KR20020079810A - 외용 첨부제 - Google Patents

Abstract

수용성 약물을 함유하는 함수성 핫 멜티드형 점착 기재를 사용하며 우수한 약물 방출능을 가져 생물이용능을 강화시킨 외용 첨부제가 제공된다. 상기 첨부제는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 점착성 수지, 산화방지제, 라놀린, 및 물을 필수 성분으로 함유하는 함수성 핫 멜티드형 점착 기재에 수용성 약물을 용해시킴으로써 수득된다.

Description

외용 첨부제{ADHESIVE PREPARATION FOR EXTERNAL USE}

수분을 함유한 함수성 외용 제제로서, 연고제, 로션제, 및 수성 첨부제 등이 지금까지 제안되어 왔다. 이들 외용 제제 중에서, 연고제 및 로션제는 함유하는 약물을 지속적으로 정량적 투여량으로 투여하는데 덜 적합한 것으로 고려되었으며 도포 시 환부 이외에 부착되어 의류를 오염시킬 수 있어 불편한 것으로 생각된다.

한편, 수성 첨부제는 상기 문제점을 해소했으나, 저점착성 때문에 팔꿈치 및 무릎과 같은 굴곡 부위에 부착시키기 위해서는 외과용 테이프와 같은 고정 수단을 필요로 한다.

다른 한편, 비수성 점착 제제도 공지되어 있어, 천연 고무 또는 합성 고무를 기재로 하는 점착 제제 및 아크릴산 에스테르계 점착제를 이용한 첨부제가 있다. 상기 유형의 첨부제는 강력한 접착성을 갖고 있어, 수성 첨부제의 단점을 극복하는것으로 생각된다.

그러나, 상기 활성 성분이 외용 첨부제의 용매로 통상적으로 사용되는 폴리올, 글리콜 및 에스테르에 잘 녹지 않는 경우, 비수성 첨부제에 활성 성분을 용해시키는 것은 어렵다. 특히, 수용성 약물의 첨가는 상기 약물의 낮은 용해도로 인해 첨부제 중에 약물의 결정 석출 발생으로 인한, 약물의 경피 흡수 악화 등의 문제를 초래한다.

상기 문제를 해결하기 위해 일본 특개평 제 4-321624 에서는 크로타미톤을 용해보조제로 사용하는 것을 제안했다. 그러나, 용해보조제로 보조하는 것으로도 원하는 약효를 나타내기 위한 유효량의 약물을 함유하는 비수성 핫 멜티드형 점착 기재를 수득하는 것이 어렵다.

그러나, 수용성 약물을 함유하는 수성 첨부제의 경우, 약물이 산성 화합물일 경우에는 약물을 디이소프로판올 아민과 같은 유기 수성 아민 화합물로 이온화함으로써 점착 기재에 용해시킬 수 있다. 수용성 점착제를 함유하는 비수성 점착제 제조에 상기 기술을 응용하는 것도 가능하지만, 예를 들어 건조 공정이 필요한 용매계 점착제, 또는 고온에 노출되어야 하는 핫 멜티드형 점착 기재에서는 수분의 증발을 초래하여 점착 기재 중에 수용성 점착 기재의 결정이 석출될 수 있다.

핫 멜티드형 점착 기재의 성분으로 계면활성제를 사용하여 물을 혼합하는 수단이 채용될 수 있다. 그러나, 이것은 피부 자극을 초래하여 선호되지 않는다.

상기 기재된 접근 외에, 흡수성 또는 수용성 고분자 화합물을 사용하여 흡수능을 부여하는 것이 고려된다. 상기 접근번의 한 가지 단점은 연속생산 공정에서, 연속적인 점착제가 용융되도록 온도가 상승하는 경우, 수분이 증발한다는 것이다. 결과적으로, 고분자 화합물 결정이 석출되어 점착 기재에서 원하지 않는 입자를 형성한다. 더욱이, 물이 점착 기재에 존재하는 고분자 화합물로 둘러싸여, 점착 제제에서 약물, 즉 활성 성분이 확산되는 것을 막아, 결국 약물 이용율이 저하된다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 밝혀진 문제를 극복할 수 있는, 수용성 약물이 안정하게 배합되어, 점착 기재로부터의 우수한 약물 방출능을 나타냄으로써, 경피흡수에 의한 약물의 생물이용능을 강화시키는 함수성 핫 멜티드형 점착 기재를 사용하는 외용 첨부제를 제공하는 것이다.

