WO2002005855A1 - Compositions pharmaceutiques contenant des composes dds - Google Patents

Compositions pharmaceutiques contenant des composes dds Download PDF

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dihydro
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Masayuki Takahashi
Shuichi Sugie
Masahito Takeuchi
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a drug containing a drug delivery system (DDS) compound in which a camptothecin derivative is bound to a polysaccharide derivative having a carboxyl group via a peptide chain (spacer) or without the spacer. It relates to a freeze-dried preparation of the composition.
  • DDS drug delivery system
  • a polysaccharide derivative is used as a drug carrier, and an antitumor agent is bound to the polysaccharide derivative to delay the disappearance of the antitumor agent in the blood and to a cancer tissue.
  • a DDS method has been proposed to enhance the directivity of a computer (International Publication W-094 / 19376, International Publication WO 094 19376, Japanese Patent Publication No. 7-84481).
  • camptothecin derivatives are used as drug carriers using polysaccharide derivatives obtained by polyalcoholizing carboxymethyl dextran as peptide carriers (1S, 9S) — 1 —Amino-9-ethyl 5—Fluoro-1,2,3-dihydro-9-hydroxy-14-methyl-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3,, 4,: 6,7] indolizino [1,2—b
  • the DDS compound to which quinoline-1 10, 13 (9H, 15H) -dione hereinafter, also referred to as “disulfide compound A” in the present specification
  • has extremely excellent tumor selectivity and antitumor activity has extremely excellent tumor selectivity and antitumor activity.
  • the preparation obtained by freeze-drying the above DDS compound had a problem of extremely low storage stability, such as an increase in the molecular weight during the storage period, resulting in a change in the form of the preparation and deterioration in resolubility.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition which ensures the storage stability of a compound obtained by binding a camptothecin derivative to a polysaccharide derivative having a carboxyl group via a peptide chain (spacer) or without the spacer.
  • a pharmaceutical composition which ensures the storage stability of a compound obtained by binding a camptothecin derivative to a polysaccharide derivative having a carboxyl group via a peptide chain (spacer) or without the spacer.
  • the present inventors have found that an increase in the molecular weight of the above compound can be suppressed by adding a sugar or a sugar alcohol to the above compound, and further adding a pH adjusting substance as necessary, followed by freeze-drying. I found it.
  • the present invention includes a compound in which a camptothecin derivative is bound to a polysaccharide derivative having a carboxyl group via a peptide chain (spacer) or without the spacer, and a sugar or sugar alcohol.
  • a camptothecin derivative is bound to a polysaccharide derivative having a carboxyl group via a peptide chain (spacer) or without the spacer, and a sugar or sugar alcohol.
  • the present invention relates to the above pharmaceutical composition, wherein the polysaccharide derivative having a carboxyl group is carboxy ( ⁇ _ 4 alkyldextran polyalcohol).
  • the present invention relates to the above pharmaceutical composition, wherein the polysaccharide derivative having a carboxyl group is carboxymethyldextranpolyalcohol.
  • the present invention relates to the above pharmaceutical composition, wherein the weight average molecular weight of carboxymethyl dextran polyalcohol is in the range of 50,000 to 500,000.
  • the present invention relates to the above pharmaceutical composition, wherein the carboxymethyl dextran polyalcohol has a carboxymethylation degree of 0.2 to 0.5.
  • the present invention relates to the above pharmaceutical composition, wherein the spacer is an amino acid represented by the amino acid sequence of (N-terminal) -Gly-Gly-Phe-Gly- (C-terminal).
  • the present invention relates to the above pharmaceutical composition, wherein the sugar or sugar alcohol is maltose.
  • the amount of maltose compounded is a polysaccharide derivative having a carboxyl group as the weight of maltose monohydrate and (1S, 9S) -11-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-14.
  • 1-Methyl 1H, 12H-benzo [de] vilano [3,, 4,: 6, 7] indolizino [1, 2—b] quinoline 1, 10, 13 (9H, 15H) dione is composed of one amino acid.
  • the present invention relates to the above pharmaceutical composition, wherein the pH adjusting substance is hydrochloric acid or sodium hydroxide.
  • the present invention relates to the above pharmaceutical composition, wherein the pH is about 5.5 to 9.0. Further, the present invention relates to the above pharmaceutical composition having a pH of 6.0 to 9.0.
  • the present invention also relates to the above pharmaceutical composition having a pH of 6.3 to 7.0.
  • the degree of carboxymethylation is from 0.2 to 0.5, and (1S, 9S) -11-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-19-hydroxy-14- Methyl 1H, 12H-Penzo [de] pyrano [3,, 4,: 6,7] Ndridino [1, 2—b] quinoline-1,10 (9H, 15H) —the amount of dione introduced is 2 to 10% by weight based on the weight of the compound, and the amount of maltose is maltose monohydrate
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition having a weight of at least 3 times the weight of the compound and a pH of 6.0 to 9.0, and carboxymethyl dextran polyalcohol and (1S, 9S) -1-amino-9-ethylethyl alcohol.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition which is at least three times the weight of the compound, the pH adjusting substance is hydrochloric acid or sodium hydroxide, and the pH is 6.0 to 9.0.
  • the present invention relates to a lyophilized preparation containing the above pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by a method in which a polysaccharide derivative having a carboxyl group and a compound A are composed of a single amino acid or a peptide composed of 2 to 8 amino acids with peptide bonds. Or a compound in which the polysaccharide derivative having a carboxyl group and the compound A are bonded without passing through the spacer.
  • the bond between the polysaccharide derivative or spacer and the compound A is formed by a reaction between the reactive functional group in the compound A and the reactive functional group in the polysaccharide derivative or the spacer (eg, dehydration condensation).
  • Compound A can be synthesized by the method described in JP-A-5-59061, but is not limited thereto.
  • Compound A is bonded to the carboxyl group of the polysaccharide derivative, the N-terminal amino group or C-terminal carboxyl group of the spacer, or a reactive functional group present in the amino acid constituting the spacer.
  • Preferred spacers include amino acid spacers, peptide spacers, and the like described in International Publication No. WO97 / 46260.
  • a spacer comprising an amino acid represented by the amino acid sequence of (N-terminal) -Gly-Gly-Phe-Gly- (C-terminal) is preferable.
  • the bond between the compound A or the spacer and the carboxyl group of the polysaccharide derivative having a carboxyl group is generally formed by combining the amino group of the compound A or the N-terminal amino group of the spacer with the carboxyl group. It can be formed by acid amide bonding with the carboxyl group of the polysaccharide derivative.
  • a common dehydration condensing agent used for peptide chain synthesis for example, N, N, 1-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 11-ethoxycarbo-2-yl 2-ethoxy-1,2- Dihydroxyquinoline (EEDQ) may be used.
  • the bond between the compound A and the spacer may be performed, for example, by performing dehydration condensation between the amino group of the compound A and the carboxyl group of the spacer using a general condensing agent such as DCC.
  • a general condensing agent such as DCC.
