WO2002012191A1 - Derives d'amines cycliques et utilisation - Google Patents

Derives d'amines cycliques et utilisation Download PDF

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Toshisada Yano
Isako Sakaguchi
Goro Katsuura
Naoki Yoshikawa
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Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to cyclic amine derivatives and uses thereof.
  • the derivative is useful as a drug such as an antiobesity drug or a drug for preventing or treating diabetes.
  • Diabetes is also generally classified as insulin-dependent (type I, IDDM) with a decrease in insulin-producing cells and insulin-independent (type II, NIDDM), which is caused by a decrease in insulin sensitivity. More than 90% of diabetics are the latter.
  • type II diabetes the blood insulin level is high, but the sensitivity of somatic cells to insulin is reduced (insulin resistance), so the uptake of blood glucose into somatic cells Is inhibited.
  • insulin resistance the thiazolidin derivatives and the like have been developed as therapeutic agents for type I diabetes that improve insulin resistance.
  • R A is aryl or heteroaryl substituted with one or more substituents, provided that at least one of R A — R B (R iS, S 0, S 0 2 , NR C, NR c S 0 2 ( R c is hydrogen or lower alkyl), or lower alkylene; R B is include groups represented by the good Ariru) be substitution);
  • X is 0, S, NR (R is chromium or lower alkyl), or a single bond;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • n is an integer from 1 to 6;
  • p represents an integer of 1 to 3.
  • An anti-obesity drug comprising a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, or a solvate thereof. 2.
  • A is one R A - is R B phenyl (R A and R B wherein as defined above) substituted with, anti-obesity agents of claim 1, wherein the.
  • R B is halogen, hydroxy, substituted with lower alkyl, halogenated lower alkyl, lower alkoxy, same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogenated lower alkoxy and phenyl, phenyl or 8.
  • R B is substituted halogen, by halogenated lower alkyl or halogenated lower an alkoxy, a phenyl or pyridyl, anti-obesity drugs mentioned above 9, wherein.
  • a preventive or therapeutic drug for diabetes comprising the compound according to any one of the above 1 to 10.
  • R 1 R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, halogenated lower alkyl, piperidyl lower alkyl, lower alkoxy, halogenated lower alkoxy, carboxy lower alkoxy, substituted Moyoi Ariru, - the R A -R B (R A S , S 0, SO NR C, N C S 0 2 (R c is hydrogen or lower alkyl), or lower alkylene; R B is Optionally substituted aryl) or optionally substituted lower alkoxy, provided that at least one of R R, R 2 and H 3 is one R A — R B ; Z 1 is CH Or N: Z 2 represents 0 or S.);
  • X is 0 or S
  • n is an integer from 0 to 4.
  • n is an integer from 1 to 6;
  • p represents an integer of 1 to 3.
  • R B is substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkyl halide, lower alkoxy, lower alkoxy halide and phenyl; 18.
  • An agent for preventing or treating diabetes comprising the compound according to any one of the above items 12 to 21.
  • X is 0 or S 0 2; n is an integer from 1 to 6; may have R 6 which may have a substituent phenyl or a substituent; R 5 is hydrogen or halogen Pyridyl (the substituent is halogen, halogenated lower alkyl or halogenated lower alkoxy), provided that X is 0; n is 3; R 5 is hydrogen and R 6 is trifluoromethylphenyl. except for)
  • a medicament comprising the compound according to the above 25 or 26.
  • An anti-obesity drug comprising the compound of the above 25 or 26.
  • a preventive or therapeutic agent for diabetes comprising the compound according to the above 25 or 26.
  • a method for preventing or treating obesity or diabetes which comprises administering the compound described in any of 12 to 21 or 25 to 26 above.
  • compound (I) has an unsaturated 5- to 7-membered, preferably 6-membered, diamine.
  • a further feature is the replacement aryl represented by A or Is that the substituted heteroaryl 'has at least one group represented by R A —R B (R A and R B are as defined above) as a substituent.
  • R A and R B are as defined above
  • a particularly preferred compound among the compounds (I) is the compound (II).
  • compound (VII) has an optionally substituted phenyloxy or an optionally substituted pyridyloxy represented by —OR 6 on the benzene ring.
  • Lower alkyl includes straight-chain or branched C1-C6 alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butylinyl, Examples include n-pentynole, i-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl and the like. Preferably, it is C1-C4 alkyl, especially methyl, ethyl, t-butyl.
  • Lower alkylene includes linear or branched C 1 -C 6 alkylene, and examples include methylene, ethylene, n-propylene, n-butylene, i-butylene, n-pentylene, n-hexylene and the like. .
  • it is a C1-C4 alkylene, especially methylene or ethylene.
  • the lower alkoxy includes the oxy bonded to the lower alkyl, and examples thereof include methoxy, ethoxy, i-propoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like, and preferably C 1 -C 4 alkoxy And especially methoxy.
  • -Halogen means F, Cl, Br, I.
  • the halogenated lower alkoxy is preferably a trihalogenated C 1 -C 4 lower alkoxy, more preferably a trihalogenated methoxy (eg, 10 CF 3 ).
  • Aryl means a monocyclic or condensable aromatic hydrocarbon group, for example, phenyl, ⁇ : -naphthyl,> 5-naphthyl, anthryl, indenyl, phenanthryl and the like. Preferably it is phenyl.
  • Heteroaryl means an aromatic monocyclic or polycyclic group containing the same or different heteroatoms selected from 0, S and N.
  • the unit group includes a 5- to 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms, and includes pyridyl, furyl, chenyl, tetrazolyl, pi-Dyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxosazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, Examples thereof include oxazinyl, triazinyl and the like, and preferred is pyridyl (eg, 2-pyridyl), furyl (eg, 2-furyl), or phenyl (eg, 2-phenyl).
  • pyridyl eg, 2-pyridyl
  • furyl eg, 2-furyl
  • phenyl eg, 2-phenyl
  • the polyvalent group includes a 2- or 3-dimensional heterocyclic group containing 1 to 5 heteroatoms, and is preferably an 8- to 14-membered ring, for example, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, benzoyl.
  • examples include midazolyl, indazolyl, indolizinyl, benzofuryl, benzothienyl, acridinyl, phenanthridinyl and the like, more preferably quinolyl (eg, 4-quinolinyl), isoquinolyl (eg, 5-isoquinolyl), and benzoyl.
  • Nzochenyl eg, 5-benzofurenyl
  • benzofuryl eg, 5-benzofuryl
  • substituents include halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, lower alkyl carbonyl, lower alkoxycarbonyl, and halogen.
  • R A is S, SO, SO had NR C, NR c S 0 2 (R c is hydrogen or lower alkyl), or lower alkylene
  • R B is optionally ⁇ Li Lumpur substituted
  • each substituent in the optionally substituted aryl, the optionally substituted aryloxy, and the optionally substituted aryl lower alkoxy may be halogen, hydroxy, lower alkyl (eg, methyl, t The same or different selected from —butyl), lower alkyl halides (eg, —CF 3 ), lower alkoxy (eg, —0 CH 3 ), lower alkoxy halides (eg, 10 CF 3 ), and phenyl
  • lower alkyl halides eg, —CF 3
  • lower alkoxy eg, —0 CH 3
  • lower alkoxy halides eg, 10 CF 3
  • phenyl One to three groups are exemplified, which may be present at any substitutable position.
  • R B is preferably a substituted phenyl or substituted pyridyl, and the substituent is preferably a halogen (eg, F, C 1, Br, di-F, tri-F), hydroxy, lower alkyl (eg, : A group consisting of: one CH 3 , t — Bu), a halogenated lower alkyl (eg, one CF 3 ), a lower alkoxy (eg, — 0 CH 3 ), a halogenated lower alkoxy (eg, one OCF 3 ) and phenyl
  • a halogen eg, F, C 1, Br, di-F, tri-F
  • hydroxy, lower alkyl eg, : A group consisting of: one CH 3 , t — Bu
  • a halogenated lower alkyl eg, one CF 3
  • a lower alkoxy eg, — 0 CH 3
  • a halogenated lower alkoxy eg
  • R B is particularly preferably,: F,; B r, p- bets Rifuruoromechiru, and substituted with Z or p- Torifuruorome preparative carboxymethyl like a phenyl or pyridyl.
  • X is preferably 0 or S, and particularly preferably 0.
  • m is preferably 0.
  • n is preferably 2 to 4, and particularly preferably 3 or 4.
  • p is preferably 2.
  • X is ⁇ , n is 2 to 4, R 5 is hydrogen, R 6 is phenyl which may have a substituent or pyridyl which may have a substituent
  • compound (I) The production method of compound (I) is illustrated below, but compound (II) and compound (VII) can be synthesized in the same manner.
  • Compound (VII) can also be synthesized according to the method described in WO 00/46194.
  • Y 1 is a leaving group such as halogen, and other symbols are as defined above
  • Compound (III) and compound (IV) are reacted in the presence of a base, if desired, to give compound (I).
  • a base carbonates (K 2 C0 3, Na 2 C0 3 , etc.) and Na_ ⁇ H, 3 amine or the like can be used. KI may be used in combination.
  • the solvent CH 3 CN, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), methylethylketone (MEK) and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually about 10 to 200 ° C, preferably room temperature to about 110 ° C, and the reaction time is several hours to several tens hours, preferably about 1 to 20 hours, and more preferably. Is about 3 to 15 hours.
  • Compound (III ) And compound (IV) may be synthesized by a well-known reaction, or a commercially available product may be used.
  • the reaction temperature is usually about 10 to 200 ° C., preferably room temperature to about 110 ° C., and the reaction time is several hours to several tens hours, preferably about 1 to 20 hours, more preferably. Is about 3 to 15 hours.
  • Compound (V) and compound (VI) may be synthesized by a well-known reaction, or a commercially available product may be used.
  • an appropriate protection reaction may be performed on the functional group according to a method well-known to those skilled in the art, if desired.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include salts formed with inorganic bases, ammonia, organic bases, inorganic acids, organic acids, basic amino acids, halogen ions and the like, or inner salts.
  • Examples of the inorganic base include alkali metals (Na, K, etc.), alkaline earth metals (Ca, Mg, etc.), and examples of the organic bases include trimethylamine, triethylamine, choline, procarin, ethanolamine, etc. Is done.
  • Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • organic acids examples thereof include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, and maleic acid.
  • the basic amino acid examples include lysine, algin, ordinine, histidine and the like.
  • the compound of the present invention may be a solvate such as a hydrate.
