WO2002016350A1

WO2002016350A1 - Dérivés amines

Info

Publication number: WO2002016350A1
Application number: PCT/JP2001/007198
Authority: WO
Inventors: Hidenori Abe; Jun Terauchi; Nobuhiro Suzuki; Shiro Takekawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2000-08-25
Filing date: 2001-08-23
Publication date: 2002-02-28
Also published as: AU2001280112A1

Description

ァミン誘導体

技術分野

本発明は、新規アミン誘導体に関する。さらに詳しくは、ソマトス夕チン受容体結合阻害作用を有し、ソマトス夕チンに関与する疾患等の予防，治療に有効な化合物に関する。

背景技術

ソマトス夕チン（somatostatin)は、成長ホルモン抑制因子（somatotropin release inhibiting factor； SRIF) として、 1973年に見出された。

また、ソマトス夕チンの受容体には現在までに 5 個のサブタイプが見出されており、それぞれ SSTR1、 SSTR2、 SSTR3, SSTR4および SSTR5 と命名されている（Endocrinology、 136 卷、 3695-3697 頁、 1995 年； Trends in Pharmacological Sciences^ 87-94頁、 18卷、 1997年； Life Science^ 57卷、 1249- 1265頁、 1995年）。

ソマトス夕チンは生体内において、種々のホルモン、増殖因子、生理活性物質の産生 ·分泌に対して抑制的に働くことが知られている。ソマトス夕チンが抑制的に働くホルモンには、成長ホルモン（G H )、甲状腺刺激ホルモン（T S H )、プロラクチン、インスリン、グルカゴンなどがある。このためソマトス夕チンは内分泌系、外分泌系、神経系などにおいて多彩な機能を有し、ソマトス夕チンを標的とした医薬品の開発が進められている（Endocrinology, 136卷、 3695-3697 頁、 1995 年； Trends in Pharmacological Sciences^ 87-94 頁、 18卷、 1997 年)。

ソマトス夕チンに起因する疾患としては、糖尿病などの生活習慣病、中枢神経系疾患、免疫系疾患、ホルモン依存性腫瘍などが挙げられる。ソマトス夕チンそのもの、またはその類縁体を医薬品として開発する試みもなされており、例えば、ソマトス夕チン受容体作動薬として知られているォクトレオタイド (octreotide )はホルモン性腫瘍の治療薬として市販されている。ソマトス夕チン受容体アン夕ゴニストまたはァゴニストとしては、例えば式

〔式中、 Arは置換基を有していてもよい芳香族基； Xはメチレン、 S、 SO、 S0₂または CO； Yは主鎖の原子数が 2ないし 5のスぺ一サ一； ηは Iないし 5の整数；

i) R¹および R ²はそれそれ水素原子または置換基を有していてもよい低級ァルキル、

ii) R¹および R ²は一緒になつて隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成、または

iii) R¹または R²は B環上の構成原子と結合して—（CH₂)_n— N =とともに置換基を有していてもよいスピロ環を形成；

A環は置換基を有していてもよい芳香環； B環はさらにアルキルまたはァシルで置換されていてもよい含窒素 4ないし 7員非芳香環を示す。ただし、 A環が置換基として式一 NHCOR¹¹ (式中、 R¹¹はアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基または式— NHR¹² (式中、 R¹²はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基を示す）で表される基を示す）で示される基を有する場合、 Xは S、 SO、 S0₂または COを示す。〕で表される化合物またはその塩が知られている（W 099/52875) 。

従来のソマトス夕チンおよびその類縁体はいずれもぺプチドであって、経口吸収性、体内動態等に問題があり、医薬として満足すべきものではない。従来の公知化合物とは化学構造が異なり、ソマトス夕チン受容体サブ夕ィプに対して選択的または非選択的親和性、'あるいは優れたソマトス夕チン受容体結合阻害作用等を有し、かつ医薬品として十分満足できる性質を有する化合物の開発が切望されている。

発明の開示

本発明者らは、ソマトス夕チン受容体結合阻害作用を有する化合物につき. 種々検討した結果、基：

の 2位に窒素原子が置換していることに特徴がある特異な化学構造を有する新規な式

[式中、 Xおよび X ' は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノを示し；

R¹および R²は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい _₆アルキルを示すか、 R¹と R²とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成し；

Qは結合手または主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サ一を示し；

Υは結合手または一 C H ₂— Y ' — （Υ ' は結合手または主鎖の原子数 1ないし 5のスぺーサーを示す）を示し；

• · ·は単結合または二重結合を示し；

T¹'および Τ²は、それぞれ隣接する二^^が単結合であるとき、同一または異なつて、 C (R⁵) (R⁵は水素原子、ヒドロキシまたは（^—₆アルキルを示す）または Nを、隣接する^^が二重結合であるとき、 Cを示し；

R³は水素原子、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル-カルボニルまたはハロゲン化されていてもよい C_1-6ァルキルスルホニルを示し；

R⁴は置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい C₃_₉シク口アルキル基、置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素璟基、水素原子またはハロゲン原子を示す。 ] で表される化合物またはその塩〔以下、化合物 (I) と略記することもある〕を初めて合成し、この化合物 (I) がその特異的な構造に基づいて予想外にも優れたソマトス夕チン受容体結合阻害作用等の医薬作用を有し、毒性が低い等医薬品としての性質も優れ、医薬として十分満足できるものであることを初めて見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。すなわち、本発明は、

1 ) 化合物（ I ) ；

2) Xおよび X' の一方が水素原子、フッ素原子または塩素原子、他方がフッ素原子または塩素原子；

• · ·が単結合； T¹および T²が、同一または異なって、 CHまたは N ;

R⁴が置換基を有していてもよい芳香族基である前記 1)記載の化合物；

3) Xがフッ素原子または塩素原子であり、 X' が水素原子である前記 1)記載の化合物；

4) R¹および R²が同一または異なってそれぞれ _₆アルキルである前記 1) 記載の化合物；

5) Qで示される主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サ一が、一 0—、一S—、一 CO—、 -S0-, — S0₂—、 -NR⁶- (R⁶は水素原子、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル一カルボニル、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルスルホニル）およびハロゲン化されていてもよい 2価の _₆非環式炭化水素基から選ばれる 1ないし 3個からなる 2価基である前記 1 ) 記載の化合物； 6) Qが— CO—である前記 1) 記載の化合物；

7) Y' で示される主鎖の原子数 1ないし 5のスぺ一サ一が、 — 0—、 —S—、 — CO—、 — SO—、一 S0₂—、一 NR^6a— （R^6aは水素原子、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル一カルボニル、ハロゲン化されていてもよい Ci— ₆アルキルスルホニル）およびハロゲン化されていてもよい 2価の _₆非環式炭化水素基から選ばれる 1ないし 3個からなる 2 価基である前記 1 ) 記載の化合物；

8) Yが結合手または (^_₂アルキレンである前記 1) 記載の化合物；

9) · - ·が単結合、 T¹が CH、 T²が Nである前記 1) 記載の化合物；

10) R³が水素原子である前記 1 ) 記載の化合物；

1 1) R⁴が置換基を有していてもよい単環式芳香族基である前記 1) 記載の化合物；

12) R⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい ₆アルキルおよびハロゲン化されていてもよい _₆アルコキシから選ばれる置換基を 1または 2 個有していてもよいフヱニルである前記 1 1) 記載の化合物；

13) R⁴が置換基を有していてもよい縮合芳香族基である前記 1) 記載の化合物；

14) R⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキルおよびハロゲン化されていてもよい — ₆アルコキシから選ばれる置換基を 1または 2 個有していてもよいインドリルである前記 13) 記載の化合物；

15) 3- (インドール— 3—ィル）プロパノィル基のプロパノィル基における 2位置換基の立体配置が Rである前記 1 ) 記載の化合物；

16) 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン基における 3位置換基の立体配置が Rである前記 1 ) 記載の化合物；

17) 1, 2 , 3 , 4ーテトラヒドロキノリン基における 3位置換基の立体配置が Sである前記 1 ) 記載の化合物；

18) Xが塩素原子、 X，が水素原子； R¹および R²が同一または異なってそれそれ（^_₆アルキル； Qが一 CO—； Yが ₂アルキレン； · . ·が単結合； T¹が

CH、 T²が N； R³が水素原子； R⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C_1→アルキルおよびハロゲン化されていてもよい一 ₆アルコキシから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい縮合芳香族基である前記 1) 記載の化合物；

19) (2R)-N- [U-ベンゾィル - 4-ピペリジニル）メチル ]- 1-((3R)- 6 -クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2，3,4-テトラヒドロ- 1-キノリニル）- 3-(1-インドール- 3-ィル） -1-ォキソ -2-プロパンァミン；

(2R)-l-((3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-キノリニル） -3-(1-ィンドール- 3-ィル） -N- (U- [(卜メチル -1-ィンド一ル- 2- ィル）カルボ二ル]- 4-ピペリジニル }メチル）-卜ォキソ -2-プロパンァミン； (2R)- 1-((3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2,3，4-テトラヒドロ- 卜キノリニル）- N-(U-[(5-クロ口- 1-メチル -1-ィンドール- 2-ィル）カルボ二ル]- 4-ピペリジニル }メチル）-3-(1-ィンドール- 3-ィル） -：!-ォキソ -2-プロパンァミン；

(2R)-;l- ((3S)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1,2,3，4-テトラヒドロ- 卜キノリニル） -3-(1-ィンド一ル -3-ィル） -N- (U- [(卜メチル - 1-ィンド一ル- 2- ィル）カルボ二ル]- 4-ピペリジニル }メチル）-；!-ォキソ -2-プロパンァミン；またはその塩である前記 1) 記載の化合物；

20) 化合物（ I ) のプロドラッグ；

2 1) 化合物 (I) またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物； 22) ソマトス夕チン受容体結合阻害剤である前記 2 1) 記載の組成物；

23) ソマトス夕チンサブタイプ 2受容体結合阻害剤である前記 22) 記載の組成物；

24) ソマトス夕チン受容体作動薬である前記 2 1) 記載の,組成物；

25) ソマトス夕チンサブタイプ 2受容体作動薬である前記 24) 記載の組成物； 26) 糖尿病または糖尿病合併症の予防 ·治療薬である前記 2 1) 記載の組成物；

27) 式ヽ

[式中の記号は前記 1) 記載と同意義を示す] で表される化合物またはその塩と- 式

r₁ 丁

： Q— R

0 ' ~ '

[式中の記号は前記 1)記載と同意義を示す] で表される化合物またはその塩とを反応させ、さらに、

i ) R³がハロゲン化されていてもよい Ci— ₆アルキルである場合、式： R^3¾CH0 [式中、 R^3bは水素原子またはハロゲン化されていてもよい _₅アルキルを示す] で表される化合物を、

ii) R³がハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル-カルボニルまたはハロゲン化されていてもよい（^_₆アルキルスルホニルである場合、式： R³ 0H [式中、 R^3aはハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル-カルボニルまたはハロゲン化されていてもよい（^_₆アルキルスルホニルを示す] で表される化合物またはその反応性誘導体を、それそれ反応させることを特徴とする化合物（I) の製造方法；

28) ソマトス夕チン受容体結合阻害剤を製造するための、化合物（I) またはそのプロドラヅグの使用；

29) 哺乳動物に化合物（I) またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるソマトス夕チン受容体結合阻害方法； 3 0 ) 糖尿病または糖尿病合併症の予防 ·治療薬を製造するための、化合物 ( I ) またはそのプロドラヅグの使用；

3 1 ) 哺乳動物に化合物 ( I ) またはそのプロドラヅグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病または糖尿病合併症の予防または治療方法；などに関する。

発明の詳細な説明

一般式（I ) 中、 Xおよび X ' は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノを示す。

ここで、「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。なかでも、フッ素、塩素が好ましい。

「置換基を有していてもよいアミノ」における「置換基」としては、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル、ホルミル、ハロゲン化されていてもよい _ ₆アルキル一カルボニル、 _₆アルコキシ—カルボニル、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルスルホニルなどが挙げられる。

ここで、「ハロゲン化されていてもよい（^_₆アルキル」としては、後述の R¹ と R²とが隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」として例示したものが用いられる。

「ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル—カルボニル」、「(^_₆アルコキシ一カルボニル」、「ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキルスルホ二ノレ」としては、後述の R¹および R²で示される「置換基を有していてもよい _₆ アルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。

一般式（I ) 中、 Xおよび X ' が、同一または異なって水素原子、フヅ素原子または塩素原子を示し、 Xおよび X ' の少なくとも一方がフッ素原子または塩素原子を示す場合が好ましい。なかでも、 Xがフッ素原子または塩素原子であり、 X，が水素原子である場合が好ましい。

一般式（I ) 中、 it¹および R²で示される「置換基を有していてもよい（^—₆ァルキル」における「(^— ₆アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec—ブチル、 tert—プチル、ペンチル、へキシルなどが挙げられる。なかでもメチル、ェチル、プロピルなどが好ましい。

該「置換基を有していてもよい Ci— ₆アルキル」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 _₃アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい C₃— ₆シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい —6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノー _₆アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プ口ピルァミノ、イソプロピルァミノ、ブチルァミノなど）、ジ一 (^_₆アルキルァミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ェチルメチルァミノなど）、ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ハロゲン化されていてもよい（^_₆アルキル—カルボニル、 _₆ァルコキシ—カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニルなど）、モノー _₆アルキル一カルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど）、ジ一 — ₆アルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキルスルホニル、ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル一カルボキサミド、 ₆アルコキシ—カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、ェトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、（^_₆アルキルスルホニルァミノ .（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）、（^_₆アルキル一カルボニルォキシ（例、ァセトキシ、プロパノィルォキシなど）、（^_₆アルコキシ一カルボニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシなど）、モノ一 — ₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシなど）、ジー _₆アルキルー力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモィルォキシなど）、置換基を有していてもよい芳香族基などが挙げられる。置換基の数は、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個である。置換基数が 2 個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

前記「ハロゲン化されていてもよい C₃_₆シクロアルキル」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい C₃_₆シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシルなど）などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 4, 4—ジクロロシクロへキシル、 2, 2，3, 3—テトラフルォロシクロペンチル、 4—クロロシクロへキシルなどが挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい _₆アルコキシ」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1 ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい — ₆アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、ペンチルォキシなど）などが挙げられる。具体例としては、例えば、メトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2，2，2—トリフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、 4，4，4一トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなどが挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルチオ」としては、例えば、 1 ないし 5個、好ましくは 1 ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい — ₆アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 sec—ブチルチオ、 tert—プチルチオなど）などが挙げられる。具体例としては、例えばメチルチォ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチォ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 4, 4, 4一トリフルォロプチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオなどが挙げられる。前記「ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル—カルボニル」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい C i— ₆アルキル一カルボニル（例、ァセチル、プロパノィル、ブタノィル、ペンタノィル、へキサノィルなど）などが挙げられる。具体例としては、例えば、ァセチル、モノクロロアセチル、トリフルォロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノィル、ブ夕ノィル、ペン夕ノィル、へキサノィルなどが挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよいー₆アルキルスルホニル」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい C i— ₆アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、 sec—プチルスルホニル、 tert—プチルスルホニルなど）などが挙げられる。具体例としては、例えばメチルスルホニル、ジフルォロメチルスルホニル、トリフルォロメチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、 4，4，4—トリフルォロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、へキシルスルホニルなどが挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル—カルボキサミド」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい ₆アルキル一カルボキサミド（例、ァセトアミド、プロパンアミド、ブタンアミドなど）などが挙げられる。具体例としては、例えばァセトアミド、トリフルォロアセトアミド、プロパンアミド、ブタンアミドなどが挙げられる。

前記「置換基を有していてもよい芳香族基」としては、後述の R⁴で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」として例示したものが用いられる。

R¹と R²とが隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に少なくとも 1 個の窒素原子を含み、窒素原子、硫黄子および酸素原子から選ばれる 1 ないし 3個のへテロ原子をさらに含んでいてもよい 3ないし 8員含窒素複素環が挙げられる。具体例としては、例えば、アジリジン、ァゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロリジン、へキサメチレンィミン、ヘプタメチレンィミン、へキサヒドロピリミジン、 1 , 4—ジァゼパン、およびこれらの不飽和環状アミン（例、 1 , 2, 5, 6—テトラヒドロピリジンなど）などが挙げられる。なかでもモルホリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロリジンなどが好ましい。

該「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」としては、例えば、ォキソ、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい（^_₆アルキル—カルボニル、ハロゲン化されていてもよい — ₆ァルキルスルホニル、置換基を有していてもよい c₆— ₁₄ァリール、置換基を有していてもよい _₁₉ァラルキル、置換基を有していてもよい c₆_₁₄ァリール一カルボニル、置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基などが挙げられる。置換基の数は、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個である。また、置換基数が 2 個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

前記「ハロゲン化されていてもよい d—eアルキル」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1 ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい（^_₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシルなど）が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2，2, 2—トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、プロピル、 3，3, 3—トリフルォロプロピル、イソプロピル、ブチル、 4，4, 4—トリフルォロブチル、イソプチル、 sec—プチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 5, 5, 5—トリフルォロペンチル、へキシル、 6 , 6 , 6—トリフルォ口へキシルなどが挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい（^_₆アルキル—カルボニル」、「ハロゲン化されていてもよい -₆アルキルスルホニル」としては、前記「置換基を有していてもよい — ₆アルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。

「置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリール」における「C₆_₁₄ァリール」としては、例えば、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—インデニル、 2—ァンスリルなどが挙げられる。なかでも、フエニルなどが好ましい。

「置換基を有していてもよい C₇_₁₉ァラルキル」における「C₇— ₁₉ァラルキル」としては、例えば、ベンジル、フエネチル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2，2—ジフエニルェチル、 3— フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチルなどが挙げられる。なかでもべンジルなどが好ましい。

「置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリール一カルボニル」における「C₆_₁₄ァリール—カルボニル」としては、例えば、ベンゾィル、 1 _ナフトイル、 2—ナフトイルなどが挙げられる。

「置換基を有していてもよい 5 ないし 10員芳香族複素環基」における「5ないし 10 員芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の（単環式または 2環式)芳香族複素環基が挙げられる。具体的には、例えば、 2—または 3—チェニル； 2— , 3—または 4—ピリジル； 2—または 3—フリル； 2— , 4—または 5—チアゾリル； 2— , 4—または 5—ォキサゾリル； 1—, 3—または 4—ピラゾリル； 2—ビラジニル； 2— , 4—または 5 —ピリミジニル； 1一， 2—または 3—ピロリル； 1 ^，2—または 4—ィミダゾリル； 3—または 4—ピリダジニル； 3—イソチアゾリル； 3—イソォキサゾリル； 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 1 , 2 , 4—才キサジァゾ一ルー 3—ィル； 2 一， 3— , 4— , 5—または 8 _キノリル； 1—, 3—，4—, 5—， 6—，7—または 8—イソキノリル； 1—, 2—，3— , 4—， 5— , 6—または 7—ィンドリル； 1一， 2— , 4—または 5—イソインドリル； 1—， 5—または 6—フ夕ラジニル，' 2 _，3—または 5—キノキサリニル； 2—， 3—， 4—，5—または 6 _ベンゾフラニル； 2—， 4一， 5—または 6—ベンゾチアゾリル； 1一， 2—， 4— , 5—または 6—べンズイミダゾリルなどが挙げられる。

前記「置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリール」、「置換基を有していてもよい C₇_₁₉ァラルキル」、「置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリール一カルボ二ル」および「置換基を有していてもよい 5 ないし 10員芳香族複素環基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 _₃アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい C₃— ₆シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい — ₆ アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい - 6アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一 — 6アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルアミノ、ブチルァミノなど）、ジ一 _₆アルキルアミノ

