WO2002092094A1 - Derive d'isoxazole cristallin et preparation medicale associee - Google Patents

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water
methylene
isoxazole
ethyl
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Yasushi Ochiai
Kazuhiko Tomomura
Hiroyuki Nishii
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Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a crystalline isoxazole derivative useful as a therapeutic agent for an autoimmune disease, an inflammatory disease and the like, and a pharmaceutical preparation containing the same.
  • WO 98/47880 and JP-A-2000-186077 disclose 3-[(1S) -1- (2-fluorobiphenylinole-4-yl) ethyl] represented by the following formula 1: -It has been described that ⁇ [amino (morpholin-4-yl) methylene] amino ⁇ isoxazole is useful as an excellent therapeutic agent for autoimmune diseases and inflammatory diseases.
  • the present inventors have diligently studied formulation of an isoxazole derivative of the formula 1. Then, they have found that the isoxazole derivative of the formula 1 has at least two types of crystal forms (referred to as a type crystal and a type crystal). Since the isoxazole derivative of the formula 1 is hardly soluble in water, it is desirable to pulverize the crystals at the time of formulation. Therefore, these crystals were subjected to air-flow pulverization and wet-pulverization in which they were pulverized while suspended in water. The test results performed in Test Examples 1 to 4 are summarized below.
  • the crystalline isoxazole derivative of the formula 1 of the present invention which is a ⁇ -type crystal, was very easy to handle in the preparation step and was stable. Furthermore, the present inventors have found that an oral preparation containing a water-soluble excipient in an amount of at least 2.5 times the weight of the isoxazole derivative of the formula 1 has a good dissolution property.
  • X-ray powder diffractogram shows the following diffraction angle (20) and relative intensity: crystalline 3-[(lS) -1- (2-fluorobiphenyl-2-ynole) ethyl] -5- ⁇ [Amino (morpholine-4-inole) methylene] amino] isoxazonole. 2 ⁇ (.) Relative intensity (%)
  • the disintegrant is croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crospopidone, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, starch or a mixture thereof [7] to [9]. Oral formulation of.
  • the crystalline isoxazole derivative of formula 1 (/ 3-type crystal) of the present invention can be produced, for example, by crystallizing the isoxazole derivative of formula 1 from a mixed solvent of a hydrophilic solvent and water.
  • the isoxazo mono derivative of the formula 1 can be produced by the method described in W988Z8780 and JP-A-2000-187680. .
  • hydrophilic solvent examples include alcohols (eg, 2-butanol, ethanol, methanol, ⁇ -butanol), ketones (eg, acetone, 2-butanone), nitriles (eg, acetonitrile ⁇ , ⁇ pionitrile), and the like.
  • amides eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • mixed solvents thereof preferably alcohols such as 2-propanol, ethanol and methanol, and ketones such as acetone, and particularly preferably 2-propanol.
  • solvents eg, form-form, methylene chloride, 1,2-dichloroethane
  • esters eg, ethyl acetate
  • the weight ratio of the hydrophilic solvent to water varies depending on the type of the hydrophilic solvent used, and is, for example, about 100: 0 to about 1:10, preferably about 1: 1 to about 1:10. : 5
  • the crystallization temperature for example in the range of from about 7 0 to about 0 D C is ⁇ up.
  • it is first dissolved at about 70 to about 40 ° C., gradually or continuously gradually cooled, and crystallized at about 20 to about 0 ° C.
  • the isoxazole derivative of the formula (1) it is also preferable to dissolve the isoxazole derivative of the formula (1) in a hydrophilic solvent and then add water to crystallize it.
  • a hydrophilic solvent it is preferable to once isolate the crystal as a phosphate or the like, and then crystallize it by free-riding.
  • the salt of the isoxazole derivative of Formula 1 is freed, and if the reaction solvent is a hydrophobic organic solvent, the salt is hydrophilic. It can be converted to an organic solvent and crystallized in the same reaction vessel as it is when the reaction solvent is a hydrophilic organic solvent.
  • Examples of the base used for the freeness include alkali hydroxide (sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, etc.) and alkali carbonate (sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.).
  • the aqueous solution can be used.
  • Form 8 crystals of the present invention can also be obtained by stirring a phosphate or a form crystal of an isoxazole derivative of the formula 1 in water for a certain period of time under suspension.
  • a phosphate for example, a type crystal was obtained by stirring at 50 ° C. for about 5 hours. From this, it can be seen that the type 3 crystal is thermodynamically more stable than the ⁇ type crystal.
  • aromatic hydrocarbons toluene, benzene, etc.
  • ethers p-butylmethyl ether, diisopropyl ether, getyl ether, etc.
  • aliphatic hydrocarbons cyclohexane, etc.
  • Hexane, heptane, etc. cyclohexane, etc.
  • halogen-based solvents chlorophonolem, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • esters eg, ethyl acetate
  • ⁇ -form crystals can be obtained by dissolving the phosphate salt of the isoxazole derivative of the formula 1 in water and quenching.
  • the crystalline isoxazole derivative of the present invention can be used orally or parenterally (for example, by intravenous, subcutaneous, or intramuscular injection, topical, rectal, transdermal). Skin or nasal).
  • Forms for oral administration include, for example, tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, syrups and suspensions
  • forms for parenteral administration include, for example, Aqueous injections or oils, ointments, creams, lotions, aerosols, suppositories, patches, etc. are available.
  • preparations can be prepared using a conventionally known technique and can contain an acceptable usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like.
  • an acceptable buffer, solubilizing agent, isotonic agent and the like can be added.
  • the dosage and frequency of administration of the crystalline isoxazole derivative of formula 1 depend on the symptoms, age, weight,
  • the amount of the active ingredient of the compound of the present invention is usually about 5 to 200 mg, preferably 10 to 50 mg per day for an adult (body weight: 50 kg) per day, depending on the dosage form. Can be administered in several divided doses.
  • Crystalline isoxazole derivatives of formula 1 may be used in autoimmune diseases (e.g., rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, Cedaren syndrome, Hashimoto's disease, myasthenia gravis, Basedow's disease, Addison's disease , Juvenile diabetes mellitus (type I branuria), autoimmune hematologic diseases (eg, aplastic anemia, hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenia, etc.), ulcerative colitis, chronic active type ⁇ 1 Remedies for diseases such as inflammation, glomerulonephritis, interstitial pulmonary fibrosis, multiple sclerosis, etc.) and inflammatory diseases (for example, osteoarthritis, gout, atopic dermatitis, psoriasis, etc.) Useful as a prophylactic.
  • autoimmune diseases e.g., rheumatoi
  • An oral preparation containing the crystalline isoxazole derivative of the formula 1 of the present invention and a water-soluble excipient, a disintegrant, and a water-soluble binder in an amount of 2.5 times or more by weight thereof has a good dissolution property.
  • Preferred oral formulations include tablets and the like. This oral preparation showed a dissolution property of 75% or more in 15 minutes in a test solution with a pH of 3.5 even if the content was different.
  • Preferred weight ratios thereof include, for example, those having the following weight ratio with respect to the oral preparation.
  • Crystalline isoxazole derivative of formula 1 25% or less
  • Water-soluble binder 1-5% Water-soluble excipients include lactose, sucrose, fratatolide sugar, palatinose, dextrose, maltose, reduced maltose, powdered candy, fructose, shimejiro lactose, reduced lactose, honey sugar And sugar alcohols such as mannitol, erythritol, xylitol and maltitol, and mixtures thereof.