  • the polysaccharide derivative having a carboxyl group that constitutes the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, polysaccharides or derivatives obtained by chemically or biologically modifying them and having a carboxyl group in the molecule. Any one may be used.
  • polysaccharides such as hyaluronic acid, pectic acid, alginic acid, chondroitin, heparin, and polysaccharides such as pullulan, dextran, mannan, chitin, inulin, lepan, xylan, araban, mannoglucan, chitosan, etc. and those carboxy C i _ 4 alkyl against part or all of the hydroxyl groups
  • one of the carboxyl groups of a polybasic acid to a hydroxyl group can be used such as a suitably those obtained by ester bonding.
  • a product obtained by introducing a functional group having a carboxyl group after polyalcoholizing the above polysaccharide may be used.
  • carboxy alkyl dextran polyalcohol it is preferable to use carboxy alkyl dextran polyalcohol.
  • Carboxy ( ⁇ - 4 polyalcohols degree alkyl dextran Poria alcohol is not particularly limited, dextran polyalcohol constituting the carboxy _ 4 alkyl Le dextran polyalcohol is in a substantially fully polyalcohol-enabling conditions,
  • the dextran is preferably a dextran polyalcohol obtained by treating dextran, for example, a dextran is allowed to react with a large excess of sodium periodate and a large excess of sodium borohydride sequentially.
  • the type of dextran used as a raw material is not particularly limited, and the molecular weight of dextran is not particularly limited, but dextran T500 (manufactured by Pharmacia) or the like having a molecular weight of about 500,000 is preferable.
  • C 1 constitute a 4 alkyl group - - carboxy C 1
  • the conditions for the carboxyalkylation are not particularly limited, but the method described in International Publication W097Z4662261 can be applied.
  • the degree of carboxyalkylation of the dextran polyalcohol with respect to the hydroxyl group is not particularly limited, but may be, for example, in the range of 0.01 to 2.0 per constituent sugar residue, Preferably, it is in the range of 0.1 to 1.0, more preferably in the range of 0.2 to 0.5.
  • the degree of carboxyalkylation can be measured by a method capable of measuring the charge per unit molecular weight, such as by capillary electrophoresis.
  • the weight average molecular weight of the carboxy C 1-4 alkyl dextran polyalcohol is about 5,000 to 1,000,000, preferably 50,000 to 500, as measured by gel filtration using pullulan as a standard. , 000.
  • the standard pullulan can be purchased, for example, from Shodex.
  • Weight average ⁇ molecular weight is calculated by GPC-RI (gel permeat ion chro roma to raph ref ractive index method (Analyt i cal Biochem., 147, (1985) pp387-395)
  • GPC-LA LLS Gel permeat ion chromatograph low — angle laser light scattering 3 ⁇ 4 (J. Chromatograph 506, (1990) pp 409-416), and a viscosity measurement method.
  • the amount of compound A to be introduced into the polysaccharide derivative having a carboxyl group should be appropriately selected from the viewpoint of efficacy and toxicity.
  • the range can be selected from about 1 to 30% by weight, preferably about 1 to 15% by weight, and more preferably about 2 to 10% by weight.
  • the amount of compound A introduced into the polysaccharide derivative having a carboxyl group can be easily determined by, for example, absorbance analysis.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a sugar or sugar alcohol.
  • sugars or sugar alcohols include maltose, glucose, lactose, trehalose, saccharose, mannitol, inositol, galactose, ribose, xylose, mannose, sucrose, cellios, raffinose and maltotriose. These can be used alone or in combination of two or more. Of these, it is preferable to use maltose alone.
  • the amount of maltose is not particularly limited, but is preferably not less than 3 parts by weight as maltose monohydrate with respect to 1 part by weight of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention. 3. It is particularly preferred that the content be 3 parts by weight or more.
  • the upper limit of the amount of maltose is not particularly limited, but it is more preferable that the concentration be lower than the saturation solubility of maltose.
  • the storage stability of the pharmaceutical composition of the present invention is improved.
  • a lyophilized preparation of the compound alone contained in the pharmaceutical composition of the present invention was stored for a certain period of time without adding sugar or sugar alcohol, and the molecular weight was measured by GPC-RI method, GPC-LA LLS method, etc. Over time, the weight average molecular weight increased.
  • the shrinkage and resolubility of the lyophilized product significantly decreased as the weight average molecular weight increased. This increase in the weight-average molecular weight and the concomitant change in the properties of the preparation were not observed when the same preservation was carried out using only the polysaccharide derivative having a carboxyl group. It was thought to be caused by the action of Compound A bound via a protein.
  • the substance interposed between the compounds A is preferably a substance that does not interact with the compound A.
  • a sugar or sugar alcohol which is a hydrophilic compound, is considered to be unlikely to interact with compound A, and it is desirable to combine them to ensure the storage stability of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably maintained at pH 6.0 to 9.0 from the viewpoint of storage stability.
  • pH 5.3 When stored at pH 5.3, a change in the molecular weight and an increase in the degree of dispersion of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention were observed.
  • the increase in the degree of dispersion is remarkable, and an increase in the degree of dispersion indicates that the molecular weight of the compound varies widely.
  • the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention is a camptothecin derivative. It has Compound A as a partial structure, and under alkaline conditions, the lactone ring of Compound A opens, so that it is considered that the drug efficacy is reduced.
  • the pH of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably maintained at about 5.5 to 9.0, more preferably about pH 6.0 to 9.0, and more preferably about pH 6.0 to 9.0. It is particularly preferred to be kept at 3 to 7.0.
  • this pH value means the value when the pharmaceutical composition is an aqueous solution, and means the pH value of an aqueous solution re-dissolved in water when the pharmaceutical composition is a freeze-dried preparation.
  • the degree of dispersion represents a value obtained by dividing a weight average molecular weight by a number average molecular weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain a pH adjusting substance.
  • pH adjusting substances include hydrochloric acid, acetic acid, sodium acetate, ascorbic acid, sodium ascorbate, phosphoric acid, acidic substances such as sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, citric acid and sodium citrate, and hydroxides.
  • examples thereof include basic substances such as sodium, tris-methyl-oxymethylamino methane, glycine, sodium chloride and triethanolamine, and one or more kinds thereof can be used in combination. Of these, it is preferable to use hydrochloric acid or sodium hydroxide alone.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is characterized in that the compound A is bound to a polysaccharide derivative having a carboxyl group via a spacer consisting of one amino acid or a peptide consisting of 2 to 8 amino acids and a peptide bond.
  • Compound or a carbohydrate-containing polysaccharide derivative and a compound in which compound A is bound without passing through the spacer and a sugar or sugar alcohol, and if necessary, a pH-adjusting substance as a simple mixture It may be present, or may be in the form of a formulation known per se, such as an aqueous formulation or a lyophilized formulation.
  • aqueous preparation examples include an aqueous injection prepared by filtering and sterilizing a pharmaceutical composition, and a case where the pharmaceutical composition once lyophilized is dissolved to obtain an aqueous injection.