(例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ェチルメチルァミノなど）、ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ハロゲン化されていてもよい —₆アルキル一カルボニル、 — ₆アルコキシーカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニルなど）、モノー —₆アルキル一力ルバモィル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど）、ジー — ₆アルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルスルホ二ル、ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル—カルボキサミド、 _₆アルコキシ一カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、ェトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、 _₆アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）、一 6アルキル—カルボニルォキシ（例、ァセトキシ、プロパノィルォキシなど）、（^_₆アルコキシ—カルボニルォキシ（例、メトキシカルボ二ルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシなど）、モノ— (^_₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシなど）、ジ _ _₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシなど）などが挙げられる。置換基の数は、例えば 1 ないし 5 個、好ましくは 1 ないし 3個である。置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一であつても異なっていてもよい。

ここで、「ハロゲン化されていてもよい Ci— ₆アルキル」としては、前記「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」として例示したものが用いられる。

「ハロゲン化されていてもよい c₃ _ ₆シクロアルキル」、「ハロゲン化されていてもよい _₆アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよい Ci— ₆アルキルチォ」、「ハロゲン化されていてもよいー₆アルキル一カルボ二ル」、「ハロゲン化されていてもよい —₆アルキルスルホニル」、「ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル一カルボキサミド」としては、前記「置換基を有していてもよい（^_₆アルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。

R¹および R²は、同一または異なって、好ましくは、 _₆アルキル；さらに好ましくは、メチル、ェチル、プロピル；特に好ましくはメチルである。

一般式（I ) 中、 Qで示される「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サ一」とは、主鎖の原子が 1ないし 6個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。

「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サー」としては、例えば一 0—、 — S―、 —CO—、 —SO—、一 S0₂—、 -NR⁶- (R⁶は水素原子、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル—カルボニル、ハロゲン化されていてもよい ₆アルキルスルホニル）およびハロゲン化されていてもよい 2価の _₆非環式炭化水素基から選ばれる 1ないし 3個からなる 2 価基などが挙げられる。

ここで、「ハロゲン化されていてもよい ₆アルキル」としては、前記「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」として例示したものが用いられる。

「ハロゲン化されていてもよい ₆アルキル一カルボニル」、「ハロゲン化されていてもよい —₆アルキルスルホニル」としては、それぞれ前記「置換基を有していてもよい _₆アルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。

「ハロゲン化されていてもよい 2価の _₆非環式炭化水素基」における「2価の {^_₆非環式炭化水素基」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3 個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）をそれそれ有していてもよい

( 1 ) (^ー₆アルキレン（例えば、一 C¾—、一 CF₂—、一（C¾)₂—、一（CH₂)₃—、一 (C¾)₄—、 _ (CH₂)₅—、一（C¾)₆—、一 CH(CH₃)—、一 C(CH₃)₂—、 — CH(CF₃)—、

— CH(CH₃)C¾—、 — C(CH₃)₂CH₂—、一（CH(C ) )₂—、一（CF₂)₂—、 — (C¾)₂ C(C¾)₂—、 —（C¾)₃ C(CH₃)₂—など）；

(2) C₂— ₆アルケニレン（例えば、 — CH=CH—、一 C¾— CH=CH―、 — CH₂— CF = CH 一、 — C(CH₃)₂— CH = CH—、 — C¾— CH=CH— C¾一、一 CH₂— C¾— CH=CH―、 -CH =CH— CH-CH -、 — CH=CH— C¾— CH₂— C¾—など）；

(3) C₂一 ₆アルキニレン、（例えば、一 C≡C一、 _CH₂— C≡C―、一 C¾一 C≡C一 CH₂— C¾—など）などが挙げられる。

該「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サ一」の好適な例としては、

( 1 ) 1 ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい ₆アルキレン（例えば、一 C¾—、一 CF₂—、一（C¾)₂—、一（C¾)₃—、一（C¾)₄一、一（CH₂)₅—、 ― (C¾)₆ 一、一 CH(CH₃)—、 ― C(CH₃)₂—、 ― CH(CF₃) -、 ― CH(C¾)C¾—、一 C(C¾)₂C¾—、一（CH(C ) )₂—、一（CF₂)₂—、一（C¾)₂ C(C¾)₂—、一（C¾)₃ C(CH₃)₂—など）； (2) 1 ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C₂— ₆アルケニレン（例えば、 — CH = CH—、 — C¾— CH = CH―、 -CH₂-CF = CH-s — C(CH₃)₂— CH = CH—、 -C¾一 CH=CH— CH₂—、 — CH₂— CH₂— CH=CH -、 -CH=CH— CH = CH―、 — CH=CH 一 CH₂— C¾_CH₂—など）；

(3) 1 ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C₂_₆アルキニレン（例えば、一 Cョ C一、 _CH₂_C≡C―、一 CH₂— C≡C一 CH₂— C¾_など）；

(4) ― (CH₂)_wl0(Cn₂₍/_w2—、一 (C¾)_wlS(C¾)_w2—、

― (C¾)_W1C0(CH₂)_W2—、 ―（CH₂)_wlS0(CH₂)_w2_、

— (Cn_{2 wl}S0₂(Ch₂)_w2—、 ^— (Cn_{2 w}iNn, (CH₂)_w2—；

(5) ― (C¾)_w3C0NR⁶(CH ₄—、 -(C¾)_w3NR⁶C0(CH₂)_w4-,

― (CH₂)_W3S0₂NR⁶(C )_W4—、 _(CH₂)_w3im⁶S0₂(C )_w4—、

_(C¾)_W3C00(CH₂)_W4- ；

(6) -(C¾)_w5NR⁶C0NR^6b(CH₂)_w6-；

(R⁶は前記と同意義を；11⁶¹⁵は R⁶と同意義を； wlおよび w2は 0ないし 5の整数を、かつ wl+w2が 0ないし 5を； w3および w4は 0ないし 4の整数を、かつ w3 + が 0ないし 4を； w5および w6は 0ないし 3の整数を、かつ w5+w6が 0ないし 3を示す）などが挙げられる。

Qで示される「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一」は、好ましくは（^_₂ アルキレン（例えば、 _CH₂—、 ―（C¾)₂_など）、一（C¾)_wlC0(CH₂)_w2—、 ― (C¾)_w3C00(CH₂)_w4-、 ―（CH₂)_w3M⁶C0(C¾)_w4—、 ―（CH₂)_wlS0₂(C¾)_w2— (記号は前記と同意義）；さらに好ましくは一（C¾)_wlC0(C¾)_w2—、 - (C¾)_w3C00(CH₂)_w4- (記号は前記と同意義）などである。

Qは、好ましくは結合手、（^_₂アルキレン（例えば、 ― CH₂—、 _(CH₂)₂—など）、 _ (C¾)_wlC0(C¾)_w2—、 ― (C¾)_w3C00(C¾)_w4—、 ― (CH₂)_w3M⁶C0(C¾)_w4—、一（C¾)_wlS0₂(CH₂)_w2— （記号は前記と同意義）；さらに好ましくは結合手、 — (CH₂)_wlC0(C¾)_w2—、. ―（C¾)_w3C00(CH₂)_w4— (記号は前記と同意義）などであり、とりわけ一 CO—が好ましい。一般式（I ) 中、 Yは結合手または— C H ₂— Y ' — （Υ，は結合手または主鎖の原子数 1ないし 5のスぺ一サーを示す）を示す。

ここで、 Y ' で示される「主鎖の原子数 1ないし 5のスぺ一サ一」としては、前記 Qで示される「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サ一」のうち、主鎖の原子が 1ないし 5個のスぺ一サ一が挙げられる。

「主鎖の原子数 1ないし 5のスぺ一サー」としては、例えば— 0—、 — S—、 — CO—、 — SO—、 — S0₂—、一 NR^6a— (R^6aは前記 R⁶と同意義）およびハロゲン化されていてもよい 2価の _₆非環式炭化水素基から選ばれる 1ないし 3個からなる 2価基などが挙げられる。

該「主鎖の原子数 1ないし 5のスぺ一サ一」の好適な例としては、

( 1 ) 1 ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい Ci— ₅アルキレン（例えば、一 C¾ _、一 CF₂—、一（C¾)₂—、一（C¾)₃—、 — (CH₂)₄—、一（C¾)₅—、一 CH(CH₃)—、 — C(CH₃)₂—、 — CH(CF₃)—、 — CH(C )C¾—、 — C(CH₃)₂CH₂—、 ― (CH(C¾) )₂—、一（CF₂)₂—、 — (C¾)₂ C(C¾)₂—など) ；

(2) 1 ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C₂_₅アルケニレン（例えば、 — CH = CH—、一 C¾— CH = CH―、 — CH₂— CF = CH―、 — C(C¾)₂— CH=CH―、 — C¾_CH=CH - C¾一、 — CH₂— C¾— CH=CH -、一 CH=CH_CH=CH -、 -CH = CH _CH₂— C¾-C¾—など）；

( 3) 1 ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C₂— ₅アルキニレン（例えば、一 C≡C―、一 C¾— C≡C一、一 CH₂— C≡C— C¾— C¾—など）；

(4) —(C¾)_w70(C¾)_w8-、 _ (C¾)_w7S(C¾)_w8—、

一（ C¾ )_wTC0 ( C¾ )_w8 -、 ― ( CH₂ )_w7S0 ( C¾ ) _w8 -、

— (CH₂)_w7S0₂(CH₂)_w8—、 -(C¾)_w7NR^6a(C¾)_w8-；

(5) — (C¾)_w9C0NR^6a(C¾)_wl。一、一（C¾)_w9NR^6aC0(C¾) —、

- (C¾)_w9S0₂NR^6a(CH₂)_wl0-, — (CH₂)_w9NR^6aS0₂(CH₂ —、

— (C¾)_w9C00(C¾)_wl。—；

(6 ) - (CH₂)_wllNR^6aC0NR^6c(CH₂)_wl2 -； (R^6aは前記と同意義を； R^6eは前記 R⁶と同意義を； w7および w8は 0ないし 4の整数を、かつ w7+w8が 0ないし 4を； w9および wlOは 0ないし 3の整数を、かつ w9+wl0が 0ないし 3を； wllおよび wl2は 0ないし 2の整数を、かつ + wl2が 0ないし 2を示す）などが挙げられる。

Y ' で示される「主鎖の原子数 1ないし 5のスぺ一サ一」は、好ましくは _ ₂アルキレン（例えば、一 C¾—、一(C¾)₂—など），· 一（CH₂)_w70(CH₂)_w8—；—

(C¾)_w7S(CH₂)_w8- (記号は前記と同意義）などである。

Y，は、好ましくは結合手、（^_₂アルキレン（例えば、 — C¾一、 - (CH₂)₂- など）などである。

Yは、好ましくは結合手、（^_₂アルキレン（例えば、一 CH₂—、一（C¾)₂—など）、一 c¾o—などであり、さらに好ましくは結合手または _₂アルキレン (例えば、一 CH₂_、一（CH₂)₂—など）、特に好ましくは一 C¾一である。

一般式（I ) 中、 · · ·は、単結合または二重結合を示すが、とりわけ単結合が好ましい。

一般式（ I ) 中、 T¹および T²は、それそれ隣接する^^が単結合であるとき、同一または異なって、 C (R⁵) (R⁵は水素原子、ヒドロキシまたは — ₆ァルキルを示す）または Nを、隣接する^^が二重結合であるとき、 Cを示す。

R⁵で示される「一 ₆アルキル」としては、前記 R¹および R²で示される「置換基を有していてもよい -6アルキル」において例示したものが用いられる。

R⁵は、好ましくは水素原子である。

一般式'（I ) 中、 · · ·が単結合、 Τ¹および Τ²が、同一または異なって、 C Ηまたは Νである場合が好ましい。なかでも、 Τ¹が C H、 T²が Nである場合が好ましい。

一般式（ I ) 中、 R³で示される「ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル」としては、前記 R¹と R²とが隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」として例示したものが用いられる。 R³で示される「ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル一カルボニル」および「ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルスルホニル」としては、前記 R¹および R²で示される「置換基を有していてもよい _₆アルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。

該「ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル一カルボニル」は、好ましくはァセチル、プロパノィル、ブ夕ノィル、ペン夕ノィル、へキサノィルなどであり、なかでもァセチルなどが好ましい。

該「ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルスルホニル」は、好ましくはメチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、 sec—プチルスルホニル、 tert—ブチルスルホニルなどであり、なかでもメタンスルホニル、エタンスルホニルなどが好ましい。

は、好ましくは水素原子である。

一般式（I ) 中、 R⁴で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」における「芳香族基」としては、例えば、単環式芳香族基、縮合芳香族基、環集合芳香族基などが挙げられる。

該単環式芳香族基としては、単環式芳香環から任意の 1 個の水素原子を除いてできる 1 価基が挙げられる。該「単環式芳香環」としては、例えばベンゼン環、 5または 6員芳香族複素環が挙げられる。

「5または 6員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上（例えば、 1〜3個）を含む 5 または 6 員芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、チォフェン、フラン、ピロ一ル、イミダゾ一ル、ピラゾ一ル、チアゾ一ル、イソチアゾ一ル、ォキサゾ一ル、ィソォキサゾ一ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、 1，2,4—ォキサジァゾ一ル、 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ル、 1 , 2, 4—チアジアゾ —ル、 1, 3, 4—チアジアゾール、フラザンなどが挙げられる。

「単環式芳香族基」の具体例としては、フエニル、 2—または 3—チェニル、 2 —または 3—フリル、 2— , 3—または 4—ピリジル、 2—， 4一または 5—チアゾリル、 2—， 4一または 5—才キサゾリル、 3 _または 4—ピラゾリル、 2—ピラジ二ル、 2—、 4—または 5—ピリミジニル、 1一， 2—または 3—ピロリル、 1一， 2—または 4—イミダゾリル、 3—または 4—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3— イソォキサゾリル、 1 , 2，4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル、 1 , 2，4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィルなどが挙げられる。

「縮合芳香族基」としては、縮合多環式 (好ましくは 2ないし 4環式、好ましくは 2または 3環式）芳香環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が挙げられる。該「縮合多環式芳香璟」としては、縮合多環式芳香族炭化水素、縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。

該「縮合多環式芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数 9ないし 14個の縮合多環式 ( 2または 3環式)芳香族炭化水素（例、ナフ夕レン、インデン、フルオレン、アントラセンなど）などが挙げられる。

該「縮合多環式芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個以上（例えば、 1〜4個）を含む 9ないし 14員、好ましくは 9または 10員の縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。該「縮合多環式芳香族複素環」の具体例としては、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、ベンズイミダゾ一ル、ベンズォキサゾ一ル、ベンゾチアゾ一ル、ベンズイソチアゾ一ル、ナフト [2 , 3— b]チォフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フエナントリジン、フエノチアジン、フエノキサジン、フ夕ラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾ —ル、カルボリン、ァクリジン、フエナジン、フ夕ルイミドなどが挙げられる。

「縮合芳香族基」の具体例としては、 1—ナフチル； 2—ナフチル； 2—，3—，4 —, 5—または 8—キノリル； 1一， 3— , 4— , 5— , 6— , 7—または 8—イソキノリル； 1—, 2—， 3— , 4— , 5— , 6—または 7—ィンドリル； 1一， 2—， 4一または 5—ィソィンドリル； 1一， 5—または 6—フ夕ラジニル； 2— , 3—または 5—キノキサリニル； 2— , 3— , 4— , 5—または 6—べンゾチェニル； 2—，3— , 4_ , 5—または 6— ベンゾフラニル； 2—，4一， 5—または 6—ベンゾチアゾリル； 1—, 2—，4—, 5— または 6—べンズイミダゾリルなどが挙げられる。

「環集合芳香族基」は、 2個以上 (好ましくは 2または 3個）の芳香環が単結合で直結していて、環を直結している結合の数が環系の数より 1 個少ない芳香環集合体から任意の水素原子 1個を除いた基を意味する。

該芳香環集合体としては、例えば、炭素数 6ないし 14の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素（例、ベンゼン環、ナフ夕レン環など）および 5 ないし 10 員（好ましくは 5または 6員）芳香族複素環から選ばれる 2または 3個（好ましくは 2個）で形成される芳香環集合体などが挙げられる。

芳香環集合体の好ましい例としては、例えばベンゼン、ナフ夕レン、ピリジン、ピリミジン、チォフェン、フラン、チアゾ一ル、イソチアゾ一ル、ォキサゾ一ル、 1，2,4—ォキサジァゾ一ル、 1,3,4—ォキサジァゾ一ル、 1,2,4—チアジアゾ一ル、 1,3,4—チアジアゾ一ル、キノリン、イソキノリン、インド一ル、ベンゾチオフェン、ベンズォキサゾ一ル、ベンゾチアゾ一ルおよびべンゾフランから選ばれるまたは 3個の芳香環からなる芳香環集合体が挙げられる。

「環集合芳香族基」の具体例としては、 2— , 3—または 4ービフエ二リル； 3— (1一ナフチル）一1,2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 3_(2—ナフチル）― 1,2,4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 3— (2—べンゾフラニル）ー1，2,4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 3—フエ二ルー 1，2，4_ォキサジァゾ一ル— 5—ィル； 3— (2—ベンズォキサゾリル）— 1,2, 4—ォキサジァゾ一ル一 5—ィル； 3_(3—ィンドリル）— 1,2，4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 3—（2—ィンドリル）一 1,2，4— ォキサジァゾ一ルー 5—ィル； 4—フエ二ルチアゾ一ル一2—ィル； 4— (2—ベンゾフラニル）チアゾ一ルー 2—ィル； 4—フエ二ルー 1,3—ォキサゾ一ルー 5—ィル； 5—フエ二ルーイソチアゾ一ル一4—ィル； 5—フエ二ルォキサゾ一ル一 2— ィル； 4一（2—チェニル）フエニル； 4ー（3—チェニル）フエニル； 3_(3—ピリジル）フエニル； 4一（3—ピリジル）フエニル； 6—フエニル一3—ピリジル； 5—フェニル— 1,3，4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル； 4— (2—ナフチル）フエニル； 4一 ( 2—ベンゾフラニル）フエニル； 4, 一テルフエニルなどが挙げられる。

前記した「芳香族基」のなかでも、「単環式芳香族基」および「縮合芳香族基」が好ましい。

該「単環式芳香族基」は、好ましくはフエニル、 2—または 3—チェニル、 2 一， 3—または 4—ピリジルである。

該「縮合芳香族基」は、好ましくは縮合多環式芳香族複素環基、さらに好ましくは 2—べンゾチェニル、 2—ベンゾフラニル、インド一ル一 2—ィル、インド —ルー 3—^ Γルである。

R⁴で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」における「置換基」としては、例えばォキソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 _₃アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、二トロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル、 c₆_₁₄ァリ一ルォキシ一 Ci— ₆アルキル（例、フエノキシメチルなど）、 ₆アルキル— c₆— ₁₄ァリールー c₂_₆アルケニル（例、メチルフエニルェテニルなど）、ハロゲン化されていてもよい C₃_₆シクロアルキル、置換基を有していてもよい C₇_₁₉ァラルキル、ハロゲン化されていてもよい _₆アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい — ₆ アルキルチオ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリ一ルォキシ、置換基を有していてもよい C₇— ₁₉ァラルキルォキシ、ァミノ、モノ _(^_₆アルキルァミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ、イソプロピルァミノ、プチルァミノなど）、ジー _₆アルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルァミノ、ェチルメチルァミノなど）、置換基を有していてもよい 5 ないし 7 員飽和環状アミノ、ァシル、ァシルアミノ、ァシルォキシなどが挙げられる。

R⁴で示される「芳香族基」は、上記置換基を、芳香族基の置換可能な位置に 1 ないし 5個、好ましくは 1 ないし 3個有していてもよい。また、置換基数が 2 個以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

「ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル」、「置換基を有していてもよい C₇— ₁₉ァラルキル」としては、前記「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」として例示したものが用いられる。

