WO2002098435A1 - Composiciones orales para el tratamiento de mamíferos obesos y no diabéticos, incluyendo humanos - Google Patents

Composiciones orales para el tratamiento de mamíferos obesos y no diabéticos, incluyendo humanos Download PDF

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rats
tungstate
including humans
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Ramón GOMIS DE BARBARA
Marc Claret Carles
Joan-Josep Guinovart Cirera
Josefa FERNÁNDEZ ALVÁREZ
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Química Farmacéutica Bayer, S.A.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Definitions

  • the invention relates to the use of oral compositions for the treatment of non-diabetic mammals suffering from obesity and / or overweight, including humans.
  • the active ingredients of these compositions are compounds that have never been suggested for that use, although some of them are chemically known.
  • Obesity / overweight is a chronic metabolic disorder in which excess body fat causes or increases the risk of health problems. In particular, it is associated with coronary heart disease, the development of certain forms of cancer, respiratory problems and cholelithiasis. It is a complex disorder determined by interactions between genetic, environmental and psychosocial factors that affect the balance between intake and energy expenditure.
  • Human obesity defined as a body mass index greater than 30 Kg / m 2 , is an important and expensive disease in developed countries, with an approximate prevalence of 15-20% in Europe and 20-25% in the USA. . However, it is also present, and growing, in Latin America, Southeast Asia and the Middle East. Despite the importance of obesity as a medical and social problem, no fully effective treatment is available today.
  • US Patent 5,595,763 describes the use of tungsten (VI) compositions as insulin-mimetic drugs for the treatment of mammals suffering from diabetes ellitus, including humans. Although mammals, including humans, who suffer from type 2 diabetes
  • non-insulin-dependent diabetes mellitus can also show symptoms of obesity, the two pathologies (diabetes and obesity) are considered clinically different from each other. Actually, many human beings who suffer from obesity are never considered diabetic.
  • the present invention specifically relates to the treatment of obesity in the population of patients who are obese and non-diabetic. Tungsten compounds have never been suggested for such treatment.
  • an oral composition for the prophylactic, therapeutic and / or cosmetic treatment of obesity / overweight in non-diabetic mammals, including human, said composition comprising an effective amount of a compound formed by tungsten (VI) and a pharmaceutically acceptable chemical part, or of a solvate of said compound, in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • a compound formed from tungsten (VI) and a pharmaceutically acceptable chemical moiety is intended to include any chemical entity formed by one or more tungsten atoms in their oxidation state 6+, which is bound to a pharmaceutically acceptable chemical structure by itself.
  • the 6 * cation has neither been observed nor isolated, and is always accompanied by a chemical part partially formed by a coordination sphere around the atom of W (VI).
  • the coordination sphere can be formed by inorganic ligands (oxide, hydroxide, peroxide, etc.) such as, for example, in the case of the tungstate anion (with a coordination sphere formed by four oxide ions), or in the case of peroxitungstatos (with coordination spheres formed by mixtures of oxide and peroxide ions).
  • the coordination sphere may also be formed by organic ligands that are molecules or ions attached to the W (VI) atom through O, S or N atoms belonging to different pharmaceutically acceptable organic compounds (eg carboxyls, amines, amino acids, nitrogen heterocycles, etc.). Inorganic / organic mixed coordination spheres are also possible.
  • the term "chemical part” also includes any pharmaceutically acceptable ionic species that neutralizes the tungsten compound (VI) as a whole.
  • the anion Tungstate is always accompanied by a cation (eg Sodium, potassium, magnesium, calcium), forming a neutral tungstate salt.
  • the tungstate ion originates a series of isopolitungstates (paratungstates, metatungstates, etc.) that differ in the degree of aggregation; its use is also contemplated in this invention.
  • Solvates of tungsten (VI) compounds eg sodium tungstate dihydrate
  • their use is also considered part of this invention.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound formed by tungsten (VI) and a pharmaceutically acceptable chemical part, or of a solvate of said compound, for the preparation of an oral composition, for prophylactic, therapeutic and / or treatment. or cosmetic obesity / overweight in non-diabetic mammals, including humans.
