WO2002046186A1 - Dérivés thiazole substitués porteurs de groupes 3-pyridyl, procédé d'élaboration et leur utilisation - Google Patents

Description

3—ピリジル基を有する置換チアゾール誘導体、 その製造法および用途

技術分野

本発明は、 ステロイ ド C₁₇，₂。リアーゼ阻害作用を有する新規チアゾ一ル誘導 体とその塩、 及びそれを含んでなる医薬組成物に関する。

背景技術

性ホルモンであるアンドロゲンやエストロゲンは細胞の分化 ·増殖を始めとし て、 生体にとって重要で多彩な生理活性を有している。 一方、 ある種の疾患では アンドロゲンやエストロゲンが增悪因子として作用することが明らかになつてい る。 生体内におけるアンドロゲンやエストロゲンの生合成においてステロイド C

_{1 7}, 20リア—ゼがその最終段階に関与していることが知られている。 すなわち、 ステロイ ド C₁₇,₂。リア一ゼは、 コレステロールから生成する 17—ヒドロキシ プレグネノロン及び 17—ヒドロキシプロゲステロンを基質として、 デヒドロェ ビアンドロステロンおよびアンドロステンジオンを生成する。 従って、 ステロイ ド C₁₇，₂。リア一ゼを阻害する薬剤は、 アンドロゲンの生成を抑制するとともに アンドロゲンを基質として合成されるエストロゲンの生成を抑制し、 アンドロゲ ンゃエストロゲンを増悪因子とする疾患の予防及び治療薬として有用である。 ァ ン'ドロゲンまたはエストロゲンが増悪因子となる疾患としては、 例えば、 前立腺 癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 乳癌、 子 宫癌、 乳腺症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 子宮腺筋症、 多嚢胞性卵巣症候群などが 挙げられる。

すでにステロイド C₁₇,₂。リア一ゼ阻害剤としてステロイドタイプの化合物及 び非ステロイドタイプの化合物が知られている。 ステロイドタイプの化合物は、 例えば、 WO 92/15404, WO 93/20097, EP-A 2880 53 , EP-A 4 13270等に開示されている。 非ステロイドタイプの化合 物としては、 例えば、 特開昭 64— 85975に （ 1 H—イミダゾ一ル— 1—ィ ル） メチル置換べンズィミダゾ、一ル誘導体、 WO 94/27989及び WO 96 /14090に力ルバゾ一ル誘導体、 WO 95/09157にァゾ一ル誘導体、 US 5₅491 , 161 に 1 H—ベンズィミダゾ一ル誘導体、 WO 99 / 180 75にジヒドロナフ夕レン誘導体が示されている。

現在まで、 医療の場で使用できるステロイド C₁₇,₂。リア一ゼ阻害剤はまだ得 られておらず、 医薬として有用性の高いステロイ ド C₁₇, ₂。リアーゼ阻害剤の早 期開発が期待されている。

発明の開示

本発明者らは、 優れたステロイ ド C₁₇, ₂。リア一ゼ阻害剤を見いだすために鋭 意研究を重ねた結果、 式 （I) で示す化合物がその特異な化学構造に基づいて予 想外にも優れた医薬用途、 特に優れたステロイ ド C₁₇,₂。リアーゼ阻害活性を有 しており、 しかも毒性が少なく医薬品として優れた性質を有していることを見出 し、 これらの知見に基づいて本発明を完成した。

すなわち、 本発明は、

〔1〕 式：

(式中、 A¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい複素璟基を、 A²および A³の一方が水素原子、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基またはエステル化されていても よいカルボキシル基を、 A²および A³の他方が置換基を有していてもよい芳香 族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すが、 A A²お よび A³の少なくとも一つは置換基を有していてもよい 3—ピリジル基であ る。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有すること を特徴とするステロイ ド ₇,₂。リア一ゼ阻害剤、

〔2〕 A A²および A³のいずれか一つが置換基を有していてもよい 3—ピ リジル基である上記 〔1〕記載のステロイド( ₁₇,₂。リア一ゼ阻害剤、 〔3〕 （1) A¹が置換基を有していてもよい 3—ピリジル基で、 A²が置換 基を有していてもよい C₆_₁₄ァリ一ル基、 （2) A¹が置換基を有していても よい 3—ピリジル基で、 A²が置換基を有していてもよい 3—ピリジル基または

(3) A¹が置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリール基で、 A ²が置換基を有 していてもよい 3—ピリジル基である上記 〔2〕記載のステロイ ド C₁₇,₂。リア ーゼ阻害剤、

〔4〕 A²および A³の一方が 1) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよいカルボキシル基また は 4) ハロゲン原子であり、 A A²および A³のいずれか一つである 「置換基 を有していてもよい 3—ピリジル基」 における置換基が 1) 置換基を有していて もよい 脂肪族炭化水素基、 2) エステル化されていてもよいカルボキシル 基、 3) 1または 2個の置換基を有していてもよい力ルバモイル、 4) 置換基を 有していてもよい環状アミノカルボニル、 5) 置換基を有していてもよいァミノ、 6) 置換基を有していてもよい環状ァミノ、 7) 置換基を有していてもよいアル キルチオ、 8) 置換基を有していてもよいアルコキシおよび 9) ハロゲンから選 ばれた 1ないし 4個であるかまたは 1個の飽和または不飽和の二価の C ₃一 ₅炭素 鎖であり、 A²および A ³の他方および A ¹で示される置換基を有していてもよい 芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素璟基が、 （a) 置換基と して 1) 置換基を有していてもよい アルキル、 2) 置換基を有していても よいフエニル、 3) C i_₄アルコキシカルボニル、 4) 置換基を有していてもよ い力ルバモイル、 5) ( 卜 2アルキレンジォキシ、 6) 置換基を有していてもよ ぃァミノ、 7) ニトロ、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ、 9) エステ ル化されていてもよいカルボキシル、 10) アルキルスルホニル、 11) 置換基 を有していてもよいスルファモイルおよび 12) ハロゲンから選ばれた 1ないし 5個を有していてもよい C₆— ₁₄ァリール、 または （b) ピリジルである上記 〔2〕記載のステロイ ド C₁₇,₂。リア一ゼ阻害剤、

〔5〕 A²および A³の一方が 1) 水素原子、 2) ヒドロキシで置換されてい てもよい — 4アルキル、 3) カルボキシル、 4) C^ ₄アルコキシカルボニル または 5) ハロゲンであり、 A²および A³の他方おょぴ A¹の置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基が、 （a) 置換基として、 1) ハロゲンを有していてもよい Cぃ₄アルキル、 2) (^ ァ ルコキシを有していてもよいフエニル、 3) C卜 ₄アルコキシカルボニル、 4) 1または 2個の（ ₄アルキルを有していてもよい力ルバモイル、 5) — 2ァ ルキレンジォキシ、 6) アルキル、 C卜 ₆アルカノィルおよび C i _ ₄アル キルスルホニルから選ばれた 1または 2個を有していてもよいァミノ、 7) ニト 口、 8) ヒドロキシ、 9) ( 卜 ₄アルコキシ、 10) — 4アルカノィルォキシ、 11) C卜 ₄アルキルスルホニル、 12) C卜₄アルキルおよびべンジルから選 ばれた 1または 2個を有していてもよいスルファモイルおよび 13) ハロゲンか ら選ばれた 1ないし 5個を有していてもよい〇₆—₁₄ァリール、 または （b) ピ リジルであり、 A A²および A³のいずれか一つである 「置換基を有していて もよい 3—ピリジル基」 における置換基が 1) 置換基としてハロゲンまたはヒド 口キシを有していてもよい C i eアルキル基、 2) カルボキシル基、 3) C !_₄ アルコキシカルボニル基、 4) 置換基として 1または 2個の アルキルを有 していてもよい力ルバモイル、 5) 4—ベンジルピペリジノカルボニル、 6) 置 換基として力ルバモイルメチル、 C i ₄アルキルおよびべンジルから選ばれた 1 または 2個を有していてもよいァミノ、 7) モルホリノ、 8) 4— (4—クロ口 フエニル）ー 4—ヒ.ドロキシピペリジノ、 9) — 4アルキルチオ、 10) C^— ₄アルコキシ、 1 1) ハロゲンおよび 12) ブ夕ジ ニレンから選ばれた 1ない し 4個である上記 〔2〕 記載のステロイ ド〇₁₇,₂。リア一ゼ阻害剤、

〔6〕 A²および A³の一方が水素原子、 メチル基、 塩素原子またはフッ素原 子であり、 A²および A³の他方および A¹の置換基を有していてもよい芳香族炭 化水素基または置換基を有していてもよい複素環基が 1) 置換基としてメチル、 メ トキシカルボニル、 力ルバモイル、 トリフルォロメチル、 ジェチルァミノ、 ァ セチルァミノ、 メチルスルホニルァミノ、 ヒドロキシ、 メトキシ、 スルファモイ ル、 メチルスルファモイル、 フッ素および塩素から選ばれた 1または 2個を有し ていてもよいフエニル基、 2 ) ナフチル基または 3 ) 3—ピリジル基であり、 A \ A ²および A ³のいずれか一つである 「置換基を有していてもよい 3—ピリジ ル基」 における置換基がメチル、 ェチル、 トリフルォロメチル、 1ーヒドロキシ — 1—メチルェチル、 力ルバモイルメチルァミノ、 ジメチルァミノ、 モルホリソ、 メチルベンジルァミノ、 メチルチオ、 メトキシ、 イソプロポキシまたはプ夕ジェ 二レンである上記 〔2〕 記載のステロイ ド C _{1 7} , ₂。リアーゼ阻害剤、

〔 7〕 置換基を有していてもよい 3—ピリジル基が 4—メチル— 3—ピリジル 基または 4—トリフルォロメチル— 3—ピリジル基である上記 〔3〕 記載のステ ロイド〇_{1 7} , ₂。リア一ゼ阻害剤、

〔8〕 A ³が水素原子、 ハロゲン原子、 C i _ ₄アルキル基または C卜 ₄アルコ キシカルボニル基である上記 〔2〕 記載のステロイ ド C _{1 7}，₂。リアーゼ阻害剤、 〔9〕 置換基を有していてもよい 3—ピリジル基が、 3—ピリジル基、 4—メ. チル一 3—ピリジル基、 4一トリフルォロメチルー 3—ピリジル基、 4—メ トキ シ一 3—ピリジル基、 4， 5—ブ夕ジェニレン一 3—ピリジル基、 4—ジメチル アミノー 3—ピリジル基、 4—メチルチオ一 3—ピリジル基、 4一べンジルメチ ルァミノ— 3—ピリジル基、 4—イソプロポキシ一 3—ピリジル基、 5—ェトキ シカルボニル— 3—ピリジル基、 4一モルホリノ _ 3 _ピリジル基、 1—ヒドロ キシィソプロピル一 3 _ピリジル基、 6—ジメチルカルバモイル— 3—ピリジル 基、 4—ヒドロキシー 4— ( 4—クロ口フエニル） ピペリジノー 3—ピリジル基、 4一 （N—メチルカルバモイル） ー3—ピリジル基、 4—ェチル—3—ピリジル 基、 4一力ルバモイルメチルアミノー 3—ピリジル基、 4—力ルバモイルー 3— ピリジル基または 4一 （4一ベンジルピペリジノカルボニル） 一 3—ピリジル基 で、 置換基を有していてもよい C ₆— _{1 4}ァリール基が、 フエニル基、 4 _フエ二 ルフエ二ル基、 3—ニトロフエニル基、 4—ニトロフエニル基、 4—ヒドロキシ フエニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエ二 ル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフ ェニル基、 4一フルオロフェニル基、 4一ブロモフエニル基、 4—メチルフエ二 ル基、 2, 4—ジメチルフエニル基、 3, 4—ジメチルフエニル基、 4一トリフ ルォロメチルフエニル基、 2, 4—ビストリフルォロメチルフエニル基、 2—メ トキシフエ二ル基、 3—メトキシフエ二ル基、 4—メトキシフエニル基、 2, 4 —ジメトキシフエ二ル基、 4ーァミノフエニル基、 4—ジェチルァミノフエニル 基、 4ーメトキシカルボニルフエニル基、 4一エトキシカルボニルフエニル基、 3—メチルカルバモイルフエ二ル基、 4ースルファモイルフエ二ル基、 4—メチ ルスルファモイルフエ二ル基、 3， 4—エチレンジォキシフエニル基、 4—ァセ トキシフエ二ル基、 4—メチルスルホニルフエニル基、 4—ジベンジルスルファ モイルフエ二ル基、 3—ァセチルァミノフエニル基、 4—ァセチルァミノフエ二 ル基、 4—メチルスルホニルァミノフエニル基、 3—メチルスルホニルアミノフ ェニル基、 4一力ルバモイルフエニル基または 2—ナフチル基である上記 〔3〕 記載のステロイ ド〇₁₇,₂。リア一ゼ阻害剤、

〔 10〕 性ホルモン依存性疾患の予防 ·治療剤である上記 〔2〕記載のステロ イ ド C₁₇,₂。リア一ゼ阻害剤、

〔1 1〕 前立腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 子 宫内膜症、 子宮筋腫、 子宫腺筋症、 乳腺症、 多嚢胞性卵巣症候群の予防 ·治療剤 である上記 〔2〕 記載のステロイ ド C₁₇,₂。リア一ゼ阻害剤、

〔12〕 ステロイ ド C₁₇,₂。リア一ゼ阻害薬と LHRH受容体調節薬とを併用 することを特徴とするアンドロゲンあるいはエストロゲン低下剤、

〔13〕 式：

(式中、 A ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい複素環基を、 A²および A³の一方が水素原子、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい

たはエステル化されていても よいカルボキシル基を、 A ²および A³の他方が置換基を有していてもよい芳香 族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素璟基を示すが、 A A²お よび A³のいずれか一方は置換基を有していてもよい 3—ピリジル基である。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと LHRH受容体調節 薬とを併用することを特徴とするアンドロゲンあるいはエストロゲン低下剤、 〔14〕 式：

(式中、 A ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい複素環基を、 A²および A³の一方が水素原子、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい C i一 ₄脂肪族炭化水素基またはエステル化されていても よいカルボキシル基を、 A ²および A ³の他方が置換基を有していてもよい芳香 族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すが、 A A²お よび A ³のいずれか一方は置換基を有していてもよい 3—ピリジル基である。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与すること を特徴とするステロイド C₁₇, ₂。.リア一ゼ阻害方法、

〔15〕 ステロイド C₁₇,₂。リアーゼ阻害剤を製造するための式：

(式中、 A ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい複素環基を、 A²および A³の一方が水素原子、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基またはエステル化されていても よいカルボキシル基を、 A ²および A ³の他方が置換基を有していてもよい芳香 族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素璟基を示すが、 A A²お よび A³のいずれか一方は置換基を有していてもよい 3—ピリジル基である。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、

〔16〕 式：

〔式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R^{1 a}は置換基を有していてもよいスル ファモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^laが結合して C ^2アルキ レンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R^laは互いに同一または異な つていてもよく、 mは 1ないし 5の整数を示し、 ： ²は 1)水素原子、 2) 置換 基を有していてもよい（^_₄脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよ いカルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基 を有していてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよ いアルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9)飽和また は不飽和の二価の C 3— ₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R²は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲ ン原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エス テル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその 塩、

〔17〕 11 が1) 置換基として — 4アルキルもしくは C _{7 9}ァラルキルを 有していてもよいスルファモイル基または 2) C i_₄アルキルスルホ二ル基を示 すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^laが結合して アルキレンジォキシ基を示し、 R²が 1)水素原子、 2) 置換基としてハロゲン またはヒドロキシを有していてもよい — 4アルキル、 3) カルボキシル基、 4) C ₄アルコキシカルボニル基、 5) 置換基として。い アルキルもしくは C₇_gァラルキルを有していてもよい力ルバモイル基、 6) 置換基として アルキル、 力ルバモイル— C i ₄アルキルまたは C₇_₁₀ァラルキルを有してい てもよぃァミノ基、 7) ピペリジノ基、 8) モルホリノ基、 9) 4アルキル チォ基または 10) ₄アルコキシ基であるか、 または互いに隣接する 2個の R²が結合して 1 1) プ夕ジェニレン基を形成しており、 R³が 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) ( ₄アルキル基または 4) カルボキシル基または 5) d— 4アルコキシカルボニル基である上記 〔16〕記載の化合物、

〔18〕 ' R^laがスルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ジベンジルス ルファモイル基またはメチルスルホニル基を示すか、 または互いに隣接する炭素 原子に置換した 2個の R^laが結合してエチレンジォキシ基を示し、 R ²が水素原 子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基であるか、 または互いに隣接 する 2個の R ²が結合してブ夕ジェニレン基を形成しており、 ： R ³が水素原子ま たは塩素原子である上記 〔16〕記載の化合物、

〔19〕 式：

〔式中、 ηは 1ないし 5の整数を示し、 R^{1 a}は置換基を有していてもよいスル ファモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^laが結合して アルキ レンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R^laは互いに同一または異な つていてもよく、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1) 水素原子、 2) 置換 基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよ いカルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基 を有していてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよ いアルキルチオ基または 8 ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9) 飽和また は不飽和の二価の C _{3 5}炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R²は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲ ン原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エス テル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその 塩のプロドラヅグ、

〔20〕 式：

〔式中、 ηは 1ないし 5の整数を示し、 R^{1 a}は置換基を有していてもよいスル ファモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^laが結合して アルキ レンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R^laは互いに同一または異な つていてもよく、 R^2aおよび R^2bはそれそれ同一または異なって 1 ) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されて いてもよいカルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有していてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7)置換基を有し ていてもよいアルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基 を示すか、 または R^2aと R^2bが結合して 9)飽和または不飽和の二価の C₃_₅ 炭素鎖を形成していてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置 換基を有していてもよい -₄脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されてい てもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩、

〔21〕 1¾ が1) 置換基として（ ₄アルキルもしくは C₇_₉ァラルキルを 有していてもよいスルファモイル基または 2) C i ₄アルキルスルホ二ル基を示 すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^{1 a}が結合して アルキレンジォキシ基を示し、 R^{2 a}および: R ^{2 b}はそれぞれ同一または異なって 1)水素原子、 2) 置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有していてもよい アルキル、 3) カルボキシル基または C i ₄アルコキシカルボニル基、 4) 置換基として アルキルもしくは C_{7 9}ァラルキルを有していてもよい 力ルバモイル基、 5) 置換基として C卜 ₄アルキル、 力ルバモイル一 C^ ₄アル キルまたは C₇_₁₀ァラルキルを有していてもよいアミノ基、 6) ピペリジノ基 またはモルホリノ基、 7) アルキルチオ基または 8) 4アルコキシ基 であるか、 または R^{2 a}および R ^{2 b}が結合してブ夕ジェニレン基を形成しており、 R³が 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) Ci ₄アルキル基または 4) カル ボキシル基または 5) C i— 4アルコキシカルボニル基である上記 〔20〕 記載の 化合物、

〔22〕 R^laがスルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ジベンジルス ルファモイル基またはメチルスルホニル基を示すか、 または互いに隣接する炭素 原子に置換した 2個の R^laが結合してエチレンジォキシ基を示し、 R^{2 a}が水素 原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基またはメ トキシ基を示し、 ： R^2bが水素 原子を示すか、 あるいは R^{2 a}および R^2bが結合してブ夕ジェニレン基を形成し ており、 R ³が水素原子または塩素原子である上記 〔20〕記載の化合物、

〔23〕 式：

〔式中、 ηは 1ないし 5の整数を示し、 R^{1 a}は置換基を有していてもよいスル ファモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^{1 a}が結合して アルキ レンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R ^{1 a}は互いに同一または異な つていてもよく、 R^2aおよび R^2bはそれぞれ同一または異なって 1) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されて いてもよいカルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有していてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7)置換基を有し ていてもよいアルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基 を示すか、 または R^2aと R^2bが結合して 9)飽和または不飽和の二価の C₃_₅ 炭素鎖を形成していてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置 換基を有していてもよい C ₄脂肪族炭化水素基まこは 4) エステル化されてい てもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩のプロドラヅ グ、

〔24〕 式：

〔式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R^lbは 1) 置換基を有していてもよい スルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基 を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよいカルボキシル 基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を有していてもよ いアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2 個の R^lbが結合して C i ₂アルキレンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n 個の R^lbは互いに同一または異なっていてもよく、 は 1) 水素原子、 2) ハ ロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物または その塩、

〔25〕 11¹¹³が1) 置換基として C ₄アルキルもしくは C_{7 9}ァラルキルを 有していてもよいスルファモイル基、 2) 置換基として — 4アルキルもしくは C₇— ₉ァラルキルを有していてもよい力ルバモイル基、 3)置換基としてハロゲ ンを有していてもよい — 4アルキル基、 4) カルボキシル基、 5) Ci— ₄アル コキシカルボニル基、 6) ハロゲン原子、 7) 置換基として C i_₆アルカノィル、 C i— ₄アルキルまたは アルキルスルホニルを有していてもよいアミノ基、 8) ニトロ基、 9) 置換基として — 4アルキルまたは 一 ₆アルカノィルを有 していてもよいヒドロキシ基または 10) アルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合して アルキ レンジォキシ基を示し、 R³が 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) (^^ァ ルキル基または 4) カルボキシル基または 5) C アルコキシカルボニル基で ある上記 〔24〕 記載の化合物、

〔26〕 R ^lbがスルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ジベンジルス ルファモイル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル 基、 ジメチルカルバモイル基、 ァゼチジン— 1—ィルカルボニル基、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 カルボキシル基、 エトキシカルボニル基、 塩素原子、 フ ッ素原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 メトキシ基またはメチルスルホニル基を示 すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合してェチレ ンジォキシ基を示し、 R ³が水素原子、 塩素原子、 フッ素原子またはメチル基で ある上記 〔24〕 記載の化合物、

〔27〕 式：

〔式中、 ηは 1ないし 5の整数を示し、 R^lbは 1) 置換基を有していてもよい スルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基 を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよいカルボキシル 基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を有していてもよ いアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2 個の R^lbが結合して C ^ 2アルキレンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n 個の R^lbは互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ノヽ ロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物または その塩のプロドラッグ、

〔28〕 式：

〔式中、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1) 水素原子、 2) 置換基を有し ていてもよい C i— ₄脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよいカルボ キシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有して いてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよいアルキ ルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 または互 いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9) 飽和または不飽和 の二価の C ₃一 ₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R ²は互 いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エステル化さ れていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩、 〔29〕 R²が 1)水素原子、 2) 置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを 有していてもよい アルキル、 3) カルボキシル基、 4) Ci— ₄アルコキシ カルボニル基、 5) 置換基として アルキルもしくは C₇_₉ァラルキルを有 していてもよい力ルバモイル基、 6) 置換基として アルキル、 力ルバモイ ルー C ₄アルキルまたは C₇— ₁₀ァラルキルを有していてもよいアミノ基、 7) ピペリジノ基、 8) モルホリノ基、 9) (^— 4アルキルチオ基または 10) Ci ₄アルコキシ基であるか、 または互いに隣接する 2個の R²が結合して 1 1) プ夕ジェニレン基を形成しており、 R³が 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 4アルキル基または 4) カルボキシル基または 5) アルコキシ力 ルポニル基である上記〔28〕記載の化合物、

〔30〕 R²が水素原子、 メチル基またはトリフルォロメチル基を示し、 R³ が水素原子である上記〔28〕記載の化合物、

〔31〕 式：

〔式中、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1) 水素原子、 2) 置換基を有し ていてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよいカルボ キシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有して いてもよいアミノ基、 6)璟状ァミノ基、 7) 置換基を有していてもよいアルキ ルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 または互 いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9) 飽和または不飽和 の二価の C_{3 5}炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R ²は互 いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2)ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基または 4)エステル化さ れていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩のプロ ドラヅグ、

〔32〕 式：

〔式中、 pは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R^aおよび R^bはそれぞれ同一 または異なって水素原子、 低級アルキル基を示すか、 または R^aおよび R ^bが結合して窒素原子と共に環を形成していてもよく、 R ^{1 (1}は1) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基、 3) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) エステル化されていてもよいカルボキシル基、 6) ハロゲン原子、 7) 置換 基を有していてもよいアミノ基、 8) 環状アミノ基、 9) 置換基を有していても よいヒドロキシ基、 10) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、 1 1) 二 トロ基、 12) 置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 また は 13) 互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^ldが結合して 13 a) C, —₂アルキレンジォキシ基または 13 b) 飽和または不飽和の二価の C_{3 5}炭素 鎖を形成していてもよく、 pが 2以上のとき p個の: R ^{l d}は互いに同一または異 なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有し ていてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩、

〔33〕 R^aおよび R^bがそれそれ同一または異なって水素原子、 メチル基ま たはェチル基を示すか、 あるいは R^aおよび R^bが結合して窒素原子と共にァゼ チジン— 1—ィル基を示し、 R ^{l d}が水素原子を示し、 R³が水素原子である上記 〔32〕記載の化合物、

〔34〕 式：

〔式中、 pは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R^aおよび R^bはそれぞれ同一 または異なって水素原子、 低級アルキル基を示すか、 または R^aおよび R ^bが結合して窒素原子と共に璟を形成していてもよく、 R ^{l d}tt l) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい 0 ₄脂肪族炭化水素基、 3) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) エステル化されていてもよいカルボキシル基、 6) ハロゲン原子、 7) 置換 基を有していてもよいアミノ基、 8) 環状アミノ基、 9) 置換基を有していても よいヒドロキシ基、 10) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、 1 1) 二 トロ基、 12) 置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 また は 13) 互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^ldが結合して 1 3 a) C , -₂アルキレンジォキシ基または 1 3 b) 飽和または不飽和の二価の C _{3 5}炭素 鎖を形成していてもよく、 pが 2以上のとき p個の R ^{l d}は互いに同一または異 なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有し ていてもよい C卜₄脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩のプロドラヅグ、

〔35〕 式：

(式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R ¹。は置換基を有していてもよいカル バモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 ま たは互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R¹。が結合して アルキレ ンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R¹。は互いに同一または異なつ ていてもよく、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1) 水素原子、 2) 置換基 を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよい カルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を 有していてもよいアミノ基、 6) 環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよい アルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 ま たは互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9) 飽和または 不飽和の二価の C₃_₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R ²は互いに同一または異なっていてもよく、 は 1) 水素原子、 2) ハロゲン 原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エステ ル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物またはその塩、 〔36〕 R¹。が 1) 置換基として — 4アルキルもしくは C₇一 ₉ァラルキルを 有していてもよい力ルバモイル基または 2) C ₄アルキルスルホ二ル基を示す か、 または互いに瞵接する炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合して（^_₂ァ ルキレンジォキシ基を示し、 R²が 1)水素原子、 2) 置換基としてハロゲンま たはヒドロキシを有していてもよい C ₄アルキル、 3) カルボキシル基、 4) C — ₄アルコキシカルボニル基、 5) 置換基として アルキルもしくは C₇— ₉ァラルキルを有していてもよい力ルバモイル基、 6) 置換基として アル キル、 力ルバモイルー C ₄アルキルまたは C₇_₁₀ァラルキルを有していても よいアミノ基、 7) ピペリジノ基、 8) モルホリノ基、 9) アルキルチオ 基または 10) アルコキシ基であるか、 または互いに隣接する 2個の R ² が結合して 11) ブ夕ジェニレン基を形成しており、 R³が 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) C^— ₄アルキル基または 4) カルボキシル基または 5) Cj _₄アルコキシカルボニル基である上記〔35〕記載の化合物、

〔37〕 R¹。が力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 またはジメチルカ ルバモイル基を示し、 R ²が水素原子、 メチル基、 ェチル基またはイソプロピル 基を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 メチル基またはイソプロピル基である上 記 〔35〕記載の化合物、

〔38〕 式：

(式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 ： ¹。は置換基を有していてもよいカル バモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 ま たは互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の： R^{l e}が結合して（^ アルキレ ンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R¹。は互いに同一または異なつ ていてもよく、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1) 水素原子、 2) 置換基 を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよい カルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を 有していてもよいアミノ基、 6) 環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよい アルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 ま たは互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9) 飽和または 不飽和の二価の C 3— ₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R ²は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン 原子、 3) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基または 4) エステ ル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物またはその塩 のプロ ドラヅグ、

〔39〕 式：

(式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R^{l e}は置換基を有していてもよいカル バモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 ま たは互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R¹。が結合して（^— 2アルキレ ンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R^{l e}は互いに同一または異なつ ていてもよく、 R^{2 a}および R^2bはそれそれ同一または異なって 1) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されて いてもよいカルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有していてもよいアミノ基、 6) 環状アミノ基、 7) 置換基を有し ていてもよいアルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基 を示すか、 まだは R^2aと R^2bが結合して 9) 飽和または不飽和の二価の C₃— ₅ 炭素鎖を形成していてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置 換基を有していてもよい — ₄脂肪族炭化水素基または 4 ) エステル化されてい てもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物またはその塩、

〔40〕 R^{l e}が 1) 置換基として — ₄アルキルもしくは C₇_₉ァラルキルを 有していてもよい力ルバモイル基または 2 ) Ci_₄アルキルスルホ二ル基を示す か、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合して（^ ァ ルキレンジォキシ基を示し、 R^{2 a}および R ^{2 b}はそれぞれ同一または異なって 1) 水素原子、 2) 置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有していてもよい ( ぃ ₄アルキル、 3) カルボキシル基または C ₄アルコキシカルボニル基、 4) 置換基として — 4アルキルもしくは C _{7 9}ァラルキルを有していてもよい 力ルバモイル基、 5) 置換基として Ci ₄アルキル、 力ルバモイルー C卜 ₄アル キルまたは C₇— ₁₀7ラルキルを有していてもよいアミノ基、 6) ピペリジノ基 またはモルホリノ基、 7) アルキルチオ基または 8) 4アルコキシ基 であるか、 または R^{2 a}および R^{2 a}が結合してブ夕ジェニレン基を形成しており、 R³が 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) アルキル基または 4) カル ボキシル基または 5) Cぃ₄アルコキシカルボニル基である上記 〔39〕記載の 化合物、

〔41〕 R^leが力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 またはジメチルカ ルバモイル基を示し、 R^{2 a}がメチル基、 ェチル基またはイソプロピル基を示し、 R^2bが水素原子を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 メチル基またはイソプロピ ル基である上記 〔 39〕記載の化合物、

〔42〕 式：

(式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R¹。は置換基を有していてもよいカル バモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 ま たは互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R¹。が結合して — 2アルキレ ンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R^leは互いに同一または異なつ ていてもよく、 R^2aおよび R^2bはそれぞれ同一または異なって 1) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されて いてもよいカルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有していてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7)置換基を有し ていてもよいアルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基 を示すか、 または R^2aと R^2bが結合して 9)飽和または不飽和の二価の C₃_₅ 炭素鎖を形成していてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置 換基を有していてもよい Ci ₄脂肪族炭化水素基または 4 ) エステル化されてい てもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物またはその塩のプロドラヅ グ、

〔43〕 式：

(式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R^lbは 1) 置換基を有していてもよい スルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基 を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよいカルボキシル 基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を有していてもよ いアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2 個の R^lbが結合して C卜 ₂アルキレンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n 個の R^lbは互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハ ロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい — ₄脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物または その塩、

〔44〕 R^lbが 1) 置換基として — 4アルキルもしくは C₇_₉ァラルキルを 有していてもよいスルファモイル基、 2) 置換基として — 4アルキルもしくは C_{7 9}ァラルキルを有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基としてハロゲ ンを有していてもよい — 4アルキル基、 4) カルボキシル基、 5) 4アル コキシカルボニル基、 6) ハロゲン原子、 7) 置換基として Ci— eアルカノィル、 C卜 ₄アルキルまたは C ₄アルキルスルホニルを有していてもよいアミノ基、

8) ニトロ基、 9) 置換基として アルキルまたは Ci ₆アルカノィルを有 していてもよいヒドロキシ基または 10) C i_₄アルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合して（^_₂アルキ レンジォキシ基を示し、 R³が 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) Ci ₄ァ ルキル基または 4) カルボキシル基または 5) C i_₄アルコキシカルボニル基で ある上記 〔43〕 記載の化合物、

〔45〕 R^lbがスルファモイル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ピロリジン一 1—ィルカルボニル基、 メチル基、 塩素 原子、 フヅ素原子、 ァセチルァミノ基、 ホルミルアミノ基またはニトロ基を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 メチル基またはイソプロピル基である上記 〔43〕 記載の化合物、

〔46〕 式：

(式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R^lbは 1) 置換基を有していてもよい スルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基 を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよいカルボキシル 基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を有していてもよ いアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2 個の; R ^{1 b}が結合して C i _ ₂アルキレンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n 個の R^lbは互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハ ロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい。 脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物または その塩のプロドラヅグ、

〔47〕 式：

(式中、 mは 1ないし 5の整数を示し、 1 ²は1) 水素原子、 2) 置換基を有し ていてもよい C卜 ₄脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよいカルボ キシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有して いてもよいアミノ基、 6) 環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよいアルキ ルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 または互 いに隣接する炭素原子に置換した 2個の: R²が結合して、 9) 飽和または不飽和 の二価の C₃_₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の： R ²は互 いに同一または異.なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい（^_₄脂肪族炭化水素基または 4) エステル化さ れていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物またはその塩、 〔48〕 H²が 1)水素原子、 2) 置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを 有していてもよい — 4アルキル、 3) カルボキシル基、 4) — 4アルコキシ カルボニル基、 5) 置換基として アルキルもしくは C₇— ₉ァラルキルを有 していてもよい力ルバモイル基、 6) 置換基として Ci— ₄アルキル、 力ルバモイ ルー C ₄アルキルまたは C₇„₁₀ァラルキルを有していてもよいアミノ基、 7) ピペリジノ基、 8) モルホリノ基、 9) 一 ₄アルキルチオ基または 10) アルコキシ基であるか、 または互いに隣接する 2個の R²が結合して 1 1) ブ夕ジェニレン基を形成しており、 R³が 1) 水素原子、 2)ハロゲン原子、 3 ) Ci— ₄アルキル基または 4) カルボキシル基または 5) アルコキシ力 ルポニル基である上記 〔47〕記載の化合物、

〔49〕 R²が水素原子、 メチル基またはェチル基を示し、 R³が水素原子ま たはメチル基である上記〔47〕記載の化合物、 C5 0〕 式

(式中、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1) 水素原子、 2) 置換基を有し ていてもよい C ₄脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよいカルボ キシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有して いてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよいアルキ ルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 または互 いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9) 飽和または不飽和 の二価の C ₃一 ₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R ²は互 いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エステル化さ れていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物またはその塩のプロ ドラッグ、

〔51〕 式：

〔式中、 Pは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R^aおよび R^bはそれそれ同一 または異なって水素原子、 低級アルキル基を示すか、 または R^aおよび R ^bが結合して窒素原子と共に環を形成していてもよく、 R ^{1 £1}は1) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) エステル化されていてもよいカルボキシル基、 6) ハロゲン原子、 7) 置換 基を有していてもよいアミノ基、 8)環状アミノ基、 9) 置換基を有していても よいヒドロキシ基、 10) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、 11) 二 トロ基、 12) 置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 また は 13) 互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^ldが結合して 13 a) C_x _₂アルキレンジォキシ基または 13 b) 飽和または不飽和の二価の C₃— ₅炭素 鎖を形成していてもよく、 pが 2以上のとき p個の R ^{l d}は互いに同一または異 なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有し ていてもよい（^_₄脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩、

〔52〕 R^aおよび R^bはそれぞれ同一または異なって水素原子またはメチル 基を示すか、 あるいは R^aおよび R^bが結合して窒素原子と共にピロリジン一 1 —ィル基を形成しており、 R ^{l d}が水素原子、 メチル基、 塩素原子またはフッ素 原子を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 メチル基またはイソプロピル基である 上記〔 51〕記載の化合物、

〔53〕 式：

〔式中、 pは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R^aおよび R^bはそれそれ同一 または異なって水素原子、 低級アルキル基を示すか、 または: R^aおよび R ^bが結合して窒素原子と共に環を形成していてもよく、 R ^{1 (1}は1)水素原子、 2) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基、 3) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) エステル化されていてもよいカルボキシル基、 6) ハロゲン原子、 7) 置換 基を有していてもよいアミノ基、 8) 環状アミノ基、 9) 置換基を有していても よいヒドロキシ基、 10) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、 1 1) 二 トロ基、 12) 置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 また は 13) 互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^ldが結合して 1 3 a) C, —₂アルキレンジォキシ基または 1 3 b) 飽和または不飽和の二価の C₃_₅炭素 鎖を形成していてもよく、 pが 2以上のとき p個の R ^{l d}は互いに同一または異 なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有し ていてもよい（^_₄脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩のプロドラヅグ、

〔54〕 式：

〔式中、 qは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R ^{l b}¾ l) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基、 5) ハロゲン原子、 6)瞿換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を 有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または 10) 互いに隣接する 炭素原子に置換した 2個の R^{i b}が結合して — 2アルキレンジォキシ基を示し、 qが 2以上のとき q個の R ^{1 b}は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族 炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、 A ^a、 A ^bおよび A ^eはそれぞれ同一または異なって窒素原子またはメチン基を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩、

〔55〕 R ^{l b}がスルファモイル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ピロリジン一 1—ィルカルボ ニル基、 メチル基、 塩素原子、 フッ素原子、 ァセチルァミノ基、 ホルミルアミノ 基またはニトロ基を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 メチル基またはイソプロ ピル基を示し、 A ^a、 A ^¾および A ^eはそれぞれ同一または異なって窒素原子ま たはメチン基である上記 〔54〕記載の化合物、

〔56〕 式：

〔式中、 qは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R ^{1 ¾5}は1) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を 有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または 10) 互いに隣接する 炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合して アルキレンジォキシ基を示し、 qが 2以上のとき q個の R ^{1 b}は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族 炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、 A \ A ^¾および A ^eはそれそれ同一または異なって窒素原子またはメチン基を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、

〔式中、 qは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R ^{1 b}は 1) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミソ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を 有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または 10) 互いに隣接する 炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合して C i _₂アルキレンジォキシ基を示し、 qが 2以上のとき q個の R ^{1 b}は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族 炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、 A \ A ^¾および A ^eはそれぞれ同一または異なって窒素原子またはメチン基を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩、

