WO2002074756A2 - Urokinase-inhibitoren - Google Patents

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WO2002074756A2
WO2002074756A2 PCT/CH2002/000162 CH0200162W WO02074756A2 WO 2002074756 A2 WO2002074756 A2 WO 2002074756A2 CH 0200162 W CH0200162 W CH 0200162W WO 02074756 A2 WO02074756 A2 WO 02074756A2
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Hugo Ziegler
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Pentapharm Ag
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Proteolytic processes play a crucial role in the spread and metastasis of solid tumors.
  • they have enzymes from the fibrinolysis system to build up and break down the structures in their immediate surroundings.
  • the plasminogen activator urokinase and the urokinase receptor appear to be of central importance.
  • the development of urokinase inhibitors can therefore be of primary benefit in further elucidating the role of urokinase and the urokinase receptor in various diseases, especially tumor spread and metastasis.
  • urokinase inhibitors are potential drugs for influencing tumor invasion.
  • Urokinase is a proteolytic enzyme and belongs to the group of trypsin-like enzymes that break the bonds of the basic amino acids arginine and lysine in proteins and peptides. Most of the inhibitors known today therefore have a strongly basic group, for example an amidino function.
  • the first inhibitors of urokinase effective in the micromolar range were found among bis-benzamidines and among compounds derived from naphthamidine (J. Sturzbecher and F. Markwardt, Pharmazie 33_, 599-602, 1978).
  • Compounds with a guanidino function such as amilorides (J.-D. Vassalli and D. Belin, FEBS Lett.
  • N ⁇ -arylsulfonylated and N ⁇ -arylsulfonyl-aminoacylated derivatives of 3-amidinophenylalanine are selective inhibitors of thrombin (F. Markwardt et al., Thromb. Res. 17, 425-431, 1980) or of coagulation factor Xa (J. Sturzbecher et al., Thromb. Res. 54, 245-252, 1989) and urokinase (P. Wikstroe et al., WO 00/17158 and J. Sturzbecher et al., WO 00/04954).
  • the present invention relates to new urokinase inhibitors of the general formula I.
  • R 1 which are present with respect to R 1 as racemates and as L- or D-configured compounds and as E / Z mixtures and as E- or Z-isomers and in which (a) OH or optionally substituted with aryl
  • (b) is a group of the formula -N (R 4 R 5 ), in which R 4 and R 5 independently of one another are hydrogen, (-CC 8 ) - alkyl, with optionally 1- to 3-fold identical or differently substituted aryl substituted (Ci- C8) alkyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, (C 3 -C 8) cycloalkyl means (CI-C 4) -alkyl, NH 2, NHR 6 or NR 6 R 7 , wherein R 6 and R 7 independently of one another (-C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) - cycloalkyl, optionally 1- to 3-fold identical or differently substituted aryl, optionally 1- to 3-fold identical or different substituted heteroaryl, or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a thiazoline, thiazolidine, oxazoline, oxazolidine or morpholine ring, which ".,
  • m represents the number 1 or 2 and in which one of the methylene groups with a hydroxyl , Carboxyl or (C ⁇ -C8) alkyl, or a group having optionally 1 to 3-fold identical or different, substituted aryl substituted (C ⁇ ⁇ C 8) -alkyl radical may be substituted and R 8 is one of the above (a) and (b) has the meanings of R 1 indicated, with a further aromatic or cycloaliphatic ring optionally being fused on in the 2,3- or 3,4-position, based on the nitrogen atom; or
  • R 8 has one of the meanings of R 1 given under (a) and (b) above, in the 2,3- or 3-position, based on the nitrogen atom , optionally a further aromatic or cycloaliphatic ring is fused on; or (e) is a piperidyl group, optionally in one of the positions 2, 3 and 4 with a (C ⁇ -C 8 ) alkylcarbonyl, a (C ⁇ -C 8 ) alkoxycarbonyl, a (C 1 -C4) alkyl - or a hydroxyl radical, with a further aromatic or cycloaliphatic ring optionally being fused in at the 2,3-
  • R 9 is H, (C ⁇ -C8) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, (C 2 -C 8) -alkynyl, formyl, (C ⁇ -C8) alkylcarbonyl, C 2 - C 8 ) - alkenylcarbonyl, (C 2 -C 8 ) alkynylcarbonyl, cyano, (C ⁇ -C 8 ) - alkoxycarbonyl, (C 2 -Cg) alkenyloxycarbonyl, (C 2 -C 8 ) ⁇ alkynyloxycarbonyl, (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkylcarbonyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxycarbonyl; (C 3 - C 8) heterocyclyl, (C 3 -C 8) heterocyclylcarbonyl, (C 3 -C 8) - heterocyclyl
  • R 4 R 5 or a thiocarboxamide of the formula -CSN (R 4 R 5 ) means in which R 4 and R 5 independently of one another are hydrogen, (-CC 8 ) -alkyl, (C 2 - C ⁇ ) - Alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, aryl, or heteroaryl or R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a 5- to 7-membered ring which can contain 1 to 2 further heteroatoms (N, 0, S) and which optionally 1- to can be 3-fold identical or different substituted or - S0 2 Y radical, where Y (C ⁇ -C8) alkyl, (C 2 -C 8) -alkenyl, (C 2 -C 8) alkynyl , (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy
  • R 2 represents an aryl or heteroaryl radical which is optionally 1 to 3 times identical or differently substituted or a camphor radical
  • R 3 represents hydrogen, amino or hydroxy
  • these compounds can be present both as free bases and as salts with mineral acids or as salts with organic acids.
  • the compounds of the formula I are present as salts with mineral acids, preferably as hydrochlorides, or as salts with organic acids.
  • the compounds of the formula I and their salts can be prepared by
  • Hydrogen or amino means a cyano compound
  • R 1 and R 2 have the above meaning, converted by addition of H 2 S to the cyano group in the corresponding thioamide, from which we obtain a thioimidoester by S-alkylation, which then by treatment with ammonia or hydrazine or a salt thereof in the Amidino or amidrazone compound is converted; or
  • alkyl taken alone or as a structural element for alkyl-containing groups, denotes saturated hydrocarbon radicals, which can be straight-chain or branched.
  • cycloalkyl also taken on its own or as a structural element for groups containing cycloalkyl, denotes cyclic saturated hydrocarbon radicals.
  • alkenyl and “alkynyl”, again taken alone or as structural elements for groups containing alkenyl or alkynyl, denote straight-chain or branched hydrocarbon radicals containing at least one C-C double or triple bond.
  • alkoxy and “cycloalkyloxy” denote alkyl or cycloalkyl groups linked via an oxygen group in the sense of the above definitions of "alkyl” or "cycloalkyl”.
  • alkyl - as a group per se and as a structural element for alkyl-containing groups - are methyl, ethyl, propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl and n-octyl as unbranched and isopropyl, tert-butyl, isobutyl, sec . Butyl and isoamyl as branched residues. Methyl and ethyl are preferred.
  • Cycloalkyl - as a group per se and as a structural element for groups containing cycloalkyl - are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • alkenyl - as a group per se and as a structural element for alkenyl-containing groups - include vinyl, 1-methylvinyl, allyl, 1-butenyl and 2-hexenyl as unbranched and isopropenyl as branched radicals.
