WO2002055088A1 - Remedes destines au traitement de la suppression de la moelle osseuse et de maladies infectieuses et agents permettant d'augmenter la concentration leucocytaire du sang - Google Patents

Remedes destines au traitement de la suppression de la moelle osseuse et de maladies infectieuses et agents permettant d'augmenter la concentration leucocytaire du sang Download PDF

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Takumi Yamashita
Chihiro Nishimura
Tetsushi Saino
Yasuhiko Muraoka
Tomio Takeuchi
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Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai
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Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for bone marrow suppression, an infectious disease therapeutic agent, and a leukocyte count increasing agent comprising a sulfostine-related compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • leukopenia the pathogenesis of leukopenia is classified into those caused by reduced production of leukocytes and those with enhanced leukocyte rupture function.
  • Factors that cause decreased production of leukocytes include congenital diseases, irradiation, aplastic anemia, and administration of antitumor agents and antibiotics.
  • factors that increase leukocyte rupture include infectious diseases and immunity abnormalities.
  • G-CSF granulocyte colony stimulating factor
  • macrophage colony stimulating factor is a promising treatment for leukopenia.
  • erythropoietin is used for erythrocytopenia.
  • interleukin-16, interleukin-11, thrombopoetin, etc. are being applied as pharmaceuticals.
  • therapeutic agents for myelosuppression interleukin-13, granulocyte 'macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), and the like are being applied.
  • Sulfostin can be obtained by culturing microorganisms belonging to the genus Streptomyses, and analogous compounds can also be obtained by chemical synthesis. It is. Sulfostin and its analogous compounds are hereinafter referred to as sulfostine-related compounds. These sulfostin-related compounds have a dipeptidyl peptidase IV inhibitory activity, and thus have physiological activities as immunomodulators, hormone modulators, anti-HIV drugs, anti-allergic drugs, anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs, etc. It is expected as a substance (W099 / 25719, JP 2000-327689).
  • An object of the present invention is to provide a new prophylactic or therapeutic agent for myelosuppression, a therapeutic agent for infectious diseases, and a leukocyte count increasing agent.
  • the present inventors have conducted intensive studies using a myelosuppression model induced by an anticancer drug.
  • the sulfostine-related compound represented by the general formula (I) has an effect of recovering and curing leukopenia. It was confirmed that it could be a prophylactic and therapeutic agent for myelosuppression.
  • the present inventors have confirmed that the sulfostine-related compound has an effect of increasing the number of leukocytes in normal mice, and found that the compound is a leukocyte-number increasing agent. Was found.
  • the present invention relates to the following (1) to (9).
  • n an integer of 0 to 3.
  • An active ingredient comprising a sulfostine-related compound represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof Prophylactic or therapeutic agent for myelosuppression.
  • n is an integer of 1 to 3.
  • n an integer of 0 to 3.
  • ⁇ is a compound showing an integer of 1 to 3.
  • ⁇ represents an integer of 0 to 3.
  • ⁇ represents an integer of 0 to 3.
  • a sulfostine-related compound represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof in the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for myelosuppression, a therapeutic agent for infectious disease or a leukocyte increasing agent.
  • n an integer of 0 to 3.
  • a method for preventing or treating bone marrow suppression, a method for treating infectious diseases, or a method for increasing the number of leukocytes comprising administering a therapeutically effective amount of a sulfostine-related compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • FIG. 1 shows the increase in G—CSF blood concentration of sulfostine.
  • the prophylactic or therapeutic agent for myelosuppression refers to, when the agent is administered to a human body or an animal, induces production of blood cells such as leukocytes, erythrocytes, and platelets in the body, thereby causing leukopenia, erythropenia, and platelets.
  • a drug that can treat reduction include, for example, radiation therapy, bone marrow transplantation, bone marrow suppression by cancer chemotherapy and antibiotics, or anemia such as renal anemia, hemorrhagic anemia, hemolytic anemia, and deficiency anemia.
  • a leukocyte count increasing agent is a drug having a property of increasing white blood cell production in the body, for example, a congenital disease, irradiation, aplastic anemia, a leukocyte caused by an antitumor agent, an antibiotic or the like. It can be used as a preventive and therapeutic agent for various diseases based on decreased production of, production of infectious diseases, various diseases in which the function of destructing leukocytes due to immune abnormalities, etc. is enhanced. Specifically, the leukocyte count increasing agent can be used, for example, as an agent for preventing and treating a decrease in the number of leukocytes in blood, and as a therapeutic agent for infectious diseases by increasing the number of leukocytes in blood above normal.