  • the invention also relates to a method of prophylactic, therapeutic and / or cosmetic treatment of non-diabetic mammals suffering from obesity / overweight, including humans, said method comprising oral administration of an effective amount of a compound formed by tungsten (VI) and a pharmaceutically acceptable chemical part, or a solvate of said compound, in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • a compound formed by tungsten (VI) and a pharmaceutically acceptable chemical part, or a solvate of said compound in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • the tungsten compound (VI) in the pharmaceutical composition of this invention is a tungstate salt.
  • the salts of cationic parts selected from the group consisting of sodium, potassium, magnesium and calcium cations.
  • Sodium tungstate dihydrate is a white and odorless salt, with a fine and crystalline texture, and easily dissolves in water.
  • the product can be administered orally by any conventional galenic form, the tablet being the preferred form.
  • the preferred daily dose of sodium tungstate dihydrate is between 0.5 and 50 mg / kg.
  • Fig. 1 shows the evolution of the increase in body weight ( ⁇ in kilograms) over time (t in days) throughout the first 30 days of the study, both for standard diet rats (dashed line) and for rats cafeteria diet (continuous line).
  • Fig. 2 shows the evolution of the increase in body weight ( ⁇ in kilograms) over time (t in days) throughout the three periods of the experiment, namely: induction of obesity (between day 0 and + W), treatment with tungstate (between + and -W), and recovery (between -W and the end).
  • EXAMPLE 1 Feeding the rats used in the experiment: standard diet versus cafeteria diet
  • the so-called "cafeteria diet” consists of offering fresh and tasty foods high in fat and / or carbohydrates, along with standard laboratory feed. It is known that rats fed a cafeteria diet significantly increase their energy intake (as much as 60%) and their body weight gain (50-200%), when compared to animals fed only with standard feed. In addition, it is also known that ingestion of cafeteria diet results in an increase in thermogenesis and fat deposition.
  • male istar rats IFFA CREDO
  • IFFA CREDO male istar rats
  • weighing 0.20-0.22 kg in a 12-12 h light-dark cycle, and in an environment of controlled temperature and humidity were individually caged.
  • the animals were divided into two feeding groups.
  • One group was fed a standard feed diet (2.7% fat content, type A04 from Panlab, Barcelona, Spain); and the second group was fed a cafeteria diet (30% fat content).
  • the cafeteria diet consisted of the daily offer in cookies, liver pate, bacon of pork, standard feed and whole milk supplemented with 333 g / 1 of sugar and 10 g / 1 of a mineral and vitamin complex (Gevral, Cynamid Ibérica, Madrid, Spain). All foods were weighed and presented in excess.
  • the treatment was carried out for 32 days. Blood glucose measurements and blood samples were taken before (days 0-30), during (days 31-62) and at the end of the experimental period. Daily selective feed intake (corrected for the amount of water lost by each) and the weight of all animals were recorded.
  • TAMi intercapular brown adipose tissue
  • TAB white adipose tissue
  • the remaining rats (n 19) were treated with tungstate, but the feeding conditions were maintained, in order to begin a recovery period of 35 days. After this time the animals were slaughtered and processed as indicated before. Daily selective feed intake (corrected for the amount of water lost by each) and the weight of all animals were recorded.
  • FIG. 1 shows the evolution of the increase in weight ( ⁇ in kilograms) over time (t in days) throughout the first 30 days of the experiment, both for standard feed rats (dashed line) and for feed rats cafeteria (continuous line).
  • FIG. 2 shows the evolution of the increase in body weight ( ⁇ in kilograms) over time (t in days) throughout the three periods of the experiment, namely: the period of induction of obesity (from day 0 to day 30, the latter marked with +), the tungstate treatment period (from day 31 to day 62, the latter marked with -W), and the recovery period (from day 63 to day 97).

