WO2002043711A1 - Preparation d'adhesif destine a l'usage externe - Google Patents

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WO2002043711A1
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Toshikuni Kawaji
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Teikoku Seiyaku Co.,Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an external patch using a water-containing hot-melt pressure-sensitive adhesive paste containing lanolin and water as essential components, and a method for producing the same. More specifically, a hot-melt type adhesive plaster containing water is thinned to reduce irritation to the skin, and the water-soluble drug contained in the plaster does not cause crystal precipitation. The present invention relates to an external patch that can sufficiently exert the medicinal effect of the drug. Background art
  • ointments, lotions, aqueous patches and the like have been used as water-containing external preparations containing water.
  • ointments and mouthwashes are disadvantageous in that it is difficult to administer the contained drug continuously and quantitatively, and that they adhere to other parts than the affected area at the time of application and contaminate clothes. There was.
  • Aqueous patches resolve these problems and allow the drug to be absorbed continuously through the skin.However, due to the physical properties of the plaster as a patch, the patch is applied to elbows, knees, and other bent parts. Therefore, means such as fixing with surgical tape was required.
  • non-aqueous pressure-sensitive adhesive there are pressure-sensitive adhesives based on natural rubber, synthetic rubber, and the like, and adhesive patches using plasters using acrylate-based pressure-sensitive adhesives.
  • This patch has a strong adhesive force, and can be developed as a formulation that compensates for the drawbacks of aqueous patches.
  • a hot-melt type pressure-sensitive adhesive component a method of mixing water by using a surfactant to incorporate a water-soluble drug has been adopted, but there is a problem that the surfactant induces skin irritation. is there.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned circumstances, stably blending a water-soluble drug, having good release properties of the drug from the adhesive, and having high bioavailability based on transdermal absorption thereof, It is an object of the present invention to provide a patch for external use using a hot-melt adhesive plaster. Disclosure of the invention
  • the present invention provides, as a basic embodiment, a water-containing hot-melt type containing styrene-isoprene-styrene block copolymer, a tackifier resin, an antioxidant, lanolin and water as essential components.
  • An external patch using an adhesive plaster is provided.
  • the present invention is an external patch having a water content of 0.1 to 30%.
  • a water-soluble drug was blended into a water-containing hot-melt adhesive plaster containing styrene-isoprene-styrene block copolymer, a tackifying resin, an antioxidant, lanolin and water as essential components.
  • the topical patch using such a water-containing hot-melt pressure-sensitive adhesive plaster has excellent drug stability and drug release properties over time, and has the various problems described above. Confirmed that it was a solution, and was completed.
  • Lanolin used in the external patch provided by the present invention is also called wool fat, and is collected and purified when washing secretions attached to sheep wool. It is a cholesterol fat that does not lose its ointment-like consistency even when added, and is easily soluble in ether, chloroform, petroleum, benzene, etc.
  • the present invention relates to an external patch using a water-containing hot-melt adhesive plaster utilizing the characteristics of lanolin.
  • the styrene-isoprene-styrene block copolymer (hereinafter abbreviated as SIS) used in the present invention is a synthetic rubber that serves as a basic skeleton of an adhesive, A material having a L / Z rubber ratio of 14/86 is used.
  • the melting temperature when producing an adhesive using SIS is 120 to 160 ° C., but the water-containing hot-melt adhesive of the present invention has a melting point of about It is important to design the recipe so that it can be kneaded at 90 ° C.
  • the content of SIS is 10 to 25% (% by weight based on the total weight of the hot-melt pressure-sensitive adhesive, the same applies hereinafter), preferably 15 to 20%.
  • the content is less than 10%, the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive cannot be maintained, and adhesive residue easily occurs.
  • the pressure-sensitive adhesive plaster becomes hard and difficult to knead, resulting in poor adhesiveness. It becomes a plaster.
  • the tackifier resin used in the patch of the present invention any of aromatic, aliphatic, alicyclic petroleum resin-based, rosin-based, rosin-ester-based, and terpene-based resins can be used. It is 5 to 35%, preferably 20 to 30%.
  • the antioxidant used in the present invention is compounded to prevent oxidative deterioration during kneading of the adhesive and during storage of the product.
  • examples of such an antioxidant include dibutylhydroxytoluene and Pennis Ellis.
  • Lityl-tetrakis [3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate, tocopherol acetate, etc. are used, and the compounding amount is used in the range of 0.1 to 2%.
