WO2002087617A1 - Immunotherapie supplementaire pouvant etre utilisee apres une ablation pulmonaire liee a un cancer - Google Patents
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Classifications
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Definitions
- the present invention provides a histopathological staging system comprising an aminopeptidase inhibitor as an active ingredient.
- the present invention relates to a survival prolonging agent used as an adjuvant immunotherapy in patients after resection of lung squamous cell carcinoma in stage I, especially in stage IB of the same category, particularly a relapse-free prolongation agent.
- Surgical resection (lobe resection + mediastinal lymph node dissection) is selected as the standard treatment for pathological stages I and II of non-small cell lung cancer represented by squamous cell lung cancer.
- the recurrence rate in lung cancer is relatively high, and a number of adjuvant post-operative therapies with radiation therapy, chemotherapy, and immunotherapy have been reported to prolong survival and Z or relapse-free survival.
- postoperative adjuvant radiation therapy may reduce the frequency of postoperative local recurrence, postoperative recurrence may have more hematogenous distant metastases than local, and no results have been obtained to increase survival ( Van Houtte P et al: Int. J. Radiat. Oncol. Biol.
- BRM Bio Response Modifier
- T helper (T h) cell subsets have been elucidated, and Th 1 cells are important for inducing cytotoxic T cells that exhibit antitumor effects. It has been reported to produce interferona and interleukin 12 "(Recent Advances of Human Tumor Immunology and Immunotherapy, Japan Scientific Societies Press, Tokyo, 1999).
- Ubenimex [Chemical name; (1) 1 N _ ((2 S, 3 R) — 3-amino-1 2-hydroxy 4-phenylbutyryl) _ L bite isine] is an adult It has been clinically used as an antitumor antibiotic in combination with intensive chemotherapeutics after induction of complete remission for acute nonlymphocytic leukemia. The mechanism of action reported to date is that it inhibits aminopeptidase present on the cell membrane surface and competitively inhibits leucine aminopeptidase (Japanese Patent Publication No. 54-39477).
- non-small cell lung cancer mainly squamous cell carcinoma and lung adenocarcinoma
- resections of non-small cell lung cancer showed a relatively large number of patients compared to patients with stage I and stage II in the above categories, at 90 mg twice a week. , 5 years, the number of cases was 227)
- the results of case analysis showed that the Ubenimex group received no recurrence-free survival compared to the non-administration group. There seems to be a tendency to excel, but it has been reported that it was far from significant (C. Mouritzen: Acta. Oncolo., 29, 817-820 (1990)).
- the present inventors have conducted intensive studies in a number of cases on the potential of aminopeptidase inhibitors such as Ubenimex as adjuvant immunotherapeutic agents and found that histopathological staging stage I lung squamous cell carcinoma In completely resected cases (389 patients), the survival time, especially the 5-year relapse-free survival rate, was significantly improved without lowering the patient's QOL. When analyzed separately for patients, it was found that the survival rate and the recurrence-free survival rate for patients in the same class IB significantly improved compared to those in the same class IA patients. Reached. These points have not been suggested in the above-mentioned report of Ubeni Mex, but were first discovered by the present inventors. Further, in the present invention, the number of adapted cases was large, and the test was performed with sufficient reliability in statistical analysis.
- the present invention relates to the following (1) to (17).
- An adjuvant immunotherapeutic agent after resection surgery for squamous cell carcinoma of the lung at stage IB which comprises an aminopeptidase inhibitor as an active ingredient.
- auxiliary immunotherapeutic agent according to (4) which is orally administered with Ubenimex or one of its pharmacologically acceptable salts at a dose of 10 to 30 Omg / adult / day for at least 2 days after surgery every day.
- An agent for prolonging survival after complete resection of stage IB squamous cell carcinoma of the lung which comprises Ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- An agent for prolonging recurrence-free survival after a complete resection of stage IB squamous cell carcinoma of the lung comprising Ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- (9) a method for extending survival time, which comprises administering an effective amount of ubenimex or a pharmacologically acceptable salt thereof to a patient after complete resection of stage IB squamous cell carcinoma of the histopathological staging,
- FIG. 1 Histopathological staging. Recurrence-free survival curves for the Ubenimex group and the placebo group in stage I cases.
- Fig. 2 Histopathological staging The survival curves of the Ubenimex group and the placebo group in stage I cases are shown.
- Fig. 3 Histopathological staging IB The survival curves of the Ubenimex group and the placebo group in stage B cases are shown.
- Figure 4 Histopathological staging I Survival curves of the Ubenimex group and the placebo group in stage A cases.
- Fig. 5 Histopathological staging Class I The recurrence-free survival curves of the Ubenimex group and the placebo group in stage B patients.
- FIG. 6 Histopathological staging IA Shows the recurrence-free survival curves of the Ubenimex group and the placebo group in stage A cases.
- "U” indicates a group administered with Ubenimex
- "P” indicates a group administered with placebo.
- the present invention comprises an aminopeptidase inhibitor as an active ingredient.
- Aminopeptidase is an enzyme that catalyzes the cleavage of the bond near the amino terminus of a polypeptide specifically present on the membrane surface of immune system cells, and plays an important role in cell proliferation, differentiation, and peptidic signal transduction It has been reported.