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Abstract

Las composiciones farmacéuticas orales que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de tungsteno (VI), preferiblemente de una sal de tungstato, y más preferiblemente de tungstato sódico (Na2WO4), son útiles para combatir la obesidad/sobrepeso en mamíferos no diabéticos, incluyendo humanos. Se ha determinado en ratas el efecto anti-obesidad del dihidrato de tungstato sódico en un modelo de obesidad inducida por la dieta denominado 'dieta de cafetería'. Estas ratas obesas son un buen modelo de mamíferos obesos y no diabéticos, incluyendo humanos. El tratamiento profiláctico, terapéutico y/o cosmético que se deriva de esta invención es sorprendente y, sobre los tratamientos previamente propuestos en la técnica, conlleva ventajas tales como eficacia, ausencia de toxicidad y precio relativamente bajo. Por lo tanto, las composiciones orales de la presente invención son útiles para el tratamiento de la obesidad/sobrepeso en mamíferos no diabéticos, incluyendo humanos.

Description

COMPOSICIONES ORALES PARA EL TRATAMIENTO DE MAMÍFEROS OBESOS Y NO DIABÉTICOS, INCLUYENDO HUMANOS
La invención se refiere al uso de composiciones orales para el tratamiento de mamíferos no diabéticos que sufren de obesidad y/o sobrepeso, incluyendo humanos. Los principios activos de estas composiciones son compuestos que nunca se han sugerido para ese uso, aunque algunos de ellos son químicamente conocidos.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La obesidad/sobrepeso es un desorden metabólico crónico en el que el exceso de grasa corporal causa o aumenta el riesgo de sufrir problemas de salud. En particular, se asocia con la enfermedad cardíaca coronaria, el desarrollo de ciertas formas de cáncer, problemas respiratorios y colelitiasis . Se trata de un desorden complejo determinado por interacciones entre factores genéticos, ambientales y psicosociales que afectan el equilibrio entre ingesta y gasto de energía. La obesidad humana, definida como un índice de masa corporal mayor de 30 Kg/m2, es una enfermedad importante y costosa en los países desarrollados, con una prevalencia aproximada de 15-20 % en Europa y de 20-25% en los EEUU. Sin embargo también está presente, y crece, en América Latina, el Sudeste Asiático y Oriente Medio. A pesar de la importancia de la obesidad como problema médico y social, hoy en día no hay disponible ningún tratamiento totalmente efectivo.
Se conocen bien los intentos de resolver el problema de la obesidad/sobrepeso mediante la reducción de la ingesta de alimentos, con o sin terapia a antioréxica, o mediante el ejercicio físico. Pero también se conocen las dificultades, limitaciones y falta de éxito en general de tales aproximaciones . La farmacoterapia de la obesidad/sobrepeso se ha estudiado usando p. Ej . dexfenfluramina, sibutramina, orlistat y fentermina; pero ninguno de estos agentes ha resultado ser totalmente satisfactorio .
La Patente US 5.595.763 describe el uso de las composiciones de tungsteno (VI) como medicamentos insulino-miméticos para el tratamiento de mamíferos que padecen diabetes ellitus, incluyendo humanos. Aunque los mamíferos, humanos incluidos, que padecen diabetes tipo 2
(diabetes mellitus no insulino-dependiente, DMNID) también pueden mostrar síntomas de obesidad, las dos patologías (la diabetes y la obesidad) se consideran clínicamente diferentes entre sí. Realmente, muchos seres humanos que padecen obesidad nunca se consideran diabéticos. La presente invención se refiere específicamente al tratamiento de la obesidad en la población de pacientes que son obesos y no son diabéticos . Los compuestos de tungsteno nunca se han sugerido para tal tratamiento.
Así pues, el proporcionar nuevos productos para el tratamiento de la obesidad/sobrepeso en mamíferos no diabéticos, incluyendo humanos, todavía es de la mayor importancia.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición oral para el tratamiento profiláctico, terapéutico y/o cosmético de la obesidad/sobrepeso en mamíferos no diabéticos, incluyendo humanos, comprendiendo dicha composición una cantidad efectiva de un compuesto formado por tungsteno (VI) y una parte química farmacéuticamente aceptable, o de un solvato de dicho compuesto, en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables.