  • the lanolin used in the present invention has a function of retaining moisture in the adhesive plaster and is also compounded as a softener for the adhesive.
  • the blending amount is determined by the balance between the amount of water to be blended and the blending amount of a softening agent such as other fats and oils and liquid rubbers, and is 5 to 40%, preferably 10 to 30%. If it is less than 5%, water cannot be held stably, and if it is more than 40%, the adhesive becomes sticky and unpreferable.
  • the water used in the present invention is used to dissolve the drug and to give the plaster a cooling sensation.
  • the amount is determined by the balance between the amount of the main drug and the amount of the lanolin compound. 330%, preferably 1-20%. If it is less than 0.1%, it will not be suitable for the purpose of compounding, and if it is more than 30%, the required physical properties of the pressure-sensitive adhesive cannot be maintained.
  • the drug used in the external patch provided by the present invention is a drug that can be so-called transdermally absorbed, and is not particularly limited as long as it is a water-soluble drug.
  • examples include antiphlogistic / analgesics, antihypertensives, diuretics, antiallergic agents, antiasthmatics, coronary vasodilators, bronchodilators, ⁇ blockers, and the like.
  • Anti-inflammatory drugs include, for example, methyl salicylate, glycol salicylate, indomethacin, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, diclofenac sodium, mefenamic acid, flufenamic acid, ibufenac, alclofenac, loxoprofen, piroxicam, naproxen, Oxaprozin, sulindac, and felbinac (4-biphenylidylacetic acid; hereinafter, BPAA).
  • BPAA felbinac (4-biphenylidylacetic acid
  • antihypertensive agents include clonidine, clonidine hydrochloride, atenolol, probranolol, probranolol hydrochloride, dicardipine hydrochloride, pfuranol, metoprolol tartrate, captopril, indenolol, and dipadivin. Can be mentioned.
  • diuretics include, for example, acetazolamide, potassium canrenoate, chloriretalidone, spironolactone, trichlormethiazide, furosemide, hydrazide, hydroflumethiazide and the like.
  • antiallergic agent examples include diphenhydramine hydrochloride, cyproheptane hydrochloride, homochlorcyclidine hydrochloride, clemastine fumarate, chlorpheniramine maleate, mequitazine and the like.
  • anti-asthmatics examples include ephedrine hydrochloride, Examples include drin, pentoxiverine citrate, dextromethorphan hydrobromide, terptazone sulfate, and isoproterenol hydrochloride.
  • examples of the coronary vasodilator include nitroglycerin, nitroglycol, isosorbide dinitrate, dipyridamole, molycidamine and the like.
  • the bronchodilators include, for example, trimethoquinol hydrochloride, propotrol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, salvuyl sulfate sulfate, theophylline, allobuterol and the like.
  • an absorption promoter, a cooling agent, a preservative, a bactericide, a pigment and the like can be blended as required.
  • the external patch of the present invention is produced by the following method using the above-mentioned pressure-sensitive adhesive component. That is, SIS, a tackifier resin, an antioxidant, lanolin, and a softener are melt-kneaded in a kneader heated to about 150 ° C to produce an adhesive, and then the adhesive is air-cooled or water-cooled. Cool the temperature to about 9 Ot :. After that, warmed water and the drug solution (containing water) are gradually added, mixed and stirred, and the resulting adhesive plaster is coated on the liner to a specified thickness, and then bonded to the base cloth. And cut into the desired size to make the product.
  • the adhesive block once by manufacturing the adhesive in a separate container according to the above method, melt the required amount at about 90 ° C, and mix and stir with water and the base solution. It is.
  • the production temperature exceeds 100 when adding a water-containing active ingredient solution to the adhesive, the evaporation of the water will be severe and the amount of residual moisture in the product will drop significantly, resulting in the precipitation of the active ingredient crystal. Etc. occur. If the temperature is lower than 80 ° C, stirring becomes difficult due to solidification and increase in viscosity of the pressure-sensitive adhesive component, and the component is not sufficiently dispersed. Therefore, the production temperature during the addition and mixing of the water-containing active drug solution must be between 80 ° C and 100 ° C.
  • An antiphlogistic / analgesic BP AA was selected as an active ingredient, and an adhesive plaster was produced according to the formulation shown in Table 1 below.
  • the liner was a silicone-treated polyester film, and the base fabric was a polyester fiber woven fabric.
  • the applied amount of the adhesive plaster was 100 gZm 2 .