  • Prodrugs are derivatives of the compounds of the present invention which have chemically or metabolically degradable groups, which become pharmaceutically active compounds of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo. Methods for preparing suitable prodrug derivatives are described, for example, in DesinofProdrugs, Elsevier, Amstererdam1985. When the compound of the present invention has a carboxyl group, an ester derivative produced by reacting the original acidic compound with an appropriate alcohol, or an ester derivative produced by reacting the original acidic compound with an appropriate amine Prodrugs such as amide derivatives are exemplified.
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride is exemplified.
  • a prodrug such as an amide derivative produced by reacting a compound having an amino group with a suitable acid halide or a suitable mixed acid anhydride is exemplified.
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally administered to animals including humans as a medicament, particularly an antiobesity agent or a preventive / therapeutic agent for diabetes, but is preferably administered orally.
  • dosage forms include granules, tablets, capsules, and injections.
  • various pharmaceutical additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, stabilizers, coloring agents, and coating agents can be used, if desired.
  • the dosage varies depending on the subject's age, body weight, symptoms, administration method, etc., and is not particularly limited.However, it is usually about 20 mg to 1000 mg per day for an adult, and about 20 mg to 1000 mg for a parenteral administration. 2 mg to 10 mg.
  • particularly preferred compounds are those which are not orally absorbed without eating suppression It is particularly useful as a medicament because of its good properties, high blood concentration, no inhibitory action on metabolic enzymes, and no side effects on Z or central action or digestive organs.
  • the compound-administered group showed a remarkable decrease in body weight and a decrease in glucose (Glucose) and insulin (Insul in) concentrations.
  • Preferred compounds also had good oral absorbability, high blood concentrations, weak metabolic enzyme inhibitory effects, and no central effects or side effects on digestive organs.
  • a tablet is obtained by mixing an appropriate amount of the present compound, crystalline cellulose, magnesium stearate, and the like, and tableting.
  • Capsules are obtained by filling the granules of Formulation Example 2 into capsules. Industrial applicability
  • the compound is useful as an antiobesity agent or a preventive / therapeutic agent for diabetes.

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Description

明細書
璟状ァミン系誘導体及びその用途 技術分野
本発明は、 環状アミン系誘導体およびその用途に関する。 該誘導体は、 例えば 抗肥満薬や糖尿病の予防 ·治療薬等の医薬として有用である。
背景技術
今日、 食生活が豊かになり、 生活環境が便利になる中で、 肥満患者は増加の一 途をたどっている。 また肥満の増加に伴い、 糖尿病、 高血圧症、 高脂血症等の種 々の循璩器系疾患も生活習慣病として増えつつある。 肥満の基本療法としては、 食事療法および運動療法が採用されているが、 効果が十分でない場合やまた過度 の肥満患者等に対しては、 5— H T取込み抑制剤等の摂食抑制剤を投与する薬物 療法が行われている。 しかし摂食抑制剤では、 肥満細胞の脂質を分解することに より肥満体質を根本的に改善するのは困難である。 また摂食抑制剤を投与した結 果、 患者の食欲が過度に抑制された場合には、 日常生活における最低限の栄養摂 取に支障をきたし、 健康管理上かえって問題が生じる。 さらに摂食抑制剤は中枢 神経系に作用するので、 脳への副作用も懸念される。 よって、 摂食抑制剤はあく まで、 基本療法の補助手段として使用されているのが現状である。
また糖尿病は一般に、 インスリン産生細胞の減少を伴うインスリン依存性 （ I 型， I D D M ) とインスリン感受性の低下によって生じるとされるインスリン非 依存性 （ I I型， N I D D M ) とに分類されるが、 今日、 糖尿病患者の 9 0 %以 上は後者である。 インスリン非依存性糖尿病 （ I I型糖尿病） では、 血中インス リン濃度は高いがィンスリンに対する体細胞の感受性が低下している （ィンスリ ン抵抗性） ために、 血中のグルコースの体細胞への取り込みが阻害されている。 現在、 インスリン抵抗性を改善する I I型糖尿病の治療薬としては、 チアゾリジ ン誘導体等が開発されているだけである。
なお J. Pharm. Pharmacol . 14, 16 ( 1962) には、 ある種のテトラヒ ドロピリジ ン誘導体が記載されているが、 その薬理作用としては降圧作用が記載されている だけである。 また US P 4, 645， 77 1にもある種のテトラヒドロピリジン 誘導体が記載されているが、 その用途は血小板凝集抑制である。 発明の開示
上述のように、 新規な抗肥満薬の開発が望まれている。 また肥満に関連する病 気の一つでもある糖尿病、 特に I I型糖尿病の予防 · 治療薬の開発も要望されて いる。
上記状況に鑑み本発明者らは鋭意検討した結果、 ある種の環状アミン系誘導体 が、 体重減少および/または血中のィンスリンゃグルコース濃度の低下等の種々 の薬理作用を有し、 肥満およびノまたは糖尿病等の予防 ·治療薬等として有用で あることを見出し、 以下に示す本発明を完成した。
1. 式 （I) ：
Aヽ一 人
(CH2)m, 、(GH2)nノ、 (CH2)p 0)
(式中、 Αは 1以上の置換基で置換された、 ァリールまたはへテロアリール （但 し、 該置換基としては少なく とも、 一 RA— RB (R iS、 S 0、 S 02、 NRC、 NR c S 02 (Rcは水素または低級アルキル） 、 または低級アルキレン； RBは置 換されていてもよいァリール） で示される基が含まれる） ；
Xは 0、 S、 NR (Rは氷素または低級アルキル） 、 または単結合；
mは 0〜 4の整数；
nは 1〜 6の整数；
pは 1〜 3の整数を表す。 ）
で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラッグ、 またはそれら の溶媒和物を含有する、 抗肥満薬。 2. Xが 0である、 上記 1記載の抗肥満薬。
3. mが 0である、 上記 1記載の抗肥満薬。
4. nが 2 ~ 4である、 上記 1記載の抗肥満薬。
5. pが 2である、 上記 1記載の抗肥満薬。
6. Xが 0 ； mが 0 ； nが 2〜4 ； かつ pが 2である、 上記 1記載の抗肥満薬。
7. Aが一 RA— RB (RAおよび RBは前記と同意義） で置換されたフエニルで ある、 上記 1記載の抗肥満薬。
8. RBが、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 ハロゲン化低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン化低級アルコキシおよびフエニルからなる群から選択 される同一または異なる 1 ~ 3個の基で置換された、 フエニルまたはピリジルで ある、 上記 7記載の抗肥満薬。
9. Xが 0 ； mが 0 ； nが 2~4 ； pが 2 ； かつ Aがー RA— RB (RAは前記と 同意義； RBは置換フエニルまたは置換ピリジル） で置換されたフエニルである、 上記 1記載の抗肥満薬。
1 0. RBがハロゲン、 ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化低級アルコキ シによって置換された、 フエニルまたはピリジルである、上記 9記載の抗肥満薬。
1 1. 上記 1 ~ 1 0のいずれかに記載の化合物を含有する、 糖尿病の予防または 治療薬。
1 2. 式 （ I I ) ：
Figure imgf000005_0001
(Π)
(式中、 Βは
Figure imgf000006_0001
(e)
(式中、 R 1 R 2および R 3は、 それそれ独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 ハロゲン化低級アルキル、 ピペリジル低級アルキル、 低級アルコ キシ、 ハロゲン化低級アルコキシ、 カルボキシ低級アルコキシ、 置換されていて もよぃァリール、 — RA-RB (RAは S、 S 0、 S O NR C、 N C S 02 (R cは水素または低級アルキル） 、 または低級アルキレン； RBは置換されていても よいァリール） または置換されていてもよいァリール低級アルコキシ。但し、 R 丄、 R 2および H 3の少なく とも 1つは、 一 RA— RBである。 ； Z 1は C Hまたは N ： Z 2は 0または Sを表す。 ） ；
Xは 0または S ；
mは 0〜4の整数；
nは 1 ~ 6の整数；
pは 1 ~ 3の整数を表す。 ）
で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラッグ、 またはそれら の水和物。
1 3 . Xが 0である、 上記 1 2記載の化合物。
1 4. mが 0である、 上記 1 2記載の化合物。
1 5. nが 2 ~ 4である、 上記 1 2記載の化合物。
1 6 . pが 2である、 上記 1 2記載の化合物。
1 7 . Xが〇 ； mが 0 ； nが 2〜 4 ；かつ pが 2である、 上記 1 2記載の化合物。 1 8. Bが （a) で示される基； Z 1が CH ; !^1がー RA— RB (RAおよび RB は前記と同意義） ： R2および R3がともに水素である、 上記 1 2記載の化合物。
1 9. RBがハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 ハロゲン化低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン化低級アルコキシおよびフエニルからなる群から達択 される同一または異なる 1 ~ 3個の基で置換された、 フエニルまたはピリジルで ある、 上記 1 8記載の化合物。