「ハロゲン化されていてもよい c₃— ₆シクロアルキル」、「ハロゲン化されていてもよい — ₆アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルチォ」としては、前記「置換基を有していてもよい（^_₆アルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。

前記「置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリールォキシ」における「C₆_₁₄ァリ —ルォキシ」としては、例えば、フエニルォキシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシなどが挙げられる。

前記「置換基を有していてもよい c₇_₁₉ァラルキルォキシ」における「c₇一 ₁₉ァラルキルォキシ」としては、例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、ジフェニルメチルォキシ、トリフエニルメチルォキシ、 1一ナフチルメチルォキシ、 2—ナフチルメチルォキシ、 2，2—ジフエニルェチルォキシ、 3—フヱニルプロピルォキシ、 4 _フエニルプチルォキシ、 5—フエ二ルペンチルォキシなどが挙げられる。

これら「置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリ一ルォキシ」、「置換基を有していてもよい C₇_₁₉ァラルキルォキシ」における「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリール」における「置換基」として例示したものが用いられる。置換基の数は、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1 ないし 3 個である。また、置換基数が 2 個以上の場合、各置換基は同一であっても異なつていてもよい。

前記「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ」における「5 ないし 7 員飽和環状アミノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピぺラジン一 1—ィル、ピペリジノ、ピロリジン一 1一^ fルなどが挙げられる。該「5ないし 7員飽和環状ァミノ」は、ベンゼン環と縮合していてもよい。

該「置換基を有していてもよい 5 ないし 7 員飽和環状アミノ」における「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい含窒素複素璟」における「置換基」として例示したものが用いられる。置換基の数は、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1 ないし 3個である。また、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

前記「ァシル」としては、例えば、式：一 CO— R⁷、 -CO -OR⁷, -C0-NR⁷R\ — CS— NR ⁸、 -S0₂-R⁷\ - S0-R⁷\ -S0₂-NR⁷R⁸ 〔式中、 R⁷は（i ) 水素原子、 ( ii ) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または（i i i ) 置換基を有していてもよい複素環基； R^7aは（i ) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または（ii ) 置換基を有していてもよい複素環基； R⁸は水素原子または — ₆アルキルを示し； R⁷と R⁸とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい〕で表されるァシルなどが挙げられる。

R⁷または R^7aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ァリール、ァラルキルなど）などが挙げられる。このうち、以下のような炭素数 1ないし 19個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。

a) C ₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、 sec—ブチル、 tert—プチル、ペンチル、へキシルなど）； b) C₂— ₆アルケニル（例えば、ビニル、ァリル、イソプロぺニル、 2—ブテニルなど）；

c ) C₂— ₆アルキニル（例えば、ェチニル、プロパルギル、 2—ブチニルなど）； d) C₃— ₆シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシルなど）、該 C₃— ₆シクロアルキルは、 1個のベンゼン環と縮合していてもよい；

e ) C₆— ₁₄ァリール（例えば、フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—インデニル、 2—アンスリルなど）、好ましくはフエニル；

f ) 0₇_₁₉ァラルキル（例えば、ベンジル、フエネチル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、 1 _ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2，2—ジフエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチルなど）、好ましくはベンジル。 '

「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 Ct— ₃アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、ニトロ、シァノ、ノ、ロゲン化されていてもよい _₆アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい — ₆ アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノー _₆アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ、イソプロピルァミノ、ブチルァミノなど）、ジ— ー₆アルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ェチルメチルァミノなど) 、置換基を有していてもよい 5 ないし 7 員飽和環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル一カルボニル、 _₆アルコキシ—カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニルなど）、 C₆— ₁₄ァリール一力ルボニル（例、ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2 _ナフトイルなど）、 5 ないし 6 員複素環カルボニル（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、 2—テノィル、 3 ーテノィル、 2—フロイル、 3—フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジン一 1—ィルカルボニルなど）、 C₆— ₁₄ァリールォキシ一力ルボニル（例、フエニルォキシカルボニル、 1—ナフチルォキシカルボニル、 2 一ナフチルォキシカルボニルなど）、 C₇— ₁₉ァラルキルォキシ—カルボニル（例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル、ジフヱニルメチルォキシカルボニル、トリフエニルメチルォキシカルボニル、 1—ナフチルメチルォキシカルボニル、 2—ナフチルメチルォキシカルボニル、 2，2—ジフエ二ルェチルォキシカルボニル、 3—フエニルプロピルォキシカルボニル、 4一フエニルブチルォキシカルボニル、 5—フエ二ルペンチルォキシカルボニルなど）、モノー _₆アルキル一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど）、ジー — ₆アルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチル力ルバモイル、ェチルメチルカルバモイルなど）、 C₆— ₁₄ァリ一ルー力ルバモイル（例、フエ二ルカルバモイルなど）、 5ないし 6員複素環力ルバモイル（例、モルホリノカルバモニル、ピペリジノカルバモイル、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4一ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3 _チェ二ルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルスルホニル、 C₆_₁₄ァリールスルホニル (例、フエニルスルホニル、 1 _ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニルなど）、ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル—カルボキサミド、 C₆_ ァリール—カルボキサミド（例、フエニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、 _₆アルコキシ—カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、プトキシカルボキサミドなど）、 — ₆アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）、ー₆アルキル—カルボニルォキシ（例、ァセトキシ、プロパノィルォキシなど）、 C₆_₁₄ァリ一ルーカルボニルォキシ（例、ベンゾィルォキシ、 1一ナフトイルォキシ、 2—ナフトイルォキシなど）、 Ci— ₆アルコキシ一カルボニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシなど）、モノ— _₆アルキル—力ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシなど）、ジー _₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシなど）、 C₆_₁₄ァリ一ルー力ルバモイルォキシ（例、フエルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシなど）、 5ないし 6員複素環カルボニルォキシ（例、ニコチノィルォキシなど）、 C₆— ₁₄ァリールォキシ (例、フエノキシ、ナフトキシなど）などが挙げられる。置換基の数は、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個である。置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

ここで、「ハロゲン化されていてもよい —₆アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよい Ci— ₆アルキルチオ」、「ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル一カルボニル」、「ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルスルホ二ル」、「ハロゲン化されていてもよい -₆アルキル一カルボキサミド」としては、それそれ前記「置換基を有していてもよい — ₆アルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。

「置換基を有していてもよい 5 ないし 7 員飽和環状アミノ」としては、前記「置換基を有していてもよい芳香族基」における「置換基」として例示したものが用いられる。

または R^7aで示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 14員（単環、 2環または 3環式）複素環、好ましくは（i ) 芳香族複素環、（ii ) 5 ないし 10員非芳香族複素璟または（iii ) 7ないし 10員複素架橋環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基などが挙げられる。

ここで、「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上（例えば、 1ないし 4個）を含む 5ないし 14員、好ましくは 5ないし 10員の芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、チォフェン、フラン、ピロ一ル、イミダゾ一ル、ピラゾ一ル、チアゾール、イソチアゾ一ル、ォキサゾール、イソォキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、 1,2, 4—ォキサジァゾ一ル、 1, 3，4_ォキサジァゾ一ル、 1, 2，4—チアジアゾ一ル、 1, 3, 4—チアジアゾ一ル、フラザン、ベンゾチォフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾ一ル、ベンズォキサゾ一ル、ベンゾチアゾ一ル、ベンズイソチアゾ一ル、ナフト [2, 3— b]チォフェン、フエノキサチイン、インドール、イソインドール、 1H—インダゾ一ル、プリン、 4H— キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フヱナジンフエノチアジン、フエノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が 1 ないし複数個 (好ましくは 1 または 2個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが挙げられる。

「5ないし 10員非芳香族複素環」としては、例えば、 2 _または 3—ピロリン、ピロリジン、 2—または 3—イミダゾリン、 2—ォキサゾリン、ォキサゾリジン、 2—または 3—ピラゾリン、ビラゾリジン、 2—チアゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、へキサメチレンィミン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。

「7ないし 10員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1 ]ヘプタンなどが挙げられる。

該「複素璟基」は、好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の（単環式または 2環式）複素環基である。具体的には、例えば、 2 _または 3—チェニル； 2— , 3—または 4—ピリジル； 2—または 3—フリル； 2— ，4—または 5—チアゾリル； 2— , 4—または 5—ォキサゾリル； 1—, 3 —または 4—ピラゾリル； 2—ビラジニル； 2—， 4—または 5 _ピリミジニル； 1 - , 2 _または 3—ピロリル； 1— , 2—または 4 _イミダゾリル； 3—または 4一ピリダジニル； 3—イソチアゾリル； 3—イソォキサゾリル； 1，2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5— ^ Γル； 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル； 2—， 3 _， 4—， 5—または 8—キノリル； 1—, 3—， 4— , 5—， 6—， 7—または 8 _イソキノリル； 1 ―, 2—， 3— , 4—, 5— , 6—または 7—インドリル； 1一， 2— , 4—または 5— イソインドリル； 1一， 5—または 6—フ夕ラジニル； 2— , 3—または 5—キノキサリニル； 2— , 3—， 4— , 5—または 6—ベンゾフラニル； 2— , 3—， 4—, 5 一または 6—ベンゾチェニル； 2— , 4 - , 5 _または 6—ベンゾチアゾリル； 1— ₃ 2—， 4一， 5—または 6—ベンズイミダゾリルなどの芳香族複素環基；例えば、 1 ―， 2—または 3—ピロリジニル； 1一， 2— , 4—または 5 _イミダゾリジニル； 2—または 4一イミダゾリニル； 2— , 3—または 4—ビラゾリジニル；ピベリジノ； 2—， 3 _または 4—ピペリジル； 1一または 2—ピペラジニル；モルホリノ；チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などが挙げられる。該「置換基を有していてもよい複素璟基」における「置換基」としては、前記

「置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリール」における「置換基」として例示したものが用いられる。置換基の数は、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1 ないし 3個である。置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なつていてもよい。

R⁸で示される「 _₆アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシルなどが挙げられる。

R⁷と R⁸とが隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」としては、前記 H¹ととが形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」と同様のものが用いられる。

該「ァシル」は、好ましくは、ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい ₆アルキル一カルボニル（例、ァセチルなど）、（^_₆ アルコキシ—カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニルなど）、置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリルーカルボニル（例、ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトィルなど）、置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリールォキシ一カルボニル（例、フエノキシカルボニルなど）、置換基を有していてもよい C₇__lgァラルキルォキシーカルボニル（例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニルなど）、置換基を有していてもよい 5 ないし 6 員複素環カルボニル（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、 2—テノィル、 3—テノィル、 2—フロイル、 3 —フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジン一 1— ィルカルボニルなど）、モノー _₆アルキル—力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど）、ジーアルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイルなど）、置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリール—力ルバモイル（例、フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイルなど）、置換基を有していてもよい 5 ないし 6 員複素環力ルバモイル（例、 2—ピリジルカルバモイル、 3 _ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3—チェ二ルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルスルホニル（例、メチルスルホニルなど）、置換基を有していてもよい C₆-₁₄ァリ一ルスルホニル、スルファモイルなどである。なかでも、ノ、ロゲン化されていてもよい（^_₆アルキル一カルボニル、（^_₆アルコキシ一カルボニル、置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリ一ルーカルボニル、置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリ一ルスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、 1—ナフ夕レンスルホニル、 2—ナフ夕レンスルホニルなど）などが好ましい。

なお、「置換基を有していてもよい C₆—₁₄ァリ一ルーカルボ二ル」、「置換基を有していてもよい c₆_₁₄ァリ一ルォキシ一カルボニル」、「置換基を有していてもよい c₇— ₁₉ァラルキルォキシ一カルボニル」、「置換基を有していてもよい 5 ないし 6 員複素環カルボニル」、「置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリール —力ルバモイル」、「置換基を有していてもよい 5 ないし 6 員複素環カルバモィル」、「置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリ一ルスルホニル」における「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい C₆—₁₄ァリ一ル」における「置換基」として例示したものが用いられる。置換基の数は、例えば 1ないし 5 個、好ましくは 1 ないし 3個である。また、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

前記「ァシルァミノ」としては、例えば、前記「ァシル」で 1 ないし 1 個置換されたァミノが挙げられ、好ましくは、式：一 M⁹—C0R^1Q、 -NR⁹-C00R¹⁰\ ― NR⁹- S0₂R¹⁰\ -NR⁹-C0NR^10aR^10b 〔式中、 R⁹は水素原子または —₆アルキル； R^lflは前記 R⁷と同意義； R^1Qaは前記 R^7aと同意義； R^1Dbは R⁸と同意義を示す〕で表されるァシルァミノなどが挙げられる。

で示される「 — ₆アルキル」としては、前記 R⁸で示される「(^_₆アルキル」と同様のものが挙げられる。

該「ァシルァミノ」は、好ましくは、ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい（^_₆アルキル—カルボキサミド（例、ァセチルァミノ）、置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリール—カルボキサミド（例、フエニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、ハロゲン化されていてもよい _₆アルコキシ —カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プ口ポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）などである。

なお、「置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリール—カルボキサミド」における「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリ一ル」における「置換基」として例示したものが用いられる。置換基の数は、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個である。また、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

前記「ァシルォキシ」としては、例えば、前記「ァシル」 1 個で置換されたォキシが挙げられ、好ましくは、式：一 0— C0R^u、 — 0— C00R^u、 - 0 - C0NHR¹¹ 〔式中、 R¹¹は前記 R⁷と同意義を示す〕で表されるァシルォキシなどが挙げられる。

該「ァシルォキシ」は、好ましくは、（^_₆アルキル一カルボニルォキシ（例、ァセトキシ、プロパノィルォキシ、イソブ夕ノィルォキシ、ビバロイルォキシなど）、置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリ一ルーカルボニルォキシ（例、ベンゾィルォキシ、 1一ナフトイルォキシ、 2—ナフトイルォキシなど）、ハロゲン化されていてもよい（^—₆アルコキシ一力ルポニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ、トリフルォロメトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボ二ルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシなど）、モノー _₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシなど）、ジ— (^_₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシなど）、置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリール—力ルバモイルォキシ（例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシなど）、ニコチノィルォキシなどである。

なお、「置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリール—カルボニルォキシ」、「置換基を有していてもよい c₆— ₁₄ァリール一力ルバモイルォキシ」における「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい c₆— ₁₄ァリール」における「置換基」として例示したものが用いられる。置換基の数は、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個である。また、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

R⁴で示される「置換基を有していてもよい C₃_₉シクロアルキル基」における「C₃— ₉シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロノ二ルなどが挙げられる。

該「置換基を有していてもよい c₃_₉シクロアルキル基」における「置換基」としては、例えばォキソ、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル、ハロゲン原子、 _₃アルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい C₃_₆シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい _₆アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一 _₆ァルキルァミノ、ジー — ₆アルキルァミノ、ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル一カルボニル、

(^_₆アルコキシ一カルボニル、モノー (^_₆アルキル一力ルバモイル、ジ— (^_₆ァルキル一力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルスルホニル、ホルミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル一カルボキサミド、 _₆アルコキシ一カルボキサミド、 _₆アルキルスルホニルァミノ、 _₆アルキルーカルボニルォキシ、 Ci— eアルコキシ一カルボニルォキシ、モノー (^_₆アルキルー力ルバモイルォキシ、ジー _₆アルキル一力ルバモイルォキシなどが挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい d— ₆アルキル」としては、前記 R¹と R²とが隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」として例示したものが用いられる。

前記した「ハロゲン原子」、「(^— ₃アルキレンジォキシ」、「ハロゲン化されていてもよい C₃— ₆シクロアルキル」、「ハロゲン化されていてもよい _₆アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよい（^_₆アルキルチオ」、「モノー (^_₆ アルキルァミノ」、「ジ一 — ₆アルキルァミノ」、「ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル—カルボ二ル」、「(^— ₆アルコキシ一カルボ二ル」、「モノー -₆アルキル一力ルバモイル」、「ジ— (^_₆アルキル一力ルバモイル」、「ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキルスルホ二ル」、「ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル一カルボキサミド」、「 _₆アルコキシ一カルボキサミド」、「(^_₆アルキルスルホニルァミノ」、「(^_₆アルキル一カルボ二ルォキシ」、

「(^_₆アルコキシ一カルボニルォキシ」、「モノー (^— 6アルキル—力ルバモイルォキシ」、「ジ _ —₆アルキル—力ルバモイルォキシ」としては、前記 R¹およびで示される「置換基を有していてもよい _₆アルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。

前記した置換基の数は、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1 ないし 3個である。置換基数が 2 個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい o

「置換基を有していてもよい C₃__gシクロアルキル基」の好適な例としては、例えば、シクロペンチル、シクロへキシル、 4, 4—ジメチルシクロへキシル、 4- ォキソシクロへキシルなどが挙げられる。

R⁴で示される「置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素環基」における「3ないし 9員飽和複素環基」としては、例えば炭素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上（例えば、 1ないし 3 個）を含む 3ないし 9員飽和複素環基などが挙げられる。具体的には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロビラニル、ピロリジニル、ピベリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチェニル、テトラヒドロチォピラニルなどが挙げられる。該「置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素環基」における「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい C₃— _gシクロアルキル基」における置換基と同様のものが用いられる。

該置換基の数は、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個である。置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

「置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素環基」の好適な例としては、 2—または 3—テトラヒドロフラニル； 2—、 3—または 4ーテトラヒドロビラ二ル； 1一、 2—または 3—ピロリジニル； 1—、 2—、 3—または 4ーピペリジニルなどが挙げられる。

R⁴で示される「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。

R⁴は、好ましくは「置換基を有していてもよい芳香族基」、さらに好ましくは「置換基を有していてもよい単環式芳香族基」または「置換基を有していてもよい縮合芳香族基」である。

ここで、「置換基を有していてもよい単環式芳香族基」における「単環式芳香族基」は、好ましくはフエニル、 2 —または 3 _チェニル、 2—, 3—または 4 —ピリジルである。

また、「置換基を有していてもよい縮合芳香族基」における「縮合芳香族基」は、好ましくは縮合多環式芳香族複素環基、さらに好ましくは 2—ベンゾチェ二ル、 2 —ベンゾフラニル、インド一ルー 2 —ィル、インドール一 3 Tルである。

「置換基を有していてもよい単環式芳香族基」および「置換基を有していてもよい縮合芳香族基」における「置換基」は、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルおよびハロゲン化されていてもよい（^_₆アルコキシから選ばれる 1または 2個である。

R⁴は、特に好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい _₆ァルキルおよびハロゲン化されていてもよい — ₆アルコキシから選ばれる置換基をそれぞれ 1または 2個有していてもよいフエニルまたはインドリル（好ましくはインド一ルー 2—ィル、インドール— 3—ィル）である。

とりわけ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルおよびハロゲン化されていてもよい _₆アルコキシから選ばれる置換基を 1または 2 個有していてもよいインドリルが好ましい。

化合物 (I) の好適な例としては、例えば以下の化合物が挙げられる。

1) Xが塩素原子、 X，が水素原子；

R¹および R²が同一または異なってそれぞれ _₆アルキル（好ましくはメチル）；

Qが—（C¾)_wlC0(C¾)_w2— (記号は前記と同意義）（好ましくは CO) ； Yが ₂アルキレン（好ましくは一 C¾一）；

. · .が単結合；

T¹が CHヽ T²が N；

R³が水素原子；かつ

R⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルおよびハロゲン化されていてもよい _₆アルコキシから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい縮合芳香族基（好ましくは 2—べンゾチェニル、 2—ベンソフラニル、インド一ルー 2—ィル、インドール一3—ィル）である化合物。

2) Xが塩素原子、 X，が水素原子；

R¹および R²が同一または異なってそれそれ _₆アルキル（好ましくはメチル）；

Qがー（CH₂)_wlC0(C¾)_w2— (記号は前記と同意義）（好ましくは CO) ； Yが (^-₂アルキレン（好ましくは一 CH₂— ) ；

- - 'が単結合；

T¹が CH、 T²が N；

が水素原子；かつ

R⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルおよびハロゲン化されていてもよい — ₆アルコキシから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい単環式芳香族碁（好ましくはフヱニル）である化合物。