  • Table 1 Formulation of adhesive plaster of Examples 1 to 5
  • the commercially available acrylic adhesive A uses a copolymer of 1,2-ethylhexyl acrylate and vinyl acetate
  • the commercially available acrylic adhesive B uses a copolymer of 1,2-ethylhexyl acrylate and pierpyrrolidone.
  • a polymer was used.
  • Test Example 1 Drug permeability test
  • the abdominal skin of a hairless rat was excised with a scalpel and scissors, and set on a vertical Franz diffusion cell filled with saline on the receptor side. Cell jacket Circulated hot water at about 35 ° C.
  • the patch preparation of the example according to the present invention shows higher skin permeability than the patch preparation of the comparative example, and is a preparation excellent in drug release. It turns out that.
  • Test example 2 Stability test
  • Each of the patch of Example and the patch of Comparative Example was placed in a bag composed of polyethylene and aluminum and stored at 40 ° C. for 6 months to examine the presence or absence of crystal precipitation from the preparation.
  • Test Example 3 Drug permeability test
  • Example 6 Each of the external patches obtained in Example 6 and Example 7 was subjected to an invi ⁇ ro skin permeability test to evaluate drug permeability.
  • Example 6 or 7 The patch of Example 6 or 7 was applied to the skin of each hairless rat. Thereafter, every second, fourth, sixth, eighth and twenty-four hours, a sample of the receptor solution was sampled, and the amount of transmission of the drug was determined by HPLC. Was determined.
  • an external patch using the water-containing hot-melt adhesive plaster containing the styrene-isoprene-styrene block copolymer, tackifier resin, antioxidant, lanolin and water as essential components of the present invention Is an excellent formulation that has both excellent drug stability and drug release over time and does not cause a decrease in adhesive strength.
  • a patch containing a transdermally absorbable drug in a water-containing hot-melt pressure-sensitive adhesive plaster is a medically excellent preparation.

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Description

外用貼付剤 技術分野