〔58〕 R ^{l b}がスルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ジベンジルス ルファモイル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル 基、 ジメチルカルバモイル基、 ァゼチジン一 1一^ fルカルボニル基、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 カルボキシル基、 エトキシカルボニル基、 塩素原子、 フ ヅ素原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 メトキシ基またはメチルスルホニル基を示 すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の jR^lbが結合してェチレ ンジォキシ基を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 フッ素原子またはメチル基を 示し、 A ^aがメチンを示し、 A ^bが窒素原子またはメチンを示し、 A ^eが窒素原 子またはメチンである上記 〔57〕記載の化合物、 〔59〕 式

〔式中、 qは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R ^{1 b}(±l) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を 有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または 10) 互いに隣接する 炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合して アルキレンジォキシ基を示し、 qが 2以上のとき q個の R ^{1 b}は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族 炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、 A \ A ^bおよび A ^eはそれぞれ同一または異なって窒素原子またはメチン基を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、

〔60〕 3 - [4 - (4一クロ口フエニル） 一 1 , 3—チアゾ一ル一 2—ィ ル] —4—メチルピリジン、 3— [4— (4—フルオロフェニル） 一 1 , 3—チ ァゾ一ル一 2—ィル] —4一メチルピリジン、 4— [2— （4—メチル一ピリジ ンー 3—ィル） 一 1 , 3—チアゾ一ルー 4一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 3 - [2— （4—フルオロフェニル） 一 1， 3 _チアゾ一ルー 4一ィル] —4—メ チルピリジン、 4— [4 - (4ーメチルーピリジン一 3—ィル） 一 1, 3—チア ゾ一ルー 2—ィル] ベンゼンスルホンアミ ドまたはその塩、

等に関する。

発明の詳細な説明 前記式 （I) で表される化合物またはその塩 [以下、 化合物 （I) という] と しては、 1) A¹が置換基を有していてもよい 3—ピリジル基で、 A²が置換 ¾ を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基 で、 A³が水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい（^_₄脂肪族炭 化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基である化合物または その塩 [以下化合物 （1— 1) という] 、 2) A¹が置換基を有していてもよい 芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基で、 A²が置換基を 有していてもよい 3—ピリジル基で、 A ³が水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を 有していてもよい 脂肪族炭化水素基またはエステル化されていてもよい力 ルポキシル基である化合物またはその塩 [以下化合物 （1— 2) という] 、 3) A ¹が置換基を有していてもよい 3—ピリジル基で、 A ³が置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基で、 A²が水 素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基また はエステル化されていてもよいカルボキシル基である化合物またはその塩 [以下 化合物 （1— 3) という] および 4) A¹が置換基を有していてもよい芳香族炭 化水素基または置換基を有していてもよい複素環基で、 A³が置換基を有してい てもよい 3—ピリジル基で、 A²が水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してい てもよい（^_₄脂肪族炭化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシ ル基である化合物またはその塩 [以下化合物 （1— 4) という] が挙げられるが、 なかでも化合物 （ I— 1 ) および化合物 （ I— 2 ) が好ましく、 特に化合物 （ I — 1) 中、 A²が置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリ一ル基または置換基を 有していてもよい 3_ピリジル基である化合物および化合物 （1— 2) 中、 A¹ が置換基を有していてもよい C ₆ _ i ₄ァリ一ル基である化合物が好ましい。

前記 A A²および A³の一つである 「置換基を有していてもよい 3—ピリジ ル基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 1) ォキソ、 2) ハロゲン原子 (例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 3) ニトロ、 4) シァ ノ、 5) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、 6) C₆— ₁₄ァリ —ル （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビ フエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アンスリル等） 、 7) 5ないし 10員芳香 族複素環基 （例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2_ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8 一キノリル、 1—イソキノリル、 3—^ Tソキノリル、 4一^ Tソキノリル、 5—ィ ソキノリル、 1 _インドリル、 2 _インドリル、 3—ィンドリル、 2—べンゾチ ァゾリル、 2—べンゾ [b] チェニル、 3—ベンゾ [b] チェニル、 2—べンゾ [b] フラニル、 3—ベンゾ [b] フラニル等） 、 8) ァシル基、 9) 置換基を 有していてもよい力ルバモイル、 10) 置換基を有していてもよい環状アミノカ ルボニル、 1 1) チォカルバモイル、 12) 置換基を有していてもよいスルファ モイル [例えば、 スルファモイル、 C i_₆アルキルスルファモイル基 （例、 メチ ルスルファモイル等） 、 C₇— ₁₅ァラルキルスルファモイル基 （例、 ベンジルス ルファモイル等） ] 、 13) 置換基を有していてもよいァミノ、 14) 置換基を 有していてもよい環状アミノ、 15) 置換基を有していてもよいメルカプト基、 16) C卜 ₆アルキルスルホ二.ル （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル 等） 、 17) C₆— ₁₄ァリ一ルスルホニル （例、 フエニルスルホニル、 1一ナフ チルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等） 、 18) — ₆アルキルスルフィ ニル （例、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル等） 、 19) C₆— ₁₄ァリ —ルスルフィニル （例、 フエニルスルフィニル、 1—ナフチルスルフィニル、 2 一ナフチルスルフィニル等） 、 20) スルホ、 2 1) スルフイナモイル、 22) スルフエナモィル、 23) 置換基を有していてもよい水酸基の他、 24) 飽和ま たは不飽和の二価の C₃_₅炭素鎖 （例えば、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ブ 夕ジェニレン等） または 25) Ci— ₃アルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキ シ、 エチレンジォキシ等） などの二価の基等が挙げられる。

上記置換基を有していてもよい C^— ₆脂肪族炭化水素基としては、 ハロゲン化 されていてもよい C^— eアルキル [例えば、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロ メチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—ブロモェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 プロピル、 3 , 3 , 3—トリフルォロプロピル、 ィソプロピル、 ブチル、 4 , 4 , 4一トリフルォロ プチル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネ ォペンチル、 5， 5 , 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6 , 6 , 6—トリ フルォ口へキシル等、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい（^_₆アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシル等） ] 、 ヒドロキシ一 C i— 6アルキル （例、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒドロキシーイソ プロピル等） 、 ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルケニル [例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等） を有していてもよい C₂-₆アルケニル （例、 ビニル、 プロぺニル、 イソプ ロぺニル、 2—ブテン一 1—ィル、 4一ペンテン一 1—ィル、 5—へキセン一 1 —ィル等） ] 、 カルボキシ C₂__eアルケニル （例、 2—カルボキシェテニル、 2 —カルボキシー 2—メチルェテニル等） 、 ハロゲン化されていてもよい C₂_₆ァ ルキニル [例えば、 1ないし 5.個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C₂_₆アルキニル （例、 2 —ブチン一 1一ィル、 4一ペンチン— 1—ィル、 5—へキシン一 1ーィル等） ] 、 ハロゲン化されていてもよい C ₃— ₆シクロアルキル [例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 4 , 4—ジクロロシクロへキ シル、 2 , 2 , 3， 3—テトラフルォロシクロペンチル、 4—クロロシクロへキ シル等、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C₃_₆シクロアルキル （例、 シクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） ] 等が挙げられ る。

上記ァシル基としては、 エステル化されていてもよいカルボキシル基 [例えば、 無置換のカルボキシル基の他、 C i— ₆アルコキシ一カルボニル （例、 メ トキシカ ルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボ ニル等） ] 、 C ₆— _{1 4}ァリールォキシ—カルボニル （例、 フエノキシカルボニル 等） 、 C ₇— _{1 6}ァラルキルォキシ—カルボニル （例、 ベンジルォキシカルボニル、 フエネチルォキシカルボニル等）、 ホルミル、 C卜 ₆アルキル—カルボニル （例、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 C ₃ _ ₆シクロアルキル—カルボニル （例、 シクロ プロピルカルボニル、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへキシルカルボニル 等） 、 C ₆— _{1 4}ァリール—カルボニル （例、 ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2— ナフトイル等） 、 C ₇— _{1 6}ァラルキル一カルボニル （例、 フエ二ルァセチル、 3 一フエニルプロピオニル等） 、 5又は 6員複素環カルボニル （例、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 テノィル、 フロイル等） 等が挙げられる。

上記置換基を有していてもよい力ルバモイルとしては、 たとえば無置換の力ル バモイルの他、 モノー C — ₆アルキル—力ルバモイル （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル等) 、 ジ— C卜 ₆アルキル一力ルバモイル (例、 ジメチルカ ルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイル等） 、. c ₆— _{1 4} ァリ一ルー力ルバモイル （例、 フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチルカルバモイ ル、 2—ナフチルカルバモイル等） 、 5又は 6員複素環力ルバモイル （例、 2— ピリジルカルバモイル、 3 _ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカルバモイル、

2—チェ二ルカルバモイル、 3—チェ二ルカルバモイル等） などが挙げられる。 上記置換基を有していてもよい環状アミノカルボニルとしては、 例えばモルホ リノカルボニル、 チオモルホリノカルボニル、 ピぺラジン一 1—ィルカルボニル、 4—メチルビペラジン一 1—ィルカルボニル、 ピロリジン一 1 fルカルボニル、

3—メチルピロリジン一 1ーィルカルボニル等が挙げられる。

上記置換基を有していてもよいァミノとしては、 無置換のァミノの他、 モノー (^ アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等） 、 モノ一 C ₆一 _{1 4} ァリ一ルァミノ （例、 フエニルァミノ、 1一ナフチルァミノ、 2—ナフチルアミ ノ等） 、 ジ一d— eアルキルアミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェ チルメチルァミノ等） 、 ジー C ₆ _ _{1 4}ァリ一ルァミノ （例、 ジフエニルァミノ 等） 、 ホルミルァミノ、 — 6アルキル—カルボニルァミノ （例、 ァセチルアミ ノ等） 、 c ₆一 _{1 4}ァリール一カルボニルァミノ （例、 ベンゾィルァミノ、 ナフト ィルァミノ等） 、 C i— eアルコキシ一カルボニルァミノ （例、 メ トキシカルボ二 ルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロポキシカルボニルァミノ、 ブトキシ カルボニルァミノ等） 、 C ₆アルキルスルホニルァミノ （例、 メチルスルホニ ルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ等） 、 C ₆ _ _{1 4}ァリ一ルスルホニルァミノ (例、 フエニルスルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1 _ナフチ ルスルホニルァミノ等） 等が挙げられる。

上記 「置換基を有していてもよい環状ァミノ」 における 「環状ァミノ」 として は、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選 ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員飽 和環状ァミノが用いられ、 具体的には、 ピロリジン一 1—ィル、 ピペリジノ、 ピ ペラジン一 1一ィル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 へキサヒドロアゼピン一 1 —ィル等が用いられる。

該 「置換基を有していてもよい環状ァミノ」 における 「置換基」 としては、 例 えば、 アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシル等） 、 C ₆— _{1 4}ァ リール （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3— ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アンスリル等） 、 C i— ₆アルキル—カル ボニル （例、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 5ないし 1 0員芳香族複素環基 （例、

2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2 一キノリル、 3 _キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一 イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 1一 ィンドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—べ ンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2 _ベンゾ [ b ] フラニル、

3—べンゾ [ b ] フラニル等） 、 ォキソ等から選ばれる 1ないし 3個が用いられ 0 上記置換基を有していてもよいメルカプト基としては無置換のメルカプト基の 他、 置換基を有していてもよいアルキルチオ [例えば、 無置換の アルキル チォ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ、 ペンチル チォ等）、 ハロゲン化されていてもよい Ci— eアルキルチオ] 、 C₆_₁₄7リー ルチオ （例、 フエ二ルチオ、 1—ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等） 、 C₇—ェ ₆ァラルキルチオ （例えば、 ベンジルチオ、 フエネチルチオ等） ] などが挙げら れる。

上記置換基を有していてもよい水酸基としては、 無置換のヒドロキシの他、 置 換基を有していてもよいアルコキシ [例えば、 ハロゲン化されていてもよい _₈アルコキシ （例えばメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 エトキシ、 2, 2 , 2—トリフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4， 4, 4—トリフルォロブトキシ、 イソブトキシ、 sec -ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個の ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 等） 、 —₆アルコキシ一カルボ二ルー アルコキシ （例、 エトキシカルボ二ルメチ ルォキシ等) ] 、 C₆— ₁₄ァリ一ルォキシ （例、 フエニルォキシ、 1—ナフチル ォキシ、 2—ナフチルォキシ等） 、 C₇— ₁₆ァラルキルォキシ （例えば、 ベンジ ルォキシ、 フエネチルォキシ等） 、 — 6アルキル一カルボニルォキシ （例、 ァ セトキシ、 プロピオニルォキシ等） 、 C₆_₁₄ァリール一カルボニルォキシ （例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルカルボニルォキシ等） 、 C卜 ₆アルコキシ—カルボ ニルォキシ （例、 メトキシカルボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロ ポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシ等）、 モノー Ci-eアルキ ルー力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイル ォキシ等）、 ジ一 C i— eアルキル一力ルバモイルォキシ （例、 ジメチルカルバモ ィルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ等） 、 〇₆_₁₄ァリール一力ルバモイ ルォキシ （例、 フエ二ルカルバモイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシ等） 、 ニコチノィルォキシなどが挙げられる。

該 「3 —ピリジル基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5 個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各 置換基は同一又は異なっていてもよい。

A ²および A ³の一方は、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ い 炭化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 該ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が用 いられ、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が好ましい。

該 「置換基を有していてもよい（^ _ ₄炭化水素基」 における 「(^ - 4炭化水素 基」 としては、 Cい ₄アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル） 、 C ₂ _ ₄アルケニル基 (例、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1—ブテニル、 2—プテニル、 3—ブ テニル、 2—メチル一 2—プロぺニル、 1—メチルー 2—プロぺニル、 2—メチ ルー 1—プロぺニル等） 、 C ₂— ₄アルキニル基 （例、 ェチニル、 プロパルギル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 3—プチ二ル） 、 C ₃— ₄シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロプチル） などが用いられ、 なかでもメチル、 ェチル、 プ 口ピルなどの C i— ₄アルキル基が好ましく、 特にメチル基が好ましい。

「置換基を有していてもよい — 4炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C ₃— ₆シクロアルキル （例、 シクロプロピ ル、 シクロへキシル等） 、 C ₆— _{1 4}ァリール （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2 —ナフチル、 2 —ビフエ二リル、 3 —ビフエ二リル、 4 —ビフエ二リル、 2—ァ ンスリル等） 、 ハロゲン化されていてもよい（^— 4アルコキシ、 — 6アルコキ シーカルボニル— アルコキシ （例、 エトキシカルボニルメチルォキシ等） 、 ヒドロキシ、 C ₆— _{1 4}ァリールォキシ （例、 フエニルォキシ、 1—ナフチルォキ シ、 2—ナフチルォキシ等） 、 C ₇ _ _{1 6}ァラルキルォキシ （例えば、 ベンジルォ キシ、 フエネチルォキシ等) 、 メルカプト、 ハロゲン化されていてもよい C i— e アルキルチオ [例えば、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチ ルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 4, 4， 4—トリフルォロブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい Ci-eアルキルチオ （例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピ ルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ 等） 等] 、 c₆_₁₄ァリ—ルチオ （例、 フエ二ルチオ、 1一ナフチルチオ、 2— ナフチルチオ等） 、 （ ₇_₁₆ァラルキルチオ （例えば、 ベンジルチオ、 フエネチ ルチオ等） 、 ァミノ、 モノ一 Ci-eアルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチル アミノ等） 、 モノー C₆— ₁₄ァリールァミノ （例、 フエニルァミノ、 1 _ナフチ ルァミノ、 2—ナフチルァミノ等） 、 ジー C卜₆アルキルアミノ （例、 ジメチル ァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ等） 、 ジ一 C₆— ₁₄ァリールアミ ノ （例、 ジフエニルァミノ等）、 ホルミル、 カルボキシ、 — ₆アルキル一カル ボニル （例、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 C ₃— ₆シクロアルキル—カルボニル (例、 シクロプロピルカルボニル、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへキシル カルボニル等） 、 C アルコキシ—カルボニル （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等） 、 C ₆_₁₄ァリール一カルボニル （例、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイ ル等） 、 〇₇—₁₆ァラルキル一カルボニル （例、 フエ二ルァセチル、 3—フエ二 ルプロピオニル等) 、 C₆— ₁₄ァリールォキシ一カルポニル (例、 フエノキシ力 ルポ二ル等） 、 C₇_₁₆7ラルキルォキシ—カルボニル （例、 ベンジルォキシカ ルボニル、 フエネチルォキシカルボニル等） 、 5又は 6員複素環カルボニル （例、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 テノィル、 フロイル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボニル、 ピぺラジン一 1—ィルカルボニル、 ピロリジン一 1 —ィルカルボニル等）、 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 モノ— Ci— ₆アルキ ルー力ルバモイル （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル等） 、 ジ _C 丄_ ₆アルキル—力ルバモイル （例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイ ル、 ェチルメチルカルバモイル等） 、 C ₆— _{1 4}ァリ一ルー力ルバモイル （例、 フ ェニルカルバモイル、 1 一ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル 等） 、 5又は 6員複素環力ルバモイル （例、 2 —ピリジルカルバモイル、 3 —ピ リジルカルバモイル、 4 一ピリジルカルバモイル、 2 —チェ二ルカルバモイル、 3 _チェ二ルカルバモイル等） 、 C i— 6アルキルスルホニル （例、 メチルスルホ ニル、 ェチルスルホニル等） 、 C ₆— i ₄ァリ一ルスルホニル （例、 フエニルスル ホニル、 1 一ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等） 、 C^ - eアルキ ルスルフィニル （例、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル等） 、 C ₆ _ _{1 4} ァリ一ルスルフィニル （例、 フエニルスルフィニル、 1—ナフチルスルフィニル、 2—ナフチルスルフィニル等） 、 ホルミルァミノ、 C アルキル—カルボニル ァミノ （例、 ァセチルァミノ等） 、 C ₆ _ _{1 4}ァリ一ルーカルボニルァミノ （例、 ベンゾィルァミノ、 ナフトイルァミノ等） 、 C i— ₆アルコキシ一カルボニルアミ ノ （例、 メトキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロポキシ力 ルボニルァミノ、 プトキシカルボニルァミノ等） 、 C アルキルスルホニルァ ミノ （例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ等） 、 〇₆ _ _{1 4}ァ リ一ルスルホニルァミノ （例、 フエニルスルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホ ニルァミノ、 1—ナフチルスルホニルァミノ等） 、 C卜 ₆アルキル—カルボニル ォキシ （例、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ等） 、 C ₆— _{1 4}ァリール—カルボ ニルォキシ （例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルカルボニルォキシ等） 、 — 6ァ ルコキシ—カルボニルォキシ （例、 メ トキシカルボニルォキシ、 エトキシカルボ ニルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシ等) 、 モ ノー — 6アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェ チルカルバモイルォキシ等） 、 ジ一 — 6アルキル—力ルバモイルォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ等） 、 C ₆ _ _{1 4}ァリ —ル—力ルバモイルォキシ （例、 フエ二ルカルバモイルォキシ、 ナフチルカルバ モイルォキシ等） 、 ニコチノィルォキシ、 5ないし 7員飽和環状アミノ、 5ない し 1 0員芳香族複素環基 （例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジルヽ 3 一ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5— キノリル、 8—キノリル、 1 一イソキノリル、 3 —イソキノリル、 4—イソキノ リル、 5 —イソキノリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3 —インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2 —ベンゾ [ b ] チェニル、 3—べンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル等） 、 スルホ、 スルファ モイル、 スルフイナモイル、 スルフヱナモイルなどが用いられる。

該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、 C ₄アルキル基な どでエステル化されていてもよいカルボキシル基などが用いられ、 なかでもメト キシカルボニル、 エトキシカルボニルなどの C ₄アルコキシカルボニル基が好 ましい。

A A ²および A ³の一つで示される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化 水素基」 における 「芳香族炭化水素基」 としては、 例えば、 炭素数 6ないし 1 4 個の単環式又は縮合多環式 （2又は 3環式） 芳香族炭化水素基などが挙げられる c 具体的には、 例えば、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル、 2 —ビフエニリ ル、 3 —ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2 —アンスリルなどの C ₆— _{1 4}ァリ —ル基が用いられ、 なかでもフエニル、 1—ナフチル、 2 _ナフチルなどの C ₆ _ i ₀ァリ一ル基が好ましく、 特にフヱニル基が好ましい。

「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 前記した 「3 —ピリジル基」 の置換基と同様のものが用いられる。

該 「芳香族炭化水素基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一又は異なっていてもよい。

置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基としては、 前記の置換基を有して いてもよい C ₆— _{1 4}ァリール基が好ましい。

該 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「複素璟基」 としては、 例 えば 2 —チェニル、 3 _チェニル、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1 —イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル、 1 一インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2一 ベンゾ [ b ] チェニル、 3—べンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル等などが挙げられ、 なかでもピリジル、 特に 3—ピリ ジル基が好ましい。

該 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「置換基」 としては、 例え ば、 前記 「置換基を有していてもよい 3—ピリジル基」 の 「置換基」 と同様のも のが用いられる。

該 「複素璟基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好 ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基 は同一又は異なっていてもよい。 また、 該 「複素環基」 の環内に窒素原子を含む 場合には該窒素原子は、 N—ォキシド化されていてもよい。

前記 A A ²および A ³の一つで示される 「置換基を有していてもよい 3—ピ リジル基」 および「置換基を有していてもよい複素環基」 の置換基としては、 例 えば、 ハロゲン化されていてもよい d— eアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 トリフルォロメチル等） 、 ヒドロキシ— Cレ₆アルキル基 （例、 ヒドロ キシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒドロキシーイソプロピ ル等） 、 アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ポキシ等） 、 モノー又はジ—C i - eアルキルアミノ基 （例、 メチルァミノ、 ジメ チルァミノ等） 、 — 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ基） 、 ( C ₇ _ _{1 5}ァラルキル） （C卜 ₆アルキル） アミノ基 （例、 （ベンジルメチル） アミノ等） 、 アルコキシ—カルボニル基 （例、 メトキシ、 エトキシ等） 、 モノー又はジー C アルキル力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモイル、 ジメ チルカルバモイル等） 、 力ルバモイル基、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子等から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む複素環基 （例、 ピペリ ジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 キノリル、 イソキノリル、 イミダゾリル等。 以下、 複素環基と略記する場合があ る） 、 （〇₇ _ _{1 5}ァラルキル） （複素璟基） アミノ基 （例、 （4—ベンジルピぺ リジル） アミノ等） などが好ましく、 なかでもメチル、 トリフルォロメチルなど が好ましい。

前記した 「芳香族炭化水素基」 および 「C ₆ _ _{1 4}ァリール基」 の置換基として は、 C ₆ _ _{1 0}ァリール基 （例、 フエニル等） 、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲ ン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 トリフルォ ロメチル、 ビストリフルォロメチル等） 、 〇ぃ₆アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ等） 、 アミノ基、 モノー又はジ一 C^— eアルキルアミノ基 （例、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 C i - eアルコキ シーカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル等） 、 アルキル力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモイル等) 、 スルファモイル、 C J —₆アルキルスルファモイル基 （例、 メチルスルファモイル等） 、 C ₇— _{1 5}ァラル キルスルファモイル基 （例、 ベンジルスルファモイル等） 、 — 3アルキレンジ ォキシ基 （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等） 、 アルキル一力 ルポニルォキシ基 （例、 ァセトキシ等） 、 （ ₆アルキルスルホニル基 （例、 メ チルスルホニル等） 、 C — ₆アルキル—カルボニルァミノ基 （例、 ァセチルアミ ノ等） 、 c _{1 - 6}アルキルスルホニルァミノ基 （例、 メチルスルホニルァミノ等） 、 カルボキシ基、 力ルバモイル基などが好ましく、 なかでもハロゲン原子 （例、 フ ヅ素原子、 塩素原子） 、 アミノスルホニル基などが好ましい。

より具体的には、 「置換基を有していてもよい 3—ピリジル基」 および 「置換 基を有していてもよいピリジル基」 としては、 それぞれ 3—ピリジル基、 4ーメ チルー 3—ピリジル基、 4—トリフルォロメチル一 3—ピリジル基、 4—メ トキ シ一 3 —ピリジル基、 4一イソキノリル一 3 —ピリジル基、 4—メチルアミノー 3—ピリジル基、 4—ジメチルァミノ一 3—ピリジル基、 4—メチルチオ一 3— ピリジル基、 4— (ベンジルメチル） アミノー 3—ピリジル基、 4—イソプロボ キシ一 3—ピリジル基、 5—メトキシカルボニル _ 3—ピリジル基、 5—ェトキ シ力ルボニル一 3—ピリジル基、 4一モルホリノ— 3—ピリジル基、 1ーヒドロ キシィソプロピル一 3—ピリジル基、 6—ジメチルカルバモイルー 3 _ピリジル 基、 4—力ルバモイル一 3—ピリジル基、 4— ( 4一ベンジルピペリジノ） カル ボニルー 3—ピリジル基などが好ましく、 なかでも 4—メチル一3—ピリジル基、 4—トリフルォロメチルー 3—ピリジル基などが好ましい。

「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 および 「置換基を有していて もよい C ₆— _{1 4}ァリール基」 としては、 それそれフエニル基、 ビフエ二ル基、 3 —ニトロ一フエニル基、 4一二トローフエニル基、 4—ヒドロキシ一 3—ピリジ ル基、 2—クロロー 3—フエニル基、 3—クロ口一 3 _フエニル基、 4—クロ口 —3—フエニル基、 3 , 4—ジクロロ一 3—フエニル基、 2—フルオローフエ二 ル基、 3—フルオローフエニル基、 4—フルオローフエニル基、' 2 , 4—ジフル オローフエニル基、 4一プロモーフェニル基、 4 _メチル一フエニル基、 2 , 4 ージメチル一フエ二ル基、 3， 4 _ジメチルーフェニル基、 4一トリフルォロメ チル一フエニル基、 2 , 4—ビストリフルォロメチル一フエニル基、 2—メ トキ シ一フエニル基、 3—メ トキシ—フエニル基、 4ーメ トキシ一フエニル基、 2， 4ージメ トキシ一フエニル基、 2， 5—ジメ トキシーフエニル基、 3—アミノー フエニル基、 4—アミノーフエニル基、 4—ジェチルァミノ一フエニル基、 4— エトキシカルボ二ルーフェニル基、 3—メチルカルバモイル—フエニル基、 4一 メチルスルファモイル一フエ二ル基、 3 , 4 _エチレンジォキシ一フエニル基、 4ーァセトキシ一フエニル基、 4メチルスルホニル一フエ二ル基、 4ースルファ モイル一フエ二ル基、 4—ジベンジルスルファモイル一フエ二ル基、 3—ァセチ ルァミノーフエニル基、 4ーメチルスルホニルァミノ一フエニル基、 4一カルボ キシーフエニル基、 4—力ルバモイルーフェニル基、 2—ナフチル基などが好ま しい。

A ³としては、 水素原子、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子） 、 （ 卜 ₄アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） または — 4エトキシカルボ二 ル基 （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル） などが好ましい。

前記式 （I a) および （I a 1) 中、 R^{1 a}で示される置換基を有していても よいスルファモイル基としては、 例えば、 スルファモイル、 アルキルスル ファモイル基 （例、 メチルスルファモイル等） 、 C₇— ₁₅ァラルキルスルファモ ィル基 （例、 ベンジルスルファモイル等） が、 置換基を有していてもよいアルキ ルスルホニル基としては、 たとえば無置換のメチルスルホニル、 ェチルスルホニ ルなどの他、 ハロゲンで置換されたアルキルスルホニル （例、 クロロメチルスル ホニル、 1, 1—ジフルォロェチルスルホニル等） などが挙げられる。 また、 互 いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^{1 a}が結合して示される アルキ レンジォキシ基としては、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシが挙げられる。 前記式 （lb) および （lb 1) 中、 R^leで示される置換基を有していても よい力ルバモイル基としては、 たとえば無置換の力ルバモイルの他、 モノ— —₆アルキル一力ルバモイル （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル 等） 、 ジ— C アルキル一力ルバモイル （例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチ ルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイル等） 、 C ₆— ₁₄ァリ一ルーカルバモ ィル （例、 フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカ ルバモイル等） 、 5又は 6員複素環力ルバモイル （例、 2—ピリジルカルバモイ ル、 3—ピリジルカルバモイル、 4一ピリジルカルバモイル、 2—チェニルカル バモイル、 3—チェ二ルカルバモイル等） などが挙げられる。

R¹。で示される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基としては R^{1 a}で示される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基として述べたもの が挙げられる。

互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の: R¹。が結合して示される ァ ルキレンジォキシ基としてはメチレンジォキシ、 エチレンジォキシが挙げられる 前記式 （l a 2) 、 （l b 2) 、 （ I c 1 ) および （ I c 2 ) 中、 R ^{1 b}で示 される置換基を有していてもよいスルファモイル基としては、 R^{1 a}で示される 置換基を有していてもよいスルファモイル基として述べたものが、 R ^lbで示さ れる置換基を有していてもよい力ルバモイル基としては R¹。で示される置換基 を有していてもよい力ルバモイル基として述べたものが挙げられる。

R ^lbで示される置換基を有していてもよいアルキル基としては、 ハロゲン化 されていてもよい C アルキル [例えば、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロ メチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—プロモェチル、 2, 2, 2_トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 プロピル、 3， 3 , 3—トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 4， 4, 4—トリフルォロ プチル、 イソプチル、 sec-プチル、 tert -プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネ ォペンチル、 5， 5， 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6, 6, 6_トリ フルォ口へキシル等、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい — 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec-プチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシル等） ] 、 ヒドロキシ— C i— 6アルキル （例、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒドロキシ一イソ プロピル等） が挙げられる。

R^lbで示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基としては例えば、 無置換のカルボキシル基の他、 C^— ₆アルコキシ一カルボニル （例、 メ トキシカ ルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボ ニル等） が挙げられる。

R^lbで示されるハロゲン原子としては、 たとえばフヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等が挙げられる。

R^lbで示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、 無置換のアミ ノの他、 たとえばモノ一 — 6アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルアミ ノ等） 、 モノ— c₆— ₁₄ァリ一ルァミノ （例、 フエニルァミノ、 1一ナフチルァ ミノ、 2—ナフチルァミノ等） 、 ジ一C^— ₆アルキルアミノ （例、 ジメチルアミ ノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ等） 、 ジー C₆_₁₄ァリ一ルァミノ (例、 ジフエ二ルァミノ等） 、 ホルミルァミノ、 C — ₆アルキル—カルボニルァ ミノ （例、 ァセチルァミノ等） 、 〇₆_₁₄ァリール一カルボニルァミノ （例、 ベ ンゾィルァミノ、 ナフトイルァミノ等） 、 C i— eアルコキシ一カルボニルァミノ (例、 メトキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロポキシカル ボニルァミノ、 ブトキシカルボニルァミノ等） 、 C アルキルスルホニルアミ ノ （例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ等） 、 C_e— ₁₄ァリ —ルスルホニルァミノ （例、 フエニルスルホニルァミノ、 2 _ナフチルスルホニ ルァミノ、 1—ナフチルスルホニルァミノ等） 等が挙げられる。

R^lbで示される置換基を有していてもよいヒドロキシ基としては、 無置換の ヒドロキシの他、 置換基を有していてもよいアルコキシ [例えば、 ハロゲン化さ れていてもよい — 8アルコキシ （例えばメ トキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリ フルォロメトキシ、 エトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4, 4, 4一トリフルォロブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等、 1ないし 5個、 好ましく は 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有して いてもよい C ₈アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロ ポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシル ォキシ等） 等） 、 d— ₆アルコキシ一カルボニル— C^— ₆アルコキシ （例、 エト キシカルボニルメチルォキシ等） ] 、 C₆_₁₄ァリールォキシ （例、 フエニルォ キシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等） 、 C₇— ₁₆ァラルキルォキ シ （例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ等） 、 Ci— ₆アルキル一カルボ ニルォキシ （例、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ等） 、 C₆_₁₄ァリ一ルー力 ルポニルォキシ （例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルカルボニルォキシ等） 、 （ 丄 _₆アルコキシ一カルボニルォキシ （例、 メ トキシカルボニルォキシ、 エトキシ カルボニルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシ 等） 、 モノー — 6アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォ キシ、 ェチルカルバモイルォキシ等） 、 ジ— C i_₆アルキル一力ルバモイルォキ シ （例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ等） 、 C₆ ― ₁₄ァリール—力ルバモイルォキシ （例、 フエ二ルカルバモイルォキシ、 ナフチ ルカルバモイルォキシ等） 、 ニコチノィルォキシなどが挙げられる。

R^lbで示される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基としては R^{1 a}で示される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基として述べたもの が挙げられる。

互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^{l b}が結合して示される C ₂ァ ルキレンジォキシ基としてはメチレンジォキシ、 エチレンジォキシが挙げられる _c 前記式 （l a) 、 （I a 3) 、 （ I b) および （ I b 3 ) 中、 R ²で示される 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基としては、 ハロゲン化されて いてもよい Ci— ₄アルキル [例えば、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—プロモェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 プロピル、 3, 3 , 3—トリ フルォロプロピル、 イソプロピル、 プチル、 4, 4 , 4一トリフルォロブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル等、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい ( ₄アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ ブチル、 sec-プチル、 tert-ブチル等） ] 、 ヒドロキシ— C i_₄アルキル （例、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒドロキシ一イソ プロピル等） 、 ハロゲン化されていてもよい C₂— ₄アルケニル （例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等） を有していてもよい C₂_₄アルケニル （例、 ビニル、 プロぺニル、 イソプ ロぺニル、 2—ブテン一 1—ィル等） ）、 カルボキシ C₂— ₄アルケニル （例、 2 —カルボキシェテニル、 2—カルボキシー 2—メチルェテニル等） 、 ハロゲン化 されていてもよい C₂_₄アルキニル [例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ない し 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよ い C₂— ₄アルキニル （例、 1—フルォロェチン、 2—フルォロェチン、 2—プチ ンー 1—ィル等） ]、 ハロゲン化されていてもよい (3₃— ₄シクロアルキル [例え ば、 シクロプロピル、 シクロブチル等、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個 のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C ₃ —₄シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロブチル等） ] 等が挙げられる R ²で示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基としては R ^{l b}で示 されるエステル化されていてもよいカルボキシル基として述べたものが挙げられ る。

R ²で示される置換基を有していてもよい力ルバモイル基としては R ^{l e}で示さ れる置換基を有していてもよい力ルバモイル基として述べたものが挙げられる。

R ²で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、 R ^{l b}で示される 置換基を有していてもよいアミノ基として述べたものが挙げられる。

R ²で示される環状アミノ基としては、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒 素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノが用いられ、 具体的には、 ピ 口リジン一 1 fル、 ピペリジノ、 ピぺラジン一 1一ィル、 モルホリノ、 チォモ ルホリノ、 へキサヒドロアゼピン一 1ーィル等が用いられる。

R ²で示される置換基を有していてもよいアルキルチオ基としては、 例えば、 無置換の C^ - ₆アルキルチオ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ、 ペンチルチオ等） 、 ハロゲン化されていてもよい C i— eアルキルチ ォ、 C ₇— _{1 6}ァラルキルチオ （例えば、 ベンジルチオ、 フエネチルチオ等） 等が 挙げられる。

R ²で示される置換基を有していてもよいアルコキシ基としては、 例えば、 ハ ロゲン化されていてもよい アルコキシ [例えばメ トキシ、 ジフルォロメト キシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシ、 2 , 2， 2—トリフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 プトキシ、 4 , 4 , 4一トリフルォロブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等） を有していてもよい アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォ キシ、 へキシルォキシ等） ] 、 C ₆アルコキシ一カルボ二ルー Ci ₆アルコキ シ （例、 エトキシカルボニルメチルォキシ等） 等が挙げられる。

互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R ²が結合して示される飽和または 不飽和の二価の C₃_₅炭素鎖としては、 例えば、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ブ夕ジェニレン等が挙げられる。

前記式 （I a 1) 、 （ l b 1) 中、 R^2aおよび R^2bで示される置換基を有し ていてもよい 脂肪族炭化水素基、 エステル化されていてもよいカルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有していてもよいァ ミノ基、 璟状ァミノ基、 置換基を有していてもよいアルキルチオ基および置換基 を有していてもよいアルコキシ基は、 R ²で示されるそれらの例と同様であり、 R^2aと R^2bが結合して示される飽和または不飽和の二価の C₃_₅炭素鎖の例は 2個の R ²が結合して示される飽和または不飽和の二価の C ₃_₅炭素鎖として述 ベたものと同様である。

前記式 （ I a 4) 、 （l b 4) 中、 R ^{1 d}で示される置換基を有していてもよ い C卜₄脂肪族炭化水素基としては R²で示される置換基を有していてもよい C ！ - 4脂肪族炭化水素基として述べたものが挙げられる。

R ^ldで示される置換基を有していてもよいスルファモイル基としては R ^laで 示される置換基を有していてもよいスルファモイル基として述べたものが挙げら れる。

R ^ldで示される置換基を有していてもよい力ルバモイル基としては R¹。で示 される置換基を有していてもよい力ルバモイル基として述べたものが挙げられる

R ^ldで示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基としては R ^lbで 示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基として述べたものが挙げら れる。

R^ldで示されるハロゲン原子としては、 たとえばフヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等が挙げられる。 R^ldで示される置換基を有していてもよいアミノ基としては R^lbで示される 置換基を有していてもよいアミノ基として述べたものが挙げられる。

R^ldで示される環状アミノ基としては R ²で示される環状アミノ基として述べ たものが挙げられる。

R^ldで示される置換基を有していてもよいヒドロキシ基としては R^lbで示さ れる置換基を有していてもよいヒドロキシ基として述べたものが挙げられる。

R^ldで示される置換基を有していてもよいアルキルチオ基としては R ²で示さ れる置換基を有していてもよいアルキルチオ基として述べたものが挙げられる。

R^ldで示される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基としては R^{1 a}で示される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基として述べたもの が挙げられる。