- Aminopeptidase inhibitors are Substances that inhibit elementary activity, for example, Ubenimex, Actinonine [Chemical name; (3- [(1-[[2- (Hydroxymethyl) -1-pyrrolidinyl] carbonyl] -12-methylpropyl] -1-rubbamoyl] octano) Hydroxamic acid], amastatin [chemical name; [(2 S, 3 S) — 3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoylyl] -valine-valine-asparagine], alphamenin A [chemical name; [(2R, 5 S) -5-Amino 8 _guanidone 4-oxo-1 2-phenylmethyloctanoic acid], lfamenin B [Chemical name; [(2R, 5S) —5- (amino) -8-guanide—41 Oxo- 2-p-Hydroxyphenylmethylocta
- Ubenimex is free and can be used with acid or base.
- the salt with an acid is, for example, a salt of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or the like
- the salt with a base is, for example, sodium or potassium metal such as potassium hydroxide. Salt is used.
- the histopathological stage classification Stage I refers to, for example, in the case of lung cancer, lung cancer of histopathological stage classification IA stage (T1N0M0) according to the TNM classification (1997).
- histopathological staging The term includes both stage IB (T2N0M0) lung cancer.
- Histopathological staging Histology Stage IA according to TNM classification, has a maximum tumor diameter of 3 cm or less and is married to lung tissue or visceral pleura, and bronchoscopically infiltrate cancer lobe It is classified as being less central than the bronchi (ie, less than the main bronchus) (T1) and without lymph node metastasis and distant metastasis (N0M0).
- histopathological staging means that the size or extent of the tumor is: (1) the maximum diameter exceeds 3 cm, (2) the main bronchi are invaded, (3) The central side is more than 2 cm away from the tracheal bifurcation; (3) The pleural pleura has infiltrated; or (4) The lungs have atelectasis or obstructive pneumonia but do not reach the lower lung. 2) without lymph node metastasis and distant metastasis (N 0 M 0) Have been.
- the term “relapse-free survival period” refers to a period during which a patient is alive without recurrence of a tumor.
- “Recurring tumor” refers to a case where a tumor is diagnosed again after tumor treatment such as resection of the tumor or a case where tumor cells are detected again after confirmation of tumor cell disappearance.
- the recurrent tumor is not limited to lung cancer, but includes various malignant tumors such as brain tumors.
- the adjuvant immunotherapeutic agent refers to a drug that has an effect of increasing the immune response of host immunocompetent cells and increasing the antitumor effect after treatment for lung cancer.
- survival-extending agent refers to a drug that has an effect of extending the survival time.
- Survival period refers to the period during which the patient is alive, whether or not the tumor has recurred.
- relapse-free survival period prolonging agent refers to a drug that has a prolonged survival period without recurrence of a tumor.
- the drug of the present invention is, for example, an oral preparation such as a tablet, a capsule, a powder, a granule, a liquid, a dry syrup, a parenteral preparation such as an injection, a suppository, and the like.
- an oral preparation such as a tablet, a capsule, a powder, a granule, a liquid, a dry syrup, a parenteral preparation such as an injection, a suppository, and the like.
- Ie patients with histopathologic stage I stage squamous cell carcinoma of the lung, more preferably patients with stage IB of the same classification.
- Patients after tumor treatment are suitable, and patients after tumor resection surgery are more suitable.
- the most suitable patients are squamous cell lung cancer patients with histopathological stage I, more preferably stage IB, and who underwent complete resection of the cancer. Complete resection means that the tumor has been removed both visually and pathologically.
- the dose is appropriately determined depending on the type of the aminopeptidase inhibitor, the age, weight, and symptoms of the patient, the purpose of treatment, and the like, and an effective amount of each drug may be administered.
- the effective amount is generally parenteral administration and the ubenimex amount is 1 to 30 Omg / adult / day. 5 to 50011 / adult's day, preferably about 10 to 30 Omg, more preferably about 10 to 20 Omg / adult.day.
- the dose may be determined according to the case of Ubeninux, taking into account the inhibitory activity and toxicity of the aminopeptidase inhibitor.
- Ubenimex or its salt orally It is preferable to administer Ubenimex or its salt orally. It is preferable to administer the drug every day for at least two years (or the equivalent). In addition, the maximum administration period can be as long as possible because Ubenimex or its salt hardly causes any side effects, but it can be administered usually for about 5 years after surgery.
- the number of administrations per day is not particularly limited, but an effective amount may be administered once a day.
- Each of the above-mentioned agents of the present invention may be either an aminopeptidase inhibitor alone or a mixture thereof with an excipient or a carrier (hereinafter, both of them are simply referred to as a carrier).
- a carrier for example, and injected, after necessary, through steps such as filling, molding, and drying.
- a pharmaceutically acceptable carrier is selected as the carrier, and the type and composition can be appropriately determined depending on the administration route and administration method.
- the carrier for example, water, an animal or vegetable oil such as alcohol, soybean oil, pine oil, rubber oil, mineral oil, or a synthetic oil is used as a liquid carrier.
- an animal or vegetable oil such as alcohol, soybean oil, pine oil, rubber oil, mineral oil, or a synthetic oil is used as a liquid carrier.
- sugars such as maltose and sucrose, amino acids, cellulose derivatives such as hydroxypropyl cellulose, starches such as potato starch, and organic acid salts such as magnesium stearate are used.
