WO2002088072A1

WO2002088072A1 - Procede de preparation de composes d'alkylene

Info

Publication number: WO2002088072A1
Application number: PCT/JP2002/003984
Authority: WO
Inventors: Manabu Sasyou; Toshihiko Naito
Original assignee: Eisai Co., Ltd.
Priority date: 2001-04-23
Filing date: 2002-04-22
Publication date: 2002-11-07
Also published as: JPWO2002088072A1

Description

明細書

アルキレン化合物の製造方法技術分野

本発明は、感染タ正 (sepsis)、敗血 ¾E (septicemia)、内毒素症 (endotoxemia) 及び種々の形の敗血症性ショックを含むェンドトキシン露出の予防 ·治療に有用なリピッド A (Lipid A) 類縁体（E5564) の合成中間体として重要なアルキレン化合物の新規製造方法に関する。背景技術

米国特許第 5750664号、及び第 5935938号公報に開示されているリピッド A類縁体の E5564は、以下の構造式で表される化合物であり、

グラム陰性菌外膜のリポ多糖類（LPS)成分が引き起こす致死率の高いグラム陰性菌血症、特にェンドトキシンショックの予防 ·治療などに優れた効果を有する。リピッド Aは、この細菌性リポ多糖分子が示す毒性において、中心的な役割を果たしていると考えられており、 2リン酸化された 2糖類が、長鎖脂肪酸によりァシル化された構造を有している。

〈従来の技術〉

E5564は、このリピッド Aの毒性を押さえるべく、その類縁体として開発された化合物であり、上記式で示されるように 2リン酸化された 2糖類から 4本の側鎖がのびた構造を有している。

この 4本の側鎖の内、右から 4番目の側鎖（以下「第 4側鎖」という）である 3-メトキシデカノール誘導体は、特徴的な構造を有する側鎖であり、これまでェ業的に満足のいく製造方法は提供されていなかった。

上記、米国特許第 5750664号、及び第 5935938号公報には、以下のルート〔式中、 Tsはトシル基を示す〕により、第 4側鎖を合成する方法が開示されている。

H

A B C

OCH₃ OCH3

TsO '(CH₂)6CH₃ ■(CH2)6CH3

E

D 発明の開示

しかし、このルートでは最終化合物の収率や、高価な試薬を用いるための製造コスト、さらには製造工程での操作性などでの問題があった。

本発明の目的は、上記問題を解消した優れた第 4側鎖の合成方法を提供することにある。本発明者らは、鋭意研究を行った結果、新規製造方法がこれらの条件を満たし、工業的に非常に有用.であることを見出した。即ち、本発明者らは、以下の < 1〉〜く 1 1 >を見出した。

< 1 > 一般式（4 ) 〔式中、 Rは C 1— 6アルキル基を示す〕で表される化合物（4 ) の水酸基を保護することを特徴とする、一般式（5 ) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有し、 P G ²は水酸基の保護基を示す。但し、 Rがメチル基であり、かつ P G ²がトシル基である場合を除く〕で表される化合物（5 ) もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

OR OR

5)

4^π9 (4) (

OH OPG

< 2 > —般式（3 ) 〔式中、 Rは C 1— 6アルキル基を、 P G ¹は還元するとにより脱保護される水酸基の保護基を、式^は単結合、二重結合または三重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（3) を還元して一般式（4) 〔式中、 R は上記と同じ定義を有する〕で表される化合物（4) とし、次いで化合物（4) の水酸基を保護することを特徴とする、一般式（5) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有し、 PG ²は水酸基の保護基を示す。但し、 Rがメチル基であり、かつ PG² がトシル基である場合を除く〕で表される化合物（5) もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

OR

し 4 OPG 1 (3)

OR OR

し 4 Η (、4) ζ ν ν ν ν 、 (5)

Ό 、OPG2'