  • the therapeutic agent for infectious diseases refers to a drug capable of increasing the production of white blood cells in the body, thereby enhancing the protective effect against infections such as bacteria and fungi, or capable of exhibiting a therapeutic effect.
  • leukocytes include neutrophils, eosinophils, basophils, monocytes, and lymphocytes.
  • the sulfostine-related compound represented by the general formula (I) used in the present invention can be obtained by producing according to the production method described in WO 99/25719 or JP-A-2000-327689.
  • n represents an integer of 0 to 3, and preferably represents an integer of 1 to 3.
  • the compound represented by the general formula (I) has an optically active moiety [ ⁇ a living site (chiral center) at a carbon atom (C) and a phosphorus atom (P) at the base of the amino group,
  • optical isomers and racemates is also included as the compound of the present invention.
  • specific examples of the compound represented by the general formula (I) are as follows.
  • a therapeutic agent for infectious diseases or an agent for increasing leukocyte count as a pharmacologically acceptable salt.
  • the salts that may be administered include, for example, inorganic acid salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., organic acid salts such as p-toluenesulfonic acid, inorganic metal salts such as Na, K, Ca, methylamine, Organic amine salts such as ethylamine and diethanolamine.
  • Formulation and administration when the above-mentioned sulfostine-related compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is applied as the preventive or therapeutic agent for bone marrow suppression, the therapeutic agent for infectious disease or the leukocyte increasing agent of the present invention As the method, various conventionally known methods can be used. Administration methods include injection, oral administration, and rectal administration. The preparation may take the form of injections, powders, granules, tablets, suppositories and the like.
  • auxiliaries used for medicine that is, carriers and other auxiliaries, such as stabilizers, preservatives, and soothing agents, as long as the sulfostine-related compound is not adversely affected during formulation.
  • An emulsifier and the like can be used as needed.
  • the content of a sulfostine-related compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in a drug product can be varied over a wide range depending on the form of the drug product and the like. 0.1% by weight, preferably 0.1 to 70% by weight, and the balance includes carriers usually used for pharmaceuticals and other adjuvants.
  • the dosage of the sulfostine-related compound or its salt varies depending on the symptoms, but is about 0.01 to 80 mg / day for an adult per person. If you need continuous throw, 1 It is desirable to reduce daily usage.
  • the sulfostine-related compound as a preventive or therapeutic agent for myelosuppression or an agent for increasing leukocyte count according to the present invention can also be administered prophylactically to patients who are expected to have myelosuppression or the like.
  • myelosuppression it is well known that bone marrow function declines frequently when treating various diseases with radiation therapy, antitumor agents, and antibiotics.
  • a prophylactic effect can be exerted by pre-administering or administering a sulfostine-related compound to a patient who is predicted to have such bone marrow dysfunction during treatment.
  • mice Eight-week-old male mice of ICR mice (Crj: CD-I) were subjected to the test.
  • the group consisted of three groups, and the number of animals was 3 to 4 animals / group.
  • On day 0 a single intraperitoneal injection of 200 mg / kg of cyclophosphamide was administered to all groups.
  • the first group control group
  • the second group was given 30 mg / kg of sulfostine.
  • 100 mg / kg / day of sulfostine was repeatedly administered intravenously for 5 days (Day:! -5).
  • Blood samples were collected from the retro-orbital venous plexus on Day 0 (before cyclophosphamide administration), 2, 4, 6 and 8 ( ⁇ , 'group 2 only on Day 0, 4 and 6), and leukocyte counts were determined over time.
  • the leukocytosis effect of sulfostine on leukopenia of cyclophosphamide was examined by quantitative measurement.
  • ND 254 ⁇ 75.5 (6683 ⁇ 4)
  • the display is shown as a percentage based on the mean soil S.D and Day 0.
  • ND has no overnight. That is, while the white blood cell count of the control group was 100, 26, 26, 48, and 154% in Day 0, 2, 4, 6, and 8, respectively, whereas the white blood cell count in the 30 mg / kg / day group of sulfostin was Day 0, 4, , 6 were 100, 30, and 95%, and Day 0, 2, 4, 6, and 8 showed 100, 55, 26, 126, and 668% in the 100 mg / kg / day group.