- a solvent is generally used as the liquid carrier, and for example, physiological saline, various buffers, aqueous saccharide solutions, and aqueous glycol solutions such as ethylene glycol and polyethylene glycol are used.
- the saccharide used in the aqueous saccharide solution include darcose, inositol, mannitol and the like.
- the carrier used in the freeze-dried preparation for injection include sugars such as inositol, mannitol, glucose, mannose, maltose, and sucrose, and amino acids such as phenylalanine.
- This lyophilized agent is used by dissolving it in an appropriate solvent for injection at the time of administration, for example, liquid for intravenous administration such as sterile water, physiological saline, aqueous glucose solution, aqueous electrolyte solution, aqueous amino acid solution and the like.
- liquid for intravenous administration such as sterile water, physiological saline, aqueous glucose solution, aqueous electrolyte solution, aqueous amino acid solution and the like.
- the aminopeptidase inhibitor may be formulated together with the solid carrier or liquid carrier in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, dry syrups and the like, and administered.
- Aminopeptidase inhibitors in the medicament of the present invention such as Ubenimex or
- the salt content varies depending on the preparation, but it is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0.02 to 90% by weight.
- the content of Ubenimex or a salt thereof is generally about 0.02 to 90% by weight, preferably 0.3 to 20% by weight, and the remainder is a carrier.
- the formulation was orally administered once daily a Ubenimex or placebo formulation.
- the administration period of the drug product was 2 years after resection surgery, and the observation period was 5 years or more, including the no-drug period of 3 years or more.
- Accumulated 389 cases (189 cases in the same classification stage IA, The survival and recurrence-free survival of the same class (IB stage, 200 patients) were compared between the two groups, the Ubenimex group and the placebo group, using the Kaplan-Meier method.
- Tables 1 and 2 show the results of statistical analysis by the generalized Wilcoxon test and Log-Rank test.
- Table 1 shows the results of statistical analysis for all patients in stage I of the same classification
- Table 2 shows the results of statistical analysis for patients in stage IA and IB of the same classification.
- “Group U” indicates the group administered with Ubenimex
- “Group P” indicates the group administered with placebo.
- FIGs. 1, 5 and 6 show the results for all patients in stage I of the same classification
- Figures 3 and 5 show the results for patients in the IB stage of the same classification
- Figures 4 and 6 show the results for the patients in the IA stage of the same classification. Show.
- the 5-year survival rate was 75% in the placebo group, 81% in the Ubenimex group, and the generalized Wilcoxon test value was 0.057 2
- the Log-Rank test value was 0.0594, and a remarkable significant tendency was observed in all the test methods.
- the term “survival period” refers to the period during which the patient is alive regardless of whether the tumor has recurred.
- stage I cases were further divided into stages IA and IB, even in stage IA, the Ubenimex group had a 5-year survival rate and a 5-year relapse-free survival rate compared to the placebo group.
- the P value was 0.3 or higher for the survival period and 0.2 or higher for the non-relapse period, and the significance level was 5 Far from%.
- stage IB the Ubenimex group significantly increased the 5-year survival rate and 5-year relapse-free survival rate compared with the placebo group, showing a significant trend.
- the P value of the generalized Wilcoxon test for the effect of prolonging the survival time was 0.0726
- the P value of the Log-Rank test was 0.07782
- the generalized Wilcoxon The p-value of the test was 0.0612 and the p-value of the Log-Rank test was 0.0644, indicating that the survival prolonging effect and the survival prolonging effect are both very close to the significance level of 5%. It turns out that these effects are excellent.
- the test value for the effect of prolonging relapse-free survival was closer to the significance level of 5% than that of the effect of prolonging survival, indicating that the effect was superior.
- stage I cases were further divided into stages IA and IB and analyzed. Then, compared to the effects in stage IA, the effects in stage IB are greater, and in particular, the effect of extending the relapse-free period is greater.
- the present invention taking an aminopeptidase inhibitor, especially an Ubenimex product, for at least 2 years after a complete resection of squamous cell carcinoma of the lung allows for histopathological staging with almost no side effects. It improves 5-year relapse-free survival in stage I patients and prolongs relapse-free survival significantly. There are almost no side effects. Therefore, the present invention is useful for postoperative adjuvant therapy as a relapse-free survival prolonging agent that does not lower Q ⁇ L.
