WO2001095912A1 - COMPOSITIONS CONTROLLING RELEASE pH RANGE AND/OR SPEED - Google Patents

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Tomoyuki Omura
Hirofumi Samemoto
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Description

明 細 書
放出 p H域及び/又は速度制御組成物 技術分野
本発明は潰瘍性大腸炎、 クローン病などの炎症性腸疾患に対する治療効果を最 大限に引き出す放出 pH域及び/又は放出速度制御組成物に関する。 背景技術
一般式 (I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 Xはハロゲンを示す。 R1は炭素数 1〜4のアルキルを示す。 R2は炭素 数 1~4のアルキルを示す。 aは 1〜 4の整数を示す。 ： R3は炭素数 1~4のアル キル、 炭素数 1〜4の'ヒドロキシアルキル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 置換基 を有していてもよいフエニル、 または置換基を有していてもよいへテロアリール を示す。 ）
の化合物 （以下、 木化合物と称することもある） は、 潰瘍性大腸炎、 クローン病 治療莱として有用である （WO 98/111 11号公報） 。
炎症性腸疾患は、 小腸上部から大腸までの中性領域にて発症する難治性の腸疾 患である。 特に、 クローン病は十二指腸から小腸にかけて観察され、 また潰瘍性 大腸炎は消化管下部の大腸に発应する。 ところで、 本発明者等は、 動物実験を用 いた種々の実験により、 これら疾患においては薬物 （一般式 （I ) の化合物） が消 化管から血中に吸収されるよりも、. 病変部にて桀物が放出され炎症部位に直接作 用することが重要であるという知見を得た。
しかし、 本化合物は難溶性化合物であり、 特に中性領域において溶解度が著し く低いため、 通常の経口製剤で本化合物の効果を引き出すには投与量を極めて多 くしなければならないという問題があった。 したがって、 本化合物の効果を低用 量で最大限に発揮させるためには、 中性領域での溶出率を高め、 かつ病変部位で 薬物を放出させる必要がある。
一般に、 難溶性薬物の溶解性改善のためには、 薬物の微粉末化、 溶媒和物の形 成、 固体表面吸着による表面積の増大、 結晶形の変更 （結晶多形） 、 賦形剤との 混合粉砕、 固体分散などの方法が知られている （特公昭 5 9— 1 4 4 4 6号公報、 特閧昭 5 8 - 1 8 3 6 1 5号公報など） 。 たとえば、 グリセオフルビン ( Griseofulvin ) は水溶性高分子のボリエチレングリ コ一ルポリマー (Polyethylene Glycol Polymers) に分散させて固体分散体とすることで、 その 溶解性などが改善されている （J. Pharm. Sci. , 60( 9) , 1281-1302 ( 1971 )) 。 さ らに、 ポリビニルビロリ ドン (polyvinylpyrrolidone) とスルファチアゾ一ル ( sulfathiazole) の固体分散体 ( J. Pharm. Sci 58( S ) , 538-549 ( 1969) ) フイソキサゾ一ル （fisoxazole) やスルファメチゾ一ル （sulfamethizole) とポ リ ビニルビロリ ドン （polyvinylpyrrolidone ) の固体分散体 Chem. Pharm.
Bull. , 27{ S) , 1223-1230 ( 1979) ) などが公表されている。 これら従来の技術は、 溶解性を改善し、 生物学的利用能の向上を目標としている。
医桀品は、 有効性や安全性が保証されるとともに、 使用目的に応じた種々の特 性が要求される。 中でも、 剤形のェ夬により薬物を目的部位に必要な量だけ必要 な時間にわたって送達するシステム （D D Sと呼ばれる） の必要性が大きい。 今 回の発明は、 炎症性腸疾患を効率よく治療するために、 組成物からの薬物の放出 速度を制御することに主眼をおいている。 発明の開示
本発明者らは、 消化管管腔内の中性領域における一般式 （1) の化合物の溶解性 を高め、 かつ放出速度を制御することによって、 経口投与が可能な固形製剤を開 発することを目的として鋭意研究を行った。 その結果、 本発明者らは本化合物を 高分子中に分散させることにより、 本化合物の中性領域における溶解性が向上す ること、 また藥物の放出速度を任意に制御できることを見出し、 炎症性腸疾患に 対する治療効果を最大限引き出せる組成物を完成した。
すなわち、 本允明は以下の通りである。
( 1 ) (i) 一般式 (I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Xはハロゲンを示す。 R1は炭素数 1〜4のアルキルを示す。 R2は炭素 数 1〜4のアルキルを示す。 aは 1〜4の整数を示す。 R3は炭索数 1〜4のアル キル、 炭素数 1〜 4のヒドロキシアルキル、 炭素数 1 ~ 4のアルコキシ、 置換基 を有していてもよいフエニル、 または置換基を有していてもよいへテロアリール を示す。 ） '
により表されるチエノトリァゾロジァゼピン化合物、 その医薬上許容される塩ま たはそれらの水和物と、 （ii) 水溶性高分子、 腸溶性高分子、 永不 性高分子お よび多孔性高分子からなる群より選ばれる少なくとも 1種の基剤とを含んでなる - 放出 P H域及び/又は放出速度制御組成物。