  • Preferred water-soluble excipients include lactose, mannitol, erythritol, xylitol or a mixture thereof.
  • Disintegrators include croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crospopidone, carmellose calcium, and low-substituted hydroxypropinolese Lurose, constarch, crystalline senorellose, canolemelose, canolemelose sodium, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium phosphate, magnesium metaoleate magnesium anoleminate, synthetic hydrotalcite, synthetic aluminum silicate, and mixtures thereof.
  • Preferred disintegrants include natural starch such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, crospovidone, carmelloscanoresium, low-substituted hydroxypropylcellulose, and corn starch, and mixtures thereof.
  • water-soluble binder examples include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, pullulan, starch, dextrin, gelatin, and mixtures thereof.
  • Preferred water-soluble binders include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polybutylpyrrolidone, polybutylalcohol, pullulan, and mixtures thereof.
  • the present oral preparation can be produced, for example, in the same manner as in Production Method 1 and Production Method 2 below.
  • the crystalline isoxazole derivative of the formula 1 is preferably finely pulverized, and the D50% particle size under the sieve is preferably about 10 ⁇ m or less, more preferably about 7 ⁇ m. m, for example, in the range of about 1 to about 7 ⁇ m. Manufacturing method 1
  • An aqueous solution can be prepared by dissolving a water-soluble binder in purified water.
  • the temperature for dissolving is, for example, in the range of about 20 ° C. to about 90 ° C., and preferably in the range of about 20 ° C. to about 70 ° C.
  • the amount of purified water used is, for example, about 5 to about 50 times, preferably about 10 to about 30 times the weight of the water-soluble binder.
  • the suspension can be prepared by dispersing the crystalline isoxazole derivative of the formula 1 in the aqueous binder aqueous solution of (1).
  • the temperature at the time of dispersion may be, for example, in the range of about 20 ° C. to about 90 ° C., preferably in the range of about 20 ° C. to about 40 ° C. You.
  • the air supply temperature during granulation is, for example, in the range of about 50 ° C to about 90 ° C, and preferably in the range of about 60 ° C to about 80 ° C.
  • the granulation time includes, for example, about 30 to about 180 minutes, preferably about 40 to about 150 minutes.
  • Examples of the granulation method include fluidized bed granulation (Fluid Bed Granulation) and rotary granulation (Roto Granulation). Accordingly, a fluidized bed granulator (Fluid Bed Granulator) and a rotating fluidized bed granulator (Roto Fluid Bed Granulator) can be used.
  • the granulated product of (3) is dried under reduced pressure or normal pressure. This drying is preferably carried out so that the loss on drying measured by an infrared moisture meter is, for example, within about 3% by weight, preferably within about 2% by weight.
  • the dried granulated product of (4) can be tabletted as it is, but it is more preferable to perform tableting after blending a lubricant.
  • the lubricant include magnesium stearate, tanolek, hydrogenated oil, stearic acid, calcium stearate, glyceryl behenate, glycerin stearate, sodium stearyl fumarate and the like.
  • the amount of the lubricant is, for example, about 0.3 to about 3% by weight, preferably about 0.5 to about 1.5% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the lubricant can be compounded by adding the lubricant to the dried granulated product of (4) and mixing.
  • Examples of the mixing device include a stirring mixer [Tumble] (Diffusionmixers [Tumble]).
  • a stirring mixer (Tumble Blender), a V blender (V Blender), a double cone (Double Cone), and a bin tumbler. (Bin Tumbler) etc. can be used.
  • the mixture of (5) is compressed into tablets by a conventional method.
  • a tableting device for example, a tablet press can be used.
  • the tablet hardness is, for example, about 50 to about 200 N. (7) Film coating
  • the tablet of (6) can be film-coated if necessary.
  • coating agents include base materials such as hydroxyprolylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and polyvinylpyrrolidone, and polyethylene glycol, propylene glycol, triacetin, triethyltaenoate, glycerin, glycerin fatty acid ester, and polyethylene. Examples thereof include a combination with a plasticizer such as Daricol. If necessary, additives such as titanium titanate and mannitol may be added.
  • the coating device include a coating pan and the like, and more specifically, a vented coating system (Perforated Coating System) and the like.
  • the tablet of (7) is dried under reduced pressure or normal pressure. This drying is preferably performed so that the loss on drying measured by an infrared moisture meter is, for example, within about 3% by weight, preferably within about 2% by weight. Manufacturing method 2
  • a water-soluble binder aqueous solution is prepared in the same manner as in Production Method 1 (1).
  • a crystalline isoxazole derivative of formula 1 When a crystalline isoxazole derivative of formula 1, a water-soluble excipient, a disintegrant and starch are included, the starch is charged to a granulator and mixed. Subsequently, granulation is performed while spraying the aqueous solution of (1).
  • the air supply temperature during granulation and the granulation method are as follows:
  • Example 1 Example 1
  • the obtained solution was concentrated under reduced pressure until the total amount became 82.4 g, 282 g of 2-propanol was added, and the mixture was concentrated again under reduced pressure until the total amount became 75.5 g. 34.5 g of 2-propanol was added to the obtained solution (the amount of residual toluene in the solution was measured by gas chromatography, 0.22%). Adding further water 175 g and toluene 1. 3 g at 50 ° C to this solution, cooled to 43 ° C, adding seed crystals 6mg type crystals, and the water 75g was added dropwise to precipitate crystals.
  • the powder X-ray diffraction pattern was measured with an X-ray diffractometer RINT2500V (manufactured by Rigaku Corporation) using Cu ⁇ .
  • the diffraction angle in this powder X-ray diffraction (the value of 2 represents a standard accuracy and is about ⁇ 0.1.
  • the diffraction angle (20) in the powder X-ray diffraction of the ⁇ -type crystal of Example 1 The relative intensities are as shown in Table 1.
  • the diffraction angle (20) and the relative intensities of the ⁇ -type crystal of Reference Example 1 in powder X-ray diffraction are as shown in Table 2.
  • the crystals were put into an A-O jet mill (manufactured by Seishin Enterprise Co., Ltd.), and pulverized by air current at an indentation pressure of 0.49 MPa and a grinding pressure of 0.49 MPa.
  • Table 3 shows the amount of sticking inside the equipment when 7 g of each of the cast crystal and the mold crystal were manually charged at a charging speed of about 10 to 20 gZ. It has been confirmed that the charging speed has little effect on the amount of sticking.
  • the crystal is put into a jet mill J ⁇ M 0101 type (manufactured by Seishin Enterprise Co., Ltd.), and the indentation pressure and the pulverization pressure (the indentation pressure and the pulverization pressure are set to the same value) 0.44Mpa to 0.49MPa was done.
  • Table 4 shows the particle size distribution of the pulverized product when ⁇ -type crystals and] 3 type crystals were manually charged at a charging rate of about l to 2 kgZ. The particle size distribution was measured using a laser diffraction particle size distribution analyzer (dry measurement). Further, it has been confirmed that it is necessary to repeatedly pulverize or to increase the pulverizing pressure in order to pulverize finely.
  • the number of pulverizations and work time required to pulverize the a-type crystals to a particle size that can be formulated were examined.
  • the crystals were put into a jet mill and air-flow milled.
  • Table 5 shows the recovery rate and work time of the crushed product when the original crystals were manually charged at a charging rate of about l to 2 kg / hour. It has been confirmed that the grinding pressure has little effect on the amount of sticking.