互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^ldが結合して示される（^^ァ ルキレンジォキシ基としてはメチレンジォキシ、 エチレンジォキシが挙げられる。 互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^ldが結合して示される飽和また は不飽和の二価の C.₃_₅炭素鎖としては R ²が結合して示される飽和または不飽 和の二価の C₃— ₅炭素鎖として述べたものが挙げられる。

前記式 （I a4) 、 （Ib4) 中、 1^ぉょび1 ¹³で示される〇₁—₆低級ァル キル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチ ル、 sec—プチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等が挙げられる。

R^aおよび R^bが結合して窒素原子と共に形成する環としては、 ァゼチジン一 1—ィル、 ピロリジン一 1—ィル、 ピペリジノ、 モルホリノ等が挙げられる。 前記式 （l a) 、 （I a l) 、 （I a2) 、 （I a3) 、 （I a4) 、 (I b) 、 （Ib l) 、 （Ib2) 、 （Ib 3) 、 （Ib4) 、 （I c l) および ( I c 2) 中、 R³で示されるハロゲン原子としてはフヅ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子などが挙げられる。

R ³で示される置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基としては、 R ²で示される置換基を有していてもよい（^_₄脂肪族炭化水素基として述べた ものと同様なものが挙げられる。

R³で示ざれるエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、 R ^lbで 示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基として述べたものが挙げら れる。

前記式 （I a) 、 （I a l) 、 （I a2) 、 （I a3) 、 （I a4) 、 （I b) 、 （I b l) 、 （I b2) 、 （Ib 3) 、 （Ib4) 、 （I c l) および (I c 2) であらわされる化合物はすべて式 （I) で表される化合物に含まれる c より具体的には、 化合物 （I) としては、 例えば、 後述する実施例 1〜83で 製造される化合物が用いられ、 なかでも 3— [4— (4—クロ口フエニル） 一 1， 3—チアゾ一ル一 2—ィル] —4一メチルピリジン （化合物番号 74)、 3 - [4 - (4—フルオロフェニル） 一 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル] —4—メチ ルビリジン （化合物番号 78) 、 4 - [2- (4—メチル—ピリジン— 3—ィ ル） ー1， 3—チアゾ一ル— 4—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド （化合物番号 1 54 ) 、 3— [ 2— （ 4—フルオロフェニル） 一 1， 3—チアゾ一ル一 4—ィ ル] — 4—メチルピリジン （化合物番号 137) 、 4— [4— (4—メチルーピ リジン一 3—ィル） — 1, 3—チアゾ一ル一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミド (化合物番号 135) などが好ましい。

式 （I) であらわされる化合物の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性又は酸性アミノ酸との塩 等が挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩 等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ 土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例として は、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、.ピコリン、 2, 6 ——ルチジン、 ェ夕ノールァミン、 ジェ夕ノールアミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν， Ν'—ジベンジルェチレ ' ンジァミン等との塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好 適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フ夕ル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩 基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オルニチ ン等との塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパ ラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げられる。

このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アル力 リ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の無機塩、 アンモニゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等無機酸との塩、 又は酢酸、 フ夕ル酸、 フ マル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

つぎに式 （I ) で表される化合物の製造法について記載する。 本明細書全体に おいて原料ィヒ合物及び合成中間体は、 遊離体のほか化合物 （I ) と同様の塩とし て用いてもよく、 また反応混合液のまま、 あるいは公知の手段に従って単離した 後に反応に供してもよい。 なお、 以下、 式 （式の符号） で表される化合物または その塩を単に化合物 （式の符号） という。

製造法 1

化合物 （1— 1 ) は次式で示される反応によって製造することができる。

(式中、 Q¹は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい複素璟基、 Q²は置換基を有していてもよい 3 _ピリジル基、 Q³ は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基 またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 また、 Xは塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子を、 Mはカリウム、 ナトリウム、 リチウム等のアル力 リ金属原子を示す。 ）

化合物 （I I— 1) をそれ自体公知またはそれに準じた方法でハロゲン化し、 化合物 （V— 1) を得ることができる。 本反応は自体公知の方法、 例えば新実験 化学講座 1 4卷 331 頁 （丸善） に記載の方法またはこれらに準じた方法によつ て行うことができる。 本反応に用いられるハロゲン化剤としては、 塩素、 臭素、 NCS、 NBS、 五塩化リン、 臭化第二銅などが用いられるが、 特に臭素、 臭化第二 銅が好ましい。 本反応においてハロゲン化剤はケトン体 （I 1— 1 ) に対して 1 ないし 1 0当量、 好ましくは 1〜3当量用いられる。 反応温度は 2 0 °Cから 1 0 0 °C, 好ましくは 0 °C；〜 5 0 °Cである。 反応時間は 5分から 2 0時間程度である。 本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。 反応に影響のない有機溶 媒としては、 例えば、 酢酸などの有機酸類、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピルなど の酢酸エステル類、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどの エーテル類、 へキサン、 ペンタンなどの飽和炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水 素類などが用いられ、 これらは 1種又は 2種以上適宜の割合で混合して用いても よレ、。

また、 化合物 （I I I— 1 ) をそれ自体公知またはそれに準じた方法でチオア ミドィ匕し、 化合物 （V I— 1 ) を得ることができる。 本反応は自体公知の方法、 例えば新実験化学講座 1 4卷 1827頁 （丸善） に記載の方法またはこれらに準じ た方法によって行うことができる。 本反応においてチォアミド剤は主に硫化水素 が用いられる。 反応温度は 2 0 °Cから 1 0 0 °C；、 好ましくは 2 0 °C〜5 0 °Cであ る。 反応時間は 5分から 2 0時間程度である。 本反応は通常反応に影響のない有 機溶媒中で行われる。 反応に悪影響のない有機溶媒としては、 例えば、 DMF、 DMS0 などの塩基性溶媒、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン などのェ一テル類、 へキサン、 ペン夕ンなどの飽和炭化水素類、 ジクロロメ夕ン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭 化水素類などが用いられ、 これらは 1種又は 2種以上適宜の割合で混合して用い てもよい。 また、 化合物（V I— 1 )は、 たとえば新実験化学講座 1 4巻 1827頁 (丸善） の方法により、 対応するカルボキサミ ド化合物（ I V—1 )からも合成 することができる。 化合物 （V— 1) と化合物 (VI-1) を自体公知の反応、 例えば新実験化学 講座 14卷 2191頁 （丸善） に記載の方法またはこれに準じた方法によって反応 させることによりチアゾ一ル化合物 （1— 1) を得ることができる。 本反応では THF、 アルコール類、 ジクロロメタン等、 反応に不活性な溶媒が用いられ、 ィ匕 合物 （V— 1) は化合物 （VI— 1) の 0.2ないし 2当量、 好ましくは 1.0な いし 1.5 当量使用される。 反応温度は 0°C〜150°C、 好ましくは 20°C〜1 20°Cである。

また、 化合物 （ I— 1 ) は、 化合物 （V I I— 1 ) と化合物 （V I I I— 1 ) を経由するか、 化合物 （V I I— 1 ) と化合物 （ I X— 1 ) と （X— 1 ) を経由 する方法によっても合成することができる。 すなわち自体公知の方法、 たとえば ジャーナルォブインデイアンケミカルソサイァティ（Journal of Indian Chemical Society), 37 卷、 773-774 頁、 1960 年またはテ トラへドロン (Tetrahedoron), 56卷、 316卜 3165 頁、 2000 年の方法に準じて化合物 （V— 1) をチオシァネート化合物 （VI 1— 1) 、 さらにブロモチアゾ一ル （VI I 1— 1 ) に変換でき、 自体公知の反応、 例えばテ トラへドロンレ夕一ズ (Tetrahedron Letters), 41卷、 1707-1710頁、 2000年に記載の方法またはこ れに準じた方法によって別途調製した化合物（X I - 1 )(Mは金属を示す）とカツ プリングして化合物 （1— 1) を得ることができる。

さらに化合物 （VI 1— 1) から自体公知の反応、 例えばジャーナルォブイン ディアンケミカルソサイァティ（Journal of Indian Chemical Society), 32 卷、 427-430 頁、 1955 年に記載の方法またはこれに準じた方法によって化合物 (IX- 1) 、 （X— 1 )を経由して化合物 （1— 1) を得ることもできる。 化 合物 （ I一 1 ) はまた自体公知の反応、 例えばテトラへドロンレ夕一ズ (Tetrahedron Letters), 41卷、 1707-1710頁、 2000年に記載の方法またはこ れに準じた方法によって ¹、 Q Q³の官能基を変換させることもできる。 具 体的には ¹、 Q ³のァシル化、 アルキル化や Q ²のハロゲン化などを含む。

製造法 2 化合物 （1— 2 ) は次式で示される反応によって製造することができる,

(式中、 各記号は前記と同意義である）

化合物 （I I一 2 ) をそれ自体公知またはそれに準じた方法でハロゲン化し、 化合物 （V— 2 ) を得ることができる。 本反応は自体公知の方法、 例えば新実験 化学講座 1 4卷 331 頁 （丸善） に記載の方法またはこれらに準じた方法によつ て行うことができる。 本反応に用いられるハロゲン化剤としては、 塩素、 臭素、 NCS, NBS、 五塩化リン、 臭化第二銅などが用いられるが、 特に臭素、 臭化第二 銅が好ましい。 本反応においてハロゲン化剤はケトン体 （I I一 2 ) に対して 1 ないし 1 0当量、 好ましくは 1〜3当量用いられる。 反応温度は 2 0 °Cから 1 0 0 °C、 好ましくは 0 °C〜5 0 °Cである。 反応時間は 5分から 2 0時間程度である。 本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。 反応に影響のない有機溶 媒としては、 例えば、 酢酸などの有機酸類、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピルなど の酢酸エステル類、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどの エーテル類、 へキサン、 ペンタンなどの飽和炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水 素類などが用いられ、 これらは 1種又は 2種以上適宜の割合で混合して用いても よい。

また、 化合物 （I I 1— 2 ) をそれ自体公知またはそれに準じた方法でチオア ミド化し、 化合物 （V I— 2 ) を得ることができる。 本反応は自体公知の方法、 例えば新実験化学講座 1 4卷 1827頁 （丸善） に記載の方法またはこれらに準じ た方法によって行うことができる。 本反応においてチォアミド剤は主に硫化水素 が用いられる。 反応温度は 2 0 °Cから 1 0 0 °C、 好ましくは 2 0 °C~ 5 0 °Cであ る。 反応時間は 5分から 2 0時間程度である。 本反応は通常反応に影響のない有 機溶媒中で行われる。 反応に悪影響のない有機溶媒としては、 例えば、 DMF、 DMS0 などの塩基性溶媒、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン などのエーテル類、 へキサン、 ペンタンなどの飽和炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭 化水素類などが用いられ、 これらは 1種又は 2種以上適宜の割合で混合して用い てもよい。 また、 化合物（V I— 2 )は、 たとえば新実験化学講座 1 4卷 1827頁 (丸善） の方法により、 対応するカルボキサミ ド化合物（ I V— 2 )からも合成 することができる。

化合物 （V— 2 ) と化合物 （V I— 2 ) を自体公知の反応、 例えば新実験化学 講座 1 4卷 2191 頁 （丸善） に記載の方法またはこれに準じた方法によって反応 させることによりチアゾ一ル化合物 （1— 2 ) を得ることができる。 本反応では T H F、 アルコール類、 ジクロロメタン等、 反応に不活性な溶媒が用いられ、 化 合物 （V— 2) は化合物 （VI— 2) の 0.2ないし 2当量、 好ましくは 1.0な いし 1.5 当量使用される。反応温度は 0°C〜 150°C、 好ましくは 20°C；〜 1 20°Cである。

また、 化合物 （ I一 2 ) は、 化合物 （V I I— 2 ) と化合物 （V I I I— 2 ) を 経由するか、 化合物 （VI I— 2) と化合物 （IX— 2) を経由する方法によつ ても合成することができる。 すなわち自体公知の方法、 たとえばジャーナルォブ インディアンケミカルソサイァティ (Journal of Indian Chemical Society)^ 37卷、 773-774頁、 1960 年またはテトラへドロン（Tetrahedoron)、 56卷、 3161-3165頁、 2000年の方法に準じて化合物 （V— 2) をチオシァネート化合 物 （VI 1— 2)、 さらにブロモチアゾ一ル （VI I 1— 2) に変換でき、 自体 公知の反応、 例えばテトラへドロンレ夕一ズ（Tetrahedron Letters)^ 41卷、 1707-1710頁、 2000年に記載の方法またはこれに準じた方法によって別途調製 した化合物（XI— 2)(Mは金属を示す）とカヅプリングして化合物 （1— 2) を 得ることができる。

さらに化合物 （VI I— 2) から自体公知の反応、 例えばジャーナルォブイン ディアンケミカルソサイァティ（Journal of Indian Chemical Society)^ 32 卷、 427-430 頁、 1955 年に記載の方法またはこれに準じた方法によって化合物 (IX— 2) を経由して化合物 （1— 2) を得ることもできる。 化合物 （I一 2) はまた自体公知の反応、 例えばテトラへドロンレ夕一ズ（Tetrahedron Letters), 41卷、 1707- 1710頁、 2000年に記載の方法またはこれに準じた方法 によって Q Q Q³の官能基を変換させることもできる。 具体的には

Q ³のァシル化、 アルキル化や Q ²のハロゲン化などを含む。

製造法 3

化合物 （1— 3) は次式で示される反応によって製造することができる。 (XII-1) o (XIII-1) o

(式中、 各記号は前記と同意義である）

化合物 （1— 3) は化合物 （XI I— 1 )を原料として得られる化合物 （XI I I- 1) と、 前記の方法で得られる化合物 （VI— 1) とを縮合することによ つても得ることができる。 化合物 （XI I— 1) は、.シンセシス（Synthesis)、 705-706 頁、 1975 年あるいはジャーナルォブケミカルアンドエンジニアリング テ一夕 (Journal of Chemical and Engineering Data)、 19卷、 392— 393頁、 1974年あるいは特開平 5— 345772の方法に準じて合成することができる。 化合 物 （X I I I _ 1 ) は化合物 （X I I— 1 ) を原料として、 前記化合物 (I I- 1) から化合物 (V- 1) を得た方法に準じて得ることができる。 さらに、 化合 物 （XI I 1— 1) と化合物 （VI— 1) の縮合反応は、 化合物 （V— 1) と化 合物 （VI— 1) の縮合反応に準じて反応させることができる。

一方、 前述の方法で得られるチアゾール環 5位が無置換の化合物 （I一 5) を原料として、 新実験化学講座 14巻 331 頁 （丸善） 記載の方法によりハロゲ ン化反応を行い、 5位がハロゲン化された化合物 （1— 6) を得、 化合物 （VI I 1— 1) から化合物 （1— 1) への方法に準じ化合物 （XI— 2) を用いて置 換反応を行い、 化合物 (1-3) を得ることもできる。

製造法 4 化合物 (1-4) は次式で示される反応によって製造することができる。

(式中、 各記号は前記と同意義である）

化合物 （1— 4) は化合物 （XI I- 2)を原料として得られる化合物 （XI I 1-2) と、 前記の方法で得られる化合物 （VI— 2) とを縮合することによ つても得ることができる。 化合物 （XI I— 2) は、 シンセシス（Synthesis)、 705-706 頁、 1975 年あるいはジャーナルォブケミカルアンドエンジニアリング デ一夕 (Journal of Chemical and Engineering Data)、 19巻、 392-393頁、 1974年あるいは特開平 5— 345772の方法に準じて合成することができる。 化合 物 （X I I I— 2 ) は化合物 （X I I— 2 ) を原料として、 前記化合物 （I I— 1) から化合物 (V- 1) を得た方法に準じて得ることができる。 さらに、 化合 物 （XI I I— 2) と化合物 （VI— 2) の縮合反応は、 化合物 （V— 1) と化 合物 (VI- 1) の縮合反応に準じて反応させることができる。

一方、 前述の方法で得られるチアゾール璟 5位が無置換の化合物 （1— 7) を原料として、 新実験化学講座 14卷 331 頁 （丸善） 記載の方法によりハロゲ ン化反応を行い、 5位がハロゲン化された化合物 （1— 8) を得、 化合物 （VI I I一 1) から化合物 （1— 1) への方法に準じ化合物 （XI— 1) を用いて置 換反応を行い、 化合物 （I 一 4 ) を得ることもできる。

上記反応によって、 目的物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に従って塩 に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体または 他の塩に変換することもできる。 かくして得られる化合物 （I ) は、 公知の手段 例えば転溶、 濃縮、 溶媒抽出、 分溜、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィーなど により反応溶液から単離、 精製することができる。

前記各反応において、 原料化合物が置換基としてァミノ、 カルボキシ、 ヒドロ キシを有する場合、 これらの基にぺプチド化学等で一般的に用いられるような保 護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除去する ことにより目的化合物を得ることができる。

ァミノの保護基としては、 例えばホルミル又はそれぞれ置換基を有していても よい C i— ₆アルキル一カルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 フエ ニルカルボニル、 C i _ ₆アルコキシ—カルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル等） 、 フエニルォキシカルボニル、 〇7— _{1 0}ァラルキルォキ シ—カルボニル （例えば、 ベンジルォキシカルボニル等） 、 トリチル、 フ夕ロイ ル等が用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 — 6アルキル一カルボニル （例えば、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 バレリル等） 、 ニトロ等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個で あ o

カルボキシの保護基としては、 例えばそれそれ置換基を有していてもよい _ ₆アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert -プチル等） 、 フエニル、 トリチル、 シリル等が用いられる。 これらの置換 基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ホルミ ル、 （ ₆アルキル一カルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチルカ ルポ二ル等） 、 ニトロ、 C i— ₆アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 tert-プチ ル等） 、 C ₆— _{1 0}ァリール （例えば、 フヱニル、 ナフチル等） 等が用いられ、 置 換基の数は 1ないし 3個である。 ヒドロキシの保護基としては、 例えばそれそれ置換基を有していてもよい — ₆アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert-プチル等） 、 フエニル、 C ₇— ァラルキル （例えば、 ベンジル等） 、 ホ ルミル、 C卜 ₆アルキル—カルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 フエニルォキシカルボニル、 C ₇— i i 7ラルキルォキシ—カルボニル （例えば、 ベンジルォキシカルボニル等） 、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニル、 シリル等が用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フヅ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 C^ — ₆アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 tert-ブチル等） 、 C ₇— ァラルキル （例えば、 ベンジル等） 、 C ₆— _{1 0}ァリ一 ル （例えば、 フエニル、 ナフチル等） 、 ニトロ等が用いられ、 置換基の数は 1な いし 4個である。

また、 保護基の除去方法としては、 自体公知又はそれに準じる方法が用いられ、 例えば酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N —メチルジチォ 力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パラジゥ ム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。

いずれの場合にも、 更に所望により、 公知の脱保護反応、 ァシル化反応、 アル キル化反応、 水素添加反応、 酸化反応、 還元反応、 炭素鎖延長反応、 置換基交換 反応を各々、 単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物 ( I ) を合成することができる。 これらの反応は、 例えば、 新実験化学講座 1 4、 1 5卷、 1 9 7 7年 （丸善出版） 等に記載の方法が採用される。

上記反応により、 目的物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に従って塩に 変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体又は他の 塩に変換することもできる。 かくして得られる化合物 ( I ) は、 公知の手段例え ば転溶、 濃縮、 溶媒抽出、 分溜、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー等により 反応溶液から単離、 精製することができる。

化合物 ( I ) が、 コンフィギユレ一ショナル ァイソマー （配置異性体） 、 ジ ァステレオマ一、 コンフォーマ一等として存在する場合には、 所望により、 前記 の分離、 精製手段によりそれそれを単離することができる。 また、 化合物 （I ) がラセミ体である場合には、 通常の光学分割手段により S体及び IU本に分離する ことができる。

化合物 （I ) に立体異性体が存在する場合には、 この異性体が単独の場合及び それらの混合物の場合も本発明に含まれる。

また、 化合物 （I ) は、 水和物又は非水和物であってもよい。

化合物 （I ) は同位元素 （例、 ³ H、 ^{1 4} C；、 ^{3 5} S ) 等で標識されていてもよ い。

化合物 （I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物 （I ) に変換する化合物、 即ち酵素的に酸化、 還元、 加水 分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解等を起 こして化合物 （ I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （I ) のプロドラヅグとし ては、 化合物 （ I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 (例、 化合物 （ Γ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルアミ ノカルボニル化、 （ 5 —メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィ ル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピ バロィルォキシメチル化、 t e r t _ブチル化された化合物等） ；化合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合 物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル ィ匕、 スクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル 化された化合物等） ；化合物 （I ) のカルボキシル基がエステル化、 アミド化さ れた化合物 （例、 化合物 （I ) のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエニル エステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 ェトキシカルボニルォキシェチルエステル ィ匕、 フタリジルエステル化、 （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン 一 4一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステ ル化、 メチルアミ ド化された化合物等） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自 体公知の方法によって化合物 （I) から製造することができる。

また、 化合物 （I) のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開 発」 第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件で 化合物（ I )に変化するものであってもよい。

化合物 （1) 、 （1— 1) 、 （1— 2) 、 （1— 3) 、 （1— 4) 、 (I- 5) 、 （1— 6) 、 （1— 7) 、 (1-8) , (l a) , (I a l) 、 (I a 2) 、 （I a3) 、 （Ia4) 、 (lb) (Ib l) 、 (Ib2) (Ib3) 、 (I b4) 、 ( I c 1) および （I c 2) [以下本発明の化合物という]は医薬 として優れた効果を有しており、 特にステロイ ド C₁₇,₂。リア一ゼに対し優れた 阻害活性を有する。 本発明の化合物は毒性が低く、 副作用も少ないので、 哺乳動 物 （例えば、 ヒト、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 サル、 マウス、 ラヅトなど、 特に ヒト） に対して、 例えば （i) アンドロゲンあるいはエストロゲン低下薬、 (ii) アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾病、 例えば （1) 悪性 腫瘍 （例えば、 前立腺癌、 乳癌、 子宮癌、 卵巣癌など） の原発癌、 およびこれら の転移、 再発、 （2) それらの癌に伴う諸症状 （例えば、 痛み、 悪液質など） 、 (3)性ホルモン依存性疾患 （前立腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 子宮内膜症、 子宮筋腫、 子宮腺筋症、 乳腺症、 多嚢胞性卵巣症候 群など） のような各種疾病の治療および予防薬として有用である。

本発明の化合物は、 単剤で使用しても優れた効果を示すが、 さらに他の医薬製 剤および療法と併用することによって、 その効果をより一層増強させることがで きる。 併用剤および療法としては、 例えば 「性ホルモン剤 （ホルモン系薬剤） 」 、 「アルキル化剤」 、 「代謝拮抗剤」 、 「抗癌性抗生物質」 、 「植物アル力ロイ ド」 、 「免疫療法剤」 、 「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬 剤」等 （以下、 併用薬物と略記する） が挙げられるが、 これらに限定されるもの ではない。 また、 併用に加え、 本発明の化合物と他の併用が好ましい薬効 （具体 的には後述する種々の薬効） を有する化合物とを同一製剤に含めるように製し、 合剤とすることもできる。 該 「性ホルモン剤」 としては、 例えば、 ホスフェストロ一ル、 ジェチルスチル ベストロール、 クロロトリアニセリン、 酢酸メ ドロキシプロゲステロン、 酢酸メ ゲストロール、 酢酸クロルマジノン、 酢酸シプロテロン、 ダナゾール、 ァリルェ ストレノール、 ゲストリノン、 メノ レトリシン、 ラロキシフェン、 オルメロキシ フェン、 レボルメロキシフェン、 抗エストロゲン剤 （例えば、 クェン酸夕モキシ フェン、 クェン酸トレミフェン等） 、 ピル製剤、 メピチォスタン、 テストラクト ン、 アミノグルテチイミ ド、 1^ 111 11受容体調節薬 [ 1^ 11— 1 11受容体ァゴニス ト （例えば、 酢酸ゴセレリン、 酢酸プセレリン、 酢酸リュープロレリン等） 、 L H— R H受容体アン夕ゴニスト （例えば、 ガニレリクス、 セトロレリクス、 アバ レリクス等） ]、 ドロロキシフェン、 ェピチォス夕ノール、 スルホン酸ェチニル ェストラジオ一ル、 ァロマ夕一ゼ阻害薬 （例えば、 塩酸フアドロゾ一ル、 ァナス トロゾ一ル、 レトロゾ'ール、 ェキセメスタン、 ボロゾ一ル、 フオルメス夕ン等） 、 抗アンドロゲン薬 （例えば、 フル夕ミ ド、 ビカル夕ミ ド、 ニル夕ミ ド等） 、 5 ひ一レダク夕一ゼ阻害薬 （例えば、 フィナステリ ド、 エブリステリ ド等） 、 副腎 皮質ホルモン系薬剤 （例えば、 コルチヅ一ル、 デキサメタゾン、 プレドニゾロン、 ベタメ夕ゾン、 トリアムシノロン等） 、 アンドロゲン合成阻害薬 （例えば、 アビ ラテロン等） 、 レチノイ ドおよびレチノイ ドの代謝を遅らせる薬剤 （例えば、 リ ァロゾール等） 等が挙げられる。

該 「アルキル化剤」 としては、 例えば、 ナイ トロジェンマスタード、 塩酸ナイ トロジエンマス夕一ド一N—ォキシド、 クロラムプチル、 シクロフォスフアミ ド、 ィホスフアミ ド、 チォテパ、 カルボコン、 トシル酸インプロスルファン、 ブスル ファン、 塩酸二ムスチン、 ミ トプロニトール、 メルファラン、 ダカルバジン、 ラ 二ムスチン、 リン酸エストラムスチンナトリウム、 トリエチレンメラミン、 カル ムスチン、 口ムスチン、 ストレプトゾシン、 ピポプロマン、 ェトグルシド、 カル ポプラチン、 シスプラチン、 ミポプラチン、 ネダプラチン、 ォキサリブラチン、 アルトレ夕ミン、 アンバムスチン、 塩酸ジブロスビジゥム、 フォテムスチン、 プ レドニムスチン、 プミテパ、 リボムスチン、 テモゾ口ミ ド、 トレォスルファン、 トロフォスフアミ ド、 ジノス夕チンスチマラマ一、 アドゼレシン、 システムスチ ン、 ビゼレシン等が挙げられる。

該 「代謝拮抗剤」 としては、 例えば、 メルカプトプリン、 6—メルカプトプリ ンリボシド、 チォイノシン、 メ トトレキサ一ト、 エノシ夕ビン、 シ夕ラビン、 シ 夕ラビンォクフォスファ一ト、 塩酸アンシ夕ビン、 5—F U系薬剤 （例えば、 フ ルォロウラシル、 テガフール、 U F T、 ドキシフルリジン、 カルモフール、 ガロ シ夕ビン、 エミテフ一ル等） 、 アミノプテリン、 ロイコボリンカルシウム、 タブ ロイ ド、 ブトシン、 フオリネイ トカルシウム、 レボフオリネイ トカルシウム、 ク ラドリビン、 フルダラビン、 ゲムシ夕ビン、 ヒドロキシカルバミ ド、 ペントス夕 チン、 ピリ トレキシム、 イ ドキシゥリジン、 ミ トグァゾン、 チアゾフリン等が挙 げられる。

該 「抗癌性抗生物質」 としては、 例えば、 ァクチノマイシン D、 ァクチノマイ シン C、 マイ トマイシン C、 クロモマイシン A 3、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸ブ レオマイシン、 硫酸ぺプロマイシン、 塩酸ダウノルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 塩酸アクラルビシン、 塩酸ピラルビシン、 塩酸ェピルビシン、 ネオカルチノス夕 チン、 ミスラマイシン、 ザルコマイシン、 カルチノフィリン、 ミトタン、 塩酸ゾ ルビシン、 塩酸ミ トキサントロン、 塩酸イダルビシン等が挙げられる。

該 「植物アル力ロイ ド」 としては、 例えば、 エトポシド、 リン酸エトポシド、 硫酸ビンブラスチン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンデシン、 テニポシド、 パク リ夕キセル、 ビノレルビン等が挙げられる。

該 「免疫療法剤 （B R M) 」 としては、 例えば、 ピシバニール、 クレスチン、 シゾフィラン、 レンチナン、 ウベ二ヌクス、 インターフェロン、 イン夕一ロイキ ン、 マクロファ一ジコロニー刺激因子、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリス口ボイ ェチン、 リンホトキシン、 B C Gワクチン、 コリネバクテリゥムパルブム、 レバ ミゾ'ール、 ポリサヅカライ ド K、 プロコダゾ一ル等が挙げられる。

該 「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」 における、 「細 胞増殖因子」 としては、 細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでも よく、 通常、 分子量が 20, 000以下のペプチドで、 受容体との結合により低 濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、 具体的には、 （1) E GF (epidermal growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質 〔例、 EGF、 ノヽレグリン （HER 2リガンド） など〕 、 （2) インシュリンま たはそれと実質的に同一の活性を有する物質 〔例、 インシュリン、 I GF (insulin-like growth factor) — 1、 I GF— 2など〕 、 （3) F GF (fibroblast growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質 〔例、 酸性 FGF、 塩基性 FGF、 KGF (keratinocyte growth factor) 、 FGF- 1 0など〕 、 （4) その他の細胞増殖因子 〔例、 C S F ( colony stimulating factor) 、 E P 0 (erythropoietin^ I L— 2 (interleukin- 2) 、 N G F (nerve growth factor)、 P D G F (platelet-derived growth factor) 、 T G F β (transforming growth factor/? ) 、 H G F (hepatocyte growth factor) 、 V E G F (vascular endothelial growth factor) など〕 などが挙げられる。

該 「細胞増殖因子の受容体」 としては、 上記の細胞増殖因子と結合能を有する 受容体であればいかなるものであってもよく、 具体的には、 EG F受容体、 HE 2 (ハレグリン受容体） 、 インシュリン受容体、 I G F受容体、 F G F受容体 — 1または F G F受容体一 2などが挙げられる。

該 「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」 としては、 セヅキシマブをはじめと する EGF 受容体抗体、 ハ一セプチンをはじめとする HER 2抗体などの細胞增 殖因子およびその受容体に対する抗体、 ィレッサ （EGF受容体チロシンキナー ゼ阻害薬） 、 TAK— 165 (HER 2チロシンキナ一ゼ阻害薬） 、 GW201 6 (EGF受容体 ZHER2チロシンキナーゼ阻害薬） などのチロシンキナ一ゼ 阻害薬および細胞増殖因子やその受容体の発現を抑制するリボザィム、 アンチセ ンス医薬などが挙げられる。

前記の薬剤の他に、 Lーァスパラギナ一ゼ、 ァセグラトン、 塩酸プロカルバジ ン、 プロトポルフィリン ·コバルト錯塩、 水銀へマトボルフイリン ·ナトリウム、 トポイソメラ一ゼ I阻害薬 （例、 イリノテカン、 トポテカンなど） 、 トポイソメ ラ一ゼ II阻害薬 （例えば、 ソブゾキサンなど） 、 分化誘導剤 （例、 レチノイド、 ビタミン D類など） 、 血管新生阻害薬、 ひ一ブロヅ力一 （例、 塩酸夕ムス口シン など） なども用いることができる。

また、 本発明の化合物を投与する化学療法とともに、 例えば除睾術を含む手術、 温熱療法、 放射線療法等の化学療法以外の療法を併用することもできる。

特に、 本発明の化合物は LHRH受容体調節薬 （LHRHモジユレ一夕一） 例 えば LHRH受容体ァゴニスト （例えば、 酢酸ゴセレリン、 酢酸ブセレリン、 酢 酸リュ一プロレリン等） あるいは LHRH受容体アン夕ゴニスト （例えば、 ガニ レリクス、 セトロレリクス、 アバレリクス等） と併用することにより、 より効果 的に血中のアンドロゲンあるいはエストロゲンを除去することができる。

本発明の化合物はステロイ ド C ₁₇,₂。 リア一ゼに対する選択性が高く、 CYP 3A4等の薬物代謝酵素に影響を与えることなく血中アンドロゲン濃度を低下さ せる。 また、 CYP 3 A4等の薬物代謝酵素への影響は少ないことから併用薬の 制限の少ない安全な薬剤として用いることができる。

化合物 （I) と併用薬物との併用に際しては、 化合物 （I) と併用薬物の投与 時期は限定されず、 化合物 （I) と併用薬物とを、 投与対象に対し、 同時に投与 してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 併用薬物の投与量は、 臨床上用 いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ 等により適宜選択することができる。

化合物 （I) と併用薬物の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 化合物 (I) と併用薬物とが組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 （1) 化合物 （I) と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製 剤の投与、 （2) 化合物 （I) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の 製剤の同一投与経路での同時投与、 （3) 化合物 (I) と併用薬物とを別々に製 剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （4) 化合物 （I) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与 経路での同時投与、 （5 ) 化合物 （I ) と併用薬物とを別々に製剤化して得られ る 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 化合物 ( I ) →併用薬物の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられ る

医薬的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無 機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 增 粘剤；液状製剤における溶剤、 分散剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝 剤、 無痛化剤などとして適宜適量配合される。 また必要に応じて、 常法にしたが つて防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの添加物を用いることもできる。 賦 形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結 晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ド シリカなどが挙げられる。 結合剤の好適な例としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが挙げられる。 崩 壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カル ボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキ シメチルス夕一チナトリウムなどが挙げられる。 増粘剤の好適な例としては、 例 えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 アクリル酸重合体などが挙げられる。 溶剤 の好適な例としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マ クロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。 分散剤の好適な例とし ては、 例えば、 ヅィ一ン （Tween) 8 0， H C O 6 0 , ポリエチレングリコ一 ル、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。 溶 解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリ コール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタ ン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリ ゥムなどが挙げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエ 夕ノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシ チン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸クセリセ リン、 などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチル セルロース、 .ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口一スなど の親水性高分子などが挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナ トリウム、 グリセリン、 D—マンニトールなどが挙げられる。 緩衝剤の好適な例 としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などが挙 げられる。 無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げ られる。 防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 ク 口ロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フヱネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。 抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。

本発明の医薬製剤は、 常法に従って製造することができ、 製剤中の本発明の化 合物の含有割合は通常 0 . 1〜 1 0 0 % (w/w) である。 具体例を以下に示す。

( 1 ) 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤：

本発明の化合物に、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 結合剤または滑沢剤などを添加して 圧縮成型し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性を目的 とするコーティングを行うことにより製造することができる。

( 2 ) 注射剤：

本発明の化合物を、 例えば分散剤、 保存剤、 等張化剤などと共に水性注射剤とし て、 あるいはオリ一ブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油等の植物油、 プロピレング リコール等に溶解、 懸濁あるいは乳ィ匕して油性注射剤として成型することにより 製造することができる。

( 3 ) 座剤：

本発明の化合物を油性または水性の固状、 半固状あるいは液状の組成物とする ことにより製造される。 このような組成物に用いる油性基剤としては、 例えば、 高級脂肪酸のグリセリド （例えば、 カカオ脂、 ウイテプゾル類など） 、 中級脂肪 酸 （例えば、 ミグリオ一ル類など） 、 あるいは植物油 （例えば、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油など） などが挙げられる。 水性ゲル基剤としては、 例えば天然ガム類、 セ ルロース誘導体、 ビニール重合体、 アクリル酸重合体などが挙げられる。

これらの製剤における本発明の化合物の配合割合は、 製剤の種類により異なる が、 通常 0 . 0 1 ~ 5 0 %配合される。

前記医薬製剤における本発明の化合物の使用量は、 選択される化合物、 投与対 象に選ばれる動物種、 その投与回数などにより変化するが、 広範囲にわたって有 効性を発揮する。 例えば、 成人の固形腫瘍患者 （例えば、 前立腺癌患者） に対し て、 本発明の医薬製剤を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、 本発明の化 合物の有効量として、 通常、 約 0 . 0 0 1ないし約 5 0 O m g/k g体重、 好ま しくは、 約 0 . 1ないし約 4 O m gZk g体重、 さらに好ましくは、 約 0 . 5な いし約 2 O m g/k g体重であるが、 非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用され る場合は、 一般にこれらの投与量より少ない値になる。 しかし、 実際に投与され る化合物の量は、 化合物の選択、 各種製剤形態、 患者の年齢、 体重、 性別、 疾患 の程度、 投与経路、 その投与を実施する期間および間隔などの状況によって決定 されるものであり、 医師の判断によって随時変更が可能である。

前記医薬製剤の投与経路は、 種々の状況により特に制限されないが、 例えば経 口あるいは非経口経路で投与することができる。 ここで使用される 「非経口」 に は、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 鼻腔内、 皮内、 点眼、 脳内、 直腸内、 膣内および腹 腔内などへの投与を含む。

前記医薬製剤の投与期間および間隔は、 種々の状況に応じて変更されるものであ り、 医師の判断により随時判断されるものであるが、 分割投与、 連日投与、 間歇 投与、 短期大量投与、 反復投与などの方法がある。 例えば、 経口投与の場合は、 1日 1ないし数回 （特に 1日 2ないし 3回） に分割して投与することが望ましい c また、 徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能 である。 本発明は、 さらに下記の参考例、 実施例で詳しく説明されるが、 これらの例は 単なる実施であって本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸脱し ない範囲で変化させてもよい。 また、 以下の参考例、 実施例においてカラムクロ マトグラフィ一用充填剤にはメルク社シリカゲル 60(70-230 または 230-400 メ ヅシュ）を用いた。 融点はャナコ MP- J3を用いて測定した。 ¾ NMRスぺクトルは テトラメチルシランを内部基準としてバリアン社 Gemini- 200(200MHz)または MERCURY(300MHz)を用いて測定した。 実施例中の略号は次の意味を有する。

s： シングレッ ト， d： ダブレット， t： トリプレッ ト， q： クワルテッ ト， dd：ダブルダブレヅ ト， dt：ダブルト リプレヅ ト， m：マルチプレヅ ト， br：幅 広い， J：カヅプリング定数， 室温： 20〜30°C， DMF ：ジメチルホルムァ ミ ド， THF ：テトラヒドロフラン。

参考例 1

(2' ,4， -ジメチル）フエニル- 2-プロモアセトフエノン（1)

(2， ，4， -ジメチル） -2-ァセトフエノン （14.8 g, 100 mmol) を酢酸ェチル (200 ml) に溶解し、 臭化銅 （45.0 g, 200 顧 ol) を加え、 3 時間加熱還流し た。 冷却後固形物を濾去し、 濾過液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製した。 ィソプロピルエーテルから粉末化させて標記化合 物 （Π.9 g, 52 ¾) を得た。

元素分析値 C^HuOBrとして

C(%) H(%)

計算値： 52.89； 4.88

実測値： 52.69； 4.90

^- M (200Hz, CDC1₃) δ ： 2.37(3Η, s), 2.52 (3Η, s), 4.42 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.11(1H, s), 7.62 (1H₃ d， J = 7.0 Hz).