< 3 > 一般式（2) 〔式中、 PG¹は還元することにより脱保護される水酸基の保護基を、式は、単結合、二重結合または三重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（2) をアルキル化して一般式（3) 〔式中、 Rは C 1—6アルキノレ基を示し、 PG¹は上記と同じ定義を有する〕で表される化合物（3) とし、次いで化合物（3) を還元して一般式（4) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有する〕で表される化合物（4) とし、次いで化合物（4) の水酸基を保護することを特徴とする、一般式（5) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有し、 PG²は水酸基の保護基を示す。但し、 Rがメチル基であり、かつ PG ²がトシル基である場合を除く〕で表される化合物（5) もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

OH

4门 9 OPG 1 (2)

OR

C 4M门 9 )PG^{1 (3)}

。

< 4> 一般式（l) 〔式中、 PG¹は還元することにより脱保護される水酸基の保護基を示す〕で表される化合物（1) のォキシランを開環反応に付して一般式（2) 〔式中、 PG¹は上記と同じ定義を有し、式^は、単結合、二重結合または三重結合を示す〕で表される化合物（2) とし、次いで化合物（2) をアルキル化して一般式（3) 〔式中、 Rは C 1— 6アルキル基を示し、 PG¹は上記と同じ定義を有する〕で表される化合物（3) とし、次いで化合物（3) を還元して一般式（4) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有する〕で表される化合物（4) とし、次いで化合物（4) の水酸基を保護することを特徴とする、一般式（5) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有し、 PG²は水酸基の保護基を示す。但し、 Rがメチル基であり、かつ PG²がトシル基である場合を除く〕で表される化合物（5) もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

OH

4^π9 OPG¹ (²⁾

OR

4门 9 1 (3)

C4H9

< 5 > 前記化合物（1) のォキシランの開環反応を、

1)一般式 C₄H₉— C≡C— M⁺ 〔式中、 Mは金属原子を示す〕とで行う力、

2)—般式 C₄H₉— CH = CH— M+ 〔式中、 Mは金属原子を示す〕とで行う力、または

3)—般式 C₄H₉— CH₂_CH₂— M+ 〔式中、 Mは金属原子を示す〕とで行う < 4 >記載の方法。

く 6 > Rがメチル基であるく 1 >〜く 5 >のいずれかに記載の方法。

< 7 > P G ¹がべンジル基であるく 1 >〜< 6〉のいずれかに記載の方法。

< 8 > PG²がメシル基またはトシル基であるく 1〉〜く 7〉のいずれかに記載の方法。

< 9 > 一般式（1) 〔式中、 PG¹は還元することにより脱保護される水酸基の保護基を示す〕で表される化合物（1) のォキシランを開環反応に付すことを特徴とする、一般式（2) 〔式中、 PG¹は上記と同じ定義を有し、式^は、単結合、二重結合または三重結合を示す〕で表される化合物（2) もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

ひ）

OH

4^H9^\^ ^_OPGi (2)

< 1 0 > 前記化合物（1) のォキシランの開環反応を、

1) 一般式 C₄H₉_C≡C— M+ 〔式中、 Mは金属原子を示す〕とで行う力、、

2) 一般式 C₄H₉_CH = CH— M+ 〔式中、 Mは金属原子を示す〕とで行う力、または

3) 一般式 C₄H₉_CH₂— CH₂— M+ 〔式中、 Mは金属原子を示す〕とで行う < 9 >記載の方法。

< 1 1 > Mがリチウム原子またはマグネシウムハライドであるく 5〉〜< 8 〉及びく 1 0〉のいずれかに記載の方法。

< 1 2 > B F ₃または C u I存在下、化合物（ 1 ) のォキシランの開環反応を行う < 5 >〜< 8 >、 < 1 0 >および < 1 1〉のいずれかに記載の方法。発明の実施の形態 '