  • the method for producing the lyophilized preparation is not particularly limited, and a method known per se may be used.
  • Example 2 DDS compound containing sugar or sugar alcohol A D in freeze-dried preparation Changes in DS compound A molecular weight
  • DDS compounds containing maltose monohydrate (A), mannitol (B), and lactose (C) at a concentration of 3% by weight are lyophilized and stored at 40 ° C for a certain period of time.
  • the weight average molecular weight of DDS Compound A was measured by GPC-LALLS method.
  • DDS compound containing maltose monohydrate at a concentration of 1, 3, 10, 3 Omg / ml is freeze-dried and stored at 40 ° C for a certain period.
  • the 10 mg / m 1 solution of the DS compound A was freeze-dried, and the appearance of the freeze-dried product was confirmed.
  • the maltose concentration was 30 mg / ml
  • lyophilized products having a 8.4% scaly appearance differed, while at 33 mgZml concentration, almost no scaly lyophilized products occurred. That is, the amount of malt monohydrate added is DD
  • Particularly preferred is at least 3.3 times the weight of the S compound A.
  • Maltose monohydrate was added to an aqueous solution of 1 003 mg / ml of 003 compound at a concentration of 3 mg / ml, and the pH was adjusted to 5.3 to 8.5 with hydrochloric acid or sodium hydroxide. These were freeze-dried and stored at 40 ° C. for a certain period of time, and the changes in the weight average molecular weight and the degree of dispersion of DDS compound A were measured by the GPC-LALLS method.
  • the pH of the aqueous solution is preferably adjusted to 5.5 or more, more preferably adjusted to the range of 6.0 to 9.0, and more preferably adjusted to the range of 6.3 to 7.0. Particularly preferred.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a freeze-dried preparation of an antitumor agent having excellent storage stability.

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Description

明細書
DD S化合物を含有する医薬組成物 技術分野
本発明は、 カルボキシル基を有する多糖誘導体にペプチド鎖 （スぺーサ一） を 介してまたは該スぺ一サーを介さずにカンプトテシン誘導体を結合させたドラヅ グデリバリーシステム （DDS)化合物を含有する医薬組成物の凍結乾燥製剤に 関するものである。
'目：
抗腫瘍剤の多くは、 全身投与された場合、 全身の様々な細胞や組織に広く分布 し、 正常な細胞や組織に対しても細胞毒として作用するため、 下痢、 発熱、 嘔吐 、 あるいは脱毛などの副作用をきわめて高率に発生させるという問題を有してい る。 このような問題を解決するため、 抗腫瘍剤を効率的かつ選択的に腫瘍部位に 移行させる手段の閧発が求められている。
このような手段の一つとして、 多糖誘導体を薬物担体として用い、 該多糖誘導 体に対して抗腫瘍剤を結合させて抗腫瘍剤の血中における消失を遅延させるとと もに、 癌組織への指向性を高める DDSの手法が提案されている （国際公開 W〇 094/19376号、 国際公開 WO 094 19376号、 特公平 7— 844 81号公報） 。
多糖誘導体を薬物担体として用いた DDS化合物の中でも、 カルボキシメチル デキストランをポリアルコール化した多糖誘導体を薬物担体として用い、 ぺプチ ド鎖を介して、 カンプトテシン誘導体である （1 S, 9 S) — 1—ァミノ一 9— ェチル _ 5—フルォロ一 2， 3—ジヒドロー 9ーヒドロキシ一 4—メチルー 1H , 12 H—ベンゾ [ d e ] ピラノ [ 3， ， 4， ： 6, 7 ] インドリジノ [ 1 , 2 —b] キノリン一 10， 13 (9H, 15H) —ジオン （以下、 本明細書中、 ィ匕 合物 Aと表すこともある） を結合させた DDS化合物は、 極めて優れた腫瘍選択 性および抗腫瘍活性を有しており、 現在、 臨床試験の準備がなされている。 しかし、 上記 DDS化合物を凍結乾燥した製剤は、 保存期間中に分子量の増加 が起こり、 それに伴う製剤の形状変化および再溶解性の悪化が生じるなど、 保存 安定性が極めて低いという問題があつた。
本発明は、 カルボキシル基を有する多糖誘導体にペプチド鎖 （スぺーサ一） を 介してまたは該スぺ一サ一を介さずにカンプトテシン誘導体を結合させた化合物 の保存安定性を確保した医薬組成物を提供するものである。 発明の開示
本発明者等は鋭意検討した結果、 上記化合物に、 糖または糖アルコールを加え 、 さらには必要に応じて pH調整物質を加えて凍結乾燥することにより、 上記化 合物の分子量増加を抑制できることを見出した。