参考例 2

市販のァセチルベンゼン誘導体もしくはァセチルビリジン誘導体を原料として 参考例 1に記載した方法に従い製造される化合物例を表 1に示す。 〔表 1〕

化合物 収率 融点 番号 (Z¹) _n Q³ Y (%) (°C)

1 2，4-ジメチル 水素 C 52 36-38

2 2-ヒドロキシ 水素 C 65 40-42

3 4-ヒドロキシ 水素 C 100 124-126

4 3,4-ジメチル 水素 C 59 56

5 2, 4-ジフルォロ 水素 C 90 oil

6 2,4-ビストリフルォロメチル 水素 C 94 50-52

7 4-トリフルォロメチル 水素 C 86 56-57

8 水素 メチル C 93 liq.

9 4 -フルォロ メチル C 76 liq.

10 2-フルォロ メチル C 88 liq. 参考例 3

4⁵ - (ジベンジルスファモイル）- 2-ブロモアセトフエノン（11)

J.Med. Chem. , (2000), 43,214-223記載の方法にて 4-ァセチルベンゼンスルホ ン酸から調製した 4' -(ジベンジルスルファモイル）ァセトフエノン （1.89 g， 5.0 憩 ol) をクロ口ホルム（10ml)に溶解し、 臭素 （0.80 g， 5.0顏 ol) をクロ 口ホルム（5ml)に溶解した溶液を室温で 10分で滴下し、 40分撹拌した。 クロ口 ホルムを減圧濃縮し、 少量のジェチルエーテルから再結晶して標記化合物 (1.92g,86 %) を得た。

元素分析値 C₂₁H₂₁N0₃SBr«として - C(¾) H(%) N(¾)

計算値： 56.38； 4.73； 3.13

実測値： 56.61； 4.85； 3.40

-腿 (200Hz, CDC1₃) ό· :4.38 (4Η, s), 4.46 (2H, s),7.03- 7.27 (10H, m).

参考例 4

市販のァセチルベンゼン誘導体もしくはァセチルビリジン誘導体を原料として 参考例 3に記載した方法に従い製造される化合物例を表 2に示す。

〔表 2〕

化合物 収率 融点

H A³_— Y (%) (°C)

11 4-ジベンジルスルファモイル 水素 C 86 89 12 4-メチルスルホニル 水素 C 90 126 13 4 -メチルスルファモイル 水素 C 74 140 参考例 5

4-メチルニコチノ二トリル（14)

特開平 7-10841 号を参照し、 2,6-ジクロロ- 4-メチルニコチノ二ト リル (Mabridge 社製） （17.0 g, 90.9 龍 ol) をメタノール（450 ml)に溶解し、 10% Pd- CU.7g,10wt.%)、 及び酢酸ナトリウム （15.2g, 186 腦 ol) を加え、 室温で 水素加圧下 16 時間撹拌した。 触媒等を濾去したのち、 溶媒を減圧濃縮し、 ジク ロルメタン（300 ml)— 5%重曹水（200 ml)で分液した。 有機層を乾燥後、 減圧濃 縮し、 少量のイソプロピルエーテルから再結晶して標記化合物 （9.2 g,86 %) を得た。 元素分析値 C ₇H ₆N ₂として

C(¾) H(%) N(%)

計算値： 71.17 ; 5.12 ； 23.71

実測値： 71.19； 5.40 ; 23.88

-腿 (200Hz, CDC1₃) δ ： 2.58 (3Η, s)， 7.31 (1H， d, J =5.8 Hz), 8.66 (1H, d, J =5.8 Hz), 8.80(1H, s).

参考例 6

3-ァセチル -4-メチルピリジン（15)

化合物（14) (2.0 g, 16.9 腿 ol) のエーテル（13 ml)溶液に、 氷冷下ヨウ化 メチルマグネシウム—エーテル溶液 （18.2 ml, 27.4 mmol) を加えた。 反応液 を 50°Cに加熱して 1晚撹拌した後再び氷冷し、 5%塩酸 （400 ml) を加えた _c 反応液を 1 N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽 出液を合わせて乾燥 （MgS0₄) 後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色油状物 （1.26 g, 55 %) を 得た。

-腿 (200Hz, CDCI3) δ ： 2.57 (3H， s), 2.65 (3H, s), 7.20 (1H, d， J = 5.2 Hz), 8.55 (1H， d, J = 5.2 Hz), 8.95 (1H, s).

参考例 7

3- (2-プロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩（16)

3-ァセチルビリジン （5.00 g, 41.3 mmol) の酢酸 （100 ml) 溶液に 47% 臭化水素酸 （7.10 ml, 41.3 mmol) を加えた後、 氷冷下臭素 （2.12 ml, 41.3 顧 ol) の酢酸 （50 ml) 溶液を滴下した。 滴下終了後、 反応液を 80°Cに加熱し て 1時間撹拌し、 冷却後析出した結晶を濾過してエタノール一酢酸ェチルで洗浄 し減圧下に乾燥して白色結晶を得た。

融点 228°C -腿 (200Hz, DMS0-d₆) δ ： 5.08 (2H， s)， 7.93 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 5.6 Hz), 8.69 (1H， d， J = 8.0 Hz), 8.99 (1H₅ d, J = 5.6 Hz), 9.33 (1H， s).

参考例 8

化合物（15)、 および 3-プロピオ二ルビリジンを原料として参考例 7 に記載し た方法に従い製造される化合物を表 3に示す。

〔表 3〕

化合物番号 Q² Q 収率（％) 融点 (°C)

17 3 -( 4-メチルピリジル） 水素 70 アモルファス 18 3 -ピリジル メチル 80 148-150 参考例 9

4 -クロ口ニコチンアルデヒド（19)

4-クロ口ピリジン （25.0 g， 0.22mol) のテトラヒドロフラン溶液 （50 ml) を、 アルゴン雰囲気下- 78°Cで 1.6M n-ブチルリチウムのへキサン溶液 （179 ml, 0.29mol) とジイソプロピルアミン （33.4 g, 0.33 mol) から調製したリチウム ジイソプロピルアミ ドのテトラヒドロフラン溶液 （300 ml) 中に滴下した。 30 分間撹拌後、 DMF(19.3 g， 0.26 mol)を添加し、 室温まで徐々に昇温した。 反応 液を酢酸ェチル （200 ml) -5%NH₄Claq. (300 ml) で抽出した。 有機層を乾 燥 （MgS0₄) 後、 溶媒を減压下に留去し、 粗製の表記化合物 （27 g, 86¾) を油 状物として得た。

^-NMR (200Hz, CDC1₃) δ ： 7.45 (1Η, d, J = 5.0 Hz), 8.69 (1H₅ d, J = 5.0Hz), 9.05 (1H, s), 10.51 (1H, s). 参考例 10

4-クロ口ニコチノ二トリル（20)

化合物（19) (27.0g₅ 0.19mol)と塩酸ヒドロキシルァミン（13.01g, 0.19mol) と酢酸ナトリウム（15.6g, 0.19mol)をメ夕ノ一ル（100ml)に懸濁し、 室温で 2時 間撹拌した。 溶媒を留去し、 残留物をクロ口ホルム（100ml)に溶解し、 ォキシ塩 化リン（125g)を添加して 3時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残渣を水 (200ml) に加え、 炭酸ナトリゥムにて pH=7とした。 酢酸ェチル （200 ml X 2回） で抽出 し、 有機層を乾燥 （MgS0₄) 後、 溶媒を減圧下に留去し表記化合物 （18 g, 68%) を得た。

^- MR (200Hz, CDC1₃) δ ： 7.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.87 (1H， s) .

参考例 11

4-メトキシニコチノニトリル （21)

化合物（20) (2.77 g, 20.0 腿 ol) のメタノール （5 ml) 溶液に、 28%ナトリ ゥムメチラ一トーメ夕ノール溶液 （5.0g, 24.0藤 ol) を室温で加え、 1 時間撹 拌した。 溶媒を濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルと氷食塩水で分配した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 溶媒を減圧下に留去し、 得られた残 渣を少量のイソプロピルェ一テルから再結晶して標記化合物 （2.3g, 86 %) を 得た。

元素分析値 C₇¾N₂0として

C(%) H(¾) N(%)

計算値： 62.68； 4.51 ; 20.88

実測値： 62.74； 4.69 20.59

- NMR (200Hz, CDC1₃) δ ： 4.02(3H₅ s), 6.93 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.65(1H, d, J =5.8Hz), 8.69(1H, s).

参考例 12

化合物（20)を原料として参考例 11 に記載した方法に従い製造される化合物例 を表 4に示す。

〔表 4〕

(Z¹),

Ί 匕一含 H :一 (_— z— — & _Y _ »__(%). (： c)____

21 4-メトキシ Ν 86 110-112

22 4-イソプロポキシ Ν 90 48

23 4-ジメチルァミノ Ν 90 82-83

24 4-メチルチオ Ν 90 アモルファス 参考例 13

4-ビニルニコチノ二トリル（25)

化合物（20) (1.00 g, 7.21 mmol) のジメチルホルムアミ ド （15 ml) 溶液に トリブチル （ビニル） すず （2.50 ml, 8.65 mmol) 、 ジクロロビス （トリフエ ニルホスフィン） パラジウム （0.40 g, 0.58 mmol) を加え、 アルゴン雰囲気下 120°Cで 1時間撹拌後、 反応液を氷水にあけ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 合わせて食塩水で洗浄し乾燥 （MgS0₄) 後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末 （0.93 g, 99 %) を得た。

融点 56-57°C

^-NMR (200Hz, CDC1₃) δ ： 5.80 (1Η, d， J = 11.0 Hz), 6.21 (1H， d, J = 17.6 Hz), 7.02 (1H, dd， J = 11.0 Hz, 17.6 Hz), 7.54 (1H， d, J = 5.6 Hz), 8.73 (1H， d， J = 5.6 Hz), 8.85 (1H, s).

参考例 14

4-ェチルニコチノニトリル（26)

化合物（25) (0.73 g， 5.61 靈 ol) を酢酸ェチル （15 ml) に溶解させ、 10% パラジウム炭素 （20 ig) を加え、 水素雰囲気下常温常圧で 2時間撹拌し、 水素 添加した。 反応液をセライト濾過し、 濾液を酢酸ェチルと食塩水で分配した。 水 層を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を合わせて乾燥 （MgS0₄) 後、 溶媒を減圧下に 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して無色 油状物 （0.62 g, 84 %) を得た。

^-NMR (200Hz, CDC1₃) δ ： 1.34 (3Η， t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H， q₃ J = 7.6 Hz), 7.30 (1H, d， J = 5.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.80 (1H, s).

参考例 15

4-メチルピリジン- 3-カルボチォアミ ド（27)

化合物（14) (9.2 g, 77.9 mmol) のジメチルホルムアミド （500 ml) 溶液に トリェチルァミン （800mg， 7.79mmol;10mol%) を加え、 硫化水素ガスを導入し ながら室温で 16 時間撹拌した。 溶媒を濃縮して得られた残渣をジクロロメタン と食塩水で分配した。 水層をジクロルメタンで抽出し、 抽出液を合わせて無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 得られた残渣を少量の酢酸 ェチルから再結晶して標記化合物 (10.2 g, 86 %) を得た。

元素分析値 C₇H₈N₂Sとして

C(¾) H(%) N(%)

計算値： 55.24； 5.30 ； 18.40

実測値： 55.38； 5.42 ； 18.43

^-NMR (200Hz, CDC1₃) δ ： 2.49(3H， s), 7.13 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.28 (1H， brs),7.86 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J =5.2 Hz), 8.49(1H, s). 参考例 16

市販もしくは合成したニコチノ二トリル誘導体 （化合物（21- 24), (26)) 、 も しくは市販のシァノベンゼン誘導体を原料として参考例 15 に記載した方法に従 い製造される.化合物を表 5に示す。

〔表 5〕

化合物 収率 融点

番号 (Z¹) _p Y (。c) (°C)

27 4 -メチル N 86 106-108

28 4-メトキシ N 41 155-157

29 4-イソプロポキシ N 51 115

30 4-ジメチルァミノ N 44 140-143

31 4-メチルチオ N 69 180-182

32 4-ェチル N 100 149-150

33 4-ヒドロキシ C 53 195-196

34 2, 4-ジフルォロ C 36 127-129

35 2-ク ΡΠ C 11 アモルファス

36 3，4-ブ夕ジェニレン N 59 205-207

37 3-スルファモイル C 36 127-129

38 4-フルォロ C 22 151-152

39 4-スルファモイル C 71 アモルファス 参考例 17

4-クロ口フエニルァセチル チオシァネート（40)

4 -クロ口フエニルァセチルブロマイ ド （12.2g， 52.3 mmol) をエタノール

(50ml) に懸濁し、 60°C— 70°Cにカロ温し、 KSCN (5.59g₃ 57.5 雇 ol) の水 溶液 （10ml) を少しずつ加え、 添加後 80°Cで 10分間撹拌した。 反応混合物を 室温で 4時間放置し、 水 （150ml) を加え析出した固体を濾取した。 残渣を水

(150ml) で 2回洗浄し、 減圧下乾燥して表記化合物 （10.1g， 91 %) を得た。 参考例 18 4一（4—ク口口フヱニル）—2—ブロモ— 3-チアゾ一ル（41)

化合物（40) (2.1g, 10.0 腿 ol) を酢酸 （10ml) に懸濁し、 47%HBr-酢酸 (lml) を添加し、 80°Cにて 2時間加熱撹拌した。 減圧下濃縮乾固し、 残渣 酢酸ェチルと 5%NaHC0₃aq.で分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 合わせて飽和食塩水で洗浄した後乾燥 （MgS0₄) した。 溶媒を減圧下に留去し、 得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて濾取し、 表記化合物 （1.2g， 44 %) を得た。

-賺 (200Hz, CDC1₃) ό" ： 7.39 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.41(1H, s), 7.80 (1H, d， J = 5.6 Hz).

参考例 19

4 -（4-クロロフヱニル） -2-ォキソ -1， 3-チアゾール（42)

化合物（40) ( 10.9mg, 52. 雇 ol) を酢酸 （50ml) に懸濁し、 50%硫酸 (15ml) を 6 0°Cにて滴下し、 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を氷 (200g) に加えた。 析出した結晶を濾取し、 水 （200ml) で 2 回洗浄し、 減圧下 乾燥して表記化合物 （10. lg, 91 %) を得た。

融点 230-233°C

^-NMR (200Hz, CDC1₃) ό" ： 6.28 (1H， s)， 7.37 (2H， d, J=7.0Hz), 7.52 (2H， d， J =7.0 Hz), 11.46(1H₅ brs).

参考例 20

4- (4-クロロフヱニル） -[2-(4-クロロピリジン- 3-ィル）] -1, 3-チアゾ一ル（43) 化合物（19)の合成例にしたがって、 4-クロ口ピリジン （1.14g, 10.0 腿 ol) と LDA (12 腿 ol) とを反応させ得られた反応液に、 ZnCl₂ (1.63g₅ 12.0 誦 ol) を添加し、 — 78°Cにて 10 分間撹拌し、 化合物（41) (548 g, 2.0 mmol) とテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （580mg, 0.5 mmol) を 加えて室温で 30時間撹拌した。 酢酸ェチルと NH₄Claq.で分配し、 酢酸ェチル層 を N Claq.で 1回洗浄した。 抽出液を乾燥 （MgS0₄) 後、 溶媒を減圧下に留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して表記化合物 (250mg, 40 %) を得た。

融点 149-150°C

R (200Hz, CDC1₃) δ ： 7.17 (1H, s), 7.49 (2H， d， J=8.0Hz), 7.63 - 7.67(1H₅ m)， 7.84 (2H₅ d, J =8.0 Hz), 8.59 ( 1H, d, J=6.0Hz), 9.1K1H, s).

実施例 1

4-(2, 4-ジメチルフエ二ル）- [2- (4-メチルピリジン- 3-ィル） ]-1,3-チアゾ一ル 1 塩酸塩 (44)

化合物（1) (227 mg, 1.0 雇 ol) 、 化合物（27) (152 mg, 1.0 腿 ol) 、 エタ ノール （3 ml) の混合物を 6 時間加熱還流した。 冷却後、 溶媒を減圧下に留去 し、 得られた残渣を酢酸ェチルと飽和重曹水で分配した。 有機層を乾燥 (MgS0₄) 後、 溶媒を減圧下に留去し、 4N 塩酸 Z酢酸ェチルから再結晶して一塩 酸塩の結晶 （220 mg, 69 %) を得た。

融点 148-150°C

¾ -匪 (200Hz, CDCI3) δ ： 2.33 (3H₅ s), 2.47 (3H, s)， 2.83 (3H, s)， 7.10-7.17 (2H， m), 7.59 (1H， d， J=7.6Hz), 7.96 (1H, d， J =5.8 Hz), 8.10(1H, s), 8.79(1H, d, J =5.8 Hz), 9.22(1H, s).

実施例 2

市販もしくは合成した -プロモケトン誘導体 （化合物（1-13), (16-18)) と巿 販もしくは合成したチオアセトアミド誘導体 （化合物（27- 39)) を原料として実 施例 1に記載した方法に従い製造される化合物例を表 6ないし表 12に示す。 〔表 6〕

化合物 収率融点 番号 （Z ¹ ) . Q.³._ Y ϊ ヽ

( ¾ ) ( C)

45 4-フエニル 水素 水素 C Ν HBr 82 238-241

46 4-二ト口 水素 C Ν ΗΒΓ 92 267-271

47 4-プロモ 水素 C Ν HBr 71 213-216

48 3-二ト口 水素 水素 C Ν ΗΒΓ 91 238-241

49 3-メトキシ 水素 水素 C Ν ΗΒΓ 83 231-233

50 2-メトキシ 水素 水素 C Ν HBr 81 242-243 51 2，4-ジメ トキシ 水素 水素 C Ν ΗΒΓ 70 224-225 52 4-フヱニル 水素 4 -トリフルォ C Ν 83 94-95 ロメチル

53 4 -プロモ 水素 4-トリフルォ C Ν 93 69-71 ロメチル

54 2，5-ジメトキシ 水素 水素 C Ν ΗΒΓ 79 223-226

55 4-ジェチルアミ 水素 水素 C Ν 65 76-77 ノ

56 2，4-ジメチル 水素 水素 C Ν HC 1 78 152

57 2， 4-ジメチル 水素 4-トリフルォ C Ν HBr 33 152 ロメチル

58 4-フルォロ 水素 4 -トリフルォ C Ν 81 52-53 ロメチル 〔表 7〕

化合物 収率融点

— 9」— ( Ζ ² ) Y'¹ Υ ² 塩 （％) (°C)

59 4 -二トロ 水素 4-トリフルォ C N HBr 80 165-167 ロメチゾレ

60 3-ニトロ 水素 4-トリフルォ C N HBr 70 178-183 ロメチル

61 3-メトキシ 水素 4一トリフノレオ C N HBr 70 140-145 ロメチル

62 2-メトキシ 水素 4-トリフルォ C N HBr 42 176-180 ロメチル

63 4-メチル 水素 4-トリフルォ C N HBr 58 184 ロメチル

64 4-メトキシ 水素 4-トリフルォ C N HC1 40 93-95 ロメチル

65 3 -クロ口 水素 4-トリフルォ C N HBr 65 140-143 ロメチル

66 2-クロ口 水素 4—卜リフ レ才 C N HC1 -82 87-90 ロメチル

67 3, 4-ジメチル 水素 4-トリフルォ C N HBr 47 123 ロメチル

68 4-ヒドロキシ 水素 4 -トリフルォ C N 40 117-119 ロメチル

69 4-エトキシカ 水素 4-トリフルォ C N HBr 69 168-170 ルボニル ロメチル

70 4-ジェチルァ 水素 4-トリフルォ C N HC1 91 105-110 ミノ ロメチル

71 3-メチルカル 水素 4-トリフルォ C N 89 132-133 バモイル ロメチル 〔表 8〕

化合物 収率融点

• D 丄… A³—— ( Z ² ) Y Y ² U …(二 ς— )— _—

72 4-トリフルォ 水素 4 -トリフルォ C N HBr 60 144-145 ロメチル ロメチル

73 3, 4-ブ夕ジェ 水素 4-トリフルォ C N HBr 77 107

二レン ロメチル

74 4-ク口口 水素 4-メチル C N 38 119 75 水素 メチル 4-トリフルォ C N 34 75

ロメチル

76 2, 5-ジメ トキ 水素 4-トリフルォ C N HBr 52 154-157 シ ロメチル

77 2, 4-ジメ トキ 4-トリフルォ C N HBr 46 157-160 シ ロメチル

78 4-フルォロ 水素 4-メチル C N 44 129

79 4-フルォロ 水素 4 -トリフルォ C N HC1 67 100-102 ロメチル

80 水素 メチル 4, 5-ブ夕ジェ C N 47 ァモル 二レン ファス

81 水素 メチル 水素 N N 31 146-147 82 水素 水素 4-トリフルォ C N HBr 36 150-152 ロメチル

83 3, 4-ジクロロ 水素 4-トリフルォ C N HBr 41 146-148 ロメチル

84 4-フルォロ 水素 4-メ トキシ C N 17 184

85 2, 4-ジメチル 水素 4-メ トキシ C N HC1 16 154 86 水素 メチル 4-メチル C N 13 65 87 水素 メチル 水素 C N 24 80 88 4-ヒドロキシ 水素 4-メチル C N 72 218 〔表 9〕

化合物 収率融点

H Q_³.. ( Z ² ) Y Y ² 塩 _(¾)___ (：?_)__ _ .

89 4 -メチルスルフ水素 4, 5-ブ夕ジェ C N 24 ァモル ァモイル 二レン ファス

90 3， 4-エチレンジ水素 4-トリフルォ C N HBr 54 148-150 ォキシ ロメチル

91 4-フルォロ メチル 4-トリフルォ C N HC1 16 84

ロメチル

92 4-フルォロ メチル 4 -メチル C Ν ' 21 82 93 2-フルォロ 水素 4-トリフルォ C N HBr 81 155-158

ロメチル

94 3-フルォロ 水素 4-トリフルォ C N HBr 64 160-163

ロメチル

95 4-ァセトキシ 水素 4-トリフルォ C N 97 116-118

ロメチル 4

6

96 2, 4-ビストリフ水素 4-トリフルォ C N HC1 67 102-103 o

ルォロメチル ロメチル 1 •

97 3, 4-エチレンジ水素 4-メトキシ C N 52 152

ォキシ

98 水素 ェトキ 4-トリフルォ C N

シカル ロメチル

ボニル

99 4-フルォロ メチル 水素 C N 31 136 100 4-フルォロ 水素 4 -ジメチルァ C N 2HC1 78 189-192

ミノ

101 4-フルォロ 水素 4 -メチルチオ C N HC1 64 195-199 102 水素 水素 4 -トリフルォ Ν N 2HC1 76 171-173

ロメチル 〔表 1 0〕

化合物 収率融点 — (—」—)—— ——— —— -— __(— 2 ²丄 Y Y ² _(.% ) _. _(°C).

103 4-メチル 水素 4-メチル C N 65 98

104 2-メトキシ 水素 4-メチル C N 28 106

105 3，4-エチレン 水素 4-メチル C N 58 87

ジォキシ

106 2，4-ジメ トキ 水素 4-メチル C N 22 88

シ

107 3，4-ジメチル 水素 4-メチル C N 53 78

108 2， 4-ジフルォ 水素 4-メチル C N 21 89

D

109 2, 4-ビストリ 水素 4-メチル C N HC1 27 155 フルォロメチ

ノレ

110 3-メトキシ 水素 4-メチル C N 35 ァモル ファス

111 3 -二ト口 水素 4-メチル C N 61 149 112 4-エトキシ 水素 4-メチル C N 62 116 カルボニル

113 3-フルォロ 水素 4-メチル C N 37 136 114 2 -クロ口 水素 4 -メチル C N HC1 44 136 115 4 -トリフル 水素 4-メチル C N HBr 48 128 ォロメチル

116 4-フルォロ 水素 4-ェチル C N HBr 74 233-235 117 4-フルォロ 水素 4- (ベンジル C N 2HC1 64 204-205 メチル）ァミノ 〔表 1 1〕

化合物 収率融点

.ϋ γ 2

Q .³.. __ ( Z _²_) ._¾ _Y .(%) __ .(°C_)_

118 4-ジベンジル 水素 4-トリフルォ C Ν 74 130 スルファモイル ロメチル

119 4-ジベンジル 水素 4-メチル C N 45 160 スルファモイル

120 3-ァセチルァ 水素 4-トリフルォ C N HC1 70 154-155 ミノ ロメチル

121 水素 水素 4 -メチル N N 3 110 122 4-メチルスル 水素 4-トリフルォ C N 63 197 ファモイル ロメチル

123 4-メチルスル 水素 4 -メチル C N 46 164 ファモイノレ

124 4-フルォロ 4 -ィソプロ C N 64 114 ポキシ

125 4 -メチル 4 -メチル C N 51 167 スルホニル

126 2-フルォロ メチル 4-メチル C N 39 95 127 3, 4-ブ夕ジェ 水素 4-メチル C N 63 116 二レン

128 3-メ トキシ 水素 4 -イソプロボ C N 55 74-76 キシ

129 水素 水素 水素 N N HBr 64 195-198 130 4-メチルスル 水素 水素 C N HC1 58 211-213 ファモイル

131 4-メチル 水素 水素 C N HBr 74 220-223 スルホニル 〔表 12〕

化合物 収率融点

—— 丄 _Q.³_…― (Z^__¾_ __ Y¹ Y² i i _(.%)___(c_)

132 4-ヒドロキ 水素 4, 5-ブ夕ジェ C N 79 142

シ 二レン

133 4-フルォロ 水素 4 5-プ夕ジェ C N 33 95

二レン

134 4-メチル 水素 2-クロ口 N C 90 111-112

135 4-メチル 水素 4-スルファモ N C 5 192-195

ィル

136 水素 4-フルォロ N C HBr 84 225-227

137 4-メチル 水素 4-フルォロ N C HC1 93 180-183

138 4-メチル メチル 4-スルファモ N C 50 202-204 ィル

139 4-メチル 水素 2 4-ジフルォ N C HBr 82 225-230

D 実施例 3

ェチル 5-[4- (4-クロ口フエニル） -1 3-チアゾ一ル -2-ィル]ニコチン酸 （140) アルゴン雰囲気下、 化合物（41) (0.25 g, 0.91 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液を一 78°Cに冷却し 1. 6 M n—ブチルリチウム—へキサン溶液 (0.57 ml, 0.91 mmol) を加えた。 一 78°Cで 30分間撹拌後、 反応液に塩化 亜鉛 （0.12 g, 0.91 mmol) のテトラヒドロフラン （2 ml) 溶液を加えた。 反応 液を室温に戻して 30分間撹拌後、 5-プロモニコチン酸ェチル （0.21 g, 0.91 mmol) およびテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0.16 g, 0.14 mmol) を加え、 75 °Cに加熱して 2時間撹拌した。 冷却後反応液を氷水に あけ、 酢酸ェチルと食塩水で分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を合 わせて乾燥 （MgS0₄) 後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製し、 酢酸ェチルー n—へキサンから結晶化して 白色結晶 （0.16 g, 51 %) を得た。

融点 132- 135 °C

元素分析値 C_1YH₁₃C1N₂0₂Sとして

C(%) H(%) N(%)

計算値： 59.21； 3.80 ； 8.12

実測値： 59.15； 3.66 ； 7.97

^- MR (200Hz, CDC1₃) ό· ： 1.50 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.96 (2H₃ d, J = 8.6 Hz), 8.86 (1H, s), 9.27 (1H, s)， 9.41 (1H， s).

実施例 4

メチル 3-[4-(4-クロ口フエニル） -1，3-チアゾ一ル- 2-ィル]イソニコチン酸 (141)

アルゴン雰囲気下、 化合物（43) (6.0 g₅ 20.0 腿 ol) 、 トリェチルァミン (5.32 g, 52.6 mmol) および酢酸パラジウム （930mg, 4.0 匪 ol) 、 dppf (2.22g, 4.0 顧 ol) を DMF (80 ml) —メタノール （40 ml) に溶解し、 一酸ィ匕 炭素雰囲気下、 7ひ °Cで 40 時間した。 溶媒を留去し、 冷却後反応液を酢酸ェチ ルと重曹水で分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を合わせて乾燥 (MgS0₄) 後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 酢酸ェチルー n—へキサンから結晶化して白色結晶 (4.71 g, 69 %) を得た。

融点 92-94 °C

元素分析値 C₁₆H_UC1N₂0₂Sとして

G(%) H(%) N(%)

計算値： 58.09； 3.35 ； 8.47

実測値： 58.23； 3.56 ； 8.58

-腿 (200Hz, CDCI3) δ ： 3.83(3H， s), 7.41(2H₃ d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H， d, J=4.4Hz), 7.60 (1H, s), 7.87(2H, d₃ J = 8.4 Hz), 8.78 (1H, d， J=5.2Hz), 9.05 (1H, s).

実施例 5

4-{ 3- [4- ( 4-クロ口フエ二ル）- 1 , 3-チアゾ一ル -2-ィル]ピリジン -4-ィル }モル ホリン（142)

化合物（43) (120mg， 0.40應 ol) 、 よう化ナトリウム (156mg, 0.40丽 ol) に モルホリン（5ml)を加えた。 反応液を 80°Cに加熱して 6時間撹拌した。 溶媒を 減圧下に留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルと重曹水で分配した。 水層を酢酸ェ チルで抽出し、 抽出液を合わせて乾燥 （MgS0₄) したのち溶媒を減圧下に留去し た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 酢酸ェチルー n—へキサン から結晶化して白色結晶 （100mg， 67 %) を得た。

融点 169 °C

元素分析値 C_L9H₁₆C1N₃0S 0.5¾0として

C(%) H(%) N(%)

計算値： 60.23； 4.52 ； 11.09

実測値： 59.71； 4.58 ； 11.47

-籠 (200Hz, CDC1₃) δ ： 3.06 (4Η, m)₅ 3.88 (4H, m), 7.01 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.27 (1H， s)， 7.42 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H， s), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H， d, J = 5.8 Hz), 9.14 (1H， s).

実施例 6

市販のァミン誘導体を原料として実施例 5 に記載した方法に従い製造される 化合物を表 13に示す。 〔表 13〕

化合物番号 Z ¹ 収率（％) 融点 (°C)

143 4- ( 4-ク ϋϋフヱニル ) -4-ヒド Πキシヒ。 リシ、、ノ 30 198 14 力ルバモイルメチルァミノ 40 202 実施例 7

2- {3-[4-(4-クロロフェニル）-1,3-チアゾール -2-ィル]ピリジン- 4-ィル }プロ パン- 2-オール （145)

化合物（141) (857mg₅ 2.5mmol) を無水テトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、 氷冷下 2M MeMglのエーテル溶液（3ml, 6.0腿 ol)を加えた。 反応液を室温で 1時 間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと塩化アンモニゥム水で分配し、 水層を酢酸ェ チルで抽出、 有機層を合わせて乾燥 （MgS0₄) した。 溶媒を減圧下に留去し、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して表記化合物の白色結晶 （480mg, 61 %) を得た。

融点 146 °C

元素分析値 C₁₇H₁₅C1N₂0Sとして

C(%) H(%) N(%)

計算値： 61.72； 4.57 ； 8.47

実測値： 61.98； 4.58 ； 8.55

-賺 (200Hz, CDC1₃) ό" ： 1.55 (3Η, s), 1.59 (3H, s), 7.43 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.64 (1H， s)， 7.72 (1H， s)， 7.81 (ZH, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H， d, J = 5.0 Hz), 8.93 (1H， s).

実施例 8 3 - [4-(4-クロ口フエ二ル）- 1,3-チアゾ一ル- 2-ィル] -Ν,Ν-ジメチルイソニコチン アミド （146)

化合物（141) (170mg, 0.5議1) をメタノール（10ml)— IN NaOHaq. (10ml)に 溶解し、 40°Cで 1時間撹拌した。 反応液の pHを 6付近に調節し、 析出した固体 を濾取した。 これを減圧乾燥したのち WSC (117mg, 0.6丽 ol)、 HOBt (85mg, 0.6mmol)、 ジメチルァミン（27mg, 0.6mmol) と共にジメチルホルムアミ ド (3ml)に溶解し 30°Cで 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと重曹水で分配し、 水層を酢酸ェチルで抽出、 有機層を合わせて乾燥 （MgS0₄) した。 溶媒を減圧下 に留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して表記化合物の白色結 晶 （120fflg, 35 %) を得た。

融点 195°C

元素分析値 C₁₇H₁₄C1N₃0Sとして

C(%) H(%) N(%)

計算値： 59.38； 4.10 ； 12.22

実測値： 59.11； .17 ； 12.23

!H-NMR (200Hz, CDC1₃) δ ： 2.80 (3Η, s), 3.14 (3H， s), 7.39 (1H, d， J = 5.2 Hz), 7.41 (2H, d₅ J = 7.0 Hz), 7.57 (1H， s), 7.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.71 (1H， d, J = 5.2 Hz), 9.17 (1H, s).

実施例 9

市販のァミン誘導体を原料として実施例 8 に記載した方法に従い製造される 化合物を表 14に示す。 〔表 14〕

化合物番号 Z ¹ 収率（％) 融点（°C)

147 力ルバモイル 24 201

148 メチルカルバモイル 30 205

149 (4-ベンジルピペリジノ）カルボニル 18 アモルファス 実施例 10

3- [5-クロロ- 4- (4-クロ口フェニル）-1，3-チアゾ一ル- 2-ィル] -4-メチルピリジ ン （150)

化合物（74) (286mg， l.Ommol) をジメチルホルムアミド（2ml)に溶解し、 氷冷 下、 トリクロロイソシァヌル酸 （lOOmg, 0.4mmol) のジメチルホルムアミ ド（ 1 ml)溶液を加えた。 反応液を室温で 1時間撹拌し、 酢酸ェチルと重曹水で分配し、 水層を酢酸ェチルで抽出、 有機層を合わせて乾燥 （MgS0₄) した。 溶媒を減圧下 に留去し、 表記化合物の白色結晶 （19,0mg, 59 ¾) を得た。

融点 146 °C

元素分析値 C₁₅H₁₍₎C1₂N₂Sとして

C(¾) H(%) N(%)

計算値： 56.09； 3.14 ； 8.72

実測値： 55.95； 3.13 ； 8.43

^-NMR (200Hz, CDC1₃) ό" ： 2.67 (3Η, s), 7.25 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.53 (1H， d， J = 5.2 Hz), 8.89 (1H， s).

実施例 11 化合物（104)，（125)を原料として実施例 10 に記載したのと同様の方法に従い 製造される化合物を表 15に示す。

〔表 15〕

化合物番号 （Z¹)

151 2-メトキシ HC1 51 143

152 4-メチルスルファモイル 85 138 実施例 12

3 - [5-フルォロ- 4-(4-メチルフエ二ル）- 1,3-チアゾ一ル -2-ィル] -4-メチルビリ ジン （153)

化合物（103) ( 133mg， 0.5讓01) をァセ トニ ト リル（5ml)に溶解し、 Selectfloro™ (236mg, 0.6腿 ol) のァセトニトリル（3ml)溶液を加えた。 反応 液を加熱還流下で 16時間撹拌し、 酢酸ェチルと重曹水で分配し、 水層を酢酸ェ チルで抽出、 有機層を合わせて乾燥 （MgS0₄) した。 溶媒を減圧下に留去し、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して表記化合物の結晶 （30mg, 21 I) を得た。

融点 96 °C

元素分析値 C₁₆H₁₃FN₂Sとして

C(%) H(%) N(%)

計算値： 67.58 ;4.61 ; 9.85

実測値： 67.87； 4.77 ； 9.88

^-NMR (200Hz, CDC1₃) ό· ： 2.41 (3H， s)， 2.69 (3H, s), 7.23-7.30 (3H, m)， 7.87 (2H, d， J = 8.0 Hz), 8.50 (1H， d， J = 5.0 Hz), 8.84(1H, s). 実施例 13

4-[2-(4-メチルビリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -4-ィル]ベンゼンスルホンァ ミド （154)

化合物（119) (770mg, 1.3mmol) を濃硫酸（3.0ml)に溶解し、 10°Cで 0.5 時間 撹拌した。 反応液を氷水（50ml)に注入し、 5%重曹水で中和したのち酢酸ェチル —テトラヒドロフラン （ 1 ： 1) で抽出、 有機層を乾燥 （MgS0₄) した。 溶媒を 減圧下に留去し、 少量のジクロロメタンから再結晶して表記化合物の白色結晶 (260mg₃ 67 %) を得た。

融点 219°C

元素分析値 C₁₅H₁₃N₃0₂S₂ 0.25¾0として

C(%) H(%) N(%)

計算値： 53.63； 4.05 ； 12.51

実測値： 53.81； 3.99 ； 12.22

^-NMR (200Hz, CDC1₃) δ ： 2.68 (3Η， s)， 7.43 (1Η, s), 7.47 (1H， d, J = 5.2Hz), 7.93 (2H， d, J = 8.4 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H₅ s), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.00 (1H, s).