本発明は、 ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤 膏体を使用する外用貼付剤と、 その明製造方法に関する。 さらに詳しくは、 水分 を含有するホットメルト型粘着剤膏体に細おいて、 皮膚に対する刺激性を低減し 、 また、 膏体中に含有させた水溶性の薬物が、 結晶析出を生ずることなく、 そ の薬物の薬効を十分に発揮させることができる外用貼付剤に関する。 背景技術
これまでに、 水分を含有させた含水性外用製剤として、 軟膏剤、 ローション 剤、 水性貼付剤等が用いられている。 これら製剤のなかで、 軟膏剤ならびに口 ーシヨン剤は、 含有された薬物を持続的に、 また定量的に投与するのが難しく 、 さらに塗布時に患部以外に付着するなど、 衣服を汚染する等の不都合があつ た。
また、 水性貼付剤はこれらの問題点を解消し、 持続的に薬物を経皮吸収させ るものではあるが、 貼付剤としての膏体の物性上、 肘、 膝等の屈曲部に貼付す るためには、 サージカルテープで固定する等の手段が必要であった。
一方、 非水性粘着剤として、 天然ゴム、 合成ゴム等を基剤とする粘着剤、 あ るいはアクリル酸エステル系粘着剤等を使用した膏体を用いた貼付剤がある。 この貼付剤は、 粘着力が強いものであり、 水性貼付剤の欠点を補う製剤として 開発することが可能である。
しかしながら、 通常外用貼付剤の薬物溶解剤として使用されている多価アル コール類、 グリコール類あるいはエステル類等には殆ど溶解しない薬物を、 非 水性粘着剤に含有させる場合には種々の困難がある。 特に水溶性薬物を配合さ せる場合には、 溶媒に対する溶解性が不十分なことより、 粘着剤層に結晶の析 出の発生が認められ、 その結果、 経皮吸収性の悪化等、 多くの問題が発生して いる。
かかる問題点を解決するべく、 溶解補助剤として、 例えば特開平 4— 3 2 1 6 2 4に開示されているクロ夕ミトンを使用することが提案されている。 しか しながらこの場合にあっても、 適切な薬理効果を発現させるに必要な薬物を非 水系粘着剤膏体中に配合することが困難であった。
ところで、 水性貼付剤の調製においては、 水溶性薬物を膏体中に溶解させる 場合に、 その薬物が酸性薬物であれば、 例えばジイソプロパノールァミン等の 水溶性有機アミンを水に溶解させてイオン化させて、 その中に溶解させる手段 が採用されている。 力、かる手法を非水系粘着剤の製造法に応用することも可能 であるが、 乾燥工程を必要とする溶媒系粘着剤、 あるいは、 高熱を必要とする 処方のホットメルト型粘着剤等にあっては、 水分が蒸発してしまい、 膏体中に 結晶が析出することが多い。
さらにまた、 ホットメルト型粘着剤成分として、 界面活性剤を使用すること により水分を混合させて水溶性薬物を配合する手段が採用されているが、 界面 活性剤による皮膚刺激性を誘発する問題がある。
その他、 吸水性あるいは水溶性の高分子ィヒ合物を使用して吸水能を持たせる ことも考えられるが、 連続生産工程中で、 次の粘着剤を溶融するために高温に した際に水分が蒸発して、 高分子化合物が析出し、 異物化する等の問題点があ る。 加えて、 水分が粘着剤高分子中に取り囲まれた形で膏体中に存在するため に、 活性成分である薬物の粘着剤中における移動拡散が抑制され、 結果的に薬 物の利用率が悪化する問題もある。
したがって本発明は、 上記の現状を鑑み、 水溶性の薬物を安定に配合し、 粘 着剤からの当該薬物の放出性が良好であり、 かつその経皮吸収に基づくバイオ アベイラビリティ一が高い、 含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用した外用 貼付剤を提供することを課題とする。 発明の開示
かかる課題を解決するために、 本発明は、 その基本的態様として、 スチレン 一イソプレン—スチレンブロック共重合体、 粘着付与樹脂、 酸化防止剤、 ラノ リンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用した外 用貼付剤を提供する。
より具体的には、 経皮吸収される薬物を、 上記の含水性ホットメル卜型粘着 剤膏体に配合した外用貼付剤である。
より好ましい態様において、 本発明は、 水の含有量が 0 . 1〜3 0 %である 外用貼付剤である。
すなわち本発明は、 スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体、 粘 着付与樹脂、 酸化防止剤、 ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメ ルト型粘着剤膏体中に、 水溶性薬物を配合した点に特徴を有するものであり、 かかる含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用した外用貼付剤は、 経時的に優 れた薬物安定性と薬物放出性を併せ持ち、 さらに前記の種々の問題点を解決し たものであることを確認し、 完成されたものである。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明が提供する外用貼付剤について、 使用する原料とその配合量 等を説明しながら、 さらに詳しく説明する。