すなわち、 本発明は、 カルボキシル基を有する多糖誘導体にペプチド鎖 （スぺ ーサ一） を介してまたは該スぺ一サーを介さずにカンプトテシン誘導体を結合さ せた化合物および糖または糖アルコールを含有する医薬組成物に関する。
さらに詳しくは、 カルボキシル基を有する多糖誘導体と （1 S， 9 S) — 1— ァミノ一 9一ェチル一 5—フルォロ一 2， 3—ジヒドロ一 9—ヒドロキシ一 4一 メチル一 1H， 12H—ベンゾ [de] ピラノ [3， ， 4， ： 6, 7]インドリ ジノ [1, 2— b]キノリン一 10, 13 (9H， 15H) —ジオンが 1個のァ ミノ酸からなるスぺ一サーもしくはペプチド結合した 2〜 8個のアミノ酸からな るスぺ一サーを介して結合している化合物またはカルボキシル基を有する多糖誘 導体と （1S, 9 S) — 1—アミノー 9—ェチル一5—フルオロー 2， 3—ジヒ ドロ一 9—ヒドロキシー 4—メチル一 1 H, 12H—ベンゾ [de] ピラノ [3 ， , 4， ： 6, 7]インドリジノ [1, 2— b] キノリン一 10， 13 (9 H, 15H) ージオンが該スぺ一サ一を介さずに結合している化合物およびマルトー ス、 グルコース、 ラクトース、 トレハロース、 サッカロ一ス、 マンニトール、 ィ ノシトール、 ガラクトース、 リボース、 キシロース、 マンノース、 シユークロー ス、 セルビオース、 ラフイノースおよびマルトトリオ一スからなる群より選ばれ る 1種または 2種以上の糖もしくは糖アルコールを含有する医薬組成物に関する また、 カルボキシル基を有する多糖誘導体と （1S， 9 S) —1一アミノー 9 —ェチルー 5—フルオロー 2， 3—ジヒドロ一 9—ヒドロキシ一 4ーメチル一 1 H, 12H—ベンゾ [de] ピラノ [3， ， 4， ： 6, 7]インドリジノ [1， 2— b]キノリン一 10, 13 (9 H, 15H) —ジオンが 1個のアミノ酸から なるスぺ一サ一もしくはペプチド結合した 2〜 8個のアミノ酸からなるスぺ一サ 一を介して結合している化合物またはカルボキシル基を有する多糖誘導体と （ 1
5, 9 S) — 1—アミノー 9—ェチル一5—フルォロ一 2, 3—ジヒドロー 9一 ヒドロキシー 4—メチル一 1 H， 12H—ベンゾ [de] ピラノ [3， ， 4， ：
6, 7] インドリジノ [1, 2— b]キノリン一 10， 13 (9H, 15H) ― ジオンが該スぺ一サ一を介さずに結合している化合物と、 マルトース、 ダルコ一 ス、 ラクト一ス、 トレハロース、 サヅカロース、 マンニトール、 イノシトール、 ガラクト一ス、 リボース、 キシロース、 マンノース、 シユークロース、 セルビオ —ス、 ラフイノ一スおよびマルトトリオースからなる群より選ばれる 1種または 2種以上の糖もしくは糖アルコール、 および pH調整物質を含有する医薬組成物 に関する。
さらに、 カルボキシル基を有する多糖誘導体がカルボキシ（^_4アルキルデキ ストランポリアルコールである上記の医薬組成物に関する。
また、 カルボキシル基を有する多糖誘導体がカルボキシメチルデキストランポ リアルコールである上記の医薬組成物に関する。
さらに、 カルボキシメチルデキストランポリアルコールの重量平均分子量が 5 0， 000〜500， 000の範囲である上記の医薬組成物に関する。
また、 カルボキシメチルデキストランポリアルコールのカルボキシメチル化度 が、 0. 2〜0. 5である上記の医薬組成物に関する。
さらに、 スぺ一サ一が （N末端） 一 Gly— Gly— Phe— Gly— (C末 端） のアミノ酸配列で表されるアミノ酸である上記の医薬組成物に関する。
また、 （1S， 9 S) — 1-ァミノ一 9—ェチルー 5—フルオロー 2, 3—ジ ヒドロ一 9ーヒドロキシ一 4ーメチル一 1H, 12H—ベンゾ [de] ピラノ [ 3， ， 4， ： 6, 7] インドリジノ [1, 2— b] キノリン一 10， 13 (9 H ， 15H) ージオンの導入量がカルボキシル基を有する多糖誘導体と （1 S， 9 S) — 1—アミノー 9一ェチル一 5—フルオロー 2 , 3—ジヒドロ一 9—ヒドロ キシ一 4—メチルー 1H， 12 H—べンゾ [de] ピラノ [3， ， 4， ： 6, 7 ：] インドリジノ [1, 2— b] キノリン一 10, 13 (9 H, 15H) —ジオン が 1個のアミノ酸からなるスぺ一サ一もしくはべプチド結合した 2〜 8個のアミ ノ酸からなるスぺ一サ一を介して結合している化合物またはカルボキシル基を有 する多糖誘導体と （1 S， 9 S) 一 1—ァミノ— 9—ェチル—5—フルオロー 2 ， 3—ジヒドロー 9—ヒドロキシ一 4—メチル一1H, 12H—ベンゾ [de] ピラノ [3， ， 4， ： 6， 7] インドリジノ [1, 2— b]キノリン _10, 1 3 (9H, 15H) —ジオンが該スぺ一サーを介さずに結合している化合物の重 量に対し 2〜10重量％である上記の医薬組成物に関する。
さらに、 糖もしくは糖アルコールがマルトースである上記の医薬組成物に関す る。
また、 マルト一スの配合量がマルト一ス一水和物重量としてカルボキシル基を 有する多糖誘導体と （1S， 9 S) 一 1—アミノー 9—ェチルー 5—フルオロー 2, 3—ジヒドロー 9ーヒドロキシ一 4ーメチルー 1 H, 12H—ベンゾ [de ] ビラノ [3， ， 4， ： 6, 7]インドリジノ [1, 2— b] キノリン一 10， 13 (9H， 15H) ージオンが 1個のアミノ酸からなるスぺ一サ一もしくはぺ プチド結合した 2〜 8個のアミノ酸からなるスぺ一サ一を介して結合している化 合物またはカルボキシル基を有する多糖誘導体と （1 S， 9 S) —1一アミノー 9—ェチルー 5—フルオロー 2 , 3—ジヒドロ一 9ーヒドロキシ一 4ーメチル一 1H, 12H—ベンゾ [de] ピラノ [3， ， 4， ： 6, 7]インドリジノ [1 , 2— b] キノリン _ 10， 13 (9H， 15 H) —ジオンが該スぺ一サ一を介 さずに結合している化合物重量の 3倍以上である上記の医薬組成物に関する。 さらに、 pH調整物質が塩酸または水酸化ナトリゥムである上記の医薬組成物 に関する。
また、 pHが約 5. 5〜9. 0である上記の医薬組成物に関する。 さらに、 pHが 6. 0〜9. 0である上記の医薬組成物に関する。
また、 pHが 6. 3〜7. 0である上記の医薬組成物に関する。