  • the a-type crystal was repeatedly ground until the particle size became the same as that of the ⁇ -type crystal ground product.
  • the crystals were put together with water into a microfluidizer Ml 1 OY type (manufactured by Mizuho Industry Co., Ltd.) and subjected to high-pressure milling.
  • Table 6 shows the particle size distribution when the crystals were charged.
  • the ⁇ -type crystal solidified during pulverization The water content of the solidified ⁇ ; type crystal was about 80%, and the water used for suspension was completely taken in.
  • the particle size distribution was measured by dispersing in water in an agate mortar.
  • the particle size distribution was measured using a laser diffraction particle size distribution meter (wet measurement). Table 6
  • mannitol, corn starch and cros canolemellose sodium are charged into a fluidized bed granulator, and spray granulation is carried out using a binder solution in which a poorly water-soluble active ingredient is dispersed and suspended in a water-soluble polymer binder solution. Then, magnesium stearate was added to the obtained granules, and the mixture was tableted to produce tablets (2 Omg tablets).
  • Mannit corn starch and cros-canolemelose sodium according to the following formula
  • spray granulate with a binder solution in which a poorly water-soluble active ingredient is dispersed and suspended in a water-soluble biopolymer binder solution, and mix magnesium stearate into the obtained granules. Tablets were produced to produce tablets (4 Omg tablets).
  • mannitol, corn starch and croscarmellose sodium are charged into a fluid bed granulator, and the water-insoluble active ingredient is dispersed and suspended in a water-soluble polymer binder solution.
  • Spray granulation was performed with the obtained binding solution, and magnesium stearate was added to the obtained granules, followed by tableting to produce tablets (4 O mg tablets).
  • Test solution Diluted pine tile buffer (diluted Mcllvaine buffer, pH 3.5). Dollar rotation speed: 50 rpm, test solution: 900 ml
  • Tablets Formulation Example 2 (4 0 mg tablets) are those prepared in 2 volumes of formulation of Formulation Example 1, was a dissolution rate in 1 5 minutes 7 8%. Dissolution at 15 minutes compared to the dissolution rate of Formulation Example 1 The output rate was within the range of ⁇ 10%, and it was revealed that the elution behavior was equivalent.
  • the film coating of Formulation Example 3 was obtained by applying a film coating to the tablet of Formulation Example 1. The dissolution rate after 15 minutes was 86%, which was the same value as in Formulation Example 1. It was considered that there was no change in the dissolution rate due to the film coating.

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Description

明 細 書 結晶性ィソキサゾール誘導体およびその医薬製剤 技術分野
本発明は、 自己免疫疾患、 炎症性疾患等の治療剤等として有用な結晶性イソキサゾ ール誘導体およびそれを含有する医薬製剤に関する。 背景技術
WO 98/47880およぴ特開平 2000— 186077には、 下記式 1で表さ れる 3- [(1S) - 1- (2 -フルォロビフヱニノレ- 4-ィル）ェチル] - 5 - { [アミノ（モルフオリン- 4-ィル）メチレン]アミノ }イソキサゾールが優れた自己免疫疾患、 炎症性疾患等の治 療剤等として有用であることが記載されている。
式 1 ：
Figure imgf000003_0001
しかし、 これらの公報には式 1のイソキサゾール誘導体について記載されているが、 製剤工程で取り扱いが容易で安定な結晶性の式 1のィソキサゾール誘導体およびそれ を含有する医薬製剤についての記載はない。
また、 医薬審第 64号 (平成 12年 2月 14日交付)で『含量が異なる経口固形製剤 の生物学的同等性試験ガイドライン』 が示され、 含量が異なる経口固形製剤において. 消化管の各 pH値に対応する ρΗ1· 2、 3. 0〜5. 0および 6. 8の緩衝液、 水 などの各試験液で同等の溶出挙動を示すことが必要になった。 溶出性の良好な製剤で は、 含量が異なっても同等の溶出挙動を示す製剤とすることは比較的容易であるが、 式 1のイソキサゾール誘導体のような水難溶性化合物の場合は水との親和性が低いた め、 その製剤の製造は一般に容易ではない。 発明の開示 .