  • alkynyl - as a group per se and as a structural element for alkynyl-containing groups - are propargyl, 2-butynyl or 5-hexynyl as unbranched and 2-ethynylpropyl or 2-propargylisopropyl as branched radicals.
  • aryl denotes mono- or polynuclear aromatic hydrocarbon radicals, for example phenyl or naphthyl, preferably phenyl.
  • heteroaryl alone or as a structural element for groups containing heteroaryl, denotes 5- to 11-membered aromatic systems consisting of one or two rings in which 1 to 3 members are heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen. 1 to 2 benzene rings can be fused to the heterocycle.
  • Examples are pyidyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1, 3, 5-triazinyl, quinolinyl, isochonolinyl quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, pyrrolyl, pyrazolinyl, imidazolinyl, 1, 2, 4-triazolinyl, tetrazolinyl, furyl, thienyl, oxololinyl , Isothiazolinyl, benzoxazolyl, benzothienyl, indolyl, benzimidazolyl. Indazolyl, benzotriazolyl and benzothiazolyl, where the linkage can take place either on the hetero part or on the benzo part and in the case of the ⁇ excess heteroaromatics via nitrogen or via any carbon.
  • heterocyclyl by itself and as a structural element for heterocyclyl-containing groups, is referred to a 3- to 8-membered, 1 to 3 heteroatoms (selected from 0, S and N) containing non-aromatic ring to which a benzene ring may be fused.
  • heteroatoms selected from 0, S and N
  • Examples are oxiranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl and 1,2,3, 4-tetrahydroquinolinyl.
  • Substituents of the optionally substituted aryl and heteroaryl groups are, for example, halogen, -CC 6 alkyl, C ! -C 6 - haloalkyl, hydroxy, Ci-C ⁇ -alkoxy, Ci-C ⁇ -haloalkoxy, Ci-C ⁇ -alkenyl, C 2 -C 6 -alkenyloxy, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 6 -alkynyloxy, -C-C 6 - alkoxycarbonyl, CN, OCN, nitro, amino, C ⁇ -C 6 -alkylamino, di-Ci-C ⁇ -alkylamino, aminocarbonyl, C ⁇ -C 6 -alkylaminocarbonyl, di-C ⁇ -C 6 - alkylaminocarbonyl, C ⁇ - C 6 alkylthio, C ⁇ -C 6 alkylsulfoxyl, C ⁇ -C 6 - al
  • Substituents of the substituted 5- formed by NR 4 R 5 and NR 6 R 7, if necessary, to 7-membered rings and the heterocyclyl are halogen, C ⁇ -C 6 -alkyl, C 6 -haloalkyl, hydroxy, Ci- C 6 -alkoxy, CN, OCN, nitro, amino, -C-C 6 -alkylamino, di-C ⁇ -C 6 -alkylamino, C ⁇ -C 6 -alkylthio, C ⁇ -C 6 -alkylsulfoxyl, C ⁇ -C 6 - alkylsulfonyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted benzyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted phenoxy, where the aromatic rings mentioned above can be substituted with 1 to 3 identical or different substituents, selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, C ⁇ -C 6 -alky
  • Substituents of the optionally substituted alkyl, alkenyl and alkynyl radicals and of the groups containing these radicals are, for example, halogen, hydroxyl, C 6 -C 6 -alkoxy, halogen C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, optionally substituted phenyl and Cyano.
  • the further ring which is optionally fused onto the heterocyclic radical of the formula (A) or (B) or onto the piperidine radical is preferably a benzene or cyclohexane ring.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • Haloalkyl and haloalkoxy radicals which are substituted by more than one halogen atom can carry identical or different halogen atoms.
  • R 1 is OH, optionally substituted with aryl (-CC 8 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyloxy or a group of the formula -NR 4 R 5 ,
  • R 1 is a group of the formula (C) in which R 9 is formyl, (C ⁇ -C 8 ) alkylcarbonyl, (C 2 -C 8 ) - alkenylcarbonyl, (C 2 -C 8 ) -alkynylcarbonyl, (-C . -C 8 ) -alkoxycarbonyl,
  • R 2 means, for example, phenyl, 4-tolyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2, 4, 6-triisopropylphenyl, 4-methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl, 2, 2-dimethyl-6-methoxychromanyl, 2, 2,5,7,8-pentamethylchromanyl, anthraquinonyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 5- (dimethylamino) -naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, or a camphor residue, preferably 2, 4, 6-triisopropylphenyl.
  • R 3 is preferably hydrogen.
  • the corresponding imido ester salts for example the imido ester hydrochlorides
  • the compounds of the general formula I with an amidrazone structure are from the cyano compounds via the thioimido esters or the imido esters, as mentioned above, or directly accessible by reaction with an alcoholic hydrazine solution (see e.g. Pavlov, PA; Kul'nevich, V.G; Khim. Geterotsikl. Soedin. (1986), (2), 181-186).
  • a cyano compound of the formula 10_ can be prepared by (aa) a hydrazide of the formula 1_ with a sulfochloride of the general formula R 2 S0 2 C1 or a sulfonic anhydride of the general formula (R 2 S0 2 ) 2 0, in which R 2 is the aforementioned Meaning, is made to react; or (bb) a sulfonyl hydrazide of the formula 8_ is reacted with an acid chloride of the general formula R 1 COCl or an anhydride of the general formula (R 1 CO) 2 0, in which R 1 has the meanings given above; or (cc) a sulfonyl chlorocarbonyl hydrazide of the formula _9 with a nucleophile of the general formula R ⁇ H, in which R 1 is the one mentioned at the outset. Meaning, is implemented.
  • the above reaction types (aa) to (cc) are known per se, and the cyano compound 1_0
  • a sulfonyl chlorocarbonyl hydrazide of formula 9_ can be prepared by reacting a sulfonyl hydrazide of formula 8_ with phosgene, diphosgene or triphosgene, e.g. in analogy to the method described in J. Org. Chem. 41, 3763 (1976).
  • the urokinase inhibitors according to the invention are suitable for use as therapeutic agents or for diagnostic ticks. They can be used to produce medicaments containing a compound of formula I or a salt thereof and optionally at least an excipient suitable for a medicament, or for diagnostic agents, containing a compound of formula I or a salt thereof and optionally at least one excipient suitable for a diagnostic agent, are processed.
  • the compounds of the formula I or their salts or the compositions comprising them can be used for the diagnosis, therapy and prevention of urokinase or urokinase receptor-associated diseases, for example for combating tumors, because they are capable of highly efficient growth and / or to inhibit the spread of malignant tumors, for example the spread of tumors in pancreatic cancer, the growth of tumors in breast cancer and the metastasis of tumors. They are particularly suitable for combating breast cancer, pancreatic cancer and the formation of metastases, and for combating Pemphigus vulgaris.
  • the agents mentioned may contain one or more of the compounds of formula I or salts thereof in combination with at least one other pharmacologically active substance, e.g. with at least one radiolabel and / or at least one cytotoxic substance.
  • the medicaments containing a compound of formula I or a salt thereof are oral, topical, rectal or parenteral, e.g. Subcutaneously or intravenously, administrable drugs. These medicines can be in the form of tablets, coated tablets, capsules, pellets, suppositories, solutions, plasters or other transdermal systems.