2 0. Xが 0 ； mが 0 ； nが 2〜4 ； pが 2 ； Bが （a) で示される基； Z 1が C Hまたは N R 1が— RA— RB (R Aは前記と同意義； RBは置換フエニルまた は置換ピリジル） ；かつ R 2および R 3がともに水素である上記 1 2記寧の化合物
2 1. RBがハロゲン、 ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化低級アルコキ シによって置換された、 フエニルまたはピリジルである、上記 2 0記載の化合物。
2 2. 上記 1 2 ~ 2 1のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。
2 3. 上記 1 2 ~ 2 1のいずれかに記載の化合物を含有する抗肥満薬。
24. 上記 1 2〜 2 1のいずれかに記載の化合物を含有する、 糖尿病の予防また は治療薬。
25. 式 （VII)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xは 0または S 02 ； nは 1〜6の整数； R5は水素またはハロゲン； R 6は置換基を有していてもよいフエニルまたは置換基を有していてもよいピリジ ル （該置換基は、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化低級アル コキシ） 。 但し、 Xが 0 ; nが 3 ; R5 が水素かつ R 6がト リフルォロメチルフ ヱニルである場合を除く）
で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラッグ、 またはそれら の溶媒和物。 . 26. 以下のいずれかの式で示される、 上記 25記載の化合物。
Figure imgf000008_0001
F3C- ,0、 、 /r \ _ /
Figure imgf000008_0002
27. 上記 25または 26記載の化合物を含有する、 医薬。
28. 上記 25または 26記載の化合物を含有する抗肥満薬。
29. 上記 25または 26記載の化合物を含有する糖尿病の予防または治療薬。
30. 上記 12 ~ 2 1または 25 ~ 26のいずれかに記載の化合物を投与するこ とを特徴とする、 肥満または糖尿病の予防または治療方法。
3 1. 肥満または糖尿病の予防または治療薬を製造するための、 上記 12~2 1 または 25〜 26のいずれかに記載の化合物の使用。 発明を実施するための最良の形態
化合物 （I) の構造上の特徴の一つは、 不飽和の 5〜 7員、 好ましくは 6員の 璟状ァミンを有する点である。 さらなる特徴は、 Aで示される置換ァリールまた は置換へテロア 'リールが、 置換基として少なく とも一 RA— RB (RA、 RBは前 基と同意義） で示される基を有する点である。 化合物 （ I) のうち特に好ましい 化合物は、 化合物 （II) である。
化合物 （VII) の構造上の特徴の一つは、 ベンゼン環上に— OR6で示される、 置換されていてもよいフエニルォキシまたは置換されていてもよいピリジルォキ シを有する点である。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。 各用語は特に断りのない限り、 単 独または他の用語との併用のいずれの場合も共通の意味を有するものとする。 低級アルキルは、 直鎖又は分枝状の C 1〜 C 6アルキルを包含し、 メチル、 ェ チル、 n—プロピル、 i一プロピル、 n—ブチル、 i—プチル、 s e c—プチル、 t—プチノレ、 n—ペンチノレ、 i—ペンチル、 n e o—ペンチル、 t e r t—ペン チル、 n—へキシル等が例示される。 好ましくは、 C 1〜 C 4アルキルであり、 特にメチル、 ェチル、 t—プチルである。
低級アルキレンは、 直鎖又は分枝状の C 1〜 C 6アルキレンを包含し、 メチレ ン、 エチレン、 n—プロピレン、 n—プチレン、 iーブチレン、 n—ペンチレン、 n—へキシレン等が例示される。 好ましくは、 C 1〜C 4アルキレンであり、 特 にメチレンまたはエチレンである。
低級アルコキシは、 上記低級アルキルが結合したォキシを包含し、 例えばメ ト キシ、 エトキシ、 i-プロポキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォ キシ等が例示されるが、 好ましくは C 1 ~ C 4アルコキシであり、 特にメ トキシ である。 - ハロゲンは、 F、 C l、 B r、 Iを意味する。
ハロゲン化低級アルキルとして好ましくは、 ト リハロゲン化 C 1〜C 4低級ァ ルキル、 より好ましくはトリハ tiゲン化メチル （例 ：一 C F3) 等である。
ハロゲン化低級アルコキシとして好ましくは、 ト リハロゲン化 C 1 ~ C 4低級 アルコキシ、 より好ましくはト リハロゲン化メ トキシ （例 ：一 0 C F3) 等である ァリールとは、 単環性または縮合性の芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、 フ ェニル、 α:—ナフチル、 >5—ナフチル、 アントリル、 インデニル、 フエナントリ ル等が挙げられる。 好ましくはフヱニルである。
ヘテロァリールとは、 0、 S及び Nから選択される同一又は異なるヘテロ原子 を含有する芳香族性の単環基又は多環基を意味する。
該単璟基はへテロ原子を 1〜 4個含有する 5〜 6員環基を包含し、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 テトラゾリル、 ピ Dリル、 ピラゾリル、 イ ミダゾリル、 ォキ サゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 ォキサジニル、 トリアジニル等が例示 されるが、 好ましくはピリジル （例 ： 2—ピリジル等） 、 フリル （例 ： 2—フリ ル等） またはチェニル （例 ： 2—チェニル等） である。
該多璟基は、 ヘテロ原子を 1〜 5個含む 2又は 3璟性ヘテロ環基を包含し、 好 ましくは 8 ~ 1 4員環であり、 例えば、 キノ リル、 イソキノ リル、 インドリル、 ベンゾイ ミダゾリル、 インダゾリル、 インドリジニル、 ペンゾフリル、 ベンゾチ ェニル、 ァクリジニル、 フエナンスリジニル等が例示されるが、 より好ましくは キノ リル （例 ： 4 _キノ リル） 、 イソキノ リル （例 ： 5 —イソキノリル等） 、 ベ ンゾチェニル （例 ： 5—べンゾチェニル等） 、 ベンゾフリル （例 ： 5—ベンゾフ リル等） である。
上記ァリールまたはへテロァリールが置換基を有する場合、該置換基としては、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァ ミノ、 カルボキシ、 シァノ、 ニトロ、 低級アルキル力ルポニル、 低級アルコキシ カルボニル、 ハロゲン化低級アルキル、 ハ Dゲン化低級アルコキシ、 ピペリジル 低級アルキル、 カルポキシ低級アルコキシ、 置換されていてもよいァリール、 置 換されていてもよいァリールォキシ、 置換されていてもよいァリール低級アルコ キシ、 - R A - R B ( R A は S、 S O、 S Oい N R C、 N R c S 0 2 ( R cは水素ま たは低級アルキル） 、 または低級アルキレン ； R Bは置換されていてもよいァリ ール） で示される基等からなる群から選択される同一又は異なる基が例示され、 これらは 1〜 5個、 好ましくは 1〜 3個の範囲で置換可能ないずれの位置に存在 していてもよい。
さらに該置換されていてもよいァリール、 該置換されていてもよいァリールォ キシ、 および該置換されていてもよいァリール低級アルコキシにおける各置換基 としては、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル （例 ： メチル、 t—プチル） 、 ハロゲン化低級アルキル （例 ： ー C F3) 、 低級アルコキシ （例 ： — 0 C H3) 、 ハロゲン化低級アルコキシ （例 ：一 0 C F3) およびフヱニル等から選択される同 一又は異なる 1〜 3個の基が例示され、 これらは置換可能ないずれの位置に存在 していてもよい。
Aとして好ましくは、 前記 Bにおける （a) ~ ( e) で例示される基であり、 特に （a) ( Z 1 = C H) で示される置換フエニルの場合である。 さらに好まし くは、 R1がー: RA— RB (RAおよび RBは前記と同意義） ： R 2および R 3がとも に水素の場合である。 R 1の置換位置は好ましくは p位である。 RAは好ましくは 、 S、 S 02、 C H 2である。 RBは好ましくは、 置換フエニルまたは置換ピリジ ルであり、 その置換基は好ましくは、 ハロゲン （例 ： F , C 1 , B r， di- F , tri- F) 、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル （例 ：一 C H 3 , t — B u) 、 ハロゲン化 低級アルキル （例 ：一 C F 3) 、 低級アルコキシ （例 ： — 0 C H 3) 、 ハロゲン化 低級アルコキシ （例 ：一 O C F 3) およびフヱニルからなる群から選択される同 一または異なる 1 ~ 3個の基であり、 特に好ましい置換基は、 ハロゲン、 ハロゲ ン化低級アルキルまたはハロゲン化低級アルコキシである。 RBは特に好ましく は、 ： F、 ； B r、 p— ト リフルォロメチル、 および Zまたは p—トリフルォロメ ト キシ等で置換された、 フエニルまたはピリジルである。
Xとして好ましくは、 0または Sであり、 特に好ましくは 0である。
mとして好ましくは、 0である。
nとして好ましくは、 2〜 4であり、 特に好ましくは 3または 4である。 pとして好ましくは 2である。
化合物 （II) として好ましくは、 Xが 0 ； mが 0 ； nが 2〜4 ； pが 2 ； Bが (a) で示される基； Z 1が C H ； R1が— RA— RB ( RAは前記と同意義； RB は置換フエニル） ；かつ R2および R3がともに水素の場合であり、 特に好ましく は RBがハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 またはハロゲン化低級アルコキシ によって特に p位に置換された、 フエニルまたはピリジルの場合である。
化合物 （VII) において好ましくは、 Xが〇、 nが 2〜4、 R5は水素、 R6 が置換基を有していてもよいフエニルまたは置換基を有していてもよいピリジル
(置換基： — C F 3、 — 0 C F 3等） 、 および/または一 OR6が p位である。 ま た好ましくは、 該フヱニルまたはピリジルにおける置換基は、 1~2個のハロゲ ン （例 ： F, C 1) であり、 R5がハロゲン （F) である。 特に好ましい化合物 は、 後記実施例 1 7〜2 7に記載の化合物である。
化合物 （I ) の製法を以下に例示するが、 化合物 （II) や化合物 （VII) も同 様にして合成可能である。 また化合物 （VII) は WO 00/46 1 94号に記載 の方法に準じて合成することもできる。
(製法 1 )
Figure imgf000012_0001
(IV)
Figure imgf000012_0002
(式中、 Y1はハロゲン等の脱離基、 その他の記号は前記と同意義）
化合物 （III) と化合物 （IV) とを、 所望により塩基存在下で反応させて化合 物 （ I ) を得る。 塩基としては、 炭酸塩 （K2 C03, Na2 C03等） や Na〇 H、 3級アミン等を使用できる。 また K Iを併用してもよい。 溶媒としては、 C H3CN、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMS O) 、 メチルェチルケトン （ME K) 等が使用できる。 反応温度は通常、 約 1 0 ~ 2 00°C、 好ましくは室温〜約 1 1 0°Cであり、 反応時間は数時間〜数十時間、 好 ましくは約 1〜 2 0時間、 より好ましくは約 3 ~ 1 5時間である。 化合物 （III ) と化合物 （IV) は周知の反応により合成するか、 または市販品を利用すればよ い。
(製法 2)
Aヽ ,Χ-Υ3
(,CH2)nv + 、(。 )ノ Ν、 (CH2)P
(V)
Figure imgf000013_0001
(式中、 Y 2はハロゲン等、 Υ3は水素 （X = 0、 Sの場合） または脱離基 （例 ： ハロゲン、 一 C O C F 3等， X = NRの場合） 、 その他の記号は前記と同意義） 化合物 （V) と化合物 （VI) とを、 所望により塩基存在下で反応させて化合物 ( I ) を得る。 塩基としては、 炭酸塩 （K2 C 03， Na2 C 03等） や N a O H、 3級アミン等を使用できる。 また K Iを併用してもよい。 溶媒としてほ、 C H3 CN、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMS O) 、 メチルェチルケトン （ME K) 等が使用できる。 反応温度は通常、 約 1 0〜2 0 0°C、 好ましくは室温〜約 1 1 0°Cであり、 反応時間は数時間〜数十時間、 好ま しくは約 1〜2 0時間、 より好ましくは約 3 ~ 1 5時間である。 化合物 （V) と 化合物 （VI) は周知の反応により合成するか、 または市販品を利用すればよい。 なお上記の各反応前には所望により、 当業者に周知の方法に従い官能基に対し て適当な保護反応を行い、 また反応後は所望により脱保護反応を行ってもよい。 本発明化合物の製薬上許容される塩としては、 無機塩基、 アンモニア、 有機塩 基、 無機酸、 有機酸、 塩基性アミノ酸、 ハロゲンイオン等により形成される塩又 は分子内塩が例示される。 該無機塩基としては、 アルカリ金属 （Na, K等） 、 アルカリ土類金属 （C a， Mg等） 、 有機塩基としては、 ト リメチルァミン、 ト リエチルァミン、 コリン、 プロ力イン、 エタノールァミン等が例示される。 無機 酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等が例示される。 有機酸と しては、 p— トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ギ酸、 ト リフルォロ酢酸、 マレイン酸等が例示される。 塩基性アミノ酸としては、 リジン、 アルギン、 オル 二チン、 ヒスチジン等が例示される。 また本発明化合物は水和物等の溶媒和物で あってもよい。