  • mice Seven-week-old male ICR mice (Crj: CD-I) were used for the test.
  • the group consisted of five groups, the first group consisting of physiological saline as a solvent, the second group consisting of 2 mg / kg / day of sulfostine, the third group consisting of 10 mg / kg / day of sulfostine, and the fourth group.
  • the group was set to 50 mg / kg / day of sulfostine
  • the fifth group was set to 250 mg / kg / day of sulfostine
  • the number of animals was set to 4 animals / group.
  • the administration was repeated intravenously for 5 days, and on the day after the end of the administration period, blood was collected from the abdominal aorta under anesthesia and the white blood cell count was measured.
  • Sulfostine was 1.4-fold higher in the 2 mg / kg / day group than the control group, 1.9-fold in the 10 mg / kg / day group, 4.9-fold in the 50 mg / kg / day group, and 4.9-fold in the 250 mg / kg / day group. It showed a 5.9-fold increase in white blood cell count.
  • sulfostin has a strong leukocyte count increasing effect, bone marrow suppression, infectious disease It has been clarified that it is useful as a prophylactic or therapeutic agent.
  • mice Seven-week-old male ICR mice (Crj: CD-I) were used for the test.
  • the group consisted of four groups, the first group consisting of a physiological saline solution, the second group consisting of 10 mg / kg / day of sulfostine, the third group consisting of 30 mg / kg / day of sulfostine, In the fourth group, 90 mg / kg / day of sulfostine was set, and the number of animals was 5 / group.
  • the administration was repeated intravenously for 5 days, and the blood was collected from the abdominal aorta under anesthesia the day after the administration. The obtained blood was centrifuged to collect plasma, and G-CSF was measured using a mouse G-CSFELISA measurement kit (R & D SYSTEMS).
  • Sulfostin increased the G—CSF value of the control group by 1.03 times in the 10 mg / kg group, 6.1 times in the 30 mg / kg group, and 7.0 times in the 90 mg / kg group.
  • the effect of increasing the number of neutrophils by sulfostin is expressed through a strong secretory effect of G-CSF, and it is useful as a preventive or therapeutic agent for bone marrow suppression, infectious disease, etc. Became clear.
  • the compound of the present invention sulfostine was dissolved in physiological saline containing 30% (W / V) polyethylene glycol 400 to prepare a 0.05% solution of the compound, and sterilized and filtered. A formulation for intravenous infusion containing 5 mg of the compound was prepared.