  • the compounds and salts according to the invention can optionally be used together with other antitumor agents or with other types of treatment, for example radiation or surgical interventions. It is noteworthy that the compounds and salts according to the invention only have a slight influence on blood coagulation, since they have excessively high Ki values for an effective inhibition of thrombin and factor Xa.
  • Hydrochloric acid gas is passed through a chilled solution of for 30 minutes
  • the compounds listed in Table 1 can be prepared by the methods mentioned above.
  • the Ki values mentioned in Table 2 can be determined using the method mentioned above.

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Abstract

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die bezüglich R1 als Racemate sowie als L- bzw. D-konfigurierte Verbindungen und als E/Z-Gemische sowie als E- bzw. Z-Isomere vorliegen und in denen die verschiedenen Symbole die in der Beschreibung und den Ansprüchen definierten Bedeutungen haben, und Salze davon eignen sich zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe und für diagnostische Zwecke. Sie können zu Arzneimitteln oder zu Diagnosemitteln verarbeitet werden, die zur Diagnostik, Therapie und Prävention von Urokinase- oder Urokinaserezeptor-assoziierten Krankheiten verwendet werden können, so für die Tumorbekämpfung, denn sie sind in der Lage, hocheffizient das Wachstum und/oder die Ausbreitung von malignen Tumoren zu hemmen, z.B. die Tumorausbreitung beim Pankreaskarzinom, das Tumorwachstum des Mammakarzinoms sowie die Metastasierung von Tumoren. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Description

Urokinase-Inhibitoren
Bei der Ausbreitung und Metastasierung solider Tumoren spielen proteolytische Prozesse eine entscheidende Rolle. Zum Auf- und Abbau der Strukturen ihrer unmittelbaren Umgebung verfügen sie neben prokoagulatorischen Substanzen über Enzyme des Fibrinolyse-Systems . Obwohl die (patho) bio-chemischen Zusammenhänge noch nicht endgültig geklärt sind, kommen dem Plasminogenaktivator Urokinase und dem Urokinase-Rezeptor offenbar eine zentrale Bedeutung zu. Die Entwicklung von Hemmstoffen der Urokinase kann deshalb in erster Linie für die weitere Aufklärung der Rolle von Urokinase und dem Urokinase- Rezeptor bei verschiedenen Krankheiten, speziell bei der Tumorausbreitung und Metastasierung, von grossem Nutzen sein. Daneben stellen Urokinase-Inhibitoren potentielle Arzneimittel zur Beeinflussung der Tumor-Invasion dar.
Urokinase ist ein proteolytisches Enzym und gehört zur Gruppe der Trypsin-ähnlichen Enzyme, die in Proteinen und Peptiden die Bindungen der .basischen Aminosäuren Arginin und Lysin spalten. Die meisten der heute bekannten Hemmstoffe besitzen deshalb eine stark basische Gruppe, z.B. eine Amidino-Funktion . Erste im mikromolaren Bereich wirksame Hemmstoffe der Urokinase wurden unter Bis-Benzamidinen und unter Verbindungen, die sich vom Naphthamidin ableiten, gefunden (J. Stürzebecher und F. Markwardt, Pharmazie 33_, 599-602, 1978) . Später wurden Verbindungen mit einer Guanidino-Funktion, wie Amiloride (J.-D. Vassalli und D. Belin, FEBS Lett . 214, 187-191, 1987) und Phenylguanidine (H. Yang et al . , J. Med. Chem. 3_3, 2956-2961, 1990) beschrieben, welche Urokinase ebenfalls mit mikromolaren Ki-Werten hemmen. Als sehr wirksame Inhibitoren (Ki bei 0,2μmol/l) wurden Benzothiophen-2-carboxamidine beschrieben (M. J. Towle et al . , Cancer Res . 53, 2553-2559, 1993).
Nα-Arylsulfonylierte und Nα-arylsulfonyl-aminoacylierte Derivate des 3-Amidinophenylalanins sind als selektive Hemmstoffe des Thrombins (F. Markwardt et al . , Thromb. Res. 17, 425-431, 1980) bzw. von Gerinnungsfaktor Xa (J. Stürzebecher et al . , Thromb. Res. 54, 245-252, 1989) bzw. der Urokinase (P. Wikstroe et al . , WO 00/17158 und J. Stürzebecher et al . , WO 00/04954) bekannt. Bei der Variation der Phenylalanin-Gruppe wurde nun gefunden, dass der Austausch der CH-Funktion des Phenylalanins durch ein Stickstoffatom unter gleichzeitiger Einführung eines (Hetero-) Aryl-Restes am Sulfonyl-Teil die Affinität zu Urokinase ganz entscheidend erhöht. Deshalb stellen α- (3-Amidinobenzyl) -ß- (hetero-) arylsulfonyl-hydrazide und die durch Austausch der Amidino- Funktion durch einen Amidoxim-Rest zugänglichen Prodrugs (vgl. D. Baucke et al . , WO 00/61577) neue Gruppen von Urokinase- Hemmstoffen dar.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Urokinase-Inhibitoren der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
die bezüglich R1 als Racemate sowie als L- bzw. D-konfigurierte Verbindungen und als E/Z-Gemische sowie als E- bzw. Z-Isomere vorliegen und in denen (a) OH oder gegebenenfalls mit Aryl substituiertes
(Ci-Cβ) -Alkoxy oder (C3-C8) -Cycloalkyloxy bedeutet; oder
(b) eine Gruppe der Formel -N(R4R5) bedeutet, in welcher R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cι-C8) - Alkyl, mit gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiertem Aryl substituiertes (Ci- C8) -Alkyl, (C3-C8) -Cycloalkyl, (C3-C8) -Cycloalkyl- (Ci- C4) -alkyl, NH2, NHR6 oder NR6R7 bedeuten, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander (Cι-C8) -Alkyl, (C3-C8) - Cycloalkyl, gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiertes Aryl, gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiertes Heteroaryl bedeuten, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Thiazolin-, Thiazolidin-, Oxazolin-, Oxazolidin- oder Morpholinring bedeuten, welcher " . gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiert sein kann; oder
(c) eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
(A)
bedeutet, in welcher m die Zahl 1 oder 2 bedeutet und in welcher eine der Methylengruppen mit einem Hydroxyl- , Carboxyl- oder (Cι-C8) -Alkylrest oder einem mit gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiertem Aryl substituierten (Cι~ C8) -Alkylrest substituiert sein kann und R8 eine der oben unter (a) und (b) angegebenen Bedeutungen von R1 hat, wobei in 2,3- oder 3, 4-Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom, gegebenenfalls ein weiterer aromatischer oder cycloaliphatischer Ring ankondensiert ist; oder
(d) eine Gruppe der Formel
H2)r
Figure imgf000006_0001
(B)
bedeutet, in welcher p und r unabhängig voneinander 1 oder 2 sind und in welcher eine der Methylengruppen mit einem Hydroxyl-, Carboxyl-, (Cι~C8) -Alkyl- oder einem mit gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiertem Aryl substituierten (Cι~ C8) -Alkylrest substituiert sein kann und R8 eine der oben unter (a) und (b) angegebenen Bedeutungen von R1 hat, wobei in 2,3- oder 3, -Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom, gegebenenfalls ein weiterer aromatischer oder cycloaliphatischer Ring ankondensiert ist; oder (e) eine Piperidylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls in einer der Stellungen 2, 3 und 4 mit einem (Cχ-C8)- Alkylcarbonyl-, einem (Cι-C8) -Alkoxycarbonyl-, einem (C1-C4) -Alkyl- oder einem Hydroxylrest substituiert ist, wobei in 2,3- oder 3, 4-Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom, gegebenenfalls ein weiterer aromatischer oder cycloaliphatischer Ring ankondensiert ist; oder