本発明者らは、 式 1のイソキサゾール誘導体の製剤化を鋭意検討した。 そして、 式 1のィソキサゾール誘導体には少なくとも 2種の結晶型 （ 型結晶および 型結晶と 称する） が存在することを見出した。 式 1のイソキサゾール誘導体は水難溶性である ため、 製剤化に際して結晶を微粉砕することが望ましい。 そこで、 これらの結晶に対 して、 気流粉砕および水中に懸濁しながら粉砕する湿式粉枠を行った。 試験例 1〜4 で行った試験結果を以下にまとめる。
( 1 ) α型結晶の粉砕
気流粉砕では、 粉碎装置内部への α型結晶の固着が著しく、 従って 1回の粉砕で所 望のサイズまで微細化することが困難で、 数回にわたる繰り返し粉碎が必要であった。 頻繁に固着物の除去操作が必要となるため、 粉砕効率、 収率は悪い。 湿式粉砕法では、 α型結晶が非常に嵩高くなり、 水等への分散媒への分散が困難で、 実質上製剤化に供 することができなかった。 高圧粉砕条件下での湿式粉碎では、 水懸濁状態で処理して いる際、 ]3型結晶に変化した。
( 2 ) ;3型結晶の粉砕
iS型結晶を気流粉砕したところ、 粉砕装置内部への固着がほとんどなく、 製剤工程 での取り扱いが容易であり、 連続粉砕が可能であった。 湿式粉碎法でも、 容易に粉碎 ができ、 より微細で製剤化に供給可能な微粉末を製造することが可能であった。 また、 これらの粉砕ィ匕で結晶態の変化はなかつた。
以上の試験結果から、 β型結晶である本発明の結晶性の式 1のイソキサゾール誘導 体が、 製剤工程での取り扱いが非常に容易であり、 安定であることが見出された。 さらに、 本発明者らは、 式 1のイソキサゾール誘導体に対して 2 . 5重量倍以上の 水溶性賦形剤を含有する経口製剤は良好な溶出性を有することを見出した。
以上の知見に基づき、 本発明者らは本発明を完成するに至った。 本努明は、 以下の とおりである。
[ 1 ] 粉末 X線回折図において下記の回折角 ( 2 0 )および相対強度を示す結晶性 3-[ (lS) - 1- (2 -フルォロビフエ二ル- 4-ィノレ）ェチル ]-5 - {[アミノ（モルフォリン- 4 -ィ ノレ）メチレン〕ァミノ）ィソキサゾーノレ。 2 θ (。 ） 相対強度 (％)
6 1 00
1 4 1 55
1 6 0 74
1 8 5 36
20 0 43
25 4 39
[ 2 ] 篩い下 D 50 %粒子径が 1 0 ^ m以下である、 粉砕された [ 1 ] 記載の結 晶性 3- [(IS)- 1- (2-フルォロビフエ-ル- 4-ィル）ェチル ]-5 - {[ァミノ（モルフォリン- 4_ィル）メチレン]アミノ }イソキサゾール。
[3] [1] または [2] 記載の結晶性 3_[(1S)- 1_(2-フルォロビフヱ-ル- 4-ィ ル）ェチル ]_5 - { [アミノ（モルフォリン -4-ィル）メチレン]ァミノ）イソキサゾールを含 有する医薬製剤。
[4] 自己免疫疾患または炎症性疾患の治療薬または予防薬である [3] 記載の
[5] 3 - [(1S)- 1_(2-フルォロビフエニル -4-ィノレ）ェチル] - 5 - { [アミノ (モルフォ リン- 4 -ィル）メチレン]アミノ}イソキサゾ一ルを親水性溶媒と水との混合溶媒から結 晶化させることによる結晶性 3-[(lS) - 1- (2-フルォロビフヱニル- 4-ィル)ェチル ] -5- {[ァミノ (モルフォリン- 4-ィル）メチレン]アミノ }ィソキサゾーノレの製造方法。
[ 6 ] 親水性有機溶媒が 2-プロパノール、 メタノールまたはァセトンである [5] 記載の製造方法。
[7] [1] または [2] 記載の結晶性 3- [(1S)-1- (2-フルォロビフ ニル- 4-ィ ル）ェチル ]-5_{ [アミノ（モルフォリン- 4-ィル）メチレン]アミノ}イソキサゾール、 そ れに対して 2. 5重量倍以上の水溶性賦形剤、 崩壊剤、 および水溶性結合剤を含有す る経口製剤。
[8] それぞれの含量が、 経口製剤に対して以下の重量比である [7] 記載の経 P製剤。
結晶性 3 - [(1S) - 1- (2 -フルォロビフエ二ルー 4ーィノレ）ェチル] 5— { [アミノ (モルフォリ ンー 4ーィノレ）メチレン]アミノ}ィソキサゾール： 25 %以下、
水溶性賦形剤 35〜90%、
崩壊剤 ：！〜 40%、
水溶性結合剤 ：!〜 5 %。
[9] 水溶性賦形剤が乳糖、 マンニトール、 エリスリ トール、 キシリ トールまた はこれらの混合物である [7] または [8] 記載の経口製剤。
[10] 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナト リウム、 クロスポピドン、 カルメロースカルシウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース、 デンプンまたはこれらの混合物である [7] 〜 [9] のいずれ力記載の経 口製剤。
[1 1] 水溶性結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピ ルセノレロース、 ポリビニノレピロリ ドン、 ポリビエルアルコール、 プルランまたはこれ らの混合物である [7] 〜 [10] のいずれか記載の経口製剤。
[1 2] 錠剤である [7] 〜 ！: 1 1] のいずれか記載の経口製剤。
[1 3] 自己免疫疾患または炎症性疾患の治療薬または予防薬である [7] 〜 [1 2] のいずれ力、記載の医薬製剤。
[14] 下記工程による [7] 〜 [13] のいずれか記載の経口製剤の製造方法。
(1) 水溶性賦形剤および崩壊剤を混合して混合物を調整する、
(2) [1] または [2] 記載の結晶性 3- [(1S)-1- (2-フルォロビフエニル- 4-ィル） ェチル] - 5-{[ァミノ (モルフォリン -4 -ィル）メチレン]アミノ }イソキサゾーノレ を水溶性結合剤の水溶液に分散して懸濁液を調整する、
(3) (2)の懸濁液を（1)の混合物に散布して造粒物を調整する、 そして
(4) (3)の造粒物を圧縮成形する。
[1 5] 下記工程による [7] 〜 [1 3] のいずれ力、記載の経口製剤の製造方法。
(1) [1] または [2] 記載の結晶性 3- [(IS)- 1- (2-フルォロビフ ニル- 4-ィル） ェチル ]-5_{ [アミノ（モルフオリン- 4-ィノレ）メチレン]アミノ }イソキサゾーノレ、 水溶性賦形剤および崩壊剤を混合して混合物を調整する、
(2) 水溶性結合剤の水溶液を調整する、
(3) (2)の水溶液を（1)の混合物に散布して造粒物を調整する、 そして (4) (3)の造粒物を圧縮成形する。 本発明の結晶性の式 1のイソキサゾール誘導体（/3型結晶）は、 例えば、 式 1のイソ キサゾール誘導体を、 親水性溶媒と水との混合溶媒から結晶化させることで製造する ことができる。 ここで、 式 1のイソキサゾ一ノレ誘導体は、 W〇 9 8 Z 4 7 8 8 0およ ぴ特開平 2 0 0 0— 1 8 6 0 7 7に記載された方法等で製造することができる。 親水 性溶媒としては、 例えば、 アルコール（2-プ口パノール、 ェタノール、 メタノール、 ί -ブタノール等）、 ケトン（アセトン、 2-ブタノン等）、 二トリル（ァセトニトリ Λ^、 プ 口ピオ二トリル等）、 アミド (Ν，Ν -ジメチルホルムアミド等）およびこれらの混合溶媒 等が挙げられ、 好ましくは 2-プロパノール、 エタノール、 メタノール等のアルコール、 ァセトン等のケトンが挙げられ、 特に好ましくは 2 -プロパノールが挙げられる。 芳香 族炭化水素（トルエン、 クロルベンゼン、 ベンゼン等）、 エーテル（ί -プチルメチルェ 一テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル等）、 脂肪族炭化水素（シクロへ キサン、 へキサン、 ヘプタン等）、 ノヽロゲン系溶媒（クロ口ホルム、 塩化メチレン、 1, 2-ジクロロェタン等）、 エステル (酢酸ェチル等）を少量混合させることもできる。 