実施例 14

化合物（118)を原料として実施例 13 に記載したのと同様の方法に従い製造さ れる化合物として収率 52%で、

4-{2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一ル- 4-ィル }ベン ゼンスルホンアミ ド （155) を得ることができる。

融点 217°C

元素分析値 C₁₅H₁₀F₃N₃0₂S₂ 0.5H₂0として

計算値.： 45.68 ; 2.81 ； 10.65

実測値： 45.94； 2.59 ； 10.84 ^-NMR (200Hz, CDC1₃) δ ： 7.43 (1H, s), 7.91-8.23 (5H， m)₃ 8.62(1H， s)， 9.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.14 (1H, s). "

実施例 15

4-{2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一ル -4-ィル }ァ二 リン （156)

化合物（59) (0.61 , 1.72 mmol) をギ酸（10 ml)に溶解し、 Pd-C(0.06 g, 10 wt.¾)を加え、 水素雰囲気下常温常圧で 2 時間撹袢した。 触媒等を濾去した 後、 ギ酸を減圧濃縮し、 残さを酢酸ェチルと飽和重曹水で分配した。 有機層を食 塩水で洗浄後、 乾燥 （MgS0₄) し、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶 （0.23 g, 42 %) を得 o

融点 71-72 °C

元素分析値 C₁₅H₁₍₎N₃0₂SF₃として

C(%) H(%) N(¾)

計算値： 56.07； 3.14 ； 13.08

実測値： 56.08； 3.09 ； 13.12

'H-MR ( OOHz, CDC1₃) δ ： 3.80 (2H， s), 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H₃ s)， 7.70 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.77 (2H， d, J = 8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.05 (1H, s) .

実施例 16

3 - {2- [4- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] - 1，3-チアゾ一ル -4-ィル }ァ二 リン (157)

実施例 15 に記載した方法と同様にして化合物（60) (1.00 g, 2.85 mmol) か ら無色アモルファス （0.94 g, quant.) を得た。

元素分析値 C₁₅H₁₍₎N₃0₂SF₃として

C(¾) H(¾) N(%)

計算値： 56.07 ; 3.14 ; 13.08 実測値： 56.00； 3.23 ； 13.02

^- MR (200Hz, CDC1₃) δ ： 3.64 (2Η， s), 6.71 (1H, d， J = 7.6 Hz), 7.19-7.35 (3H， m), 7.65 (1H, s), 7.70 (1H, d， J = 5.2 Hz), 8.88 (1H， d, J = 5.2 Hz), 9.04 (1H， s) .

実施例 17 .

N-(4-{2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1，3-チアゾ一ル -4-ィル } フヱニル）ァセトアミ ド （158)

氷泠下化合物（156) (0.20 g, 0.63 顧 ol) のジクロロメタン （3 ml) 溶液に ピリジン （0.05 ml, 0.63 醒 ol) およびァセチルクロリ ド （0.04 ml, 0.63 讓 ol) を加えた。 反応液を室温に戻して 1 時間撹拌後、 酢酸ェチルと食塩水で 分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を合わせて乾燥 （MgS0₄) 後、 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルから結晶化して白色結晶

(0.17 g, 76 %) を得た。

融点 216-213 。C

元素分析値 C₁₇H₁₂N₃0SF₃として

C(%) H(%) N(%)

計算値： 56.19； 3.33 ； 11.56

実測値： 56.10； 3.30 ； 11.42

-籠 (200Hz, DMS0-d₆) δ ： 2.07 (3H， s)， 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (2H, d₅ J = 5.2 Hz), 8.10 (1H， brs), 8.30 (1H, s), 9.02 (2H, d, J = 5.2 Hz), 9.11 (1H, s).

実施例 18

N-(3-{2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一ル- 4-ィル } フヱニル）ァセトアミ ド （159)

実施例 17に記載した方法と同様にして化合物（157) (0.38 g, 1.18 mmol) か ら無色アモルファス （0.30 g, 70 I) を得た。 このアモルファスのメタノール (3 ml) 溶液に氷冷下、 4 N酢酸ェチル性塩酸 （0.22 ml) を加え同温で 10分 間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル—メタノールか ら結晶化させて塩酸塩を黄色針状晶として得た。

融点 154-155 °C

元素分析値 C₁₇H₁₂N₃0SF₃ 'HC1 · 0.1¾0として

C(%) H(%) N(%)

計算値： 50.84； 3.31 ； 10.45

実測値： 50.76； 3.54 ； 10.36

^-NMR (200Hz, CDC1₃) δ ： 2.21 (3H， s), 7.38-7.46 (2H, m), 7.62-7.74 (4H, m), 8.06 (1H, s)， 8.90 (1H， d, J = 4.8 Hz), 9.05 (1H, s). ' 実施例 19

N-(4-{2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1， 3-チアゾ一ル -4-ィル } フエニル）メタンスルホンアミ ド （160)

実施例 17 に記載した方法と同様にしてァセチルクロリ ドのかわりにメタンス ルホニルクロリ ドを用い、 化合物（156) (0.28 g, 0.87mmol) から無色ァモルフ ァス （0.25 g, 72 %) を得た。 このアモルファスのメタノール （3 ml) 溶液に 氷冷下、 4N酢酸ェチル性塩酸 （0.16 ml) を加え同温で 10分間撹拌した。 反 応液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル—メタノールから結晶化させて 塩酸塩を黄色結晶として得た。

融点 205-207 °C

元素分析値 C₁₆H₁₂N₃0₂S₂F₃'HC1として

C(%) H(%) N(%)

計算値： 44.09； 3.01 ； 9.64

実測値： 44.07； 2.97 ； 9.69

^- MR (200Hz, CDCI3) ό· ： 3.06 (3H， s)， 6.45 (1H， s)， 7.31 (2H₃ d， J = 8.8 Hz), 7.67 (1H， s), 7.73 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.98 (2H, d, J 二 8.8 Hz), 8.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.06 (1H, s).

実施例 20 ' N-(3-{2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一ル- 4-ィル } フエニル）メタンスルホンアミ ド （161)

実施例 17 に記載した方法と同様にしてァセチルクロリドのかわりにメタンス ルホニルクロリ ドを用い、 化合物（157) (0.31 g, 0.96 mmol) から無色ァモル ファス （0.28 g, 70 %) を得た。 このアモルファスの酢酸ェチル （2 ml) 溶液 に氷冷下、 4 N酢酸ェチル性塩酸 （0.18 ml) を加え同温で 10分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルから結晶化させて塩酸塩を黄 色結晶として得た。

融点 162-165 °C

元素分析値 C₁₆H₁₂N₃0₂S₂F₃'HC1として

C(%) H(%) N(%)

計算値： 44.09； 3.01 ； 9.64

実測値： 44.02； 2.28 ； 9.63

- NMR (200Hz, CDC1₃) δ ： 3.06 (3Η, s), 6.66 (1H, s), 7.27-7.42 (1H, m)， 7.46 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.72-7.84 (4H， m), 8.91 (1H, d， J = 5.6 Hz), 9.05 (1H, s).

実施例 21

4-{2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1，3-チアゾ一ル -4-ィル }安息 香酸 （162)

化合物（69) (0.57 g, 1.24 mmol) のエタノール （15 ml) 溶液に 1 N水酸化 ナトリウム （7.45 ml, 7.45 腿 ol) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 1 N塩 酸 （7.45 ml, 7.45 顧 ol) を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。 得られ た残渣を水およびエタノールで洗浄し減圧下に乾燥 （P₂0₅) して、 白色粉末 (0.37 g, 85 %) を得た。

元素分析値 C₁₆H₉N₂0₂SF₃'0.4¾0として

C(¾) H(%) N(%)

計算値： 53.75； 2.76 ； 7.84 実測値： 53.85 2.60 ； 7.79

^-NMR (200Hz, DMS0-d₆) δ ： 8.00-8.18 (6Η, m), 8.62 (1H₅ s)， 9.03 (1H, d， J = 5.2 Hz), 9.14 (1H, s).

実施例 22

4-[2- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -4-ィル]安息香酸 (163) 実施例 21に記載した方法と同様にして、 化合物（112) (0.37 g, 1.13 應 ol) から白色粉末 (0.31 g, 94 %) を得た。

融点 >300 。C

元素分析値 C₁₆H₁₂N₂0₂Sとして

C(%) H(%) N(%)

計算値： 65.85； 4.08 ； 9.45

実測値： 64.60 ; 4.19 ； 9.66

-腿 (200Hz, DMS0-d₆) δ ： 2.68 (3H₅ s), 7.47 (1H₅ d, J = 5.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.51 (1H, s)， 8.56 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.00 (1H， s).

実施例 23

4-{2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一ル- 4-ィル }ベン ヅアミ ド （164)

氷冷下、 化合物（162) (0.45 g, 1.29 mmol) のテトラヒ ドロフラン （12 ml) 溶液に、 ォキサリルクロリ ド （0.17ml, 2.59 mmol) およびジメチルホルム アミ ド （3 drops) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 この反応液に 28%アンモニ ァ水 （1.00 ml, 16.44 醒 ol) を加え室温で 1時間撹拌後、 酢酸ェチルと飽和重 曹水で分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を合わせて食塩水で洗浄し 乾燥 （MgS0₄) 後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をェ夕ノール一酢酸 ェチルから結晶化して白色結晶 （0.45 g, quant.) を得た。

融点 192-193°C

元素分析値 C₁₆H₁₍₎N₃0SF₃'0.5Ac0Etとして C(%) H(%) N(%)

計算値： 54.96； 3.59 ； 10.68

実測値： 54.69； 3.47 ； 10.77

^-NMR (200Hz, DMS0-d₆) δ ： 7.44 (lH.brs), 7.97-8.13 (6H, m), 8.60 (1H， s), 9.03 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.14 (1H, s).

実施例 24

4- [2- (4-メチルビリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -4-ィル]ベンヅァミ ド (165)

実施例 23に記載した方法と同様にして化合物（163) (0.30 g, 1.01 顏 ol) か ら白色粉末 （0.05 g, 17 %) を得た。

融点 222- 225°C

元素分析値 C₁₆H₁₃N₃0Sとして

C(¾) H(%) N(%)

計算値： 65.06； 4.44 ； 14.22

実測値： 64.98； 4.56 ； 14.10

Έ-應 (200Hz, D S0-d₆) δ ： 2.68 (3Η, s), 7.43 (1H₅ brs), 7.47 (1H, d， J = 5.0 Hz), 7.97-8.16 (5H, m)， 8.48 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.0

Hz), 9.00 (1H， s).

実施例 25

3-[4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ベンズアミ ドの製造 i) 3 -シァノベンズアミ ドの製造

28%アンモニア水（20 ml)と THF(30 ml )の混液を 5°Cに冷却し、 3-シァノベン ゾイルクロリ ド（1.45 g)をゆっくり加えて 1 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで抽出した後、 有機層を乾燥後濃縮した。 残留物を酢酸ェチルから再結晶し、 表題化合物 （802 mg)を無色針状晶として得た。

-腿 (CDCl₃+CD₃0D)d: 7.61 (1H， t, J= 7.8 Hz), 7.82 (1H， dt₃ J= 7.8， 1.4 Hz), 8.13 (1H₃ dt, J= 7.8, 1.4 Hz), 8.21 (1H， t, J= 1.4 Hz). I (KBr): 3420， 3160, 2232， 1705, 1397 cm—¹. .

ii) 3- (ァミノカルボノチォニル）ベンズアミドの製造

3-シァノベンズアミ ド（4.67g)をエタノ一ル（500 ml)とトリエチルアミン (1.0ml)の混合物に懸濁させ、 室温で硫化水素ガスを 30分吹き込んだ。 室温で 4 日間撹拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をエタノール-酢酸ェチル混液 で洗浄し、 淡黄色粉末の表題化合物 （5.70g)を得た。

^-NMR (DMS0-d₆)d： 7.40-7.56 (2H, m), 7.91-8.08 (3H， m)， 8.32 (1H, t, J= 1.8 Hz), 9.58 (1H, brs), 9.98 (1H, brs).

IR (KBr): 3358, 3160, 1659, 1636， 1418 cm—¹.

iii) 3-[4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ベンズアミド の製造

2 -プロモ -1- ( 4-メチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（ 435mg )および 3- (ァミノカルボノチォニル）ベンズアミ ド（202mg)をエタノール（10 ml)に懸濁 させ、 3 時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 析出結晶をろ取し、 エタノール-酢酸ェチル混液で洗浄した。 得られた結晶を重曹水-酢酸ェチル-メ 夕ノール混液に溶解させ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後濃縮し、 .残留 物を酢酸ェチル—メタノールから再結晶して表題化合物 （235 mg)を無色粉末晶 として得た。

-腿 (DMS0-d₆) δ ： 2.54 (3Η, s)₃ 7.38 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.57 (1H, brs), 7.63 (1H， t, J=7.1 Hz), 7.96-8.05 (1H， m), 8.09 (1H, s), 8.14- 8.26 (2H₅ m), 8.43-8.50 (2H, m), 8.86 (1H, s).

IR (KBr): 3266, 3106, 3056, 1713, 1402 cm"¹.

実施例 26

N-メチル- 3- [4-(4-メチルピリジン- 3-ィル）- 1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ベンズァ ミ ドの製造

i) 3-シァノ -N-メチルベンズアミドの製造

40%メチルァミン水溶液（20 ml)と THF(30 ml)の混液を 5°Cに冷却し、 3-シァ ノベンゾイルクロリ ド（1.89 g)をゆっくり加えて 1 時間撹拌した。 反応液を酢 酸ェチルで抽出した後、 有機層を乾燥後濃縮した。 残留物を酢酸ェチルから再結 晶し、 表題化合物 (1.14 g)を無色針状晶として得た。

-舰 (CDC1₃) δ： 3.06 (3Η, d, J= 4.8 Hz), 6.26 (1H， brs)， 7.59 (1H, t， J= 7.9 Hz), 7.80 (1H, dt, J= 7.9, 2.6 Hz), 7.95-8.10 (2H, m).

IR (KBr): 3293, 2232, 1636, 1559 cm"¹.

ii) 3- (ァミノカルボノチォ二ル）- N-メチルベンズアミドの製造

3 -シァノ -N-メチルベンズアミド（930mg)をエタノール（80 ml)およびトリェチ ルァミン（2.0ml)の混合物に溶解させ、 室温で硫化水素ガスを 30 分吹き込んだ c 室温で 36 時間撹拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチルで洗浄 して淡褐色粉末の表題化合物 （731mg)を得た。

舰 (DMS0-d₆)d： 2.79 (3H, d, J= 4.8 Hz), 7.49 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.86-8.04 (2H， m)， 8.29 (1H, s), 8.44-8.64 (1H, m), 9.59 (1H, brs), 9.98 (1H， brs).

IR (KBr): 3304, 1630, 1416 cm—¹.

iii) N-メチル - 3-[4- (4-メチルビリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル]ベ ンズアミドの製造

2-ブロモ - 1-(4-メチルピリジン- 3-ィル）ェ夕ノン臭化水素酸塩 (408 m g)およ び 3- (ァミノカルボノチォニル） メチルベンズアミド（204 mg)をエタノール (10 ml)に懸濁させ、 3 時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 析出 結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄した。 得られた結晶を加温した重曹水-酢酸ェ チルに溶解させ、 分液後水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後濃縮し、 残留物を酢酸ェチルから再結晶して表題化合物 （236 mg)を淡黄色粉末晶として 得た。

-腿 (DMS0-d₆)d： 2.54 (3H, s)， 2.82 (3H， d， J=4.4 Hz), 7.38 (1H, d₃ J=5.0 Hz), 7.63 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.96 (1H, d， J=7.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H， d， J= 7.6 Hz), 8.44 (1H, s), 8.47 (1H, d， J= 5.0 Hz), 8.60-8.76 (1H, m)₃ 8.86 (1H， s).

IR (KBr): 3268, 3139, 1672, 1553 cm"¹.

実施例 27

Ν,Ν-ジメチル -3-[4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ'ール- 2-ィル]ベン ズアミドの製造

i) 3-シァノ -N，N-ジメチルベンズアミドの製造

3 -シァノ安息香酸（12.60g)を THF(200 ml)に溶解した後、 塩化チォニル (13.0g)および DMF(0.05ml)を加え 60°Cで 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮 した後、 THF(100 ml)に再溶解し、 5°Cに冷却した 50%ジメチルァミン水溶液 (80 ml)にゆつくりと加えた。 反応液を室温で 1 時間撹袢した後、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を乾燥後、 濃縮し、 残留物をへキサン-ジイソプロピルェ一テ ルから再結晶して表題化合物 （8.00 g)を無色粉末晶として得た。

^-NMR (CDCl₃)d： 2.99 (3H, s)， 3.13 (3H, s), 7.55 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.64 - 7.74 (3H₃ m).

IR (KBr): 3054, 2228, 1613, 1580 cm"¹.

ii) 3- (ァミノカルボノチォ二ル）- N,N-ジメチルベンズアミドの製造

3-シァノ -N，N-ジメチルベンズアミ ド（7.90g)をェ夕ノ一ル（500 ml)およびト リエチルァミン（2.0ml)に溶解させた後、 室温で硫化水素ガスを 30 分吹き込ん だ。 室温で 4 日間撹袢した後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチルで 洗浄し、 表題化合物 （8.60g)を褐色粉末として得た。

^-NMR (DMS0-d₆) δ： 2.91 (3Η, s)， 3.00 (3H, s)， 7.42 - 7.57 (2H, m)， 7.86 - 7.98 (2H， m)， 9.59， （1H, brs), 9.97 (1H， brs).

IR (KBr): 3210, 3056, 1615， 1601 cm"¹.

iii) N，N-ジメチル -3- [4- (4-メチルビリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィ ル]ベンズアミ ドの製造

2-ブロモ -1- (4-メチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（1.53 g)およ び 3- (ァミノカルボノチォ二ル）- N-ジメチルペンズアミ ド（l.OOg)をェ夕ノ —ル（20 ml)に懸濁させた後、 時間加熱還流した。 反応液に重曹水を加え酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（溶出液、 メタノール：酢酸ェチル =1： 40)に付して精製した。 酢酸 ェチル-ジイソプロピルェ一テルから再結晶を行い、 表題化合物（1.26 g)を淡黄 色粉末晶として得た。

賺 (CDCl₃)d : 2.54 (3H, s), 3.03 (3H₅ s), 3.15 (3H, s), 7.22 (1H， d, J=5.2 Hz), 7.38 - 7.41 (1H, m)， 7.46 ― 7.60 (2H, m)₅ 8.00 - 8.10 (2H, m)₅ 8.48 (1H, d, J=5.2 Hz)， 8.81 (1H, s).

IR (KBr): 2930， 1634， 1395 cm

実施例 28 , 4-[4- (4-メチルピリジン -3-ィル） -1， 3-チアゾ一ル -2-ィル]ベンズァミドの製造 i) 4-シァノベンズアミドの製造

4 -シァノベンゾイルクロリ ド（5.30 g)および 28%アンモニア水（20 ml)を用 いて実施例 25- i)と同様の反応を行い、 表題化合物 （3.62g)を淡褐色針状晶と して得た。

^-NMR (CDC1₃+CD₃0D) δ： 7.76 (2Η， ά, J=8.1 Hz), 7.96 (2H， d， J= 8.1 Hz).

IR (KBr): 3443， 3177， 2230, 1701, 1618， 1561， 1414， 1399 cm—¹.

ii) 4- (ァミノカルボノチォニル）ベンズアミドの製造

4-シァノベンズアミ ド（2.66g)を用いて実施例 25- ii)と同様の反応を行い黄 色粉末の表題化合物 （3.05g)を得た。

^-NMR (DMS0-d₆)d: 7.51 (1H, brs), 7.80-7.98 (4H, m), 8.08 (1H， brs), 9.61 (1H, brs), 10.01 (1H, brs).

IR (KBr): 3164, 1659, 1632, 1568, 1427 cm—¹.

iii) 4- [4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ベンズアミ ド の製造

2-プロモ -1 - ( 4-メチルピリジン- 3-ィル）ェ夕ノン臭化水素酸塩（ 503mg )および 4- (ァミノカルボノチォニル）ベンズアミ ド（232mg)を用いて実施例 25- iii)と同 様の反応を行いアモルファス状の表題化合物 （300mg)を得た。

^-NMR (DMS0-d₆) δ： 2.54 (3Η, s)， 7.38 (1H, d, J= 4.9 Hz), 7.52 (1H₃ brs), 7.96-8.18 (6H, m)， 8.47 (1H, d, J= 4.9 Hz), 8.85 (1H, s).

IR (KBr): 3169, 1703, 1416， 1397 cm"¹.

実施例 29

N-メチル -4- [4- ( 4-メチルピリジン- 3-ィル） - 1 , 3-チアゾ一ル -2-ィル]ベンズァ ミ ドの製造

i) 4-シァノ メチルベンズアミ ドの製造

4-シァノベンゾイルクロリ ド（5.17 g)および 40%メチルアミン水溶液（20 ml)を用いて実施例 26- i)と同様の反応を行い表題化合物 （4.13g)を無色粉末晶 として得た。

-腿 (CDCl₃)d: 3.04 (3H, d, J= 4.8 Hz), 6.23 (1H， brs), 7.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.86 (2H, d₅ J= 8.5 Hz).

IR (KBr): 3341, 2228, 1644, 1555 cm—¹.

ii) 4- (ァミノカルボノチォニル） -N-メチルベンズアミ ドの製造

4-シァノ -N-メチルベンズアミ ド（2.0½)を用いて実施例 25- ii)と同様の反応 を行い黄色粉末の表題化合物 （2.26g)を得た。

^-NMR (DMS0-d₆)d： 2.79 (3H, d, J= 4.4 Hz), 7.83 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.92 (2H₅ d, J= 8.8 Hz), 8.50-8.64 (1H, m)， 9.61 (1H, brs), 10.01 (1H, brs).

IR (KBr): 3113, 1634, 1547 cm—

iii) N-メチル -4- [4- (4-メチルビリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル]ベ ンズアミ ドの製造

2-ブロモ -1-(4 -メチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩 (482mg)および 4- (ァミノカルボノチォニル） メチルベンズアミ ド（243mg)を用いて実施例 25- iii)と同様の反応を行い表題化合物 （207mg)をアモルファスとして得た。 -腿 (DMS0-d₆) δ： 2.54 (3H， s), 2.81 (3H, d, J= 4.4 Hz), 7.38 (1H₅ d, J= 5.2 Hz), 7.98 (2H， d， J= 8.6 Hz), 8.11 (2H， d， J= 8.6 Hz), 8.11 (1H， s)， 8.47 (1H, d， J= 5.2 Hz), 8.54-8.67 (1H, m)₅ 8.85 (1H, s). IR ( r): 3343, 1645, 1563 cm—¹.

実施例 30

N, 4-ジメチル- 3- [4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -2-ィル]ベン ズアミドの製造

i) 3-ョ一ド -N, 4-ジメチルベンズアミドの製造

3-ョード -4-メチル安息香酸（9.84g)を THF(50 ml)に溶解した後、 塩化チォニ ル（4ml)および DMF(0.05ml)を加えて 3時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮 し、 褐色粉末として 3-ョ一ド- 4-メチルベンゾイルクロリ ド （10.18 g)を得た。 続いて実施例 26- i)と同様の反応を行い、 3-ョード -4-メチルベンゾイルクロリ ド（4.00 g)およびメチルァミンの THF 溶液 (2M, 30ml)から無色粉末晶として表 題化合物 (3.47 g)を得た。

腿 (CDC1₃) δ： 2.46 (3Η, s), 3.00 (3H, d, J=5.2 Hz), 6.11 (1H, brs), 7.28 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.8, 7.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.8 Hz).

IR ( r): 3322, 1638, 1549, 1480, 1410, 1316, 1265, 667 cm"¹.

ii) 3-シァノ -N, 4-ジメチルベンズアミドの製造

窒素雰囲気下、 3-ョ一ド- N,4-ジメチルペンズアミ ド（772mg)、 テトラキスト リフエニルホスフィ ンパラジウム (30mg)およびシァン化亜鉛（250mg)を DMF(lOml)に懸濁させた後、 120°Cで 12時間撹拌した。 反応液を 5%アンモニア 水-酢酸ェチルで希釈した後、 有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。 有機層を乾 燥後濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 へキサ ン：酢酸ェチル =2： 1-0： 1)に付して精製した。 酢酸ェチル -へキサンから再結 晶を行い、 表題化合物（300mg)を無色粉末晶として得た。

NMR (CDC1₃) δ： 2.60 (3H₅ s), 3.02 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.31 (1H, brs), 7.40 (1H， d, J=8.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 1.8, 8.0 Hz), 8.01 (1H， d， J=1.8 Hz).

IR (KBr): 3349, 2228, 1647, 1561 cm—¹.

iii) 3- (ァミノカルボノチォ二ル）- N, 4-ジメチルベンズアミドの製造

3-シァノ -N,4-ジメチルペンズアミ ド（1.75 g)を用いて実施例 26-ii)と同様 の反応を行い、 粗の表題化合物 （2.80g)を得た。

-讓 (DMS0-d₆)(i： 2.35 (3H, s), 2.76 (3H, d, J=4.4 Hz), 7.28 (1H₅ d，

J=8.4 Hz), 7.66 - 7.76 (2H₃ m), 8.38 - 8.51 (1H, m), 9.56 (1H₅ brs),

10.09 (1H， brs).

IR (KBr): 3297, 3125, 1622, 1559 cm"¹.

iv) N，4-ジメチル -3- [4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル] ベンズアミ ドの製造

2-ブロモ - 1 - ( 4-メチルピリジン- 3 -ィル）ェ夕ノン臭化水素酸塩（ 76mg )および

3- (ァミノカルボノチォ二ル）- N，4-ジメチルベンズアミド（50mg)を用いて実施例 25-iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （44mg)を無色粉末晶として得た。

^- MR (DMS0-d₆) δ： 2.53 (3Η, s), 2.66 (3H, s), 2.81 (3H, d, J=4.8

Hz), 7.38 (1H， d, J=5.2 Hz), 7.50 (1H₅ d, J=7.9 Hz), 7.87 (1H， dd,

J=1.8, 7.8 Hz), 8.15 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.46 (1H， d,

J=5.2 Hz), 8.52 - 8.64 (1H, m), 8.84 (1H, s).

IR (KBr): 3340, 3044, 1663, 1551 cm'¹.

実施例 31

N，N，4-トリメチル- 3- [4- (4-メチルピリジン- 3-ィル）- 1，3-チア V—ル- 2-ィル] ベンズアミドの製造

i) 3-ョ一ド- N,N，4-トリメチルベンズアミドの製造

3-ョ一ド- 4-メチルベンゾイルクロリ ド（2.00 g)および 50%ジメチルァミン 水溶液 (20 ml)を用いて実施例 27-i)と同様の反応を行い、 表題化合物 （1.72g) を淡黄色油状物として得た。 -匿 (CDC1₃) δ： 2.45 (3Η₅ s), 2.99 (3Η₅ brs), 3.08 (3Η, brs), 7.20 - 7.34 (2H, m), 7.87 (1H, d, 3=1 A Hz).

IR (KBr): 2926， 1634, 1395 cm—¹,

ii) 3-シァノ -N,N, 4-トリメチルベンズアミ ドの製造

3-ョ一ド- N,N,4-トリメチルベンズアミ ド（1.65g)、 テトラキストリフエニル ホスフィンパラジウム（ 80mg)およぴシァン化亜鉛（ 510mg )を用いて実施例 30- ii)と同様の反応を行い、 無色油状物（酢酸ェチル含有）として表題化合物 (1.41g)を得た。

-NMR (CDCl₃)d: 2.59 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.17 (3H, s)₅ 7.39 (1H, d， J=7.9 Hz), 7.62 (1H， dd， J=1.8, 8.0 Hz)， 7.69 (1H, d, J=1.8 Hz). IR (KBr): 2936, 2226, 1634, 1404 cm'¹.

iii) N,N,4 -トリメチル -3- [4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） - 1，3-チアゾ一ル -2- ィル]ベンズアミ ドの製造

3-ョ一ド -N，N，4-トリメチルベンズアミ ド（1.30 g)を用いて実施例 27- ii)と 同様の反応を行い、 粗の 3- (ァミノカルボノチォニル） -N,N，4-トリメチルベンズ アミ ド （871mg)を得た。 続いて、 実施例 27-iii)と同様の反応を行い、 2 -プロ モ-卜（4-メチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（750mg)および 3- (アミ ノカルボノチォ二ル）- Ν,Ν, 4-トリメチルベンズアミ ド （482mg)から淡黄色ァモ ルファスの表題化合物 （19mg)を得た。

^-NMR (CDC1₃) δ： 2.56 (3Η, s), 2.69 (3H， s), 3.04 (3H, brs), 3.13 (3H, brs), 7.22 (1H, d， J=4.7 Hz), 7.34 - 7.46 (2H， m)， 7.46 (1H， s)， 7.86 (1H， d₃ J=1.2 Hz), 8.47 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.83 (1H, s).

IR (KBr): 2924, 1632, 1397 cm"¹.

実施例 32

4-メチル -3- {2-[2-メチル -5- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル）フエニル] -1，3- チアゾ一ル- 4-ィル} ピリジンの製造

i) 1-(3-ョード -4-メチルベンゾィル）ピロリジンの製造 3-ョード -4-メチルベンゾイルクロリ ド（2.00 g)およびピロリジン （3.5 ml) を用いて実施例 26-i)と同様の反応を行い、 表題化合物 （1.62g)を淡黄色油状 物として得た。

^-NMR (CDC1₃) δ 1.80 - 2.04 (4Η, m)， 2.45 (3H, s)， 3.43 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.62 (2H， t， J=6.7 Hz), 7.24 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.40 (1H， dd, J=1.8₅ 7.5 Hz), 7.97 (1H, d， J=1.8 Hz).

IR (KBr): 2971, 1624, 1422 cm—¹.

ii) 1- (3-シァノ -4-メチルベンゾィル）ピロリジンの製造

1 -（3-ョ一ド -4-メチルベンゾィル）ピロリジン（1.55g)、 テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム（80mg)およびシアン化亜鉛（460mg)を用いて実施例 30-ii)と同様の反応を行い、 無色油状 (酢酸ェチル含有）の表題化合物（1.44g)を 得た。

^-NMR (CDGI3) δ： 1.80 - 2.05 (4H₅ m), 2.58 (3H, s), 3.46 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.72 (2H₅ t, J=6.7 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.8， 8.0 Hz), 7.79 (1H， d, J=1.8 Hz).

IR (KBr): 2975, 2228, 1620, 1445 cm"¹.

iii) 4-メチル -3-{2- [2-メチル - 5- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル）フエニル] - 1,3-チアゾ一ル -4-ィル }ピリジンの製造

卜（3-シァノ -4-メチルベンゾィル）ピロリジン（1.24 g)を用いて実施例 27 - ii)と同様の反応を行い粗の 2-メチル -5- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル）ベン ゼンカルボチォアミ ド （767mg)を得た。 続いて、 実施例 25-iii)と同様の反応 を行い 2-ブロモ -1- (4-メチルピリジン- 3-ィル）ェ夕ノン臭化水素酸塩（750mg) および 2-メチル -5- (ピロリジン-； I-ィルカルボニル）ベンゼンカルボチォアミ ド (534mg)から淡黄色アモルファスの表題化合物 （44mg)を得た。

^-NMR (CDCI3) δ： 1.60 - 2.10 (4Η, m), 2.55 (3H， s)， 2.69 (3H, s)， 3.49 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.67 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=0.8, 5.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 0.8, 7.5 Hz), 7.46 (1H, s)， 7.51 (1H, dd, J=1.7, 7.5 Hz), 7.97 (1H， d'， J=1.7 Hz), 8.47 (1H, d₅ J=5.0 Hz), 8.83 (1H, s).

IR (KBr): 2971， 1622, 1429 cm"¹.

実施例 33

4-フルォ口- N-メチル -3-[4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル- 2 -ィ ル]ベンズアミ ドの製造

i) 3-シァノ -4-フルォロ- N-メチルベンズアミ ドの製造

3 -プロモ -4-フルォロ- N-メチルベンズアミ ド（777mg)、 テトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム（40mg)およびシアン化亜鉛（270mg)を用いて実施例 30- ii)と同様の反応を行い、 表題化合物（210mg)を無色針状晶として得た。

醒 (CDCl₃)d: 3.03 (3H， d, J=4.6 Hz), 6.19 (1H, brs)， 7.28 - 7.38 (1H, m)₅ 7.99 ― 8.12 (2H, m).

IR (KBr): 3328, 3069, 2236, 1638, 1495 cm"¹.

ii) 3 -（ァミノカルボノチォニル） -4 -フルオロ- N-メチルベンズアミ ドの製造

3-シァノ -4-フルォ口- N-メチルベンズアミド（180mg)を用いて実施例 27-ii) と同様の反応を行い、 無色粉末の表題化合物 （210mg)を得た。

-腿 (CDCl₃+CD₃0D)(y： 2.94 - 3.04 (3H, m), 7.17 (1H, dd₅ J=8.8, 11.2 Hz), 7.49 (1H, brs)₃ 7.92 - 8.03 (1H₅ m), 8.42 (1H， dd， J=2.2, 7.6 Hz).

IR (KBr): 3275, 3131， 1655, 1630 cm—¹.

iii) 4-フルォ口- N-メチル - 3-[4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一 ル -2-ィル]ベンズアミ ドの製造

2 -ブロモ -1-(4-メチルピリジン- 3 -ィル）エタノン臭化水素酸塩（260mg)および 3 -(ァミノカルボノチォニル） - 4-フルォロ- N-メチルベンズアミ ド （167mg)を用 いて実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （142mg)を淡黄色粉末晶 として得た。

-腿 (脆 0-d₆)d: 2.54 (3H， s)， 2.82 (3H, dd, J= 4.4 Hz), 7.40 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.58 (1H₃ dd, J=8.8, 11.0 Hz), 7.96 一 8.08 (1H₅ m), 8.22 (1H， s)， 8.49 (IH, d, J=5.2 Hz), 8.65 - 8.86 (2H, m), 8.89 (1H， s).

IR (KBr): 3254， 3102, 1653, 1507 cm—¹.

実施例 34

2 -クロロ- N-メチル -5-[4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィ ル]ベンズアミドの製造

i) 2-クロ口- 5-シァノ -N-メチルベンズアミドの製造

5 -ブロモ -2-クロ口- N-メチルベンズアミ ド（677mg)、 テトラキストリフエニル ホスフィンパラジウム（40mg)およびシアン化亜鉛（206mg)を用いて実施例 30- ii)と同様の反応を行い、 無色針状晶として表題化合物（339mg)を得た。

-腿 (CDCl₃)cJ: 3.05 (3H, d, J=4.8 Hz), 6.23 (IH, brs), 7.54 (IH, d， J=8.0 Hz), 7.65 (IH, dd, J=1.8， 8.0 Hz), 7.97 (IH, d, J=1.8 Hz).

IR (KBr): 3277, 2238, 1653, 1551 cm"¹.

ii) 5- (ァミノカルボノチォニル） -2 -クロ口- N-メチルベンズアミドの製造

2-クロ口- 5-シァノ -N-メチルベンズアミ ド（310mg)を用いて実施例 27-ii)と 同様の反応を行い、 表題化合物 （320mg)を黄色粉末として得た。

-讓 (DMS0-d₆) δ： 2.77 (3Η, d, J=4.4 Hz), 7.56 (1H， d, J=9.2 Hz), 7.88 - 8.02 (2H， m)， 8.38 一 8.54 (1H， m), 9.63 (IH, brs)， 10.03 (IH, brs).

IR (KBr): 3289, 3177, 1634, 1549, 1408, 1285 cm"¹.

iii) 2-クロ口- N-メチル -5-[4-(4-メチルビリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ベンズアミ ドの製造

2-プロモ- 1-(4-メチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（180mg)および 5- (ァミノカルボノチォニル） -2-クロ口- N-メチルベンズアミ ド （132mg)を用い て実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （138mg)を淡黄色粉末晶と して得た。 -賺 (DMS0-d₆)5: 2.52 (3H， s)， 2.79 (3H， d, J=4.4 Hz), 7.38 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.66 (1H, d， J=8.3 Hz), 8.01 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.07 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 8.11 (1H, s)， 8.46 (1H₃ d, J=4.9 Hz), 8.50 ― 8.62 (1H, m), 8.84 (1H, s).

IR (KBr): 3277, 1645, 1063 cm—¹.

実施例 35

N- {3- [4-(4-メチルピリジン- 3-ィル）- 1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]フエ二ル}ァセ トアミ ドの製造

i) N-(3-シァノフエニル）ァセトアミ ドの製造

3-ァミノべンゾニトリル（5.70g)および N，N -ジメチルァミノピリジン（20mg) をピリジン（40 ml)に溶解し、 5°Cに冷却した。 無水酢酸 (5.8ml)を加えて室温に て 12 時間撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 残留物に酢酸ェチルと 1N塩 酸を加え、 有機層を 1N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を乾 燥後、 濃縮し、 へキサン-酢酸ェチルから再結晶して表題化合物 （5.78 g)を淡 褐色粉末晶として得た。

^-NMR (CDC1₃) δ： 2.21 (3Η, s), 7.34 - 7.48 (2Η, m)₅ 7.62 (1H, brs), 7.72 (1H, dt, J=7.0, 2.4 Hz), 7.93 (1H， s).

IR (KBr): 3303, 3272, 2228, 1667， 1559 cm—¹.

ii) N-[3- (ァミノカルボノチォニル）フエニル]ァセトアミ ドの製造

N-(3-シァノフエニル）ァセトアミ ド（2.05g)を用いて実施例 27-ii)と同様の 反応を行い、 黄色粉末の表題化合物 （2.09g)を得た。

^-NMR (DMS0-d₆) δ： 2.05 (3Η, s)， 7.25 一 7.48 (2H₅ s), 7.78 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.05 (1H₅ s), 9.48 (1H, brs), 9.87 (1H, brs)₅ 10.11 (1H, s).