(f) eine Gruppe der Formel
' Q
N N-R
(C)
bedeutet, worin R9 H, (Cι-C8) -Alkyl, (C2-C8) -Alkenyl, (C2-C8) -Alkinyl, Formyl, (Cι-C8) -Alkylcarbonyl, C2-C8) - Alkenylcarbonyl, (C2-C8) -Alkinylcarbonyl, Cyano, (Cι-C8)- Alkoxycarbonyl, (C2-Cg) -Alkenyloxycarbonyl, (C2-C8)~ Alkinyloxycarbonyl, (C3-C8) -Cycloalkyl, (C3-C8) Cycloalkylcarbonyl, (C3-C8) -Cycloalkyloxycarbonyl; (C3- C8) -Heterocyclyl, (C3-C8) Heterocyclylcarbonyl, (C3-C8) - Heterocyclyloxycarbonyl mit jeweils 1 bis 3 Heteroatomen; Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl; Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, mit jeweils 1 bis 3 Heteroatomen; einen Carbonsäureamidrest der Formel
-CON(R4R5) oder einen Thiocarbonsäureamidrest der Formel -CSN(R4R5) bedeutet, in welchen R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cι-C8) -Alkyl, (C2- Cβ) -Alkenyl, (C2-C8) -Alkinyl, (C3-C8) -Cycloalkyl, Aryl, oder Heteroaryl bedeuten oderR4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bedeuten, der 1 bis 2 weitere Heteroatome (N, 0, S) enthalten kann und der gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiert sein kann oder einen - S02Y-Rest bedeutet, in welchem Y (Cι-C8) -Alkyl, (C2-C8)~ Alkenyl, (C2-C8) -Alkinyl, (C3-C8) -Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder N(R4R5) bedeutet; wobei alle Alkyl- Alkenyl- und Alkinylreste der Alkyl, Alkenyl bzw Alkinyl enthaltenden Gruppen 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiert und alle Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylreste der Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl bzw Heteroaryl enthaltenden Gruppen 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiert sein können;
R2 einen gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituierten Aryl- oder Heteroarylrest oder einen Campherrest bedeutet; und
R3 Wasserstoff, Amino oder Hydroxy bedeutet;
wobei diese Verbindungen sowohl als freie Basen als auch als Salze mit Mineralsäuren oder als Salze mit organischen Säuren vorliegen können.
In der Regel liegen die Verbindungen der Formel I als Salze mit Mineralsäuren, bevorzugt als Hydrochloride, oder als Salze mit organischen Säuren vor. Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man
(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3
Wasserstoff oder Amino bedeutet, eine Cyanoverbindung der
Formel
Figure imgf000009_0001
10
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, durch Addition von H2S an die Cyangruppe in das entsprechende Thioamid überführt, aus welcher durch S-Alkylierung ein Thioimidoester erhalten wir, welcher anschliessend durch Behandlung mit Ammoniak oder Hydrazin oder einem Salz davon in die Amidino- bzw. Amidrazonverbindung übergeführt wird; oder
(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff oder Amino bedeutet, eine Cyanoverbindung der Formel 1_0 durch saure Alkoholyse in ein Säureadditionssalz des entsprechenden Imidoesters überführt, dessen Umsetzung mit Ammoniak oder Hydrazin zur Amidino- bzw. Amidrazonverbindung führt; oder
(c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R
Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin R3 OH bedeutet, oder eine entsprechende Alkanoyloxyverbindung, reduziert; oder (d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 OH oder NH2 bedeutet, eine Cyanoverbindung der Formel 1_0 mittels Hydroxylamin oder Hydrazin in die entsprechende Hydroxyamidin- bzw. Amidrazonverbindung überführt; und
(e) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt und/oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die entsprechende Verbindung der Formel I oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
Die Ausgangsprodukte der oben definierten Formel 10 sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Der Ausdruck "Alkyl", für sich allein genommen oder als Strukturelement für Alkyl enthaltende Gruppen, bezeichnet gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche geradkettig oder verzweigt sein können. Der Ausdruck "Cycloalkyl", ebenfalls für sich allein genommen oder als Strukturelement für Cycloalkyl enthaltende Gruppen, bezeichnet zyklische gesättigte Kohlenwasserstoffreste . Die Ausdrücke "Alkenyl" und "Alkinyl", wiederum für sich allein genommen oder als Strukturelemente für Alkenyl bzw. Alkinyl enthaltende Gruppen, bezeichnen geradkettige oder verzweigte, mindestens eine C-C-Doppel- bzw. - Dreifachbindung enthaltende Kohlenwasserstoffreste . Die Ausdrücke "Alkoxy" und "Cycloalkyloxy" bezeichnen über eine Sauerstoffgruppe verknüpfte Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppen im Sinne der obigen Definitionen von "Alkyl" bzw. "Cycloalkyl".
Beispiele für Alkyl - als Gruppe per se und als Strukturelement für Alkyl enthaltende Gruppen - sind Methyl, Ethyl, Propyl, n- Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Octyl als unverzweigte und Isopropyl, tert.Butyl, Isobutyl, sec.Butyl und Isoamyl als verzweigte Reste. Bevorzugt sind Methyl und Ethyl. Beispiele für Cycloalkyl - als Gruppe per se und als Strukturelement für Cycloalkyl enthaltende Gruppen - sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl . Beispiele für Alkenyl - als Gruppe per se und als Strukturelement für Alkenyl enthaltende Gruppen - sind unter anderem Vinyl, 1-Methylvinyl, Allyl, 1-Butenyl und 2- Hexenyl als unverzweigte und Isopropenyl als verzweigte Reste. Beispiele für Alkinyl - als Gruppe per se und als Strukturelement für Alkinyl enthaltende Gruppen - sind Propargyl, 2-Butinyl oder 5-Hexinyl als unverzweigte und 2- Ethinylpropyl oder 2-Propargylisopropyl als verzweigte Reste.
Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet ein- zwei- oder mehrkernige aromatische Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, bevorzugt Phenyl.
Der Ausdruck "Heteroaryl", für sich allein oder als Strukturelement für Heteroaryl enthaltende Gruppen, bezeichnet 5- bis 11-gliedrige aromatische Systeme bestehend aus einem oder zwei Ringen, in denen 1 bis 3 Glieder Heteroatome sind, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. 1 bis 2 Benzolringe können an den Heterocyclus ankondensiert sein. Beispiele sind Pyidyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1, 3, 5-Triazinyl, Chinolinyl, Isochonolinyl Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolinyl, Imidazolinyl, 1, 2, 4-Triazolinyl, Tetrazolinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolinyl, Thiazolinyl, Isothiazolinyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Indolyl, Benzimidazolyl . Indazolyl, Benzotriazolyl und Benzothiazolyl, wobei die Verknüpfung entweder am Heteroteil oder am Benzoteil und bei den π-Überschussheteroaromaten über den Stickstoff oder über einen beliebigen Kohlenstoff erfolgen kann.