化合物（I) の特に好適な例としては、例えば以下の化合物が挙げられる。 (2R)- N-[(l-ベンゾィル - 4-ピペリジニル）メチル ]-：!- ((3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-キノリニル） -3-(1-ィンドール- 3-ィル） -1-ォキソ -2-プロパンァミン；

(2R)- 1-((31 - 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 1 -キノリニル） -3- (1-ィンドール- 3-ィル） - N- ({1-[(1-メチル - 1-ィンドール- 2- ィル）カルボニル] -4-ピペリジニル }メチル） - 1 -ォキソ -2 -プロパンァミン； (210-卜（（311)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミン）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 卜キノリニル） -N-(U-[(5-クロ口-； I-メチル - ィンド一ル- 2-ィル）カルボ二ル] -4-ピペリジニル }メチル）-3-(1-ィンドール- 3-ィル） -1-ォキソ -2-プロパンァミン；

(2R)- :l-((3S)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 卜キノリニル） -3-(1-ィンドール- 3-ィル） -N-(U-[(1-メチル -1 -ィンドール- 2- ィル）カルボニル] -4-ピペリジニル }メチル）-1-ォキソ -2-プロパンァミン。

化合物（I) の塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N' —ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P -トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物（I ) 内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニゥム塩など、また、化合物 ( I ) 内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルェンスルホン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が挙げられる。

化合物（I ) のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I ) に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物 ( I ) に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（I ) に変化する化合物をいう。化合物（ I ) のプロドラヅグとしては、化合物（I ) のァミノがァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I ) のァミノがエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、（ 5 _メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4ーィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロィルォキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物など）；化合物（ I ) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I ) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイルィ匕、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化ざれた化合物など）；化合物（I ) のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（I ) のカルボキシル基がェチルエステル化、フエ二ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステルィ匕、フ夕リジルエステル化、（ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン _ 4—ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 ( I ) から製造することができる。

また、化合物（I ) のプロドラヅグは、広川書店 1 9 9 0年.刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I ) に変化するものであってもよい。

化合物 ( I ) の製造法について以下に述べる。

化合物（I ) は、自体公知の方法、例えば以下のスキームで示される方法あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造される。

以下のスキーム中に記載されている化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、例えば化合物（I ) の塩と同様のものなどが挙げられる。本明細書中、「室温」は、通常 0ないし 3 0 °Cを示す。

下記の各反応、例えばアルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、ウレァ化反応などは、自体公知の方法、例えば、オーガニヅク · ファンクショナル · グループ - プレノル一シヨンズ (Organic Functional Group Preparations) 第 2版、ァカデミヅクプレス社（ACADEMIC PRESS , INC. ) 1 9 8 9年刊；コンプリヘンシブ ·オーガニック · トランスフォーメーションズ (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.， 1 9 8 9年刊等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって行われる。

[スキーム 1 ]

(la)

[式中、 G¹はァミノの保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す]

G¹で示される「ァミノの保護基」としては、後述のァミノの保護基と同様のものが挙げられる。なかでも、 9—フルォレニルメトキシカルボニルなどが好ましい。

工程 1 アミド化反応

該「アミド化反応」としては、例えば下記の i)脱水縮合剤を用いる方法、 ii) カルボキシの反応性誘導体を用いる方法などが挙げられる。

i)脱水縮合剤を用いる方法

化合物（II) 、約 1〜5当量の化合物（III) 、および約 1〜2当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。

該「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド（DC C；) 、 1一ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（WSC) などが挙げられる。なかでも、 WSCが好ましい。

「不活性溶媒」としては、例えば、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒などが挙げられる。これらは二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ァセトニトリル、 DMF、ジクロロメタン、 THFなどが好ましい。

反応温度は、通常、室温が好ましい。反応時間は、通常、約 10〜24時間である。

本反応は、必要に応じ、約:！〜 1. 5当量の 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル（HOBt) および（または）約 1〜5当量の塩基の存在下に行ってもよい。該「塩基」としては、 1)例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシゥムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジドなど）、アルカリ金属またはアル力リ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム tert—ブトキシドなど）などの強塩基；

2)例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）などの無機塩基；および

3)例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジメチルァミノピリジン、 DBU (1, 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕ゥンデセ一 7—ェン）、 DBN (1, 5—ジァザビシクロ〔4. 3. 0〕ノン _5—ェン）などのアミン類、例えばピリジン、イミダゾール、 2, 6—ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。なかでも、トリエチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジンなどが好ましい。

ii) カルボキシの反応性誘導体を用いる方法

化合物（III) の反応性誘導体、約 1〜5当量（好ましくは 1〜3当量）の化合物（II) を、不活性溶媒中で反応させる。

「化合物（ΙΠ) の反応性誘導体」において、反応性誘導体としては、酸ハラィド（例、酸クロリド、酸ブロミドなど）、混合酸無水物（例、 _₆アルキル一カルボン酸、 Cト _1Qァリ一ルーカルボン酸または _₆アルキル炭酸との無水物など）、活性エステル（例、置換基を有していてもよいフヱノール、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ルまたは N—ヒドロキシスクシンィミドとのエステルなど）が挙げられる。該「置換基を有していてもよいフエノール」における「置換基」としては、ハロゲン原子、ニトロ、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキルまたはハロゲン化されていてもよい —₆アルコキシが 1ないし 5個挙げられる。「置換基を有していてもよいフエノール」の具体例としては、フエノール、ペン夕クロ口フエノール、ペン夕フルオロフエノ一ル、 p—ニトロフエノールなどが挙げられる。反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。

「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水、エステル系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもテトラヒドロフラン（T H F ) 、ァセト二トリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチルなどが好ましい。

反応温度は、約_ 2 0 〜5 0 °〇、好ましくは室温である。

反応時間は、約 5分間〜 4 0時間、好ましくは約 1 ~ 5時間である。

本反応は、必要に応じ、約 1〜 1 0当量、好ましくは約 1〜3当量の塩基の存在下に行ってもよい。

該「塩基」としては、前記「脱水縮合剤を用いる方法」において例示したものが用いられる。なかでも、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルァミン、ピリジンなどが好ましい。

また、本反応は、必要に応じ、約 0. 1〜1 当量、好ましくは約 0. 1〜0.5 当量の相関移動触媒の存在下に行ってもよい。

該「相関移動触媒」としては、例えば硫酸水素テトラプチルアンモニゥム、塩化べンジルトリエチルアンモニゥムなどの四級アンモニゥム塩が挙げられる。なかでも硫酸水素テトラプチルアンモニゥムが好ましい。工程 2 脱保護反応

本反応は、ァミノの保護基である G¹の種類により、自体公知の方法、例えばプロテクティブグループスインオーガニックシンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis) ， John Wiley and Sons 干 U ( 1 9 8 0 ) に記載の方法あるいはこれに準ずる方法にしたがって行われる。

工程 3 還元的アルキル化反応

化合物（V) と化合物（IV) とを還元的アルキル化反応に付すことによって、が水素原子である化合物（I ) 、すなわち化合物 ( l a ) を製造する。本反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。本反応により、 Yがー C H ₂— Y ' —である化合物（ I a ) が得られる。

該還元的アルキル化反応は、例えば、化合物（IV) と約 1~5 当量（好ましくは 1〜2 当量）の化合物（V) とを金属水素化物の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。

「金属水素化物」としては、例えば、水素化アルミニウム、水素化アルミニゥムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シァノ水素化ホゥ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素リチウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン錯体（例、ボラン— T H F錯塩、カテコールボランなど）、ジプチルアルミニウムヒドリド、およびこれら金属水素化物とルイス酸（例、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化コバルトなど）またはォキシ塩化リンとの混合物などが挙げられる。好ましい金属水素化物としては、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムが挙げられる。

反応温度は、用いる金属水素化物により異なるが、通常、約— 7 0 °C〜1 0 0 °C、好ましくは室温〜 8 0 °Cである。

反応時間は約 0 . 1時間〜 4 8時間である。

「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒（好ましくはェタノ一ル）、エーテル系溶媒（好ましくは THF) 、二トリル系溶媒（好ましくはァセト二トリル）、酢酸などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

また、式

[式中の記号は前記と同意義を示す] で表される化合物と化合物（IV) とを還元的アルキル化反応に付すことによって、 Yが結合手、 T¹が CH、 T¹に隣接する^^が単結合である化合物（l a) が得られる。

本反応は、前記した化合物（V) と化合物（IV) との還元的アルキル化反応と同様にして行われる。 .

工程 4 ァシル化反応またはアルキル化反応

化合物（l a) をァシル化反応またはアルキル化反応に付すことによって、 R³ がハロゲン化されていてもよい C_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよい —

₆アルキル-カルボニルまたはハロゲン化されていてもよい -₆アルキルスルホニルである化合物（I) を製造する。本反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。

i) 例えばがハロゲン化されていてもよい C_1-6アルキル-カルボニルまたはハロゲン化されていてもよい C_1-6アルキルスルホニルである化合物（I) は、ィ匕合物（la) と式（VI) ： R^3a0H (R^3aはハロゲン化されていてもよい C_1-6アルキル-カルボニルまたはハロゲン化されていてもよい Cい ₆アルキルスルホニルを示す）で表される化合物またはその反応性誘導体とを、ァシル化反応に付すことによって製造される。本反応は、前記工程 1のアミド化反応と同様にして行われる。化合物（VI) の反応性誘導体としては、前記化合物（III) の反応性誘導体として例示したものが挙げられる。

ii) 例えばがハロゲン化されていてもよい —₆アルキルである化合物（I) は、化合物（la) と式（Via) ： R³CH0 (R^3¾は水素原子またはハロゲン化されていてもよい — ₅アルキルを示す）で表される化合物とを、アルキル化反応に付すことによって製造される。本反応は、前記工程 3の還元的アルキル化反応と同様にして行われる。

が水素原子、 - · ·が単結合、 T²が Nである化合物（I) 、すなわち化合物 (lb) は、下記スキーム 2およびスキーム 3に示される方法によっても製造される。

[スキーム 2]

工程 6

[式中、 G²はァミノの保護基を、 L¹は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す]

G²で示される「ァミノの保護基」としては、後述のァミノの保護基と同様のものが挙げられる。なかでも、ァセチル、トリフルォロアセチルまたはべンジルォキシカルボニルなどが好ましい。

L¹で示される「脱離基」としては、例えば、（1) ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、（2) ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルスルホニルォキシ（例、メタンスルホニルォキシ、エタンスルホニルォキシ、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシなど）、（3) 置換基を有していてもよい C₆_₁₍₎ァリ一ルスルホニルォキシ、（4) ヒドロキシなどが挙げられる。

該「置換基を有していてもよい C₆__lflァリールスルホニルォキシ」における「置換基」としては、例えばハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい ₆ アルキル、ハロゲン化されていてもよい _₆アルコキシなどが 1〜3個挙げられる。「置換基を有していてもよい C₆— i。ァリ一ルスルホニルォキシ」の具体例としては、ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、 1—ナフタレンスルホニルォキシ、 2—ナフ夕レンスルホニルォキシなどが挙げられる _c 工程 5 還元的アルキル化反応

化合物（IV) と化合物（VI I ) とを還元的アルキル化反応に付す、本反応は、前記工程 3の還元的アルキル化反応と同様にして行われる。本反応により、 Yが — C H ₂— Y，一である化合物（VI I I) が得られる。

た、式

[式中の記号は前記と同意義を示す] で表される化合物と化合物（IV) とを還元的アルキル化反応に付すことによって、 Υが結合手である化合物（VI I I ) が得られる。

工程 6 脱保護反応

本反応は、ァミノの保護基である G²の種類により、自体公知の方法にしたがつて fわれる。

例えば、 G²がトリフルォロアセチルである場合、脱保護反応は、化合物 (VII I) と、 1〜2 0当量（好ましくは 1〜5当量）の塩基とを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。

該「塩基」としては、前記工程 1において例示したものが用いられる。塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウムなど、さらに好ましくは炭酸カリウムである。

「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアルコール系溶媒（例、メタノール、エタノールなど）、水、またはこれらの混合溶媒が好ましい。

例えば、 G²がべンジルォキシカルボニルである場合、脱保護反応は、化合物 (VIII) を、接触水素化還元反応に付すことによって行われる。

該接触水素化還元反応は、触媒の存在下、不活性溶媒中、 1〜100気圧（好ましくは 1〜5気圧）の水素圧下に行われる。

「触媒」としては、例えば、パラジウム触媒（例、パラジウム—炭素、パラジゥム—金属など）、白金触媒（例、酸化白金など）、ニッケル触媒（例、ラネー二ヅケルなど）などが挙げられる。なかでも、パラジウム—炭素が好ましい。触媒の使用量は、化合物 (VIII) に対して、通常約 0. 01〜1当量、好ましくは約 0. 01~0. 5当量である。

「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ェ一テル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアルコール系溶媒（例、メタノール、エタノールなど）などが好ましい。

反応温度は、室温〜 10 o°c、好ましくは室温である。

反応時間は、 0. 1〜24時間、好ましくは 0. 1〜5時間である。

工程 7 アミド化反応またはアルキル化反応

化合物（IX) と化合物（X) とを反応させることによって、化合物（lb) を製造する。化合物（X) 中の Qにおいて、脱離基 L¹に隣接する官能基が C0、 SO または S0₂である場合、本反応は、前記工程 1のアミド化反応と同様にして行われる。

また、化合物（X) 中の Qにおいて、脱離基 L¹に隣接する官能基が非カルボニル炭素原子である場合、本反応は、アルキル化反応によって行われる。

該アルキル化反応は、例えば化合物（IX) と、約 1〜5当量（好ましくは約 1〜2当量）の化合物（X) とを、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。

「塩基」としては、前記工程 1において例示したものが用いられる。なかでも、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウムなどが好ましい。

「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、アセトン、エタノール、ピリジン、水などが好ましい。反応温度は、一 20°C〜100°C；、好ましくは室温〜 80°Cである。

反応時間は、 0. 5時間〜 1日である。

化合物（l b) は、化合物（IX) と式（Xa) ： OHC-Q' -R⁴ (Q⁵ は、主鎖の原子数 1ないし 5のスぺーサ一を示す）で表される化合物とを反応させることによつても製造される。

Q⁵ で示される「主鎖の原子数 1ないし 5のスぺ一サ一」としては、前記 Y，として例示したものが挙げられる。 Q' で示される「主鎖の原子数 1ないし 5のスぺーサ一」としては、例えば -(C¾)_w7C0(C¾)_w8―、 —（C¾)_w9C00(C¾)_wl0— (記号は前記と同意義）などが好ましい。

本反応は、前記工程 3の還元的アルキル化反応と同様にして行われる。

[スキーム 3]

工程 8

OCN—— R⁴ (XI) N— CONH— R⁴

(Ic)

(IX)

(Id)

[式中、記号は前記と同意義を示す]

工程 8 ウレァ化反応

化合物（IX) をゥレア化反応に付すことにより、 R³が水素原子、が単結合、 T²が N、 Qが—CONH—である化合物（I) 、すなわち化合物（I c) を製造することができる。

該ゥレア化反応は、例えば化合物（IX) と、 1〜2当量の化合物（XI) (例、フエ二ルイソシァネートなど）とを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。

「不活性溶媒」としては、例えば、ェ一テル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもァセトニトリル、 Ν,' N—ジメチルホルムアミド（DM F)、アセトン、ピリジン、水などが好ましい。

反応温度は、一 20°C〜： L 00°C、好ましくは室温〜 80°Cである。反応時間は、 0. 5時間〜 1日である。

本反応は、必要に応じ、塩基の存在下に行ってもよい。該「塩基」としては、前記工程 1において例示したものが用いられる。なかでも、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリェチルァミン、ピリジンなどが好ましい。塩基の使用量は、例えば化合物（IX) に対し、触媒量〜 2当量である。

工程 9 チォゥレア化反応

化合物（IX) をチォゥレア化反応に付すことにより、 R³が水素原子、 · · · が単結合、 T²が N、 Qが— CSNH—である化合物（I)、すなわち化合物（I d) を製造することができる。

該チォゥレア化反応は、例えば化合物（IX) と、 1〜2当量の化合物（XII) (例、フエ二ルイソチオシァネ一トなど）とを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、前記ウレァ化反応と同様にして行われる。

前記した化合物（II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V) 、 (Va) 、 (VI) 、 (Via) 、 (VII) 、 (Vila) 、 (VIII) 、 (IX) 、（X) 、（Xa) 、 (XI) 、 (XII) が塩を形成し得る場合、これらの化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記化合物（I) の塩として例示したものが挙げられる。 ' また、化合物（Γ) を製造する際に原料として用いられる化合物（Π) 、 (III) 、 (V) 、 (Va) 、 (VI) 、 (Via) 、 (VII) 、 (Vila) 、 (X) 、 (Xa) 、（XI) 、（XII) は、自体公知の方法、例えば WO— A 99/52 875等に記載の方法あるいはこれに準じる方法にしたがって製造することがでぎる。

かくして得られた化合物（I) において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、ァミノ化反応、エステル化反応、ァリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。前記「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 t e rt—ブ夕ノールなどが挙げられる。

前記「ェ一テル系溶媒」としては、例えば、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン（T H F )、 1， 4—ジォキサン、 1， 2 —ジメトキシェ夕ンなどが挙げ bれる o

前記「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメ夕ン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェ夕ン、四塩化炭素などが挙げられる。

前記「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが挙げられる。

前記「アミド系溶媒」としては、例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド（D M F )、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドンなどが挙げられる。

前記「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルェチルケトンなどが挙げられる。

前記「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（D M S O ) などが挙げられる。

前記「二トリル系溶媒」としては、例えば、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどが挙げられる。

前記「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸ェチルなどが挙げられる。前記の各反応において、原料化合物が置換基としてァミノ、カルボキシ、ヒド口キシ、カルボニルを有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノの保護基としては、例えば、ホルミル、（^_₆アルキル一カルボニル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、（^_₆アルコキシ一カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニルなど）、ベンゾィル、 C₇— _lflァラルキル一カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、 C₇_₁₄ァラルキルォキシ—カルボニル（例、ベンジルォキシカルボニル、 9一フルォレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フ夕ロイル、 N , N—ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフエニルシリル、 tert—プチルジメチルシリル、 tert—プチルジェチルシリルなど）、 C₂-₆アルケニル（例、 1ーァリルなど）などが挙げられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 Gi— ₆アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。

カルボキシの保護基としては、例えば、 C ₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 tert—ブチルなど）、 C₇— _u 7ラルキル（例、ベンジルなど）、フエニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフエニルシリル、 tert—プチルジメチルシリル、 tert— プチルジェチルシリルなど）、 C₂一 ₆アルケニル (例、 1ーァリルなど）などが挙げられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 ₆アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。

ヒドロキシの保護基としては、例えば、 C ₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 tert—ブチルなど）、フエニル、トリチル、 C₇一 ₁₍₎ァラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、 Cい ₆アルキル—カルボニル (例、ァセチル、プロピオニルなど）、ベンゾィル、 C₇__1Dァラルキル一カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、 2—テトラヒドロビラニル、 2—テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフエニルシリル、 tert—プチルジメチルシリル、 tert—プチルジェチルシリルなど）、 C₂_₆アルケニル（例、 1—ァリルなど）などが挙げられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、一 ₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピルなど）、（^_₆アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。カルボニルの保護基としては、例えば、環状ァセタール（例、 1 , 3 —ジォキサンなど）、非環状ァセタール（例、ジー Ct— ₆アルキルァセタールなど）などが挙げられる。