발명의 개요

본 발명은 상기 언급된 문제를 해결하도록 고안되었으며, 한 국면에서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 점착성 수지, 산화방지제, 라놀린, 및 물을 상기 언급된 기재의 필수 성분으로서 함유하는 함수성 핫 멜티드형 점착 기재를 사용하는 외용 첨부제를 제공한다.

더 구체적으로는, 본 발명은 경피흡수될 성분이 상기 점착 기재에 함유된 상기 언급된 함수성 점착 기재를 사용하는 외용 첨부제를 제공한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 첨부제는 물을 0.1 내지 30% 로 함유한다.

요약하면, 본 발명의 특징은 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 점착성 수지, 산화방지제, 라놀린 및 물을 필수 성분으로서 함유하는 핫 멜티드형 점착 기재에 수용성 약물을 함유하는 점에 있다. 상기 함수성 핫 멜티드형 점착 기재를이용하는 첨부제는 강화된 약물 안정성 및 장시간에 걸친 강화된 약물 방출능을 가져 선행기술의 상기 언급된 단점을 극복한다.

본 발명을 수행하기 위한 최선의 양태

본 발명에 따른 외용 첨부제는 유형 및 성분의 함량에 대해 상세히 기술될 것이다.

본 발명의 첨부제에 사용되는 라놀린은 "양모지" 로도 명명되며, 양이 분비한 것을 양모로부터 세척할 때 수집하여 정제한다. 라놀린은 물의 2 내지 3 배 첨가하는 경우에도 그의 연고같은 점성을 잃지 않으며 에테르, 클로로포름, 페트롤륨, 벤진 등에 즉시 용해되는 콜레스테린 지방이다.

본 발명의 첨부제의 특징은 첨부제의 성분으로서 라놀린을 사용하는 것에 있다.

본 발명의 첨부제용인 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (이후, "SIS" 로 간단히 표기한다) 는 점착 기재의 기본 성분을 형성하는 합성 고무이며, 스티렌/고무의 비가 14/86 이다. SIS 를 함유하는 점착 기재는 일반적으로 120 내지 160℃ 에서 용융시켜 제조되며, 물이 혼합되도록 90℃ 의 온도에서 성분들이 용융연합되도록 본 발명의 함수성 핫 멜티드형 점착 기재의 제조 공정을 고안하는 것이 중요하다.

SIS 의 배합량은 바람직하게는 10 내지 25% (점착성 제제의 총 중량에 대한 중량% 로 측정. 하기 기재된 백분율로나타낸 모든 숫자는 동일한 방법으로 계산된다), 더욱 바람직하게는 15 내지 25% 이다. 양이 10% 미만인 경우, 점착 기재의 응집력이 상실되며 첨부제가 제거된 후에도 적용 표면에 남게 된다. 대조적으로, 양이 25% 초과인 경우, 점착 기재는 고화되어 점착 기재의 용융연합을 어렵게 만든다. 그 결과, 기재의 점착성이 감소된다.

본 발명의 첨부제에 사용되는 점착성 수지는 방향족 수지, 지방족 수지, 지환족 페트롤륨 수지, 로진 수지, 로진 에스테르 수지 및 테르펜 수지와 같은 주지 재료 중 임의의 것일 수 있다.

점착성 수지의 배합량은 바람직하게는 15 내지 35%, 더욱 바람직하게는 20 내지 30% 이다. 양이 15% 미만인 경우, 점착 기재는 점착성을 나타내기 어려우며, 점착 기재의 응집력이 감소된다. 그 결과, 기재는 첨부제가 제거된 후에도 적용된 표면에 남게 되는 경향이 있다. 대조적으로, 양이 35% 초과인 경우, 점착 기재는 고화되어, 점착 기재의 용융연합을 어렵게 한다. 그 결과, 기재의 점착성이 감소된다.

