WO2002092067A1 - Composition pour administration transmucosale contenant une coenzyme q en tant qu'ingredient actif - Google Patents

Description

明細書

補酵素 Qを有効成分とする粘膜投与用組成物 技術分野

補酵素 Qを有効成分とする粘膜投与用組成物に関する。 背景技術

補酵素 Qは、 細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分である。 補酵 素 Qは、 生体内において酸化と還元を繰り返すことで、 電子伝達系における伝達 成分としての機能を担っているほ力 \ 還元型補酵素 Qは抗酸化物質であることが 知られている。 ヒトを始めとする多くの動物、 あるいは魚や鳥では、 捕酵素 Qの 側鎖が繰り返し構造を 10個持つ補酵素 。が主成分であり、 また、 この補酵 素 。は生体内においては通常 40〜90%程度が還元型で存在していること が知られている。 補酵素 Qは生体で生合成できることからビタミンの分類には入 つていないが実質、 ビタミンと同様に考えられている。 また、 ヒトにおける補酵 素 Q i ₀の生合成は加齢により能力が低下し、 生体内での含量が減少することか ら、 何らかの形による補給の必要性が唱えられている。

補酵素 。のうち、 酸化型補酵素 。は、 鬱血性心不全薬として医薬用途に 用いられており、 また、 医薬用途以外でも、 ビタミン類同様、 栄養剤、 栄養補助 剤の使用、 あるいはアレルギー性疾患に対する有効性、 運動能力の増加など幅広 い分野での有効性も報告されている。 更には、 痴呆症など脳に係る疾患での有効 性も報告されていることから、 高齢者に対する有用性は高いものであると予想で さる。

このように補酵素 。の有用性は高く、 動物を用いた安全性試験でも、 ラッ トを用いて 1. 2 gZk gZ日という高い投与量で 52週間連投した場合にも、 全く毒性所見は認められず、 高い安全性が証明されている化合物である （J. A g r i c. F o o d C h e m. 1999 Vo l . 47 p 3756~376 3) 。 しかし、 経口投与以外の投与経路では、 わずかに皮膚用剤が実際に用いら れているのみであり、 経口による摂取が困難な重症疾患患者、 あるいは高齢者、 幼児などに対して投与することは事実上困難であった。 また、 アレルギー疾患の 患部となりやすい腸管、 鼻、 耳などの局部に対しては、 経口的な投与では十分な 補酵素 Q濃度が得られず、 補酵素 Qの効果的な利用ができていないのが現実であ る。 発明の要約

本発明は、 補酵素 Qを有効成分とし、 経口による摂取が困難な患者あるいは老 人に対して使いやすく、 あるいは充分な濃度が得られ難い局所に対して効果的に 捕酵素 Qを供給することができる製剤を目的とするものである。

本発明者らは上記課題を解決すべく研究した結果、 粘膜吸収を利用することに より補酵素 Qを生体内へ吸収させることができることを見出した。 更に、 その補 酵素 Q製剤では、 還元型補酵素 Qを含有する組成物を用いることにより、 酸化型 補酵素 Qのみを含有する組成物と比較して明らかに高い血中濃度が得られること を見出した。 また、 粘膜吸収を利用することにより、 補酵素 Qを効果的に局所へ 送達出来ることも見出した。

すなわち本発明は、 下記式 （1 )

(式中、 nは 1〜1 2の整数を表す） で表される酸化型補酵素 Q、 及び/又は、 下記式 （2 )

(式中,、 nは 1〜1 2の整数を表す） で表される還元型補酵素 Qを有効成分とす る粘膜投与用組成物であって、 組成物全量のうち前記酸化型補酵素 Qと前記還元 型補酵素 Qの合計割合が 0 . 0 0 0 1〜9 9重量％である、 粘膜投与用組成物で ある。 この組成物は、 人に適用するためのものであってもよいし、 動物に適用す るためのものであってもよい。 動物としては、 犬、 猫、 などのペットや、 競争馬 などのゥシ、 ゥマ、 ブタ、 ゥサギ、 ラット、 マウスなどの家畜、 鳥等が挙げられ る。