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Description
明 細 書 肺癌切除後の補助免疫療法剤 技術分野
本発明は、 アミノぺプチダーゼ阻害剤を有効成分とする病理組織学的病期分類
I期、 特に同分類 I B期の肺扁平上皮癌切除後の患者に補助免疫療法剤として用 いられる生存期間延長剤特に無再発生存期間延長剤に関する。 背景技術
肺扁平上皮癌に代表される非小細胞肺癌の病理病期 I · I I期の標準的治療法 としては外科的切除 （肺葉切除 +縦隔リンパ節郭清） が選択される。 しかし、 肺 癌における再発率は比較的高く、 生存期間および Zまたは無再発生存期間の延長 のため、 放射線療法、 化学療法、 免疫療法による術後補助療法が多数試みられ、 報告されている。 術後補助放射線療法では術後の局所再発の頻度が減少すること はあっても、 術後再発が局所よりも血行性遠隔転移が多いこともあり、 生存率を 上げる結果は得られていない （Van Houtte P et al: Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 6， 983-986 (1980) , Weisenburger TH: N.Engl丄 Med.， 315， 1377-1381 (1986) )。 術後補助 化学療法では、 化学療法剤の副作用によるコンプライアンスの不良により充分な 効果は得られていなかつたが (Feld R et al: J.Nat. Cancer Inst., 85, 299-306 (1993) )、 近年 U F T (テガフール +ゥラシル） の長期経口投与による有意な生存率の上昇
(Wada H et al: J.Clin.Oncol., 14, 1048-1054 (1996) )、 シスプラチン投与による生 存率の改善 （Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: BMJ., 311, 899-909 (1996) ) 等が報告されている。 術後補助免疫療法では、 癌の発生と進展に係わる 宿主の腫瘍細胞に対する応答能を変化させる治療を （Biological Response Modifier ) ( B R M) と定義し、 1 9 8 0年代に癌に対する特異的、 非特異的免疫応答に はサイトカインが調節因子として働くことが明らかにされて以来、 サイトカイン を用いた研究が進み、 既にインターフェロン α、 インターフェロン ]3、 インター フエロンァ、 イン夕一ロイキン 2、 顆粒球コロニー刺激因子 （G— C S F ) 等が
臨床応用されている。 最近では、 Tヘルパー （T h ) 細胞サブセットの解明が進 み、 抗腫瘍作用を示す細胞傷害性 T細胞の誘導には T h 1細胞が重要であり、 T h 1細胞はイン夕一ロイキン 2、 インターフェロンァ、 インターロイキン 1 2を 産生するしと力報告され" 1レ る (Recent Advances of Human Tumor Immunology and Immunotherapy, Japan Scientific Societies Press, Tokyo, 1999)。
本発明で用いられる有効成分ウベ二メクス [化学名 ； （一） 一 N _ ( ( 2 S , 3 R ) — 3—ァミノ一 2 —ヒドロキシー 4 —フエ二ルブチリル） _ L一口イシン]は、 成人急性非リンパ性白血病に対する完全寛解導入後の維持強化化学療法剤と併用 される抗腫瘍性抗生物質として臨床に供されている。 また、 現在までに報告され ている作用機序としては、 細胞膜表面に存在するアミノぺプチダーゼを阻害し、 ロイシンアミノぺプチダーゼとの競争的阻害作用 （特公昭 5 4— 3 9 4 7 7号）、 腫瘍増殖抑制作用、 インターロイキン 1 , 2の遊離作用、 抗真菌作用 （特開平 5 - 1 1 7 1 4 6 ) および子宮頸管熟性作用 （特開平 8— 6 7 6 2 9 ) を有するこ とが報告されている。 またウベ二メクスの安全性については、 マウスに対する毒 性試験では 2 9 8 mg / kg (i.p.) の投与にて毒性を認めず （JAntibiotics, 29， 97-99 (1976) )、 ヒトに対しては 1 0〜9 0 0 mg / kg (i.p.) の投与にて特に副作用を 認めない化合物であることが報告されている （Saito K et al: Jpn. J. Cancer Chemother, 10. 211-217 (1983)、 Yugeta E et al: Recent Results of Bestatin, Tokyo, 101-112 (1986) )。
肺扁平上皮癌切除症例を対象としたウベ二メクスの臨床試験については、 安光 らにより、 テガフールとの併用および非併用の混合群 （ウベ二メクス 3 0 m g連 曰投与、 1 年間若しくはそれ以上、 症例数 2 1 ) において、 病理組織学的病期分 類 I期の患者ではウベ二メクス非投与群に比べてウベ二メクス投与群の生存期間 が延長されることが報告されている （Yasumitu T et al: Acta.Oncol., 29, 827-831 (1990) )。 しかし、 これらは症例数も少ないことから更なる検討が必要であるこ とが記載されている。 また、 非小細胞肺癌、 主として扁平上皮癌および肺腺癌の 切除例で、 上記分類 I期および I I期の患者に対して、 比較的多い症例数におい てウベ二メクス （9 0 m g週 2回、 5年間、 症例数 2 2 7 ) を単独投与して症例 解析した結果、ウベ二メクス投与群は無再発生存期間において無投与群に比して、