また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブグル一プスインオーガニックシンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis) , John Wi ley and Sons 刊（ 1 9 8 0 ) に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フエ二ルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルョ一ジド、トリメチルシリルプロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。

化合物（I ) は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、化合物（I ) の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次のェ程の原料として供されてもよい。

また、化合物（I ) は、水和物でも非水和物であってもよい。

化合物（I ) が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（I ) として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物 ( I ) に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（I ) に包含される。

光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。

光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジァステレオマ一法等が用いられる。 1 ) 分別再結晶法

ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（+ ) —マンデル酸、（一）一マンデル酸、（+ ) —酒石酸、（―） —酒石酸、（+ ) — 1一フヱネチルァミン、 (―) —1ーフエネチルァミン、シンコニン、（一）一シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。

2) キラルカラム法

ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、 ENANT I 0-0 VM (ト —ソ一社製）あるいは、ダイセル社製 CH I RALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ァセトニトリル、トリフルォロ酢酸、ジェチルァミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィ —の場合、 CP— Chi ras i l— DeX CB (ジ一エルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。

3) ジァステレオマ一法

ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物 (I) が分子内にヒドロキシまたは 1, 2級ァミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、 MTPA 〔ひ—メトキシ—α— (トリフルォロメチル）フヱニル酢酸〕、（一）ーメントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオマ一が得られる。一方、化合物 (I) がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジァステレオマ一が得られる。分離されたジァステレオマ一は、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。

化合物（I) は、 3— （インド一ルー 3—ィル）プロパノィル基における 2位に光学活性中心を有し、該光学活性中心において（R)体と（S)体とが存在する。このうち、（R)体が好ましい。

また、化合物（I) は、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン基における 3 位に光学活性中心を有し、該光学活性中心において（R)体と（S)体とが存在する。化合物（I) は、（R)体または（S)体のいずれかであることが好ましい。このうち、（R)体が好ましい。

化合物 (I) は、優れたソマトス夕チン受容体結合阻害作用（すなわち、ソマトス夕チン受容体作動作用および拮抗作用）を有する。ここで、ソマトス夕チン受容体としては、例えばソマトス夕チンサブタイプ 1、 2、 3、 4、 5などが挙げられる。とりわけ、化合物（I) は、選択的なソマトス夕チンサブタイプ 2受容体（SSTR2) 結合阻害作用、なかでもソマトス夕チンサブタイプ 2受容体作動作用を有する。

すなわち、化合物（I) は、ソマトス夕チンが関与する様々な細胞内情報伝達系を介して作用する。該「細胞内情報伝達系」としては、例えばアデニレ一トシクラ一ゼ、 K +チャンネル、 Ca²⁺チャンネル、蛋白質脱リン酸化、ホスホリパーゼ CZイノシトール 3 _リン酸産生系、 MAPキナ一ゼ、 Na+ZH ⁺交換系、ホスホリパ一ゼ A 2、 NF— Bなどの転写因子が関与する細胞内情報伝達系などが挙げられる。また、化合物 (I) は、ソマトス夕チンが関与する直接的または間接的な細胞増殖抑制作用またはアポトーシス作用も調節する。

さらに、化合物（I) は、毒性も低く、哺乳動物（例、ヒト、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、サル、マウス、ラヅトなど、特にヒト）の各ソマトス夕チン受容体に作用する（例えば、拮抗作用あるいは作動作用）ことにより、様々なホルモン、増殖因子、生理活性物質などの産生および（または）分泌を亢進あるいは抑制する o

該「ホルモン」としては、例えば、成長ホルモン（GH)、成長ホルモン遊離ホルモン（GHRH) 、甲状腺刺激ホルモン（TSH) 、プロラクチン、インスリン、グルカゴンなどが挙げられる。該「増殖因子」としては、例えば、インスリンライクグロースファクタ一一 1 (I GF_ 1) および血管内皮増殖因子（V EGF) などが挙げられる。該「生理活性物質」としては、例えば、バソァクテイブインテスティナルポリベプチド（VIP) 、ガストリン、グルカゴン様べプチド一 1、アミリン、サブスタンス一 P、 CCK (コレシストキニン）、ァミラ —ゼ、イン夕一ロイキンー6 ( I L- 6) 、イン夕一ロイキン一 1 (IL— 1) などのイン夕一ロイキン類、 TNF—ひなどのサイト力イン、カージォトロピンなどが挙げられる。

したがって、化合物（I) は、安全であり、前記細胞内情報伝達系の異常（例、過度の亢進または抑制を伴う疾患など）、細胞増殖制御の異常を伴う疾患、ホルモン、増殖因子、生理活性物質などの産生および（または）分泌の異常を伴う疾患、成長および免疫、胃腸、代謝機能などの亢進などに有用である。

例えば、化合物（I) は、（1) 先端巨大症、 TSH産生腫瘍、非分泌性（非機能性）下垂体腫瘍、異所性 ACT H (アドレノコルチコトロビン）産生腫瘍、髄様甲状腺癌、 V IP産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、ィンスリノ一マ、カルチノィドなどの腫瘍の治療薬、（2)糖尿病（例、インスリン依存型（I型）糖尿病、インスリン非依存型（Π 型）糖尿病など）あるいはこれらに関連した種々の疾患、すなわち糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、.糖尿病性神経障害、ドーン症候群、起立性低血圧症など）の治療薬、 (3) 高インスリン血症の改善または食欲の抑制などによる肥満、過食症などの治療薬、（4) 急性脬炎、慢性滕炎、滕臓 ·腸フィステル、出血性潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、胃酸過多症、逆流性食道炎などの治療薬、（5) へリコパクター - ピロリ菌感染に伴う様々な症状の改善剤（例、ガストリン分泌昂進の抑制剤など）、 (6) 内視鏡胆道脬管造影に伴うアミラーゼの分泌抑制剤、さらには脬臓外科手術の予後治療薬、（7) 小腸の吸収能低下、分泌昂進または消化管の運動能異常に起因する下痢（例、 S h o r t bowe 1症候群など）、癌化学療法などの薬物に起因する下痢、先天性小腸萎縮に起因する下痢、 V IP産生腫瘍などの神経内分泌腫癟に起因する下痢、 A IDSに起因する下痢、骨髄移植などに伴う対宿主移植片反応に起因する下痢、糖尿病に起因する下痢、腹腔神経叢遮断に起因する下痢、全身性硬化症に起因する下痢、好酸球増加症に起因する下痢などの治療薬、（8) ダンピング症候群、過敏性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患などの治療薬、（9)腫瘍または癌（例、甲状腺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、滕臓癌、胃癌、胆管癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、胸腺腫、腎臓癌など）、白血病（例、好塩基性白血球の白血病■慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫など）などの治療薬；該治療薬は、単独または他の制癌剤（例、夕モキシフェン、 LHRHァゴニスト、 LHRHアン夕ゴニスト、イン夕一フエロン一ひ、およびァ、イン夕一ロイキン— 2など）と併用して用いることができる、（10)肥大性心筋症、動脈硬化症、心弁膜症、心筋梗塞（特に、経皮絰管冠動脈形成術後の心解梗塞）、再血管形成の予防 ·治療薬、（11)食道静脈癌出血、肝硬変、末梢血管疾患の治療薬、 (12) 免疫系に作用する生理活性物質（例、サブスタンス P、夕ヒキニン、サィトカインなど)'の分泌の調節作用に基づき、例えば、全身性または局所性の炎症に伴う疾患（例、多発性動脈炎、リュウマチ性関節炎、乾せん、日焼け、湿疹、アレルギ一（例、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）など）の治療薬、（13) 神経調節因子の産生 ·分泌に影響を及ぼすことから、例えば、痴呆症（例、アルヅハイマー病、アルヅハイマー型老年期痴呆、血管性 ·多発性痴呆など）、精神分裂症、てんかん、うつ病、一般不安障害、睡眠障害、多発性硬化症などの治療薬、（14) 眼疾患（例、緑内障など）などの治療薬、（15) 急性バクテリア髄膜炎、急性ウィルス脳炎、成人呼吸促迫症候群、バクテリア肺炎、重症全身性真菌感染症、結核、脊髄損傷、骨折、肝不全、肺炎、アルコール性肝炎、 A型肝炎、 B型肝炎、 C型肝炎、 AIDS感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、インフルエンザ感染症、癌転移、多発性骨髄腫、骨軟化症、骨粗しよう症、骨べ一チヱット症、腎炎、腎不全、敗血症、敗血症ショック、高カルシゥム血症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、全身性エリテマト一サス、一過性脳虚血発作、アルコール性肝炎などの予防 ·治療薬として有用であり、（16) 臓器移植、火傷、創傷、脱毛症などの治癒などにも用いられ、 (17)慢性あるいは急性疼痛（例、術後疼痛、炎症性疼痛、歯痛、骨疾患（例、関節炎、リウマチ、骨粗鬆症など）にともなう疼痛）の抑制 ·緩和など、鎮痛剤としても有用である。さらに、（18)ィ匕合物 (I) に直接または適当なスぺ一サ一を介して放射性物質（例、 ¹²³ I、 ¹²⁵ I、 ¹¹¹ I nなど）を導入し、ソマトス夕チン受容体を有する腫瘍のイメージング、または、（19)化合物 (I) に直接または適当なスぺ一サ一を介して制癌剤を導入し、ソマトス夕チン受容体を有する腫瘍の夕一ゲッティングに用いることもできる。

さらに、ソマトス夕チンは、例えば、成長ホルモンの分泌に関与しており（特に SSTR2) 、化合物（I) を直接あるいは成長ホルモンの分泌を保進する目的で用いれば、成長ホルモンそれ自体と同一の効果または用途を有しうる。したがって、化合物（I) は、成長ホルモンや IGF— 1の不足に起因する疾患や症状の予防 ·治療に用いることができる。

該「成長ホルモンや I GF— 1の不足に起因する疾患 ·症状の予防 ·治療」としては、糖尿病（例、インスリン依存型（I型）糖尿病、インスリン非依存型 (II 型）糖尿病など）あるいはこれらに関連した種々の疾患、すなわち糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ドーン症候群、起立性低血圧症など）の治療；糖質コルチコィドの異化副作用の防止；骨粗鬆症の予防 ·治療；免疫系の刺激（リンパ球などの血球の増加促進、抗菌作用ゃ抗ゥィルス作用の強化）、火傷、創傷治癒の促進；骨折治療の加速；急性または慢性腎臓疾患の治療；成人あるいは幼児期の成長ホルモン不足に伴う疾患 ·症状（短身、成長遅延）の治療 ·改善；肥満症の治療；外科手術後の回復の促進；ブラーダーヴィリ症候群および夕一ナ一症候群に関連する成長遅延の改善；子宮内成長遅延および骨格形成異常の治療；末梢神経障害の治療；ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病などの治療；アルヅハイマ一病やパーキンソン病などの神経変性疾患の治療 ·予防；肺不全および換気依存症の治療；吸収不良症候群の治療；ガンまたは A IDSなどによる悪液質および蛋白喪失の改善； TPN (合計非経口栄養）の際の患者の体重増加や蛋白質付着の促進；高ィンスリン血症の治療；排卵誘発の促進；更年期障害の改善；老人の体質改善などが挙げられる。

また家畜などの哺乳動物に対しても、成長の促進、ミルク生産の増加、免疫系刺激による抗菌，抗ウィルス作用の強化、羊における羊毛成長の刺激などに有用である。

化合物（I) は、とりわけ糖尿病または糖尿病合併症の予防 ·治療薬として有用である。

前記したように、化合物（I) は選択的な SSTR 2結合阻害作用（好ましくは作動作用）を有するため、その優れたグルカゴン分泌抑制作用に基づいて、副作用のない糖尿病および糖尿病合併症（好ましくは糖尿病性腎症）の予防 ·治療薬として有用である。

化合物（I) は、.各種併用用薬剤とともに用いてもよい。

このような併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「骨粗鬆症治療薬」などが挙げられる。これらの併用用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。上記「糖尿病治療桀」としては、例えば、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、ビグアナイド剤、インスリン、 α—グルコシダ一ゼ阻害薬、 ?3 アドレナリン受容体作動薬などが挙げられる。

インスリン抵抗性改善薬としては、例えば、ピオグリ夕ゾ'ンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、トログリ夕ゾン、口シグリ夕ゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、 JTT_501、 GI— 262570、 MCC— 555、 YM 一 440、 DRF - 2593、 BM— 13— 1258、 KRP - 297、 R- 1 19702、 CS— 01 1などが挙げられる。

インスリン分泌促進薬としては、例えば、スルフォニル尿素剤が挙げられる。該スルフォニル尿素剤の具体例としては、例えば、トルプ夕ミド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミドおよびそのアンモニゥム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドなどが挙げられる。

上記以外にも、インスリン分泌促進薬としては、例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド（KAD— 1229) 、 JTT— 608などが挙げられる o

ビグアナイド剤としては、例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなどが挙げられる。

インスリンとしては、例えば、ゥシ、ブ夕の脬臓から抽出された動物インスリン；ブ夕の滕臓から抽出されたインスリンから酵素的に合成された半合成ヒトインスリン；大腸菌，イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリンなどが挙げられる。インスリンとしては、 0. 45から 0. 9 (w/w) %の亜鉛を含むィンスリン亜鉛；塩化亜鉛，硫酸プロ夕ミンおよびィンスリンから製造されるプロ夕ミンインスリン亜鉛なども用いられる。さらに、インスリンは、そのフラグメントあるいは誘導体（例、 INS-1など) であってもよい。

なお、インスリンには、超速効型、速効型、二相型、中間型、持続型など種々のものが含まれるが、これらは患者の病態により適宜選択できる。

rt—グルコシダ一ゼ阻害薬としては、例えば、ァカルボ一ス、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。

? 3アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、 AJ— 9677、 BMS- 196085、 SB— 226552、 AZ 40140などが挙げられる。

上記以外にも、「糖尿病治療薬」としては、例えば、ェルゴセット、プラムリン夕イド、レブチン、 BAY- 27-9955などが挙げられる。

上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルド一ス還元酵素阻害薬、グリケ一シヨン阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬などが挙げられる。

アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、トルレス夕ット；ェパルレス夕ヅト；イミレスタヅト；ゼナレスタヅト； S N K— 8 6 0 ；ゾポルレスタヅト；

A R I - 5 0 9 ； A S— 3 2 0 1などが挙げられる。

グリケーシヨン阻害薬としては、例えば、ピマゲジンなどが挙げられる。

プロテインキナーゼ C阻害薬としては、例えば、 NGF、 LY-333531 などが挙げられる。

上記以外にも、「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルプロス夕ジル、塩酸チアプリド、シロス夕ゾ一ル、塩酸メキシレチン、ィコサペント酸ェチル、メマンチン（memantine) 、ピマゲドリン（pimagedline； ALT- 711) などが挙げられる。

上記「抗肥満薬」としては、例えば、リパーゼ阻害薬、食欲抑制薬などが挙げられる。

リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタヅトなどが挙げられる。

食欲抑制薬としては、例えば、マジンドール、デクスフェンフラミン、フルォキセチン、シブトラミン、バイァミンなどが挙げられる。

上記以外にも、「抗肥満薬」としては、例えば、リブス夕チンなどが挙げられ o

上記「高血圧治療薬」としては、例えば、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、アンジォテンシン I I 拮抗薬などが挙げられる。

アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、カプトプリル、ェナラブリル、ァラセプリル、（塩酸）デラプリル、リジノプリル、イミダブリル、べナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル、（塩酸）マニジピンなどが挙げられる。

カルシウム拮抗薬としては、例えば、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カルジピンなどが挙げられる。カリウムチャンネル開口薬としては、例えば、レブクロマカリム、 L- 27152、 AL 0671、 NIP-121などが挙げられる.。

アンジォテンシン II 拮抗薬としては、例えば、口サルタン、カンデサルタンシレキシチル、バルサルタン、ィルベサルタン、 CS-866、 E4177などが挙げられる。

上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、 HM G— C o A還元酵素阻害薬、フィブラ一ト系化合物などが挙げられる。

HM G— C o A還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバス夕チン、シンバス夕チン、口バス夕チン、アトルバス夕チン、フルバス夕チン、リパンチル、セリバス夕チン、イタバス夕チン、 Z D— 4 5 2 2またはそれらの塩（例、ナトリウム塩など）などが挙げられる。

フイブラート系化合物としては、例えば、ベザフイブラート、クリノフィブラ —ト、クロフィブラ一ト、シンフイブラートなどが挙げられる。

上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェンなどが挙げられる。上記「抗不安薬」としては、例えば、クロルジァゼポキシド、ジァゼパム、ォキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、プロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジァゼバムなどが挙げられる。

上記「抗うつ薬」としては、例えば、フルォキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、サートラリンなどが挙げられる。

上記「骨粗鬆症治療薬」としては、例えば、ビスホスホネート系薬剤、ビ夕ミン D製剤、カルシトニン製剤、 P T H製剤、オステンなどが挙げられる。

上記以外にも、併用用薬剤としては、「他の成長ホルモン分泌を促進するホルモン（例えば、 G H R H ) 、 G H、 I G F—1」、「サイト力イン類あるいはサィトカイン作用増強剤」などが挙げられる。

前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、化合物（I ) と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（I) と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、 1) 化合物（I) と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2)化合物（I) と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 3)化合物（I) と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 4)化合物 (I) と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 5)化合物（I) と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（I) ；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

化合物（I) と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。

また、化合物 (I) を更年期障害の改善に用いる場合、例えば、ホルモン補充療法（例えば、ェストロジェン剤、ラロキシフェン、夕モキシフェンによる治療法）と併用することが出来る。

本発明の医薬組成物は、自体公知の手段に従って製造することができる。該医薬組成物は、通常、化合物（I) と薬理学的に許容される担体とを、自体公知の製剤化手段にしたがって、混合することによって製造される。

医薬組成物の剤型としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコ一ティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤（徐放性マイクロカプセルなど）などが挙げられる。化合物（I) および本発明の医薬組成物は、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。

本発明の医薬組成物中、化合物（I) の含有量は、組成物全体の 0. 1〜10 0重量％である。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、緑内障治療薬として、成人（約 60kg) に対し、経口剤として、 1回当たり、有効成分（化合物 ( I ) ) として約 0 . 1〜5 0 .0 m g、好ましくは約 1〜； L 0 0 m g、さらに好ましくは 5 ~ 1 0 O m gであり、 1日 1〜数回に分けて投与することができる。

本発明の医薬組成物の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸などが挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシゥム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。

結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセル口一スナトリウムなどが挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ一スナトリウム、カルボキシメチルス夕一チナトリウム、 L—ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる _c 溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコ一ル、マク口ゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。

溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ一ル、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。

懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル口一スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる o

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトールなどが挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。

無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。

防腐剤としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが挙げられる。本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例、実験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

以下の参考例、実施例中の「室温」は 0ないし 3 0 °Cを示し、有機層の乾燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。また、混合溶媒を用いる場合の溶媒比は、容積比を示す。

赤外吸収スペクトルは、フーリエ変換形赤外分光光度計を用い、拡散反射法で測定した。

マススペクトルは、 F A Bにより測定した。

本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。

s ：シングレット ( s i n g l e t ) d ：ダブレツ卜 (doublet)

d d ：ダ、ブノレダブレヅト (double doublet)

d t ：ダブルトリプレット ( d 0 u "b 1 e t r i O l e t

t ：トリプレヅ卜（t ripl et)

α ：クァレ千ヅ卜 lauart et")

m ：マノレチプレツ卜 (mu l t i iD l e t )

b r ：フロ > ド ibroad)

j ：力プリン〃定数 ( c o u r» 1 i n s" constant)

H z · ヘレツ (Hert z)

CD C 13 ：重クロ口ホルム

DMS 0 - ■d₆ ：重ジメチルスルホキシド

THF ：テトラヒドロフラン

DMF ： N, N—ジメチルホルムアミド

DMS 0 ：ジメチルスルホキシド

ws c —ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィド塩酸塩

^-NMR プロトン核磁気共鳴

(通常フリー体を CD Cl₃中で測定した。）

I R ：赤外吸収スペクトル

Me ：メチル

E t ：ェチル

HOB t ： 1ーヒドロキシー 1 H—ベンゾトリアゾ一ル

I PE：ジィソプロピルエーテル

参考例 1

ベンジル 4- (ジメトキシメチル） -1-ピぺリジンカルボキシレ- 卜

4-ホルミル- N-カルボべンゾキシピペリジン（4.45 g) のオルトギ酸メチル溶液（10 ml) に P-トルエンスルホン酸（10 mg) を加えた。反応液を 40 分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル /へキサン =1： 4) で精製し、標題化合物 (4.32 g) を得た。

^- MR： δ 1.08-1.35 (2Η, m), 1.53-1.86 (3H, m)， 2.74 (2H, m)， 3.35 (6H， s)， 4.02 (1H， d)， 4.20 (2H, d)， 5.12 (2H， s)， 7.35 (5H， s).