  • Formulation Example 2 The compound of the present invention, sulfostine, was dissolved in physiological saline containing 30% (W / V) polyethylene glycol 400 to prepare a 0.05% solution of the compound, and sterilized and filtered. A formulation for intravenous infusion containing 5 mg of the compound was prepared.
  • sulfostin-related compounds have been confirmed to have an effect of restoring and increasing the number of leukocytes in the living body, and have been used as agents for preventing or treating myelosuppressive diseases, for treating infectious diseases such as bacteria and fungi, and as agents for increasing the number of leukocytes. It turned out to be useful.

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Description

明 細 書 骨髄抑制治療剤、 感染症治療剤及び白血球数増加剤 技術分野
本発明は、 スルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成 分とする骨髄抑制に対する予防剤又は治療剤、 感染症治療剤並びに白血球数増加 剤に関する。
背景技術
種々の原因により骨髄機能が抑制されることで、 重篤な全身状態の悪化を来し、 生命を脅かす危険に陥ることが知られている。 これら骨髄抑制症状の病態として は再生不良性貧血、 血小板減少症、 白血球減少症等が知られている。
このうち、 白血球減少症の発症機序は白血球の産生低下によるものと、 白血球 の破壌機能が亢進したものとに分類される。 白血球の産生低下をきたす要因とし ては、 先天性疾患、 放射線照射、 再生不良性貧血、 抗腫瘍剤や抗生物質などの投 与等が挙げられる。 一方、 白血球破壌の亢進をきたす要因としては、 感染症、 免 疫異常等が挙げられる。
白血球減少症の治療法としては、 現在のところ、 顆粒球コロニー刺激因子 （G - C S F ) 又はマクロファージコロニー刺激因子の投与が有力な手段である。 一 方、 赤血球減少症に対してはエリスロポエチンが使用されている。 また、 血小板 減少症に対してはインターロイキン一 6、 インターロイキン一 1 1、 トロンボポ ェチン等が医薬品として応用されつつある。 更に、 骨髄抑制治療剤としては、 ィ ンターロイキン一 3、 顆粒球 'マクロファージコロニー刺激因子 （GM— C S F ) などが応用されつつある。
一方、 細菌や真菌等の感染症に防御効果の認められる化合物としては、 例えば、 糖の 1位が N—ァシルー Nアルキルァミノ基で置換された化合物が知られている (特公平 1-40036) 。
スルフォスチンはストレプトミセス （S t r e p t o m y s e s ) 属に属する 微生物を培養することにより得られ、 また類縁ィヒ合物も化学的合成によって得ら れる。 スルフォスチン及ぴその類縁化合物を以下スルフォスチン関連化合物とレヽ う。 これらのスルフォスチン関連化合物はジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害活 性作用を有することにより、 例えば免疫調節剤、 ホルモン調節剤、 抗 H I V薬、 抗アレルギー薬、 抗炎症薬、 抗リウマチ薬などとしての生理活性物質として期待 されている （W0 99/25719、 特開 2000— 327689) 。
発明の開示
本発明は、 新たな骨髄抑制に対する予防剤又は治療剤、 感染症治療剤並びに白 血球数増加剤の提供を目的とする。
本発明者らは、 制癌剤によって誘導された骨髄抑制モデルを用いて、 鋭意研究 を行った結果、 一般式 （I ) で表されるスルフォスチン関連化合物が、 白血球減 少症を回復 ·治癒させる作用効果があることを確認し、 骨髄抑制に対しての予防 剤及び治療剤となることを見出した。 また、 本発明者らは、 上記スルフォスチン 関連化合物が、 正常マウスで白血球数を増加させる作用効果があることを確認し、 白血球数増加剤となることを見出し、 更には感染症治療剤の有効成分となること を見出した。 なお、 前記のスルフォスチン関連化合物の特許公報 （W0 99/25719、 特開 2000— 327689) には、 これらの化合物が骨髄抑制及び感染症に対して治療効 果を有する旨の記載や示唆はなく、 本発明者らによつて初めてこれらの化合物が 骨髄抑制治療剤、 感染症治療剤及び白血球数増加剤としての有用性を見出したも のである。