勝る傾向が見えるように思われるが、 有意なものとはほど遠いものであった旨の 報告がある （C.Mouritzen: Acta.Oncolo., 29, 817-820 (1990) )。 このように上記分類 I期の肺扁平上皮癌切除患者におけるウベ二メクスでの生存期間延長について は、 上記安光らの報告があるものの症例数が少なく確定的なものではなく、 無再 発生存期間の延長に限ってみれば、 上記分類 I期および I I期を対象とした比較 的症例数も多い上記 C.Mouritzen の報告においては、 むしろ 「有意なものとはほ ど遠いものであった」 とウベ二メクスでの該効果につては否定的である。 また、 同分類 I B期の肺扁平上皮癌患者、 特にその切除手術後の患者に限れば、 該患者 の生存期間、 特に無再発生存期間を延長させる作用を有する補助免疫療法剤につ いての報告は未だない。 発明の開示
本発明者らはウベ二メクス等のアミノぺプチダーゼ阻害剤の補助免疫療法剤と しての可能性を多数の症例において鋭意検討の結果、 病理組織学的病期分類 I期 の肺扁平上皮癌完全切除例 （症例数 389例） において、 患者の Q O Lを低下させ ることなく生存期間、 特に 5年無再発生存率を著しく向上させること、 また、 同 分類 I A期の患者と同分類 I B期の患者に分けて解析すると、 同分類 I A期の患 者の場合に比して、 同分類 I B期の患者に対する生存率および無再発生存率が著 しく向上することを見出し、 本発明を完成するに至った。 これらの点は、 ウベ二 メクスの上記の報告例には示唆される記載はなく、 本発明者らによって始めて見 出されたものである。 また、 本発明では適応した症例数も多く統計解析上の信頼 性を充分に具備する試験で成されたものである。
すなわち、 本発明は次の （1 ) 〜 （1 7 ) に関するものである。
( 1 ) アミノぺプチダーゼ阻害剤を有効成分とする、 病理組織学的病期分類 I B 期の肺扁平上皮癌切除手術後の補助免疫療法剤。
( 2 ) アミノぺプチダーゼ阻害剤がウベ二メクスまたはその薬理学上許容される 塩である上記 （1 ) に記載の補助免疫療法剤。
( 3 ) 病理組織学的病期分類 I B期の肺扁平上皮癌切除手術後の生存期間または 無再発生存期間を延長するための、 上記 （1 ) または （2 ) に記載の補助免疫療
法剤。
(4) 病理組織学的病期分類 I B期の肺扁平上皮癌切除手術後にウベ二メクスま たはその薬理学上許容される塩の 1種を 5〜 50 Omg/成人 . 日を経口的に投 与する上記 （2) に記載の補助免疫療法剤。
(5) ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩の 1種を 10〜30 Omg/ 成人 · 日を手術後少なくとも 2年間連日経口投与する上記 （4) に記載の補助免 疫療法剤。
(6) 肺扁平上皮癌切除手術が肺扁平上皮癌完全切除手術である上記 （1) また は （4) に記載の補助免疫療法剤。
(7) ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩を有効成分とする病理組織 学的病期分類 I B期の肺扁平上皮癌完全切除手術後の生存期間延長剤。
(8) ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩を有効成分とする病理組織 学的病期分類 I B期の肺扁平上皮癌完全切除手術後の無再発生存期間延長剤。
( 9 ) ウベニメクスまたはその薬理学上許容される塩の有効量を病理組織学的病 期分類 I B期の肺扁平上皮癌完全切除手術後の患者に投与することを特徴とする 生存期間延長方法、
(10) ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩の、 病理組織学的病期分 類 I B期の肺扁平上皮癌完全切除手術後の患者の生存期間延長のための使用、
(1 1) アミノぺプチダーゼ阻害剤を有効成分とする病理組織学的病期分類 I期 の肺扁平上皮癌における無再発生存期間延長剤。
(12) アミノぺプチダーゼ阻害剤がウベ二メクスまたはその薬理学上許容され る塩である上記 （1 1) に記載の無再発生存期間延長剤。
(1 3) 腫瘍の切除手術後に投与するための上記 （1 1) または （12) に記載 の無再発生存期間延長剤。
(14) 切除手術が完全切除手術である上記 （13) に記載の無再発生存期間延 長剤。
(1 5) 手術後少なくとも 2年間連日経口投与するための、 上記 （1 3) に記載 の無再発生存期間延長剤。
(16)ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有し、
病理組織学的病期分類 I期の肺扁平上皮癌完全切除手術後に該有効成分の 5〜 5 O O m g /成人 ' 日を経口的に投与するための、 病理組織学的病期分類 I期の肺 扁平上皮癌における無再発生存期間延長剤。
( 1 7 ) ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩の 1 0〜 3 0 O m g /成 人 · 日を手術後少なくとも 2年間連日経口投与する、 上記 （1 6 ) に記載の無再 発生存期間延長剤。 図面の簡単な説明