以下本発明の内容について詳細に説明する。

次に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。

本明細書中、 C 1一 6アルキル基とは、炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 i- プロピル基、 n-ブチノレ基、 i-ブチル基、 sec-プチル基、 t-ブチル基、 n-ペンチル基、 i -ペンチノレ基、 sec-ペンチノレ基、 t-ペンチル基、ネオペンチル基、 1-メチノレプチル基、 2-メチルブチル基、 1， 1-ジメチルプロピル基、 1, 2-ジメチルプロピル基、 n -へキシル基、 i-へキシル基、 1-メチルペンチル基、 2 -メチルペンチル基、 3 -メチルペンチル基、 1, 1 -ジメチルブチル基、 1, 2-ジメチルブチル基、 2， 2 -ジメチルブチル基、 1， 3-ジメチルブチル基、 2， 3 -ジメチルブチル基、 3, 3-ジメチルブチル基、 1-ェチルブチル基、 2-ェチルブチル基、 1, 1, 2-トリメチルプロピル基、 1, 2, 2-トリメチルプロピル基、 1-ェチル- 1一メチルプロピル基、 1-ェチル -2—メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 i -プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基、 n -ぺンチル基、 i_ペンチル基、 sec-ペンチル基、 t-ペンチル基、ネオペンチル基、 1 - メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 1, 1 -ジメチルプロピル基、 1, 2-ジメチルプ口ピル基、 n -へキシル基、 i -へキシル基であり、より好ましくは、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 n_ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t-プチル基、 n-ペンチノレ基、 i-ペンチノレ基、 sec-ペンチル基、 t-ペンチノレ基、ネォペンチル基、 1 -メチルブチル基、 2 -メチルプチル基、 1, 1-ジメチルプロピル基、 1, 2-ジメチルプロピル基、さらに好ましくはメチル基、ェチル基、 n -プロピル基、 i -プロピノレ基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチノレ基、 t-ブチル基であり、もつとも好ましくはメチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基である。水酸基の保護基とは、具体例を挙げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基であればレ、かなる基でもよく特に限定されないが、例えばトリメチルシリル基、 t-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、 2-メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロビラニル基；例えばべンジル基、 P-メトキシべンジル基、 2，·4-ジメトキシベンジル基、 0-ニトロべンジル基、 ρ-ニトロべンジル基、トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基等のァシル基；例えば t - ブトキシカノレボニノレ基、 2 -ョードエトキシカルボ二ノレ基、 2， 2， 2-トリクロ口エトキシカノレボニル基等の低級ァノレコキシ力ノレボニル基；例えば 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2-クロ口- 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 3-メトキシカルボ二ル- 2-プロぺニルォキシカルボ-ル基、 2-メチル- 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2-ブテュルォキシカルボニル基、シンナミルォキシカルボニル基等のアルケニルォキシカルボ二ノレ基；例えばべンジルォキシカノレボニノレ基、 P-メトキシベンジルォキシカルボニル基、 0-ニトロペンジノレオキシカノレポニル基、 p -二トロベンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはべンジル基である。

これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。

還元することにより脱保護される水酸基の保護基とは、具体例を挙げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えばべンジル基、ベンジルォキシメチル基、 1-メチル - 1 -べンジノレォキシェチル基、 1-メチル- 1 -べンジノレォキシ -2-フノレオ口ェチノレ基、ジフエニノレメチノレ基、 ρ, ρ ' -ジニトロべンズヒドリル基、トリフエ二ルメチノレ基などの基が挙げられ、好ましくはべンジル基である。

マグネシウムハライドとは、ノヽロゲン化されたマグネシウムをいう。ここでハロゲン原子とは、具体的には例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などをいう。従って Μ+がマグネシウムハライドである場合、具体的には M g B r +や M g I +などを表す。

本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルォロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシェタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルァミノ）メタン塩、フエネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリゥム塩、力リゥム塩などのァルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。