Der Ausdruck "Heterocyclyl", für sich allein und als Strukturelement für Heterocyclyl enthaltende Gruppen, bezeichnet einen 3- bis 8-gliedrigen, 1 bis 3 Heteroatome (ausgewählt aus 0, S und N) enthaltenden nicht aromatischen Ring, an den ein Benzolring ankondensiert sein kann. Beispiele sind Oxiranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Thiazolidinyl, Thiazolinyl und 1,2,3, 4-Tetrahydrochinolinyl .
Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aryl- und Heteroarylgruppen sind z.B. Halogen, Cι-C6-Alkyl, C!-C6- Halogenalkyl, Hydroxy, Ci-Cβ-Alkoxy, Ci-Cβ-Halogenalkoxy, Ci-Cε- Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C6- Alkoxycarbonyl, CN, OCN, Nitro, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Di-Ci-Cδ- alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl, Di-Cι-C6- alkylaminocarbonyl, Cι-C6-Alkylthio, Cι-C6-Alkylsulfoxyl, Cι-C6- Alkylsulfonyl, C3-C6-Cycloalkyl, ggf. substituiertes Benzyl, ggf. substituiertes Phenyl, ggf. substituiertes Phenoxy oder ggf. substituiertes Phenylcarbonyl, wobei die oben erwähnten axomatischen Ringe substituiert sein können mit 1 bis 3 identischen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Cι-C6-Alkyl, Ci- C6-Halogenalkyl, Ci-Cδ-Alkoxy, Cι-C6-Halogenalkoxy, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Di-Ci-Cg-alkylamino und CI-CÖ- Alkoxycarbonyl .
Substituenten der ggf. substituierten, durch NR4R5 und NR6R7 gebildeten 5- bis 7-gliedrigen Ringe und der Heterocyclylgruppen sind z.B. Halogen, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Halogenalkyl, Hydroxy, Ci- C6-Alkoxy, CN, OCN, Nitro, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Di-Cι-C6- alkylamino, Cι-C6-Alkylthio, Cι-C6-Alkylsulfoxyl, Cι-C6- Alkylsulfonyl, C3-C6-Cycloalkyl, ggf. substituiertes Benzyl, ggf. substituiertes Phenyl oder ggf. substituiertes Phenoxy, wobei die oben erwähnten aromatischen Ringe substituiert sein können mit 1 bis 3 identischen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Cι-C6-Alkyl, Cι-C5-Halogenalkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Halogenalkoxy, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Di-Cι-C6~alkylamino und C].-C6- Alkoxycarbonyl .
Substituenten der ggf. substituierten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste und der diese Reste enthaltenden Gruppen sind beispielsweise Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Halogen-Cι-C6- alkoxy, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Cyano .
Der am heterocyclischen Rest der Formel (A) oder (B) oder am Piperidinrest gegebenenfalls ankondensierte weitere Ring ist vorzugsweise ein Benzol- oder Cyclohexanring.
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor und Chlor. Halogenalkyl- und Halogenalkoxyreste, welche durch mehr als ein Halogenatom substituiert sind, können identische oder unterschiedliche Halogenatome tragen.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin R1 OH, gegebenenfalls mit Aryl substituiertes (Cι-C8)- Alkoxy, (C3-C8) -Cycloalkyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR4R5,
(B) oder (C) bedeutet. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Gruppe der Formel (C) bedeutet, worin R9 Formyl, (Cχ-C8) -Alkylcarbonyl, (C2-C8)- Alkenylcarbonyl, (C2-C8) -Alkinylcarbonyl, (Cι.-C8) -Alkoxycarbonyl,
(C2-C8) -Alkenyloxycarbonyl, (C2-C8) -Alkinyloxycarbonyl oder einen Carbonsäureamidrest der Formel -CON(R4R5) bedeutet, wobei R4 und R5 je Wasserstoff, (Cι~C8) -Alkyl, (C2-C8) -Alkenyl oder (C2-C8) - Alkinyl bedeuten, insbesondere solche, worin R9 Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Dimethylaminocarbonyl oder Acetyl bedeutet. R2 bedeutet beispielsweise Phenyl, 4-Tolyl, 2,4,6- Trimethylphenyl, 2, 4, 6-Triisopropylphenyl, 4-Methoxy-2, 3, 6- trimethylphenyl, 2, 2-Dimethyl-6-methoxychromanyl, 2,2,5,7,8- Pentamethylchromanyl, Anthrachinonyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 5- (Dimethylamino) -naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, oder einen Campherrest, vorzugsweise 2, 4 , 6-Triisopropylphenyl .
R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I und der hierfür benötigten Ausgangsprodukte der Formel 1_0 wird in dem nachstehenden Schema 1 näher erläutert.
Schema 1: Herstellung der Verbindungen der Formel (I]
Figure imgf000015_0001
10 (I) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Amidinstruktur (R3 = H) sind aus den Cyanoverbindungen 1_0 in an sich bekannter Weise erhältlich, wobei in der Regel durch Addition von H2S an die Cyangruppe zunächst die entsprechenden Thioamide erhalten werden, die durch S-Alkylierung, z.B. S-Methylierung mit Methyliodid, in die entsprechenden Thioimidoester und anschliessend durch Behandlung mit Ammoniak oder einem Salz davon, z.B. mit Ammoniumacetat in alkoholischer Lösung, in die entsprechenden Amidinoverbindungen übergeführt werden (vgl. z.B. WO 94/18185, S. 23f; WO 00/17158, S. 5ff) . Ausserdem können gegebenenfalls aus den Cyanoverbindungender Formel 1_0 durch saure Alkoholyse, z.B. mit Methanol oder Ethanol in Gegenwart von HCl-Gas und in bestimmten Fällen eines inerten Lösungsmittels, die entsprechenden Imidoestersalze, z.B. also die Imidoesterhydrochloride, hergestellt werden, deren Umsetzung mit Ammoniak, z.B. in alkoholischer Lösung, zu den entsprechenden Amidinoverbindungen führt. Weiterhin lassen sich diese Amidinoverbindungen durch Reduktion, beispielsweise durch Palladium-katalysierte Hydrierung, der entsprechenden Hydroxyamidinverbindungen (Formel I, R3 = OH) oder deren acylierten Derivate, wie zum Beispiel der entsprechenden Acetyloxyamidinverbindungen, erhalten .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit
Hydroxyamidinstruktur (R3 = OH) sind aus den Cyanoverbindungen der Formel 1_0 mittels Hydroxylamin, z.B. durch Umsetzung mit einer alkoholischen Hydroxylamin-Lösung, zugänglich (vgl. z.B. WO 00/61577, S. 36) .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Amidrazonstruktur (R3 = NH2) sind aus den Cyanverbindungen über die Thioimidoester oder die Imidoester, wie oben erwähnt, oder direkt durch Reaktion mit einer alkoholischen Hydrazin-Lösung zugänglich (vgl. z.B. Pavlov, P. A.; Kul'nevich, V. G; Khim. Geterotsikl. Soedin. (1986), (2), 181-186).