図 1 病理組織学的病期分類 I期の症例でのウベ二メクス群およびプラセボ群の 無再発生存率曲線を示す。
図 2 病理組織学的病期分類 I期の症例でのウベ二メクス群およびプラセボ群の 生存率曲線を示す。
図 3 病理組織学的病期分類 I B期の症例でのウベ二メクス群およびプラセボ群 の生存率曲線を示す。
図 4 病理組織学的病期分類 I A期の症例でのウベ二メクス群およびプラセボ群 の生存率曲線を示す。
図 5 病理組織学的病期分類 I B期の症例でのウベ二メクス群およびプラセボ群 の無再発生存率曲線を示す。
図 6 病理組織学的病期分類 I A期の症例でのウベ二メクス群およびプラセボ群 の無再発生存率曲線を示す。 符号の説明 図 1〜 6中、 「U」 とはウベ二メクス投与群を、 「P」 とはプラセ ボ投与群を示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 アミノぺプチダーゼ阻害剤を有効成分とする。 アミノぺプチダーゼ は免疫系細胞の膜表面に特異的に存在するポリペプチドのァミノ末端近傍の結合 の切断を触媒する酵素であり、 細胞の増殖や分化、 ペプチド性のシグナル伝達に 重要な役割を演じることが報告されている。 アミノぺプチダーゼ阻害剤はこの酵
素活性を阻害する物質で、 例えばウベニメクス、 ァクチノニン [化学名 ； （3— [ (1 -[[2 - (ヒドロキシメチル） — 1—ピロリジニル]カルボニル]一 2—メ チルプロピル]力ルバモイル]ォクタノヒドロキサム酸]、 ァマスタチン [化学名 ； [ (2 S, 3 S) — 3—アミノー 2—ヒドロキシー 5—メチルへキサノイリレ]ーバ リン一バリン一ァスパラギン]、 アルファメニン A [化学名 ； [ (2 R, 5 S) - 5—ァミノ一 8 _グァニドー 4—ォキソ一 2—フエニルメチルオクタン酸]、 ァ ルファメニン B [化学名； [ (2 R, 5 S) — 5—ァミノ— 8—グアニド— 4一才 キソ— 2— p—ヒドロキシフエニルメチルオクタン酸]、 プロべスチン [化学名 ； [ (2 S, 3 R) — 3—ァミノ一 2—ヒドロキシ一 4—フエニルブタノィル一口 イシン一ロイシン一プロリン]、 ロイヒスチン [化学名 ； [ (2 R， 3 S) - 3 - ァミノ一 2—ヒドロキシ— 2— ( I H一^ f ミダゾ一ルー 4 _ィルメチル） 一 5— メチルへキサン酸]、 フエべス夕チン [化学名 ； [ (2 S， 3 R) — 3—ァミノ— 2—ヒドロキシー 4—フエニルブ夕ノィルーバリン一フエ二ルァラニン]等があ げられ、 ウベ二ヌクスが好ましい。 ウベ二メクスは、 フリーの形で、 また酸もし くは塩基との薬理学上許容される塩の形で用いられる。 酸との塩としては例えば 塩酸、 硫酸、 リン酸などの塩が、 塩基との塩としては例えばナトリウム、 力リウ ム等のアル力リ金属塩が用いられる。
本発明において、 病理組織学的病期分類 I期とは、 例えば肺癌の場合、 TNM 分類（1 99 7)に従って病理組織学的病期組織分類 I A期 （T 1 N 0 M 0) の肺 癌と病理組織学的病期分類 I B期 （T 2 N 0M 0) の肺癌の双方を含む期のこと をいう。 病理組織学的病期組織分類 I A期とは、 TNM分類によると、 腫瘍の最 大径が 3 cm以下で、 肺組織または臓側胸膜に匪まれており、 気管支鏡的に癌浸 潤が葉気管支より中枢に及ばない （即ち主気管支に及んでいない） もの （T 1) で、 リンパ節転移および遠隔転移のないもの （N 0 M 0) と分類されている。 ま た、 病理組織学的病期分類 I B期とは、 TNM分類によると、 腫瘍の大きさまた は進展度が、 ①最大径が 3 cmをこえるもの、 ②主気管支に浸潤が及ぶが、 腫瘍 の中枢側が気管分岐部より 2 cm以上離れているもの、 ③臓側胸膜に浸潤のある もの、 ④肺門に及ぶ無気肺あるいは閉塞性肺炎があるがー側肺に及ばないものの いずれか （T 2) で、 リンパ節転移および遠隔転移のないもの （N 0 M 0) とさ
れている。
本発明において、 無再発生存期間とは、 腫瘍を再発することなく患者が生存し ている期間を示す。 「腫瘍を再発する」 とは、 腫瘍の切除手術等の腫瘍治療後に 再度腫瘍と診断された場合や腫瘍細胞消滅確認後再度腫瘍細胞が検出された場合 をいう。 なお、 再発腫瘍は、 例えば肺癌に限定されず脳腫瘍等の種々の悪性腫瘍 が挙げられる。
本発明において、 補助免疫療法剤とは、 肺癌治療後に宿主の免疫担当細胞の免 疫応答能を高め、 抗腫瘍効果を増大させる作用を有する薬剤をいう。
また、 生存期間延長剤とは、 生存期間の延長作用を有する薬剤をいう。 生存期 間とは、 腫瘍再発の有無を問わず、 患者が生存している期間をいう。
本発明において、 無再発生存期間延長剤とは、 腫瘍を再発することなく生存期 間の延長作用を有する薬剤をいう。
本発明の薬剤、 即ち補助免疫療法剤は、 例えば錠剤、 カプセル剤、 粉剤、 顆粒 剤、 液剤、 ドライシロップ剤等の経口剤、 注射剤、 坐剤等の非経口剤の形態で、 本発明で対象とする患者、 即ち病理組織学的病期分類 I期の肺扁平上皮癌患者、 より好ましくは同分類 I B期の患者に投与される。 患者としては、 腫瘍治療後の 患者が適しており、 腫瘍の切除手術後の患者がより適している。 最も適している 患者は、 病理組織学的病期分類 I期、 より好ましくは同分類 I B期の扁平上皮肺 癌患者で、 かつ癌完全切除手術を受けた患者である。 なお、 完全切除とは、 腫瘍 が肉眼的にも病理学的にも取りきれた状態をいう。