본 발명의 첨부제 중 산화방지제는 점착 기재의 혼합 및 보관 동안 점착 기재가 산화에 의해 부식되는 것을 막기 위해 배합된다. 산화방지제의 예는, 디부틸히드록시톨루엔, 펜타에리트리틸-테트라키스[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)]프로피오네이트, 및 토코페롤 아세테이트를 포함한다. 바람직하게는 상기 산화방지제는 0.1 내지 2% 의 양으로 첨가된다.

라놀린은 점착 기재에서 수분을 보유할 뿐 아니라, 점착 기재의 연화제로서도 기능한다. 사용되는 라놀린의 양은, 물의 양 및 다른 유지류 및 액체 고무와 같은 연화제의 양 사이의 균형에 따라 결정된다. 바람직하게는, 라놀린의 양은 5내지 40%, 더욱 바람직하게는 10 내지 30% 이다. 5% 미만으로 배합된 라놀린은 물의 안정한 보유를 위해서는 불충분하며, 배합량이 40% 초과인 경우 점착 기재를 바람직하지 않게 끈적하게 만든다.

물은 약물, 즉 활성 성분을 용해하여 기재에 "냉각 효과" 를 제공하기 위해 배합된다. 물의 양은 활성 성분의 양 및 라놀린의 양 사이의 균형에 따라 결정되며, 바람직하게는 0.1 내지 30%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 20% 이다. 물의 양이 0.1% 미만인 경우, 기재 중에 약물을 용해시키는 것이 어려울 뿐 아니라, 첨부제에 "냉각 효과" 를 제공하기도 어렵다. 대조적으로, 점착 제제는 물의 양이 30% 를 초과하는 경우 필요한 특성을 가질 수 없다.

본 발명의 외용 첨부제에 사용되는 약물은 경피흡수가능한 수용성 약물일 수 있으며 이에 한정되지는 않는다. 예는 진통 및 항염제, 감압제, 이뇨제, 항알러지제, 항천식제, 관상혈관확장제, 기관지확장제, 차단제 등을 포함한다.

진통 및 항염 약물의 예는, 메틸 살리실레이트, 글리콜 살리실레이트, 인도메타신, 케토프로펜, 플러르비프로펜, 이부프로펜, 디클로페낙 나트륨, 메페남산, 플루페남산, 이부페낙, 아크로페낙, 록소프로펜, 피록시캄, 나프록센, 옥사프로진, 실린닥, 펠비낙 (4-비페닐릴 아세트산; 이후에 간단하게 "BPAA" 로 표기함) 등을 포함할 수 있다.

감압제의 예는 클로니딘, 클로니딘 히드로클로라이드, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 니카르디핀 히드로클로라이드, 부프라놀롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 캅토프릴, 인데놀롤, 니페디핀 등을 포함할 수 있다.

더욱이, 이뇨제의 예는 아세타졸아미드, 칼륨 칸레노에이트, 클로르탈리돈, 스피로놀악톤, 트리클로르메티아지드, 플루세미드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드 등을 포함할 수 있다.

항알러지제의 예는 디펜히드라민 히드로클로라이드, 시프로헵타딘 히드로클로라이드, 호모클로르시클리진 히드로클로라이드, 클레마스틴 푸마레이트, 클로르페니르아민 말레에이트, 메퀴타진 등을 포함할 수 있다.

항천식제 (진해제) 의 예는 에페드린 히드로클로라이드, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 펜톡시베린 시트레이트, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 테르부탈린 설페이트, 이소프레날린 히드로클로라이드 등을 포함할 수 있다.

관상동맥확장제의 예는 니트로글리세린, 니트로글리콜, 이소소르바이드 니트레이트, 디피리다몰, 몰리시도민 등을 포함할 수 있으며, 기관지 확장제의 예는 트리메트로퀴놀 히드로클로라이드, 프로카테롤 히드로클로라이드, 마부테롤 히드로클로라이드, 살부타몰 설페이트, 테오필린, 툴로부테롤 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 첨부제는 약제학적으로 허용되는 흡수 촉진제, 청량제, 방부제, 살균제, 안료 및 원하는 다른 약제학적으로 허용되는 시약을 함유할 수 있다.

상기 기재된 점착 기재 성분을 사용하여, 본 발명의 외용 첨부제는 예를 들어 하기 공정을 통해 제조될 수 있다.