参考例 2

4- (ジメトキシメチル）ピぺリジン

ベンジル 4- (ジメトキシメチル） -1-ピぺリジンカルボキシレート（4.32 g) のメ夕ノール溶液（40 ml) に 10%パラジウム炭素（0.553 g) およびギ酸アンモニゥム（3.73 g) を加えた。反応混合液を 1 時間加熱還流した後、室温まで冷却した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残さに 10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、標題化合物を得た。

^-NMR： δ 1.06-1.32 (2Η, m)， 1.62-1.82 (3H, m), 2.57 (2H， dt), 3.09 (2H, d), 3.34 (6H, s), 4.02 (1H, d). 参考例 3

4- (ジメトキシメチル）- N-トリフルォロアセチルビペリジン

4- (ジメトキシメチル）ピぺリジン（0.947 g) のメタノール溶液（10 ml) にトリフルォロ酢酸ェチル（0.85 ml) およびトリェチルァミン（1.0 ml) を加えた。反応液を室温で 17時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した c 有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒；酢酸ェチル /へキサン =1： 1) で精製し、標題化合物（0.779 g) を得た。

-賺： d 1.18-1.44 (2H, m), 1.78-2.00 (3H, m), 2.73 (1H, t), 3.09 (1H, t), 3.37 (6H, s), 3.96-4.12 (1H₅ m), 4.04 (1H， d), 4.49-4.64 (1H, m).

参考例 4

[4- (ジメトキシメチル）- 1-ピペリジル] ( メチル -1H-ィンドール- 2-ィル）メタノン

4- (ジメトキシメチル）ピぺリジン（8.79 g) のァセトニトリル溶液（250 ml) に WSC (13.99 g)、 HOBt (9.77 g) および N-メチルインドール- 2-カルボン酸（10.64 g) を加えた。反応液を室温で 24 時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル /へキサン =1： 1) で精製し、標題化合物 (16.26 g) を得た。

-腿： δ 1.20-1.46 (2Η, m), 1.73-2.01 (3H, m)₃ 2.75-3.10 (2H, br)， 3.38 (6H, s), 3.82 (3H, s)， 4.08 (1H, d), 4.22-4.57 (2H, br), 6.59 (1H, s), 7.08-7.39 (3H₅ m), 7.41-7.63 (1H, m).

参考例 5

l-(トリフルォロアセチル）ピぺリジン- 4-カルバルデヒド

4- (ジメトキシメチル） -N-トリフルォロアセチルビペリジンの ΤΗΪ" 溶液（6 ml) に 1N塩酸（3 ml) を加えた。反応液を室温で 9時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、標題化合物 (0.611 g) を得た。

^-NMR ： δ 1.62-1.86 (2H， m), 1.94-2.14 (2H， m), 2.51-2.69 (1H， m), 3.12-3.50 (2H, m), 3.80-3.97 (1H, m), 4.11-4.28 (1H, m), 9.70 (1H, s). 参考例 6

1-[(1-メチル -1H-ィンドール- 2-ィル）カルボニル]ピぺリジン- 4-カルバルデヒ F

参考例 5と同様にして、標題化合物を得た。

-腿： δ 1.52-1.82 (2Η, m), 1.92-2.11 (2H, m)， 2.51-2.69 (1H, m: 3.17-3.39 (2H, m), 3.83 (3H， s), 4.20-4.42 (2H， m), 6.60 (1H, s), 7.10-7.19 (1H, m), 7.28-7.40 (2H, m)， 7.63 (1H, d)， 9.72 (1H， s).

参考例 7

卜 [(卜メチル -1H-ィンドール- 2-ィル）カルボ二ル]- 4-ピペリドン

4-ピペリドン '塩酸塩 '一水和物（2.3 g)のァセトニトリル（30 ml)懸濁液に、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセ- 7-ェン（2.25 ml)を室温で加え、 15 分間撹拌した。この反応液に 1-メチルインド一ル -2-カルボン酸（2.63 g)、 WSG(4.31 g)、 H0Bt(3.45 g)のァセトニトリル（30 ml)溶液を室温で加え、 2 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル /へキサン =1： 4〜酢酸ェチル）で精製し、標題化合物（3.5 g)を油状物として得た。

H - NMR ： δ 2.56 (4Η, t, J = 6.2 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.07 (4H, t, J = 6.2 Hz), 6.70 (1H, s), 7.12 ― 7.21 (IE, m)， 7.30 - 7.41 (2H, m)， 7.64 (1H, dd, J = 0.9, 7.8 Hz).

参考例 8

(2R)-;l-((3i -6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ )メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 卜キノリニル）- 3-U-ィンドール- 3-ィル） -卜ォキソ -N-(4-ピペリジニルメチル） -2-プロパンァミン

(2R)- （（311)- 6-クロ口- 3- [ (ジメチルァミノ）メチル ] - 1，2，3, 4-テトラヒド口- 1-キノリニル）- 3- ( 1 -ィンドール- 3-ィル） - 1-ォキソ -N-{ [1- (トリフルォロァセチル）- 4-ピベリジニル]メチル }- 2-プロパンァミン（206 mg) のメタノール溶液（4 ml) に 10%炭酸カリウム水溶液（2 ml) を加えた。反応液を室温で 5時間撹拌後く反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた非晶状粉末を IPEで洗浄し、標題化合物（173 mg) を得た。

IR (KBr) ： 3294, 2916, 1653, 1488, 1093, 742 cm—¹.

参考例 9

3- (卜べンゾィル -4-ピぺリジニル）プロパン酸メチル

e

3-U-ベンゾィル -4-ピベリジニル）プロパン酸（2.01 g) のメタノール（30 ml) 溶液に氷冷下塩化チォニル（1.09 g) を滴下した。この溶液を氷冷下 1 時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残さを酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、水および飽和食塩水で洗浄後乾燥した（MgS0₄) 。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製し、標題化合物（1.99 g) を無色オイルとして得た。

-賺： δ 1.20 (2H， br) , 1.58 - 1.68 (2H, m) , 1.60 ( 3H， br)， 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz ) , 2.90 (2H, br) , 3.68 (3H, s )， 3.70 ( 1H, br ) , 4.70 (1H, br)₅ 7.39 (5H, s).

参考例 10

3- (卜ベンゾィル -4-ピペリジニル）-1 -プロパノール

3-U -ベンゾィル -4-ピベリジニル）プロパン酸メチル (1.99 g)、 LiBH₄(0.24 g, 10.8 mmol)、メタノール（0.35 g, 10.8 mmol) のェ一テル溶液を 45°Cで 30分間還流した。反応溶液に氷冷下 1N 塩酸（10 ml) を加え、 10分間撹拌後、溶液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し（MgS0₄) 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1 〜酢酸ェチル）で精製して、標題化合物（1.04 g) を無色ォィルとして得た。

NMR： d 1.20 (2H, br), 1.32 ― 1.40 (2H, m), 1.47 - 1.64 (2H, m), 1.60 (3H₅ br), 2.90 (2H, br), 3.64 (2H, t₃ J = 6.4 Hz), 3.70 (1H₅ br)₃ 4.70 (1H， br), 7.39 (5H， s).

参考例 1 1

3 -（卜ベンゾィル -4-ピペリジニル）プロパナール

3 -（卜ベンゾィル -4-ピペリジニル）-卜プロパノール（1.04 g)、 2，2，6,6 -テトラメチル -1-ピペリジニルォキシフリーラジカル（0.006 g) および NaBr(0.48 g)のトルエン/酢酸ェチル /水（6/6/1) 溶液（39 ml) を氷冷下激しく撹拌しながら、 NaHC0₃ (1.06 g) および Na0Cl(5%溶液； 6.8 ml)の混合溶液 (24 ml) を 40分間かけて滴下した。反応液を氷冷下 10分間撹拌後、有機層を分離し、水層をトルエン /THF(10/1)で抽出した。抽出画分は有機層と併せて KK0.83 g)の 10% KHS0₄溶液と 10% Na₂S₂0₄の混合溶液で洗浄後、乾燥した

(MgS0₄) 。減圧下溶媒を留去し、標題化合物（0.61 g) を黄色固体として得た ( ^-NMR： δ 1.20 (2H， br)， 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.60 (3H, br), 2.35 - 2.55 (2H， m), 2.80 (2H， br), 3.70 (1H, br), 4.70 (1H， br), 7.39 (5H₅ s), 9.79 (1H, t, J = 1.6 Hz).

MASS (FAB) m/z 246 [(M+H)⁺]， 491 〖（2M+H)⁺].

実施例 1

(2R)-N-[U-ベンゾィル -4-ピペリジニル）メチル ]-卜（（3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1，2,3,4-テトラヒドロ-； L-キノリ二ル）- 3-(1-ィンド一ル -3-ィル） -卜ォキソ -2-プロパンァミン

(2R)- 1-[(31 - 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒド口- 1-キノリ二ル]- 3- (1-ィンドール- 3-ィル） -1-ォキソ -2-プロパンアミン (1.23 g)のエタノール（25 ml)溶液に、 4-ホルミル- 1-ベンゾィルビペリジン (0.78 g)を室温で加え、 15 分間撹拌した。この反応混合液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（763 mg)を室温で加えた。反応液を室温で時間撹拌後、溶媒を留去した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、テトラヒドロフラン /酢酸ェチル =1八で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した c 残さをアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル〜酢酸ェチル /エタノール = 10/1)で精製した。得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒：酢酸ェチル〜酢酸ェチル /エタノ一ル =10/1〜5/1〜3/1) で精製し、標題化合物（1.12 g)を非晶状粉末として得た。

IR (KBr)： 2910， 1615, 1487, 1435, 1275, 740, 709 cm"¹.

MASS (FAB) m/z 612 [(M+H)+〗.

以下の実施例 2〜7に記載の化合物は実施例 1と同様にして合成した。

実施例 2

4-({[(lR)-2- ((3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ )メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ-; L-キノリニル）- 1-(1-ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル]アミノ} メチル）-1-ピペリジンカルボン酸べンジル

IR (KBr)： 2917, 1687, I486, 1091, 739 cm—¹.

MASS (FAB) m/z 642.4 [(M+H)⁺].

実施例 3

( 2R ) - N- [(卜ベンジル- 4-ピペリジニル）メチル ] - 1 - ( ( 3R ) - 6 -クロ口 - 3 - [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2，3,4-テトラヒドロ- 1-キノリニル） -3- (1-ィンドール- 3- ィル） -卜ォキソ -2-プロパンァミン

IR (KBr) : 2909, 1644, 1485, 1091, 739 cm一

MASS (FAB) m/z 598.4 [(M+H)⁺〗.

実施例 4

(2R)-l-((3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-キノリニル）- 3- ( インドール- 3-ィル） -N-({卜 [(卜メチル- 1-ィンドール- 2- ィル）カルボニル 1-4-ピペリジニル }メチル）-1-ォキソ -2-プロパンァミン

IR (KBr)： 2819, 1613, 1484， 739 cm—¹.

MASS (FAB) m/z 665.4 [(M+H)⁺].

実施例 5

(2R)-:l-((3Il)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ )メチル ]-1,2,3，4-テトラヒドロ- 1 -キノリニル）- 3-(1-ィンドール- 3-ィル） -；!-ォキソ -N-{[1- (トリフルォロアセチル） -4-ピペリジニル]メチル }-2 -プロパンァミン

IR (KBr)： 3324, 2920, 1684, 1487, 1457, 1202, 1141， 743 cm"¹

実施例 6

1 -べンゾィル- N- [(IR)- 2 -（（3R)- 6-ク口口- 3 - [(ジメチルアミノ

1,2,3，4-テトラヒドロ- 1-キノリニル）- 1-(1-ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル]ピぺリジン- 4-ァミン

IR (KBr)： 2932, 1614, 1435, 1095， 742 cm"¹

MASS (FAB) m/z 598.3 [(M+H)⁺].

実施例 7

N-[(lR)-2- ((3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ )メチル ]-1，2,3,4-テトラヒドロ- 1-キノリニル） -;!-(1-ィンドール— ₃_ィルメチル）—2-ォキソェチル ]-；[- [( メチル -1-ィンドール- 2-ィル）カルボニル]ピペリジン- 4-ァミン

IR (KBr)： 2936， 1620, 1484, 1227， 740 cm"¹

MASS (FAB) m/z 651.4 [(M+H)⁺],

実施例 8

N-[(l-ベンゾィル - 4-ピペリジニル）メチル]- N-[(lR)-2-((3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1,2，3,4-テトラヒドロ- 1-キノリニル） -卜（1-インド —ル -3-ィルメチル） -2-ォキソェチル]ァセトアミド

(2R)- N-[U-ベンゾィル - 4-ピペリジニル）メチル ]-1-( (310-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-キノリニル） -3- (1-ィンドール- 3-ィル） -1-ォキソ -2-プロパンアミン（200 mg)と小リエチルミン（47 ml) のテトラヒドロフラン（10 ml)溶液に、塩化ァセチル（23 ml)を氷冷下で加え、室温で 2 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/4〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル /エタノール = 20/1)で精製した。得られた非晶状粉末を IPE/へキサンで洗浄し、標題化合物（150 mg) を得た。

IR (EBr)： 2926, 1626, 1487, 1446, 1275, 742, 709 cm—¹.

MASS (FAB) m/z 654 [(M+H)⁺]

実施例 9

(210- N- [ -ベンゾィル -4-ピベリジニル）メチル ]-l-((3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル]-1，2,3，4-テトラヒドロ- 1-キノリニル）- 3- (1-ィンド一ル- 3-ィル） -N-メチル- 1-ォキソ -2-プロパンアミン

(2R)- N- [(1-ベンゾィル -4-ピペリジニル）メチル ]-l-((3H)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル] - 1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-キノリニル） -3-(1-ィンド一ル- 3-ィル） -；!-ォキソ -2-プロパンァミン（200 mg)のァセトニトリル（15 ml)溶液に、 37%ホルマリン（0.122 ml)を室温で加え、 5 分間撹拌した。次いでこの反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（139 mg)を室温で加え、 1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/4〜酢酸ェチル）で精製した c 得られた非晶状粉末を IPE/へキサンで洗浄し、標題化合物（112 mg) を得た。 IR (KBr)： 2929, 1630, 1487, 1457, 1272, 740, 708 cm—¹.

MASS (FAB) m/z 626 [(M+H)⁺]

以下の実施例 10〜12に記載の化合物は実施例 9と同様にして合成した。

実施例 10 (2H)- 1-((3R)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ yメチル卜 1，2,3，4-テトラヒドロ- 1-キノリニル） -3- (1-ィンドール- 3-ィル） - N-メチル - N- ({1-[(1-メチル - 1 -ィンドール- 2-ィル）カルボニル] -4-ピペリジニル }メチル）-1-ォキソ -2-プロパンァミン

IR (KBr)： 2928， 1626， 1487, 1457, 1231, 739 cm"¹.

MASS (FAB) m/z 679 [(M+H)⁺]

実施例 11

(2R)-l-((3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-キノリニル） -3-(1-ィンドール— 3-ィル） - N-メチル -卜ォキソ (トリフルォロアセチル）-4-ピペリジニル]メ.チル }- 2-プロパンァミン

IR (KBr)： 3333, 1684， 1653， 1487， 1457, 1200， 1142， 743 cm"¹.

実施例 12

(2R)-:l-((3I - 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1,2,3，4-テトラヒドロ. 1 -キノリニル） -N-ェチル -3-(l-ィンドール- 3-ィル） - N-({1-[(1-メチル -1-ィンドール- 2-ィル）カルボニル] -4-ピペリジニル }メチル）-1-ォキソ -2-プロパンァミン

IR (KBr)： 2920， 1635, I486, 1457, 1228, 740 cm"¹.

MASS (FAB) m/z 693 【（M+H)+]

実施例 13

(2H)-卜（（311)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1，2，3，4-テトラヒドロ- キノリニル）- N- ({ [(5-クロ口- 1-メチル - 1-ィンドール- 2-ィル）カルボ二ル] -4-ピペリジニル }メチル）-3- (1-ィンドール- 3-ィル） -1-ォキソ -2-プロパンァミン

(21 -卜（（310- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒド口- 1-キノリニル）- 3-(1-ィンドール- 3-ィル） - ォキソ -N-(4-ピペリジニルメチル） -2-プロパンァミン（151 mg)のァセトニトリル（3 ml)および THF(3 ml)混合溶液に、 5-クロ口- 1-メチル -1H-インド一ル -2-カルボン酸（65 mg), WSC(71 mg)、 H0Bt(47 mg)を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応液に 10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル /へキサン =4： 1)で精製し、標題化合物（171 mg)を非晶状粉末として得た c IR (KBr)： 3294, 2933, 1624, 1457, 742 cm"¹.

実施例 14

(2R)-1- ((3RS)- 3- [(ジメチルァミノ）メチル卜1，2，3，4-テトラヒドロ- 1-キノリ二ル）- 3-(1-ィンドール- 3-ィル） -N- ({1-[(1-メチル - 1-ィンドール- 2-ィル）力ルボニル]- 4-ピペリジニル }メチル）-；!-ォキソ - 2-プロパンアミン

(2R)-1- [(3RS)-3- [(ジメチルァミノ )メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ-トキノリニル]- 3-(1-ィンドール- 3-ィル） -1-ォキソ -2-プロパンァミン（0.30 g)のェ夕ノール（15 ml)溶液に、 1-[U-メチル - 1H-インドール- 2-ィル）カルボニル]ピペリジン- 4-カルバルデヒド（0.324 g)を室温で加え、 15 分間撹拌した。反応混合液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（203 mg)を室温で加えた。反応液を室温で 8 時間撹拌後、溶媒を留去した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、テトラヒドロフラン/酢酸ェチル（1/1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：酢酸ェチル〜酢酸ェチル /エタノール = 20/1)で精製した。得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル〜酢酸ェチル /エタノール =10/1〜5/1)で精製し、標題化合物（0.170 g)を非晶状粉末として得た。

IR (KBr)： 2938, 1634, 1491, 1447, 1275, 1111, 741, 710 cm"¹.

MASS (FAB) m/z 631 [(M+H)⁺],

以下の実施例 15〜； 16に記載の化合物は実施例 14と同様にして合成した。

実施例 15

N - [3- (卜ベンゾィル -4-ピぺリジニル）プロピル] -N- [(lR)-2-((3i - 6-ク口口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-キノリニル） -1-(1-ィンドール- 3-ィルメチル） -2-ォキソェチル 1ァミン

IR(KBr) 3268, 2930， 1628, 1445, 1277, 741 cm"¹.

MASS (FAB) m/z 640 [(M+H)⁺].

実施例 16

(21 -卜（（31 -6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2，3，4-テトラヒドロ- 1-キノリニル）- N- ( - [(5-フルォ口- 1-メチル -1-ィンドール- 2-ィル）カルボ二ル] -4-ピペリジニル }メチル）-3-(1-ィンドール- 3-ィル） -1-ォキソ -2-プロパンァミン

IR(KBr) 3301， 2934， 1632， 1460, 1235， 743 cm

MASS (FAB) m/z 683 [(M+H)⁺].