本発明において 「粘膜投与用組成物」 とは、 粘膜を通じて体内に吸収されるよ うに製造された形態を持つ組成物のことをいう。 本発明において、 「粘膜」 とは、 腸、 鼻腔粘膜、 口腔粘膜、 耳内粘膜、 膣粘膜などのことをいう。

また本発明は、 上記粘膜投与用組成物を人又は動物の粘膜に適用することから なる、 補酵素 Qを生体内に送達させる方法でもある。 さらに本発明は、 上記粘膜 投与用組成物を、 疾患を持つ人又は動物の粘膜に適用することからなる、 疾患の 治療方法でもある。 適用する際の条件は、 組成物の形態に応じて、 通常知られて いる条件を用いることができるが、 例えば、 坐剤の場合、 補酵素 Qを含有する坐 剤を 1日 1回使用するのが好ましい。 この時の捕酵素 Qの含有量は、 3 0 m g以 上、 1 0 O m g以下が好ましく、 更に好ましくは 5 O m g以上、 l O O m g以下 である。 点眼剤あるいは点鼻剤の場合、 補酵素 Qを含有する点眼剤あるいは点鼻 剤を 1日に 2ないし 3回使用するのが好ましい。 この時の、 補酵素 Qの濃度は、 0 . 0 1重量％以上、 1 0重量。 /₀以下が好ましく、 更に好ましくは、 0 . 1重量 %以上、 3重量％以下である。 発明の詳細な開示

以下に本発明を詳述する。

上記式 （1 ) で表される化合物は酸化型補酵素 Qであり、 上記式 （2 ) で表さ れる化合物は還元型補酵素 Qである。

酸化型補酵素 Qおよび還元型補酵素 Qを得る方法としては特に限定されず、 例 えば、 合成、 発酵、 天然物からの抽出等の従来公知の方法により補酵素 Qを得た 後、 クロマトグラフィーにより流出液中のそれぞれの区分を濃縮する方法などを 採用することが出来る。 この場合において還元型捕酵素 Qを得ようとする場合は、 必要に応じて上記補酵素 Qに対し、 水素化ほう素ナトリウム、 亜ジチオン酸ナト リゥム （ハイドロサルフアイトナトリゥム） 等の一般的な還元剤を添加し、 常法 により上記補酵素 Q中に含まれる酸化型捕酵素 Qを還元して還元型補酵素 Qとし た後にクロマトグラフィーによる濃縮を行っても良い。 また、 既存の酸化型補酵 素 Qに上記還元剤を作用させる方法によっても得ることが出来る。

本発明で使用できる酸化型補酵素 Q及び還元型補酵素 Qは、 前記式 （1 ) およ ぴ式 （2 ) で表されるように、 側鎖の繰り返し単位 （式中 n ) が 1〜1 2のもの を使用することが出来るが、 なかでも側鎖繰り返し単位が 1 0のもの、 すなわち 酸化型補酵素 Q i。及び還元型補酵素 Q i。が特に好適に使用できる。

本発明の糸且成物中の補酵素 Qの含量は、 その用途、 剤型などにより適宜決定さ れるものであるが、 組成物全量のうち酸化型補酵素 Qと還元型補酵素 Qが占める 合計割合 （酸化型補酵素 Qのみが含まれる場合には、 組成物全量のうち酸化型補 酵素 Qが占める割合であり、 還元型補酵素 Qのみが含まれる場合には、 組成物全 量のうち還元型補酵素 Qが占める割合である） の下限は 0 . 0 0 0 1重量％であ り、 上限は 9 9重量％である。 好ましい値の下限は 0 . 0 0 5重量％であり、 好 ましい値の上限は 5 0重量％である。 さらに好ましい値の下限は 0 . 0 1重量％ であり、 さらに好ましい値の上限は 3 0重量％である。

また、 本発明の組成物が酸化型補酵素 Qと還元型補酵素 Qの両方を含有する場 合には、 酸化型補酵素 Qと還元型補酵素 Qの合計量のうち還元型捕酵素 Qの割合 が 2 0重量％を超えることが好ましい。 より好ましくは 4 0重量％以上である。 上限は 1 0 0重量％以下であればよく、 好ましくは 1 0 0重量％未満であり、 よ り好ましくは 9 8重量％以下である。