さらに、 カルボキシメチルデキストランポリアルコールと （1S， 9 S) —1 —ァミノ _ 9ーェチルー 5—フルオロー 2 , 3—ジヒドロ一 9ーヒドロキシ一 4 —メチルー 1H， 12H—ペンゾ [de] ピラノ [3， ， 4' ： 6, 7] インド リジノ [1, 2— b]キノリン一 10， 13 (9H, 15H) —ジオンが （N末 端） — Gly_Gly— Phe— Gly— （C末端） のアミノ酸配列で表される アミノ酸からなるスぺーサ一を介して結合している化合物およびマルト一スを含 有する医薬組成物であって、 該化合物のカルボキシメチルデキストランポリアル コールの分子量が 50， 000〜500， 000の範囲であり、 カルボキシメチ ル化度が 0. 2〜0. 5であり、 （1 S， 9 S) 一 1ーァミノ— 9一ェチル—5 —フルオロー 2， 3—ジヒドロ一 9—ヒドロキシ一 4—メチル一 1 H， 12 H- ペンゾ [de] ピラノ [3， , 4， ： 6, 7] インドリジノ [1, 2— b] キノ リン一 10, 13 (9H， 15H) —ジオンの導入量が該化合物の重量に対し 2 〜10重量％でぁり、 マルトースの配合量がマルトース一水和物重量として、 該 化合物重量の 3倍以上であり、 pHが 6. 0〜9. 0である医薬組成物に関する また、 カルボキシメチルデキストランポリアルコールと （1S， 9 S) - 1 - アミノー 9—ェチル一 5—フルオロー 2 , 3—ジヒドロ一 9—ヒドロキシ一 4— メチルー 1 H, 12 H—ペンゾ [d e] ピラノ [3， ， 4， ： 6， 7]インドリ ジノ [1， 2— b] キノリン一 10, 13 (9H， 15H) —ジオンが （N末端 ) -Gly-Gly-Phe-Gly- (C末端） で表されるアミノ酸からなる スぺ—サ—を介して結合している化合物、 マルト—ス、 および pH調整物質を含 有する医薬組成物であって、 該化合物のカルボキシメチルデキストランポリアル コールの分子量が 50, 000〜500， 000の範囲であり、 カルボキシメチ ル化度が 0. 2〜0. 5であり、 （1 S， 9 S) —1—ァミノ— 9一ェチル—5 —フルオロー 2, 3—ジヒドロー 9—ヒドロキシー 4—メチル一 1 H, 12 H- ベンゾ [de] ピラノ [3， ， 45 : 6, 7] インドリジノ [1， 2— b]キノ リン— 1 0 , 1 3 ( 9 H， 1 5 H) —ジオンの導入量が該化合物の重量に対し 2 〜1 0重量％でぁり、 マルト一スの配合量がマルトース一水和物重量として、 該 化合物重量の 3倍以上であり、 p H調整物質が塩酸または水酸化ナトリゥムであ り、 p Hが 6 . 0〜9 . 0である医薬組成物に関する。
さらに、 上記の医薬組成物を含有する凍結乾燥製剤に関する。
本発明の医薬組成物は、 カルボキシル基を有する多糖誘導体と化合物 Aが 1個 のアミノ酸からなるスぺ一サ一もしくはぺプチド結合した 2〜 8個のアミノ酸か らなるスぺ一サ一を介して結合しているか、 または、 カルボキシル基を有する多 糖誘導体と化合物 Aが該スぺ一サーを介さずに結合している化合物を含むことを 特徴としている。 多糖誘導体またはスぺーサ一と、 化合物 Aとの結合は、 化合物 A中の反応性官能基と多糖誘導体またはスベーサ一中の反応性官能基との反応 （ 例えば脱水縮合など） により形成される。 また、 化合物 Aは、 特開平 5— 5 9 0 6 1号公報に記載の方法により合成することができるが、 これに限定されない。 化合物 Aは、 多糖誘導体のカルボキシル基、 スぺーサ一の N末端アミノ基もし くは C末端カルボキシル基、 またはスぺ一サーを構成するアミノ酸に存在する反 応性官能基等と結合している。 好ましいスぺーサ一としては、 国際公開 W0 9 7 /4 6 2 6 0号等に記載されているアミノ酸スぺーサ一、 ペプチドスぺーサ一等 が挙げられる。 特に、 （N末端） — G l y— G l y— P h e— G l y— ( C末端 ) のアミノ酸配列で表されるアミノ酸からなるスぺーサ一が好ましい。
化合物 Aまたはスぺ一サ一と、 カルボキシル基を有する多糖誘導体のカルボキ シル基との結合は、 一般的には、 化合物 Aのァミノ基またはスぺーサ一の N末端 ァミノ基と、 カルボキシル基を有する多糖誘導体のカルボキシル基とを酸アミ ド 結合させることにより形成できる。 酸アミ ド結合には、 ペプチド鎖の合成に用い る通常の脱水縮合剤、 例えば、 N , N，一ジシクロへキシルカルポジイミド （D C C) 、 1一エトキシカルボ二ルー 2—エトキシ一 1， 2—ジヒドロキシキノリ ン （E E D Q) などを用いるとよい。 化合物 Aとスぺーサ一の結合は、 例えば、 化合物 Aのァミノ基とスぺ一サ一のカルボキシル基の脱水縮合を D C C等の通常 の縮合剤を用いて行えばよい。 本発明の医薬組成物に含まれる化合物を構成するカルボキシル基を有する多糖 誘導体としては、 例えば、 多糖類またはそれらを化学的もしくは生物学的に修飾 した誘導体であって分子中にカルボキシル基を有するものであればいかなるもの を用いてもよい。 例えば、 ヒアルロン酸、 ぺクチン酸、 アルギン酸、 コンドロイ チン、 へパリンなどの多糖類のほか、 プルラン、 デキストラン、 マンナン、 キチ ン、 ィヌリン、 レパン、 キシラン、 ァラバン、 マンノグルカン、 キトサンなどの 多糖の一部または全部の水酸基に対してカルボキシ C i _ 4アルキル化したものや 、 水酸基に多塩基酸の一のカルボキシル基をエステル結合させたものなどを好適 に用い ことができる。 また、 上記の多糖類をポリアルコール化した後に、 カル ボキシル基を有する官能基を導入したものを用いてもよい。
これらの多糖誘導体のうち、 カルボキシ アルキルデキストランポリアル コールを用いることが好ましい。 カルボキシ（^ - 4アルキルデキストランポリア ルコールのポリアルコール化度は特に限定されないが、 カルボキシ _ 4アルキ ルデキストランポリアルコールを構成するデキストランポリアルコールが、 実質 的に完全にポリアルコール化可能な条件下において、 デキストランを処理して得 られたデキストランポリアルコールであることが好ましい。 例えば、 デキストラ ンに大過剰の過ヨウ素酸ナトリゥムと大過剰の水素化ホウ素ナトリゥムとを順次 作用させるとよい。
原料として用いるデキストランの種類は特に限定されず、 デキストランの分子 量も特に限定されないが、 デキストラン T 5 0 0 (フアルマシア社製） 等の分子 量が 5 0 0 , 0 0 0程度のものが好ましい。 カルボキシ C1 - 4アルキル基を構成 する C1 - 4アルキルとしては、 直鎖または分枝鎖の アルキル、 具体的にはメ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 s e c— ブチル基などを用いることができるが、 好ましくは、 メチル基を用いることがで きる。 カルボキシアルキル化の条件は特に限定されないが、 国際公開 W 0 9 7 Z 4 6 2 6 1号に記載の方法等が適用できる。
デキストランポリアルコールの水酸基に対するカルボキシアルキル化度の程度 は特に限定されないが、 例えば、 構成糖残基あたり、 0 . 0 1〜2 . 0の範囲、 好ましくは、 0. 1~1. 0、 より好ましくは、 0. 2~0. 5の範囲である。 カルボキシアルキル化度は、 キヤビラリ一電気泳動法等単位分子量当たりの電荷 を測定できる方法により測定することができる。