プロ ドラッグは、 化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の 誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でィンビポにおいて薬学 的に活性な本発明化合物になる。 適当なプロ ドラッグ誘導体の製造法は、 例えば D e s i n o f P r o d r u g s , E l s ev i e r, Ams t e r d a m 1 985に記載されている。本発明化合物がカルボキシル基を有する場合は、 もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造される エステル誘導体、 またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させること によって製造されるアミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 本発明化 合物がヒドロキシル基を有する場合は、 例えばヒドロキシル基を有する化合物と 適当なァシルハライ ドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるァ シルォキシ誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 本発明化合物がアミノ基 を有する場合は、 アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な 混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミ ド誘導体のようなプロ ド ラッグが例示される。
本発明化合物は、 医薬、 特に抗肥満薬または糖尿病の予防 ·治療薬として、 人 を含む動物に経口又は非経口的に投与可能であるが、好ましくは経口投与である。 投与剤形としては、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤等が例示される。 製剤化 に際しては、 所望により種々の医薬品用添加剤、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 安定化剤、 着色剤、 コーティング剤を使用できる。 投与量は、 被験体の 年齢、 体重、 症状や投与方法などにより異なり特に限定されないが、 通常、 成人 1日当たり、 経口投与の場合、 約 20m g〜 1000m gであり、 非経口投与の場合、 約 2m g〜10m gである。
本発明化合物のうち特に好ましい化合物は、 摂食抑制作用を伴わず、 経口吸収 性がよく、 血中濃度が高く、 代謝酵素阻害作用がなく、 および Zまたは中枢作用 や消化器官等に対する副作用がないので、 医薬として特に有用である。
(略号）
Me=メチル， t一 B u = t—プチル， Ph=フエニル， Bn=ベンジル， Pd2(dba)3 =ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) , MCPBA=m-ク ΰ口過 安息香酸， Hexane=へキサン， AcOEt =酢酸ェチル， DMF=ジメチルホルムアミ ド， MeOH=メタノール， EtOH=エタノール， DMS0=ジメチルスルホキシド， Bu<ifBr = テトラプチルアンモニゥムブロミ ド， Exは実施例番号を意味する。
参考例 1
4-{4
。
Figure imgf000015_0001
(1)化合物 2- a
化合物 1- a (10.2g) ，ピリジン 7.48mlの DMF 102ml溶液に KI 5.63gを加え 95。Cで 23時間攪拌する。 DMFを減圧留去し、 得られた残さから不溶物を除去する。 クロ口 ホルムで洗浄し、 得られた濾液から溶媒を減圧留去し、 油状物 2-aを得る。
ffiR(CDCl3)5 ppm (300 MHZ)
2.658 (2H, quint, J = 6.0Hz), 4.180(2H, t， J = 5.7Hz), 5.297(2H, t, J = 6.3Hz), 6.792(2H, d, J = 9Hz), 6.94 ~7.00(4H, )， 7.545(2H, d, J = 8.4Hz), 8.111(2H, dd, J = 7.8Hz, 6.9Hz), 8.523(1H, t, J = 7.8Hz), 9.447(2H, d, J = 6.9Hz)
(2)化合物 3-a
粗生成物 2- aを EtOH 204mlに溶解し、 氷冷下で NaBI^ 5.83gをゆつく り と加えて いく。 氷冷下で一時間攪拌したのち室温にもどし、 さらに一時間攪拌する。 反応 液からエタノールを減圧留去し、 得られた残さにクロ口ホルムと氷氷を加える。 水槽をクロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水洗浄したのちに MgS (^で乾燥する。 溶媒 を減圧留去したのち、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィ一（ AcOEt/EtOH
, 20/1) にて精製し、 無色油状物 3-aを得る。
元素分析 (%) ： CnHnF3N0¾ · HC1
計算値 ： C=60.95,H=5.60,N=3.383C1=8.57,F=13.77
実験値 ： C=60.86,H=5.50,N=3.455C1=8.55,F=13.68
NMR (CDCla)^ ppm (300 MHZ)(Free)
2.03K2H ,quint,J=6.3Hz) 2.14〜2.27(2H ,m，） 2.55〜2.65(4H ,m,)
2.97~3.04(2H ,m, )4.034(2H ,t，J=6.3Hz，） 5.65〜5.83(2H ,m，）
6.90~7.04(6H，m，）7.534(2H ,d,J=9Hz，）
実施例 1
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
(1) 化合物 3
化合物 1 (10.24g, 42.84龍01)、化合物2 (4-メ トキシフエ二ルホウ酸， 9. llg， 59.98 mmol), Pd(PPh3), (990mg, 0.86 mmol)および 2 M Na2C0, (60 mL) をジメ ト キシェタン （150 mL)中還流した。 0.5時間後、 永を加え、 エーテルで 2度抽出し た。 合わせた有機層を lNNaOH、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン /Hexane, 9/1)で精製し、 無色油状の 3 (11.41 g,100%)を得た。
C15H13F30
NMR (CDCl3)d- ppm (300 MHZ)
3.79(3H, s), 3.97(2H, s), 6.85(2H, d, J = 8.7Hz), 7.09(2H, d, J = 8.7Hz), 7.28(2H,d, J = 8.0Hz), 7.53(2HS d, J = 8.0Hz)
(2) 化合物 4
化合物 3 (11.41 , 42.84 mmol)、 ピリジン塩酸塩 （34.65 g} 299.9 mmol) を 210 °Cで 0.5時間攪拌した。 室温に冷却後、 水を加えエーテルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 MgS04で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシ リカゲルクロマトグラフィー （AcOEt/Hexane， 1/4)で精製して無色油状の 4
(10.39 g, 95%)を得た。
C14H11F30
NMR (GDCl3)d ppm (300 MHZ)
3.96(2H, s), 4.75(1H, br), 6.77(2H, d， J = 8.6Hz), 7.04(2H, d， J = 8.6Hz),
7.27(2H, d, J = 8.0Hz), 7.53(2H, d , J = 8.0Hz) .
(3) 化合物 5
化合物 4 (2.00 g, 7.93minol)、 3-プロモ-卜クロ口プロパン （1.5Qg, 9.51 mmol) 、 KjC03 (1.64 g, 11.9 Mol) を 2-ブ夕ノン （40 mL) 中 6時間還流した。 沈殿物 をろ過後、 母液を減圧濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （AcOEt/ Hexane, 1/5)で精製して、 無色結晶の 5 (2.26 g, 86%) を得た。
C17H160C1F3
NMR (CDCl3)d- ppm (300 MHZ)
2.18-2.26(2H, m)， 3.74(2H, t， J = 6.3Hz), 3.97(2H， s), 4.09(2H, t, J = 5.7Hz), 6.84(2H， d, J = 8.7Hz), 7.08(2H, d， J = 8.7), 7.28(2H, d, J = 8.1Hz), 7.57(2H3 d, J = 8.1) (4) 化合物 6
化合物 5 (2.00 g, 6.08 mmol)、 1,2,3，6-テトラヒドロピリジン （556 mg， 6.69 mmol)、 炭酸カリウム （1.26 g, 9.12 mmol), KI (1.11 g, 6.69 maol)を]) MF (40 mL) 中 80°Cで 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 アセトンを加え沈殿物をろ過 した。母液を濃縮後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー （ク D口ホルム/ MeOH, 95/5)で精製すると、 黄色油状の 6 (2.03g, 89%) が得られた。
C22H24N0F3
腿 (GDCl3)d ppm (300 MHZ)
1.98~2.07(2H, m)， 2.17~2.22(2H, m), 2.59〜2.64(4H， m), 3.01〜3.03(2H， m), 3.96~4.03(4H, m)， 5.65〜5.78(2H， m), 6.84(2H3 d, J = 8.7Hz), 7.07(2H, d, J = 8.7Hz), 7.27(2H, d, J = 8.1Hz), 7.52(2H, d, J = 8.1Hz)
(5) 化合物 7
化合物 6 (3.00 g, 7.99 mmol)の EtOH (20 mL)溶液に、 シユウ酸 （1.01 , 7.99 mmol)のエタノール （10mL)溶液を加えた。 析出した結晶を濾取後、 EtOHで再結 晶して、 無色のシユウ酸塩結晶 7 (3.02 g, 81%) を得た。
元素分析 (%) ： C22H24N0F3.C2H204.0.3 (EtOH)
計算値： C =61.65,H =5.85,N =2.29,F =11.89
実験値 ： C =61.57, H =5.81,N =3.02,F =11.77
融点 ： 146-149 - G
NMR (DMS0-d6)d ppm (300 MHZ)
2.08〜2.15(2H， n), 2.32(2H, br), 2.50〜2.51(2H, m), 3.11〜3.19(4H， m), 3.60(2H, br), 3.98(2H, s)， 4.01(2H, t, J = 6.0Hz), 5.68~5.71(1H, m), 5.86 ~5.90(1H, m), 6.87(2H, d, J = 8.1Hz), 7.17(2H3 d, J = 8.1Hz),
7.43(2H, d, J= 8.1Hz), 7.64(2H, d, J = 8.1Hz).
実施例 2
Figure imgf000019_0001
(1) 化合物 10
化合物 8 (2.25 g, lO.OmmoDs 化合物 9 (4-ベンジルォキシァ二リン， （2.39 g， 12.0 mmol)、 Pd2(dba)3 (23 mg, 0.025 mmol)、 （R)- ( + )- 2,2， -ビス（ジフエニルホ スフイノ） -1,1， -ビナフチル （47 mg， 0.075 mmol)およびナト リウムイソプロポ キシド （1.15 g, 14.0 mmol) をトルエン （20 ml) 中 18時間還流した。 水を加え 、 AcOEtで抽出した後、 有機層を MgS0fで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 シリ 力ゲルクロマト （AcOEt/ Hexane, 1/4) で精製して、 化合物 10 (1.98 g, 58%) を 得た。
C20H16NOF3
NMR (DMS0-d6)5 ppm (300 MHZ)
5.08(2H， s), 6.95〜7.13(6H， m), 7.33〜7.46(7H， m), 8.42(1H, s).