親水性溶媒と水との混合溶媒の量は、 使用する親水性溶媒の種類によつて変化する 力 その取扱いの点から、 通常式 1のイソキサゾール誘導体に対して約 5〜約 1 0 0 重量倍、 好ましくは約 1 0〜約 5 0重量倍の範囲が挙げられる。 親水性溶媒と水の重 量比としては、 使用する親水性溶媒の種類によって変化するが、 例えば約 1 0 0 ： 0 〜約 1 ： 1 0が挙げられ、 好ましくは約 1 ： 1〜約 1 ： 5が挙げられる。 結晶化に際 しては、 /3型結晶の種晶を添加するのが望ましレ、。 結晶化温度としては、 例えば約 7 0〜約 0 DCの範囲が举げられる。 好ましくは、 まず約 7 0〜約 4 0 °Cで溶解させ、 段 階的あるいは継続的に徐冷し、 約 2 0〜約 0 °Cで結晶化するのがよレ、。 また、 式 1の イソキサゾール誘導体を親水性溶媒に溶解させ、 後で水を添カ卩して結晶化するのが好 ましい。 純度の高い結晶性の式 1のィソキサゾール誘導体を得るためには、 一度リン酸塩等 として結晶を単離した後、 フリーィ匕して結晶化するのがよい。 その場合、 式 1のイソ キサゾール誘導体の塩をフリ一化し、 反応溶媒が疎水性有機溶媒である場合は親水性 有機溶媒に変換して、 反応溶媒が親水性有機溶媒である場合はそのままで、 同一反応 槽中で結晶化することもできる。 フリー化に使用する塩基としては、 例えば水酸化ァ ルカリ（水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等）、 炭酸アル力リ（炭酸ナトリゥム、 炭 酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム等)等が挙げられ、 その水溶液 を用いることができる。
本発明の； 8型結晶は、 式 1のイソキサゾール誘導体のリン酸塩またはひ型結晶を、 水中で一定時間、 懸濁下で攪拌させることによつても得ることができる。 リン酸塩の 場合は、 例えば 5 0 °Cで 5時間程度攪拌することで 型結晶が得られた。 このことか らも、 ]3型結晶は、 α型結晶に比較して熱力学的に安定であることが分かる。 また、 ]3型結晶の種晶を使用する限り、 芳香族炭化水素（トルエン、 ベンゼン等）、 エーテル ( ί -プチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル等）、 脂肪族 炭化水素（シクロへキサン、 へキサン、 ヘプタン等）、 ハロゲン系溶媒（クロロホノレム、 塩化メチレン、 1, 2-ジクロロエタン等）、 ェステル (酢酸ェチル等）等の疎水性有機溶 媒から 3型結晶を製造することも可能である。 例えばトルエンおよび 2-プロパノール の混合溶媒に式 1のイソキサゾール誘導体を溶解し、 へキサン等を添カ卩して結晶化す ることができる。
他方、 α型結晶は、 式 1のイソキサゾール誘導体のリン酸塩を水に溶解させ、 急冷 することで得ることができる。 本発明の結晶性の式 1のイソキサゾール誘導体は、 これを医薬として用いるにあた り、 経口的または非経口的 (例えば、 静脈內、 皮下、 もしくは筋肉内注射、 局所的、 経直腸的、 経皮的、 または経鼻的）に投与することができる。 経口投与のための形態 としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 シロップ剤また は懸濁剤などが挙げられ、 非経口投与のための形態としては、 例えば、 注射用水性剤 もしくは油 f生剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 ローション剤、 エアロゾル剤、 坐剤、 貼付剤 などが举げられる。 これらの製剤は、 従来公知の技術を用いて調製され、 許容される 通常の担体、 賦形剤、 結合剤、 安定剤等を含有することができる。 また、 注射剤形で 用いる場合には許容される緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤等を添加することもできる。 結晶性の式 1のイソキサゾール誘導体の投与量、 投与回数は、 症状、 年令、 体重、 投与形態によって異なるが、 通常は成人 (体重 5 0 k g )に対して本発明化合物の有効 成分量として、 1日あたり約 5〜2 0 0 m g、 好ましくは 1 0〜5 O m gを 1回また は数回に分けて投与することができる。
結晶性の式 1のイソキサゾール誘導体は、 自己免疫疾患 〔例えば、 慢性関節リウマ チ、 全身性紅斑性狼瘡、 全身性強皮症、 シ ーダレン症候群、 橋本病、 重症筋無力症、 バセドー病、 アジソン病、 若年型糖尿病（I型糠尿病）、 自己免疫性血液性疾患 (例え ば、 再生不良性貧血、 溶血性貧血、 突発性血小板減少症等)、 潰瘍性大腸炎、 慢性活 動型^1炎、 糸球体腎炎、 間質性肺腺維症、 多発性硬化症等〕 、 および炎症性疾患 〔例 えば、 変形性関節炎、 痛風、 アトピー性皮膚炎、 乾癬等〕 等の疾患に対する治療薬- 予防薬として有用である。 本発明の結晶性の式 1のイソキサゾール誘導体、 それに対して 2 . 5重量倍以上の 水溶性賦形剤、 崩壌剤、 および水溶性結合剤を含有させた経口製剤は、 良好な溶出性 を有する。 好ましい経口製剤の形態としては、 錠剤等が挙げられる。 本経口製剤は、 含量が異なっても p H 3 . 5の試験液で 1 5分で 7 5 %以上の溶出性を示した。
好ましいこれらの重量比としては、 例えば、 経口製剤に対して以下の重量比のもの が挙げられる。
結晶性の式 1のイソキサゾール誘導体： 2 5 %以下
水溶性賦形剤 3 5〜 9 0 %
崩壊剤 1〜 4 0 %
水溶性結合剤 1〜 5 % 水溶性賦形剤としては、 乳糖、 ショ糖、 フラタトオリ ド糖、 パラチノース、 ブドウ 糖、 マルトース、 還元麦芽糖、 粉飴、 果糖、 異性ィ匕乳糖、 還元乳糖、 蜂蜜糖等の糖、 マンニトール、 エリスリ トール、 キシリ トール、 マルチトール等の糖アルコール、 お よびこれらの混合物等が挙げられる。 好ましい水溶性賦形剤としては、 乳糖、 マンニ トール、 エリスリ トール、 キシリ トールまたはこれらの混合物等が挙げられる。
崩壊剤としては、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナト リウム、 クロスポピドン、 カルメロースカルシウム、 低置換度ヒドロキシプロピノレセ ルロース、 コンスターチ、 結晶セノレロース、 カノレメロース、.カノレメロースナトリウム、 無水リン酸水素カルシゥム、 リン酸カルシゥム、 メタケイ酸ァノレミン酸マグネシゥム、 合成ヒドロタルサイト、 合成ケィ酸アルミニウム、 およびこれらの混合物等が挙げら れる。 好ましい崩壌剤としては、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキシメチル スターチナトリウム、 クロスポピドン、 カルメロースカノレシゥム、 低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース、 トゥモロコシデンプン等の天然デンプンおよびこれらの混合 物等が挙げられる。