本発明の粘膜投与用組成物は、 その投与経路に従って、 坐剤、 膣坐剤、 点鼻剤、 点耳剤、 口腔粘膜貼付剤、 歯磨き、 トローチ剤、 ドロップ剤、 舐剤、 口腔内溶解 剤などの形態に製剤化することができる。 これら各製剤は、 それぞれの製剤にお いて通常使用されている製剤添加物を併用し、 従来知られている方法を用いて製 剤化することにより製造することが出来る。

製剤が坐剤の場合の製剤添加物としては、 例えば、 イソカカオ （花王社製） 、 ウイテツブゾール (ヒュルス社製） 、 サボザィァ (ガーテフォッセ社製) 、 ファ 一マゾール （日本油脂社製） 、 マッサエスタナリム （ヒュルス社製） 、 ノバタ （ ヘンケル社製） 、 S B基剤 （太陽油脂社製） などの半合成硬化油類、 カカオ脂、 パーム脂、 パーム核油、 ヤシ油、 分画ココナッツ油、 ラードなどの天然油脂類、 ラノリン、 還元ラノリンなどのロウ類、 ワセリン、 スクワレン、 スクヮラン、 流 動パラフィンなどの炭化水素類、 ラウリルアルコール、 セタノール、 ステアリル アルコールなどの高級アルコール類、 ステアリン酸ブチル、 マロン酸ジラゥリル などの脂肪酸エステル類、 トリオレイン、 トリステアリンなどのグリセリン中長 鎖カルボン酸エステル類、 グリセリンァセト酢酸エステルなどのグリセリン置換 力/レポン酸エステノレ類、 マクロゴー/レ、 セトマクロゴールなどのポリエチレング リコールおよぴその誘導体などを挙げることが出来る。

また、 製剤が点鼻剤の場合の製剤添加物としては、 例えば、 生理食塩水、 緩衝 剤として乳酸塩系緩衝剤、 酢酸塩系緩衝剤、 リン酸塩系緩衝剤など、 殺菌 ·防腐 剤としてパラォキシ安息香酸エステル、 プロピレングリコール、 塩化べンゼトニ ゥム、 塩化ベンザルコユウム、 ソルビン酸またはその塩、 クロロブタノールなど、 増粘剤としてポリビニルアルコール、 ポリビュルピロリ ドン、 デキストラン、 ァ ルギン酸金属塩、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 ヒアルロン酸金属塩な ど、 粉末投与用基剤として結晶セルロース、 a—セルロース、 架橋カルボキシメ チノレセノレロースナトリウム、 ヒドロキシプロピノレセノレロース、 β—シクロデキス トリン、 ジメチルー ;3—シクロデキストリン、 乳糖などを挙げることが出来る。 また、 本発明の組成物には、 それぞれの形態および目的に適した吸収促進剤を 含むことができる。

本発明の粘膜投与用組成物は、 医薬として用いることができる。 この場合に治 療する疾患としては、 例えば、 痔、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 心疾患、 脳疾患、 脳梗塞、 糖尿病、 糖尿病性網膜症、 心筋梗塞、 アレルギー性鼻炎、 花粉症、 結膜 炎、 歯肉炎、 歯槽膿漏などを挙げることができる。 この場合、 補酵素 Q以外の薬 用成分をさらに含有してもよい。

本発明による坐剤としては、 痔、 潰瘍性大腸炎、 あるいはクローン病などの腸 疾患に通常使用されるような薬剤、 あるいは解熱鎮痛薬、 栄養補助剤、 などの全 身を対象とした物質を含むことが出来る。

本発明による点鼻剤としては、 アレルギー性鼻炎あるいは花粉症に通常使用さ れる薬剤を含むことが出来る。

本発明による歯磨きとしては、 歯肉炎あるいは歯槽膿漏に通常使用される薬用 成分などの成分を含むことが出来る。

本発明の粘膜投与用組成物は、 栄養捕給にも用いることができる。 この場合、 補酵素 Q以外の栄養補助成分をさらに含有してもよい。 上記栄養補助成分として は、 例えば、 ビタミン類、 生薬抽出物、 ハープ抽出物、 ポリフエノール類、 プロ ポリスなどを挙げることができる。 発明を実施するための最良の形態