投与量は、 アミノぺプチダーゼ阻害剤の種類、 患者の年齢、 体重、 症状、 治療 目的等により適宜決定され、 それぞれの薬剤における有効量を投与すればよい。 例えばアミノぺプチダーゼ阻害剤としてウベ二メクスまたはその塩を用いた場 合、 有効量としては一般に非経口投与でウベ二メクス量として 1〜3 0 O m g / 成人 · 日程度であり、 経口投与で 5〜 5 0 0 11 /成人'日、 好ましくは 1 0〜 3 0 O m g , 更に好ましくは 1 0〜 2 0 O m g /成人 · 日程度である。 その他のァ ミノぺプチダーゼ阻害剤の場合は、 そのアミノぺプチダーゼ阻害剤の阻害活性の 強さ、 毒性等を考慮して、 ウベ二ヌクスの場合に準じて投与量を決めればよい。 ウベ二メクスまたはその塩の投与は経口投与するのが好ましく、 通常手術後少な
くとも 2年間連日投与 （若しくはそれに準じた投与） するのが好ましい。 また、 最大投与期間はウベ二メクスまたはその塩は副作用の発生が殆どないので可能な 限り投与できるが、 通常手術後 5年間程度投与することでよい。 また、 1日当た りの投与回数は特に制限されないが、 1日 1回有効量を投与すればよい。
本発明の上記各薬剤は、 アミノぺプチダーゼ阻害剤単独またはそれと賦形剤あ るいは担体 （以下両者を併せて単に担体という） との混合物のいずれでもよい。 アミノぺプチダ一ゼ阻害剤単独の場合にはそのまま使用すればよく、 また、 混合 物の場合には、 例えば担体と混合し、 必要に応じて、 充填、 成形、 乾燥等の工程 を経て、注射剤、経口剤または坐剤等の形態に製剤化したものを使用すればよい。 担体としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、 その種類および組成は投与経 路ゃ投与方法により適宜決めることができる。
担体としては、 例えば液状担体として水、 アルコールもしくは大豆油、 ピ一ナ ッ油、 ゴム油、 ミネラル油等の動植物油、 または合成油が用いられる。 固体担体 としてマルトース、 シュクロ一スなどの糖類、 アミノ酸類、 ヒドロキシプロピル セルロースなどのセルロース誘導体、 バレイショ澱粉などの澱粉類、 ステアリン 酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用される。
注射剤の場合、 液状担体としては一般に溶剤が使用され、 例えば生理食塩水、 各種緩衝液、 糖類水溶液、 エチレングリコール、 ポリエチレングリコール等のグ リコール類水溶液が使用される。 糖類水溶液に使用される糖類としてはダルコ一 ス、 イノシトール、 マンニトール等が挙げられる。 また、 注射用の凍結乾燥剤に 使用する担体としては、 例えばイノシトール、 マンニトール、 グルコース、 マン ノース、 マルトース、 シュクロース等の糖類、 フエ二ルァラニン等のアミノ酸類 があげられる。 この凍結乾燥剤は、 それを投与時に注射用の適当な溶剤、 例えば 滅菌水、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 電解質水溶液、 アミノ酸水溶液等の静脈 投与用液体等に溶解して使用される。
経口投与する場合には、 アミノぺプチダ一ゼ阻害剤を、 前記固体担体もしくは 液状担体とともに錠剤、 カプセル剤、 粉剤、 顆粒剤、 液剤、 ドライシロップ剤等 の形態に製剤化して、 投与すればよい。
本発明の薬剤中におけるアミノぺプチダーゼ阻害剤、 例えばウベ二メクスまた
はその塩の含量は、 製剤により種々異なるが、 通常 0. 0 1〜100重量％、 好 ましくは 0. 02〜90重量％でぁる。 カプセル、 錠剤、 顆粒、 粉剤の場合は一 般にウベ二メクスまたはその塩の含量は約 0. 02〜90重量％好ましくは 0. 3〜20重量％でぁり、 残部は担体である。 実施例
以下に製剤例および臨床試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 これら は本発明を限定するものではない。 製剤例 1 (カプセル剤）
ウベ二メクス 30重量部
バレイショ澱粉 77重量部
結晶乳糖 100重量部
ステアリン酸マグネシウム 3重量部
以上を混合し、 3号カプセルに 2 1 Omg (ウベ二メクスとして 3 Omg含有） 充填し、 カプセル剤とした。 製剤例 2 (錠剤）
ウベ二メクス 30重量部、 結晶乳糖 120重量部、 結晶セルロース 147重量 部およびステアりン酸マグネシウム 3重量部を V型混合機で混合した後打錠し、 1 錠 30 Omg (ウベ二メクスとして 3 Omg含有） の錠剤とした。 臨床試験例
病理組織学的病期分類 I期肺扁平上皮癌の癌完全切除患者を対象とし、 ウベ二 メクス製剤 （ウベ二メクスとして 3 Omgを含有） およびプラセボ製剤 （ウベ二 メクスを含まない対照薬） を用いた多施設二重盲検比較試験を実施した。
製剤は、ウベ二メクス製剤またはプラセボ製剤を 1日 1回経口投与した。また、 製剤の投与期間は切除手術後 2年間とし、 その後 3年以上の無投薬期間を含めた 5年以上を観察期間とした。 集積した 389症例 （同分類 I A期 189症例、
同分類 I B期 2 0 0症例） の生存期間および無再発生存期間について Kaplan-Meier法によりウベ二メクス群とプラセボ群の 2群間比較を行った。