(2) 化合物 11
化合物 10 (1.94 g, 5.65 mmol)、 5% Pd-C (194 mg)を 雰囲気下、 EtOH (20 mL) 中室温で 20時間攪拌した。固形物を濾過後、母液を濃縮し、シリカゲルクロマト （ トルエン/ Ac0Et， 9/1)で精製して褐色油状の 11 (1.43 g, 100 ) を得た。
C13H10N0F3
NMR (DMSO-d6)c5- ppm (300 MHZ) 6.76(2H, d, J = 8.7Hz), 6.89(2H, d, J = 8.7Hz), 7.00(2H,d , J = 8.9Hz), 7.42(2H, d, J = 8.9Hz), 8.26(1H, s), 9.24(1H, br)
(3) 化合物 12
化合物 11 (85 mg, 0.335 mmol)、 3-ブ口モ -1-クロ口プロパン （63 mg， 0.402 mmol), K2C03 (69 mg, 0.503 mmol) を 2-ブタノン （2 mL)中 16時間還流した。 固 形物をろ過後、 母液を減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィ一 （酢 酸ェチル /へキサン， 1/3)で精製して、 黄色油状の 12 (98 mg, 89¾) を得た。 G16H15fiOClF3
NMR (MS0-d6)5 ppm (300 MHZ)
2·12〜2.21(2Η, m), 3.80(2H, t， J = 6.5Hz), 4.07(211, t, J = 6.0), 6.93-6.97(4H, m), 7.12(2H， d, J= 8.9Hz), 7.45(2H, d, J= 8.9Hz), 8.43(1H, s)
(4) 化合物 13
化合物 12 (90 mg, 0.273 mmol)、 1，2,3，6-テトラヒ ドロピリジン （25 mg, 0.300 mmol), KjC03 (57 mg, 0.410 mmol)、 KI (50 mg, 0.333 mmol)を DMF (2 ml) 中 80 °Cで攪拌した。 3時間後、 水を加えエーテルで 2度抽出した。 合わせた有機層溶媒 を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS04で乾燥した。 溶媒留去後、 残さをシリカゲ ルクロマト （クロ口ホルム/ MeOH, 95/5)で精製した。. AcOEt/ Hexaneから再結晶 して、 無色結晶の 13 (38mg, 37%) を得た。
G21H23N20F3
計算値 ： C =67.01, H =6.16, N =7.44, F =15.14
実験値 ： C =66.91,H =6.18,N =7.50,F =14.90
融点：' 95.5-96.5°C
NMR (DMS0-d6)d- ppm (300 MHZ)
1.84〜1.93(2H, m), 2.07〜2.09(2H, m), 2.46~2.51(4H, m), 2.88-2.90(2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.3Hz ) , 5.62- 5.72 (2H, m) , 6.92 (2H, d, J=9.0Hz )，
6.95(2H,d,J = 8.6Hz),7.10(2H,d,J =9.0Hz)57.44(2H,d, J = 8.6Hz), 8.40(1H, s) 実施例 3〜 5
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0004
23 n=0 EX 3
24 n=l (HC1) EX 4
25 n=2 EX 5
(1) 化合物 8 (18.52g, 82.3mmol)と 化合物 14(15.38g, O. llmol)の無水 MF 82ml 溶液に NaOH 4. （O.llmol)を加え、 溶解後、 5時間還流する。 不溶物を濾別し、 溶媒を減圧留去。 残留物に水を加え、 Et20抽出し、 MgS04で乾燥、 留去。 残査を Hexaneで処理し、 化合物 ^を 21.78gを得た。
C14H11F30S FW 284.30
計算値： C =59.15,H =3.90,F =20.05,S =11.28
実験値： C =59.06,H =3.90,F =19.96,S =11.18
融点： 85- 86°C
MR (CDCl3)c5- ppm (300 MHZ)
7.47(2H, d , J=8.7Hz)5 7.43(2H, d， J=9.0Hz), 7.13(2H, d, J=9.0Hz), 6.95(2H, d， J=8.7Hz), 3.85(3H, s). (2) 化合物 15 (1.7g, 6ffimol)を CHC13 40mlに溶かし、 MCPBA 2.27g(2.2eq)を加え 、 室温 1.5時間攪拌する。 反応混合物を飽和 NaHC03水溶液で洗浄し、 MgS04で乾燥 後、 溶媒を留去。 シリカゲル 100gを用いて、 カラムクロマト（Hexane/AcOEt,
2:1)で精製する。 始めの溶出部分を AcOEt-Hexaneから再結晶して、 化合物 17を 1.18g(62%)得た。
C14H11F303S FW 316.30
計算値 ： C =53.16,H =3.51,F =18.02，S =10.14
実験値 ： C =53.07,H =3.36,F =17.92,S =10.15
融点： 112-113°C
NMR (CDCl^d ppm (300 MHZ)
8.04(2H, dd, J=0.6Hz， 9.0Hz), 7.89(2H, d， J=9.0Hz), 7.75(2H, dd, J=0.6Hz,
9.0Hz), 6.99(2H, d, J=9.0Hz), 3.85(3H, s).
次の溶出部分も AcOET-Hexaneから再結晶して、 化合物 16を 657mg(36%)得た。
C14H11F302S FW 300.30
計算値 ： G =55.99,H =3.69,F =18.98,S =10.68
実験値 ： C =55.85,H =3.46,F; =18.92,S =10.71
融点 ： 94-95°C
質量分析 ： m/z 301 [M+H]
NMR (CDC13)(5" ppm (300 MHZ)
7.74(2H, d, 9.0Hz), 7.71(2H, d, 9.0Hz), 7.58(2H, d, J=9.0Hz), 6.98(2H, d, J=9.0Hz), 3.83(3H, s)
(3)化合物 15 (4.53g, 16mmol)を 塩化ピリジニゥム 13g(7eq)と共に、浴温 210 °Cで 1時間攪拌する。 冷却後、 水を加え、 AcOEtで抽出し、 MgS0で乾燥、 留去。 残査を シリカゲル 50gを用いてカラム クロマト（Hexane- AcOEt 2:1)で精製する と、 化合物 18を 4.35g (100%)得た。 なお化合物 18は、 化合物 16を 塩化ピリジニ ゥムと反応させることによつても得られる。
C13H9F30S 融点： 53-55°C
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ)
7.44(2H, d, J=8.1HZ), 7.43(2H, d, J=8.7Hz), 7.14(2H, d, J=8.1Hz), 6.89(2H, d， J=8.7Hz), 5.10(1H, br)
同様にして、 化合物 17 (6.17g) からは化合物 19 (6.1g, 固体， 100%)を得た。 NMR (CDCl3)c5 ppm (300 MHZ)
8.03(2H, d, 8.4Hz), 7.84(2H， d， J=9.0Hz), 7.75(2H, d， J=8.1Hz), 6.94(2H， d, J=8.7Hz), 6.0(1H, br)
(4) 化合物 18 (4.3g, 15.9nuaol)と 1-プロモ -3-クロ口プロパン 3.0g(1.2eq) と I^C034.39g(2eq)を 2-ブタノン 150mlと共に、 8時間還流し、 無機物を濾過し、 溶媒を留去する。 シリカゲル 100gを用いてカラムクロマト（Hexane/AcOEt,9:l) で精製し、 化合物 20 (5.57g，固体， 100%)を得た。
NMR (CDG13) ppm (300 MHZ)
7.46(2H, d, J=8.7Hz), 7.43(2H, d， J=8.1Hz), 7.14(2H, d, J=8.1Hz), 6.95(2H, d, J=8.7Hz), 4.15(2H, t， J=5.8Hz), 3.77(2H5 d, J=6.3Hz), 2.27(2H, quint, J=6.1Hz).
(5) 化合物 20 (2.35g, 6.78匪01)と 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
563mg(6.78mmol), K2C03 1.4g(1.5eq), KI 1.12g(1.0eq), Bu,NBr 0.44g(0.2eq) を 無水 DMF
20ml中 80°Cで 5時間攪拌する。 反応液に水を加え、 AcOEtで抽出し、 水洗、 乾 燥、 留去。 残査を シリカゲル 100gでカラムクロマト（CHGi3- Me0H19:l)精製して、 化合物 23を 2.19g(82%)得た （実施例 3 ) 。
G21H22F3N0S FW 393.47
計算値 ： c =64.10,H =5.64,F =14.48,N =3.56,S =8.15.
実験値 ： C =64.00,H =5.61,F =14.26, N =3.59,S =7.97.
融点： 49- 5(TC
Figure imgf000023_0001
7.45(2H, d， J=9.0H2), 7.43(2H, d， J=8.4Hz), 7.13(2H, d， J=8.4Hz), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 5.79-5.74(lH, m), 5.70-5.66(lH, m), 4.07(2H, t， J=6.3Hz), 3.02(2H, t, J=2.4Hz), 2.62(2H， t， J=7.4Hz), 2.61(2H, t, J=5.6Hz), 2.21(2H， m), 2.06(2H， quint, J=7.2Hz).
(6) 化合物 21 (4.35g, 12.5mmol)¾ CHC13 150mlに溶かし、 MCPBA 2.6g(1.2eq) を加え、 室温 1時間攪拌する。 反応混合物を飽和 NaHG03水溶液で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 溶媒を留去。 シリカゲル 150gを用いてカラムクロマト（Hexane/AcOEt, 2/1)で精製し、 化合物 21 (4.03g,oil,88%)を得た。
NMR (CDCl3)d- ppm (300 MHZ)
7.74(2H, d, J=9.0Hz), 7.71(2H, d， J=9.0), 7.58(2H, d， J=9.0Hz), 6.98(2H， d, J=9.0Hz), 4.14(2H, t， J=5.7Hz), 3.72(2H, t， J=6.2Hz), 2.23(2H, quint, J=6.0Hz).
(7) 化合物 21 (2.335g, 6.4mmol)に 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
535mg(6.4mmol), K2C03 1.33g(1.5eq),KI 1.07g(1.0eq),Bu4NBr 415mg(0.2eq)¾ 加え、 無水 DMF 20ml中、 80°Cで 5時間攪拌する。 反応液に水を加え、 AcOEtで抽 出し、 水洗、 乾燥、 留去。 残査を シリカゲル 100gでカラムクロマト（CHCl3/MeOH, 9/1)精製し、 化合物 24のフリー体 （2.48g, 90%)を得た。 この化合物を塩酸塩とし て結晶化し、 i- PrOH - Hexaneから再結晶した （実施例 4) 。
C21H22 F3N02S.HC1.0.6H20 FW 456.74
計算値 ： C =55.22,H =5.34,C1 =7.76,F =12.48，N =3.07,S =7.02.
実験値 ： C =55.26,H =5.26, CI =8.04,F =12.25,N =3.28, S =6.94.