本発明製造方法は下記の方法で実施することができる。

一般製造法 OH OR

OPG¹ "OPG¹

3

OR OR

C_dHc

4 5

式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。

工程 1 (化合物 1から 2) は、ォキシランの開環反応の工程である。式（1) のォキシラン化合物に、一般式 C₄H₉_C≡C— M+、一般式 C₄H₉— CH=C H— M+または一般式 C₄H₉_CH₂— CH₂- M⁺ 〔式中、記号は前述と同じ意である〕で表される有機金属試薬を反応させることにより式（2) の化合物を得ることができる。

上記の有機金属試薬は、通常窒素雰囲気下、 i ) 1-へキシン、卜へキセン、またはへキサンをテトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、 t-プチルメチルエーテル、またはジォキサンなどの非プロトン性溶媒に溶解し、次いで n-プチルリチウム、カリウム t-ブトキサイド、リチウムジィソプロピルァミド、リチウムへキサメチルジシラザン、またはナトリウムへキサメチルジシラザンなどの塩基を反応させる、 i i ) ハロゲン化ァノレキル、例えば 1 -ブロモへキサンなどをエーテル中金属マグネシウムと反応させる（グリニャール試薬）、または i i i ) これらの有機リチウムやマグネシウム試薬に銅類を添加することで有機銅試薬を調製し (例えばアルキルカッパ一リチウムなど）反応に用いることで製造することができる。通常 - 78°Cから室温で、数十分から数時間程度反応させる。

従って具体的には、式（2) の化合物は、 a) 前記有機金属試薬の反応液に、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジェチルエーテラ一ト（B F₃'E t ₂0)、塩化スズ（IV)、塩化亜鉛、塩化鉄（111)、塩化水銀（11)、または塩化アンチモンなどのルイス酸を加え、通常 -78°Cから室温で、数十分から数時間程度反応させた後、式（1) の（2-ベンジルォキシェチル）ォキシランを加え 1ないし数時間反応させる、または b) 前記グリニャール試薬を式（1) の（2-ベンジルォキシェチル）ォキシランと臭化銅（I)またはョゥ化銅（I)存在下、非プロトン性溶媒中- 78°C〜室温で数時間反応させることにより得ることができる。工程 2 (化合物 2から 3 ) は、水酸基のアルキル化の工程である。式（2 ) のアルコール化合物を水素化ナトリウム、 n-ブチルリチウム、カリウム t-ブトキサイド、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸水素ナトリゥムなどの塩基存在下、ョードメタンなどのアルキル化試薬と反応させることにより式（3 ) の化合物を得ることができる。反応は通常- 10° (：〜 100°Cで行われ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t-ブチルメチルエーテル、またはジォキサンなどの非プロトン性溶媒を用いることができる。反応時間は通常数時間である。

工程 3 (化合物 3から 4 ) は、還元の工程である。式（3 ) で表される化合物をパラジウム一炭素、水酸化パラジウム、 P t 0 ₂ (アダムス触媒）、またはラネ一ニッケルなどの触媒で接触水素添加することにより式（4 ) で表される化合物を得ることができる。通常、反応温度は 0〜100°Cで行われ、溶媒はメタノール，エタノール, もしくはプロパノールなどのアルコール、ジェチルエーテル、 t-ブチ^^メチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、もしくはジォキサンなどのエーテ^^、酢酸ェチル、またはトルエンなどを用いることができる。常圧、または加圧下、数時間から数日反応させる。

工程 4 (化合物 4から 5 ) は、脱離基の導入の工程である。式（4 ) で表されるアルコール化合物を塩基存在下、メシルク口ライドなどの試薬と反応させることにより、式（5 ) で表される化合物を得ることができる。塩基としては、水酸化力リゥム、水酸化ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、ピリジン、炭酸力リゥム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、または水酸化リチウムなどを用いることができる。反応は通常- 20°C〜100°Cで行われ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t-ブチルメチルエーテル、またはジォキサンなどの非プロトン性溶媒を用いることができる。