Eine Cyanoverbindung der Formel 10_ lässt sich herstellen, indem (aa) ein Hydrazid der Formel 1_ mit einem Sulfochlorid der allgemeinen Formel R2S02C1 oder einem Sulfonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (R2S02)20, worin R2 die eingangs genannte Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird; oder (bb) ein Sulfonylhydrazid der Formel 8_ mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R1COCl oder einem Anhydrid der allgemeinen Formel (R1CO)20, worin R1 die eingangs genannte Bedeutungen hat, umgesetzt wird; oder (cc) ein Sulfonyl-chlorcarbonyl-hydrazid der Formel _9 mit einem Nukleophil der allgemeinen Formel RαH, worin R1 die eingangs genannte. Bedeutung hat, umgesetzt wird. Die obigen Reaktionstypen (aa) bis (cc) sind an sich bekannt, und die Cyanoverbindung 1_0 lässt sich -analog dazu herstellen.
Ein Sulfonyl-chlorcarbonyl-hydrazid der Formel 9_ kann hergestellt werden, indem ein Sulfonylhydrazid der Formel 8_ mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen zur Reaktion gebracht wird, z.B. in Analogie zu der in J. Org. Chem. 41, 3763 (1976) beschriebenen Methode.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 7_ und _8 lassen sich, wie in Schema 1 gezeigt, nach an sich bekannten Wegen und Methoden synthetisieren.
Die erfindungsgemässen Urokinaseinhibitoren eignen sich zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe oder für diagnostische Zecke. Sie können zu Arzneimitteln, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon und gegebenenfalls mindestens einen für ein Arzneimittel geeigneten Hilfsstoff, bzw. zu diagnostischen Mitteln, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon und gegebenenfalls mindestens einen für ein diagnostisches Mittel geeigneten Hilfsstoff, verarbeitet werden. Die Verbindungen der Formel I oder deren Salze bzw. die sie enthaltenden Mittel können für die Diagnostik, Therapie und Prävention von Urokinase- oder Urokinaserezeptor-assoziierten Krankheiten verwendet werden, so für die Tumorbekämpfung, denn sie sind in der Lage, hocheffizient das Wachstum und/oder die Ausbreitung von malignen Tumoren zu hemmen, z.B. die Tumorausbreitung beim Pankreaskarzinom, das Tumorwachstum des Mammakarzinoms sowie die Metastasierung von Tumoren. Insbesondere eignen sie sich für die Bekämpfung von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen und der Metastasenbildung, sowie für die Bekämpfung von Pemphigus vulgaris.
Die erwähnten Mittel können eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I oder Salze davon in Kombination mit mindesten.s einer weiteren pharmakologisch wirksamen Substanz enthalten, z.B. mit mindestens einer Radiomarkierung und/oder mindestens einer zytotoxischen Substanz.
Bei den Arzneimitteln, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon, handelt es sich um oral, topisch, rektal oder parenteral, z.B. subkutan oder intravenös, verabreichbare Arzneimittel. Diese Arzneimittel können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Suppositorien, Lösungen, Pflastern oder anderen transdermalen Systemen vorliegt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen und Salze können gegebenenfalls zusammen mit anderen Antitumormitteln oder mit anderen Behandlungsarten, z.B. Bestrahlung oder chirurgischen Eingriffen, eingesetzt werden. Bemerkenswert ist, dass die erfindungsgemässen Verbindungen und Salze die Blutgerinnung nur geringfügig beeinflussen, da sie für eine effektive Hemmung von Thrombin und Faktor Xa zu hohe Ki- Werte haben.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher illustrieren, ihren Umfang jedoch in keiner Weise beschränken.
Herstellungsbeispiele Schema 2 :
Figure imgf000020_0001
XII XIV
Figure imgf000020_0002
v XVI XVII
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000021_0001
V VI
Die Verbindungen gemäss Schema 2 wurden wie folgt hergestellt
3-Cyanobenzaldehyd- (1, 1-dimethyl) -ethoxycarbonyl-hydrazon XII : 1 mmol 3-Cyanobenzaldehyd und lmmol t-Butylcarbazat werden in 2.5 ml Essigester zum Rückfluss erhitzt. Die entstandene Suspension wird auf 0°C gekühlt, und der Festkörper abfiltriert. Die Mutterlauge wird aufkonzentriert, und die entstandenen Kristalle werden erneut .abfiltriert. Ausbeute 74%.
XH-NMR (500 MHz, dmso) : 1.48 (s, 9H) , 7.62 (t, 1H) , 7.83 (dt, 1H) , 7.95 (dt, 1H) , 8.01 (t, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.5 (breit, 1H) . 13C-NMR: 28.5 (3C) , 80.1, 112.3, 118.8, 130.34 (2), 130.36, 130.8, 132.9, 136.3, 152.6.
1- (3-Cyanobenzyl) -2- [ (1, 1-dimethyl) -ethoxycarbonyl] -hydrazin XIV: lg XII wird in 10 ml Ethanol mit 0.1 mol% Pd/C bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über eine Nutsche mit Celite abfiltriert, und der Filterkuchen wird mit Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, und der Rückstand wird getrocknet. Ausbeute: 98%.
XH-NMR (500 MHz, dmso): 1.39 (s, 9H) , 3.95 (s, 2H) , 5.10 (s, 1H) , 7.51 (t, 1H) , 7.64 (dt, 1H) , 7.71 (dt, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 8.5 (breit, 1H) . 13C-NMR : 28 . 5 ( 3C ) , 4 6 . 0 , 78 . 7 , 111 . 4 , 119 . 4 , 129 . 5 ( 2C ) , 130 . 8 ( 2C ) , 144 . 6 , 152 . 6 .
l-Ethoxycarbonyl-4- [1- (3-cyanobenzyl) -2- ( (1, 1-dimethyl) - ethoxycarbonyl) -1-hydrazino-carbonyl] -piperazin XVII: Zu einer Lösung von 1 mmol Triphosgen in 2 ml CH2C12 wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2 mmol XIV und 3 mmol Diisopropylethylamin (DIPEA) in 4 ml CH2C12 zugetropft. Nach 15 Minuten wird eine Lösung von 2 mmol Piperazin-1- carbonsäureethylester und 3 mmol DIPEA in 4 ml CH2C12 zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, mit 10 %iger Zitronensäure und gesättigter NaHC03-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und anschliessend eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Hexan 2:3) gereinigt. ^•H-NMR (500 Mhz, dmso): 1.15 (t, 3H) , 1.32 (s, 9H) , 3.2-3.4 (m, br, 9H) , 4.05 (q, 2H) , 4.3-4.4 (br, 2H) , 7.53 (t, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.75 (s, 1H) .