また、 カルボキシ C1-4アルキルデキストランポリアルコールの重量平均分子 量は、 ゲル濾過法で、 プルランを標準として測定した場合に、 5， 000〜1, 000, 000程度、 好ましくは 50, 000〜500， 000程度である。 標 準とするプルランは、 例えば Shodex社より購入することができる。 重量平 ±匀分子量は、 GPC— RI (Ge l permeat ion c h r oma t o raph ref ract ive indexリ 法 (Analyt i cal Biochem. 、 147, (1985) pp387-395) N GPC-LA L L S (Ge l permeat ion chromat ograph low — angle laser l ight scattering) ¾ (J. Ch r oma t o gr aphy 506 , ( 1990 ) p p 409— 416 )、 粘度 測定法等により測定することができる。
本発明の医薬組成物に含まれる化合物において、 カルボキシル基を有する多糖 誘導体に導入する化合物 Aの量は、 薬効および毒性などの観点から適宜選択すベ きであるが、 該化合物の重量に対し 0. 1〜30重量％、 好ましくは、 1〜15 重量％、 さらに好ましくは 2〜10重量％程度の範囲を選択することができる。 カルボキシル基を有する多糖誘導体に導入された化合物 Aの量は、 例えば、 吸光 度分析などにより容易に決定することができる。
本発明の医薬組成物には糖または糖アルコールを含む。 糖または糖アルコール としては、 マルトース、 グルコース、 ラクトース、 トレハロース、 サヅカロ一ス 、 マンニトール、 イノシトール、 ガラクト一ス、 リボース、 キシロース、 マンノ ース、 シュ一クロース、 セルビオ一ス、 ラフイノースおよびマルトトリオース等 を挙げることができ、 これらは、 1種または 2種以上を組み合わせて用いること ができる。 このうち、 マルトースを単独で用いるのが好ましい。 また、 マルト一 スの配合量は、 特に限定されないが、 本発明の医薬組成物に含まれる化合物 1重 量部に対して、 マルトース一水和物として 3重量部以上含まれるのが好ましく、 3. 3重量部以上含まれるのが特に好ましい。 マルト一スの配合量の上限は特に 限定されないが、 マルト一スの飽和溶解度以下の濃度となる範囲であることがよ り好ましい。
糖または糖アルコールを配合することにより、 本発明の医薬組成物の保存安定 性が向上する。 糖または糖アルコールを配合せず、 本発明の医薬組成物に含まれ る化合物単独の凍結乾燥製剤を一定期間保存し、 GPC— RI法、 GPC— LA LLS法等により分子量測定を行ったところ、 経時的に重量平均分子量の増加が 生じた。 また、 重量平均分子量増加に伴い、 凍結乾燥製剤の収縮および再溶解性 の著しい低下が生じた。 この重量平均分子量増加およびそれに伴う製剤の性質変 化は、 カルボキシル基を有する多糖誘導体のみで同様な保存を行った場合には観 察されなかったことから、 カルボキシル基を有する多糖誘導体に直接またはスぺ ーサ一を介して結合した化合物 Aの作用により引き起こされると考えられた。
J. G. shiah等は、 水溶性高分子に結合した疎水性分子同士の相互作用 により凝集や会合が起こりうることを示唆している （Drug Del iver y, 5 ( 1998) pp 119 - 126) 0
化合物 A同士の疎水性相互作用等により、 分子の凝集や会合が起こり、 分子量 増加が起こることが推測される。 糖または糖アルコールを配合した場合、 これら が化合物 A間に介在することにより、 化合物 A同士の疎水性相互作用等を阻害す るものと予想される。 また、 化合物 A間に介在する物質は、 化合物 Aと相互作用 しない物質であることが望ましい。 例えば、 親水性の化合物である糖または糖ァ ルコールは、 化合物 Aと相互作用し難いと考えられ、 本発明の医薬組成物の保存 安定性確保のためにこれらを酉己合することが望ましい。
また、 本発明の医薬組成物は pH 6. 0〜9. 0に保たれることが保存安定性 の観点から好ましい。 pH5. 3で保存した場合、 本発明の医薬組成物に含まれ る化合物の分子量変化および分散度の上昇が観察された。 特に、 分散度の上昇が 顕著であり、 分散度が上昇することは、 化合物の分子量のばらつきが大きくなる ことを示す。
一方、 本発明の医薬組成物に含まれる化合物はカンプトテシン誘導体である化 合物 Aを部分構造として有しており、 アルカリ性条件下では、 化合物 Aのラクト ン環が開環するため、 薬効低下が生じると考えられる。 したがって本発明の医薬 組成物の p Hは 5 . 5〜9 . 0程度で保持されることが好ましく、 p H 6 . 0〜 9 . 0程度で保持されることがさらに好ましく、 p H 6 . 3〜7 . 0で保持され ることが特に好ましい。 なお、 この p Hの値は、 医薬組成物が水溶液である場合 、 その値を意味し、 医薬組成物が凍結乾燥製剤である場合、 水で再溶解した水溶 液の p Hの値を意味する。 また、 本明細書中、 分散度は、 重量平均分子量を数平 均分子量で除した値を表す。
p Hを上記範囲に保つ目的で、 本発明の医薬組成物には、 さらに、 p H調整物 質を配合する場合がある。 p H調整物質としては、 塩酸、 酢酸、 酢酸ナトリウム 、 ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸ナトリウム、 リン酸、 リン酸 1水素ナトリウ ム、 リン酸 2水素ナトリウム、 クェン酸およびクェン酸ナトリウム等の酸性物質 、 水酸化ナトリウム、 トリスヒド口キシメチルァミノメタン、 グリシン、 塩ィ匕ァ ンモニゥムおよびトリエタノールァミン等の塩基性物質を挙げることができ、 1 種または 2種以上を,組み合わせて用いることができる。 このうち、 塩酸または、 水酸化ナトリウムを単独で用いるのが好ましい。
本発明の医薬組成物は、 カルボキシル基を有する多糖誘導体と化合物 Aが 1個 のアミノ酸からなるスぺーサ一もしくはペプチド結合した 2〜 8個のアミノ酸か らなるスぺ一サーを介して結合している化合物またはカルボキシル基を有する多 糖誘導体と化合物 Aが該スぺ一サーを介さずに結合している化合物および糖また は糖アルコール、 さらには必要に応じて p H調整物質が単に混合物として存在し ていてもよく、 その他、 水性製剤、 凍結乾燥製剤等の自体公知の製剤の形態をと つてもよい。 水性製剤の例としては、 医薬組成物を濾過滅菌処理した水性注射剤 、 一旦凍結乾燥製剤とした医薬組成物を溶解して水性注射剤とする場合などが挙 げられる。 凍結乾燥製剤の製造方法は特に限定されず、 自体公知の方法を用いれ ばよい。
以下に、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらに のみ限定されるべきものではない。 以下実施例において、 「00 8化合物八」 は 、 カルボキシメチルデキストランポリアルコールに （N末端） 一 Gly— Gly -Phe-Gly- (C末端） のアミノ酸配列で表されるスぺ一サ一を介して化 合物 Aが結合した化合物を意味する。 発明を実施するための最良の形態