本願において R はメチル基などが好ましく、 P G ¹はべンジル基などが好ましく、 P G ²はメシル基またはトシル基などが好ましい。従って、本願発明方法は下記のようなスキームによっても実施することが可能である。

方法一 1

MsC I

H2 (1 atm) , cat. 10%Pd-C OMe Et,N OMe

MeOH/r. t. OH THF/0°C OMs

5a

4a

方法一 2

C₆H₁₃MgBr OH OMe H2 (1 atm) 一 Cu l一 Me l . KOH

2) C₆H, . C₆H_{1 :} cat. 20%Pd (OH)；

THF/-30°C THF/r. t. MeOH/r. t.

1 a 6a 7a

MsC I

OMe

Et,N OMe

C_eH,_:

OH THF/0°C OMs

4a 5a 上述したように、本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレンダリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルェチノレケトン、ジェチルケトン、シクロへキサノンなどのケトン類、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 2—メトキシエタノール、 1 ， 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの二トリノレ類、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジェチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタン、トリクロロェチレン、テトラクロ口エチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フエノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロへキサン、へキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールァミン、ジェチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、ァニリン、ジメチルァニリン、ベンジルァミン、トルィジンなどのアミン類、ホルムアミド、 N—メチルピロリドン、 N， N—ジメチルイミダゾロン、 N , N—ジメチルァセトアミド、 N， N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類、へキサメチルリン酸トリアミド、へキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。

上述したように、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 t-ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N , N —ジイソプロピノレエチ^^アミン、 N [—メチノレモノレホリン、 N -メチノレピロリジン、 N—メチルビペリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 1， 8 —ジァザビシク口 [ 5 , 4 , 0 ] ゥンデカー 7—ェン（D B U)、ピリジン、 4ージメチルアミノビリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリゥムェチラ一トなどのナトリゥムまたは力リウムアルコラート等が挙げられる。

上述したように、本発明で使用しうる還元剤としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成に用いられているものであればよく特に限定されず、具体的には例えば NaBH₄、 LiBH₄、 Zn (BH₄) ₂、 Me₄匪（OAc) ₃、 NaBH₃CN、 Selectride, Super Hydride (LiBHEt₃)、 LiAlH₄、 DIBAL、 LiAlH (t- Bu0) ₃、 Red- al、 binapなどの他、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどの接触水素添加触媒などが挙げられる。

以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーゃ適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。 ' 実施例

以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例 1. (3R)- 3 -メトキシデカニルメタンスルフォネィトの製造方法

実施例 1-1) (3R)_1-ベンジルォキシ -5-デシン- 3 -オール（2)

窒素気流下、一 78°Cに冷却した 1-へキシン： 2.90 g(34.2腿 ol)のテトラヒドロフラン（60 ml)溶液に n-ブチルリチウム： 21.50 ml (34.2 mmol: 1.59 mmol/mlへキサン溶液）を加え 40分撹拌し、次いで三フッ化ホウ素ジェチルエーテラート： 4.40 ml (34.7 mmol)を加えた。同温度で 1時間撹拌後、（S)- (2-ベンジルォキシェチル）ォキシラン： 3.00 g(16.8 mmol)のテトラヒドロフラン（20 ml)溶液を加え、さらに 1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチル（50 ml) で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン、酢酸ェチル）で精製して標記化合物を 3.33g (12.8 mmol, 76.0%)得た。

'Η—丽 R(CDC1₃) δ :0.90(3H, t, J=7.5Ηζ)， 1.35〜 1.50 (4H, m)， 1.77〜 1.93 (2H， m) , 2.12〜2· 18(2H，m)， 2.34〜2.38 (2Η, m) , 2.94(1Η, bs), 3.62〜3· 68 (1Η, m) , 3.70 〜3.76(1Η, m), 3.88〜3.95 (1Η, m) , 4.52 (2Η, s) , 7.25〜7· 38 (5Η, m) . 実施例 1-2) (3R)- 1-ベンジルォキシ _3-メトキシ- 5-デシン（3)