예를 들어, SIS, 점착성 수지, 산화방지제, 라놀린, 및 연화제를 약 150℃로 가열된 혼련기에서 용융, 혼합, 및 혼련하여 점착 기재를 수득해, 공기 또는 물로 90℃ 로 냉각한다.

이어서, 활성 성분 용액으로서 제공되기 위한 약물 용액 (수성) 과 함께 온수를 교반 하의 점착 기재에 점차 첨가한다. 생성된 점착 기재를 라이너 상에 예정된 두께로 도포한 후, 지지체 (backing) 에 적층시킨다. 이어서, 상기 수득된 지지체를 원하는 크기로 재단하여 본 발명의 첨부제를 제조한다.

대안적으로는, 점착 기재를 분리된 용기에서 제조할 수 있으며 블록으로 보관된다. 이어서 필요량의 블록을 약 90℃ 에서 용융하여 물 및 활성 성분 용액과 혼합한다.

활성 성분의 수용액 및 물의 첨가 동안 점착 기재의 온도가 100℃ 를 초과하는 경우, 물이 끓어 증발하여, 결과적으로 첨부제 중 물의 양이 현저히 감소된다. 대조적으로, 온도가 80℃ 미만인 경우, 점착 기재는 활성 성분 수용액의 첨가 동안 혼합물을 교반하기 어려울 정도로 점성질이 된다. 이는 활성 성분의 균일한 분산을 방해한다.

본 발명은 라놀린 및 물을 필수 성분으로서 함유하는 함수성 핫 멜티드형 점착 기재 (adhesive base material) 를 사용하는 외용 첨부제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는 본 발명은 수분을 함유하는 핫 멜티드형 점착 기재로서, 피부에 대한 자극에 적고, 기재에 배합된 수용성 약물의 결정이 석출되지 않으며, 상기 약물의 약효를 충분히 발휘할 수 있는 외용 첨부제에 관한 것이다.

본 발명은 하기 실시예로 더욱 상술된다. 본 발명은 하기 실시예로 한정되지 않음이 이해되어야 한다. 본 발명의 첨부제의 약학적 활성이 변화하지 않는 한, 세부 사항은 적합할 정도로 삭제, 첨가 또는 치환될 수 있다. 그러한 변화는 또한 본 발명의 기술적 범주 내에 포함된다. 따라서, 수용액의 첨가 및 혼합시 온도는 80 내지 100℃ 이다.

실시예 1 내지 5

BPAA, 진통 및 항염 약물이 본 실시예들의 활성 성분으로 사용되었다. 표1 에 나타낸 조성의 점착 기재를 제조했다.

실리콘으로 처리한 폴리에스테르 필름의 시트를 라이너로 사용했으며, 폴리에스테르 섬유로 제조된 직물의 일부를 각각의 점착 기재용 지지체로 제공했다. 도포된 각 점착 기재의 양은 100 g/m²였다.

비교예 1 내지 4

비교예로서, 비수성 핫 멜티드형 점착 기재를 이용한 외용 첨부제 및 시판되는 아크릴산 에스테르 점착제를 제조했다. 각각의 비교예에서의 조성을 하기 표 2 에 나타냈다.

시험예 1: 약물 투과능 시험

시판되는 수용성 BPAA 첨부제 (습포제) 를 대조군으로 사용하여, 상기 제조된 실시예 및 비교예의 첨부제를, 생체외 피부 투과 시험에서 약물 성분 투과능에 대해 시험했다.

방법:

칼 및 가위를 사용하여, 털이 제거된 래트로부터 복부 피부 일부를 적출하여 식염수로 채워진 리셉터 부분이 있는 Franz 확산 셀에 수직으로 끼웠다. 온도가 약 35℃ 인 온수를 셀의 쟈켓을 통해 순환시킨다.

상기 제조된 첨부제를 각각 털이 제거된 래트의 피부에 적용하고, 리셉터 용액을 각각의 첨부제에 대해 경시적으로 샘플링했다. 24 시간 후 투과한 약물의양을 HPLC 로 측정했다.

결과:

시험 결과를 표 3 에 나타냈다. 대조군으로 제공되는 시판되는 함수성 BPAA 첨부제 (습포제) 에 대해서는, 투과되는 약물의 양이 66.0 ㎍/cm²였다.