すなわち、 本発明は次の （1 ) 〜 （9 ) に関する。
( 1 ) 一般式 （I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 nは 0〜3の整数を示す。 ）
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分 とする骨髄抑制の予防剤又は治療剤。
(2) 一般式 （I) において nは 1〜3の整数を示すィヒ合物である、 前記 1項に 記載の予防剤又は治療剤。
(3) 骨髄抑制が白血球減少症である、 前記 1項又は 2項に記載の予防剤又は治
(4) 一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 nは 0〜3の整数を示す。 ）
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分 とする感染症治療剤。
(5) 一般式 （I) において ηは 1〜3の整数を示す化合物である、 前記 4項に 記載の感染症治療剤。
(6) 一般式 (I)
Figure imgf000005_0002
(式中、 ηは 0〜3の整数を示す。 ）
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分 とする白血球数増加剤。
(7) 一般式 （I) において ηは 1〜3の整数を示すィ匕合物である、 前記 6項に 記載の白血球数増加剤。 ( 8 ) 一般式 （I )
Figure imgf000006_0001
(式中、 ηは 0〜3の整数を示す。 ）
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩の、 骨髄抑 制の予防剤若しくは治療剤、 感染症治療剤又は白血球数増加剤の製造における使 用。
( 9 ) 一般式 （I )
Η2Ν
Figure imgf000006_0002
(式中、 nは 0〜3の整数を示す。 ）
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を治療有効 量で投与することからなる骨髄抑制の予防若しくは治療方法、 感染症の治療方法 又は白血球数の増加方法。
図面の簡単な説明
図 1はスルフォスチンにおける G— C S F血中濃度の増加を示す。
発明を実施するための最良の形態
本発明において骨髄抑制の予防剤又は治療剤とは、 該薬剤を人体や動物に投与 すると、 体内の白血球、 赤血球、 血小板などの血球の産生を誘導することにより 白血球減少症、 赤血球減少症、 血小板減少症を治療することのできる薬剤を言う。 これらの薬剤は、 例えば、 放射線治療、 骨髄移植法、 癌化学療法や抗生物質等に よる骨髄抑制、 又は腎性貧血や出血性貧血、 溶血性貧血、 欠乏性貧血などの貧血 等を予防又は治療するためのものであり、 また、 再生不良性貧血、 血小板減少症、 感染症やウィルス性疾患、 栄養障害などが原因の白血球減少症、 突発性血小板減 少性紫斑病などにも用いることができる。 本発明においては、 白血球減少症に適 用することがより好ましい。
また、 本発明において、 白血球数増加剤とは、 体内における白血球産生を増加 させる性質を有する薬剤のことで、 例えば先天性疾患、 放射線照射、 再生不良性 貧血、 抗腫瘍剤や抗生物質などによる白血球の産生低下に基づく各種疾患、 感染 症、 免疫異常などによる白血球の破壊機能が亢進した各種疾患の予防及び治療剤 として用いることができる。 具体的には、 白血球数増加剤は、 例えば血液中の白 血球数減少の予防及び治療剤として、 また血液中の白血球数を正常より高めるこ とによる感染症治療剤として、 用いることができる。 感染症治療剤とは体内の白 血球の産生を高めることにより細菌や真菌などの感染に対して防御効果を高め、 又は治療効果を発現することのできる薬剤を示す。 白血球としては、 例えば好中 球、 好酸球、 好塩基球、 単球、 リンパ球が挙げられる。
本発明で使用する一般式 （I) で表されるスルフォスチン関連化合物は、 WO 99/2571 9公報又は特開 2000— 327689公報に記載の製造方法に 従つて製造して得ることができる。
一般式 （I) で表される化合物において、 nは 0〜3の整数を示し、 好ましく は 1〜3の整数を示す。 また、 一般式 （I) で表される化合物は、 光学活'[~生部位 (キラル中心） をァミノ基の付け根の環構成炭素原子 （C) 及び燐原子 （P) に 有しており、 各々の光学異性体及びラセミ体も本願発明の化合物として含まれる。 例えば、 一般式 （I) で表される化合物の具体例は次のようなものである。
3 (S) —アミノー 1— ( (S) ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一 2—ピペリ ドン、
3 (S) 一アミノー 1一 （ （R) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル）
_ 2—ピペリ ドン (スルフォスチンと命名されている) 、
3 (R) 一アミノー 1— ( (R) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） ― 2—ピペリ ドン、
3 (R) 一アミノー 1— ( (S) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） - 2—ピペリ ドン、
3 ( S ) —アミノー 1— ( ( R) —ァミノ (スノレホアミノ） ホスフィニル） 一 2—力プロラクタム、