窒素気流下、氷冷した水素化ナトリウム： 490 mg(12.3 mmol: 60% dispersion in mineral oil)のテトラヒドロフラン（22 ml)溶液に（3R)- 1-ベンジルォキシ- 5 -デシン- 3-オール： 3.18_§(12.2111]1101)のテトラヒドロフラン（10 ml)溶液を滴下した。 30分撹拌後、ョードメタン： 0.92 ml (14.7謹 ol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を加え、その後室温で 2時間撹拌した。反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチル（50 ml)で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン、酢酸ェチル）で精製して標記化合物を 3.16g(ll.5mmol, 94.3%)得た。

麗 R(CDC1₃) δ：0.90 (3Η, t, J=7.5Hz) , 1.34〜 1.50(4H, m)， 1.78〜 1.87 (1H， m) , 1.92〜2.01(lH,m), 2.12〜2.17 (2H, m) , 2.36〜2.41 (2H， m) , 3.36 (3H, s), 3.42〜 3.49(1H, m), 3.53〜 3.65 (2H, m)， 4.49 (1H, d, J=12.2Hz), 4.53 (1H, d, J=12.2Hz), 7.25〜7.38 (5H, m) . 実施例 1-3) (3R)- 3-メトキシ- 1-デカノール（4)

OMe

C₄H₉^^ ^_0H (4) 室温下、（3R)- 1-ベンジルォキシ- 3-メトキシ- 5-デシン： 2.90 g(10.6 mmol)のメタノール（50 ml)溶液に 10%パラジウム -カーボン（水〜50%) ： 580 mgを加え一晚水添（常圧）した。反応液をセライト濾過後溶媒を留去し標記化合物を 1.99 g(10.6 mmol, quant. )得 7こ。

^!H— NMR(CDC1₃) δ：0.88 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.22〜1.35 (10H， m)， 1.42〜1.51 (1H, m) , 1.55〜： 1.63(lH,m)， 1.65〜1.82 (2H， m) , 2.61 (1H， bt, J=5.4Hz) , 3.36 (3H, s) , 3.38 〜3.43(lH,m)， 3.70〜3.84 (2H， m) . 実施例 1-4) (3R)- 3 -メトキシデカニルメタンスルフォネイト（5)

OMe

^ ^ ^ _0Ms ）氷冷した（3R)- 3-メトキシ- 1 -デカノール： 1.90 g(10, 1膽 ol)のテトラヒドロフラン（20 ml)溶液にトリェチルァミン： 1.60 ml (11.5匪 ol)を加え、次いでメタンスルフォニルクロライド： 0.80 ml (10.3 醒 ol)を加えて 30分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチル（20 ral)で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（_n -へキサン、酢酸ェチル）で精製して標記化合物を 2.68 g(10.1 mmol, 99.7%)得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 0.88 (3Η, t, J=7.2Hz) , 1.29 (10H, bs) 1.40 1.48 (1H, m) , 1.51 1.59(lH m), 1.78 1.87(lH,m), 1.90 1.99 (1H, m) 3.01 (3H, s) , 3.29 3.36 (1H, m), 3.33 (3H, s), 4.28 4.39 (2H, m) . 実施例 2. (3R)-3 -メトキシデカニルメタンスルフォネィ卜の製造方法

実施例 2-1) (3R)-1-ベンジルォキシデカン- 3_オール（6)