本発明が提供する外用貼付剤において使用するラノリンは、 別名羊毛脂とも 呼ばれ、 羊の毛に付着した分泌物を洗浄する際に回収 ·精製したものであり、 2〜 3倍量の水を加えても軟膏様の粘稠度を失わず、 またェ一テル、 クロロホ ルム、 石油、 ベンジン等に溶けやすいコレステリン脂肪である。 本発明はこの ラノリンの特性を生かした含水性ホットメルト型粘着剤膏体を利用した外用貼 付剤に関するものである。
また、 本発明に用いられるスチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合 体 （以下、 S I Sと略す） は、 粘着剤の基本骨格となる合成ゴムであり、 スチ レン Zゴム比が 1 4 / 8 6のものが使用される。 通常 S I Sを使用した粘着剤 を製造する時の溶融温度は 1 2 0〜1 6 0 °Cであるが、 本発明の含水性ホット メルト型粘着剤にあっては水分を含有させるために、 約 9 0 °Cで練合し得るよ うな処方設計を行うことが重要である。
したがって、 S I Sの配合量は 1 0〜2 5 % (ホットメルト型粘着剤全重量 に対する重量％、 以下同じ） 、 好ましくは 1 5〜2 0 %である。 1 0 %以下に なると粘着剤の凝集力が保てず糊残りが生じ易くなり、 また 2 5 %以上になる と粘着剤膏体が硬くなり、 練合が困難なものとなり、 粘着性の乏しい膏体とな る。 本発明の貼付剤に用いられる粘着付与樹脂は、 芳香族、 脂肪族、 脂環族石油 樹脂系、 ロジン系、 ロジンエステル系、 テルペン系樹脂等のいずれもが使用で き、 その配合量は 1 5〜3 5 %、 好ましくは 2 0〜 3 0 %である。 1 5 %以下 になると粘着性が発現しにくく、 凝集力が低下して糊残りが生じやすくなる。 また 3 5 %以上になると粘着剤が硬くなり、 練合が困難なものとなり、 粘着性 の乏しい膏体となる。
また、 本発明に用いられる酸化防止剤は、 粘着剤練合中および製品保存中の 酸化劣化を防止するために配合するもので、 そのような酸化防止剤としては、 ジブチルヒドロキシトルエン、 ペン夕エリスリチルーテトラキス [ 3— ( 3， 5—ジー t一プチルー 4ーヒドロキシフエニル） プロピオネート、 酢酸トコフ エロール等が挙げられ、 その配合量は 0 . 1〜2 %の範囲で使用される。 本発明に用いられるラノリンは、 粘着剤膏体中に水分を保持させる作用とと もに、 粘着剤の軟化剤としても配合される。 その配合量は、 配合する水分の量 と他の油脂類、 液状ゴム類等の軟化剤の配合量とのバランスにより決定され、 5〜4 0 %、 好ましくは 1 0〜3 0 %である。 5 %以下であると水分を安定的 に保持できず、 4 0 %以上になると、 粘着剤がベタつき好ましくないものとな る。 本発明に用いられる水は、 薬物を溶解させ、 膏体に冷却感を与えるために配 合するものであるが、 その量は主薬配合量、 ラノリン配合量のバランスより決 定され、 0 . 1〜3 0 %、 好ましくは 1〜2 0 %である。 0 . 1 %以下になる と配合する目的に合わなくなり、 3 0 %以上になると粘着剤の必要物性が保持 できなくなる。 本発明が提供する外用貼付剤に用いられる薬物は、 いわゆる経皮吸収され得 る薬物であり、 水溶性薬物であれば特に限定されない。 例えば、 消炎 ·鎮痛剤 、 降圧剤、 利尿剤、 抗アレルギー剤、 抗喘息剤、 冠血管拡張剤、 気管支拡張剤 、 ^遮断薬等を挙げることができる。
消炎 '鎮痛剤としては、 例えば、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコール 、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 フルルビプロフェン、 イブプロフェン、 ジクロフエナックナトリウム、 メフエナム酸、 フルフエナム酸、 イブフエナツ ク、 アルクロフエナック、 ロキソプロフェン、 ピロキシカム、 ナプロキセン、 ォキサプロジン、 スリンダク、 フェルビナク （4ービフエ二リル酢酸；以下、 B P AA) 等を挙げることができる。
また、 血圧降下剤としては、 例えば、 クロ二ジン、 塩酸クロ二ジン、 ァテノ ロール、 プロブラノロ一ル、 塩酸プロブラノロ一ル、 塩酸二カルジピン、 プフ ラノール、 酒石酸メトプロロール、 カプトプリル、 インデノロール、 二パジビ ン等を挙げることができる。
さらに利尿剤としては、 例えば、 ァセ夕ゾラミド、 カンレノ酸カリウム、 ク ロリレタリドン、 スピロノラクト,ン、 トリクロルメチアジド、 フロセミド、 ヒド 口サイァザィド、 ヒドロフルメチアジド等を挙げることができる。
また、 抗アレルギー剤としては、 例えば、 塩酸ジフェンヒドラミン、 塩酸シ プロヘプタン、 塩酸ホモクロルシクリジン、 フマル酸クレマスチン、 マレイン 酸クロルフエ二ラミン、 メキタジン等を挙げることができる。