IR (KBr): 3260, 3152, 1663, 1611, 1586, 1551, 1445 cm"¹.

iii) N- {3- [4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル- 2-ィル]フエ二 ル} ァセトアミ ドの製造 2 -ブロモ - 1-(4-メチルピリジン- 3 -ィル）エタノン臭化水素酸塩（315mg)および N- [3- (ァミノカルボノチォニル）フエニル]ァセトアミ ド（197mg)を用いて実施例 25-iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （142mg)を黄色アモルファスとして得 ゾし

¾- R (CDCl₃+CD₃0D)d: 2.21 (3H, s), 2.52 (3H, s), 7.21 (1H， d, J=5.2 Hz), 7.34 (1H， s), 7.40 (1H, d， J=8.2 Hz), 7.66 - 7.80 (2H, m), 8.08 - 8.22 (2H, m), 8.46 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.81 (1H, s).

IR ( r): 3056, 2988, 1684, 1615, 1561 cm—¹.

実施例 36

N- {4-[4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]フヱニル} ァセ トアミドの製造

i) N-(4-シァノフエニル）ァセトアミ ドの製造

4-ァミノべンゾニトリル（5.51g)および無水酢酸（5.7ml)を用いて実施例 35 - i)と同様の反応を行い、 表題化合物 （5.88 g)を無色針状晶として得た。

¾- NMR (CDCl₃+CD₃0D)d： 2.20 (3H, s), 7.59 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (2H, d， J=8.7 Hz).

IR ( Br): 3304, 3260, 2222, 1667, 1599 cm—¹.

ii) N-[4- (ァミノカルボノチォニル）フエニル]ァセトアミ ドの製造

N- (4-シァノフエニル）ァセトアミド（1.92g)を用いて実施例 27-ii)と同様の 反応を行い表題化合物 （2.17g)を淡黄色粉末として得た。

-舰 (DMS0-d₆)d： 2.07 (3H, s)， 7.60 (2H， d， J=8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.36 (1H， brs), 9.71 (1H₃ brs).

IR (KBr): 3283, 3112, 1667, 1593, 1412 cm"¹.

iii) N- {4- [4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -2-ィル]フエ二 ル} ァセトアミ ドの製造

2-ブロモ -卜（4-メチルピリジン- 3-ィノレ）エタノン臭化水素酸塩（313mg)および N- [4- (ァミノカルボノチォニル）フエニル]ァセトアミ ド （194mg)を用いて実施 例 25- iii)と同様の反応を行い、 無色針状晶として表題化合物 （172mg)を得た _c 'H-NMR (DMS0-d₆) δ 2.09 (3H， s)， 2.52 (3H, s), 7.36 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H₃ d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.82 (1H, s).

IR (KBr): 3042, 1690, 1603, 1543 cm"¹.

実施例 37

4-メチル -3-[4- (4-メチルビリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル]フエニル ホルムアミ ドの製造

4 -メチル -3-[2- (2-メチル -5-二トロフエニル） -1,3-チアゾ一ル -4-ィル]ピリ ジン（98mg)および還元鉄（170mg)をギ酸（3 ml)—ギ酸ェチル（3ml)混液に懸濁し、 1N塩酸 (0.2ml)を加えて 80°Cで 12時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し た後、 不溶物をろ別し、 有機層を飽和重曹水で中和した。 有機層を分離後、 乾燥 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 へキサン：酢 酸ェチル = 1:1- 0:1)に付して精製した。 酢酸ェチルから再結晶を行い、 表題化 合物（15mg)を淡黄色柱状晶として得た。

^-NMR (DMS0-d₆) δ： 2.53 (3H， s), 2.57 (3H， s)， 7.30 - 7.42 (2H， m)， 7.61 (1H， dd, J=2.2, 8.4 Hz), 8.10 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.46 (1H, d， J=4.8 Hz), 8.83 (1H, s), 10.34 (1H₃ s). IR (KBr): 2861, 1686, 1620 cm"¹.

実施例 38

N- {4-メチル -3- [4- (4-メチルビリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]フエ 二ル} ァセトアミ ドの製造

4 -メチル -3- [2- (2-メチル -5-二トロフエ二ル）- 1， 3-チアゾ一ル- 4-ィル]ピリ ジン（lOOmg)および還元鉄（180mg)を酢酸（2 ml) _無氷酢酸（0.04ml)に懸濁し、 70°Cで 4 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 不溶物をろ去し、 有機層を飽和重曹水で中和した。 有機層を分離後、 乾燥濃縮し、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 へキサン：酢酸ェチル 0:1)に付 して精製した。 続いて酢酸ェチルから再結晶を行い、 表題化合物 (43mg)を無色 粉末晶として得た。

^-NMR (CDCI3) δ： 2.19 (3Η, s), 2.54 (3H, s), 2.61 (3H, s), 7.18 - 7.30 (2H, ), 7.42 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 7.71 (1H, brs), 7.94 (1H， d， J=2.2 Hz), 8.46 (1H, d， J=4.8 Hz), 8.82 (1H, s). IR (KBr): 1671, 1613, 1541 cm"¹.

実施例 39

4-メチル -3- [2-(2-ピリジル） -1,3-チアゾール -4-ィル]ピリジンの製造

i) ピリジン- 2-カルボチオアミドの製造

2-シァノピリジン（5.20g)を用いて実施例 25- ii)と同様の反応を行い、 表題 化合物 （4.73g)を黄色粉末として得た。

^-NMR (DMS0-d₆) δ： 7.55-7.66 (1Η, m)， 7.90-8.04 (1H, m), 8.46-8.64 (2H, m)， 9.95 (1H, brs), 10.19 (1H， brs).

IR (KBr): 3353, 3154, 1603， 1582 cm"¹.

ii) 4-メチル -3- [2-(2-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル -4-ィル]ピリジンの製造

2-プロモ- 1 - ( 4-メチルピリジン- 3 -ィル）エタノン臭化水素酸塩（ 446mg )および ピリジン- 2-カルボチォアミド （157mg)を用いて実施例 25- iii)と同様の反応を 行い、 表題化合物 （67mg)を淡赤色粉末晶として得た。

-證 (CDC1₃) δ： 2.55 (3Η, s), 7.23 (1H₅ d, J= 4.9 Hz), 7.30-7.42 (1H, m)， 7.48 (1H， s), 7.83 (1H, dt， J= 1.4, 7.9 Hz), 8.26 (1H₅ d， J=7.6 Hz), 8.48 (1H, d, J= 4.9 Hz), 8.60-8.70 (1H, m), 8.84 (1H, s). IR (KBr): 3100, 1582， 1433 cm一¹.

実施例 40

4-メチル -3- [2-(3-ピリジル） -1，3-チアゾ一ル -4-ィル]ピリジンの製造

2-プロモ- 1- (4-メチルピリジン- 3-ィル）ェ夕ノン臭化水素酸塩 (432mg)および チォニコチンアミ ド （152mg)を用いて実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表 題化合物 （llOmg)を無色粉末晶として得た。 ¾ -腿 (CDC1₃) (？: 2.55 (3H, s), 7.24 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.37-7.46 (2H₃ m), 8.26-8.36 (1H, m), 8.49 (1H₅ d, J= 5.0 Hz), 8.69 (1H, dd, J= 1.8， 4.8 Hz), 8.82 (1H, s), 9.24 (1H₅ dd, J= 1.0, 2.2 Hz).

IR (KBr): 3046, 1597, 1466 cm"¹.

実施例 41

4-メチル -3- [2- (4-ピリジル） -1， 3-チアゾ一ル- 4-ィル]ピリジンの製造

2-ブロモ - 1-(4-メチルピリジン- 3-ィル）ェ夕ノン臭化水素酸塩 (428mg)および チォイソニコチンアミド （153mg)を用いて実施例 25-iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （77mg)を無色粉末晶として得た。

'H-NMR (CDC1₃)(J： 2.55 (3H, s), 7.24 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.51 (1H, s), 7.88 (2H, dd, J= 1.8， 4.4 Hz), 8.50 (1H, d， J=5.0 Hz), 8.74 (2H, dd, J=1.8, 4.4 Hz), 8.82 (1H, s).

IR (KBr): 3044, 1597， 1468, 820 cm"¹.

実施例 42

5- [4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ニコチンアミドの製 造

i) 5-ブロモニコチンアミ ドの製造

5-ブロモニコチン酸（5.05g)、 塩化アンモニゥム（2.10g)、 1-ェチル - 3-(3 -ジ メチルァミノプロピル） -カルポジイミ ド塩酸塩（7.30g)、 ヒドロキシ -1H-ベン ゾトリアゾ一ル 1 水和物（3.90g)およびトリェチルァミン（5.5ml)を DMF(40ml) に懸濁し、 室温で 16 時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を 飽和重曹水、 水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥濃縮し、 酢酸ェチル から再結晶を行い、 表題化合物（2.33g)を無色針状晶として得た。

-腿 (CDC1₃+CD₃0D) δ： 8.41 (1H， t, J= 2.2 Hz), 8.77 (1H, d, 3=2.2 Hz), 8.94 (1H, d， J=2.2 Hz).

IR (KBr): 3389, 3194, 3032, 1657, 1620 cm"¹.

ii) 5-シァノ二,コチンアミ ドの製造 5-プロモニコチンアミ ド（905mg)およびシアン化銅（630mg)を DMF(15ml)に懸 濁し、 140°Cで 24 時間撹拌した。 室温で反応液にアンモニア水を加えた後、 減 圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 メタノール：酢酸ェチル =1:；10)に付して精製し、 表題化合物（llOmg)を無色粉 末として得た。

-腿 (DMS0-d₆) δ： 7.88 (1H₅ s)， 8.31 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.20 (1H, brs), 9,27 (1H, brs).

IR (KBr): 3398， 3198, 2238, 1663 cm—¹,

iii) 5- (ァミノカルボチォニル）ニコチンアミドの製造

5-シァノニコチンアミド（80mg)を用いて実施例 25-ii)と同様の反応を行い、 黄色粉末として表題化合物 （62mg)を得た。

¾ - NMR (DMS0-d₆) δ： 7.73 (1H, s), 8.26 (1H, s)， 8.50-8.60 (1H, m), 8.98-9.16 (2H， m)， 9.83 (1H， s)， 10.19 (1H, s).

IR (KBr): 3137, 1699, 1630, 1410 cm"¹.

iv) 5- [4-(4-メチルピリジン- 3-ィル) -1，3-チアゾ一ル- 2-ィル]ニコチンアミ ドの製造

2-プロモ- 1- (4-メチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（64mg)および 5- (ァミノカルボチォニル）ニコチンアミド （37mg) を用いて実施例 25- iii)と 同様の反応を行い、 表題化合物 （16mg)を無色粉末晶として得た。

-賺 (DMS0-d₆) δ： 2.54 (3Η, s)， 7.39 (1H， d, J=5A Hz), 7.80 (1H, s), 8.19 (1H, s)， 8.41 (1H₅ s), 8.48 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.75 (1H, t, J=2.3 Hz), 8.87 (1H， s), 9.13 (1H, d, J=2.3 Hz), 9.34 (1H, d, J=2.3 Hz).

IR (KBr): 3316, 3131, 1713, 1420 cm—¹.

実施例 43

N-メチル - 5-[4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ニコチン アミ ドの製造 i) 5-シァノ -N -メチルニコチンアミ ドの製造

5-ブロモ -N-メチルニコチンアミ ド（3.11g)、 テトラキストリフエニルホスフ ィンパラジウム（160mg)およびシアン化亜鉛（1.09g)を用いて実施例 30-ii)と同 様の反応を行い表題化合物 (420mg.)を無色粉末晶として得た。

^-NMR (CDCl₃+CD₃0D)d: 3.00 (3H, s), 8.49 (1H, t, J=2.1 Hz), 8.96 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.18 (1H, d, J=2.1 Hz).

IR (KBr): 3310， 2234, 1651, 1559 cm—¹.

ii) 5 -（ァミノカルボノチォ二ル）- N-メチルニコチンアミドの製造

5 -シァノ -N-メチルニコチンアミ ド（380mg)を用いて実施例 25- ii)と同様の反 応を行い、 表題化合物 （436mg)を淡緑色粉末として得た。

賺 (CDC1₃+CD₃0D) δ： 3.00 (3H， s), 8.56 (1H, t, J= 2.2 Hz), 9.01 (1H, d， J= 2.2 Hz), 9.16 (1H, d, J= 2.2 Hz).

IR (KBr): 3330, 3127, 1642, 1287 cm"¹.

iii) N-メチル - 5-[4- (4-メチルビリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル]二 コチンアミ ドの製造

2-ブロモ -1 - ( 4-メチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（ 470mg )および 5- (ァミノカルボノチォニル） -N-メチルニコチンアミド （238mg)を用いて実施例 25 - iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （193mg)を淡黄色粉末晶として得た。

-腿 (DMS0-d₆)<J： 2.54 (3H, s), 2.85 (3H, d, J= 4.6 Hz), 7.39 (1H, d， J= 5.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.48 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.72 (1H, t, J= 2.2 Hz), 8.80-8.94 (1H, m)， 8.86 (1H, s), 9.09 (1H, d， J= 2.2 Hz), 9.33 (1H, d, J= 2.2 Hz).

IR (KBr): 3233, 1669, 1551, 1435 cm—¹.

実施例 44

N-ェチル - 5- [4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル]ニコチン アミ ドの製造

i) 5-ブロモ -N-ェチルニコチンアミ ドの製造 , 5-ブロモニコチン酸（5.01g)、 ェチルァミンの THF 溶液（25ml)、 卜ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル） -カルポジイミ ド塩酸塩（7.30g)、 1-ヒドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾ一ル 1水和物（3.97g)およびトリェチルァミン（5.7ml)を用い て実施例 42- i)と同様の反応を行い、 表題化合物（2.02g)を無色粉末晶として得 た。

-腿 (CDC1₃) δ： 1.28 (3H， t, J= 6.3 Hz), 3.40-3.64 (2H， m)， 6.14 (1H, brs), 8.26 (1H， t₅ J=2.2 Hz), 8.78 (1H， d, J=2.2 Hz), 8.85 (1H, d, J=2.2 Hz).

IR (Or): 3301, 3027, 1640, 1537 cm—¹.

ii) 5-シァノ -N-ェチルニコチンアミドの製造

5-プロモ- N-ェチルニコチンアミド（580mg)およびシアン化銅（350mg)を用いて 実施例 42-ii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （141mg)を無色粉末晶として得

？

^-NMR (CDCl₃+CD₃0D)d: 1.27 (3H, t, J=7.4 Hz), 3.48 (2H, q, J=7A Hz): 8.51 (1H, t， J=2.2 Hz), 8.95 (1H, d， J=2.2 Hz), 9.19 (2H， d, J=2.2 Hz).

IR (KBr): 3310， 3054， 2236, 1645, 1549 cm一¹.

iii) 5- (N-ェチルァミノカルボチォニル）ニコチンアミドの製造

5-シァノ ェチルニコチンアミ ド（120mg)を用いて実施例 27-ii)と同様の反 応を行い、 黄色粉末として表題化合物 （99mg)を得た。

-腿 (DMS0-d₆) δ： 1.15 (3Η, t, J=7.1 Hz), 3.20-3.44 (2H, m), 8.55

(1H， t, J=2.2 Hz), 8.70-8.84 (1H, m), 9.20-9.12 (2H, m), 9.83 (1H, brs), 10.20 (1H， brs).

IR (KBr): 3285, 3146, 1663, 1545 cm"¹.

iv) N-ェチル -5-[4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル]ニコ チンアミドの製造

2-プロモ-; I -（4 -メチルピリジン- 3 -ィル）エタノン臭ィ匕水素酸塩（104mg)および 5-(N-ェチルァミノカルボチォニル）ニコチンアミ ド（70mg)を用いて実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （60mg)を無色粉末晶として得た。

-職 (DMS0-d₆)d： 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.54 (3H, s)， 3.20 - 3.50 (2H， m), 7.39 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.48 (1H, d， J=4.8 Hz), 8.72 (1H, t, J=2.2 Hz), 8.87 (1H, s), 8.80 - 8.99 (1H， m)₃ 9.10 (1H, d， J=2.2 Hz), 9.33 (1H, d， J=2.2 Hz).

IR (KBr): 3148, 1738, 1657, 1549 cm"¹.

実施例 45

N -メチル -6- [4- (4-メチルビリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ピリジ ン- 2-カルボキサミ ドの製造

i) 6-シァノ -N-メチルピリジン- 2-カルボキサミ ドの製造

6 -プロモ -N-メチルピリジン- 2-カルボキサミ ド（513mg)、 テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム（70mg)およびシアン化亜鉛（315mg)を用いて実施例 30 - ii)と同様の反応を行い表題化合物（200mg)を無色粉末晶として得た。

^-NMR (CDC1₃) δ： 3.06 (3H， d, J=5.1 Hz), 7.07-7.95 (1H, brs), 7.82 (1H, dd, J=1.2, 7.8 Hz), 8.03 (1H, t， J=7.8 Hz), 8.43 (1H, dd， 1.2, 7.8 Hz).

IR (KBr): 3366, 2247， 1680, 1537 cm"¹.

ii) 6- (ァミノカルボノチォニル） -N-メチルピリジン- 2-カルボキサミ ドの製造 6-シァノ -N-メチルピリジン- 2-カルボキサミ ド（192mg)を用いて実施例 25- ii)と同様の反応を行い、 黄色粉末の表題化合物 （208mg)を得た。

¾-NMR (CDCl₃+CD₃0D)d: 3.03 (3H， s), 8.01 (1H, t, J=5.2 Hz), 8.31 (1H， dd, J=0.8₃ 5.2 Hz), 8.84 (1H, dd, J= 0.8， 5.2 Hz).

IR (KBr): 3162, 1651, 1622, 1541, 1456 cm—¹.

iii) N-メチル -6-[4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ピ リジン- 2-カルボキサミ ドの製造

2 -プロモ -1- (4-メチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩 (289mg)および 6 -（ァミノカルボノチォ二ル）- N-メチルピリジン- 2-カルボキサミ ド （144mg)を 用いて実施例 25-iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （121mg)を淡黄色粉末 晶として得た。

-腿 (CDC1₃) δ： 2.56 (3Η, s), 3.13 (3H₅ d, J= 3.4 Hz), 7.22-7.27 (1H， m), 7.53 (IH, s), 7.90-8.03 (IH, m), 7.99 (IH, t, J= 5.2 Hz), 8.27 (1H， dd， J= 0.8, 5.2 Hz), 8.38 (IH, dd, J= 0.8， 5.2 Hz), 8.50 (IH, d, J= 3.2 Hz), 8.84 (1H， s).

IR (KBr): 3412, 3094, 1676, 1537 cm"¹.

実施例 46

N-メチル -6-[4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -2-ィル]ニコチン アミドの製造

i) 6-クロ口- N-メチルニコチンアミ ドの製造

6-クロ口ニコチン酸（5.67g)、 メチルァミン THF 溶液（2M， 25ml), ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル） -カルポジイミ ド塩酸塩（10.30g)、 1-ヒ ドロキ シ- 1H-ベンゾ'トリァゾ一ル 1 水和物（5.90g)およびトリェチルァミン（5.2ml)を 用いて実施例 42- i)と同様の反応を行い、 表題化合物（3.23g)を無色粉末晶とし て得た。

-腿 (CDCl₃)d: 3.03 (3H， d, J=4.8 Hz), 6.53 (IH, brs), 7.41 (IH, d， J=8.4 Hz), 8.10 (IH, dd, J=2.6, 8.4 Hz), 8.74 (1H， d, J=2.6 Hz).

IR (KBr): 3306, 3059, 1651, 1557 cm-¹.

ii) 6-シァノ -N-メチルニコチンアミ ドの製造

6-クロ口- N-メチルニコチンアミ ド（1.58g)、 テトラキストリフエニルホスフ ィンパラジウム（70mg)およびシアン化亜鉛（877mg)を用いて実施例 30-ii)と同 様の反応を行い無色粉末晶として表題化合物 (290mg)を得た。

-腿 (CDC1₃) δ： 3.07 (3H， d, J= 4.8 Hz), 6.34 (IH, brs), 7.80 (IH, dd, J= 0.6， 8.1 Hz), 8.27 (IH, dd, J= 2.2, 8.1 Hz), 9.04 (1H， dd, J= 0.6, 2.2 Hz). IR (KBr): 3293, 3092, 2236, 1645, 1559 cm"¹.

iii) 6- (ァミノカルボノチォニル） -N-メチルニコチンアミ ドの製造

6-シァノ -N-メチルニコチンアミ ド（500mg)を用いて実施例 25-ii)と同様の反 応を行い、 黄色粉末の表題化合物 （480mg)を得た。

¾- NMR (DMS0-d₆) δ： 2.82 (3H， d, J=4.4 Hz), 8.32 (1H， dd, J=2.1, 8.4 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.70 - 8.88 (1H, m), 8.97 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.03 (1H， brs), 10.29 (1H₃ brs).

IR (KBr): 3370, 3333, 1640, 1599, 1551 cm—¹.

iv) N-メチル- 6-[4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ニコ チンアミ ドの製造

2-プロモ- 1-(4-メチルピリジン- 3-ィル）ェ夕ノン臭化水素酸塩（180mg)および 6- (ァミノカルボノチォ二ル）- N-メチルニコチンアミ ド （109mg) を用いて実施 例 25-iii)と同様の反応を行い、 黄色アモルファスとして表題化合物 （92mg)を 得た。

^H-NMR (画 0-d₆)d: 2.54 (3H, s)， 2.84 (3H, d, J=4.0 Hz), 7.38 (1H, d， J=5.0 Hz), 8.20 (1H， s), 8.29 (1H, d， J=8.4 Hz), 8.32 - 8.42 (1H， m), 8.47 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.70 一 8.84 (1H, m)， 8.86 (1H, s), 9.05 (1H, t, J=0.9 Hz).

IR (KBr): 3312, 1645, 1593 cm"¹.

実施例 47

4-[4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -2-ィル]イソィンドリン- 1- オンの製造

i) 卜ォキソ -4-ィソィンドリンカルボ二トリルの製造

4-プロモイソィンドリン -1-オン（805mg)、 テトラキストリフェニルホスフィ ンパラジウム（140mg)およびシアン化亜鉛（540mg)を用いて実施例 30- ii)と同様 の反応を行い、 表題化合物 (250mg)を淡黄色粉末晶として得た。

-藤 (腿 0- d₆)d: 4.59 (2H, s)， 7.69 (1H, t, J=7.7 Hz), 8.00 (1H, d₃ J=7.7 Hz), 8.04 - 8.16 (1H, m)₅ 8.92 (1H, brs).

IR (KBr): 3090, 2230, 1705 cm¹.

ii) 4-[4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ィソィンドリ ン -1-オンの製造

ォキソ -4-ィソィンドリンカルボ二トリル（310mg)を用いて実施例 25- ii)と 同様の反応を行い、 淡緑色粉末として 1-ォキソイソインドリン- 4-カルボチオア ミ ドを得た。 続いて 2-ブロモ -1-(4-メチルピリジン- 3-ィル）ェ夕ノン臭化水素 酸塩（520mg)および 卜ォキソイソィンドリン- 4-カルボチオアミ ドを用いて実施 例 25- iii)と同様の反応を行い、 無色粉末晶として表題化合物 （51mg)を得た。

^-NMR (DMS0-d₆) δ ： 2.56 (3H₅ s)， 4.79 (2H₅ s)， 7.39 (1H， d, J=5.1 Hz), 7.68 (1H₃ t, J=7.3 Hz), 7.83 (1H₃ d, J=7.3 Hz), 8.16 (1H, s), 8.20 (1H， d, J=7.3 Hz), 8.47 (1H, d， J=5.1 Hz), 8.80 (1H， brs), 8.90 (1H， s).

IR (KBr): 3077, 1698, 750 cm"¹.

実施例 48

2-メチル - 4-[4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル]イソイン ドリン-: I-オンの製造

i) 2-メチル -1-ォキソ -4-ィソィンドリンカルボ二トリルの製造

4 -ブロモ -2-メチルイソィンドリン- 1-オン（808mg)、 テトラキストリフェニル ホスフィンパラジウム（70mg)およびシアン化亜鉛（340mg)を用いて実施例 30- ii)と同様の反応を行い、 無色粉末晶として表題化合物（230mg)を得た。

- NMR (DMS0-d₆)cy： 3.10 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.58 - 7.78 (1H, m), 7.99 (1H， d， J=7.2 Hz), 8.07 (1H， dd, J=0.8, 7.6 Hz).

IR (KBr): 2942, 2234, 1696 cm—¹.

ii) 2-メチル -4-[4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -2-ィル]イソ インドリン- 1-オンの製造

2 -メチル -1-ォキソ -4-ィソィンドリンカルボ二トリル（364mg)を用いて実施例 25-ii)と同様の反応を行い粗の 2-メチル -1-ォキソィソインドリン- 4-カルポチ ォアミ ド （603mg)を褐色粉末として得た。 続いて、 実施例 25-iii)と同様の反 応を行い 2-プロモ -1- (4-メチルビリジン- 3-ィル）ェ夕ノン臭化水素酸塩 (500mg)および 2-メチル -卜ォキソイソイン ドリン- 4-カルボチォアミ ド (520mg)から無色粉末晶として表題化合物 （187mg)を得た。

-醒 (DMS0-d₆) δ： 2.55 (3Η, s), 3,14 (3H, s), 4.86 (2H， s), 7.40 (1H, d， J=4.2 Hz), 7.66 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.81 (1H， d, J=7.7 Hz), 8.10 - 8.22 (2H₃ m)， 8.48 (1H, d, J=4.2 Hz), 8.89 (1H, s).

IR (KBr): 3079, 1701, 1468 cm—¹.

実施例 49

5 - [4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾール -2-ィル]ピリジン- 2(1H)-ォ ンの製造

i) 6- tert-ブトキシニコチノ二トリルの製造

6-プロモニコチノ二トリル（1.00g)、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム（35mg)およびシアン化亜鉛（370mg)を用いて実施例 30- ii)と同様の反応 を行い、 表題化合物（490mg)を無色針状晶として得た。

^- MR (CDCl₃)d： 1.60 (9H， s)， 6.68 (1H， d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H₅ dd，

J=ZA, 8.6 Hz), 8.43 (1H， d, 3=2.2 Hz).

IE (KBr): 2976, 2230, 1603, 1485 cm"¹.

ii) 6- tert-ブトキシ -3-ピリジンカルボチオアミドの製造

6 - tert-ブトキシニコチノニトリル（300mg)を用いて実施例 25- ii)と同様の反 応を行い、 表題化合物 （240mg)を淡黄色板状晶として得た。

^JH-NMR (CDC1₃) δ： 1.60 (9Η, s)₃ 6.63 (1H, dd₃ J=0.6, 8.8 Hz), 7.07

(1H， brs)， 7.51 (1H， brs)， 8.11 (1H， dd， J=2.7, 8.8 Hz), 8.64 (1H， dd₃ J=0.6， 2.7 Hz).

IR (KBr): 3144, 1620, 1595, 1323 cm"¹.

i i i ) 5- [4- ( 4-メチルピリジン- 3-ィル） - 1 , 3-チアゾ一ル -2-ィル]ピリジン - 2(1H)-オンの製造

2-ブロモ -l-(4-メチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（188mg)および 6-tert-ブトキシ -3-ピリジンカルボチォアミ ド （167mg)を用いて実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （120mg)を無色粉末晶として得た。

-賺 (DMS0-d₆)d: 2.50 (3H, s), 6.49 (1H, d， J=9.6 Hz), 7.35 (1H₃ d, J=4.8 Hz), 7.90 (1H， s)， 8.02 (1H, dd, J=Z.7, 9.6 Hz), 8.11 (1H， d, J=2.7 Hz), 8.44 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.01 (1H, s).

IR (KBr): 3090, 2768, 1682, 1601 cm"¹.

実施例 50

3-[4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]イソキノリンの製造

3-ィソキノリンカルボ二トリル（1.07g)を用いて実施例 25- ii)と同様の反応 を行い、 粗のイソキノリン- 3-カルボチォアミ ド（1.26g)を黄色粉末として得た _c 続いて実施例 25- iii)と同様の反応を行い 2-ブロモ -1-(4-メチルピリジン- 3-ィ ル）ェ夕ノン臭化水素酸塩（1.06g)およびィソキノ リン- 3-カルボチォアミ ド (795mg)から表題化合物 （449mg)を無色粉末晶として得た。

^-NMR (DMS0-d₆)d: 2.58 (3H， s), 7.40 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.71 - 7.93

(2H₃ m), 8.12 (1H, s), 8.15 - 8.26 (2H, m), 8.48 (1H, d, J=5.1 Hz),

8.71 (1H， s), 8.90 (1H， s), 9.42 (1H， s).

IR (KBr): 3092, 1622, 1590, 1578 cm""¹.

実施例 51

l-[4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル- 2-ィル]ィソキノリンの製造 i) イソキノリン- 1-カルボチォアミドの製造

1-イソキノリンカルボ二トリル（l.Olg) を用いて実施例 25-ii)と同様の反応 を行い、 表題化合物 （1.08g)を淡黄色粉末として得た。

-醒 (DMS0-d₆)d: 7.60 一 7.78 (2H， m)， 7.84 (1H， d, J=5.6 Hz), 7.99 (1H₅ d₃ J=8.3 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.43 (1H, d, J=5.6 Hz), 10.00, (1H, brs), 10.43 (1H, brs). IR (KBr): 3034, 1653, 1426, 835 cm—¹.

i i ) 卜 [ 4- ( 4-メチルピリジン- 3-ィル） - 1 , 3-チアゾ一ル- 2-ィル]イソキノリン の製造

2-プロモ-： I - ( 4-メチルピリジン- 3-ィル）ェ夕ノン臭化水素酸塩（ 660mg )および イソキノリン- 1-カルボチォアミ ド（400mg)を用いて実施例 25-iii)と同様の反 応を行い、 表題化合物 （244mg)を黄色粉末晶として得た。

-腿 (DMS0-d₆)d: 2.60 (3H, s), 7.43 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.80 - 7.96 (2H， m), 8.02 (1H， d, J=5.6 Hz)， 8.05 - 8.18 (1H， m)， 8.23 (1H， s)， 8.51 (1H， d, J=5.0 Hz), 8.64 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.93 (1H, s), 9.70 - 9.88 (1H, m).

IR (KBr): 3102, 1553, 1397, 949 cm"¹.

実施例 52

2，4-ジメトキシ- 5-[4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ピ リミジンの製造

i) 2,4-ジメトキシ -5-ピリミジンカルボ二トリルの製造

5-プロモ- 2,4-ジメトキシピリミジン（4.97g)、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム（200mg)およびシアン化亜鉛（2.0½g)を用いて実施例 30- ii) と同様の反応を行い、 表題化合物（1.85g)を無色針状晶として得た。

NMR (CDCl₃)i： 4.08, (3H， s), 4.12 (3H, s), 8.54 (1H, s).

IR (KBr): 2971， 2236, 1601, 1541 cm"¹.

ii) 2,4-ジメ トキシ- 5-[4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル- 2-ィ ル]ピリミジンの製造

2，4-ジメトキシ- 5-ピリミジンカルボ二トリル（1.32g)を用いて実施例 25- ii) と同様の反応を行い、 粗の 2,4-ジメ トキシピリミジン- 5-カルボチォアミ ド (1.92g)を褐色粉末として得た。 続いて、 2-ブロモ -1-(4-メチルピリジン- 3 -ィ ル）ェ夕ノン臭化水素酸塩（1.07g)および 2,4-ジメトキシピリミジン- 5-カルボ チォアミ ド（880mg)を用いて実施例 25-iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 (235mg)を無色粉末晶として得た。

¾-NMR (CDC1₃)^: 2.55 (3H, s), 4.01 (3H, s)， 4.24 (3H, s), 7.22 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.44 (1H, s)， 8.47 (1H, d， J=5.2 Hz), 8.81 (1H, s), 9.30 (1H, s).

IR (KBr): 3019, 1601， 1561 cm—¹.

実施例 53

3 - [5-メチル -4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ベンズァ ミ ドの製造

i) 1- (4-メチルピリジン- 3-ィル）プロパン- 1-オンの製造

4 -メチルニコチノ二トリル（5.90g)のジェチルエーテル（75 ml)溶液を 5°Cに 冷却し、 ェチルマグネシウムブロミ ドジェチルェ一テル溶液（3.0M, 25ml)を 徐々に加えた。 反応液を 2時間加熱還流した後、 1N塩酸 (200ml)に加え、 室温で 30 分撹拌した。 反応液に重曹を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を乾燥、 濃縮した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 へキサン：酢酸ェチル = 3:1- 2:1)に付して精製し、 表題化合物 （5.07g)を淡赤 色油状物として得た。

-賺 (CDC1₃) δ： 1.23 (3H， t， J=7.3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.98 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.54 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.91 (1H, s).

IR (KBr): 2978, 1692， 1591 cm"¹.

ii) 2-プロモ -l-(4-メチルピリジン- 3-ィル）プロパン- 1-オン 臭化水素酸塩の

1-(4-メチルビリジン- 3-ィル）プロパン-卜オン（4.72g)の酢酸（35 ml)溶液に 臭化水素酸（5.5ml)を加えて 10°Cに冷却した。 反応液に臭素（5.0g)の酢酸 (15ml)溶液を徐々に加えた後、 80°Cで 1 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した 後、 残留物を酢酸ェチルから再結晶して淡黄色粉末の表題化合物 （5.56g)を得 た。 腿 (DMSO- d₆)(5: 1.82 (3H， d, J=6.6 Hz), 2.60 (3H， s), 5.81 (1H, q， J=6.6 Hz), 7.95 (1H₃ d， J=5.7 Hz), 8.88 (1H, d, J=5.7 Hz)， 9.30 (1H, brs).

IR (KBr): 2573, 1705, 1636, 1595 cm—¹.

iii) 3- [5-メチル -4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ベ ンズアミドの製造

2-ブロモ - 1-(4-メチルピリジン- 3-ィル）プロパン- 1-オン 臭化水素酸塩 (379mg)および 3 -（ァミノカルボノチォニル）ベンズアミ ド（216mg)を用いて実施 例 25-iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （242mg)を無色粉末晶として得た。

-腿 (DMS0-d₆) δ： 2.28 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 7.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.59 (1H， t, J=7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.20 (1H， brs), 8.34 - 8.40 (1H, )₃ 8.47 ― 8.54 (2H， m).

IR (KBr): 3191, 1701, 1672, 1422, 1383 cm'¹.

実施例 54

3 - [ 5-イソプロピル- 4- ( 4-メチルピリジン- 3-ィル） -1 , 3-チアゾ一ル -2-ィル ]ベ ンズアミドの製造

i) 3-メチル -1- (4-メチルピリジン- 3-ィル）ブタン- 1-オンの製造

4-メチルニコチノ二トリル（5.00g)のジェチルェ一テル（75 ml)溶液を 5°Cに 冷却し、 イソブチルマグネシウムプロミ ドのジェチルェ一テル溶液（ca. 0.8M, 78ml)を徐々に加えた後、 24時間加熱還流した。 反応液を 1N塩酸 (400ml)に加 え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を乾燥、 濃縮した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 へキサン：酢酸ェチル = 3:1)に付して精製し、 淡黄色油状物として表題化合物 (3.20g)を得た。

賺 (CDC1₃) 6： 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.16 - 2.40 (1H₃ m), 2.52 (3H， s)， 2.81 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.19 (1H， d， J=5.2 Hz), 8.53 (1H， d， J=5.2 Hz), 8.85 (1H₅ s).

IR (KBr): 2959, 1688， 1591 cm—¹.

ii) 2-ブロモ -3-メチル -l-(4-メチルピリジン- 3-ィル）ブタン- 1-オン 臭化水 素酸塩の製造

3-メチル -1-(4-メチルビリジン- 3-ィル）プ夕ン- 1-オン（3.10g)および臭素 (2.68g)を用いて実施例 53- ii)と同様の反応を行い、 淡黄色粉末の表題化合物 (3.69g)を得た。

¾- NMR (DMS0-d₆) δ： 1.07 (3H， d₃ J=6.6 Hz), 1.09 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.21 - 2.43 (1H， m)， Z.58 (3H， s)， 5.70 (1H d， J=6.6 Hz), 7.92 (1H， d， J=5.9 Hz), 8.88 (1H₃ d， J=5.9 Hz), 9.31 (1H， s).

IR (KBr): 2710, 1711, 1636, 1588 cm—¹.

iii) 3-[5-ィソプロピル- 4- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィ ル]ベンズアミ ドの製造

2-ブロモ - 3-メチル - 1-(4-メチルピリジン- 3-ィル）ブタン- 1-オン 臭化水素 酸塩（387mg)および 3- (ァミノカルボノチォニル）ベンズアミ ド（271mg)を用いて 実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （32mg)を褐色アモルファスと して得た。

^-N R (CDC1₃) δ： 1.30 (6H₃ d, J=6.6 Hz), 2.30 (3H, s), 2.96 - 3.16 (1H, m)， 5.83 (1H， brs)， 6.31 (1H, brs), 7.26 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.53 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.89 (1H, dt, J=7.7, 1.6 Hz), 8.08 (1H, dt, J=7.7, 1.6 Hz), 8.37 (1H， t, J=1.6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=5.1 Hz). IR (KBr): 3318, 3191， 2963, 1669， 1387 cm'¹.

実施例 55

3-[5-クロ π?- 4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル- 2-ィル] - N，N-ジ メチルベンズアミ ドの製造

3 - [4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル- 2-ィル] - N，N-ジメチルべ ンズアミ ド （400mg)の DMF(2 ml)溶液にトリクロロイソシァヌル酸（120mg)を加 えた後、 室温で 30 分撹袢した。 反応液を重曹水-酢酸ェチルで希釈した後、 有 機層を分離し、 水および重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 へキサン：酢酸ェチル = 2:1-0:1)に付して精製し、 表題化合物 （140mg)を無色アモルファスとして得 た。

'H-NMR (CDC1₃) δ： 2.38 (3Η, s), 3.01 (3H, s), 3.14 (3H, s)， 7.20 - 7.30 (1H, m)， 7.46 - 7.55 (2H₅ m)₃ 7.88 -.8.00 (2H, m), 8.48 - 8.60 (1H， m)， 8.65 (1H, brs).

IR (KBr): 1638, 1595, 1397 cm"¹.