窒素気流下、一 30°Cに冷却したヨウ化銅（I) 2.22 g(ll.1 mmol)のテトラヒド口フラン（25 ml)溶液にへキシルマグネシウムブロマイド： 11.10 ml (22.4 ol: 2.0Mジェチルエーテル溶液）を加え 30分撹拌後、（S)- (2-ベンジルォキシェチル）ォキシラン： 1.97 g(ll.1 ol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を加えた。 1時間撹拌後、室温にしてさらに 1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチル（50 ml)で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカ.ゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン、酢酸ェチル）で精製して標記化合物を 2.74 g(10.4 mmol, 93.8%)得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 0.88 (3Η, t, J=7. OHz) , 1.28 (10H, bs) , 1.36 1.52 (2H m) , 1.72 1.78(2H,m), 2.87(lH,bs), 3.62 3.68 (1H, m) , 3.70 3.76 (1H m) , 3.77 3.83(1H, m), 4.51(2H s), 7.26 7.37 (5H m) . 実施例 2- 2) (3R)- 1-ベンジルォキシ _3-メトキシデカン（7)

O e

^C6ⁿ13 0,丫 (7) 室温下、（3R)- 1-ベンジルォキシデカン- 3-オール： 1.80 g(6.8 mmol)のテトラヒドロフラン（2 ml)溶液に水酸化カリウム： 895 mg(13.6 匪 ol)、ョードメタン： 0.55 ml (8.8 mmol)を加え 4 日間撹拌した。反応液に水を加えて n-へキサンで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン、酢酸ェチル）で精製して標記化合物を 1.52 g(5.5 mmol, 80.2%)得た。

-丽 R(CDC1₃) δ： 0.88 (3Η, t, J=7. OHz), 1.27 (10H， bs) , 1.40〜1.52 (2H, m) , 1.72 〜1.80(2H,m), 3.32 (3H, s), 3.27〜3.36 (1H, m) , 3.50〜3.62 (2H, m) , 4.50 (2H, s), 7.26〜7.37 (5H, m) . 実施例 2- 3) (3R) - 3-メトキシ- 1-デカノール（4)

室温下—、（3R)- 1-ベンジルォキシ -3-メトキシデカン： 1.30 g(4.7 mmol)のメタノール（20 ml)溶液に 20%水酸化パラジウム（水〜50%)： 260 mgを加え一晚水添（常圧）した。反応液をセライト濾過後溶媒を留去し、標記化合物を 880 mg(4.7 mmol, quant. )得7こ ₀ 実施例 2 - 4) (3R)_3-メトキシデカニルメタンスルフォネィト（5)

実施例 1-4と同様にして標記化合物を合成した。

上記のようにして得られた（3R)_3-メトキシ- 1-デカノール（4)や（3R)- 3-メトキシデカニルメタンスルフォネイト（5)は、グラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックの予防 ·治療などに有用なリピッド A類縁体の下記構造式で表される E5564の製造中間体として有用である。

この E5564は、米国特許第 5750664号、第 5935938号公報、又は特表平 11-506793 号公報などに開示されているように、例えば下記スキームで表される方法により製造することができる。

HQ

LEtOTFA/McONa

4. MeONa

5. ¾2-DMP 7セトン /CSA

17

差替え用紙（規則 26) この方法において 6 . の反応で使用されている式で表される化合物

Tsc

17/1

差替え用紙（規則 2 の代わりに本願で合成される下記式を用いることによつても、同様にして E5564 を製造することができる。

CH₃0

18

Claims

請求の範囲

1. 一般式（4)〔式中、 Rは C 1 _ 6アルキル基を示す〕で表される化合物（4) の水酸基を保護することを特徴とする、一般式（5) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有し、 PG ²は水酸基の保護基を示す。但し、 Rがメチル基であり、かつ PG² が卜シル基である場合を除く〕で表される化合物（5) もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

OR OR

)

2. —般式（3) 〔式中、 Rは C 1 _ 6アルキル基を、 PG¹は還元することにより脱保護される水酸基の保護基を、式は単結合、二重結合または三重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（3) を還元して一般式（4) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有する〕で表される化合物（4-) とし、次いで化合物（'4) の水酸基を保護することを特徴とする、一般式（5) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有し、 PG ²は水酸基の保護基を示す。但し、 Rがメチル基であり、かつ PG²がトシル基である場合を除く〕で表される化合物（5) もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