抗喘息剤 （鎮咳剤） としては、 例えば、 塩酸エフェドリン、 塩酸メチルフエ ドリン、 クェン酸ペン卜キシベリン、 臭化水素酸デキストロメトルファン、 硫 酸テルプタゾン、 塩酸ィソプロテレノール等が挙げられる。
また、 冠血管拡張剤としては、 例えば、 ニトログリセリン、 ニトログリコー ル、 硝酸イソソルビド、 ジピリダモール、 モリシドミン等が挙げられる。 気管支拡張剤としては、 例えば、 塩酸トリメトキノ一ル、 塩酸プロ力テロ一 ル、 塩酸マブテロール、 硫酸サルブ夕モール、 テオフィリン、 ッロブテロール 等が挙げられる。
その他、 本発明の粘着剤にあっては、 吸収促進剤、 清涼剤、 防腐剤、 殺菌剤 、 顔料等を、 所望により配合することができる。 本発明の外用貼付剤は、 上記のような粘着剤成分を使用して下記のような方 法で製造される。 すなわち、 約 1 5 0 °Cに加熱されたニーダ一中で S I S、 粘 着付与樹脂、 酸化防止剤、 ラノリン、 軟化剤を溶融練合して粘着剤を製造した 後、 空冷あるいは水冷により粘着剤温度を約 9 O t:まで冷却する。 その後加温 した水および主藥溶液 （水分含有） を徐々に添加して混合撹拌し、 出来上がつ た粘着剤膏体を規定の厚さでライナー上に塗工し、 基布と貼り合わせて所望の 大きさに裁断して製品とする。
また、 上記の製法により粘着剤を一旦別の容器で製造して粘着剤プロックを 作成しておき、 必要量を約 9 0 °Cで溶融させ、 水および主薬溶液と混合撹拌す ることも可能である。
粘着剤に水分含有主薬溶液を添加する際、 製造温度が 1 0 0でを越えた場合 には、 水分の蒸発が激しく、 製品中に残存する水分量の著しい低下を招き、 主 薬の結晶析出等が発生する。 また、 8 0 °C未満では、 粘着剤成分の固化、 粘性 増加により攪拌困難となり、 成分の分散が十分行われなくなる。 したがって、 水分含有主薬溶液の添加、 混合時の製造温度は 8 0 °C以上 1 0 0 °C以下としな ければならない。 実施例
以下、 本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、 本発明は、 下記実施 例に限定されるものではなく、 前、 後記の趣旨に徴して適宜処方変更すること は全て本発明の技術的範囲に属するものである。 実施例 1〜5 ：
有効成分として消炎 ·鎮痛薬である BP AAを選び、 下記の第 1表に記載し た処方により、 粘着剤膏体を製造した。 ライナーはシリコン処理したポリエス テル系フィルム、 基布はポリエステル系繊維製織布を使用した。 なお、 粘着剤 膏体の塗布量は全て 100 gZm2とした。
第 1表：実施例 1〜 5の粘着剤膏体処方
実 施 例 No.
原 料 名 1 2 3 4 5
S I S 14. 0 18. 0 16. 0 17. 0 16. 0 脂環族飽和石油樹脂 25. 0
ロジンエステル樹脂 22. 0
テルペン樹脂 24. 0 25. 0 24. 0 ポリブテン 7. 0 19. 0 6. 0 流動パラフィン 13. 0 6. 0 17. 0 8. 0
ホ。リエチレンク'リコ-ルー 400 10. 0 5. 0
シ'フ'、チルヒドロキシトルエン 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 ラノリン 24. 0 25. 0 10. 0 10. 0 25. 0
9. 0 9. 0 1. 0 1. 0 9. 0 精製水 （主薬溶解用） 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 シ'イリプロ/\°ノ-ルァミン 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 10. 0 クロタミ卜ン 2. 5 2. 5 2. 5 2. 5 2. 5
BPAA 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0
1—メントール 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 ミリスチン酸やノフ。口ピル 5. 0 比較例 1〜 4 ：
比較例として、 水分を配合しないホットメルト系粘着剤および、 市販のァク リル酸エステル系粘着剤を使用した外用貼付剤を作製した。 各々の処方を下記 の第 2表に示した。 第 2表：比較例 1〜 4の粘着剤膏体処方
Figure imgf000009_0001
ただし、 市販アクリル系粘着剤 Aは、 アクリル酸一 2—ェチルへキシル ·酢 酸ビニル共重合体を使用し、 市販アクリル系粘着剤 Bは、 アクリル酸一 2—ェ チルへキシル ·ピエルピロリドン共重合体を使用した。 試験例 1 ：薬物透過性試験
市販の B P AA含有水性貼付剤を対照として、 前記の実施例および比較例の 貼付剤について、 i n V i t r o皮膚透過性試験を実施し、 薬物透過性の評 価を った。