상기 표 3 의 결과에 나타나듯이, 본 발명의 실시예의 첨부제는 각각 비교예의 첨부제보다 더 높은 피부 투과능을 나타냈다. 이는, 본 발명의 첨부제가 개선된 약물 방출능을 가짐을 나타낸다.

시험예 2: 안정성 시험

상기 제조된 실시예 및 비교예의 첨부제를 각각 폴리에틸렌-알루미늄 주머니에 두고, 40℃ 에서 6 개월 동안 보관하고, 결정 침전의 존재에 대해 검증했다.

실시예의 첨부제 상에서는 결정 침전이 관찰되지 않았으나, 비교예의 첨부제 상에서는 1 개월 후 결정이 석출되어, 첨부제가 라이너에 붙게 하거나, 또는 현저하게 점착성이 감소되도록 하였다. 어느 제제에서든 활성 성분 (BPAA) 의 양이 감소되는 것은 관찰되지 않았다.

보관 기간 후 관찰된 첨부제 상의 결정 침전의 존재 또는 부재는 표 4 및 표5 에 첨부제의 점착 강도 결과와 함께 나타냈다.

점착 강도 (단위 = g/25mm) 는 Bakelite 플레이트로부터 180°의 각도로 첨부제를 벗겨 측정했다.

실시예 6 및 7

살부타몰 설페이트 및 프로프라놀롤 히드로클로라이드를 함유하는 외용 첨부제

기관지 확장제로서의 설페이트 및 협심증 치료용 차단제로서의 살부타몰 프로프라놀롤 히드로클로라이드를 각각 본 실시예들의 활성 성분으로 사용했다. 하기 표 6 에 나타낸 조성의 점착 기재를 제조했다.

실리콘으로 처리한 폴리에스테르 필름의 시트를 라이너로 사용했으며, 폴리에스테르 섬유로 제조된 직물의 일부를 각각의 점착 기재용 지지체로 제공했다. 도포된 각 점착 기재의 양은 100 g/m²였다.

시험예 3: 약물 투과능 시험

실시예 6 및 7 의 상기 기재된 생체외 피부 투과 테스트에서 약물 성분 투과능에 대해 시험했다.

방법:

칼 및 가위를 사용하여, 털이 제거된 래트로부터 복부 피부 일부를 적출하여 식염수로 채워진 리셉터 부분이 있는 Franz 확산 셀에 수직으로 끼웠다. 온도가 약 35℃ 인 온수를 셀의 쟈켓을 통해 순환시킨다.

상기 제조된 첨부제를 각각 털이 제거된 래트의 피부에 적용하고, 리셉터 용액을 각각의 첨부제에 대해 경시적으로 샘플링했다. 24 시간 내에 투과한 약물의 양을 HPLC 로 측정했다.

결과:

시험 결과를 표 7 에 나타냈다.

상기 표 7 에 나타난 결과와 같이 본 발명의 실시예의 첨부제는 각각 더 높은 피부 투과능 및 우수한 약물 방출능을 가진다.

상기 언급된 바와 같이, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 점착성 수지, 산화방지제, 라놀린, 및 물을 필수 성분으로 함유하는 함수성 핫 멜티드형 점착 기재를 사용하는 본 발명의 외용 첨부제는, 시간이 지나도 우수한 약물 안정성및 우수한 방출능을 나타내며 시간이 지나도 첨부제의 점착성이 감소되지 않아 유리하다.

Claims (4)

1. 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 점착성 수지, 산화방지제, 라놀린, 및 물을 필수 성분으로서 함유하는 함수성 핫 멜티드형 점착 기재를 사용하는 것을 특징으로 하는 외용 첨부제.
2. 제 1 항에 있어서, 물의 양이 0.1 내지 30% 의 범위인 것을 특징으로 하는 외용 첨부제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 경피흡수되는 활성 성분을 함수성 핫 멜티드 점착 기재에 배합한 외용 첨부제.
4. 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 점착성 수지, 산화방지제, 라놀린, 및 물을 필수 성분으로 80 내지 100℃ 의 온도 범위 내에서 용융연합하는 단계를 포함하는 함수성 핫 멜티드형 점착 기재의 제조 방법.