OR

3. 一般式（2) 〔式中、 PG¹は還元することにより脱保護される水酸基の保護基を、式^は、単結合、二重結合または三重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（2) をアルキル化して一般式（3) 〔式中、 Rは C 1一 6アルキル基を示し、 PG¹は上記と同じ定義を有する〕で表される化合物（3) とし、次いで化合物（3) を還元して一般式（4) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有する〕で表される化合物（4) とし、次いで化合物（4) の水酸基を保護することを特徴とする、一般式（5) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有し、 PG²は水酸基の保護基を示す。但し、 Rがメチル基であり、かつ PG²がトシル基である場合を除く〕

19 で表される化合物（5) もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法

OH

4^π9 OPG 1 (2)

OR

4^π9 )PG^{1 (3)}

4. 一般式（1) 〔式中、 PG¹は還元することにより脱保護される水酸基の保護基を示す〕で表される化合物（ 1 )のォキシランを開環反応に付して一般式（ 2 )

〔式中、 PG¹は上記と同じ定義を有し、式^は、単結合、二重結合または三重結合を示す〕で表される化合物（2) とし、次いで化合物（2) をアルキル化して一般式（3) 〔式中、 Rは C 1一 6アルキル基を示し、 PG¹は上記と同じ定義を有する〕で表される化合物（3) とし、次いで化合物（3) を還元して一般式

(4) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有する〕で表される化合物（4) とし、、で化合物（4) の水酸基を保護することを特徴とする、一般式（5) 〔式中、 Rは上記と同じ定義を有し、 PG²は水酸基の保護基を示す。但し、 Rがメチル基であり、かつ PG ²がトシル基である場合を除く〕で表される化合物（5) もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：

OH

4^π9 OPG^{1 (2})

OR

4门 9 OPG 1 (3)

OR OR

C 4M^π9 (4)

OH 、0PG 2 (5)

5. 前記化合物（1) のォキシランの開環反応を、

1)一般式 C₄H₉— C≡C— M+ 〔式中、 Mは金属原子を示す〕とで行うか、

2)—般式C_/1H_g_CH=CH— M+ 〔式中、 Mは金属原子を示す〕とで行う力、

20 または

3)—般式 C₄H₉— CH₂— CH₂_ M+ 〔式中、 Mは金属原子を示す〕とで行う請求項 4記載の方法。

6. Rがメチル基である請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の方法。

7. P G ¹がべンジル基である請求項 1〜 6のいずれか 1項記載の方法。

8. PG²がメシル基またはトシル基である請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の方法。

9. —般式（1) 〔式中、 PG¹は還元することにより脱保護される水酸基の保護基を示す〕で表される化合物（1) のォキシランを開環反応に付すことを特徴とする、一般式（2) 〔式中、 PG¹は上記と同じ定義を有し、式^は、単結合、二重結合または三重結合を示す〕で表される化合物（2) もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：ひ）

1 0. 前記化合物（1) のォキシランの開環反応を、 -

1) 一般式 C₄H₉— C≡C— M⁺ 〔式中、 Mは金属原子を示す〕とで行う力、、

2) —般式 C₄H₉_CH = CH_ M+ 〔式中、 Mは金属原子を示す〕とで行う力、、または

3) 一般式 C₄H₉_CH₂— CH₂— M⁺ 〔式中、 Mは金属原子を示す〕とで行う請求項 9記載の方法。

1 1. Mがリチウム原子またはマグネシウムハライドである請求項 5〜8及び請求項 10のいずれか 1項記載の方法。

1 2. ；6 ₃または 11 I存在下、化合物（1) のォキシランの開環反応を行う請求項 5〜8、請求項 10および請求項 1 1のいずれか 1項記載の方法。

21