実施例 17

(2H)-卜（（3S)- 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 1 -キノリニル） -3- (1-ィンドール- 3-ィル） -N-({1- [(卜メチル -1-ィンドール - 2- ィル）カルボ二ル]- 4-ピペリジニル }メチル）-；!-ォキソ -2-プロパンァミン

(2R)- 1- [(3S)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]- 1,2,3，4-テトラヒド口- 1-キノリニル] -3-(1 -ィンドール- 3-ィル） -1-ォキソ -2-プロパンアミン (1.52 g)のエタノール（30 ml)溶液に、 1 -[(卜メチル -ΙΗ-インド一ル -2-ィル) カルボニル]ピぺリジン- 4-カルバルデヒド（1.50 g)を室温で加え、 30 分間撹拌した。反応混合液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.94 g)を室温で加えた。反応液を室温で 12 時間撹拌後、溶媒を留去した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル〜酢酸ェチル /エタノール =20/1)で精製した。得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒：酢酸ェチル〜酢酸ェチル /エタノール =10/1~5/1)で精製し、標題化合物（0.95 g)を非晶状粉末として得た。

IR (KBr)： 2938, 1626, 1485, 1462, 1269, 1233, 1094, 739 cm—¹.

MASS (FAB) m/z 666 [(M+H)⁺].

製剤例 1

(1) 実施例 1で得られた化合物 50. Omg

(2) ラクト一ス 34. Omg

(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg-

(4) トウモロコシ澱粉（のり状） 5. Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg

(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 20. Omg

計 120. 0 m g

常法に従い上記（1) 〜（6) を混合し、錠剤機により打錠し、錠剤を得た。実験例 1

以下に本発明化合物の薬理作用を具体的に示すが、これらに限定されるものではない。なお、大腸菌を用いての遺伝子操作法は、モレキュラー ·クローニング

(Molecular Cloning) 、 1989年度版に記載の方法に従った。

( 1) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 4 (hSST 4) D

N Aのクロ一ニング

公知のヒト S S T R 4 DN Aの塩基配列〔Rohrer らヽプロシ一ジング -ォブ.ザ .ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンセズ ·ュ—エスェ— （_Proc.

Natl. Acad. Sci., USA) 90 卷、 4196-4200 頁、 1993 年〕に基づき、 DNAォリゴマ一、 S 4— 1および S 4— 2を合成した。 S 4— 1の配列は、列番号： 1)であり、 S4— 2の配列は、 5' -GGGCT CGAGCT C CT CAGAAGGTGGTGG-3 ' (配列番号： 2 )である。

鍩型としては、ヒト染色体 DNA (クロンテック社、力夕ログ番号 CL6550- 1) を用いた。該 DNA 0.5 ngに上記 DN Aオリゴマーをそれぞれ 25 pmol ずつ加え、 PfuDNAポリメラ一ゼ（ストラ夕ギ一ン（株）） 2.5単位を用いてポリメラ一ゼ連鎖反応 (PCR) を行なった。反応液組成は、 Pf uDNAポリメラーゼに添付された指示書に従った。

反応条件は、 94 °Cで 1分間、 66 °Cで 1分間、 75 °Cで 2分間を 1サイクルとして、 35サイクル繰り返した。反応液を 1%ァガ口一スゲルで電気泳動したところ、目的とするサイズ（約 1.2 kb) の DNA断片が特異的に増幅されていた。該 DNA断片をァガロースゲルから常法にしたがって回収し、 Hinc I Iサイトで開裂したプラスミド pUC 118に接続し、コンビテントセルである大腸菌（Escherichia coli) JM 109に形質転換した。該 DNA断片を含むプラスミドを有する形質転換体を選抜し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置 ALF DNAシーケンサー（フアルマシア社製）で挿入 DNA断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、前記の Rohrerらの報告に記載された配列と完全に一致した。

(2) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 4 (hSSTR4) D N Aの発現プラスミドの構築

CHO (チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現べクタ一としては、 pA KKO- 111を用いた。 pAKKO— 111 次のようにして構築した。特開平 5— 076385号公報に記載の pTB 1 17から制限酵素（Hi nd I I I) および制限酵素（Clal)処理によって SRひプロモー夕一および po 1 yA付加シグナルを含む 1.4 kb の DNA断片を得た。また、 pTB 348 (Naruo, K. et al. バイオケミカル ·アンド ·バイオフィジカル · リサーチ . コミュニケーションズ（Biochem. Biophys. Res. Gommun. ) 、 128卷、 256- 264頁（1985)) から制限酵素（Clal) および制限酵素（Sai l)処理によりジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子（dhf r) を含む 4.5 kb の DNA断片を得た。これらの: D N A断片を T 4ポリメラ一ゼ処理により末端平滑末端にした後、 T4リガ一ゼにより連結し、 pAKKO— 1 1 1プラスミドを構築した。

次に、ヒト ' S S TR4 DNA断片を有するプラスミド 5 zg を制限酵素 (Xho I) で消化した後、 1 %ァガロースゲル電気泳動を行い、ヒト . SS T R4をコードする 1.2 kb の DNA断片を回収した。そして、上記の発現べク夕一 pAKKO_ l 1 1 (5.5 kb) 1 jugを制限酵素（S a i l) で消化し、ヒト · S STR4 DNA断片を挿入するためのクロ一ニング部位を作製した。該発現べク夕ー断片と 1.2 k の DNA断片とを T 4DNAリガ一ゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌 JM 1 09に導入し、形質転換体の中からヒト · S S TR4 DN A断片がプロモ一夕一に対して順方向に揷入された発現プラスミド p A 1— 1 1— hS STR4を得た。この形質転換体を大腸菌（Escherichia coli) JM 1 09/p A- 1 - 1 1 -h S S TR 4と表示した。

(3) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 4 (hS S TR4) D の〇110 (dhf r~) 細胞への導入と発現

CHO (dhf r") 細胞 1 x 10⁶細胞を、直径 8 cm のシャーレを用いて、 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 24時間培養し、この細胞に上記で得たヒト ' S STR4 DNA発現プラスミド pA— 1— 1 1一 hS STR4、 10〃gをリン酸カルシウム法（Cell P ect Transfection Kit； Pharmacia社製）で導入した。導入 24時間後、培地を 1 0%透析ゥシ胎児血清を含むダルべッコ変法イーグル培地（DMEM) に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞 (すなわち、 d tL:f r⁺細胞）を選択した。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一細胞からクロ一ニングし、これらの細胞のソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質発現能を以下の方法で測定した。ヒト · S S T R 4受容体発現細胞株を測定用緩衝液〔50mM トリスー塩酸、 ImM EDTA、 5 mM塩化マグネシゥム、 0. 1% B SA、 0.2 mg/ml バシトラシン、 10 /g/ml ロイぺプチン、 lj g/ml ぺプス夕チン、 2 00 units/ml ァプロチニン（pH 7.5) 〕で希釈し、細胞数を 200 /1 あたり 2 X 10⁴個に調製した。 20 をチューブに分注し、 5 nM [¹²⁵1] —ソマトス夕チン一 14 ( 2000 Ci/mmol,アマシャム社製） 2〃1 を添加し、 25°C、 60分間インキュベーションじた。また、非特異的結合量（NS B) を測定するために、ソマトス夕チン一 14 ( 1 0"⁴ M) Zj l を加えたチューブもインキュベーションした。洗净用緩衝液〔50 mM トリスー塩酸、 ImM EDTA, 5 mM塩化マグネシウム（ p H 7.5 ) 〕 ( 1. 5 ml) を添加し、 GFノ Fガラス繊維ろ紙（Whatman社）でろ過、さらに同緩衝液（ 1.5 ml)で洗浄した。ろ紙の〔¹²⁵1〕をァ -カウン夕一で測定した。かくして、ソマトス夕チン結合活性の高い細胞株、 hS STR4— 1一 2を選択した。

(4) ラヅト · ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 4 (r S S T 4) DNAのクロ一ニング

公知のラヅト S S TR4 DN Aの塩基配列〔Bito. H ら、 J. Biol. Chem.、 269卷、 12722-12730 頁、 1994 年〕に基づき、 DN Aオリゴマー、 S 4— 3および S 4— 4を合成した。

S 4— 3の配列は、 5' -AAGCATGAACACGCCTGCAACTC - 3 ' (配列番号： 3 )であり、 S 4— 4の配列は、 5 ' — GGTT T TCAG AAAGTAGTGGTCTT-3⁵ (配列番号： 4)である。

錡型としては、 Sprague - Dawley ラヅトから染色体 DNAを E a s y— DNA TMK I T (インビトロゲン（Invitrogen) 社製）を用いて調製したものを使用した。該 DNA 0.5 ngに上記 D N Aオリゴマーをそれそれ 25 pmolずつ加え、 TaKaRa LAP CR K I T (タカラ（TaKaRa) 社製）を用いてポリメラ一ゼ連鎖反応を行なつた。

反応条件は、 95°Cで 30秒間、 65°Cで 2分 30秒間を 1サイクルとして、 30サイクル繰り返した。反応液を 1%ァガロースゲルで電気泳動したところ、目的とするサイズ（約 1.2 kb) の DNA断片が特異的に増幅されていた。該 DNA断片をァガロースゲルから常法にしたがって回収し、 ORIGINALT A CLONINGK IT (Invitrogen社製）のべクタ一（p CRTM2.1

(商品名））に接続し、コンビテントセルである大腸菌（Escherichia coli) J Ml 09に形質転換した。該 DNA断片を含むプラスミドを有する形質転換体を選抜し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置 A LF DNAシーケンサ一

(フアルマシア社製）で挿入 DNA断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、前記の B 0. H らの報告に記載された配列と完全に一致した。

(5) ラヅト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 4 (r SST 4) DNAの発現プラスミドの構築

CHO細胞での発現べクタ一としては、上記の pAKKO— 111を用いた。上記で得られたラヅト · SSTR4 DN A断片を有するプラスミド 5 zgを制限酵素（EcoRI) で消化し、 T4DNApo lymerase処理した後、 1 %ァガロースゲル電気泳動を行い、ラヅト · S S TR 4をコ一ドする 1.2 kb の DNA断片を回収した。そして、上記の発現べク夕一 p AKK 0— 111 (5.5kb) 1 zg を制限酵素（Cl al) で消化、 T 4 D N Apolymeraseヽおよび Alkaline Phosphatase処理し、ラヅト ' SSTR^ DNA断片を挿入するためのクローニング部位を作製した。該発現べク夕一断片と 1.2kbの DNA 断片とを T 4 DNAリガ一ゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌 JM109に導入し、形質転換体の中からラヅト · SSTR4 DNA断片がプロモ一夕一に対して順方向に挿入された発現プラスミド pAl— 11— r SSTR4を得た。この形質転換体を大腸菌（Escherichia coli) JMl 09 / A- 1 - 11— r S STR4と表示した。

(6) ラヅト ' ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 4 (r S S T 4) DNAの CHO (dhf r~) 細胞への導入と発現

CHO (dhf r— ) 細胞 1 X 10⁶細胞を、直径 8 cmのシャーレを用いて、 10%ゥシ胎児血清を含む一MEM培地（リボヌクレオシド 'デォキシヌクレオシド含有）で 24時間培養し、この細胞に、上記で得たラヅト · SSTR4 DN A発現プラスミド Ι ρΑ— 1— 11—: rSSTR4、 10 g をリン酸カルシゥム法（Cell Phect Transfection Kit； Pharmacia) で導入した。導入 2 4時間後、培地を 10%透析ゥシ胎児血清を含む — MEM培地（リボヌクレオシド 'デォキシヌクレオシド不含）培地に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞（すなわち、 dhf r+細胞）を選択した。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質発現能を上記記載のバインディングアツセィにより測定した。このようにして、ソマトス夕チン結合活性の高い細胞株、 r SSTR4-20-2 5を選択した。

(7) ソマトス夕チンレセプ夕一 4を含有する CHO細胞膜画分の調製

ヒトおよびラヅト ·ソマトス夕チンレセプ夕一 4発現 CHO細胞株、 hSST R4— 1-2、あるいは rSSTR 4— 20— 25 ( 1 x 10⁹個）を 5 mM E DT Aを添加したリン酸緩衝生理食塩水（PBS— EDTA) に浮遊させ遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネ一トバヅファー（10 mM NaHC0₃、 5 mM EDTA、 pH 7.5) を 10 ml 加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。 400 X gで 15分間遠心して得られた上清をさらに 1 00， 000 X gで 1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を 2 ml のアツセィバヅファ一 [25 mM Tr i s— HC1、 1 mM EDTA (ェチレンジァミン四酢酸）、 0.1% B S A (ゥシ血清アルブミン）、 0.25 mM PMS F (フエ二ルメチルスルホニルフルオライド）、 l〃g/ml ぺプス夕チン、 20 zg/ml ロイぺプチン、 10〃g/ml フォスフオラミドン、 pH7.5] に懸濁し、 100, 00 Oxgで 1時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び 20 mlのアツセィバヅファーに懸濁し、分注して、一80°Cで保存し、使用の都度解凍して用いた。

実験例 2

( 1) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 1 (S S TR 1) DN Aのクロ一ニング

公知のヒ卜 ' SSTRl cD N Aの塩基配列〔プロシ一ジング ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー■ォブ ·サイエンス ·ュ一エスェ一（Proc. Natl. Acad. Sci.₃ USA) , 89卷、 251— 255頁、 1992年〕に基づき、 DNAオリゴマ一 S 1— 1および S 1— 2を合成した。 81— 1の配列は、 5'—GGTC GACCTCAGCTAGGATGTTCCCCAATG-3' (配列番号： 5) であり、 S 1— 2の配列は、 5'— GGT CGAC C CGGGC T CAGA GCGT CGTGAT- 3⁵ (配列番号： 6 ) である。錶型としては、ヒト染色体 DNA (クロンテヅク社、カタログ番号 CL 6550 - 1) を用いた。該: DN AO. 5 ngに前記の DNAオリゴマーをそれそれ 25 pmo 1加え、 PfuD NAポリメラ一ゼ（ストラタジーン（株）） 2. 5単位を用いてポリメラ一ゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、該 PfuD N Aポリメラ一ゼに添付された指示書に従った。反応条件は、 94°Cで 1分間、 63°Cで 1分間、 75°Cで 2分間を 1サイクルとして、 35サイクル繰り返した。反応液を 1 %ァガロースゲルで電気泳動したところ、目的とするサイズ（約 1. 2kb) の; DNA断片が特異的に増幅されていた。該 DNA断片をァガロースゲルから常法に従って回収し、 Hi nc IIサイトで開裂した PUC118に接続し、コンビテントセルであるェシエリヒアコリ（Escherichia coli) JM109に形質転換した。該 DNA断片を含むプラスミドを有する形質転換体を選抜し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置 ALF DNAシーケンサ一（フアルマシア社製造）で挿入 DNA断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、前記の文献に記載された配列と完全に一致した。

(2) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 1 (SSTR 1) DN Aの発現プラスミドの構築

CHO (チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現べクタ一としては、 pA KKO- 111を用いた。 pAKKO— 111は次のように構築した。特開平 5 - 076385号公報に記載の pTB 1417から H i nd IIIおよび C 1 a I処理によって SRo:プロモ一夕一および p o 1 yA付加シグナルを含む 1. 4 kbの DNA断片を得た。また、 pTB 348 〔バイオケミカル ·アンド 'バイオフイジカル ' リサーチ 'コミュニケーションズ（Biochem. Biophys. Res. Commun. ) , 128, 256— 264頁， 1985年〕から Cl a I および S all処理によりジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR) 遺伝子を含む 4. 5kbの D N A断片を得た。これらの D N A断片を T 4ポリメラ一ゼ処理により末端を平滑末端にした後、 T4リガ一ゼにより連結し、 pAKKO— 111プラスミドを構築した。次に前記（1) で得られたヒト · SSTR 1 DN A断片を有するプラスミド 5 /gを制限酵素 Sal I で消化した後、 1%ァガロースゲル電気泳動を行い、ヒト · S S TR 1をコードする 1. 2 kbの DNA断片を回収した。そして、前記の発現べクタ一 pAKKO— 111 (5. 5 kb) l〃gを Sal Iで消化し、ヒト ' SSTR 1 DNA断片を挿入するためのクロ一ニング部位を作成した。該発現べク夕一断片と 1. 2 kbの DNA断片を T 4DNAリガ一ゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌 JM 109に導入し、形質転換体の中からヒト · SSTR1 DN A断片がプロモ一夕一に対して順方向に挿入された発現プラスミド p A 1—11— SSTR1を得た。この形質転換体をェシエリヒアコリ JM109/pA— 1— 11 -S S TR 1と表示する。 (3) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 1 (S STR 1) DN Aの CHO (dhf r~) 細胞への導入と発現

CHO (dhf r )細胞 1 X 10⁶細胞を、直径 8 cmのシャーレを用いて、 10%ゥシ胎児血清を含むハム: F 12培地で 24時間培養し、この細胞に前記 (2) で得たヒト · SSTR 1 cDNA発現プラスミド 1 pA— 1— 11— S STR 1、 10 z gをリン酸カルシウム法（Cell Phect Transfection Kit; Pharmacia) で導入した。導入 24時間後、培地を 10 %透析ゥシ胎児血清を含む DMEM培地に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞（すなわち、 DHF R⁺細胞）を選択した。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一細胞からクローニングし、ソマトス夕チン蛋白質活性を以下の方法で測定した。ヒト - S STRcDN A発現細胞株を測定用緩衝液〔 50 mMのトリス塩酸、 1 m Mの EDTA、 5 mMの塩化マグネシウム、 0. 1%の 3 、 0. 2mg/ 1のバシトラシン、 1 のロイぺプチン、 1 /g/mlのぺプス夕チン、 20 Ouni t s/mlのァプロチニン（pH7. 5) 〕で希釈し、細胞数を 20 当たり 2 X 1 0⁴個に調整した。 200 1をチューブに分注し、 5 nM 〔^{1 2 5} I〕ーソマトス夕チン一 1 4 ( 2 0 0 0 C i /mm o 1 , Amersham) 2 1を添加し、 25 °C、 60分間インキュベーションした。また、非特異的結合量（NSB) を測定するために、ソマトス夕チン一 14 ( 10一⁴ M) 2〃 1を加えたチューブもインキュベーションした。洗浄用緩衝液〔50m Mのトリス塩酸、 l mMの ED TA、 5 mMの塩化マグネシウム（ p H 7. 5) 〕 ( 1. 5 ml) を添加し、 GFZFガラス繊維ろ紙（Whatman社）でろ過、さらに同緩衝液（1. 5ml) で洗浄した。ろ紙の〔¹²⁵1〕をァ—カウン夕一で測定した。このようにして、ソマトス夕チン結合性の高い細胞株、 S STR 1 一 8— 3を選択した。