以下に実施例及び製剤例を揚げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこ れら実施例に限定されるものではない。

(実施例 1 )

(1) 検体試料 1の調製

1 gの酸化型補酵素 。を 50。C水浴上で融解させた後、 マクロゴール 1 0 00 (P EG 1000) を添カ卩して 1 Om 1とした。 これを 50 °Cで均質に溶融 混合し、 室温にて固化させ直径約 5 mmの円柱状の坐剤を得た。

(2) 検体試料 2の調製

l gの還元型捕酵素 Q_{1 ()} (5%の酸化型補酵素0₁₀を含む） を 50°C水浴上 で融解させた後、 同様に溶解させた PEG 1000を添加して 1 Om 1 とした。 これを 50°Cで均質に溶融混合し、 室温にて固化させ坐剤を得た。 坐剤中の還元 型捕酵素 。の割合は補酵素 Q₁₀全量中の 9 5%であり、 調製時の酸化はみら れなかった。

(3) 経粘膜吸収試験

試験試料として、 検体試料 1および 2を使用した。 試験は、 一晩絶食させた雄 の Wi s t a r系ラット （体重 250〜300 g) を用いて行った。 ラットの直 腸に、 1 g/k gの割合で検体試料 1あるいは検体試料 2をそれぞれ挿入した。 挿入後、 経時的に採血し、 血漿中の補酵素 。量を定量した。 血漿中の補酵素 。量を表 1に示した。 各値は n= 10の平均値土標準偏差である。 表 1

* ρ<0.05、 *氺 ϋ<0.01、 *** p<0.001 Student t-test

上記の如く、 補酵素 。を坐剤とし経粘膜投与することで、 血漿中の捕酵素 。量を増加できることが判った。 この結果は、 難溶性で経口的な摂取しか方 法のなかった補酵素 Q₁₀を、 経口摂取が困難な場合でも、 経粘膜的に投与する ことで補酵素 Q₁₀を供給できることを示している。 更に驚くべきことには、 還 元型補酵素 Q i 0を 95 %含有する補酵素 Q 。による坐剤は酸化型補酵素 Q _t 0を 100%含有するものに比較して、 血漿中の補酵素 Q₁₀量をより多く増加させ ることができ、 生体への補酵素 。の捕給に対してより優れていることが判つ プ α

(実施例 2) 粘膜移行性試験

実施例 1と同様にして、 酸化型および還元型補酵素 。を含有する坐剤を作 製した。 本坐剤を用いて、 ラット大腸粘膜への補酵素 Q₁₀の移行性を評価した。 試験方法は、 実施例 1と同様に、 雄の Wi s t a r系ラットを用い、 ラットの直 腸に 1 g Z k gの割合で、 検体試料 1あるいは検体試料 2を挿入した。 経時的に ラットの直腸を採取し、 十分洗浄した後、 直腸組織中の補酵素 。量を、 HP LCにて定量した。 直腸中の補酵素 。量を表 2に示した。 各値は n= 5の平 均値士標準偏差である。 表 2

* p<0.05、 ** p<0.01 Student t-test

上記の如く、 補酵素 。を坐剤とし経粘膜投与することで、 直腸粘膜中の補 酵素 Q₁₀量を増加できることが判った。 この結果は、 粘膜に対して、 補酵素 。を効果的に供給できることを示している。 更に驚くべきことには、 還元型補酵 素 。を 95 %含有する補酵素 Q₁₀による坐剤は酸化型補酵素 。を 1 00% 含有するものに比較して、 粘膜中の補酵素 。量をより多く増加させることが でき、 粘膜への補酵素 Q！。の補給に対してより優れていることが判った。