方法：
ヘアレスラットの腹部皮膚を外科用メス及びハサミで摘出し、 レセプター側 に生理食塩水を満たした縦形フランツ拡散セルにセットした。 セルのジャケッ トは約 3 5 °Cの温水を循環させた。
卜の皮膚上に各種の薬剤を貼付し、 以後経時的にレセプ夕一液 2 4時間後の薬物の透過量を H P L Cにて薬物透過量を 定量した。 その結果を、 第 3表に示した。 なお、 対照の市販の B P A A含有水性貼付剤 にあっては、 その透過量は、 6 6 . O g Z c m2であった。 第 3表：ラット皮膚透過性試験結果
Figure imgf000010_0001
上記した第 3表の結果より明らかなように、 本発明による実施例貼付剤製剤 は、 比較例貼付剤製剤と比べて高い皮膚透過性を示しており、 薬物放出性に優 れた製剤であることが判明する。 試験例 2 ：安定性試験
前記の実施例貼付剤および比較例貼付剤のそれぞれを、 ポリエチレン一アル ミニゥム構成の袋に入れ、 4 0 °Cで 6ヶ月間保存して、 製剤からの結晶析出の 有無を調べた。
その結果、 実施例貼付剤においては結晶の析出は認められなかったが、 比較 例貼付剤では 1ヶ月目で既に結晶が析出し、 ライナーから剥れなかったり粘着 力が極端に低下していた。 なおいずれの製剤においても、 主薬含有量の低下は 認められなかった。
上記の保存安定後における、 貼付剤の結晶析出の有無、 およびその粘着力測 定結果を下記第 4表および第 5表に示した。
なお、 粘着力測定は、 ベークライト板 1 8 0 ° 剥離、 単位： g / 2 5 mmで ある。 第 4表：安定性試験結果 (実施例 1 5 )
Figure imgf000011_0001
第 5表：安定性試験結果 （比較例 1 4 )
Figure imgf000011_0002
実施例 6および 7 ：
硫酸サルブ夕モールおよび塩酸プロプラノロール含有外用貼付剤
気管支拡張剤である硫酸サルブ夕モール、 および狭心症治療薬としての β遮 断剤である塩酸プロブラノロ一ルを選択し、 下記の第 6表に記載した処方によ り、 粘着剤膏体を製造した。 ライナーはシリコン処理したポリエステル系フィ ルム、 基布はポリエステル系繊維製織布を使用した。 なお、 粘着剤膏体の塗布 ίは全て l o o g/m2 とした 第 6表：実施例 6および 7の粘着剤膏体処方
Figure imgf000012_0001
試験例 3 ：薬物透過性試験
上記の実施例 6および実施例 7で得たそれぞれの外用貼付剤について、 i n v i ί r o皮膚透過性試験を実施し、 薬物透過性の評価を行った。
方法：
ヘアレスラットを各群 6匹使用し、 その腹部皮膚を外科用メスおよびハサミ で摘出し、 レセプター側に生理食塩水を満たした縦形フランツ拡散セルにセッ トした。 セルのジャケットは約 3 5 °Cの温水を循環させた。
各へアレスラットの皮膚上に実施例 6または 7の貼付剤を貼付し、 以後、 2 ， 4 , 6， 8および 2 4時間毎にレセプ夕一液をサンプリングして、 薬物の透 過量を H P L Cにて定量した。
結果：
各実施例の貼付剤について、 薬物の透過量を下記第 7表にまとめた。 第 7表
Figure imgf000013_0001
上記した表 7の結果からも判明するように、 本発明による実施例の貼付剤製 剤は、 高い皮膚透過性を示しており、 薬物放出性に優れた製剤であることが理 解される。 産業上の利用可能性
以上記載のように、 本発明のスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重 合体、 粘着付与樹脂、 酸化防止剤、 ラノリンおよび水を必須成分とする含水性 ホットメルト型粘着剤膏体を使用した外用貼付剤は、 経時的に優れた薬物安定 性と薬物放出性を併せ持ち、 粘着力の低下も起こさない優れた製剤である。 か 力 含水性ホットメルト型粘着剤膏体に、 経皮吸収し得る薬物を配合した貼付 剤は、 特に医療上優れた製剤となる。

Claims

請求の範囲
1 . スチレン—イソプレン—スチレンブロック共重合体、 粘着付与樹脂、 酸 化防止剤、 ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏 体を使用することを特徴とする外用貼付剤。
2 . 水の含有量が 0 . 1〜3 0 %であることを特徴とする請求の範囲第 1項 に記載の外用貼付剤。
3 . 経皮吸収される薬物を、 請求の範囲第 1項または第 2項に記載の含水性 ホットメルト型粘着剤膏体に配合した外用貼付剤。
4. スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、 粘着付与樹脂、 酸 化防止剤、 ラノリンおよび水を必須成分とし、 8 0〜1 0 0 °Cの温度範囲内の 練合により得ることを特徴とする、 含水性ホットメルト型粘着剤膏体の製造方 法。
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