水溶性結合剤としては、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピ ルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 プルラン、 デンプン、 デキストリン、 ゼラチン、 およびこれらの混合物等が挙げられる。 好ましい水溶性結 合剤としては、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロー ス、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリビュルアルコール、 プルラン、 およびこれらの混合 物等が挙げられる。 本経口製剤は、 例えば以下の製造方法 1および製造方法 2と同様にして製造するこ とができる。 なお、 製造に際し、 結晶性の式 1のイソキサゾール誘導体は微粉砕され ていることが好ましく、 その篩い下 D 5 0 %粒子径は好ましくは約 1 0 μ m以下、 さ らに好ましくは約 7 μ m以下が挙げられ、 例えば約 1〜約 7 β mの範囲が挙げられる。 製造方法 1
( 1 ) 水溶性結合剤水溶液の調整
水溶性結合剤を精製水に溶解することで水溶液を調整することができる。 溶解する 際の温度としては、 例えば約 2 0 °C〜約 9 0 °Cの範囲が挙げられ、 好ましくは約 2 0 °C〜約 7 0 °Cの範囲が挙げられる。 精製水の使用量としては、 例えば水溶性結合剤 に対して約 5〜約 5 0重量倍、 好ましくは約 1 0〜約 3 0重量倍が挙げられる。
( 2 ) 結晶性の式 1のイソキサゾール誘導体の水懸濁液の調整
結晶性の式 1のイソキサゾール誘導体を （1 ) の水溶性結合剤水溶液に分散させる ことで、 懸濁液を調整することができる。 分散する際の温度としては、 例えば約 2 0 °C〜約 9 0 °Cの範囲が挙げられ、 好ましくは約 2 0 °C〜約 4 0 °Cの範囲が挙げられ る。
( 3 ) 造粒物の調整
水溶性賦形剤、 崩壌剤およびデンプンを含有させる時はデンプンを造粒機に仕込み、 混合する。 続いて （2 ) の水懸濁液を散布しながら造粒する。 造粒する際の給気温度 としては、 例えば約 5 0 °C〜約 9 0 °Cの範囲が挙げられ、 好ましくは約 6 0 °C〜約 8 0 °Cの範囲が挙げられる。 造粒時間としては、 例えば約 3 0〜約 1 8 0分間、 好まし くは約 4 0〜約 1 5 0分間が挙げられる。 造粒方法としては、 例えば、 流動層造粒 (Fluid Bed Granulation) , 回転造粒（Roto Granulation)等が挙げられる。 それに応 じて、 流動層造粒機 (Fluid Bed Granulator) , 回転流動層造粒機（Roto Fluid Bed Granulator)等が使用できる。
( 4 ) 造粒物の乾燥
( 3 ) の造粒物を減圧下または常圧下で乾燥する。 この乾燥は赤外線水分計で観測 される乾燥減量値が、 例えば約 3重量％以内、 好ましくは約 2重量％以内になるよう に行うことが好ましい。
( 5 ) 滑沢剤の配合
( 4 ) の乾燥造粒物をそのまま打錠して錠剤にすることもできるが、 滑沢剤を配合 した後、 打錠するのがより好ましい。 滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシ ゥム、 タノレク、 硬化油、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ベへン酸グリセリ ン、 ステアリン酸グリセリン、 ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。 滑沢 剤の配合量としては、 例えば錠剤全重量に対して約 0 . 3〜約 3重量％、 好ましくは 約 0 . 5〜約 1 . 5重量％が挙げられる。 滑沢剤の配合は、 （4 ) の乾燥造粒物に滑 沢剤を加えて混合することで実施できる。 混合装置としては、 例えば攪拌ミキサー [タンプル] (Diffusionmixers [Tumble])等が挙げられ、 具体的にはタンブラーブレン ダー（Tumble Blender)、 Vプレンダー（V Blender)、 ダブノレコーン（Double Cone)、 ビ ンタンブラ一（Bin Tumbler)等を使用できる。
( 6 ) 打錠
( 5 ) の混合物を常法により打錠して錠剤にする。 打錠装置としては、 例えば錠剤 プレス（Tablet Press)等を使用できる。 打錠硬度としては、 例えば約 5 0〜約 2 0 0 Nが挙げられる。 (7) フィルムコーティング
(6) の錠剤は、 必要によりフィルムコーティングすることができる。 コーティン グ剤としては、 例えばヒ ドロキシプロリルメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセ ルロース、 ポリビ-ルピロリ ドン等の基材と、 ポリエチレングリコール、 プロピレン グリコール、 トリァセチン、 タエン酸トリエチル、 グリセリン、 グリセリン脂肪酸ェ ステル、 ポリエチレンダリコール等の可塑剤とを組み合わせたもの等が挙げられる。 また、 必要に応じて酸ィヒチタン、 マンニトーノレ等の添加剤を加えてもよレ、。 コーティ ング装置としては、 例えばコーティングパン等が挙げられ、 具体的には通気式コーテ イングシステム（Perforated Coating System)等が挙げられる。
(8) 錠剤の乾燥
(7) の錠剤を減圧下または常圧下で乾燥する。 この乾燥は赤外線水分計で観測さ れる乾燥減量値が、 例えば約 3重量％以内、 好ましくは約 2重量％以内になるように 行うことが好ましい。 製造方法 2
(1) 水溶性結合剤水溶液の調整
製造方法 1の （1) と同様にして、 水溶性結合剤水溶液を調整する。
(2) 造粒物の調整
結晶性の式 1のイソキサゾール誘導体、 水溶性賦形剤、 崩壊剤およびデンプンを含 有させる時はデンプンを造粒機に仕込み、 混合する。 続いて （1) の水溶液を散布し ながら造粒する。 造粒する際の給気温度および造粒方法等としては、 製造方法 1の
(3) の造粒と同様にして実施できる。
(3) 造粒物の乾燥、 滑沢剤の配合、 打錠、 フィルムコーティングおよび錠剤の乾燥 製造方法 1の （3) ~ (8) と同様にして、 錠剤を製造することができる。 実施例
以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。 実施例 1
型結晶の製造
式 1のィソキサゾール誘導体 4. 0gを 2-プロパノール 40. 0gに加えて 50°Cで結晶を完 全に溶解させた。 同温度で、 水 70gを加えて攪拌し、 ；8型結晶の種晶を加えた。 同温 度で水 30gを 25分間かけて滴下し、 さらに 35分間攪拌した。 55分間かけて 25°Cまで徐 冷し、 同温度で 1時間攪拌した。 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶を 10% 2 - プロパノール水溶液で洗净した後、 減圧下で乾燥させ、 式 1のイソキサゾール誘導体 の β型結晶 3. 88g (収率 97%)を針状結晶として得た。 実施例 2
|3型結晶の製造
式 1のィソキサゾール誘導体の α型結晶 250gを、 トルエン 500gおよび 2-プロパノー ル 187. 5gに加えて 60°Cで結晶を完全に溶解させた。 溶液をろ過し、 2 -プロパノール 62. 5gで洗浄した。 ろ液と洗液を合わせ、 この溶液に 50°Cでへキサン 231gを滴下した c 型結晶の種晶を加え、 さらにへキサン 2013gを滴下し、 同温度で 30分間攪拌し、 放 冷し、 20〜30°Cで 1時間攪拌した。 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶をへキサ ン 1 Lで洗浄した後、 減圧下で乾燥させ、 式 1のイソキサゾール誘導体の β型結晶 237. 5g (収率 95%)を針状結晶として得た。 実施例 3
型結晶の製造