En el contexto de esta invención, la expresión "un compuesto formado de tungsteno (VI) y una parte química (chemical moiety, en inglés) farmacéuticamente aceptable" pretende incluir cualquier entidad química formada por uno o varios átomos de tungsteno en su estado de oxidación 6+, que está unida a una estructura química farmacéuticamente aceptable por sí misma. El catión 6* no ha sido ni observado ni aislado, y siempre se encuentra acompañado de una parte química parcialmente formada por una esfera de coordinación alrededor del átomo de W(VI) . La esfera de coordinación puede estar formada por ligandos inorgánicos (óxido, hidróxido, peróxido, etc.) como, por ejemplo, en el caso del anión tungstato (con una esfera de coordinación formada por cuatro iones óxido) , o en el caso de los peroxitungstatos (con esferas de coordinación formadas por mezclas de iones óxido y peróxido) . La esfera de coordinación también puede estar formada por ligandos orgánicos que sean moléculas o iones unidos al átomo de W(VI) a través de átomos de O, S o N pertenecientes a diferentes compuestos orgánicos farmacéuticamente aceptables (p. ej . Carboxílieos, aminas, aminoácidos, heterociclos nitrogenados, etc.) . También son posibles esferas de coordinación mixtas inorgánicas/orgánicas. Cuando la estructura formada por el átomo de W(VI) y su esfera de coordinación no es neutra, el término "parte química" también incluye a cualquier especie iónica farmacéuticamente aceptable que neutralice al compuesto de tungsteno (VI) en su totalidad. Por ejemplo, el anión tungstato está siempre acompañado por un catión (p. ej . Sodio, potasio, magnesio, calcio) , formando una sal neutra de tungstato. El ion tungstato origina una serie de isopolitungstatos (paratungstatos, metatungstatos, etc.) que difieren en el grado de agregación; su uso también se contempla en esta invención. Son comunes los solvatos de los compuestos de tungsteno (VI) (p . ej . el dihidrato de tungstato sódico) , y su uso también se considera parte de esta invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto formado por tungsteno (VI) y una parte química farmacéuticamente aceptable, o de un solvato de dicho compuesto, para la preparación de una composición oral, para el tratamiento profiláctico, terapéutico y/o cosmético de la obesidad/sobrepeso en mamíferos no diabéticos, incluyendo humanos.
La invención también se relaciona con un método de tratamiento profiláctico, terapéutico y/o cosmético de mamíferos no diabéticos que padecen obesidad/sobrepeso, incluyendo humanos, comprendiendo dicho método la administración oral de una cantidad efectiva de un compuesto formado por tungsteno (VI) y una parte química farmacéuticamente aceptable, o un solvato de dicho compuesto, en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida, el compuesto tungsteno (VI) en la composición farmacéutica de esta invención es una sal de tungstato. Especialmente preferidas son las sales de partes catiónicas seleccionadas entre el grupo formado por los cationes sodio, potasio, magnesio y calcio. Los compuestos de tungstato sódico (Na2 04) y su dihidrato. Este último es comercialmente disponible. El dihidrato de tungstato sódico es una sal blanca e inodora, con una textura fina y cristalina, y se disuelve fácilmente en agua. El producto puede administrarse oralmente por cualquier forma galénica convencional, siendo el comprimido la forma preferida. La dosis diaria preferida de dihidrato de tungstato sódico está entre 0,5 y 50 mg/kg.
En los ejemplos que acompañan se ha comprobado el efecto anti-obesidad del dihidrato de tungstato sódico en un modelo de obesidad inducida por la dieta en ratas, denominado "dieta de cafetería" . Estas ratas obesas son un buen modelo de mamíferos obesos y no diabéticos, incluyendo humanos. El efecto terapéutico y/o cosmético sobre la obesidad/sobrepeso asociado a esta invención es sorprendente y representa varias ventajas sobre otros tratamientos propuestos en la técnica. Entre estas ventajas, la eficacia es indudablemente una. No obstante, la seguridad (ausencia de toxicidad de los compuestos de tungsteno) y el precio relativamente bajo (uso de productos comerciales conocidos, de precio moderado) también son importantes. La pérdida de peso se obtiene sin disminución de la ingesta de alimento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Fig. 1 muestra la evolución del incremento de peso corporal (Δ en kilogramos) con el tiempo (t en días) a lo largo de los primeros 30 días del estudio, tanto para ratas de dieta estándar (línea discontinua) como para ratas de dieta de cafetería (línea continua) .