実施例 56

3- [ 5-メチル -4- ( 4-メチルビリジン- 3-ィル） -1 , 3-チアゾール -2-ィル]ベンゼン スルホンアミ ドの製造

2 -ブロモ - 1-(4-メチルピリジン- 3-ィル）プロパン- 1-オン臭化水素酸塩 (520mg)および 3- (アミノスルホニル）ベンゼンカルボチォアミ ド （361mg)を用 いて実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （376mg)を無色粉末晶と して得た。

-腿 (DMS0-d₆) δ： 2.28 (3H， s), 2.41 (3H， s), 7.41 (1H， d, J=4.8 Hz), 7.53 (2H， brs), 7.71 (1H， t, J=8.Z Hz), 7.90 (1H, dt， J=8.4， 1.5 Hz), 8.10 (1H， dt， J=8.4, 1.5 Hz), 8.38 (1H, t, J=1.5 Hz), 8.46 - 8.56 (2H, m).

IR (KBr): 3177, 1599, 1341, 1159 cm—¹.

実施例 57

4- [5-メチル - 4-(4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル]ベンゼン スルホンアミ ドの製造

2-ブロモ -1-(4-メチルピリジン- 3-ィル）プロパン- 1-オン臭化水素酸塩 (510mg)および 4- (アミノスルホニル）ベンゼンカルボチォアミド（355mg)を用い て実施例 25-iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （322mg)を無色粉末晶とし て得た。

^-NMR (DMS0-d₆) δ： 2.28 (3H， s)， 2.42 (3H， s)， 7.41 (1H， d， J=4.8 Hz), 7.50 (2H, brs), 7.94 (2H， d， J=8.8 Hz), 8.11 (2H, d₃ J=8.8 Hz), 8.46 - 8.55 (2H, m).

IR (Or): 3297, 1341, 1157 cm"¹.

実施例 58

3-{2-[4-メチルピリジン- 3-ィル] -1，3 -チアゾ一ル -4-ィル }べンズアミ ドの製造 3-{2- [4-メチルピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一ル -4-ィル }ベンゾニトリル

(lOOmg)を濃塩酸 (4ml)に溶解した後、 40°Cで 16時間撹拌した。 反応液を重曹水 に加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を乾燥、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチ ル-メ夕ノ一ルから再結晶して淡黄色粉末晶として表題化合物 （72mg)を得た。

-NMR (DMS0-d₆) δ： 2.68 (3Η, s)， 7.40 - 7.68 (3H， m)， 7.88 (1H₅ d,

J=8.4 Hz), 8.12 (1H, brs), 8,20 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.40 (1H₅ s)， 8.48

- 8.63 (2H, m)， 9.01 (1H, s).

IR (KBr): 3380, 3191, 1655, 1406 cm"¹.

実施例 59

3 - {2- [4- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一ル- 4-ィル }ベン ズアミ ドの製造

3-{2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一ル- 4-ィル }ベ ンゾニトリル（730mg)を用いて実施例 58 と同様の反応を行い、 表題化合物 (404mg)を無色粉末晶として得た。

-霞 (DMS0-d₆)d： 7.47 (1H, brs), 7.57 (1H, t, J=7.8 Hz),' 7.87 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.16 (1H， d， J=7.8 Hz), 8.48 - 8.54 (2H, m), 9.03 (1H, d, J=5.3 Hz), 9.14 (1H, s). IR (KBr): 3173, 1694, 1146 cm—¹.

実施例 60

2-フルォロ -5- {2-[4- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一ル- 4-ィル }べンズアミドの製造

2-フルォロ- 5-{2-[4- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一 ル- 4-ィル }安息香酸（205mg)を THF(5ml)に溶解した後、 塩化チォニル（0.06ml) および DMF(O.Olml)を加え 2 時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮した後、 THF(5ml)に再溶解し、 5°Cに冷却した 28%アンモニア水 （3 ml)をゆつくりと加 えた。 反応液を室温で 30分撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾燥、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 へキサン： 酢酸ェチル =9:1→酢酸ェチル）に付して精製し、 酢酸ェチル -ジイソプロピルェ —テルから再結晶し、 表題化合物 （130mg)を無色粉末晶として得た。

^-NMR (CDCl₃)d： 5.92 (1H， brs), 6.78 (IH, brs), 7.19 - 7.32 (IH, m), 7.73 (1H， d, J=5.4 Hz), 7.80 (1H₅ s)， 8.20 - 8.31 (IH, m)₅ 8.62 (IH, dd, J=2.2, 7.4 Hz), 8.91 (IH, d, J=5.4 Hz), 9.06 (IH, s).

IR (KBr): 3193, 1678, 1607, 1144 cm"¹.

実施例 61

2-フルォロ- N-メチル - 5-{2- [4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3- チアゾール -4-ィル }べンズアミドの製造

2-フルォ口- 5- {2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] - 1，3-チアゾ一 ル- 4-ィル }安息香酸 (200mg)、 塩化チォニル（0.06ml)およびメチルァミン THF溶 液 （2M， 5 ml) を用いて実施例 60と同様の反応を行い、 表題化合物 （145mg)を 無色粉末晶として得た。

薩 (CDCl₃)d: 3.08 (3H, d， J=4.6 Hz), 6.65 - 6.90 (IH, m)， 7.16 - 7.30 (IH, m)， 7.72 (IH, d， J=5.1 Hz), 7.79 (IH, s), 8.16 - 8.26 (IH, m)， 8.60 (IH, dd, J=2.6, 7.4 Hz), 8.90 (IH, d, J=5.1 Hz), 9.06 (IH, s).

IR (KBr): 3399， 3090, 1657, 1647, 1316 cm"¹.

実施例 62

2-フルォ口- Ν,Ν-ジメチル -5-{2-[4- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] - 1,3-チアゾ一ル- 4 -ィル }べンズアミドの製造

2-フルォ口- 5-{2-[4- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一 ル -4-ィル }安息香酸（201mg)、 塩化チォニル（0.06ml)およびジメチルァミン水溶 液 (50%, 5 ml)を用いて実施例 60と同様の反応を行い、 表題化合物 （90mg)を無 色アモルファスとして得た。

-醒 (CDCl₃)d: 2.99 (3H， s), 3.16 (3H, s), 7.19 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H₃ d, J=5.0 Hz), 7.92 - 8.10 (2H， m)， 8.90 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.04 (1H, s).

IR (KBr): 1644, 1483, 1319， 1159 cm"¹.

実施例 63

N -ェチル -2-フルォロ- 5-{2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3- チアゾ一ル -4-ィル }べンズアミドの製造

2-フルォロ -5- {2-[4- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1，3-チアゾ一 ル- 4-ィル }安息香酸（202mg)、 塩化チォニル（0.06ml)およびェチルァミン水溶液 (70% 5 ml)を用いて実施例 60 と同様の反応を行い、 表題化合物 （139mg)を無 色粉末晶として得た。

賺 (CDC1₃) δ： 1.29 (3Η, t, J=7.2 Hz), 3.48 一 3.66 (2H， m)， 6.74

(1H， brs), 7.14 - 7.30 (1H₅ m), 7.72 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.78 (1H, s)，

8.14 - 8.26 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J=2A, 7.6 Hz), 8.90 (1H, d, J=5.1 Hz), 9.06 (1H, s).

IR (KBr): 3295, 1636, 1325 cm"¹.

実施例 64

3- [4- (4-ェチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -2-ィル]ベンズアミドの製造 i) 4 _ェチルニコチノ二トリルの製造

ジイソプロピルアミン（9. lml)の THF(50ml)溶液を- 30°Cに冷却した後、 n-ブ チルリチウムへキサン溶液（1.61M， 37ml)を加え、 30 分撹拌した。 反応液を- 78°Cに冷却後、 4一メチルニコチノ二トリル（7. Olg)の THF(50 ml)溶液を滴下し、 15 分間撹拌した。 ヨウ化メチル（9. lml)を加えた後、 - 40°Cに昇温し、 飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加えた。 反応液を酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を乾燥、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 へキサン： 酢酸ェチル = 1:1)に付して精製し、 淡黄色油状の表題化合物 （6.67g)を得た。

-腿 (CDC1₃) δ： 1.34 (3H， t, J=7.7 Hz), 2.89 (2H， q, J=7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.69 (1H₃ d， J=5.2 Hz), 8.80 (1H₃ s).

IR (KBr): 2976, 2230, 1591, 1406 cm—¹.

ii) l-(4-ェチルピリジン- 3-ィル）エタノンの製造

マグネシウム（7.90g)を t -プチルメチルェ一テル（300ml)に懸濁させ、 ヨウ素 (20mg)を加えた後、 ヨウ化メチル（20ml)を 25°C以下に保ちながら滴下した。 室 温で 3 時間撹拌して、 メチルマグネシウムョ一ドの t-プチルメチルエーテル溶 液を調製した。 -10°Cに冷却した 4-ェチルニコチノ二トリル（2.00g)のトルエン (30 ml)溶液にヨウ化メチルマグネシウムの t-ブチルメチルェ一テル溶液 (45ml)を徐々に加えた後、 12 時間室温で撹拌した。 反応液を 1N塩酸 (80ml)に 加え、 室温で 30 分撹拌した。 反応液に重曹を加えて中和した後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一（溶出液、 へキサン：酢酸ェチル = 20:卜 1:3)に付して精製し、 表題化合 物 （1.84g)を黄色油状物として得た。

^-NMR (CDC1₃) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.4 Hz), 2.64 (3H, s), 2.92 (2H, q, J=7.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.58 (1H， d， J=5.2 Hz), 8.91 (1H， s).

IR (KBr): 2975, 1688, 1590, 1269 cm—¹.

iii) 2-ブロモ ェチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩の製造

1-(4-ェチルピリジン- 3-ィル）ェ夕ノン（1.68g)および臭素（1.60g)を用いて実 施例 53- ii) と同様の反応を行い、 表題化合物 （1.95g)を淡褐色粉末として得 た。

賺 (DMS0-d₆) δ： 1.21 (3Η, t, J=7.5 Hz), 2.90 (2H₃ q， J=7.5 Hz), 5.03 (2H， s)， 7.89 (1H, d， J=5.8 Hz)， 8.88 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.24 (1H, s).

IR (KBr): 2978, 1713, 1638， 1584 cm"¹.

iv) 3- [4- (4-ェチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -2-ィル]ベンズアミ ド の製造

2-ブロモ -1- (4-ェチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（161mg)および 3- (ァミノカルボノチォニル）ベンズアミ ド（97mg)を用いて実施例 25- iii)と同 様の反応を行い、 表題化合物 （81mg)を淡黄色粉末晶として得た。

-腿 (DMS0-d₆) δ： 1.19 (3Η, t, J=7.6 Hz), 2.87 (2H, q, J=7.6 Hz), 7.41 (1H， d， J=5.2 Hz), 7.55 (1H, brs), 7.63 (1H₃ t, J=8.0 Hz), 8.00 (1H, d， J=8.0 Hz), 8.05 (1H， s)， 8.16 (1H， d， J=8.0 Hz), 8.22 (1H， brs), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.74 (1H, s).

IR (KBr): 3152, 1684, 1383 cm"¹.

実施例 65

3- [4-(4-ェチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル] -N-メチルベンズァ ミドの製造

2-ブロモ - 1-(4-ェチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（162mg)および 3 -（ァミノカルボノチォニル） メチルベンズアミ ド （llOmg)を用いて実施例 25-iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （91mg)を無色粉末晶として得た。

-賺 (DMS0-d₆) δ： 1.18 (3Η, t, J=7.5 Hz), 2.82 (3H, d， J=4.8 Hz), 2.88 (2H, q， J=7.5 Hz), ' 7.40 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.63 (1H₅ t, J=7.8 Hz), 7.96 (1H, d， J=7.8 Hz), 8.04 (1H， s), 8.15 (1H, d， J=7.8 Hz), 8.42 (1H， s)， 8.52 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.63 - 8.73 (1H, m), 8.73 (1H, s).

IR (KBr): 3266, 3189, 1669 cm—¹.

実施例 66

3 - [4- (4-ェチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル] - Ν,Ν-ジメチルベン ズアミ ドの製造

2-ブロモ -1- (4-ェチルビリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（163mg)および 3- (ァミノカルボノチオ^ル）- Ν,Ν-ジメチルベンズァミ ド（llOmg)を用いて実施 例 25-iii)と同様の反応を行い、 淡褐色油状の表題化合物 （llOmg)を得た。

-腿 (DMS0-d₆) δ： 1.18 (3H₅ t， J=7.2 Hz), 2.87 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.95 (3H， s)， 3.02 (3H, s), 7.40 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J=l.l, 7.5 Hz), 7.61 (1H, t， J=7.5 Hz), 7.99 (1H， d, J=l.l Hz), 8.03 - 8.14 (2H， m), 8.52 (1H, d， J=5.1 Hz), 8.73 (1H, s).

IR (KBr): 2969, 1634, 1395 cm—¹.

実施例 67

3 - [4-(4-イソプロピルピリジン- 3 -ィル） - 1,3 -チアゾール - 2 -ィル]ベンズアミ ド の製造

i) 4-イソプロピルニコチノ二トリルの製造

4 -ェチルニコチノニトリル（2.95g)およびヨウ化メチル（7ml)を用いて実施例 64-i)と同様の反応を行い、 黄色油状の表題化合物 （1.90g)を得た。

¾-丽 R (CDC1₃) δ： 1.35 (6H， d, J=6.6 Hz), 3.22 - 3.46 (1H, m), 7.36 (1H, d， J=5.2 Hz), 8.72 (1H， d， J=5.2 Hz), 8.80 (1H, s).

IR (KBr): 2971, 2228, 1588， 1406 cm"¹.

ii) 1- (4-イソプロピルピリジン- 3-ィル）エタノンの製造

4-ィソプロピルニコチノニトリル（1.40g)およびヨウ化メチルマグネシウムの t -プチルメチルェ一テル溶液（ca. 1.0M,30ml) を用いて実施例 64-i)と同様の 反応を行い、 黄色油状の表題化合物 （0.94g)を得た。

-醒 (CDC1₃) δ： 1.24 (6Η, d, J=6.6 Hz), 2.64 (3H, s), 3.46 - 3.70 (1H, m), 7.34 (1H， d, J=5.0 Hz), 8.60 (1H₃ d, J=5.0 Hz), 8.79 (1H， s). IR (KBr): 2969, 1690, 1588， 1267 cm"¹.

iii) 3- [4-(4-イソプロピルピリジン- 3-ィル） - 1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ベンズ アミドの製造 1- (4-ィソプロピルピリジン- 3-ィル）エタノン （0.90g)および臭素（0.63g)を 用いて実施例 53- ii) と同様の反応を行い、 粗の 2-プロモ- 1- (4-イソプロピル ピリジン- 3-ィル）ェ夕ノン臭化水素酸塩 （1.70g)を淡褐色アモルファスとして 得た。 続いて 2-ブロモ -1- (4-イソプロ ルビリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素 酸塩（340mg)および 3- (ァミノカルボノチォニル）ベンズアミ ド（240mg)を用いて 実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （59mg)を無色粉末晶として得 た。

^-NMR (DMS0-d₆)d: 1.23 (6H, d， J=6.2 Hz), 3.20 - 3.60 (1H， m), 7.42 - 7.70 (3H₅ m), 8.00 (2H₃ s), 8.07 - 8.28 (ZH, m), 8.38 - 8.68 (3H, m).

IR (KBr): 3104, 1703, 1420, 1387 cm"¹.

実施例 68

3 - [ 4- ( 4-イソプロピルピリジン- 3 -ィル） - 1， 3 -チアゾ一ル- 2-ィル] -N , 4-ジメチ ルベンズアミ ドの製造 .

2-ブロモ -1- (4-ィソプロピルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（343mg) および 3- (ァミノカルボノチォ二ル）- N，4-ジメチルベンズアミ ド（250mg)を用い て 実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （25mg)を淡黄色ァモルフ ァスとして得た。

-霞 (CDC1₃) δ： 1.25 (6Η, d, J=7.0 Hz), 2.67 (3H, s)， 3.01 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.40 一 3.68 (1H, m), 6.58 - 6.76 (1H, brs)， 7.20 一 7.48 (3H, m)₅ 7.75 (1H， dd, J=1.8， 8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.55 (1H, d， J=5.2 Hz), 8.65 (1H, s).

IR (KBr): 3285, 2967, 1645， 1557 cm"¹.

実施例 69

3- [4- (4-ィソプロピルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル] -Ν,Ν-ジメチ ルベンズアミ ド へミフマレートの製造

2-プロモ- 1- (4-ィソプロピルピリジン- 3-ィル）ェ夕ノン臭化水素酸塩（342mg) および 3- (ァミノカルボノチォ二ル）- N，N -ジメチルベンズアミ ド （320mg) を用 いて実施例 25-iii)と同様の反応を行った後、 フマル酸処理を行い、 表題化合物 (lOOmg)を無色粉末晶として得た。

-賺 (DMS0-d₆) δ： 1.22 (6Η, d, J=6.6 Hz), 2.95 (3H， s), 3.02 (3H, s), 3.20 一 3.60 (1H, m), 6.63 (1H， s), 7.46 一 7.65 (3H₅ m), 7.92 - 8.09 (3H, m), 8.57 (1H, d， J=5.4 Hz), 8.63 (1H, s).

IR (KBr): 3083， 1705, 1657 cm—¹.

実施例 0

3-[4- (4-ェチルビリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ベンゼンスルホンァ ミ ドの製造

2 -プロモ- 1 - ( 4-ェチルピリジン- 3 -ィル）エタノン臭化水素酸塩（ 16 lmg )および

3- (アミノスルホニル）ベンゼンカルボチォアミド （llOmg)を用いて実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （67mg)を無色粉末晶として得た。

-匿 (DMS0-d₆) δ： 1,18 (3Η, t, J=7.5 Hz), 2.87 (2H, q₅ J=7.5 Hz), 7.41 (1H₅ d, J=5.0 Hz), 7.55 (2H, brs), 7.75 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.94 (1H, dt, J=7.9， 1.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.21 (1H， dt, J=7.9, 1.6 Hz)， 8.45 (1H, t, J=1.6 Hz), 8.53 (1H， d, J=5.0 Hz), 8.74 (1H， s).

IR (KBr): 3270, 1599, 1460, 1341, 1154 cm—¹.

実施例 71

4- [4- (4-ェチルビリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾール -2-ィル]ベンゼンスルホンァ ミドの製造

2 -ブロモ -1- (4 -ェチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（161mg)および

4- (アミノスルホニル）ベンゼンカルボチォアミ ド（109mg)を用いて実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （90mg)を無色粉末晶として得た。

-腿 (DMS0-d₆) δ： 1.19 (3H₃ t， J=7.5 Hz), 2.88 (2H, q, J=7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.52 (2H, brs), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.20 (2H， d， J=8.4 Hz), 8.53 (1H, d， J=4.8 Hz), 8.74 (1H， s). IR (KBr): 3291, 1597, 1399, 1333, 1159 cm—¹.

実施例 72

4 -メチル - 3- [2-(2-メチル -5-二トロフェニル）-1,3-チアゾ一ル- 4-ィル]ピリジ ンの製造

i) 2-メチル -5-ニトロべンゾニトリルの製造

2-ブロモ -4-二トロトルエン（12.03g)、 テトラキストリフエニルホスフィンパ ラジウム（300mg)およびシアン化亜鉛 (4.22g) を用いて実施例 30- ii)と同様の 反応を行い表題化合物（ 1.36g)を淡黄色粉末晶として得た。

-醒 (CDC1₃)(J： 2.69 (3H, s)， 7.54 (1H, d， J=8.4 Hz), 8.34 (1H, dd, J=2.6， 8.4 Hz), 8.48 (1H， d, J=2.6 Hz).

IR (KBr): 3077, 2236， 1615, 1524 cm—¹.

ii) 4-メチル -3-[2-(2-メチル -5-二トロフェニル）-1， 3-チアゾ一ル- 4-ィル]ピ リジンの製造

2-メチル -5-ニトロべンゾニトリル（1.25g)を用いて実施例 25-ii)と同様の反 応を行い黄色粉末の 2-メチル -5-ニトロベンゼンカルボチォアミドを得た。 続い て 2-プロモ- 1-(4-メチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（1.35g)およ び 2-メチル -5-ニトロベンゼンカルボチォアミドを用いて実施例 25-iii)と同様 の反応を行い表題化合物 （460mg)を無色針状晶として得た。

- R (CDC1₃)5： 2.56 (3H, s), 2.78 (3H, s), 7.24 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.46 - 7.57 (2H, m), 8.20 (1H， dd, J=2.3, 8.4 Hz), 8.49 (1H₃ d， J=5.0 Hz), 8.67 (1H, d， J=2.3 Hz), 8.84 (1H, s).

IR (KBr): 3038， 1530, 1343 cm—¹.

実施例 73

3-{ 2- [4-メチルピリジン- 3-ィル] - 1 , 3-チアゾ、ール -4-ィル }ベン V二トリルの製 造

i) 3 -(プロモアセチル）ベンゾニトリルの製造

3-ァセチルベンゾニトリル（5.33g)および臭化銅（II)(16.40g)を酢酸ェチル (100ml)に懸濁した後、 2 時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 不溶物をろ別し、 ろ液を重曹水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥後、 濃縮し、 残留物を 酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶し、 表題化合物 （4.29g)を無色 粉末晶として得た。

-腿 (CDC1₃) δ： 2.82 (2Η, s)， 6.06 (1H, t, J=7,8 Hz), 6.29 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.57 - 6.72 (2H， m).

IR (KBr): 3104, 2942, 2230， 1709, 1599 cm¹.

ii) 3-{2-[4-メチルピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一ル- 4-ィル }ベンゾニトリ ルの製造

3- (プロモアセチル）ベンゾ'二トリル（599mg)および 4-メチルピリジン- 3-チォ カルボキサミ ド（403mg)を用いて 実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題化 合物 （302mg)を淡黄色粉末晶として得た。

^-NMR (DMS0-d₆)(5： 2.67 (3H, s)， 7.46 (1H, d， J=5.2 Hz), 7.71 (1H， t, J=8.0 Hz), 7.85 (1H₃ d, J=8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H， d, J=5.2 Hz), 8.56 (1H, s), 9.00 (1H， s).

IR (KBr): 3104₃ 2230， 1593, 1485 cm"¹.

実施例 74

3-{2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1，3-チアゾ一ル- 4-ィル }ベン ゾニトリルの製造

3- (ブロモアセチル）ベンゾニトリル（913mg)および 4-トリフルォロメチルピ リジン- 3-チォカルボキサミド（840mg)を用いて実施例 25- iii)と同様の反応を 行い、 表題化合物 （1.03g)を無色粉末晶として得た。

^LH -賺 (CDG1₃) δ： 7.52 - 7.70 (2Η, m), 7.74 (1H， d, J=5.2 Hz), 7.80 (1H, s)， 8.16 - 8.30 (2H, ), 8.93 (1H， d, J=5.2 Hz), 9.05 (1H₅ s). IR (KBr): 3088， 2230, 1316, 1130 cm- 実施例 75

3-[4-(3-ブロモ -4-フルオロフヱ二ル）- 1，3-チアゾ一ル -2-ィル] -4- (トリフル ォロメチル）ピリジンの製造

i) 2-プロモ -1-(3-ブロモ -4-フルオロフェニル）ェ夕ノンの製造

3' -プロモ- 4， -フルォロアセトフエノン（8.00g)および臭化銅（II)(16.50g) を用いて 実施例 73- i)と同様の反応を行い、 表題化合物 （10.60g)を淡黄色油 状物として得た。

-腿 (CDC1₃)5： 4.39 (2H, s), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.90 - 7.99 (1H, m), 8.23 (1H， dd， J=2.1, 6.6 Hz).

IR ( Br): 1684, 1591, 1281, 1264 cm一

ii) 3-[4-(3 -プロモ- 4-フルオロフヱ二ル）- 1,3-チアゾ、一ル- 2-ィル] - 4-(トリ

2-プロモ -1- (3-ブロモ -4-フルオロフェニル）エタノン（3.10g)および 4-トリ フルォロメチルピリジン- 3-チォカルボキサミ ド（1.87g)を用いて実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （1.50g)を褐色針状晶として得た。

LH-NMR (CDCl₃),d :7.20 (1H, t， J=8.5 Hz), 7.66 (1H, s), 7.73 (1H, d， J=5.2 Hz), 7.84 一 7.94 (1H, m), 8.18 (1H， dd, J=2.2, 6.6 Hz), 8.91 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.04 (1H, s).

IR (KBr): 3063, 1472, 1319, 1127 cm—¹.

実施例 76

ェチル 2-フルォロ- 5-{2- [4- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3-チア ゾール -4-ィル}安息香酸の製造

3- [4- (3-ブロモ -4-フルオロフヱ二ル）- 1,3-チアゾール -2-ィル] -4- (トリフ ルォロメチル）ピリジン（1.48g)、 1，Γ -ビス（ジフエニルホスフイノ）フエロセ ン（ 680mg )、 酢酸パラジウム（ 270mg )およびトリェチルァミン（ 0.77ml )をェ夕ノ ール（15ml)/THF(15ml)混液に懸濁した後、 5 気圧の一酸化炭素雰囲気下、 70°C で 3時間激しく撹拌した。 反応液を水に加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾 燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 へキ サン：酢酸ェチル = 19:1-1:1)に付して精製し、 酢酸ェチル-ジイソプロピルェ —テルから再結晶して無色粉末晶として表題化合物 ( 1.17g)を得た。

-腿 (CDC1₃) δ： 1.43 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.18 - 7.30 (1H， m)， 7.73 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.73 (1H, s), 8.12 - 8.22 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J=2.2, 7.0 Hz), 8.91 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.06 (1H, s).

IR (Or): 1728， 1318, 1291， 1146 cm"¹.

実施例 77

2-フルォ口- 5- {2-[4-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] -1,3-チアゾ一ル- 4-ィル }安息香酸の製造

ェチル 2-フルォロ -5-{2-[4- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル] - 1,3-チ ァゾ一ル -4-ィル }安息香酸（l.OOg)をエタノール（20ml)/lN Na0H(5ml)混液に懸 濁し、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸 (5ml)を加えて析出結晶をろ取 して水で洗浄した。 表題化合物 （0.86g)を淡褐色粉末として得た。

-腿 (DMS0-d₆)d: 7.40 - 7.60 (1H， m)₅ 8.00 (1H， d, J=5.2 Hz), 8.20 - 8.38 (1H, m)， 8.46 - 8.70 (2H, m)， 9.03 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.13 (1H， s).

IR (KBr): 1717, 1318, 1159 cm—¹.

実施例 78

4 -メチル- 3- [2-(4-メチル-ピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -4-ィル]ピリジ ンの製造

2-ブロモ - 1 - ( 4-メチルピリジン- 3-ィル）エタノン臭化水素酸塩（ 392mg )および 4 -メチルピリジン- 3-チォカルボキサミ ド（152mg)を用いて実施例 25- iii)と同 様の反応を行い、 表題化合物 （112mg)を無色粉末晶として得た。

霞 (CDC1₃) δ :2.56 (3Η, s), 2.70 (3H， s)， 7.20-7.30 (2H， m), 7.50 (1H, s), 8.49 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.53 (1H， d, J= 5.1 Hz), 8.84 (1H， s), 8.98 (1H， s).

IR (KBr): 3071, 1593, 1491, 1399 cm"¹. 実施例 79

4 -メチル -3-[4-(ピリジン -4-ィル） -1,3-チアゾ'一ル- 2-ィル]ピリジンの製造

2-ブロモ -1- (ピリジン- 4-ィル）エタノン臭化水素酸塩（460mg)および 4-メチ ルビリジン- 3-チォカルボキサミ ド（248mg)を用いて実施例 25-iii)と同様の反 応を行い、 表題化合物 （99mg)を無色粉末晶として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ :2.12, (3Η, s)， 7.28 (1H, d, J=5.0Hz), 7.80-7.90 (3H, m), 8.54 (1H, d, J=5.0Hz), 8.64-8.74 (2H₃ m), 8.98 (1H, s).

IR (KBr): 1599, 1483, 1209 cm"¹.

実施例 80

N-メチル -3-[2- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾール -4-ィル]ベンズァ ミ ドの製造

i) 3-ァセチル安息香酸ェチルの製造

3-プロモアセトフヱノン（48.50g)、 1,1' -ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ 口セン（3.60mg)、 酢酸パラジウム（1.30g)およびトリエチルァミン（68ml)を用い て実施例 76 と同様の反応を行い、 表題化合物 (45.3g)を無色針状晶として得た _c ^-NMR (CDG1₃) ό： 1.43 (3H₃ t, J=7.2 Hz), 2.67 (3H， s)， 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.56 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.15 (1H, dt， J=7.8, 1.6 Hz), 8.25 (1H, dt， J=7.8, 1.6 Hz), 8.60 (1H， t， J=1.6 Hz).

IR (KBr): 1723, 1692, 1302, 1236 cm"¹.

ii) 3- (プロモアセチル）安息香酸ェチルの製造

3-ァセチル安息香酸ェチル（30.0g)および臭化銅（II)(67.5g)を用いて実施例 73 - i)と同様の反応を行い、 粗の表題化合物 （42.0g)を褐色油状物として得た。

-腿 (CDG1₃) 6： 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.50 (2H, s)， 7.60 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.18 (1H， dt, J=8.0， 1.6 Hz), 8.29 (1H, dt, J=8.0， 1.6 Hz), 8.62 (1H， t, J=1.6 Hz).

IR (KBr): 1721, 1688, 1304, 1246 cm—¹.

i i i ) 3 - [ 2- ( 4-メチルピリジン- 3 -ィル） - 1 , 3-チアゾ一ル -4-ィル]安息香酸ェチ ルの製造

3- (プロモアセチル）安息香酸ェチル（18. lOg)および 4-メチルビリジン- 3-チ ォカルボキサミ ド （8.11g) を用いて実施例 25- iii)と同様の反応を行い、 表題 化合物 （6.50g)を淡黄色粉末晶として得た。

^-NMR (CDC1₃) δ :1.43 (3Η, t, J=7.1Hz), 2.73 (3H, s), 4.43 (2H, q， J=7.1Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.54 (1H， t, J=7.8Hz), 7.71 (1H, s), 8.05 (1H, dt, J=7.8, 1.2Hz)₃ 8.19-8.26 (1H, m), 8.53 (1H, d, J=4.8Hz), 8.58-8.64 (1H₃ m), 9.00 (1H, s).

IE (KBr): 3059, 1713, 1285 cm—¹.

iv) 3- [2- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル- 4-ィル]安息香酸の製 造

3-[2- (4-メチルビリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -4-ィル]安息香酸ェチル (6.50g)をおよび IN NaOH(80ml)を用いて実施例 77 と同様の反応を行い、 無色 粉末の表題化合物 （5.27g)を得た。

-腿 (DMS0-d₆)i :2.68 (3H， s), 7.47 (1H， d, J= 5.0Hz), 7.63 (1H， t, J=7.8Hz), 7.96 (1H₃ d， J=7.8Hz), 8.30 (1H, d， J=7.8Hz)， 8.49 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=5.0Hz)₃ 8.58-8.64 (1H, m), 8.99 (1H, s).

IR (KBr): 3088, 1703, 1601, 1292 cm"¹.

v) N-メチル - 3-[2-(4-メチルビリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ'一ル- 4-ィル]ベン ズアミ ドの製造

3-[2- (4-メチル-ピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾ一ル -4-ィル]安息香酸 (256mg)、 塩化チォニル（0.09ml)およびメチルァミン水溶液 (40%, 5ml)を用い て実施例 60 と同様の反応を行い、 表題化合物（191mg)を無色粉末晶として得た _c ¾ - NMR (DMS0-d₆) d :2.68 (3H， s), 2.83 (3H, d, J=4.6Hz)₃ 7.47 (1H, d, J=4.6Hz)₅ 7.58 (1H， t， J=7.8Hz)， 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.19 (1H， d, J=7.8Hz), 8.40 (1H, s)₃ 8.49 (1H, s)， 8.51-8.63 (2H, m), 9.01 (1H， s). IR (KBr): 3347, 3086, 1663, 1559 cm"¹. 実施例 81

Ν,Ν-ジメチル -3-[2- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル- 4-ィル]ベン ズアミドの製造

3-[2- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル -4-ィル]安息香酸（248mg)、 塩化チォニル（0.09ml)およぴジメチルァミン水溶液（50%， 5ml)を用いて実施例 60と同様の反応を行い、 表題化合物 (200mg)を無色粉末晶として得た。

-腿 (CDCl₃)d: 2.71 (3H, s)， 3.04 (3H， s), 3.16 (3H, s)， 7.24-7.30 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.50 (1H₅ t, J=8.1Hz), 8.02-8.08 (2H, m), 8.52 (1H, d, J=5.4Hz)₅ 8.98 (1H₅ s).

IR (KBr): 3079, 腿, 1395 cm—¹.

実施例 82

N-ェチル -3- [2- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル- 4-ィル]ベンズァ ミドの製造

3-[2- (4-メチルピリジン- 3-ィル） - 1,3-チアゾ一ル- 4-ィル]安息香酸（259mg)、 塩化チォニル（0.09ml)およびェチルァミン水溶液（70%， 5ml)を用いて実施例 60と同様の反応を行い、 表題化合物 （215mg)を淡褐色粉末晶として得た。

¾-NMR (DMS0-d₆)d:1.16 (3H, t， J=7.2Hz), 2.68 (3H， s), 3.24-3.60 (2H_S m), 7.47 (1H, d, J=5.0Hz), 7.58 (1H, t, J=7.9Hz), 7.84 (1H, dt, J=7.9₃ 1.6Hz), 8.19 (1H₅ dt, J=7.9, 1.6Hz), 8.40 (1H， s), 8.49 (1H₃ t, J=1.6Hz)₃ 8.55 (1H₅ d, J=5.0Hz), 8.54-8.66 (1H₃ m), 9.01 (1H, s).

IR (KBr): 3308, 2978, 1634, 1545 cm-¹.

実施例 83

3-{4- [3-(l-ァゼチジニルカルボニル）フエ二ル]- 1,3-チアゾール -2-ィル } - 4- メチルピリジンの製造

3- [2- (4-メチルピリジン- 3-ィル） -1，3-チアゾ一ル- 4-ィル]安息香酸（238mg) を THF(lOml)に懸濁した後、 塩化チォニル（0.09ml)および MF(0.05ml)を加え 1 時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮した後、 THF(lOml)に再溶解した。 この 溶液にァゼチジン塩酸塩（0.54g)を IN NaOH(lOml)に溶解させた溶液を加えた後、 室温で 30分撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を乾燥、 濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 酢酸ェチル） に付して精製し、 酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶し、 表題化合 物 （148mg)を無色粉末晶として得た。

-腿 (DMS0-d₆) δ： 2.28 (2Η, quintet, J=7.5Hz)₅ 2.68 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=7.5Hz)₅ 4.35 (2H₅ t， J= 7.5Hz), 7.47 (1H， d, J=5.0Hz), 7.51-7.67 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=7.0Hz)， 8.27 (1H, s)， 8.47 (1H, s), 8.55 (1H， d, J=5.0Hz), 8.99 (1H₅ s).

IR (KBr): 3056, 1634, 1437, 1404 cm—¹.