13C-NMR: 14.9, 28.3 (3C) , 40.7, 45.6 (2C) , 53.7 (2C) , 61.2, 89.0, 111.2, 119.2, 130.0, 131.5, 132.2, 133.6, 155.0, 157.6, 165.5. MS (ESI): 432.5 [M+ + H] , 376, 332, 185, 159.
l-Ethoxycarbonyl-4- [1- (3-cyanobenzyl) -1-hydrazino] -carbonyl- piperazin XVI: 1 g XVII wird in 10 ml CH2C12 gelöst und bei 0 °C mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10 %iger Zitronensäure extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von gesättigter Na2C03-Lösung basisch gestellt und mit CH2CI2 extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt, und der Rückstand wird am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 82%. 1H-NMR (500 Mhz, dmso): 1.19 (t, 3H) , 3.0-3.5 (m, br, 10H) , 4.05 (q, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 7.52 (t, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H) . 13C-NMR: 14.9, 40.7, 45.9 (2C) , 56.0 (2C) , 61.2, 111.4, 119.3, 129.6, 131.2, 132.4, 133.9, 155.0, 163.5, 169.1, 176.6. MS (ESI) : 332.4 [M+ + H] , 185, 159, 142, 101.
l-Ethoxycarbonyl-4- [1- (3-cyanobenzyl) -2- (2,4,6- triisopropylphenylsulfonyl) -1-hydrazino-carbonyl] -piperazin V: 1 mmol XVI wird in 4 ml CH2C12 gelöst und mit 1.5 mmol Triisopropylphenylsulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Rückfluss erhitzt, mit 3.5 mmol DIPEA versetzt und 48 Stunden bei Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 %iger Zitronensäure gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Hexan 1:3) gereinigt. XH-NMR (500 Mhz, dmso): 1.2-1.4 (m, 21H) , 2.9 ( , 1H) , 3.0-3.5 (m, 10H) , 3.9 (m, 2H) , 4.1 (q, 2H) , 4.5 (br, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 7.40-7.48 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.71 (dt, 1H) . MS (ESI): 598.6 [M+ + H] , 330, 251, 233, 185, 159.
l-Ethoxycaxbonyl-4- [1- (3- (ethoxy-imino-methyl) -benzyl) -2- (2, 4, 6- triisopropylp enylsulfonyl) -1-hydrazino-carbonyl] -piperazin XXI :
Salzsäure-Gas wird für 30 Minuten durch eine gekühlte Lösung von
1 mmol V in 30 ml Ethanol geleitet. Die Lösung wird für 1 h bei
Raumtemperatur gerührt und anschliessend eingedampft. Ausbeute:
100%.
MS (ESI): 644.6 [M+ + H] , 481, 348, 163.
l-Ethoxycarbonyl-4- [1- (3- (amino-imino-methyl) -benzyl) -2- (2, 4, 6- triisopropylphenylsulfonyl) -1-hydrazino-carbonyl] -piperazin hydrochlorid VII: 1 mmol XXI wird in 15 ml Ethanol gelöst, mit 3 mmol NH4OAc versetzt und 4 h bei 60 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC (H20, Acetonitril) gereinigt. Ausbeute: 47%. XH-NMR (500 MHz, dmso): 1.1-1.3 (m, 21H) , 2.91 (qq, IH) , 3.0-3.4 (m, 10H) , 3.99 (qq, 2H) , 4.04 (q, 2H) , 7.20 (s, 2H) , 7.30 (d,
IH), 7.48 (t, IH), 7.63 (s, IH) , 7.70 (d, IH) , 9.18 (s, IH) ,
9.38 (s, IH) , 9.56 (s, IH) .
13C-NMR: 28.5, 23.8 (4C) , 25.5 (2C) , 29.7, 33.8 (2C) , 45.3, 56.4 (2C), 56.7 (2C), 61.2, 124.0 (2C) , 126.0, 127.6, 128.0, 129.3,
133.0, 133.8, 137.3, 150.6 (2C) , 155.4, 154.9, 160.8, 165.9.
MS (ESI): 615.6 [M+ + H, freie Base].
l-Ethoxycarbonyl-4- [1- (3- (amino-hydroxyimino-methyl) -benzyl) -2- (2,4, 6-triisopropylphenylsulfonyl) -1-hydrazino-carbonyl] - piperazin hydrochlorid VI: 1 mmol V wird in 30 ml Ethanol gelöst, mit 5 mmol Hydroxylamin-hydrochlorid und 2 ml 10 % NaC03 versetzt und 2 Stunden bei Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in 70 ml EtOAc gelöst und mit 60 ml Wasser und 50 ml IN HCl gewaschen. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC (H20, Acetonitril) gereinigt. Ausbeute: 60%.
1H-NMR (500 MHz, dmso): 1.2-1.4 (m, 21H) , 2.9 (m, IH) , 3.0-3.5 (m, 10H), 3.9-4.1 (m, 4H) , 4.4 (br, IH) , 7.05 (m, 3H) , 7.28-7.35 (m, IH) , 7.53 (m, 2H) , 9.3 (s, IH) . MS (ESI): 631.6 [M+ + H] , 335, 150.
Nach den oben erwähnten Methoden können die in Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen hergestellt werden.
Tabelle 1
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Bestimmung der Urokinase-Hemmwirkung
Zur Bestimmung der Inhibitoraktivität werden 200 μl Tris-Puffer (0.05 mol/1, den Inhibitor enthaltend, 0.154 mol/1 NaCl, 5% Ethanol, pH 8.0), 25 μl Substrat (Pefachrome UK oder Bz-ßAla- Gly-Arg-pNA in H0; Pentapharm Ltd., Basel, Schweiz) und 50 μl sc-Urokinase (Ribosepharm GmbH, Haan, Deutschland) bei 25 °C inkubiert. Nach 3 min wird die Reaktion durch Zugabe von 25 μl Essigsäure (50%) unterbrochen und die Absorption bei 405 nm mittels Microplate Reader (MR 50001 Dynatech, Denkendorf, Deutschland) bestimmt. Die Ki-Werte werden nach Dixon durch lineare Regression mittels eines Computerprogramms ermittelt. Die Ki-Werte sind das Mittel aus mindestens 3 Bestimmungen.
Nach der oben erwähnten Methode können die in Tabelle 2 erwähnten Ki_Werte ermittelt werden.