[実施例 1 ]糖を含む D D S化合物 A凍結乾燥製剤中の D D S化合物 A分子量の 変化
003化合物八10111 1111の水溶液 （A)、 2重量％濃度のマルト一スー τΚ和物を含む DDS化合物 Al Omg/ml溶液 （B) および 10重量％濃度の マルト一ス一水和物を含む DDS化合物 Al OmgZml溶液 （C) をそれそれ 凍結乾燥し、 40°Cで一定期間保存後、 DDS化合物 Aの重量平均分子量を GP C— LALLS法により測定した。
この結果、 糖を加えることにより、 DDS化合物 Aの分子量変化が抑制される ことが明らかとなった。
Figure imgf000012_0001
上段： 重量平均分子量
下段： 対開始時％
N. P. ： 実施せず
[実施例 2] 糖または糖アルコールを含む DD S化合物 A凍結乾燥製剤中の D DS化合物 A分子量の変化
3重量％濃度のマルトース一水和物 （A)、 マンニトール （B)、 乳糖 （C) をそれそれ含む DDS化合物 Al Omg/ml溶液をそれそれ凍結乾燥し、 40 °Cで一定期間保存後、 GPC— LALLS法により、 DDS化合物 Aの重量平均 分子量を測定した。
この結果、 糖または糖アルコールを加えることにより、 DDS化合物 Aの分子 量変化が抑制されることが明らかとなった。 また、 マルト一スによる抑制効果が もっとも高いことが明らかになった。
表 2 DDS化合物 A凍結乾燥状態の分子量変化
Figure imgf000013_0001
上段： 重量平均分子量
下段： 対開始時％
[実施例 3 ] マルトース配合量の分子量変化抑制効果への影響
マルト一ス一水和物を 1， 3, 10, 3 Omg/mlの濃度でそれそれ含む D DS化合物 Al Omg/ml溶液を凍結乾燥し、 40 °Cで一定期間保存後、 DD S化合物 Aの重量平均分子量を G P C— L A L L S法により測定した。
この結果、 003化合物 濃度10111 ノ1111に対し、 マルトース濃度が 30 mg/ml以上の場合、 すなわち DD S化合物 A量の 3倍以上マルト一スが配合 された場合、 分子量変化の抑制効果が顕著であることが明らかとなった。 また、 10倍のマルトースを配合した場合も、 同様の抑制効果が観察された。
Figure imgf000014_0002
上段： 重量平均分子量
下段： 対開始時％
N. P. ： 実施せず
[実施例 4 ] マルトース配合量の凍結乾燥品外観におよぼす影響
マルト一ス一水和物を 30 mg/m 1あるいは 33 mgZm 1の濃度で含む D
D S化合物 A 10 mg/m 1溶液を凍結乾燥し、 凍結乾燥品の外観を確認した。 この結果、 マルトース濃度が 30mg/mlの場合 8. 4%の鱗片状の外観が 異なる凍結乾燥品が発生したが、 一方、 33mgZml濃度では、 鱗片状凍結乾 燥品はほとんど発生しなかった。 すなわち、 マルト一ス一水和物添加量は、 DD
S化合物 A重量の 3. 3倍以上が特に好ましい。
表 4. 凍結乾燥品外観検査結果
Figure imgf000014_0001
[実施例 5 ] D D S化合物 Aの分子量変化の p H依存性
003化合物八1 Omg/mlの水溶液に、 マルトースー水和物を 3 Omg/ ml濃度になるように加え、 塩酸または水酸化ナトリウムにて pHを 5. 3〜8 . 5に調整した。 これらを凍結乾燥し、 40°Cで一定期間保存後、 GPC— LA L L S法により、 DD S化合物 Aの重量平均分子量および分散度の変化を測定し た。
この結果、 pH6. 3および 7. 0では分子量変化および分散度の変化が小さ くもつとも安定であった。 また、 pH7. 2および 8. 5では、 分子量は増加す るものの、 分散度の変化は少なかった。 pH5. 3では、 分子量おょぴ分散度が ともに大きく変化した。
すなわち、 水溶液状態の pHは、 5. 5以上に調整するのが好ましく、 6. 0 〜9. 0の範囲に調整するのがより好ましく、 6. 3〜7. 0の範囲に調整する のが特に好ましい。
表 5. pHの分子量変化への影響
Figure imgf000015_0001
上段： 重量平均分子
下段： 対開始時％
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
分散度：重量平均分子量を数平均分子量で除した値。 産業上の利用可能性
以上のように、 本発明の医薬組成物は、 保存安定性に優れた抗腫瘍剤の凍結乾 燥製剤として用いることができる。

Claims

請求の範囲
1. カルボキシル基を有する多糖誘導体と （1 S， 9 S) —1—ァミノ— 9一 ェチル一5—フルオロー 2， 3—ジヒドロ一 9ーヒドロキシ一 4ーメチル一 1H , 12H—ベンゾ [de] ピラノ [3， ， 4， ： 6, 7]インドリジノ [1, 2 —b]キノリン一 10， 13 (9 H, 15 H) —ジオンが 1個のアミノ酸からな るスぺ一サ一もしくはペプチド結合した 2〜 8個のアミノ酸からなるスぺーサ一 を介して結合している化合物またはカルボキシル基を有する多糖誘導体と （1 S ， 9 S) — 1ーァミノ一 9—ェチル一5—フルオロー 2， 3—ジヒドロー 9ーヒ ドロキシ一 4_メチル一 1 H， 12H—ベンゾ [d e] ピラノ [3， ， 4， ： 6 ， 7]インドリジノ [1， 2— b]キノリン一 10， 13 (9 H, 15H) ージ オンが該スぺ一サーを介さずに結合している化合物および下記の群より選ばれる 1種または 2種以上の糖もしくは糖アルコールを含有する医薬組成物。
マルト一ス、
グルコース、
ラクト一ス、
トレハロース、
サヅカロース、
マンニトール、
イノシトール、
ガラクトース、
リボース、
キシロース、
マンノース、
シュ一クロース、
セルビオース、 ' ラフイノ一スおよび
マルトトリオース。
2. カルボキシル基を有する多糖誘導体と （1S, 9 S) — 1—ァミノ— 9— ェチル一 5—フルオロー 2 , 3—ジヒドロー 9ーヒドロキシ一 4ーメチルー 1 H , 12H—ベンゾ [de] ピラノ [3， ， 4' : 6, 7]インドリジノ [1, 2 —b] キノリン一 10, 13 (9 H, 15H) ージオンが 1個のアミノ酸からな るスぺ一サ一もしくはペプチド結合した 2〜 8個のァミノ酸からなるスぺーサ一 を介して結合している化合物またはカルボキシル基を有する多糖誘導体と （1 S ， 9 S) — 1—ァミノ一 9—ェチルー 5—フルオロー 2， 3—ジヒドロー 9—ヒ ドロキシ一 4—メチル一 1 H， 12H—ベンゾ [de] ピラノ [3， ， 4， ： 6 ， 7]インドリジノ [1, 2— b] キノリン _10， 13 (9H， 15H) —ジ オンが該スぺ一サーを介さずに結合している化合物、 下記の群より選ばれる 1種 または 2種以上の糖もしくは糖アルコール、 および p H調整物質を含有する医薬 組成物。
マルト一ス、
グルコース、
ラクト一ス、
トレハロース、
サヅカロ一ス、
マンニト一ル、
イノシト一ル、