3 ( S ) ーァミノ _ 1一 （ （S ) —ァミノ （スノレホアミノ） ホスフィニル） 一 2—力プロラタタム、
3 ( S ) —ァミノ _ 1一 （ （S ) —ァミノ （スノレホアミノ） ホスフィニル） 一 2 _ピロリ ドン、
3 ( S ) ーァミノ一 1一 （ （R) —ァミノ （スノレホアミノ） ホスフィニル） 一 2—ピロリ ドン。
また、 本発明において、 一般式 （I ) で表される化合物を骨髄抑制の予防剤若 しくは治療剤、 感染症治療剤又は白血球数増加剤として用いる場合は、 薬理学上 許容される塩として投与してもよく、 力かる塩としては、 例えば塩酸、 硫酸、 燐 酸等との無機酸塩、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸塩、 Na, K， Ca等の無機 金属塩、 メチルァミン、 ェチルァミン、 ジエタノールァミン等の有機アミン塩等 が挙げられる。
上記のスルフォスチン関連ィ匕合物又はその薬理学上許容される塩を本発明の骨 髄抑制の予防剤若しくは治療剤、 感染症治療剤又は白血球数増加剤として適用す る場合、 製剤化及び投与方法としては従来公知の種々の方法を利用できる。 投与 方法としては注射、 経口、 直腸投与などが可能である。 製剤形態としては注射剤、 粉末剤、 顆粒剤、 錠剤、 座剤などの形態を採り得る。
製剤化の際にはスルフォスチン関連ィ匕合物に悪影響を与えない限り、 医薬用に 用いられる種々の補助剤、 すなわち、 担体やその他の助剤、 例えば安定剤、 防腐 剤、. 無痛化剤、 乳化剤等を必要に応じて使用すること.ができる。 製剤中のスルフ ォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩の含量は製剤形態等により広 範囲に変えることが可能であり、 一般的には製剤はスルフォスチン又はその塩を 0 . 0 1〜1 0 0重量％、 好ましくは 0 . 1〜7 0重量％含み、 残りとしては通 常医薬用に使用される担体、 その他の補助剤を含む。
スルフォスチン関連化合物又はその塩の投与量は症状により異なるが、 成人 1 人 1日当たり 0 . 0 1〜8 0 O m g程度である。 連投を必要とする場合には、 1 日当たりの使用量を抑えることが望ましい。
また、 本発明の骨髄抑制の予防剤若しくは治療剤又は白血球数増加剤としての スルフォスチン関連化合物は、 骨髄抑制等が予測される患者に予防的に投与する ことも可能である。 例えば、 放射線治療、 抗腫瘍剤、 抗生物質を用いて様々な疾 患を治療する際には、 高い頻度で骨髄機能が低下することがよく知られている。 そのような骨髄機能低下が予測される患者に、 スルフォスチン関連化合物を治療 に際して、 前投与するか又は治療の際に投与することによつて予防効果を発揮さ せることができる。
次に、 実施例として本願発明による薬理実験例及び製剤例を示すが本発明はこ れらに限定されるものではない。
実験例 1 (薬剤性白血球減少症に対する薬効評価試験）
実験方法及び結果
スルフォスチン [ 3 ( S ) 一アミノー 1— ( ( R) —アミノ (スルホアミノ） ホスフィニル） 一 2—ピペリ ドン]の薬剤性白血球減少症に対する薬効評価を、 O k a b eらの方法 （薬理と治療， V o 1 . 1 9， N o . 6 , P 5 5 , 1 9 9 1 ) に準じて行った。
I C R系マウス （C r j ： C D - I ) の雄 8週令を試験に供した。 群構成は、 3群構成で、 動物数は 3〜 4匹/群とした。 . 投与は、 Day 0にシクロホスフアミド 200 mg/kg を全群に単回腹腔内投与し、 翌日から第 1群 （対照群） には生理食塩液、 第 2群にはスルフォスチンの 30mg/kg/day、 第 3群にはスルフォスチンの 100mg/kg/dayを静脈内に 5日間 （Day ：!〜 5 ) 反復投与した。 採血を、 Day 0 (シクロホスフアミ ド投与前） 、 2， 4， 6及ぴ 8 (伹し、'第 2群は Day 0， 4及び 6のみ） に後眼窩静脈叢から行い、 白 血球数を経時的に測定することでシクロホスフアミドの白血球減少に対するスル フォスチンの白血球増加作用を検討した。
その結果を表 1に示す。 群/ Day ' 対 P.3 n=4) スルフォスナノ oOmg/kg スルフォスナノ iui)mg/kg (,η-4
Day 0 46 ±12.4 (100¾) 44 + 7.1 (100%) 38±17.2 (10050
Day 2 12土 0.8 (26¾) ND 21 ±5.1 (55¾)
Day 4 12±1.3 (26¾) 13±12.5 (30¾) 10±6.3 (2650
Day 6 22 ±6.7 (48%) 42 ±14.5 (95%) 48±23.8 (126%)
Day 8 71 ±27.7 (154¾) ND 254±75.5 (668¾) 表示は平均値土 S.Dおよび Day 0を基準とした百分率で示した。 NDはデ一夕なし。 すなわち、 対照群の白血球数が Day 0、 2、 4、 6、 8で、 それぞれ 100、 26、 26、 48、 154%であるのに対し、 スルフォスチンの 30mg/kg/day群で Day 0、 4、 6が 100、 30、 95%であり、 100mg/kg/day群で Day 0， 2， 4， 6， 8が 100、 55、 26、 126、 668%を示した。 このことから、 シクロホスフアミ ド投与後の白血球数 の初期値への回復は、 対照群が 8日を要するのに比し、 スルフォスチン投与群で は 6日と回復を速め、 かつ、 Day 8のデータからは強力な白血球数増加作用があ ることが明らかとなった。