La Fig. 2 muestra la evolución del incremento de peso corporal (Δ en kilogramos) con el tiempo (t en días) a lo largo de los tres periodos del experimento, a saber: inducción de obesidad (entre el día 0 y +W) , tratamiento con tungstato (entre + y -W) , y recuperación (entre -W y el final) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES ESPECÍFICAS
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no deben considerarse limitativos de la misma.
EJEMPLO 1 : Alimentación de las ratas usadas en el experimento: dieta estándar frente a dieta de cafetería
La así llamada "dieta de cafetería" consiste en la oferta de alimentos frescos y gustosos con alto contenido en grasa y/o carbohidratos, junto al pienso estándar de laboratorio. Se sabe que las ratas alimentadas con dieta de cafetería aumentan significativamente su ingesta energética (tanto como un 60%) y su ganancia de peso corporal (50-200 %) , cuando se comparan con animales alimentados sólo con pienso estándar. Además, también se sabe que la ingestión de dieta de cafetería da lugar a un incremento en la termogénesis y la deposición de grasa.
Para los presentes experimentos, se enjaularon individualmente ratas istar macho (IFFA CREDO) , de peso 0,20-0,22 kg, en ciclo luz-oscuridad 12-12 h, y en un ambiente de temperatura y humedad controladas. Tras un periodo de adaptación de 1 semana, los animales se dividieron en dos grupos de alimentación. Un grupo se alimentó con dieta de pienso estándar (2,7 % de contenido en grasas, tipo A04 de Panlab, Barcelona, España) ; y el segundo grupo se alimentó con dieta de cafetería (30 % de contenido en grasas) . La dieta de cafetería consistió en la oferta diaria en galletas, paté de hígado, tocino de cerdo, pienso estándar y leche entera complementada con 333 g/1 de azúcar y 10 g/1 de un complejo mineral y vitamínico (Gevral, Cynamid Ibérica, Madrid, España) . Todos los alimentos se pesaron y se presentaron en exceso.
EJEMPLO 2 : Diseño experimental
Un conjunto inicial de cuarenta ratas se dividió en dos conjuntos de condiciones de alimentación el de control (dieta estándar, n=15) y el de cafetería (dieta de cafetería, n=25) , y se alimentaron durante 30 días. Para evaluar los efectos del tratamiento con tungstato, los animales de cada condición se dividieron en dos nuevos subconjuntos : grupo de tratados con tungstato y grupo de no tratados con tungstato (simplemente tratados y no tratados en lo que sigue) . A las ratas tratadas se les dio una solución de 2 mg/ml de dihidrato de tungstato sódico en agua destilada.
El tratamiento se llevó a cabo durante 32 días. Se realizaron medidas de glucosa en sangre y tomas de muestras de sangre antes (días 0-30) , durante (días 31- 62) y al final del periodo experimental. Diariamente se registraron el consumo selectivo de alimento (corregido por la cantidad de agua perdida por cada uno) y el peso de todos los animales.
Al final del periodo de tratamiento, las ratas tratadas (n=8) y no tratadas (n=7) de alimentación tipo cafetería, así como las ratas tratadas (n=3) y no tratadas (n=3) de alimentación estándar, se sacrificaron, y varios tejidos (músculo gastrocnemio, tejido adiposo marrón intercapular (TAMi) , tejido adiposo blanco (TAB) del epidídimo, hígado, páncreas y cerebro) se extirparon, se pesaron, se lavaron y rápidamente se congelaron en nitrógeno líquido o se fijaron en formol al 10% para futuros estudios.
A las ratas restantes (n=19) se les suprimió el tratamiento con tungstato, pero se les mantuvo las condiciones de alimentación, con el fin de comenzar un periodo de recuperación de 35 días. Después de este tiempo los animales fueron sacrificados y procesados como se ha indicado antes. Diariamente se registraron el consumo selectivo de alimento (corregido por la cantidad de agua perdida por cada uno) y el peso de todos los animales .
A continuación se muestra un resumen completo del diseño experimental, describiendo los diferentes grupos de ratas estudiadas, partiendo de un conjunto inicial total de 40 ratas istar macho (n=40) :
(1) Alimentadas con dieta de cafetería durante 30 días
(n=25; líneas continuas en la figuras) .