ガラクトース、
リボース、
キシロース、
マンノース、
シュ一クロース、
セルビオース、
ラフィノースおよび
マルトトリオース。
3. カルボキシル基を有する多糖誘導体がカルボキシ C1-4アルキルデキスト ランポリアルコールである請求項 1または 2に記載の医薬組成物。
4. カルボキシル基を有する多糖誘導体がカルボキシメチルデキストランポリ アルコールである請求項 1または 2に記載の医薬組成物。
5. カルボキシメチルデキストランポリアルコールの重量平均分子量が 50 , 000〜 500, 000の範囲である請求項 4に記載の医薬組成物。
6. カルボキシメチルデキストランポリアルコールのカルボキシメチル化度が 、 0. 2〜0. 5である請求項 4または 5に記載の医薬組成物。
7. スぺ一サ一が （N末端） — Gly— Gly—； Phe— Gly— （C末端） のァミノ酸配列で表されるアミノ酸である請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の 医薬組成物。
8. ( 1 S, 9 S) —1—アミノー 9—ェチル一5—フルオロー 2， 3—ジヒ ドロ一 9—ヒドロキシ一 4—メチルー 1 H, 12 H—ベンゾ [d e] ピラノ [3 ， ， 4， ： 6， 7]インドリジノ [1, 2— b] キノリン一 10， 13 (9H， 15H) —ジオンの導入量がカルボキシル基を有する多糖誘導体と （1 S， 9 S ) — 1一アミノー 9—ェチル一5—フルオロー 2, 3—ジヒドロー 9ーヒドロキ シ一 4一メチル一 1H， 12H—ペンゾ [de] ピラノ [3， ， 4， ： 6, 7] インドリジノ [1， 2— b] キノリン一 10， 13 (9H, 15 H) ージオンが 1個のアミノ酸からなるスぺ一サーもしくはぺプチド結合した 2〜8個のァミノ 酸からなるスぺ一サ一を介して結合している化合物またはカルボキシル基を有す る多糖誘導体と （1S， 9 S) — 1ーァミノ一 9—ェチル一5—フルォロ一 2， 3—ジヒドロ一 9ーヒドロキシ一 4—メチル一 1 H, 12 H—ベンゾ [d e] ピ ラノ [3， ， 4， ： 6， 7] インドリジノ [1， 2—b]キノリン一 10， 13
(9H， 15H) —ジオンが該スぺ一サーを介さずに結合している化合物の重量 に対し 2〜 10重量％である請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
9. 糖もしくは糖アルコールがマルト一スである請求項 1〜8のいずれか 1項 に記載の医薬組成物。
10. マルト一スの配合量がマルトース一水和物重量としてカルボキシル基を 有する多糖誘導体と （1S， 9 S) — 1—アミノー 9—ェチル—5—フルオロー 2, 3—ジヒドロ一 9ーヒドロキシー 4ーメチルー 1 H, 12H—ペンゾ [de ] ピラノ [3， ， 4， ： 6, 7] インドリジノ [1, 2— b] キノリン一 10， 13 (9H, 15H) ージオンが 1個のアミノ酸からなるスぺ一サ一もしくはぺ プチド結合した 2〜 8個のアミノ酸からなるスぺーサーを介して結合している化 合物またはカルボキシル基を有する多糖誘導体と （1S, 9 S) 一 1—ァミノ— 9ーェチルー 5—フルオロー 2 , 3ージヒドロ _ 9ーヒドロキシー4ーメチルー 1H, 12H—ベンゾ [de] ピラノ [3， ， 4， ： 6, 7]インドリジノ [1 , 2— b] キノリン一 10, 13 (9H, 15 H) —ジオンが該スぺーサ一を介 さずに結合している化合物重量の 3倍以上である請求項 9に記載の医薬組成物。
11. pH調整物質が塩酸または水酸化ナトリウムである請求項 2〜10のい ずれか 1項に記載の医薬組成物。
12. pHが約 5. 5〜9. 0である請求項 1〜11のいずれか 1項に記載の 医薬組成物。
13. pHが 6. 0〜9. 0である請求項 1~11のいずれか 1項に記載の医 薬組成物。
14. pHが 6. 3〜7. 0である請求項 1〜11のいずれか 1項に記載の医 薬組成物。
15. カルボキシメチルデキストランポリアルコールと （1S, 9 S) - 1 - ァミノ一 9ーェチル一 5—フルオロー 2， 3—ジヒドロ一 9ーヒドロキシー 4一 メチルー 1 H, 12 H—ペンゾ [d e] ピラノ [3， ， 4， ： 6 , 7]インドリ ジノ [1， 2— b]キノリン一 10， 13 (9 H, 15 H) —ジオンが （N末端 ) -Gly-Gly-Phe-Gly- (C末端） のアミノ酸配列で表されるァ ミノ酸からなるスぺーサ一を介して結合している化合物およびマルトースを含有 する医薬組成物であって、 該化合物のカルボキシメチルデキストランポリアルコ —ルの分子量が 50， 000〜500, 000の範囲であり、 カルボキシメチル 化度が 0, 2〜0. 5であり、 （1 S, 9 S) — 1—ァミノ— 9一ェチル一5— フルオロー 2, 3—ジヒドロ一 9—ヒドロキシ一 4一メチル一 1 H， 12H—ベ ンゾ [de] ピラノ [3， ， 4， ： 6， 7]インドリジノ [1, 2— b]キノリ ン— 10, 13 (9H, 15 H) —ジオンの導入量が該化合物の重量に対し 2〜 10重量％でぁり、 マルトースの配合量がマルトース一水和物重量として、 該化 合物重量の 3倍以上であり、 pHが 6. 0〜9. 0である医薬組成物。
16. カルボキシメチルデキストランポリアルコールと （1S， 9 S) -1- アミノー 9—ェチルー 5—フルォロ _ 2， 3—ジヒドロー 9—ヒドロキシ一 4— メチル一 1H, 12H—ベンゾ [de] ピラノ [3， ， 4' : 6, 7]インドリ ジノ [1, 2—b] キノリン一 10， 13 (9 H, 15 H) —ジオンが （N末端 ) -Gly-Gly-Phe-Gly- (C末端） のアミノ酸配列で表されるァ ミノ酸からなるスぺ一サ一を介して結合している化合物、 マルト一ス、 および p H調整物質を含有する医薬組成物であって、 該化合物のカルボキシメチルデキス トランポリアルコールの分子量が 50 , 000〜500， 000の範囲であり、 カルボキシメチル化度が 0. 2~0. 5であり、 （1S， 9S) — 1—ァミノ一 9—ェチルー 5—フルオロー 2， 3—ジヒドロー 9ーヒドロキシ一 4—メチル一 1 H, 12 H—べンゾ [de] ピラノ [3' ， 4， ： 6, 7]インドリジノ [1 ， 2— b] キノリン一10, 13 (9H, 15H) —ジオンの導入量が該化合物 の重量に対し 2〜10重量％であり、 マルト一スの配合量がマルト一スー水和物 重量として、 該化合物重量の 3倍以上であり、 pH調整物質が塩酸または水酸ィ匕 ナトリウムであり、 pHが 6. 0〜9. 0である医薬組成物。
17. 請求項 1〜 16のいずれか 1項に記載の医薬組成物を含有する凍結乾燥 製剤。
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