実験例 2 (正常マウスでの白血球増加検討試験）
実験方法
I CR系マウス （C r j ： CD-I) の雄 7週齢を試験に供した。 群構成は 5群 構成で、 第 1群には溶媒である生理食塩液、 第 2群にはスルフォスチンの 2 mg/kg/day、 第 3群にはスルフォスチンの 10 mg/kg/day, 第 4群にはスルフォスチ ンの 50 mg/kg/day, 第 5群にはスルフォスチンの 250 mg/kg/dayを設定し、 動物数 を 4匹/群とした。 投与は静脈内に 5日間反復投与し、 投与期間終了翌日に麻酔下 で腹大動脈から血液を採取し白血球数を測定した。
結果
スルフォスチンは対照群に対して 2 mg/kg/day群で 1· 4倍、 10 mg/kg/day群で 1.9倍、 50 mg/kg/day群で 4.9倍、 250 mg/kg/day群で 5.9倍の白血球数増加を示し た。 以上、 スルフォスチンは強力な白血球数増加作用を有し、 骨髄抑制、 感染症 等の予防剤又は治療剤として有用であることが明らかとなった。
実験例 3 (正常マウスにおける G— C S F濃度の増加検討試験）
I C R系マウス （C r j ： C D - I ) の雄 7週齢を試験に供した。 群構成は 4 群構成で、 第 1群には溶媒である生理食塩液、 第 2群にはスルフォスチンの 1 0 mg/kg/day、 第 3群にはスルフォスチンの 3 0 mg/kg/day、 第 4群にはスルフォ スチンの 9 0 mg/kg/dayを設定し、 動物数を 5匹/群とした。 投与は静脈内に 5 日間反復投与し、 投与終了翌日に麻酔下で腹大動脈から血液を採取した。 得られ た血液を遠心分離して血漿を採取し、 マウスの G— C S F E L I S A測定キッ ト （R &D SYSTEMS社） を使用して G—C S Fを測定した。
その結果を図 1に示す。
スルフォスチンは対照群に対して 1 0 mg/kg群で 1. 03倍、 3 0 mg/kg群で 6. 1倍、 9 0 mg/kg群で 7. 0倍の G— C S F値を增加させた。 以上、 スルフォス チンによる好中球数の増加作用は、 G— C S Fの強力な分泌作用を介して発現す ることが確認され、 骨髄抑制、 感染症等の予防剤又は治療剤として有用であるこ とが明らかとなった。
製剤例 1
本発明化合物スルフォスチンを 3 0 % (W/V) ポリエチレングリコール 4 0 0 を含む生理食塩水に溶解して該化合物の 0 . 0 5 %溶液を調整し、 滅菌濾過して、 バイアル 1個当たり 1 5 m gの化合物を含有する静脈注入用製剤を製造した。 製剤例 2
スルフォスチン 3 0重量部、 結晶乳糖 1 2 0部、 結晶セルロース 1 4 7部及ぴ ステアリン酸マグネシウム 3部を V型混合機で混合した後、 打錠して 1錠 3 0 0 m gの錠剤を得た。 '
産業上の利用可能性
本発明により、 スルフォスチン関連化合物は生体内の白血球数の回復 .増加作 用があることが確認され、 骨髄抑制疾患の予防又は治療剤、 細菌、 真菌等の感染 症治療剤並びに白血球数増加剤として有用であることが判明した。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000012_0001
(式中、 nは 0〜3の整数を示す。 ）
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分 とする骨髄抑制の予防剤又は治療剤。
2. 一般式 （I) において nは 1〜3の整数を示すィ匕合物である、 請求項 1記 載の予防剤又は治療剤。
3. 骨髄抑制が白血球減少症である、 請求項 1又は 2記載の予防剤又は治療剤。
4. —般式 （I)
Figure imgf000012_0002
(式中、 nは 0〜3の整数を示す。 ）
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分 とする感染症治療剤。
5. 一般式 (I) において nは:！〜 3の整数を示す化合物である、 請求項 4記 載の感染症治療剤。
6. 一般式 （I)
Figure imgf000013_0001
(式中、 nは 0〜3の整数を示す。 ）
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分 とする白血球数増加剤。
7. 一般式 （I) において nは 1〜3の整数を示すィ匕合物である、 請求項 6記 載の白血球数増加剤。
8. 一般式 （I)
Figure imgf000013_0002
(式中、 nは 0〜3の整数を示す。 ）
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩の、 骨髄抑 制の予防剤若しくは治療剤、 感染症治療剤又は白血球数増加剤の製造における使 用。
9. 一般式 (I)
Figure imgf000013_0003
(式中、 nは 0〜3の整数を示す。 ）
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を治療有効 量で投与することからなる骨髄抑制の予防若しくは治療方法、 感染症の治療方法 又は白血球数の増加方法。
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