(1.1) Alimentadas con dieta de cafetería y tungstato ( ) , durante los 32 días siguientes (n=12; línea continua y gruesa) .
(1.1.1) Sacrificadas y analizadas (n=8)
(1.1.2) Alimentadas sólo con dieta de cafetería durante los 35 días siguientes, para comprobar la recuperación (n=4) . (1-2) Alimentadas sólo con dieta de cafetería, durante los 32 días siguientes (n=13); línea continua y fina) .
(1.2.1) Sacrificadas y analizadas (n=7) .
(1.2.2) Alimentadas sólo con dieta de cafetería durante los 35 días siguientes, para comprobar la recuperación (n=6 ) .
(2) Alimentadas con dieta estándar durante 30 días (n=15; líneas discontinuas en las figuras).
(2.1) Alimentadas con dieta estándar y con tungstato (W) , durante los 32 días siguientes (n=7) ; línea discontinua y gruesa) .
(2.1.1) Sacrificadas y analizadas (n=3). (2.1.2) Alimentadas sólo con dieta estándar durante los 35 días siguientes, para comprobar la recuperación (n=4) .
(2.2) Alimentadas sólo con dieta estándar, durante los 32 días siguientes (n=8) ; línea discontinua y fina) . (2.2.1) Sacrificadas y analizadas (n=3).
(2.2.2) Alimentadas sólo con dieta estándar durante los 35 días siguientes, para comprobar la recuperación (n=5) .
EJEMPLO 3: Inducción del periodo de obesidad (días 0.30)
El primer paso de este estudio consistió en desarrollar obesidad inducida por la dieta en las ratas alimentadas con dieta de cafetería. Después de un periodo de 30 días de alimentación de cafetería, la mayoría de las ratas mostró un incremento significativo en el peso, en comparación con las ratas alimentadas de forma estándar. La FIG. 1 muestra la evolución del incremento de peso (Δ en kilogramos) con el tiempo (t en días) a lo largo de los primeros 30 días del experimento, tanto para las ratas de alimentación estándar (línea discontinua) como para las ratas de alimentación de cafetería (línea continua) . El valor porcentual medio del incremento de peso corporal en el día 30 fue del 73 % en las ratas de alimentación estándar (línea discontinua) y del 106 % en las ratas de alimentación de cafetería (línea continua) . Los valores se expresan como media + ESM (error estándar de la media), para n=15 y n=25, respectivamente.
Los datos obtenidos en este estudio permitieron establecer un criterio de obesidad. Se clasificó una rata como obesa cuando presentó un incremento en su peso corporal mayor del 88% al final de la alimentación de cafetería, respecto al peso inicial. Usando este criterio la eficacia del modelo de obesidad inducida por la dieta fue mayor del 90%.
EJEMPLO 4: Periodo de tratamiento con tungstato (días 31- 62)
La FIG. 2 muestra la evolución del incremento de peso corporal (Δ en kilogramos) con el tiempo (t en días) a lo largo de los tres periodos del experimento, a saber: el periodo de inducción de la obesidad (del día 0 al día 30, este último marcado con + ) , el periodo de tratamiento con tungstato (del día 31 al día 62, este último marcado con -W) , y el periodo de recuperación (del día 63 al día 97) .
La parte de la FIG. 2 entras las marcas +W y -W indica que la administración de tungstato disminuyó significativamente el incremento de peso corporal tanto en las ratas alimentadas de forma estándar (líneas discontinuas) como en las ratas alimentadas con dieta de cafetería (líneas continuas) . Esto se deduce claramente de las distancias respectivas entre las dos líneas gruesas (marcadas con W; continua = cafetería; discontinua = estándar) y sus correspondientes líneas delgadas (de referencia, sin ) . Las ratas alimentadas de forma estándar mostraron una reducción del incremento de peso corporal en relación a las ratas no tratadas desde el primer día de la administración de tungstato. Sin embargo, este patrón de reducción de peso corporal desapareció en el día 45 y se volvió estable hasta el final del periodo de tratamiento. El efecto adelgazante del tungstato en las ratas de cafetería tratadas fue similar al observado en las ratas estándar tratadas, con una disminución inicial del incremento de peso corporal y una tendencia a la estabilidad del peso a partir del día 40. La evolución del incremento de peso corporal permaneció inalterada en las ratas no tratadas, tanto de cafetería como estándar (líneas finas) .