式 1のイソキサゾール誘導体のリン酸塩 12. 5g (25. 4mmol)に、 水 56. 3g、 2-プロパノ ール 93. 8g、 およびトルエン 93. 8gを加えて 30°Cに加熱して結晶を完全に溶解させた。 この溶液に 5%炭酸ナトリゥム水溶液 41. 3g (19. 5mmol)を同温度で滴下し、 さらに 30分 間撹拌した後、 分液した。 有機層に活性炭 0. lgを加えて 30°Cで 30分間撹拌し、 活性炭 をろ過し、 活性炭を 2-プロパノール 28. 2gで洗浄した。 得られた溶液を全量が 82. 4gに なるまで減圧下で濃縮し、 2 -プロパノール 282gを加え、 再度、 全量が 75. 5gになるま で減圧下で濃縮した。 得られた溶液に 2 -プロパノール 34. 5gを加えた（溶液中の残存ト ルェン量をガスクロマトグラフィーにて計測したところ 2-プロパノールに対して 0. 22%であった）。 本溶液に 50°Cでさらに水 175gおよびトルエン 1. 3gを加えて、 43°C に冷却し、 型結晶の種晶 6mgを加え、 水 75gを滴下して結晶を析出させた。 さらに 43°Cで 1時間保温したのち 0°Cに冷却し、 0°Cで 1時間保温して、 析出した結晶をろ取 した。 得られた結晶を 10% 2-プロパノール水溶液 60gで洗浄した後、 減圧下で乾燥さ せ、 式 1のイソキサゾール誘導体の β型結晶 9. 8g (24. 9mmol, 収率 98%)を得た。 参考例 1
ひ型結晶の製造
式 1のイソキサゾール誘導体のリン酸塩 2. 0g (4. lrnmol)に水 40gを加え、 50°Cに加熱 して溶解させた。 同温度で 1分間保温したのち、 直ちに 30°Cに冷却して結晶をろ取し た。 得られた結晶を減圧下で乾燥させて、 式 1のイソキサゾール誘導体の 型結晶 1. 22g (3. lmmol, 収率 76%)を鱗片状結晶として得た。 実施例 4
β型結晶おょぴ a型結晶の粉末 X線回折
粉末 X線回折パターンは、 X線回折装置 R I N T 2 5 0 0 V (理学電機製）により、 C u · を用いて測定した。 この粉末 X線回折における回折角（2 の値は標準的 な精度を表しており、 ±0. 1程度である。 実施例 1の β型結晶の粉末 X線回折における 回折角（2 0 )、 相対強度は上記の表 1のとおりである。 参考例 1の α型結晶の粉末 X 線回折における回折角（2 0 )、 相対強度は表 2に示すとおりである。
表 2
2 Θ ) ― 相対強度（％)
5 8 3 5
1 1 8 1 0 0
2 0 3 3 8
2 0 6 4 4
2 2 7 7 0
2 3 8 5 2
2 7 4 4 3 試験例 1
結晶の乾式気流粉砕方法一 1
.結晶を A— Oジェットミル (セィシン企業社製）に投入し、 押し込み圧力 0. 49MPa、 粉砕圧力 0. 49MPaにて気流粉砕を行った。 ひ型結晶、 型結晶の各 7gを、 投入速度約 10〜20gZ時で手動投入した場合の装置内部固着量を表 3に示す。 なお、 投入速度は 固着量にあまり影響しないことが確認されている。
表 3
：曰
r曰曰
型結 00 2 . 0 6 g
型結 -曲 0 . 0 0 g_
上記の結果から、 α型結晶は気流粉砗時に装置内に相当量固着するにもかかわらず、 0型結晶は、 気流粉砕時に装置内での固着が殆どないことがわかる。 試験例 2
結晶の乾式気流粉砕方法一 2
結晶をジエツトォーミル J〇M 0 1 0 1型（セイシン企業社製）に投入し、 押し込み 圧力及ぴ粉砕圧力 （押し込み圧力と粉碎圧力は同じに設定） 0. 44Mpa〜0. 49MPaにて気 流粉碎を行った。 α型結晶、 および ]3型結晶を、 投入速度約 l〜2kgZ時で手動投入し た場合の粉砕品の粒度分布を表 4に示す。 粒度分布測定にはレーザ一回折粒度分布計 (乾式測定）を用いた。 さらに微粉ィ匕するには、 繰り返し粉砕、 または粉碎圧力を高め る必要があることが確認されている。
表 4
型結晶
9 5 0 g 9 0 0 g
篩い下 D 5 0 %粒子径 2 7 . 6 4 . 7
篩い下 D 5 0 °/。粒子径 7 9 . 3 m 1 0 . 2 u rn
上記の結果から、 1回の粉枠では α型結晶は製剤化できる粒子径にまで粉碎できな いが、 J3型結晶は、 α型結晶に比べて著しく小さい粒子径の粉砕品が得られ、 製剤化 に適した粒子径に粉砕できることがわかる。 試験例 3
結晶の乾式気流粉砕方法一 3
a型結晶を製剤化可能な粒子径に粉砕するために要する粉砕回数および作業時間を 検討した。 結晶をジェットォーミルに投入し、 気流粉碎を行った。 原体結晶を、 投入 速度約 l〜2kg/時で手動投入した場合の粉砕品の回収率、 作業時間を表 5に示す。 粉 砕圧力は、 固着量にあまり影響しないことが確認されている。
β型結晶粉碎品と同等の粒度になるまで a型結晶を繰り返して粉枠したところ、 6 回の繰り返し粉碎が必要であった。
表 5
一 a型結晶 5型結晶
粉砕圧力 0 . 8 O M P a 0 . 4 4 M P a
繰り返し粉砕 6回 なし（1回のみ）
1 0 k g 9 k g
回収率 8 2 % 9 9 %
作業時間 7 0時間― 1 0時間一
上記により、 型結晶は、 より小さい粉碎圧力で、 繰り返し粉碎を要することなく 粉砕品を得ることができた。 その結果、 回収率も α型結晶よりも優れていた。 また作 業時間を大幅に短縮することができた。 このように /3型結晶の粉碎効率は著しく優れ ている。 試験例
結晶の湿式高圧粉碎方法
結晶を水とともにマイクロフルイダィザー M l 1 O Y型（みづほ工業社製）に投入し、 高圧粉碎を行った。 結晶を投入した場合の粒度分布を表 6に示す。 ここで α型結晶は 粉砕途中で固化した。 また、 固化した ο;型結晶の固化品の含水率は 80%程度であり、 懸濁に用レヽた水を完全に取り込んだものであった。 粒度分布測定は、 めのう乳鉢で水 に分散して行った。 粒度分布測定にはレーザー回折粒度分布計 （湿式測定） を用いた。 表 6
型結晶 _!型結 M 粉砕圧力 1 0 OMP a 1 0 OMP a
処理量 (原体/水） 40 g/1 50 g 20 g/75 g
処理時間 6分 (固化） 7分
篩い下 D 50 %粒子径 26. 1 Mm 1. 7 μΐα 篩い下 D 50 %粒子径 58. 1 urn 3. 2 a 上記のように、 α型結晶は凝集固化するため製剤に不適当なものしか与えないが、 —方、 ]3型結晶の湿式粉砕品は、 そのまま製剤化の次工程に移行、 または乾燥する, とが可能な粒子径に粉碎することができることがわかった。 製剤例 1
錠剤（ 20 m g錠)
下記処方に従い、 マンニット、 コーンスターチ及びクロスカノレメロースナトリゥム を流動層造粒機に仕込み、 水難溶性の有効成分を水溶性高分子結合剤溶液に分散懸濁 した結合液にてスプレー造粒し、 得られた造粒物にステアリン酸マグネシゥムを配合 後、 打錠し、 錠剤（2 Omg錠）を製造した。
成分 含量（mg)
式 1のイソキサゾール誘導体（ ;3型結晶） 20
マン-ット 6 6
コーンスターチ 28
クロスカノレメロースナトリウム 6
ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース 4
ステアリン酸マグネシウム ―
合計 1 25mg 製剤例 2
錠剤（4 Omg錠）
下記処方に従い、 マンニッ ト、 コーンスターチ及びクロスカノレメロースナトリゥム を流動層造粒機に仕込み、 水難溶性の有効成分を水溶†生高分子結合剤溶液に分散懸濁 した結合液にてスプレー造粒し、 得られた造粒物にステアリン酸マグネシゥムを配合 後、 打錠し、 錠剤（4 Omg錠）を製造した。
成分 ― 'B直 (Ώ1 g )
式 1のイソキサゾール誘導体（ j3型結晶） 40
マンニット 32
コーンスターチ 56
クロスカノレメロースナトリウム 12
ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース 8
ステアリン酸マグネシゥム― 2
合計 25 Omg 製剤例 3 製剤例 1で調製した裸錠をハイコーター HCT30N (フロイント産業）に仕込み、 皮膜量が 3mgになるようにコーティングを行い、 下表の処方を有するフィルムコー