融点： 155-157°C
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ)
12.80(1H, br),7.74(2H, d, J=9.0Hz),7.72(2H, d， J=9.0Hz), 7.59(2H, d, J=9.0Hz)， 6.96(2H, d， J=9.0Hz), 6.03(1H, d, J=9.6Hz), 5.71(1H, d, J=9.6Hz)， 4.15(2H, t， J=5.8Hz), 4.00(1H, d, J=15.3Hz), 3,55 - 3.51(1H， m), 3.37(1H, d, J=15.3Hz), 3.26(2H} t， J=5.7Hz), 3.11〜3.01(1H, m), 2.95~2.84(1H, m)， 2.59〜2.46(2H, m)， 2.39〜2.31(1H, m).
(8) 化合物 19 (6.1g, 20mmol) と 1-ブロモ -3-クロ口プロパン 3.8g(1.2eq)と 2C03 5.53g(2eq)を 2-ブ夕ノン 200mlと共に、 7時間還流し、 無機物を濾過し、 溶 媒を留去する。 シリカゲル 150g用いてカラムクロマト（CHC13 /アセトン. 9/1)で 精製し、 化合物 22 (7.65g, 固体， 100%)を得た。
NMR (CDC13)(5 ppm (300 MHZ)
8.04(2H,d,J=8.7Hz), 7.89(2H， d, J=8.7Hz)， 7.75(2H,d, J=9.0Hz), 7.00(2H, d,J=8.7Hz), 4.17 (2H,t, J=6.0Hz), 3.73(2H,t, J=6.1Hz), 2.25(2H,quint, J=6.0Hz).
(9) 化合物 22 (2.47g, 6.5mniol)と 1,2，3，6- テトラヒ ドロピリジン
542mg(6.5mmol), K2C03 1.35g(1.5eq)3 KI 1.08g(leq), Bu4NBr 0.42g(0.2eq)を 無 水 DMF 20ml中で、 80°C 5時間攪拌する。 反応液に水を加え、 AcOEtで抽出し、 水 洗、 乾燥、 留去。 残査をシリカゲル 100gでカラムクロマト（CHCl3/MeOH， 19:1)し、 Hexaneから再結晶して化合物 25 (1.97g, 71%)を得た （実施例 5 ) 。
G21H22F3N03S FW 425.47
計算値 ： C =59.28，H =5.21, F =13.39,Ν =3.29, S =7.54
実験値 ： C =59.12,H =5.26,F =13.05,W =3.37,S =7.49.
融点： 75-77°C
NMR (CDCl3)d ppm (300 皿 Z)
8.03(2H,d,J=8.4Hz)， 7.87(2H,d, J=9.0Hz), 7.75(2H,d, J=8.1Hz),
6.99(2H,d,J=9.0Hz), 5.78- 5.73(lH,m), 5.69- 5·64(1Η，πι),
4.08(2H,t,J=6.3Hz),2.99(2H,t5J=2.6Hz), 2.57(2H,t, J=6.4Hz)1
2.56(2H,t5J=6.4Hz), 2.18(2H,!ii), 2.03(2H,quint, J=7.0Hz). 実施例 6
その他の本化合物の構造を以下に示す,
(Π-a)
Figure imgf000026_0001
'3の整数
(表 1)
Figure imgf000027_0001
(表 2 )
Figure imgf000028_0001
(表 3)
Figure imgf000029_0001
ョ OAV
Figure imgf000030_0001
(表 5 )
Figure imgf000031_0001
実施例 7〜 16
化合物 （I)として以下の化合物および/またはその塩を合成した,
Ex 7 Ex 12
Figure imgf000032_0001
Ex 8 E 13
Figure imgf000032_0002
Ex 9 Ex 14
Figure imgf000032_0003
Ex 10 E 15
Figure imgf000032_0004
Ex 11
Ex 16
Figure imgf000032_0005
実施例 1 7〜 2 7
化合物 （VII) として以下の化合物および/またはその塩を合成した。
Ex 17 Ex 23
Figure imgf000033_0001
E 18
Figure imgf000033_0002
E 19
Figure imgf000033_0003
Ex 20
Figure imgf000033_0004
Ex 21
Figure imgf000033_0005
' Z
IL'9= S'OQ'Z= Ν'9ΙΌΧ= d'20'9= H'S9'SS=〇：碧翻
RO d-Z SO · OSH ΖΌ · OSHSO · S^ONe^SHSSO: (%) ^肇 ¥
•(2Η0·6 = f 'P 'HS)96' Z
'(，'6
= f 'P 'H^)98"A '(ΖΗ0·6 = f 'P 'KZ)l2'L '(ZHO'6 = £ 'V ¾δ)Δ6'9 '(∞ ¾ΐ) LL'Q '(m 'HT)99-S '(ΖΗ0·9 = £ '% 'H 。 'O 'HS)S0'8~T0'8 '(，'9 = £ 'HS)S9'S '(ZHS' =ハ ' Ζ)Ζ9'Ζ '(ra 'BZ Z-Z~dVZ '(TO 'Η5)88·ΐ~6 ΐ '(^ S) ΐ~89'Ι
(ZHH 008) nidd ρ(8Ιθαθ) HH 0Z
6 X3
'0L'9= S '8Δ-ττ= i 'dVL= 10 '9Z S= N 'ム 0'S= H '6 '2S= 0：康纏¾ 'ZL'd= S '96·ΐΐ= a C8^-L= 10 eL8'9= N 'ム 0'S= H '88'SS= 0 ：
ΐθΗ · seosNe^esHiso： (%) ½ ^峯 3ί
(TO ¾T)006-8 '(ZH8 = Γ 'Ρ Ήτ)808-8 91 '(πι 'ΗΤ)ム 3Γ8 '(ζΗ6 = f 'Ρ
Figure imgf000034_0001
'HS)08'S ~ 89'S '(ΖΗ9 = f ' )L Q- '(^ 'H^)lO-8~Q6-S '(ζΗ9 = f 'HS)69S'S '(ζΗ8
(^ (ZHH 008) radd ρ(8ΐθαθ) HHN
8^a οτ ff'L= S (Sm= Λ 'SS-8= 10 '8S'9= N '96 = H 'S9"9S= 0：騰
ffl= S '8S-8T= d 'SZS= ID '09-9= N 'SI'S= H '9L'99= D：扉漏
10H · SO^ e^iTSHOSO： ( ) ^峯
0∞ 'HT)0 9-8 '(ZH8 'ZH6 = Γ 'ΡΡ 'Ηΐ)ん 09·ム '(ζΗ6 = Γ 'Ρ 'm)fl9-L '(ΖΗ6 =f 'Ρ 'HS)000'ム '( = Γ ' 'HS)8S8'9 'Ο^ 'HS)08'S~S9'S '(， S = f 'Ηδ)060· '(TO 'HZ)d9'Z~S Z '(^ 'HS)SS'S~ST-2 '(ZH8 = f ¾S)S90'S
(ZHW 008) radd (8toaO) HHN
A x a 3土^ ¾嗨 ®呦^! V® S〜 ム Ι^¾¾^β
£Z.990/l0df/X3<I OW 実験値： C =52.71, H =4.75,F = 9.89,N =2.61，S =5.81
E 1 0
NMR (CDC13) d ppm (300 MHZ) (Free)
1.733(2H, quint, J = 6.9Hz), 1.850(2H, quint, J = 7.5Hz),
2.15-2.25(2H; m), 2.484(2H, t, J = 7.5Hz), 2.572(2H, t, J = 6Hz), 2.95~3.00(2H, m), 4.020(2H, t, J = 6.3Hz), 5.62~5.80(2H, m)， 6.942(2H, d, J = 8.7Hz), 7.129(2H, d, J = 7.8Hz), 7.429(2H, d, J = 7.8Hz), 7.449(2H, d, J = 8.7Hz), 元素分析 （％) ： C22H24F3NOS · HCl
計算値： C=59.52, H =5.68, N =3.15, 01=7.99, F =12.84, S =7.22
実験値： C=59.30, H =5.43, N =3.21, Cl=7.96, F =12.85 , S =7.03
E x 1 1
NMR (CDC13) d- ppm (300 MHZ) (Free)
1.76~1.86(4H, m)， 2.14~2.22(2H; m), 2.460(2H, t, J = 7.5Hz), 2.555(2H, t, J =
5.7Hz), 2.94~3.00(2H, m), 3.955(2H, t, J = 6.3Hz), 3.960(2H, S) 5.62 - 5.78(2H, m), 6.828(2H, d, J = 8.4Hz), 7.068(2H, d, J = 8.4Hz), 7.271(2H, d, J = 8.4Hz),
7.521(2H, d, J = 8.4Hz),
元素分析 （％) ： C23H26F3N02 · HCl
計算値： C =64.86, H =6.39, N =3.29, C1 =8.32， F =13.38,
実験値： C =64.76, H =6.39, N =3.35, C1 =8.28, F =13.26,
E x 1 2
NMR (CDC13) d ppm (300 MHZ) (Free)
1.68~1.85(2H, m), 1.862(2H, quint, J =7 Hz), 2.15~2.24(2H, m), 2.490(2H; t, J = 7.0Hz), 2.576(2H, t, J = 6Hz), 2.96~3.02(2H, m), 4.038(2H, t, J = 6Hz), 5.64 - 5.80(2H, m), 6.854(1H, d, J = 9Hz), 6.983(2H, d, J = 9Hz), 7.512(2H, d, J = 9Hz),
7.605(1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 8.635(1H, m)
元素分析 （％) ： C21H23F3N20S · HCl · 0.1 H20 計算値： C =56.69, H =5.44, N =6.30, C1 =7.97, F =12.81
実験値： C =56.46, H =5.46, N =6.27, C1 =7.94, F =12.76
E 1 3
NMR (CDC13) c5- ppm (300 MHZ) (Free)
1.84~ 1.88(4H, m), 2.28~2.36(2¾ m), 2.63-2.72(2H, m),
2.78(2H, t, J = 5.7Hz), 3.16~3.22(2H, m), 4.01(2H, t, J = 5.7Hz), 5.68(1H, m), 5.83(1H, m), 6.90(2H, d, J = 9.0Hz), 7.07(2H, d, J = 9.0Hz), 7.14(2H, d, J = 9.0Hz), 7.41(2H, d, J = 9.0Hz) .