EJEMPLO 5: Periodo de recuperación (días 63-97)
El propósito del periodo de recuperación fue el de investigar la reversibilidad del tratamiento con tungstato. Así, cuando se suprimió el tratamiento con tungstato (punto marcado como - en la FIG. 2), tanto las ratas de cafetería como las estándar empezaron a ganar peso corporal rápidamente. Las ratas estándar tratadas
(línea continua y gruesa) aumentaron su peso corporal tanto como las ratas estándar no tratadas (línea discontinua y gruesa) . Por otro lado, las ratas de cafetería tratadas mostraron una tendencia incuestionable a aumentar su peso corporal. Sin embargo, en el día 97 la diferencia en incremento de peso corporal entre las ratas de cafetería tratadas y las ratas de cafetería no tratadas era muy importante. Esta diferencia se debió probablemente a la diferencia en incremento de peso generada en el día 62, que fue mayor entre las ratas de cafetería tratadas y no tratadas, que entre las ratas estándar tratadas y no tratadas. Esta diferencia significa que, mucho tiempo después del final del tratamiento, el tratamiento con tungstato había causado un efecto adelgazante permanente que era mayor sobre las ratas padeciendo obesidad/sobrepeso que sobre las ratas estándar.
EJEMPLO 6 : Preparación de composiciones farmacéuticas para uso oral
Se prepararon dos tipos de comprimidos, A y B, conteniendo ambos 220 mg de dihidrato de tungstato sódico por comprimido, usando técnicas estándar de compresión, con los siguientes dos conjuntos de excipientes, respectivamente :
Excipientes A Peso (mg/comprimido)
Celulosa microcristalina PH 200 250
Talco 7
Estearato de magnesio 5
Sílice coloidal anhidra 3
Opadry@ blanco 8 (= mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 6000 y dióxido de titanio)
Excipientes B Peso (mg/comprimido)
Celulosa microcristalina PH 200 450
Estearato de magnesio 5
Sílice coloidal anhidra 3
Opadry blanco 8

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Composición oral que comprende una cantidad efectiva de un compuesto formado por tungsteno (VI) y una parte química farmacéuticamente aceptable, o de un solvato de dicho compuesto, en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso como agente profiláctico, terapéutico y/o cosmético contra la obesidad/sobrepeso en mamíferos no diabéticos, incluyendo humanos.
2.- Composición según la reivindicación 1, donde el compuesto de tungsteno (VI) es una sal de tungstato que comprende una parte catiónica farmacéuticamente aceptable.
3.- Composición según la reivindicación 2, donde la parte catiónica se selecciona entre el grupo formado por los cationes sodio, potasio, magnesio y calcio.
4.- Composición según la reivindicación 3, donde el compuesto de tungsteno (VI) es tungstato sódico, de fórmula Na2 04.
5.- Composición según la reivindicación 3, donde el compuesto de tungsteno (VI) es tungstato sódico y dicho solvato es el dihidrato.
6.- Uso de un compuesto formado por tungsteno (VI) y una parte química farmacéuticamente aceptable, o de un solvato de dicho compuesto, para la preparación de una composición oral, para el tratamiento profiláctico, terapéutico y/o cosmético de la obesidad/sobrepeso en mamíferos no diabéticos, incluyendo humanos.
7.- Uso según la reivindicación 6, donde el compuesto de tungsteno (VI) es una sal de tungstato que comprende una parte catiónica farmacéuticamente aceptable.
8.- Uso según la reivindicación 7, donde la parte catiónica se selecciona entre el grupo formado por los cationes sodio, potasio, magnesio y calcio.
9.- Uso según la reivindicación 8, donde el compuesto de tungsteno (VI) es tungstato sódico de fórmula Na2 04.
10.- Uso según la reivindicación 8, donde el compuesto de tungsteno (VI) es tungstato sódico y dicho solvato es el dihidrato .
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