表 1および 2に、 generalized Wilcoxon検定および Log-Rank検定による統計解 析結果を示した。 表 1には同分類 I期の全症例での統計解析結果、 表 2には同分 類 I A期と I B期の症例を分けての統計解析結果を示した。 表中、 「U群」 は ウベ二メクス投与群を、 「P群」 はプラセボ投与群を示す。
更に、 ウベ二メクス群およびプラセボ群の無再発生存率曲線を図 1、 図 5およ び図 6に、 生存率曲線を図 2、 図 3および図 4に示した。 図 1および図 2は同分 類 I期の全症例での結果、 図 3および図 5は同分類 I B期の症例での結果、 図 4 および図 6は同分類 I A期の症例での結果を示す。
また、 副作用についてみると、 ウベ二メクス投与により有意に発現した副作用 は、 食欲不振 （発現率 2 . 5 % ) のみであった。
これらの効果は、 他の制癌剤を併用することなくウベ二メクス単独投与で達成 されている。
これらのデ一夕から、 肺扁平上皮癌の病理組織学的病期分類 I期の癌完全切除 患者に対して、 ウベ二メクスは、 生存期間の延長作用、 特に無再発生存期間の延 長作用がより顕著であり、 前記 I期の症例を更に I A期及び I B期に分けて解析
すると、 I A期での効果に比べて、 I B期での効果がより大きく、 特に無再発生 存期間の延長効果が大きいといえる。 産業上の利用の可能性
本発明により、 アミノぺプチダーゼ阻害剤を、 特にウベ二メクス製剤を、 肺扁 平上皮癌の完全切除手術後少なくとも 2年間服用することにより、 副作用もほと んどなく病理組織学的病期分類 I期の患者で 5年無再発生存率を改善し、 無再発 生存期間を有意差をもって延長させることができる。 また、 副作用もほとんどな い。 従って、 本発明は、 Q〇Lを低下させない無再発生存期間延長剤として術後 補助療法に有用である。
Claims
1. アミノぺプチダーゼ阻害剤を有効成分とする、 病理組織学的病期分類 I B期 の肺扁平上皮癌切除手術後の補助免疫療法剤。
2. アミノぺプチダーゼ阻害剤がウベ二メクス [化学名 ； （一） -N— ((2 S,3 R) — 3—ァミノ一 2—ヒドロキシ一 4—フエ二ルブチリル） 一 L—ロイシン] またはその薬理学上許容される塩である請求の範囲第 1項に記載の補助免疫療法 剤。
3. 病理組織学的病期分類 I B期の肺扁平上皮癌切除手術後の生存期間または無 再発生存期間を延長するための、 請求の範囲第 1項または第 2項に記載の補助免 疫療法剤。
4. 病理組織学的病期分類 I B期の肺扁平上皮癌切除手術後にウベ二メクスまた はその薬理学上許容される塩の 1 種を 5〜50 Omg/成人 · 日またはを経口的 に投与する請求の範囲第 2項に記載の補助免疫療法剤。
5. ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩の 1 種を 1 0〜30 0mg/ 成人 · 日を手術後少なくとも 2年間連日経口投与する請求の範囲第 4項に記載の 補助免疫療法剤。
6. 肺扁平上皮癌切除手術が肺扁平上皮癌完全切除手術である請求の範囲第 1項 または第 4項に記載の補助免疫療法剤。
7. ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩を有効成分とする病理組織学 的病期分類 I B期の肺扁平上皮癌完全切除手術後の生存期間延長剤。
8. ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩を有効成分とする病理組織学 的病期分類 I B期の肺扁平上皮癌完全切除手術後の無再発生存期間延長剤。
9. ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩の有効量を病理組織学的病期 分類 I B期の肺扁平上皮癌完全切除手術後の患者に投与することを特徴とする生 存期間延長方法、
1 0. ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩の、 病理組織学的病期分類 I B期の肺扁平上皮癌完全切除手術後の患者の生存期間延長のための使用、
1 1. アミノぺプチダーゼ阻害剤を有効成分とする病理組織学的病期分類 I期の 肺扁平上皮癌患者の無再発生存期間延長剤。
12. アミノぺプチダーゼ阻害剤がウベ二メクスまたはその薬理学上許容される 塩である請求の範囲第 1 1項に記載の無再発生存期間延長剤。
13. 腫瘍の切除手術後に投与するための、 請求の範囲第 1 1項または第 12項 に記載の無再発生存期間延長剤。
14. 切除手術が完全切除手術である請求の範囲第 1 3項に記載の無再発生存期 間延長剤。
15. 手術後少なくとも 2年間連日経口投与するための、 請求の範囲第 14項に 記載の無再発生存期間延長剤。
16. ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有し、 病理組織学的病期分類 I期の肺扁平上皮癌完全切除手術後の患者に該有効成分の
5〜50 Omg/成人 · 日を経口的に投与するための、 病理組織学的病期分類 I 期の肺扁平上皮癌における無再発生存期間延長剤。
1 7. ウベ二メクスまたはその薬理学上許容される塩の 10〜 30 Omg/成人 • 日を手術後少なくとも 2年間連日経口投与する、 請求の範囲第 16項に記載の 無再発生存期間延長剤。
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