12, beträgt.
4. Stäbchenförmige Apatitkristalle nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass, bezogen auf die Gesamtmenge der Kristalle, 0,01 bis 30%, insbesondere 0,5 bis 20%, der im Fall von y = 0 vorhandenen Hydroxidionen durch Fluoridionen ausgetauscht sind.
5. Stäbchenförmige Apatitlcristalle nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke der einzelnen Kristalle in etwa ihrer Breite entspricht.
6. Stäbchenförmige Apatitlcristalle nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke und die Breite 0,01 bis 0,02 μm und die Länge der Kristalle 0,1 bis 0,2 μm betragen.
7. Dispersionen enthaltend stäbchenförmige Apatitkristalle gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Feststoffgehalt an Apatitkristallen 5 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 30 Gew.-%, beträgt.
8. Verfahren zur Herstellung von Dispersionen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass
a) in einem Autoklaven ein Gemisch, enthaltend die Edukte und Wasser, erzeugt wird,
b) im Inneren des Autoklaven eine Temperatur von mindestens 100°C und ein Druck > 1 bar erzeugt und diese Bedingungen für mindestens 1 Stunde aufrecht erhalten werden,
c) gegebenenfalls im Anschluss an Schritt b) mindestens eine fluoridhaltige Verbindung zu dem sich im Autoklaven befindlichen als Dispersion vorliegenden Gemisch zugegeben und über ein Zeitraum von mindestens 1 Stunde mit dieser Dispersion vermischt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Edukte Calciumhydroxid und Phosphorsäure verwendet werden.
10. Verfahren nach Ansprach 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die fluoridhaltige Verbindung Natriumfluorid, Calciumfluorid, Kaliumfluorid und/oder
Ammoniumfluorid ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass im Inneren des Autoklaven ein Druck zwischen 1,5 und 6 bar, insbesondere zwischen 2 und 5 bar, erzeugt wird.
12. Verfahren zur Herstellung von stäbchenförmigen Apatitkristallen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dispersion nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11 hergestellt wird und anschließend die stäbchenförmigen Apatitlcristalle durch Sprühtrocknung aus der Dispersion isoliert werden.
3. Verwendung von stäbchenförmigen Apatitkristallen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und/oder von Dispersionen gemäß Ansprach 7, als remineralisierende Komponente für Zähne und/oder Knochen in Reinigungs- und Pflegeformulierungen sowie Formulierungen für die Behandlung von Zahn- und Knochendefekten, insbesondere in Zahngel, Zahnpasta, Mundwasser und Kaugummi, in Formulierungen zur Induktion oder Förderung der Neubildung von Knochengewebe und zur Beschichtung von Implantaten.
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