製剤例 1

( 1 )化合物番号 74の化合物 50 m g

(2) ラクト一ス 34mg

(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg

(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5mg

(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4.mg

(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg

計 120mg

常法に従い上記 （1) 〜 (6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得た。

製剤例 2

(1)化合物番号 Ί 8の化合物 10 mg

(2)乳糖 60 mg

(3)コーンスターチ 35 mg

(4)ゼラチン 3 mg

(5)ステアリン酸マグネシウム 2 mg

実施例 化合物 10 m と乳糖 60 m およびコーンスターチ 35 m の混合物 を 10%ゼラチン水溶液 0.03 ml (ゼラチンとして 3 mg) を用い、 1 醒メヅシ ュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。 かくして得られる 顆粒をステアリン酸マグネシウム 2.0 mg と混合し、 圧縮する。 得られる中心錠 を、 蔗糖， 二酸化チタン， タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコー ティングする。 コ一ティングが施された錠剤をミヅロウで艷出してコ一ト錠を得 る。

製剤例 3

(1)化合物番号 154の化合物 10 mg

(2)乳糖 70 mg

(3)コーンスターチ 50 mg

(4)可溶性デンプン 7 mg

(5)ステアリン酸マグネシウム 3 mg

実施例 化合物 10 mg とステアリン酸マグネシゥム 3 m を可溶性デンプン の水溶液 0.07 ml (可溶性デンプンとして 7 mg) で顆粒化した後、 乾燥し、 乳 糖 70 m およびコーンスターチ 50 mg と混合する。 混合物を圧縮して錠剤を得 る。

製剤例 4

(1)化合物番号 137の化合物 5 mg

(2)食塩 20 mg

(3)蒸留水 全量 2 mlとする

実施例 化合物 5 mgおよび食塩 20 mgを蒸留水に溶解させ、 水を加えて全 量 2 ml とする。 溶液をろ過し、 無菌条件下に 2 ml のアンプルに充填する。 アン プルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。

製剤例 5 ·

( 1 ) 化合物番号 135の化合物 10 mg

(2) ラクトース 9 Omg

(3) 微結晶セルロース 7 Omg

(4) ステアリン酸マグネシウム l Omg 1カプセル 180mg

上記 （1) 、 （2) 及び (3) の全量と 5mgの （4) を混和した後、 顆粒 化し、 これに残りの （4) を 5mg加えて、 全体をゼラチンカプセルに封入した _c 試験例 1 '

ラヅ トステロイ ド C ₇， ₂。リァ一ゼ阻害活性の測定

ザ 'プロステート （The Prostate) , Vol. 26, 140-150 (1995) に準じて行 つた。 13週齢雄性 SDラッ卜より精巣を摘出し、 精巣をホモゲナイズした後、 遠心分離によりミクロゾームを調製した。 最終濃度 10 n Mの [1.2— ³H]—

17ひ一ヒドロキシプロゲステロン、 NADPH溶液、 および試験化合物を p H7.4の 100 m Mリン酸緩衝液 10 1 に溶かし、 Ί も/ 10 /1 のミク 口ゾームタンパク質を加えて、 37 °Cで 7分インキュベートした。 酢酸ェチル 4 Ο zl を加えて遠心し、 上清中の基質および生成物 （アンドロステンジオンお よびテストステロン） をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （TLC) で分離し た。 スポットの検出および定量を B AS 2000バイオイメージアナライザ一 で行った。 試験化合物を加えていない時 （対照） の生成物の量を 100%として、 対照に対し生成物の量を 50%抑制させるのに必要な化合物濃度 （I C₅₀値） を算出した。 これらを 〔表 16〕 に示す。

〔表 16〕

In vitro 酵素阻害活性 （IC₅₀)

化合物番号 ラット C₁₇, ₂。リァ一ゼ （nM)

49 33

53 く 10

64 く 10

78 く 10

85 30

103 く 10

136 14 産業上の利用可能性 本発明の化合物 （I) もしくはその塩またはそのプロドラヅグは、 ステロイ ド

C₁₇,₂Qリア一ゼ阻害活性を有し、 哺乳動物に対して、 例えば悪性腫瘍の原発癌、 およびこれらの転移、 再発、 それらの癌に伴う諸症状、 前立腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 子宫内膜症、 子宮筋腫、 乳腺症、 多嚢胞 性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防に有用である。

本出願は、 日本で出願された特願 2000-373868号を基礎としており、 その内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1， 式

(式中、 A ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい複素環基を、 A²および A³の一方が水素原子、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基またはエステル化されていても よいカルボキシル基を、 A ²および A ³の他方が置換基を有していてもよい芳香 族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素璟基を示すが、 A A²お よび A ³の少なくとも一つは置換基を有していてもよい 3—ピリジル基であ る。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有すること を特徴とするステロイド C₁₇,₂。リア一ゼ阻害剤。

2. A A²および A³のいずれか一つが置換基を有していてもよい 3 _ピリ ジル基である請求項 1記載のステロイド C ₇，₂。リァ一ゼ阻害剤。

3. ( 1) A¹が置換基を有していてもよい 3—ピリジル基で、 A²が置換基 を有していてもよい C₆-₁₄7リール基、 （2) A¹が置換基を有していてもよ い 3—ピリジル基で、 A ²が置換基を有していてもよい 3—ピリジル基または (3) A¹が置換基を有していてもよい C₆_₁₄7リール基で、 A²が置換基を有 していてもよい 3—ピリジル基である請求項 2記載のステロイド C i ₇,₂。リア一 ゼ阻害剤。

4. A²および A³の一方が 1) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい —₄脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよいカルボキシル基または 4) ハロゲン原子であり、 h¹ A²および A³のいずれか一つである 「置換基を 有していてもよい 3 ピリジル基」 における置換基が 1) 置換基を有していても よい Ci_₆脂肪族炭化水素基、 2) エステル化されていてもよいカルボキシル基、 3) 1または 2個の置換基を有していてもよい力ルバモイル、 4)置換基を有し ていてもよい璟状ァミノカルボニル、 5) 置換基を有していてもよいァミノ、 6) 置換基を有していてもよい環状ァミノ、 7) 置換基を有していてもよいアル キルチオ、 8) 置換基を有していてもよいアルコキシおよび 9) ハロゲンから選 ばれた 1ないし 4個であるかまたは 1個の飽和または不飽和の二価の C _{3 5}炭素 鎖であり、 A²および A³の他方および A¹で示される置換基を有していてもよい 芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基が、 （a) 置換基と して 1) 置換基を有していてもよい C卜₄アルキル、 2) 置換基を有していても よいフエニル、 3) C卜₄アルコキシカルボニル、 4) 置換基を有していてもよ い力ルバモイル、 5) C ₂アルキレンジォキシ、 6) 置換基を有していてもよ ぃァミノ、 7) ニトロ、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ、 9) エステ ル化されていてもよいカルボキシル、 10) アルキルスルホニル、 11) 置換基 を有していてもよいスルファモイルおよび 12) ハロゲンから選ばれた 1ないし 5個を有していてもよい C₆_₁₄ァリール、 または （b) ピリジルである請求項 2記載のステロイ ド〇₁₇,₂。リア一ゼ阻害剤。 5. A²および A³の一方が 1) 水素原子、 2) ヒドロキシで置換されていて もよい — 4アルキル、 3) カルボキシル、 4) C i_₄アルコキシカルボニルま たは 5) ハロゲンであり、 A²および A³の他方および A¹の置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基が、 （a) 置 換基として、 1) ハロゲンを有していてもよい C i ₄アルキル、 2) C^ ₄アル コキシを有していてもよいフエニル、 3) Ci ₄アルコキシカルボニル、 4) 1 または 2個の C i_₄アルキルを有していてもよい力ルバモイル、 5) アル キレンジォキシ、 6) 4アルキル、 C^ eアルカノィルおよび（^— 4アルキ ルスルホニルから選ばれた 1または 2個を有していてもよいァミノ、 7) ニトロ、 8) ヒドロキシ、 9) ( 卜 アルコキシ、 10) — 4アルカノィルォキシ、 1 1) C i_₄アルキルスルホニル、 12) C卜₄アルキルおよびべンジルから選ば れた 1または 2個を有していてもよいスルファモイルおよび 13)ハロゲンから 選ばれた 1ないし 5個を有していてもよい〇₆—₁₄ァリール、 または （b) ピリ ジルであり、 A A²および A³のいずれか一つである 「置換基を有していても よい 3—ピリジル基」 における置換基が 1) 置換基としてハロゲンまたはヒドロ キシを有していてもよい Ci— eアルキル基、 2) カルボキシル基、 3) (^^ァ ルコキシカルボニル基、 4) 置換基として 1または 2個の アルキルを有し ていてもよい力ルバモイル、 5) 4—ベンジルピペリジノカルボニル、 6)置換 基として力ルバモイルメチル、 C i_₄アルキルおよびべンジルから選ばれた 1ま たは 2個を有していてもよいァミノ、 7) モルホリノ、 8) 4— (4—クロロフ ェニル）一 4—ヒドロキシピペリジノ、 9) — 4アルキルチオ、 10)

アルコキシ、 11) ハロゲンおよび 12) ブ夕ジェニレンから選ばれた 1ないし 4個である請求項 2記載のステロイ ド ₁₇，₂。リア一ゼ阻害剤。

6. A²および A³の一方が水素原子、 メチル基、 塩素原子またはフッ素原子 であり、 A²および A³の他方および A ¹の置換基を有していてもよい芳香族炭化 水素基または置換基を有していてもよい複素環基が 1) 置換基としてメチル、 メ トキシカルボニル、 力ルバモイル、 トリフルォロメチル、 ジェチルァミノ、 ァセ チルァミノ、 メチルスルホニルァミノ、 ヒドロキシ、 メトキシ、 スルファモイル、 メチルスルファモイル、 フヅ素および塩素から選ばれた 1または 2個を有してい てもよいフエニル基、 2) ナフチル基または 3) 3—ピリジル基であり、 A A²および A³のいずれか一つである 「置換基を有していてもよい 3—ピリジル 基」 における置換基がメチル、 ェチル、 トリフルォロメチル、 1—ヒドロキシ— 1ーメチルェチル、 力ルバモイルメチルァミノ、 ジメチルァミノ、 モルホリノ、 メチルベンジルァミノ、 メチルチオ、 メトキシ、 イソプロポキシまたはブ夕ジェ ■ 二レンである請求項 2記載のステロイ ド C _{1 7}，₂。リア一ゼ阻害剤。

7 . 置換基を有していてもよい 3—ピリジル基が 4—メチル一 3—ピリジル基 または 4一トリフルォロメチルー 3—ピリジル基である請求項 3記載のステロイ 5 ド（ _{1 7} , ₂。リア一ゼ阻害剤。

8 . A ³が水素原子、 ハロゲン原子、 — 4アルキル基または アルコキ シ力ルポニル基である請求項 2記載のステロイ ド C i ₇ , ₂。リァ一ゼ阻害剤。 0 9 . 置換基を有していてもよい 3—ピリジル基が、 3—ピリジル基、 4—メチ ル一 3—ピリジル基、 4—トリフルォロメチルー 3 _ピリジル基、 4—メトキシ —3—ピリジル基、 4 , 5—ブ夕ジェニレン一 3—ピリジル基、 4—ジメチルァ ミノ一 3—ピリジル基、 4—メチルチオ一 3—ピリジル基、 4—ベンジルメチル ァミノ一 3—ピリジル基、 4一イソプロポキシ一 3—ピリジル基、 5—エトキシ 5 カルボ二ルー 3—ピリジル基、 4一モルホリノ一 3—ピリジル基、 1—ヒドロキ シイソプロピル一 3—ピリジル基、 6—ジメチルカルバモイルー 3—ピリジル基、 4—ヒドロキシー 4一 （4—クロロフェニル） ピぺリジノ一 3 _ピリジル基、 4 - ( N—メチルカルバモイル） 一 3—ピリジル基、 4—ェチル _ 3—ピリジル基、 4—力ルバモイルメチルァミノ一 3—ピリジル基、 4一力ルバモイルー 3—ピリ 0 ジル基または 4— ( 4一ベンジルピペリジノカルボニル） 一 3—ピリジル基で、 置換基を有していてもよい C ₆— _{1 4}ァリール基が、 フエニル基、 4—フエニルフ ェニル基、 3—二トロフエニル基、 4—ニトロフエニル基、 4—ヒドロキシフエ 二ノレ基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエ二ル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル 5 基、 4 _フルオロフェニル基、 4一ブロモフエニル基、 4一メチルフエニル基、

2 , 4—ジメチルフエニル基、 3 , 4—ジメチルフエニル基、 4—トリフルォロ メチルフエニル基、 2 , 4—ビストリフルォロメチルフエニル基、 2—メ トキシ フエニル基、 3—メ トキシフエニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 2, 4—ジメ トキシフエ二ル基、 4ーァミノフエニル基、 4ージェチルァミノフエニル基、 4 —メ トキシカルボニルフエニル基、 4—エトキシカルボニルフエニル基、 3—メ チルカルバモイルフエ二ル基、 4ースルファモイルフエ二ル基、 4—メチルスル ファモイルフエ二ル基、 3， 4一エチレンジォキシフエニル基、 4ーァセトキシ フエニル基、 4—メチルスルホニルフエニル基、 4—ジベンジルスルファモイル フエニル基、 3—ァセチルァミノフエニル基、 4ーァセチルァミノフエニル基、 4—メチルスルホニルァミノフエニル基、 3ーメチルスルホニルァミノフエニル 基、 4一力ルバモイルフエニル基または 2—ナフチル基である請求項 3記載のス テロイ ド C₁₇，₂。リア一ゼ阻害剤。

10. 性ホルモン依存性疾患の予防 ·治療剤である請求項 2記載のステロイ ド c₁₇，₂。リア一ゼ阻害剤。 11. 前立腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 子宮 内膜症、 子宮筋腫、 子宮腺筋症、 乳腺症、 多嚢胞性卵巣症候群の予防 ·治療剤で ある請求項 2記載のステロイ ド C i ₇ , ₂ Qリァ一ゼ阻害剤。

12. ステロイ ド0₁₇，₂。リア一ゼ阻害薬と LHRH受容体調節薬とを併用す ることを特徴とするアンドロゲンあるいはエストロゲン低下剤。

13. 式：

(式中、 A ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい複素環基を、 A²および A³の一方が水素原子、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい（^_₄脂肪族炭化水素基またはエステル化されていても よいカルボキシル基を、 A²および A³の他方が置換基を有していてもよい芳香 族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すが、 A A²お よび A³のいずれか一方は置換基を有していてもよい 3 _ピリジル基である。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラヅグと LHRH受容体調節 薬とを併用することを特徴とするアンドロゲンあるいはエストロゲン低下剤。

1 . 式：

(式中、 A ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい複素環基を、 A²および A³の一方が水素原子、 ハロゲン原子、 置. 換基を有していてもよい（^_₄脂肪族炭化水素基またはエステル化されていても よいカルボキシル基を、 A ²および A ³の他方が置換基を有していてもよい芳香 族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すが、 A A²お よび A³のいずれか一方は置換基を有していてもよい 3—ピリジル基である。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与すること を特徴とするステロイド C₁₇，₂。リア一ゼ阻害方法。

15. ステロイド C₁₇, ₂。リア一ゼ阻害剤を製造するための式：

(式中、 A ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい複素環基を、 A²および A³の一方が水素原子、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基またはエステル化されていても よいカルボキシル基を、 A ²および A ³の他方が置換基を有していてもよい芳香 族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すが、 A A²お よび A³のいずれか一方は置換基を有していてもよい 3—ピリジル基である。 ) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。

16. 式

〔式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R^{1 a}は置換基を有していてもよいスル ファモイル基またほ置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^laが結合して アルキ レンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R^{1 a}は互いに同一または異な つていてもよく、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1)水素原子、 2) 置換 基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよ いカルボキシル基、 ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基 を有していてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよ いアルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9) 飽和また は不飽和の二価の C₃_ ₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R²は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲ ン原子、 3) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基または 4) エス テル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその 塩。

7. R^laが 1) 置換基として（ ₄アルキルもしくは C₇_₉ァラルキルを有 していてもよいスルファモイル基または 2 ) 4アルキルスルホ二ル基を示す か、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^laが結合して（^ ァ ルキレンジォキシ基を示し、 R²が 1) 水素原子、 2) 置換基としてハロゲンま たはヒドロキシを有していてもよい — 4アルキル、 3) カルボキシル基、 4)

— 4アルコキシカルボニル基、 5) 置換基として アルキルもしくは C₇_ ₉ァラルキルを有していてもよい力ルバモイル基、 6) 置換基として（ ₄アル キル、 力ルバモイル— C卜₄アルキルまたは C₇_₁₀ァラルキルを有していても よいアミノ基、 7) ピペリジノ基、 8) モルホリノ基、 9) 4アルキルチオ 基または 10) アルコキシ基であるか、 または互いに隣接する 2個の R² が結合して 1 1) ブ夕ジェニレン基を形成しており、 R³が 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) Ci ₄アルキル基または 4) カルボキシル基または 5) C, _₄アルコキシカルボニル基である請求項 16記載の化合物。

18. R^{l a}がスルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ジベンジルスル ファモイル基またはメチルスルホニル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原 子に置換した 2個の R^laが結合してエチレンジォキシ基を示し、 R ²が水素原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基であるか、 または互いに隣接する 2個の： ²が結合してブ夕ジェニレン基を形成しており、 R ³が水素原子または 塩素原子である請求項 16記載の化合物。

19. 式：

〔式中、 ηは 1ないし 5の整数を示し、 R^{1 a}は置換基を有していてもよいスル ファモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^laが結合して C i ₂アルキ レンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R^laは互いに同一または異な つていてもよく、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1)水素原子、 2) 置換 基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよ いカルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基 を有していてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよ いアルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9) 飽和また は不飽和の二価の C₃_₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R²は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲ ン原子、 3) 置換基を有していてもよい (^ー₄脂肪族炭化水素基または 4) エス テル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその 塩のプロドラヅグ。 20. 式

〔式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R^{1 a}は置換基を有していてもよいスル ファモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^laが結合して C卜₂アルキ レンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R^laは互いに同一または異な つていてもよく、 R ^{2 a}および R ^{2 b}はそれそれ同一または異なって 1)水素原子、 2) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されて いてもよいカルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有していてもよいアミノ基、 6) 環状アミノ基、 7)置換基を有し ていてもよいアルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基 を示すか、 または： R^2aと R^2bが結合して 9) 飽和または不飽和の二価の C₃_₅ 炭素鎖を形成していてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置 換基を有していてもよい Cい J旨肪族炭化水素基または 4) エステル化されてい てもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。

21. R^laが 1) 置換基として アルキルもしくは C_{7 9}ァラルキルを有 していてもよいスルファモイル基または 2 ) C i ₄アルキルスルホ二ル基を示す か、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の: R^laが結合して ァ ルキレンジォキシ基を示し、 R^{2 a}および R^2bはそれそれ同一または異なって 1)水素原子、 2) 置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有していてもよい アルキル、 3) カルボキシル基または C卜₄アルコキシカルボニル基、 4) 置換基として — 4アルキルもしくは C _{7 9}ァラルキルを有していてもよい 力ルバモイル基、 5) 置換基として アルキル、 力ルバモイル—（ ト アル キルまたは〇₇—₁₀ァラルキルを有していてもよいアミノ基、 6) ピペリジノ基 またはモルホリノ基、 7) 4アルキルチオ基または 8) 4アルコキシ基 であるか、 または R^{2 a}および R ^{2 b}が結合してブ夕ジェニレン基を形成しており、 R³が 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) C^ ₄アルキル基または 4) カル ボキシル基または 5) アルコキシカルボニル基である請求項 20記載の化 合物。

22. R^laがスルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ジベンジルスル ファモイル基またはメチルスルホニル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原 子に置換した 2個の R^laが結合してエチレンジォキシ基を示し、 R^{2 a}が水素原 子、 メチル基、 トリフルォロメチル基またはメトキシ基を示し、 R^2bが水素原 子を示すか、 あるいは R^{2 a}および R^2bが結合してブ夕ジェニレン基を形成して おり、 R ³が水素原子または塩素原子である請求項 20記載の化合物。

23. 式

〔式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 ： ^{1 a}は置換基を有していてもよいスル ファモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^{1 a}が結合して C卜 ₂アルキ レンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R ^{1 a}は互いに同一または異な つていてもよく、 R^2aおよび R^2bはそれそれ同一または異なって 1) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されて いてもよいカルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有していてもよいアミノ基、 6) 環状アミノ基、 7)置換基を有し ていてもよいアルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基 を示すか、 または R^2aと R^2bが結合して 9)飽和または不飽和の二価の C₃— ₅ 炭素鎖を形成していてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置 換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されてい てもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩のプロドラヅ グ。

24. 式

〔式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R^lbは 1) 置換基を有していてもよい スルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基 を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよいカルボキシル 基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を有していてもよ いアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2 個の R^lbが結合して C ^ 2アルキレンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n 個の R^lbは互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ノヽ ロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物または その塩。

25. ¹¹³が1) 置換基として Ci ₄アルキルもしくは C₇_₉ァラルキルを有 していてもよいスルファモイル基、 2) 置換基として アルキルもしくは C ₇— ₉ァラルキルを有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基としてハロゲン を有していてもよい — ₄アルキル基、 4) カルボキシル基、 5) C^ ₄アルコ キシカルボニル基、 6) ハロゲン原子、 7) 置換基として — 6アルカノィル、 C ₄アルキルまたは C ₄アルキルスルホニルを有していてもよいアミノ基、 8) ニトロ基、 9) 置換基として アルキルまたは Ci ₆アルカノィルを有 していてもよいヒドロキシ基または 10) C i_₄アルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合して（^_₂アルキ レンジォキシ基を示し、 R³が 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) C^ ₄ァ ルキル基または 4) カルボキシル基または 5) 4アルコキシカルボニル基で ある請求項 24記載の化合物。 26. R ^lbがスルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ジベンジルスル ファモイル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ァゼチジン— 1—ィルカルボニル基、 メチル基、 トリ フルォロメチル基、 カルボキシル基、 エトキシカルボニル基、 塩素原子、 フヅ素 原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 メトキシ基またはメチルスルホニル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合してエチレンジォ キシ基を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 フッ素原子またはメチル基である請 求項 24記載の化合物。

27 式

〔式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R^lbは 1) 置換基を有していてもよい スルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基 を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよいカルボキシル 基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9)置換基を有していてもよ いアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2 個の R^lbが結合して アルキレンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n 個の R^lbは互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1).水素原子、 2) ハ ロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物または その塩のプロドラヅグ。

28. 式：

〔式中、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1) 水素原子、 2) 置換基を有し ていてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよいカルボ キシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有して いてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよいアルキ ルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 または互 いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9) 飽和または不飽和 の二価の C ₃ _ ₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R ²は互 いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4)エステル化さ れていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。

29. R²が 1)水素原子、 2) 置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有 していてもよい C卜 ₄アルキル、 3) カルボキシル基、 4) アルコキシ力 ルポ二ル基、 5) 置換基として アルキルもしくは C₇__gァラルキルを有し ていてもよい力ルバモイル基、 6) 置換基として アルキル、 力ルバモイル — C卜 ₄アルキルまたは C₇_₁₀ァラルキルを有していてもよいアミノ基、 7) ピペリジノ基、 8) モルホリノ基、 9) アルキルチオ基または 10) _₄アルコキシ基であるか、 または互いに隣接する 2個の R²が結合して 11) ブ 夕ジェニレン基を形成しており、 R³が 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) C丄_₄アルキル基または 4) カルボキシル基または 5) (^ 4アルコキシカルボ ニル基である請求項 28記載の化合物。

30. R²が水素原子、 メチル基またはトリフルォロメチル基を示し、 R³が 水素原子である請求項 28記載の化合物。

31. 式：

〔式中、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1) 水素原子、 2) 置換基を有し ていてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよいカルボ キシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有して いてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよいアルキ ルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 または互 いに隣接する炭素原子に置換した 2個の： R²が結合して、 9) 飽和または不飽和 の二価の C₃_₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R ²は互 いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基または 4) エステル化ざ れていてもよいカルボキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩のプロ ドラヅグ。

32. 式：

〔式中、 pは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R^aおよび R^bはそれぞれ同一 または異なって水素原子、 Ci_₆低級アルキル基を示すか、 または R^aおよび R ^bが結合して窒素原子と共に環を形成していてもよく、 R ^{l d}¾l)水素原子、 2) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基、 3) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) エステル化されていてもよいカルボキシル基、 6) ハロゲン原子、 7) 置換 基を有していてもよいアミノ基、 8)環状アミノ基、 9) 置換基を有していても よいヒドロキシ基、 10) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、 11) 二 トロ基、 12) 置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 また は 13)互いに隣接する炭素原子に置 f奐した 2個の R^ldが結合して 13 a) C₁ —₂アルキレンジォキシ基または 13 b) 飽和または不飽和の二価の C₃_₅炭素 鎖を形成していてもよく、 pが 2以上のとき p個の R ^{l d}は互いに同一または異 なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有し ていてもよい C i_₄脂肪族炭化水素基または 4 ) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。 33. R^aおよび R^bがそれそれ同一または異なって水素原子、 メチル基また はェチル基を示すか、 あるいは R^aおよび R^bが結合して窒素原子と共にァゼチ ジン一 1一ィル基を示し、 R ^ldが水素原子を示し、 R ³が水素原子である請求項 32記載の化合物。 34 式

〔式中、 pは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R^aおよび R^bはそれぞれ同一 または異なって水素原子、 C^— ₆低級アルキル基を示すか、 または R^aおよび R ^bが結合して窒素原子と共に環を形成していてもよく、 R ^{1 d}{±l) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基、 3) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) エステル化されていてもよいカルボキシル基、 6) ハロゲン原子、 7) 置換 基を有していてもよいアミノ基、 8) 璟状ァミノ基、 9) 置換基を有していても よいヒドロキシ基、 10) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、 1 1) 二 トロ基、 12) 置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 また は 13) 互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^ldが結合して 13 a) C, _₂アルキレンジォキシ基または 13 b) 飽和または不飽和の二価の C₃_₅炭素 鎖を形成していてもよく、 pが 2以上のとき p個の R ^{l d}は互いに同一または異 なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有し ていてもよい — 4脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩のプロドラッグ。

35. 式

(式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R^{l e}は置換基を有していてもよいカル バモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 ま たは互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R¹。が結合して C ₂アルキレ ンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R ^{l c}は互いに同一または異なつ ていてもよく、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1) 水素原子、 2) 置換基 を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよい カルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を 有していてもよいアミノ基、 6) 環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよい アルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 ま たは互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9) 飽和または 不飽和の二価の C₃_₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R ²は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン 原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エステ ル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物またはその塩。

36. R^{l c}^s i) 置換基として C^ アルキルもしくは C₇_₉ァラルキルを有 していてもよい力ルバモイル基または 2) Cい アルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^{l b}が結合して — 2アルキ レンジォキシ基を示し、 R²が 1) 水素原子、 2) 置換基としてハロゲンまたは ヒドロキシを有していてもよい C i ₄アルキル、 3) カルボキシル基、 4) C ₁ —₄アルコキシカルボニル基、 5) 置換基として Ci ₄アルキルもしくは C₇_₉ァ ラルキルを有していてもよい力ルバモイル基、 6) 置換基として Ci ₄アルキル、 力ルバモイルー C ₄アルキルまたは C₇_₁₀ァラルキルを有していてもよいァ ミノ基、 7) ピペリジノ基、 8) モルホリノ基、 9) アルキルチオ基また は 1 0) ₄アルコキシ基であるか、 または互いに隣接する 2個の R²が結合 して 1 1) ブ夕ジェニレン基を形成しており、 R³が 1) 水素原子、 2) ハロゲ ン原子、 3) ( ₄アルキル基または 4) カルボキシル基または 5) ( 卜 ₄アル コキシカルボニル基である請求項 35記載の化合物。

37. R^{l e}が力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 またはジメチルカル バモイル基を示し、 R²が水素原子、 メチル基、 ェチル基またはイソプロピル基 を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 メチル基またはイソプロピル基である請求 項 35記載の化合物。 38 式

(式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R¹。は置換基を有していてもよいカル バモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 ま たは互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R ^{1 (3}が結合して Cい ₂アルキレ ンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の 。は互いに同一または異なつ ていてもよく、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1) 水素原子、 2) 置換基 を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよい カルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を 有していてもよいアミノ基、 6) 環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよい アルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 ま たは互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9) 飽和または 不飽和の二価の C₃_₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R ²は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン 原子、 3) 置換基を有していてもよい (^— ₄脂肪族炭化水素基または 4) エステ ル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物またはその塩 のプロドラヅグ。

39 式：

(式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R¹。は置換基を有していてもよいカル バモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 ま たは互いに隣接する炭素原子に置換した 2.個の R ^{1 (3}が結合して（^ アルキレ ンジォキシ基を示し、 IIが 2以上のとき n個の は互いに同一または異なつ ていてもよく、 R^2aおよび R^2bはそれそれ同一または異なって 1) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されて いてもよいカルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有していてもよいアミノ基、 6) 環状アミノ基、 7) 置換基を有し ていてもよいアルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基 を示すか、 または R^2aと R^{2 b}が結合して 9) 飽和または不飽和の二価の C₃_₅ 炭素鎖を形成していてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置 換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されてい てもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物またはその塩。

40. R¹。が 1) 置換基として (：卜 ₄アルキルもしくは C_{7 9}ァラルキルを有 していてもよい力ルバモイル基または 2) C i ₄アルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^{l b}が結合して — 2アルキ レンジォキシ基を示し、 R^{2 a}および R^2bはそれそれ同一または異なって 1) 水 素原子、 2) 置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有していてもよい アルキル、 3) カルボキシル基または — 4アルコキシカルボニル基、 4) 置換 基として — 4アルキルもしくは C_{7 9}ァラルキルを有していてもよいカルバモ ィル基、 5) 置換基として C ₄アルキル、 力ルバモイルー アルキルまた は〇₇_₁₀ァラルキルを有していてもよいアミノ基、 6) ピペリジノ基またはモ ルホリノ基、 7) Ci ₄アルキルチオ基または 8) C ₄アルコキシ基であるか、 または R^{2 a}および R^{2 a}が結合してプ夕ジェニレン基を形成しており、 R³が 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) — 4アルキル基または 4) カルボキシ ル基または 5) 4アルコキシカルボニル基である請求項 39記載の化合物。

41. R^lcが力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 またはジメチルカル バモイル基を示し、 R^{2 a}がメチル基、 ェチル基またはイソプロピル基を示し、 R^2bが水素原子を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 メチル基またはイソプロピ ル基である請求項 39記載の化合物。

42. 式：

(式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R は置換基を有していてもよいカル バモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 ま たは互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R¹。が結合して Ci ₂アルキレ ンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n個の R^leは互いに同一または異なつ ていてもよく、 R^2aおよび R^2bはそれぞれ同一または異なって 1) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されて いてもよいカルボキシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有していてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7) 置換基を有し ていてもよいアルキルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基 を示すか、 または R^2aと： R^2bが結合して 9) 飽和または不飽和の二価の C₃_₅ 炭素鎖を形成していてもよく、 11³は1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置 換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されてい てもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物またはその塩のプロドラヅ グ。

(式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R^lbは 1) 置換基を有していてもよい スルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基 を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよいカルボキシル 基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を有していてもよ いアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2 個の R^lbが結合して アルキレンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n 個の: ^lbは互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハ ロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物または その塩。

44. R^lbが 1) 置換基として Ci ₄アルキルもしくは〇₇_₉ァラルキルを有 していてもよいスルファモイル基、 2) 置換基として アルキルもしくは C ₇— ₉ァラルキルを有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基としてハロゲン を有していてもよい C i— ₄アルキル基、 4) カルボキシル基、 5) (^— ₄アルコ キシカルボニル基、 6) ハロゲン原子、 7) 置換基として C ₆アルカノィル、 C i— 4アルキルまたは C卜 ₄アルキルスルホニルを有していてもよいアミノ基、 8) ニトロ基、 9) 置換基として — 4アルキルまたは（^_₆アルカノィルを有 していてもよいヒドロキシ基または 10) Cぃ₄アルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合して — 2アルキ レンジォキシ基を示し、 R³が 1) 水素原子、 2) ノヽロゲン原子、 3) ァ ルキル基または 4) カルボキシル基または 5) C卜₄アルコキシカルボニル基で ある請求項 43記載の化合物。

45. R^lbがスルファモイル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ピロリジン一 1ーィルカルボニル基、 メチル基、 塩素 原子、 フッ素原子、 ァセチルァミノ基、 ホルミルアミノ基またはニトロ基を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 メチル基またはイソプロピル基である請求項 43記 載の化合物。

46 式

(式中、 nは 1ないし 5の整数を示し、 R^lbは 1) 置換基を有していてもよい スルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基 を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよいカルボキシル 基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を有していてもよ いアルキルスルホ二ル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2 個の R^lbが結合して アルキレンジォキシ基を示し、 nが 2以上のとき n 個の： R^lbは互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2)ハ ロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい Ci ₄脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物または その塩のプロドラッグ。

47 式

(式中、 mは 1ないし 5の整数を示し、 R²は 1) 水素原子、 2) 置換基を有し ていてもよい Cい ₄脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよいカルボ キシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有して いてもよいアミノ基、 6)環状アミノ基、 7) 置換基を有していてもよいアルキ ルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 または互 いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9) 飽和または不飽和 の二価の C₃_₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R²は互 いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エステル化さ れていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物またはその塩。 48. R²が 1) 水素原子、 2) 置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有 していてもよい C丄— ₄アルキル、 3) カルボキシル基、 4) 4アルコキシ力 ルポ二ル基、 5) 置換基として アルキルもしくは C₇_₉ァラルキルを有し ていてもよい力ルバモイル基、 6) 置換基として アルキル、 力ルバモイル 一 Cい ₄アルキルまたは C₇— ₁₀ァラルキルを有していてもよいアミノ基、 7 ) ピペリジノ基、 8) モルホリノ基、 9) — 4アルキルチオ基または 10) _₄アルコキシ基であるか、 または互いに隣接する 2個の R²が結合して 11) ブ 夕ジェニレン基を形成しており、 R³が 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) C ₄アルキル基または 4) カルボキシル基または 5) Ci— ₄アルコキシカルボ ニル基である請求項 47記載の化合物。

49. R²が水素原子、 メチル基またはェチル基を示し、 R³が水素原子また はメチル基である請求項 47記載の化合物。

50. 式：

(式中、 mは 1ないし 5の整数を示し、 1^²は1) 水素原子、 2) 置換基を有し ていてもよい — 4脂肪族炭化水素基、 3) エステル化されていてもよいカルボ キシル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) 置換基を有して いてもよいアミノ基、 6)璟状ァミノ基、 7) 置換基を有していてもよいアルキ ルチオ基または 8) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、 または互 いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R²が結合して、 9)飽和または不飽和 の二価の C₃— ₅炭素鎖を形成していてもよく、 mが 2以上のとき m個の R ²は互 いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2)ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基または 4) エステル化さ れていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表される化合物またはその塩のプロ ドラッグ。 5 式

〔式中、 pは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R^aおよび R^bはそれそれ同一 または異なって水素原子、 C i ₆低級アルキル基を示すか、 または R^aおよび R ^bが結合して窒素原子と共に環を形成していてもよく、 R ^{1 (1}は1) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい（^_₄脂肪族炭化水素基、 3) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) エステル化されていてもよいカルボキシル 、 6) ハロゲン原子、 7 ) 置換 基を有していてもよいアミノ基、 8) 環状アミノ基、 9) 置換基を有していても よいヒドロキシ基、 10) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、 1 1) 二 トロ基、 12) 置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 また は 13) 互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^ldが結合して 1 3 a) C , _₂アルキレンジォキシ基または 1 3 b) 飽和または不飽和の二価の C_{3 5}炭素 鎖を形成していてもよく、 pが 2以上のとき p個の R ^{1 d}は互いに同一または異 なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有し ていてもよい — 4脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。 52. R^aおよび R^bはそれぞれ同一または異なって水素原子またはメチル基 を示すか、 あるいは R^aおよび R^bが結合して窒素原子と共にピロリジン一 1― ィル基を形成しており、 R ^{l d}が水素原子、 メチル基、 塩素原子またはフヅ素原 子を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 メチル基またはイソプロピル基である請 求項 5 1記載の化合物。

53. 式：

'〔式中、 pは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R^aおよび R^bはそれぞれ同一 または異なって水素原子、 Ci-e低級アルキル基を示すか、 または R^aおよび R ^bが結合して窒素原子と共に環を形成していてもよく、 R ^{l d}ttl) 水素原子、 2) 置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、 3) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 4) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 5) エステル化されていてもよいカルボキシル基、 6) ハロゲン原子、 7) 置換 基を有していてもよいアミノ基、 8) 環状アミノ基、 9) 置換基を有していても よいヒドロキシ基、 10) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、 1 1) 二 トロ基、 12) 置換基を有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 また は 13) 互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の: R^ldが結合して 13 a) C, _₂アルキレンジォキシ基または 13 b) 飽和または不飽和の二価の C_{3 5}炭素 鎖を形成していてもよく、 pが 2以上のとき p個の R ^{l d}は互いに同一または異 なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有し ていてもよい C卜 ₄脂肪族炭化水素基または 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩のプロドラッグ。

54. 式

〔式中、 qは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R ^{l b}は 1) 置換基を有してい てもよいスルファモ^ル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を 有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または 10) 互いに隣接する 炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合して（^_₂アルキレンジォキシ基を示し、 qが 2以上のとき q個の R ^{1 b}は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい（^— ₄脂肪族 炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、 A \ A ^¾および A ^cはそれぞれ同一または異なって窒素原子またはメチン基を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩。 55. R ^{l b}がスルファモイル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ピロリジン一 1ーィルカルボ ニル基、 メチル基、 塩素原子、 フッ素原子、 ァセチルァミノ基、 ホルミルアミノ 基またはニトロ基を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 メチル基またはイソプロ ピル基を示し、 A ^a、 A ^¾および A。はそれそれ同一または異なって窒素原子ま たはメチン基である請求項 54記載の化合物。

56 式

〔式中、 qは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R ^{l b}は 1) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよい力 ルボキシル基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を 有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または 10) 互いに隣接する 炭素原子に置換した 2個の R ^lbが結合して Cぃ₂アルキレンジォキシ基を示し、 qが 2以上のとき q個の R ^{1 b}は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族 炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、 A \ A ^¾および A ^eはそれそれ同一または異なって窒素原子またはメチン基を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩のプロドラヅグ。 57 式：

〔式中、 qは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R ^{1 b}¾l) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を 有していてもよいアルキルスル'ホニル基を示すか、 または 10) 互いに隣接する 炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合して C i_₂アルキレンジォキシ基を示し、 qが 2以上のとき q個の R ^{1 b}は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1)水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい（ ₄脂肪族 炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、 A A ^¾および A ^eはそれそれ同一または異なって窒素原子またはメチン基を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩。

58. R ^lbがスルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ジベンジルスル ファモイル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ァゼチジン一 1ーィルカルボニル基、 メチル基、 トリ フルォロメチル基、 カルボキシル基、 エトキシカルボニル基、 塩素原子、 フッ素 原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 メトキシ基またはメチルスルホニル基を示すか、 または互いに隣接する炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合してエチレンジォ キシ基を示し、 R³が水素原子、 塩素原子、 フッ素原子またはメチル基を示し、 A ^aがメチンを示し、 A ^¾が窒素原子またはメチンを示し、 A ^eが窒素原子また はメチンである請求項 57記載の化合物。

59 式

〔式中、 qは 0または 1ないし 5の整数を示し、 R ^{l b}は 1) 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 2) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 3) 置換基を有していてもよいアルキル基、 4) エステル化されていてもよい力 ルポキシル基、 5) ハロゲン原子、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ニトロ基、 8) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または 9) 置換基を 有していてもよいアルキルスルホ二ル基を示すか、 または 10) 互いに隣接する 炭素原子に置換した 2個の R^lbが結合して アルキレンジォキシ基を示し、 qが 2以上のとき q個の R ^{1 b}は互いに同一または異なっていてもよく、 R³は 1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 3) 置換基を有していてもよい — 4脂肪族 炭化水素基または 4) エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、 A ^a、 A ^bおよび A ^eはそれそれ同一または異なって窒素原子またはメチン基を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩のプロドラッグ。

60. 3— [4— (4一クロ口フエニル） 一 1, 3—チアゾ一ル一 2—ィル] —4—メチルピリジン、 3— [4— (4—フルオロフェニル） 一 1， 3—チアゾ —ルー 2—ィル] —4一メチルピリジン、 4一 [2 - (4—メチル—ピリジン一 3—ィル） 一 1 , 3—チアゾ一ルー 4一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 3— [2 - (4一フルオロフェニル） — 1， 3—チアゾ一ルー 4—ィル] —4—メチ ルビリジン、 4一 [4— (4—メチルーピリジン一 3—ィル） 一 1, 3—チアゾ —ルー 2—ィル] ベンゼンスルホンアミドまたはその塩。