(調製例 1) 坐剤

補酵素 Q₁₍₎ 1. 0 g

マクロゴー 7レ 全量 100 g

但し、 補酵素 。は、 還元型：酸化型の比が 98 2である <

(調製例 2) 点眼剤

補酵素 Q_1Q 0. 1 g

グリセリン 1. 0 g

プロピレンダリコーノレ 1. 0 g

ポリソルベート 80 1. 5 g

リン酸ニ水素ナトリウム 0. 1 g

塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g

蒸留水 全』 10 OmL

但し、 補酵素 。は、 還元型：酸化型の比が 98 ： 2である ₍ 産業上の利用可能性

本発明の組成物は上述の構成よりなるので、 補酵素 Qの経口以外での全身への 補給および局所粘膜での集積に優れており、 老人あるいは重症患者のへルスケア および大腸疾患、 ァレルギ一疾患等局所粘膜で発生する疾患に対して優れた効果 を発揮する。

Claims

請求の範囲

1. 下記式 （1)

(式中、 nは 1〜12の整数を表す） で表される酸化型補酵素 Q、 及び Z又は、 下記式 （2)

(式中、 nは 1〜 1 2の整数を表す） で表される還元型捕酵素 Qを有効成分とす る粘膜投与用組成物であって、 組成物全量のうち前記酸化型補酵素 Qと前記還元 型補酵素 Qの合計割合が 0. 0001〜 99重量％であることを特徴とする粘膜 投与用組成物。

2. 式 （1) で表される酸化型補酵素 Qが酸化型補酵素 Q_t。であり、 式 （2 ) で表される還元型補酵素 Qが還元型補酵素 Q！。である請求の範囲第 1項記載 の粘膜投与用組成物。

3. 坐剤、 点鼻剤、 点耳剤、 口腔粘膜貼付剤、 トローチ剤、 ドロップ剤、 舐剤、 口腔内溶解剤、 膣坐剤、 又は、 歯磨きである請求の範囲第 1又は 2項記載の粘膜 投与用組成物。

4 . 医薬として用いるための請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載の粘 膜投与用組成物。

5 . 式 （1 ) で表される酸化型補酵素 Q及び式 （2 ) で表される還元型補酵素 Q以外の薬用成分をさらに含有する請求の範囲第 4項記載の粘膜投与用組成物。

6 . 痔又は腸疾患を治療するための請求の範囲第 4項記載の粘膜投与用組成物。

7 . 痔又は腸疾患の治療薬をさらに含有する請求の範囲第 6項記載の粘膜投与 用組成物。

8 . 腸疾患が潰瘍性大腸炎あるいはクロー'ン病である請求の範囲第 6項記載の 粘膜投与用組成物。 ,

9 . 心疾患、 脳疾患、 脳梗塞、 糖尿病、 糖尿病性網膜症、 心筋梗塞、 アレルギ 一性鼻炎、 花粉症、 結膜炎、 歯肉炎、 又は、 歯槽膿漏を治療するための請求の範 囲第 4項記載の粘膜投与用組成物。

1 0 . 心疾患、 脳疾患、 脳梗塞、 糖尿病、 糖尿病性網膜症、 心筋梗塞、 アレル ギー性鼻炎、 花粉症、 結膜炎、 歯肉炎、 又は、 歯槽膿漏の治療薬をさらに含有す る請求の範囲第 9項記載の粘膜投与用組成物。

1 1 . 栄養補給に用いるための請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載の 粘膜投与用組成物。

1 2 . 式 （1 ) で表される酸化型補酵素 Q及び式 （2 ) で表される還元型補酵 素 Q以外の栄養捕助成分を含有する請求の範囲第 1 1項記載の粘膜投与用組成物。

1 3 . 人に適用するための請求の範囲第 1〜1 2項のいずれか 1項に記載の粘 膜投与用組成物。

1 4 . 動物に適用するための請求の範囲第 1〜1 2項のいずれか 1項に記載の 粘膜投与用組成物。

1 5 . 犬及び Z又は猫に適用するための請求の範囲第 1 4項記載の粘膜投与用 組成物。

1 6 . 競走馬に適用するための請求の範囲第 1 4項記載の粘膜投与用,袓成物。

1 7 . 請求の範囲第 1〜 1 5項のいずれか 1項に記載の粘膜投与用組成物を人 又は動物の粘膜に適用することを特徴とする、 補酵素 Qを生体内に送達させる方 法。

1 8 . 請求の範囲第 4項に記載の粘膜投与用組成物を、 疾患を持つ人又は動物 の粘膜に適用することを特徴とする、 疾患を治療する方法。