元素分析 （％) :C22H24F3N02S · C2H204 · 0.1 H20
計算値： C =55.94, H =5.12, N =5.76, F =11.06, S =6.24
実験値： C =55.96, H =5.04, N =2.81, F =10.79, S =6.13
E 1 4
NMR (CDC13) (5- ppm (300 MHZ) (Free)
1.67~1.91(4H, m)， 2.15~2.24(2H, m), 2.50(2H, t, J = 7.4Hz), 2.58(2H, t, J = 5.8Hz), 2.97~3.02(2H, m), 4.02(2H, t, J = 6.2Hz), 5.63~5.71(1H, m), 5.72~5.81(1H, m),
6.87~6.97(4H, m)， 7.21 (1H, ddd, J = 8.7, 4.5, 2.5Hz), 7.43(2H, d, J = 8.8Hz) 元素分析： C2lH23F3NBrOS · HCl
計算値： C =53.34,H =5.12, N =2.96 Br =16.90, CI =7.50,F =4.02, S =6.78 実験値： C =53.16,H =5.12, N =3.11 Br =16.83, CI =7.22,F =3.90, S =6.62.
E 1 5
NMR (CDC13) d- ppm (300 MHZ) (Free)
1.60~1.86(4H, m), 2.12~2.24(2H, m), 2.463(2H, t, J = 6.9Hz), 2.569(2H, t, J = 5.7Hz), 2.94~3.02(2H, m), 3.909(2H, t , J = 6.3Hz), 4.20~4.70(1H, m), 5.60~5.80(2H, m), 6.755(2H, d, J = 8.7Hz), 6.959(2H, d, J = 8.7Hz), 7.688(2H, d, J = 8.7Hz), 7.817(2H, d, J = 8.7Hz), 98
ST= d ' 6' = 10 'ΨΓ = Ν 'ΤΖ'9= Η (88'ΐ9= 0：
OSH SS · lOH · Z0R d9ZmZ0 ： (%) Ά^Μ
(zHf'8 = f'P 'HS)88S-L 'HZ)S0"A~L8"9 9Z '(^¾2)08-3~^9-3 '(zH9"9=f^'HS)T96"8i(nI'HS)00-8~^6"Z '(zHL'S = Γ ^ cHS)6Se-5 '( S'L = £ ^ 'RZ)92fZ ' ^ 'ΉΖ)^Ζ'Ζ-~^ΥΖ '(^ 'H9)06'T~Sf I
(9a¾)(ZHH 008) Ρ(8Ιθαθ) ¾HN
8 ΐ x 3 6' = S 'SS^T= d 'S ·8=ΐΟ 'Τ¾-8= N '9T"S= H (ΐ6·ん =0：瓢壩 ¾ OS S0'8= S 'S2^T= 'Δ8-8=ΐΟ 'OS'S- N '6S'S= H (90· 。 ：薦
lOH - S8ON8d02H9TO: ( ) ^肇
Figure imgf000037_0001
'(ΖΗ6 = 'Ρ 'HS)868'I ((苡 S)8 S~8S'S '(ΖΗ8 Ι = f 'HS)9ST'8
'm)f6'Z~LS'Z '(ZH 'S = f 'RZ)l6fZ '(ΖΗ3· =Γ 'JiZ)9LS'Z 91 '(ra'HS)0S'5~80'S '(zH8"i= f ^nmb 'HS)Si 'ΐ '(zHS"i=f ¾S)LT9'l
(ZHM 008) ρ(εΐθαθ) HMN
ム ΐ x 3
·8 ·9= S ' 9·Ττ= d 9Ζ'9= TO 6'Z= Ν '01'9= H'6T"8S= 0：駢纏牽 -LV9= S Oe-TT= d 9VL= 10 S8'Z= N '89"S= H'08-8S= 0 ·' MM^ OT
OSH I T · TOH · S80N8^SHSSO ： (%) Ά-^ ^ '(0'6 = f 'Ρ ¾S) T8 '(8"6 = f 'Ρ ¾S)98-Z '(0·6 = Γ 'Ρ 'Ή.Ζ)91Ί '(S'6 = f 'Ρ 'HS)86'9 '(^ i:)SZ S~8 'HX)89'S~89'S '(0·9 = 'HS)80
'(L'9 = f 'm)S Z '{Z'L =£ ' 'ΉΖ) ΥΖ '(tn ' )6VZ O 'H9)89 T~98 T
(ZHH 008) ρ(εΐθαθ) UMR 9
9 1 X3
S0'9= S (69OT= d '60'S= N '8ん = H '1^"29=0：賴
68'S= S (Lf 01= . 'fl'9= N '00"S= H 6'S9=0：扉鴛 41
OSHSO · SeOSNS^SSHZZQ: (%) ½ ^秦
C.990/l0df/X3d 161 I 0 OM 98
80'6= Ϊ0'8ΓΔ= N(09' = ^ 6'3= H(8 S9= 0：藝" 9S'6= \ 'Z 'L= N'68 T= d'QL'9= R'fL'Z2= 0：潘翻 o^a ro · 10H · ssozNs^TSHoso ： (%) ^ ^ 9Z
(ra ΉΙ)08^·8 '(ZH8 'ZH6 = Γ 'ΡΡ 'ΙΠ)698' ' n ' 9)6VL ~ ΐ6'9 '(m 'HZ)T8 S ~ 9'S '(ZH9 = f ^ 'HZ) f0'f ' ^ 'HS)80'8~86-2 'O 'H^)^9'2~9S'S '(∞ " .Z) Z'Z~9VZ '(zH 9= f ( nb 'HS)080"2
(ZHH 008) radd ρ(8ΐθαθ) HHN
^8"8T= d '2Z'8= ID 8"S= N '08'S= H '98"T9= 0：藉孃第 S8-8T= d '6^·8= TO 'LS"8= N '688= H '9flQ= 0：騰漏
TDH · SON8^SHSSO ·' (%) ^察
'(ΖΗ0·6 = Γ 'Ρ
'HS)0LS-L '(ZHS"9I = Γ 'Ρ ¾l)6S2-L '(zHL"8 = Γ 'P ¾S)9S0-1 '(∞ 'H8)9i-9~Ae-9 91
'H5)08"S~09'S '(ΖΗ8'9 = Γ ^ 'HS)6S6'S '(^ ¾S)00'S~ 6'S '(^HL'S = f 4 'HS)9SS S 'CmZ'L = f ^ 'HS)09fS '( 'HZ)fZ'Z- VZ '(冚 'Η )06·τ~39·Ι
(^d) (ZHH 008) radd ρ(8ΐθαθ) HHN
0 S x 3
6S'ST= d 'Τ8'Δ= 10 'fVS= '£f9= H 0'89= 0 ： ¾¾¾ 01 0321= J '8L-L= 10 'L0-8= N W9= H 'ZZ'29= 0： i
ΐΟΗ · SONSd8SH^O： 挲^
(，·8
= f 'Ρ ¾S)T8S'Z, '(ra 'ΒΚ) 0·Λ~88·9 ' « 'HS)08'S〜 S '( 9 = f 'H5)?S6-8
'HS)Z0'8~^6-S '(ZH9 = f ^ 'HS)TSS'S '(ζΗ3"Δ = ΐ ' 'RZ)U Z 9 'HS) S'S~ T"2 '(ΖΗ9'9 = Γ '^τηΐ) '^πτηΐ) ¾2)908'1 'O ¾9)89"1~38'1
Owd) (ZHM 008) radd ρ(81θαθ) HHN
6 I xa
SA'ST= d ' WS= 10 ' δ"8= N '90-9= H ' 6·ΐ9= 0 ： Ϊ骝牽
£I990/I0df/X3d 16111/10 OA L2
'(ZHQ-I = ' 'm)98VZ '(w 'HS)^'S~SI'S '(^ 'Η )06Ή9'"[
(89¾) (ZHH 008) radd ρ(8ΐθαθ) UMR - 9 s xa
S6'8= d 'S6'9I= 10 '^·8= N 'ΖΓ9= H ¾9^9= 0：扉菌
8I'6= d '80-Ll= 10 '98'8= N '80'S= H '0 ん S= 0： \%
ΪΟΗ - SONSilOOSHOSO： (%) ¾ ^峯
'(m 'ΗΖ)0τ·1~99·9 'HS)S8- ~^9"S ' (ZH9 = f 4 'HS)9S0 '(∞ ¾2)90-8~96^
'(^¾^)39-2~33^ '0^'HS)SS'S〜grs '(ζΗ9"9 = f '% ixnb ¾2)8S0'5 OS
(ZHM 008) radd (8ΐθαθ) HWN
^ Z xa i6'9= N'X0'9= Η'Τ6'ε9= 0：鄹孅牽 00"Δ= Ν 0·9= H'66-S9= 0：騰
fOZRZD - ： (%) ½ ^察 5ί 9ΐ
(瓜 'ΗΙ)8Χ·8 '(ra 'ΗΤ) TS9'i
'( i
'Η9)80'ん ~ 88'9 '(m 'HS)08-e - '(ΖΗ0·9 = Γ 'BZ)LZQ' '(∞ 'HS)S0'S~86'S
(^d) (ZHM 008) radd ρ(ειοαθ) HKN 01 ε 2 x a
IS ZI= d '0Ι·8=ΐΟ '928= N '89"9= H 'T ·63=0：職牽 VS'Zl= d e66"L=10 '9V2= N '89-S= H '8S"6S=0： MM^i
10H - 80N8>i SHSSO: (%) M-^^^
Figure imgf000039_0001
'BZ)f2VL 'O 'H9)00U'9 'H2)08'S~^9'9 '(，'9 = J? ^ 'Ηδ) 6Έ '(ZJLL'S = ^ S)ム 9S'S '(ΖΗ = £ '% ' )9LfZ '(^ 'RZ)ZZ-Z^VZ '(ra ¾ )06·Τ~89·Τ
(^ (ZHH 008) radd (εΐοαθ) UWR
£L990/l0dtllDd Ι6ΪΖΪ/Ζ0 O 2.581 (2H,t,J=6.0Hz),2.95~3.03(2H, m), 3.972(2H, t, J = 6.3Hz),
5.62~5.80(2H, m), 6.55~7.10(6H, m),
元素分析 （％) ： C21H22C1F2N02 · HC1
計算値 ： C =58.61， H =5.39, N =3.25, C1 =16.48, P =8.83
実験値 ： C =58.59, H =5 :37, N =3.28, C1 =16.26, F =8.40
E X 2 6
NMR (CDC13) (5 ppm (300 MHZ) (Free)
1.63- 1.84(4H, m), 1.833(2H, quint, J = 7.5 Hz), 2.15~2.24(2H, m),
2.480(2H, t, J = 7.5Hz), 2.574(2H, t, J = 6Hz) , 2.95-3.02(2H, ), 3.991(2H, t, J = 6Hz ), 5.64 ~ 5.80(2H, m), 6.90 ~ 7.09(5H， m), 7.869(1H, dd, J = 9Hz， 3Hz), 8.440(1H, m)
元素分析 （％) ： C21H23F3N202 - HC1
計算値 ： C =58.81, H =5.64, N =6.53, C1 =8.27， F =13.29
実験値 ： C =58.70, H =5.66, N =6.49, C1 =8.32 , P =13.17
E X 2 7
NMR (CDC13) (5 ppm (300 MHZ) (Free)
1.95~2.25(4H, m), 2.55~2.65(4H, m), 2.97~3.04(4H, m),
4.020(2H, t, J = 6.6Hz), 5.64-5.80 (2H, m), 6.84~7.00(6H, m)， 7.135(2H, d, J = 9.0Hz),
元素分析 （％) : C21H22F3N03 - HC1
計算値 ： C=58.68; H =5.39, N =3.26, Cl=8.25 , F =13.26
実験値 ： C=58.49, H =5.16, N =3.35, Cl=8.22 } F =13.28 試験例 1
7— 8週齢の雄性 KK- Ayマウス （n = 5 ~ 7， 日本クレア） に 80 mg/lcgの本化合 物を 7日間皮下投与し、 7 日目から 8日目までの摂食量、 8日目の体重を測定した。 対照群としては、 生理食塩水を用いた。体重測定後、 5011へパリンを含む注射筒で 腹部大動脈から採血し、 12, 000xgで 5分間遠心し、 血漿を採取した。血中グルコ一 スは新ブラヅ ド 'シュガー'テス ト （ベーリンガー'マンハイム） を用いて、 ィンス リンは Insul in— EIA Test (グラザィム） を用いて測定した。 測定結果を、 対照群 の値を 1 0 0 とした時の相対値で示す。
(表 6 )
Figure imgf000041_0001
本化合物投与群では、 対照群に比べて、 顕著な体重 （Body weight) 低下なら びにグルコース （Glucose) とインスリン （Insul in) 濃度の低下が見られた。 ま た好ましい化合物は、 経口吸収性がよく、 血中濃度が高く、 代謝酵素阻害作用が 弱く、 また中枢作用や消化器官等に対する副作用も認められなかった。 製剤例 1
本化合物、 結晶セルロース、 及びステアリン酸マグネシウム等を適量混合し、 打錠することにより錠剤を得る。
製剤例 2