'錠（2 Omg錠）を得た。
成分 _ 含量（mg)
製造例 1で調製した裸錠 1 25
ヒ ドロキシプロピルメチルセノレロース 2. 1 3
マクロゴーノレ 400 0. 21
酸化チタン 0. 66
力， 微量 一
ム
Πき P + 28mg 比較製剤例
水溶性賦形剤を水難溶性薬物に対して 2. 5重量倍未満で配合した錠剤 (裸錠）
下記処方に従い、 マンニット、 コーンスターチ及びクロスカルメロースナトリウム を流動層造粒機に仕込み、 水難溶性の有効成分を水溶性高分子結合剤溶液に分散懸濁 した結合液にてスプレー造粒し、 得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合 後、 打錠し、 錠剤（4 O m g錠）を製造した。
成分 ¾直 (m g )
式 1のイソキサゾール誘導体（ jS型結晶） 4 0
マンニット 5 2
コーンスターチ 2 2
クロス力ノレメロースナトリウム 6
ヒ ドロキシプ口ピノレメチノレセノレロース 4
ステアリン酸マグネシウム
合計 2 o m g 試験例 5
溶出試験
製剤例 1〜 3および比較製剤例で調製した錠剤の溶出試験を、 日本薬局方溶出試験 法第 2法に従い、 以下の条件で行った。
試験液：希釈マツタイルベイン緩衝液 (diluted Mcllvaine buffer, pH3. 5) ノ、。ドル回転数： 5 0 r p m、 試験液： 9 0 0 m l
以下に錠剤 1錠の溶出試験結果を溶出率(％)で示す。
表 7
Figure imgf000019_0001
製剤例 1の錠剤（ 2 0 m g錠）では、 1 5分で溶出率 8 5 %以上であり、 極めて良好 な溶出性を示した。
製剤例 2の錠剤（ 4 0 m g錠）は製剤例 1の処方の 2倍量で調製したものであるが、 1 5分での溶出率が7 8 %であった。 製剤例 1の溶出率と比較して 1 5分における溶 出率は ± 1 0 %の範囲内にあり、 同等の溶出挙動を示すことが明らかとなった。 製剤例 3のフィルムコーティング剤は製剤例 1の錠剤にフィルムコーティングを施 したものであるが、 1 5分後の溶出率が 8 6 %と、 製剤例 1と同じ値を示したことか ら、 フィルムコーティングにより溶出率の変化は無いものと考えられた。
比較製剤例は水溶性賦形剤を水難溶性薬物に対して 2 . 5倍未満で配合したもので あるが、 1 5分後の溶出率が 6 5 %であり、 本製剤は製剤例 1〜 3の製剤と比べ溶出 性が明らかに劣るものと考えられた。 産業上の利用の可能性
本発明により、 製剤化工程を効率的に実施できる、 抗炎症作用を有するイソキサゾ ール誘導体の結晶態を提供することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 粉末 X線回折図において下記の回折角（ 2 0 )および相対強度を示す結晶性 3 - [ (IS) - 1- (2 -フルォロビフェニル- 4-ィル）ェチル] - 5- { [アミノ (モルフォリン- 4 -ィ ル）メチレン]アミノ}ィソキサゾ一ル。
2 Θ (° ) 相対強度 (％)
6 · 1 1 0 0
1 4 . 1 5 5
1 6 . 0 7 4
1 8 . 5 3 6
2 0 . 0 4 3
2 5 . 4 3 9
2 . 篩レ、下 D 5 0 %粒子径が 1 0 m以下である、 粉砕された請求項 1記載の 結晶性 3- [ (IS) - 1 -（2-フルォロビフエ-ル- 4-ィノレ）ェチル] - 5 - { [アミノ（モルフォリ ン- 4 -ィル）メチレン]アミノ}イソキサゾール。
3 . 請求項 1または 2記載の結晶性 3 - [ (IS) - 1- (2-フルォロビフエニル _4 -ィ ル）ェチル] - 5- { [ァミノ（モルフォリン- 4 -ィノレ）メチレン]アミノ}イソキサゾ一ルを含 有する医薬製剤。
4 . 自己免疫疾患または炎症性疾患の治療薬または予防薬である請求項 3記載 の医薬製剤。
5 . 3- [ (IS)- 1- (2-フルォロビフエ-ル- 4 -ィノレ）ェチル ]-5 - { [ァミノ（モルフォ リン- 4 -ィル）メチレン]アミノ }イソキサゾールを親水性溶媒と水との混合溶媒から結 晶化させることによる結晶性 3 - [ (1S) - 1 -（2-フルォロビフエエル- 4-ィル）ェチル] - 5- ( [アミノ（モルフォリン- 4-ィル）メチレン]アミノ }イソキサゾールの製造方法。
6 . 親水性有機溶媒が 2 -プロパノール、 メタノ一ルまたはァセトンである請求 項 5記載の製造方法。
7 . 請求項 1または 2記載の結晶性 3- ['(1S) -1- (2-フルォロビフエニル- 4-ィ ノレ）ェチル] - 5 - { [アミノ (モルフォリン- 4 -ィノレ）メチレン]アミノ}イソキサゾール、 そ れに対して 2 . 5重量倍以上の水溶性賦形剤、 崩壌剤、 および水溶性結合剤を含有す る経口製剤。
8 . それぞれの含量が、 経口製剤に対して以下の重量比である請求項 7記載の 経口製剤。
結晶性 3- [ (IS) - 1- (2-フルォロビフエニル- 4-ィル）ェチル ] -5- { [アミノ（モルフォリ ン- 4-ィノレ）メチレン]アミノ }ィソキサゾーノレ： 2 5 %以下、
水溶性賦形剤： 3 5〜 9 0 %、
崩壌剤 ： 1〜4 0 %、
水溶性結合剤： 1〜 5 %。
9 . 水溶性賦形剤が乳糖、 マンニトール、 エリスリ トール、 キシリ トールまた はこれらの混合物である請求項 7または 8記載の経口製剤。
1 0 . 崩壌剤がクロスカルメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナト リウム、 クロスポピドン、 カルメロースカルシウム、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセ ルロース、 デンプンまたはこれらの混合物である請求項 7〜 9の！/、ずれか記載の経口
1 1 . 水溶性結合剤がヒドロキシプロピルメチノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピ ルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリビエルアルコール、 プルランまたはこれ らの混合物である請求項 7〜 1 0のいずれか記載の経口製剤。
1 2 . 錠剤である請求項 7〜 1 1のいずれ力記載の経口製剤。
1 3 . 自己免疫疾患または炎症性疾患の治療薬または予防薬である請求項 7〜1
2のいずれか記載の医薬製剤。
1 4 . 下記工程による請求項 7〜 1 3のいずれか記載の経口製剤の製造方法。
(1) 水溶性賦形剤および崩壊剤を混合して混合物を調整する、
(2) 請求項 1または 2記載の結晶性 3- [ (IS) -1- (2-フルォ口ビフヱニル- 4-ィノレ）ェ チル] - 5 - { [アミノ (モルフオリン -4-ィノレ）メチレン]アミノ }ィソキサゾーノレを 水溶性結合剤の水溶液に分散して懸濁液を調整する、
(3) (2)の懸濁液を（1)の混合物に散布して造粒物を調整する、 そして
(4) (3)の造粒物を圧縮成形する。
1 5 . 下記工程による請求項 7 ~ 1 3のいずれか記載の経口製剤の製造方法。
(1) 請求項 1または 2記載の結晶性 3- [ (1S) - 1_ (2-フルォロビフヱニル -4-ィノレ)ェ チル ]- 5_ { [アミノ（モルフォリン- 4 -ィノレ）メチレン]アミノ}イソキサゾール、 水溶性賦形剤および崩壊剤を混合して混合物を調整する、
(2) 水溶性結合剤の水溶液を調整する、
(3) (2)の水溶液を（1)の混合物に散布して造粒物を調整する、 そして
(4) (3)の造粒物を圧縮成形する。
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