(4) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 2 (S STR 2) DN Aのクローニング

公知のヒト ' S S TRZ cD N Aの塩基配列〔プロシージング ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ .サイエンス 'ュ一エスェ一（Proc. Natl. Acad. Sci.₃ USA) , 89巻、 2 5 1— 25 5頁、 1 992年〕に基づき、 DNAオリゴマ一 PT— 1および PT— 2を合成した。 PT— 1の配列は、 5'— GGT C GACACCATGGACATGGCGGATGAG— 3，（配列番号： 7) であり、 PT— 2の配列は、 5'— GGT CGACAGTT CAGATACTGG TTTGG— 3，（配列番号： 8) である。ヒト下垂体 cDNA (クロンテック社、カタログ番号 7 173- 1) を踌型として用いた。.該 cDNA 1 ngに前記 DNAオリゴマーをそれぞれ 2 5 pmo 1加え、 T aqDNAポリメラ一ゼ (宝酒造（株）） 2. 5単位を用いてポリメラ一ゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、前記 TaqDNAポリメラ一ゼに添付された指示書に従った。反応条件は、 94°Cで 30秒間、 52°Cで 20秒間、 72 °Cで 60秒間を 1サイクルとして、 30サイクル繰り返した。反応液を 1 %ァガロースゲルで電気泳動したところ、目的とするサイズ（約 1. lkb) の DN A断片が特異的に増幅されていた。該 DNA断片をァガロースゲルから常法に従って回収し、 Hinc II サイトで開裂した p U C 1 18に接続し、コンビテントセルであるェシエリヒアコリ (Escherichia coli) JM 109に形質転換した。該 DNA断片を含むプラスミドを有する形質転換体を 2株（No. 5 および No.7) 選抜し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置 373 ADNAシーケンサ一（アプライドバイオシステム社製）で挿入 DNA断片の塩基配列を確認したところ、 No.5株の Sai l— B s t P I間の 770ベース断片の配列中に点変異が 1ケ所確認され、 No.7株の83七卩1ー3 11間の360ベース断片の配列中に点変異が 1ケ所確認された。そこで、 No.5株の B stPI-Sal I断片および No.7株の B s t P I 一 Sal Iを除いた残りの断片を、ァガロース電気泳動で精製し、これらをライゲ一シヨン反応で繋げたプラスミドを構築した。本プラスミドの揷入 DNA断片の塩基配列を確認したところ、前記文献に記載された配列と完全に一致した。

(5) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 2 (S S TR 2) DN Aの発現プラスミドの構築

CHO (チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現べクタ一としては、前記 (2) 記載の pAKKO— 111を用いた。前記（4) で得られたヒト · SST R2 cDNA断片を有するプラスミド 5〃gを制限酵素 Sal Iで消ィ匕した後、 1%ァガロースゲル電気泳動を行い、ヒト ■ SSTR2をコードする 1. lkb の DNA断片を回収した。そして、前記発現べクタ一 pAKKO— 111 (5. 5 kb) l〃gを Sal Iで消化し、ヒト ' SSTR2 DNA断片を挿入するためのクローニング部位を作成した。該発現べクタ一断片と 1. lkbの DNA 断片を T 4 DN Aリガーゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌 JM109に導入し、形質酝換体の中からヒト · SSTR2 DNA断片がプ口モータ一に対して順方向に揷入された発現プラスミド pACO 1を得た。この形質転換体をェシエリヒアコリ（Esherichia coli) JM 109/p AC 01 と表示する。

(6) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 2 (S ST 2) DN Aの CHO (dhf r")細胞への導入と発現

+ CHO (dhf r—) 細胞 1 X 10⁶細胞を、直径 8 cmのシャーレを用いて、 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 24時間培養し、この細胞に前記 (5) で得たヒト · S STR2 cDNA発現プラスミド pAC01、 1 0ug をリン酸カルシウム法（Cell Phect Transfection Kit; Pharmacia) で導入した。導入 24時間後、培地を 10%透析ゥシ胎児血清を含む DMEM培地に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞（すなわち、 DHFR +細胞）を選択した c さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一細胞からクローニングし、ヒト · S S TR2を高発現する細胞株、 SSTR2—HS5—9を選択した。

(7) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 3 (SSTR3) DN Aのクロ一ニング

公知のヒト · S S TR 3 cDNAの塩基配列〔モレキュラーェンドクリノロジ ― (Mol. Endocrinol.) ， 6巻， 2136— 2142頁、 1992年〕に基づき、 DN Aオリゴマー、 S3— 1および S3— 2を合成した。 S 3— 1の配列は、 5'-GGTCGACCTCAACCATGGACATGCTTCATC-3' (配列番号： 9) であり、 S3— 2の配列は、 5' -GGTCGACTTTCC CCAGGCCCCTACAGGTA-3⁵ (配列番号： 10 ) である。鍩型としては、ヒト染色体 DNA (クロンテヅク社、カタログ番号 CL 6550— 1) を用いた。該 DNA0. 5 ngに前記 DNAオリゴマーをそれそれ 25 pmo 1 加え、 Pf uDNAポリメラ一ゼ（ストラタジーン（株）） 2. 5単位を用いてポリメラ一ゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、 Pf uDNAポリメラ一ゼに添付された指示書に従った。反応条件は、 94°〇で 1分間、 63°(で1分間、 7 5°Cで 2分間を 1サイクルとして、 35サイクル繰り返した。反応液を 1%ァガロースゲルで電気泳動したところ、目的とするサイズ（約 1. 3kb) の DNA 断片が特異的に増幅されていた。塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、前記文献に記載された配列と完全に一致した。

(8) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 3 (SSTR3) DN Aの発現プラスミドの構築

CHO細胞での発現ベクターとしては、前記（2) 記載の pAKKO— 111 を用いた。前記（7) で得られたヒト · S STR3 DNA断片を有するプラスミドを制限酵素 Sal Iで消化した後、 1%ァガロースゲル電気泳動を行い、ヒト · S S TR 3をコ一ドする 1. 3 kbの DNA断片を回収した。そして、前記の発現べクタ一 p AKKO— 111 (5. 5 kb) l〃gを Sai lで消化し、ヒト ' SSTR3 DNA断片を挿入するためのクローニング部位を作成した。該発現ベクターと 1. 3 kbの DNA断片とを T 4DNAリガ一ゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌 JM109に導入し、形質転換体の中からヒト · SSTR3 DNA断片がプロモ一夕一に対して順方向に揷入された発現プラスミド p A 1—11— SSTR3を得た。この形質転換体をェシェリヒアコリ（Escherichia coli) JM109/pA- l- l 1-SSTR3 と表示する。

(9) ヒト .ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 3 (S STR3) DN Aの CHO (d f r~)細胞への導入と発現

CHO (dhf r~) 細胞 1 x 10⁶細胞を、直径 8 cmのシャーレを用いて、 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 24時間培養し、この細胞に前記 (5) で得たヒト · SSTR3 DN A発現プラスミド pA— 1— 11一 SS T 3, 10〃gをリン酸カルシウム法で導入した。導入 24時間後、培地を 1 0%透析ゥシ胎児血清を含む DMEM培地に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞（すなわち、 DHFR+細胞）を選択した。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質発現能を前記（3)記載のバインディングアツセィにより測定した。このようにして、ソマトス夕チン結合活性の高い細胞株、 S STR3- 1 5— 19を選択した。

( 10) ヒト ■ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ（S STR 5) DN Aのクロ一ニング

公知のヒト · S S T R 5 c D N Aの塩基配列〔Biochem. Biophys. Res. Commun. , 195卷， 844— 852頁、 1993年〕に基づき、 D Ν Αオリゴマ一、 S 5— 1および S 5— 2を合成した。 S 5— 1の配列は、 5'— GGTC GACCACCATGGAGCCCCTGTTCCC-3⁵ (配列番号： 1 1) であり、 S 5— 2の配列は、 5' _CCGTCGACACTCTCACAGCT TGCTGG-3' (配列番号： 12) である。銪型としては、ヒト染色体 DN A (クロンテック社、力夕ログ番号 CL 6550 - 1) を用いた。該 DNA0. 5 ngに前記 DNAオリゴマーをそれぞれ 25 pmo 1力!]え、 Pf uDNAポリメラ一ゼ（ストラ夕ジーン（株）） 2. 5単位を用いてポリメラ一ゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、 Pf uDNAポリメラーゼに添付された指示書に従った _c 反応条件は、 94°0：で1分間、 66°〇で 1分間、 75 °Cで 2分間を 1サイクルとして、 35サイクル繰り返した。反応液を 1%ァガロースゲルで電気泳動したところ、目的とするサイズ（約 1. l kb) の DNA断片が特異的に増幅されていた。前記（1) 記載の方法により該 DNA断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、前記文献に記載された配列と完全に一致した。

( 1 1) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 5 (SSTR5) D NAの発現プラスミドの構築

CHO細胞での発現べクタ一としては、前記（2) 記載の pAKKO— 1 1 1 を用いた。前記（ 10) で得られたヒト · SSTR5 DNA断片を有するブラスミド 5 /gを制限酵素 Sa l Iで消化した後、 1%ァガロースゲル電気泳動を行い、ヒト · S STR5をコードする 1. l kbの DNA断片を回収した。そして、前記の発現べクタ一 pAKKO— 1 1 1 (5. 5 kb) l〃gを S a i lで消化し、ヒト ' S STR5 DNA断片を揷入するためのクローニング部位を作成した。該発現ベクター断片と 1. 1 kbの DNA断片とを T 4DNAリガ一ゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌 JM1 09に導入し、形質転換体の中からヒト · S STR 5 DN A断片がプロモ一夕一に対して順方向に挿入された発現プラスミド pA l— 1 1一 S STR5を得た。この形質転換体をェシエリヒアコリ（Escherichia coli) JM 10 9/p A- 1 - 1 1 - S STR 5と表示する。

( 12) ヒト 'ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 5 (S S TR 5) D NAの CHO (dhf r") 細胞への導入と発現

CHO (dhf r— ) 細胞 1 X 1 0⁶細胞を、直径 8 cmのシャーレを用いて、 1 0%ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地で 24時間培養し、この細胞に前記 ( 1 1) で得たヒト · S STR5 cDNA発現プラスミド pA— 1一 1 1一 S S TR 5, 1 をリン酸カルシウム法で導入した。導入 24時間後、培地を 10%透析ゥシ胎児血清を含む DMEM培地に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞（すなわち、 DHFR+細胞）を選択した。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一細胞からクロ一ニングし、これらの細胞のソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質発現能を前記（3) 記載のバインディングアツセィにより測定した。このようにして、ソマトス夕チン結合活性の高い細胞株、 S S TR 5— 32— 4を選択した。

実験例 3 ¹²⁵1—ソマトス夕チン結合阻害率の測定

実験例 1および 2で調製した各膜画分を使って、被検物質の受容体結合阻害率 (%) を求めた。

膜画分をァヅセィ用バヅファーで希釈して、 3〃g/ml とし、チューブに 1 7 3 1 ずつ分注した。被検物質を溶解した DMSO溶液 2 Ail と、 200 pMの放射標識化ソマトス夕チン一 14 (¹²⁵ I—ソマトス夕チン一 14 ：アマシャム社製） 2 5〃1 とを同時に添加した。最大結合量を測定するために、 DMS O 2 \ と 200 pMの ¹²⁵ I—ソマトス夕チン 25〃1 とを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合を測定するために、 100 zMのソマトス夕チンの DM SO溶液 2〃1 と 200 pM の¹²⁵ I—ソマトス夕チン一 14の溶液 25 j l とを添加した反応液も同時に調製した。 25 °Cで 60分間反応させた後、ポリエチレンィミン処理したワットマングラスフィル夕一（GF— B) を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、ァ一カウン夕一を用いてろ紙上に残った¹²⁵ I— ソマトス夕チン一 14の放射活性を測定した。下式を計算して、各被検物質の結合阻害率（％) を求めた。

(TB-SB) / (TB-NSB) x 100

SB ：化合物を加えたときの放射活性

T B ：最大結合放射活性

NSB ：非特異結合放射活性

また、被検物質の濃度を変化させて阻害率を求め、結合を 50%阻害する被検物質の濃度（I C₅₀値）を Hi 11プロヅ卜より算出した。

(結果）

I C_{5 Q} (nM)

実施例番号 S S TR 2 S S TR 3 S S TR 5

4 0.08 100 500

1 7 0.1 80 500

これより、本発明の化合物 ( I) またはその塩は、ヒトおよびラヅトのソマトス夕チン受容体結合阻害作用を有することがわかる。

産業上の利用可能性

本発明化合物は、優れたソマトス夕チン受容体結合作用を有し、毒性も低い。したがって、本発明化合物は、哺乳動物の細胞内情報伝達系の異常（例、過度の亢進または抑制を伴う疾患など）、細胞増殖制御の異常を伴う疾患、ホルモン、増殖因子、生理活性物質などの産生および（または）分泌の異常を伴う疾患などに有用である。本出願は、日本で出願された特願 2000— 260890号を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。配列表フリ一テキスト

配列表配列番号： 1 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリゴヌクレオチド

配列表配列番号： 2 PCR用プライマーとして作用するよう設計されたオリゴヌクレオチド

配列表配列番号： 3 PCR用プライマーとして作用するよう設計されたオリゴヌクレオチド

配列表配列番号： 4 PCR用プライマーとして作用するよう設計されたオリゴヌクレオチド

配列表配列番号： 5 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリゴヌクレオチド

配列表配列番号： 6 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリゴヌクレオチド

配列表配列番号： 7 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリゴヌクレオチド

配列表配列番号： 8 PCR用プライマーとして作用するよう設計されたオリゴヌクレオチド

配列表配列番号： 9 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリゴヌクレオチド

配列表配列番号： 10 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリゴヌクレオチド

配列表配列番号： 11 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリゴヌクレオチド

配列表配列番号： 12 PCR用プライマーとして作用するよう設計されたオリゴヌクレオチド

Claims

請求の範囲

1 . 式

R¹および R²は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい C_l→アルキルを示すか、 R¹と R²とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成し；

Yは結合手または— C H ₂— Y ' — （Υ ' は結合手または主鎖の原子数 1ないし

5のスぺ一サ一を示す）を示し；

ま単結合または二重結合を示し；

T¹および T²は、それぞれ隣接する · . _が単結合であるとき、同一または異なつて、 C (R⁵) (H⁵は水素原子、ヒドロキシまたは（^-₆アルキルを示す）または Nを、隣接する^^ Lが二重結合であるとき、 Cを示し；

R³は水素原子、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル-カルボニルまたはハロゲン化されていてもよい _₆ァルキルスルホニルを示し；

は置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい C₃_₉シク口アルキル基、置換基を有していてもよい 3ないし 9員飽和複素環基、水素原子またはハロゲン原子を示す。 ] で表される化合物またはその塩。

2 . Xおよび X，の一方が水素原子、フッ素原子または塩素原子、他方がフッ素原子または塩素原子；

R⁴が置換基を有していてもよい芳香族基である請求項 1記載の化合物またはその塩。

3. Xがフッ素原子または塩素原子であり、 X, が水素原子である請求項 1記載の化合物またはその塩。

4. R¹および R²が同一または異なってそれぞれ _₆アルキルである請求項 1記載の化合物またはその塩。

5. Qで示される主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サ一が、一 0—、一 S—、一 CO—、 —SO—、 — S0₂—、 -NR⁶- (R⁶は水素原子、ハロゲン化されていてもよい

(^_₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい Ci— ₆アルキル一カルボニル、ハロゲン化されていてもよい —₆アルキルスルホニル）およびハロゲン化されていてもよい 2価の _₆非環式炭化水素基から選ばれる 1ないし 3個からなる 2価基である請求項 1記載の化合物またはその塩。

6. Qが— CO—である請求項 1記載の化合物またはその塩。

7. Y' で示される主鎖の原子数 1ないし 5のスぺ一サ一が、 —0—、 —S―、 — CO—、 -S0-, — S0₂—、 -NR^6a- (R^6aは水素原子、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル一カルボニル、ハロゲン化されていてもよいアルキルスルホニル）およびハロゲン化されていてもよい 2価の _₆非環式炭化水素基から選ばれる 1ないし 3個からなる 2 価基である請求項 1記載の化合物またはその塩。

8. Yが結合手または —₂アルキレンである請求項 1記載の化合物またはその塩。

9. · · ·が単結合、 T¹が CH、 T²が Nである請求項 1記載の化合物またはその

10. R³が水素原子である請求項 1記載の化合物またはその塩。

1 1. が置換基を有していてもよい単環式芳香族基である請求項 1記載の化合物またはその塩。

12. H⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキルおよびハロゲン化されていてもよい -6アルコキシから選ばれる置換基を 1または 2 個有していてもよいフエニルである請求項 1 1記載の化合物またはその塩。

5 13. H⁴が置換基を有していてもよい縮合芳香族基である請求項 1記載の化合物またはその塩。

14. R⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキルおよびハロゲン化されていてもよい — ₆アルコキシから選ばれる置換基を 1または 2 個有していてもよいィンドリルである請求項 13.記載の化合物またはその塩。 10

15. 3— (インドール— 3—ィル）プロパノィル基のプロパノィル基における 2位置換基の立体配置が Rである請求項 1記載の化合物またはその塩。

16. 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン基における 3位置換基の立体配置が Rである請求項 1記載の化合物またはその塩。

17. 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン基における 3位置換基の立体配置

15 が Sである請求項 1記載の化合物またはその塩。

18. Xが塩素原子、 X' が水素原子； R¹およびが同一または異なってそれそれ（ ₆アルキル； Qが— CO—； Yが（ ₂アルキレン； · · ·が単結合； T¹が CH、 T²が N； R³が水素原子； R⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキルおよびハロゲン化されていてもよい _₆アルコキシから選ばれ

Z0 る置換基を 1または 2個有していてもよい縮合芳香族基である請求項 1記載の化合物またはその塩。

19. (2R)- N- [(卜ペンゾィル -4-ピベリジニル）メチル ]-卜（（3 - 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-キノリニル）- 3- (1-インド —ル -3-ィル） -1-ォキソ -2-プロパンァミン；

25 (2R)-l-((3R)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2, 3, 4-テトラヒドロ- トキノリニル）—3- (1-ィンドール— 3-ィル） - N-({1- [(1-メチル -1 -ィンドール- 2- ィル）カルボニル] -4-ピペリジニル }メチル）-：!-ォキソ - 2-プロパンァミン； (2R)- 1-((3ί - 6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ）メチル ]-1,2,3, 4-テトラヒドロ- キノリ二ル）- N-(U-[(5-クロロ- 1-メチル -1-ィンドール- 2-ィル）カルボ二ル]- 4-ピペリジニル }メチル）-3-(1-ィンドール- 3-ィル） -1-ォキソ -2-プロパンァミン；

(2R)-1- ((3S)-6-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ )メチル ]-1,2,3，4-テトラヒドロ- 1-キノリニル） -3-(1-ィンドール- 3-ィル） -N- ({卜 [(卜メチル - 1-ィンドール- 2- ィル）カルボ二ル]- 4-ピペリジニル }メチル）-1-ォキソ -2-プロパンァミン；またはその塩である請求項 1記載の化合物またはその塩。

20. 請求項 1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。

2 1. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。

22. ソマトス夕チン受容体結合阻害剤である請求項 2 1記載の組成物。

23. ソマトス夕チンサブタイプ 2受容体結合阻害剤である請求項 22記載の組成物。

24. ソマトス夕チン受容体作動薬である請求項 2 1記載の組成物。

25. ソマトス夕チンサブタイプ 2受容体作動薬である請求項 24記載の組成物 c 26. 糖尿病または糖尿病合併症の予防 ·治療薬である請求項 2 1記載の組成物 c 27. 式

[式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す] で表される化合物またはその塩と- 式

[式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す] で表される化合物またはその塩とを反応させ、さらに、

i ) H³がハロゲン化されていてもよい —₆アルキルである場合、式： R^3¾CH0 [式中、 R^3¾は水素原子またはハロゲン化されていてもよい _₅アルキルを示す] で表される化合物を、

ii) がハロゲン化されていてもよい _₆アルキル-カルボニルまたはハロゲン化されていてもよい _₆アルキルスルホニルである場合、式： R^3a-0H [式中、 R^3aはハロゲン化されていてもよい — ₆アルキル-カルボニルまたはハロゲン化されていてもよい C ₆アルキルスルホニルを示す] で表される化合物またはその反応性誘導体を、それぞれ反応させることを特徴とする請求項 1記載の化合物またはその塩の製造方法。

2. 8 . ソマトス夕チン受容体結合阻害剤を製造するための、請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。

2 9 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるソマトス夕チン受容体結合阻害方法。

3 0 . 糖尿病または糖尿病合併症の予防 ·治療藥を製造するための、請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。

3 1 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病または糖尿病合併症の予防または治療方法。