本化合物、 乳糖、 及びステアリン酸マグネシウム等を適量混合した後、 造粒し て顆粒を得る。
製剤例 3
製剤例 2の顆粒をカプセルに充填することによりカプセル剤を得る。 産業上の利用可能性
本化合物は、 抗肥満薬または糖尿病の予防 ·治療薬等として有用である。

Claims

請求の範囲
式 （I )
Figure imgf000042_0001
① (式中、 Aは 1以上の置換基で置換された、 ァリールまたはへテロァリ一ル （但 し、 該置換基としては少なく とも、 一 RA— RB (RA は S、 S O、 S 02、 NR c、 NRCS 02 (R cは水素または低級アルキル） 、 または低級アルキレン ； RB は置換されていてもよいァリール） で示される基が含まれる） ；
Xは 0、 S、 NR (Rは水素または低級アルキル） 、 または単結合；
mは 0〜 4の整数 ；
nは；！〜 6の整数；
pは 1 ~ 3の整数を表す。 ）
で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラッグ、 またはそれら の溶媒和物を含有する、 抗肥満薬。
2. Xが 0である、 請求項 1記載の抗肥満薬。
3. mが 0である、 請求項 1記載の抗肥満薬。
4. nが 2〜4である、 請求項 1記載の抗肥満薬。
5. pが 2である、 請求項 1記載の抗肥満薬。
6. Xが 0 ； mが 0 ； nが 2〜 4 ；かつ pが 2である、 請求項 1記載の抗肥満薬。
7. Aが一 RA— RB (RAおよび RBは前記と同意義） で置換された、 フエニル である、 請求項 1記載の抗肥満薬。
8. RBが、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 ハロゲン化低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン化低級アルコキシおよびフ： ニルからなる群から選択 される同一または異なる 1〜 3個の基で置換された、 フヱニルまたはピリジルで ある、 請求項 7記載の抗肥満薬。
9. Xが 0 ； mが 0 ； nが 2〜 4 ； pが 2 ； かつ Aがー R A— R B (RAは前記と 同意義； RBは置換フエニルまたは置換ピリジル） で置換されたフエニルである、 請求項 1記載の抗肥満薬。
1 0. RBがハロゲン、 ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化低級アルコキ シによって置換された、 フエニルまたはピリジルである、 請求項 9記載の抗肥満 薬。 . .
1 1. 請求項 1〜1 0のいずれかに記載の化合物を含有する、 糖尿病の予防また は治療薬。
1 2. 式 （ I I ) ：
B、 X、 N
ヽ (CH2)m ヽ (CH2) 、 CHヽ2)p
(式中、 Bは
Figure imgf000043_0001
(e)
(式中、 R1 R2および R3は、 それそれ独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 ハロゲン化低級アルキル、 ピペリジル低級アルキル、 低級アルコ キシ、 ハロゲン化低級アルコキシ、 カルポキシ低級アルコキシ、 置換されていて もよぃァリール、 一 RA— RB (RAは S、 S O、 S Oい NRC、 NRC S 02 ( Rcは水素または低級アルキル） 、 または低級アルキレン； RBは置換されていて もよぃァリール） または置換されていてもよいァリール低級アルコキシ。 但し、
R1 R 2および R 3の少なく とも 1つは、 一 RA— RBである。 ； Z 1は CHまた は N： Z2は 0または Sを表す。 ） ；
Xは 0または S ；
mは 0〜4の整数；
nは 1 ~ 6の整数；
pは 1〜 3の整数を表す。 ）
で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラッグ、 またはそれら の水和物。
1 3. Xが 0である、 請求項 1 2記載の化合物。
14. mが 0である、 請求項 1 2記載の化合物。
1 5. nが 2〜4である、 請求項 1 2記載の化合物。
1 6. pが 2である、 請求項 1 2記載の化合物。
1 7. Xが 0 ； mが 0 ； nが 2〜4 ； かつ pが 2である、 請求項 1 2記載の化合 物。
1 8. Bが （a) で示される基； Z 1が CH ; !^1が—; A— RB (RAおよび RB は前記と同意義 ) ： R 2および R 3がともに水素である、 請求項 1 2記載の化合 物。
1 9. RBがハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 ハロゲン化低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン化低級アルコキシおよびフエニルからなる群から選択 される同一または異なる 1〜 3個の基で置換された、 フエニルまたはピリジルで ある、 請求項 1 8記載の化合物。
2 0. Xが 0 ； mが 0 ； nが 2〜4 ； pが 2 ； Bが （a) で示される基； Z 1が CHまたは N i R1がー RA— RB (R Aは前記と同意義； RBは置換フエニルまた は置換ピリジル） ；かつ R 2および R 3がともに水素である請求項 1 2記載の化合 物。
2 1. RBがハロゲン、 ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化低級アルコキ シによって置換された、 フヱニルまたはピリジルである、 請求項 2 0記載の化合 物。
2 2 . 請求項 1 2 ~ 2 1のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。
2 3 . 請求項 1 2 ~ 2 1のいずれかに記載の化合物を含有する抗肥満薬。
2 4 . 請求項 1 2〜 2 1のいずれかに記載の化合物を含有する、 糖尿病の予防ま たは治療薬。
2 5 . 式 （V I I) ：
(VII)
Figure imgf000045_0001
(式中、 Xは〇または S 0 2 ； ηは 1〜 6の整数； R 5は水素またはハロゲン ； R 6は置換基を有していてもよいフヱニルまたは置換基を'有していてもよいピリジ ル （該置換基は、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化低級アル コキシ） 。 但し、 Xが 0 ； ηが 3 ； R 5が水素；かつ R 6がト リフルォロメチルフ ェニルである場合を除く） で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラッグ、 またはそれら の溶媒和物。
2 6 . 以下のいずれかの式で示される、 請求項 2 5記載の化合物。
F3C
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
F3C~ " 0 / 、
Figure imgf000046_0003
27. 請求項 2 5または 2 6記載の化合物を含有する、 医薬。
28. 請求項 2 5または 2 6記載の化合物を含有する抗肥満薬。
2 9.請求項 2 5または 2 6記載の化合物を含有する糖尿病の予防または治療薬。
30. 請求項 1 2~2 1または 2 5~26のいずれかに記載の化合物を投与する ことを特徴とする、 肥満または糖尿病の予防または治療方法。
3 1. 肥満または糖尿病の予防または治療薬を製造するための、 請求項 1 2〜2 1または 2 5〜 2 6のいずれかに記載の化合物の使用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068744A1 (fr) * 2002-02-18 2003-08-21 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Derives de la pyridine ou leurs sels, et inhibiteurs de production de citokine renfermant ces derives
JP2006070026A (ja) * 2004-08-04 2006-03-16 Nippon Soda Co Ltd 光反応性有機薄膜を形成する新規化合物及び有機薄膜形成体
US7576215B2 (en) 2003-12-12 2009-08-18 Wyeth Quinolines and pharmaceutical compositions thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521428A (en) * 1982-08-16 1985-06-04 Sanofi Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
EP0978512A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
WO2000046194A1 (fr) * 1999-02-08 2000-08-10 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'amine cyclique et leurs utilisations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2960612D1 (en) 1978-04-12 1981-11-12 Ici Plc Blood platelet aggregation inhibitory pyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and processes for their manufacture
EP0004726B1 (en) 1978-04-12 1981-01-28 Imperial Chemical Industries Plc Blood platelet aggregation inhibitory tetrahydropyridine derivative, pharmaceutical compositions thereof and processes for its manufacture
GB2045750B (en) 1979-03-16 1982-12-15 Ici Ltd Process for the manufacture of 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives
JP2002501052A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
EP1066262A4 (en) 1998-03-25 2004-09-01 Bristol Myers Squibb Co IMIDAZOLONE ANOREXIGENAL AGENTS: ACYCLIC DERIVATIVES I

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521428A (en) * 1982-08-16 1985-06-04 Sanofi Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
EP0978512A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
WO2000046194A1 (fr) * 1999-02-08 2000-08-10 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'amine cyclique et leurs utilisations

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068744A1 (fr) * 2002-02-18 2003-08-21 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Derives de la pyridine ou leurs sels, et inhibiteurs de production de citokine renfermant ces derives
US7576215B2 (en) 2003-12-12 2009-08-18 Wyeth Quinolines and pharmaceutical compositions thereof
JP2006070026A (ja) * 2004-08-04 2006-03-16 Nippon Soda Co Ltd 光反応性有機薄膜を形成する新規化合物及び有機薄膜形成体

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