Tabelle 2
Figure imgf000026_0001

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000027_0001
die bezüglich R1 als Racemate sowie als L- bzw. D-konfigurierte Verbindungen und als E/Z-Gemische sowie als E- bzw. Z-Isomere vorliegen und .in denen
R1 (a) OH oder gegebenenfalls mit Aryl substituiertes
(Cι-C8) -Alkoxy oder (C3-C8) -Cycloalkyloxy bedeutet; oder
(b) eine Gruppe der Formel -N(R4R5) bedeutet, in welcher R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cι-C8) - Alkyl, mit gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiertem Aryl substituiertes (Cι~ C8) -Alkyl, (C3-C8) -Cycloalkyl, (C3-C8) -Cycloalkyl- (Ci- C4) -alkyl, NH2, NHR6 oder NR6R7 bedeuten, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander (Cι-C8) -Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiertes Aryl, gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiertes Heteroaryl bedeuten, oder R6 und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Thiazolin-, Thiazolidin-, Oxazolin-, Oxazolidin- oder Morpholinring bedeuten, welcher gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiert sein kann; oder
(c) eine Gruppe der Formel
R8
Figure imgf000028_0001
(A)
bedeutet, in welcher m die Zahl 1 oder 2 bedeutet und in welcher eine der Methylengruppen mit einem Hydroxyl- , Carboxyl- oder (Cχ-C8) -Alkylrest oder einem mit gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiertem Aryl substituierten (Cι~ C8) -Alkylrest substituiert sein kann und R8 eine der oben unter (a) und (b) angegebenen Bedeutungen von R1 hat, wobei in 2,3- oder 3, 4-Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom, gegebenenfalls ein weiterer aromatischer oder cycloaliphatischer Ring ankondensiert ist; oder
(d) eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0002
( B )
bedeutet, in welcher p und r unabhängig voneinander 1 oder 2 sind und in welcher eine der Methylengruppen mit einem Hydroxyl-, Carboxyl-,
(Ci-Cβ) -Alkyl- oder einem mit gegebenenfalls 1- bis 3- fach identisch oder unterschiedlich substituiertem Aryl substituierten (Cι-C8) -Alkylrest substituiert sein kann und R8 eine der oben unter (a) und (b) angegebenen Bedeutungen von R1 hat, wobei in 2,3- oder 3,4- Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom, gegebenenfalls ein weiterer aromatischer oder cycloaliphatischer Ring ankondensiert ist; oder
(e) eine Piperidylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls in einer der Stellungen 2, 3 und 4 mit einem (Cχ-C8)- Alkylcarbonyl-, einem (Cι-C8) -Alkoxycarbonyl-, einem (Cχ-C4) -Alkyl- oder einem Hydroxylrest substituiert ist, wobei in 2,3- oder 3, 4-Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom, gegebenenfalls ein weiterer aromatischer oder cycloaliphatischer Ring ankondensiert ist; oder
(f) eine Gruppe der Formel
Figure imgf000029_0001
(C) bedeutet, worin R9 H, (C_-C8) -Alkyl, (C2-C8) -Alkenyl, (C2-C8) -Alkinyl, Formyl, (Cι-C8) -Alkylcarbonyl, C2-C8) - Alkenylcarbonyl, (C2-C8) -Alkinylcarbonyl, Cyano, (Cι~C8) - Alkoxycarbonyl, (C2-C8) -Alkenyloxycarbonyl, (C2-C8) - Alkinyloxycarbonyl, (C3-C8) -Cycloalkyl, (C3-C8) Cycloalkylcarbonyl, (C3-C8) -Cycloalkyloxycarbonyl; (C3- C8) -Heterocyclyl, (C3-C8) Heterocyclylcarbonyl, (C3-C8)- Heterocyclyloxycarbonyl mit jeweils 1 bis 3 Heteroatomen; Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl; Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, mit jeweils 1 bis 3 Heteroatomen; einen Carbonsäureamidrest der Formel -CON(RR5) oder einen Thiocarbonsäureamidrest der Formel -CSN(R4R5) bedeutet, in welchen R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cx-Cs) -Alkyl, (C2-C8) -Alkenyl, (C2-C8)- Alkinyl, (C3-C8) -Cycloalkyl, Aryl, oder Heteroaryl bedeuten oderR4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bedeuten, der 1 bis 2 weitere Heteroatome (N, 0, S) enthalten kann und der gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiert sein kann oder einen -S02Y-Rest bedeutet, in welchem Y (Cj-Cβ)- Alkyl, (C2-C8) -Alkenyl, (C2-C8) -Alkinyl, (C3-C8) - Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder N(R4R5) bedeutet; wobei alle Alkyl- Alkenyl- und Alkinylreste der Alkyl, Alkenyl bzw Alkinyl enthaltenden Gruppen 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiert und alle Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylreste der Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl bzw Heteroaryl enthaltenden Gruppen 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituiert sein können; R2 einen gegebenenfalls 1- bis 3-fach identisch oder unterschiedlich substituierten Aryl- oder Heteroarylrest oder einen Campherrest bedeutet; und
R3 Wasserstoff, Amino oder Hydroxy bedeutet;
wobei diese Verbindungen sowohl als freie Basen als auch als Salze mit Mineralsäuren oder als Salze mit organischen Säuren vorliegen können.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 OH, gegebenenfalls mit Aryl substituiertes (Cι-C8) -Alkoxy, (C3-C8) -Cycloalkyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR4R5, (B) oder (C) bedeutet.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R1 eine Gruppe der Formel (C) bedeutet, worin R9 Formyl, (Cι-C8) -Alkylcarbonyl, (C2- C8) -Alkenylcarbonyl, (C2-C8) -Alkinylcarbonyl, (Cχ-C8)- Alkoxycarbonyl, (C2-C8) -Alkenyloxycarbonyl, (C2-C8)- Alkinyloxycarbonyl oder einen Carbonsäureamidrest der Formel -CON(R4R5) bedeutet, wobei R4 und R5 je Wasserstoff, (Cι-C8) -Alkyl, (C2-C8) -Alkenyl oder (C2-C8) -Alkinyl bedeuten.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 3, worin R9 Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Dimethylaminocarbonyl oder Acetyl bedeutet.
5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 Phenyl, 4-Tolyl, 2 , 4 , 6-Trimethylphenyl, 2,4,6- Triisopropylphenyl, 4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl, 2,2- Dimethyl-6-methoxychromanyl, 2,2,5,7, 8-Pentamethylchromanyl, Anthrachinonyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 5- (Dimethylamino) - naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, oder einen Campherrest bedeutet .
6. Verbindungen gemäss Anspruch 5, worin R2 2,4,6- Triisopropylphenyl bedeutet.
7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3 Wasserstoff bedeutet.
8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von physiologisch verträglichen Säuresalzen vorliegen.
9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe oder für diagnostische Zecke .
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Salz davon und gegebenenfalls mindestens einen für ein Arzneimittel geeigneten Hilfsstoff.
11. Diagnostisches Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Salz davon und gegebenenfalls mindestens einen für ein diagnostisches Mittel geeigneten Hilfsstoff.
12. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Mittels für die Diagnostik, Therapie und Prävention von Urokinase- oder Urokinaserezeptor-assoziierten Krankheite .
13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Herstellung eines Mittels für die Tumorbekämpfung.
14. Verwendung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Mittels für die Bekämpfung von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen und der Metastasenbildung.
15. Verwendung nach Anspruch 12 zur Herstellung eines Mittels für die Bekämpfung von Pemphigus vulgaris.
16. Mittel bzw. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit mindestens einer weiteren pharmakologisch wirksamen Substanz einsetzt .
17. Mittel bzw. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit mindestens einer Radiomarkierung und/oder mindestens einer zytotoxischen Substanz einsetzt.
18. Mittel bzw. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 und 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein oral, topisch, rektal oder parenteral verabreichbares Arzneimittel handelt.
19. Mittel bzw. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Suppositorien, Lösungen, Pflastern oder anderen transdermalen Systemen vorliegt.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I und von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff oder Amino bedeutet, eine Cyanoverbindung der
Figure imgf000034_0001
10
Formel worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, durch Addition von H2S an die Cyangruppe in das entsprechende Thioamid überführt, aus welcher durch S- Alkylierung mit ein Thioimidoester erhalten wir, welcher anschliessend durch Behandlung mit Ammoniak oder Hydrazin oder einem Salz davon in die Amidino- bzw. Amidrazonverbindung übergeführt wird; oder
(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff oder Amino bedeutet, eine Cyanoverbindung der Formel 1_0 durch saure Alkoholyse in ein Säureadditionssalz des entsprechenden Imidoesters überführt, dessen Umsetzung mit Ammoniak oder Hydrazin zur Amidino- bzw. Amidrazonverbindung führt; oder
(c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3
Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin R3 OH bedeutet, oder eine entsprechende Alkanoyloxyverbindung, reduziert; oder
(d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R OH oder NH2 bedeutet, eine Cyanoverbindung der Formel 3.0 mittels Hydroxylamin oder Hydrazin in die entsprechende Hydroxyamidin- bzw. Amidrazonverbindung überführt; und (e) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt und/oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die entsprechende Verbindung der Formel I oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
21. Verbindungen der in Anspruch 20 definierten Formel 10.
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