(2) さらに界面活性剤を配合してなる （1)記載の放出 pH域及び/又は放出 速度制御組成物。
(3)—般式 （I) の化合物、 その医薬上許容される塩またはそれらの水和物と、 界面活性剤とを含んでなる放出 pH域及び/又は放出速度制御組成物。
(4)一般式 （I)の化合物が （S) -2- 〔4-(4-クロ口フエニル） -2， 3， 9- トリメチル -6 H—チエノ 〔3, 2— f〕 〔l, 2 , 4〕 トリァゾロ 〔4， 3 - a〕 〔1， 4〕 ジァゼピン- 6-ィル〕 -N-( 4-ヒドロキシフエニル）ァセ夕ミ ドで ある （1) ~ (3)記載の放出 pH域及び/又は放出速度制御組成物。
(5) 消化管管腔内の中性領域における炎症性疾患の治療剤である （1) 〜
(4)のいずれかに記載の放出 pH域及び/又は放出速度制御組成物。
(6)該炎症性疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である （5)記載の放出 p H域及び/又は放出速度制御組成物。
(7)一般式 （I)の化^、 その医薬上許容される塩またはそれらの水和物と高 分子とを溶媒に溶解又は分散後、 溶媒を留去することを含む、 放出 pH域及び/ 又は放出速度制御組成物の製造方法。
(8)該高分子が水溶性高分子、 腸溶性高分子、 水不溶忤高分子および多孔性高 分子からなる群より選ばれる少なくとも 1種である （7)記載の方法。
(9) さらに界面活性剤,を溶媒に溶解又は分散させることを含む （7) 又は (8)記載の方法。
(10)—般式 （I) の化合物、 その医薬上許容される塩またはそれらの水和物と 界面活性剤とを溶媒に溶解又は分散後、 溶媒を留去することを含む、 放出 pH域 及び/又は放出速度制御組成物の製造方法。
(11) (7) 〜 （10) のいずれかに記載の方法により得られうる放出 pH域 及び/又は放出速度制御組成物。
(12)一般式 （I) の化合物、 その医薬上許容される塩またはそれらの氷和物を 溶融後、 高分子を溶解又は分散して冷却固化することを含む、 放出 pH域及び/ 又は放出速度制御組成物の製造方法。
(13)該高分子が水溶性高分子、 腸溶性高分子、 水不溶性高分子および多孔性 高分子からなる群より選ばれる少なくとも 1種である （12)記載の方法。
(14) さらに界面活性剤を溶融物に溶解又は分散させることを含む （12) 又 は （ 13 )記載の方法。
(15)一般式 （I) の化合物、 その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を 溶融後、 界面活性剤^溶解又は分散して冷却固化することを含む、 放出 pH域及 び/又は放出速度制御組成物の製造方法。
(16) (12) 〜 （15) のいずれかに記載の方法により得られうる放出 pH 域及び Z又は放出速度制御組成物。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明に係る放出 pH域及び放出速度制御組成物 （実施例 1〜3) お よび対照例の日局第 2液における溶出挙動を示す。
図 2は、 本発明に係る放出 pH域及び放出速度制御組成物 （実施例 4, 5) の 日局第 1液における溶出挙動を示す。
図 3は、 本発明に係る放出 pH域及び放出速度制御組成物 （実施例 4, 5) の 日局第 2液における溶出挙動を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の 「放出 pH域及び/又は放出速度制御組成物」 は、 一般式 （I) に示さ れる化合物、 その医薬上許容される塩またはそれらの水和物 （即ち、 本化合物） が高分子中に分散した固形分散体として提供され、 それによつて本化合物の中性 領域における溶解性の向上と、 その放出速度を任意に調節することを実現したも のである。
本発明において 「放出 pH域制御」 とは、 中性 pH領域、 即ち pH約 5〜約 9 における本化合物の溶出率が、 本発明以外の剤形における溶出率に比べて有意に 向上し、 好ましくは酸性 p H領域、 即ち p H約 4以下において本化合物が実質的 に溶出しないように調節されることをいう。 ここで 「実質的に溶出しない」 とは、 治療上の有効性を損なう程度に溶出しないことを意味する。
本発明において 「放出速度制御」 とは、 製剤からの本化合物の放出の速度が任 意に調節可能であることをいい、 必要に応じて、 短時間にほぼ 1 0 0 %の本化合 物を放 するよう'にも、 あるいは徐々に持続的に放出するようにも設計すること ができる。
一般式 （I) における各基の具体例は以ドの通りである。
Xにおけるハロゲンとは塩素、 臭素、 フヅ素、 ヨウ素を示し、 塩素が好ましい。 R1 , R2 , R3における炭素数 1〜4のアルキルとは、 メチル、 ェチル、 プロビ ル、 イソプロビル、 プチル、 イソプチル、 第 2級プチル、 第 3級ブチルを示し、 メチルが好ましい。
R3における炭素数 1〜4のヒドロキシアルキルとは、 ヒドロキシメチル、 2— ヒドロキシェチル、 1一ヒト'口キシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 4ーヒド 口キシブチル等を示す。
R3における炭素数 1〜4のアルコキシとは、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロポ キシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ等を示す。
R3における置換基を有してもよいフエニルとは、 置換基としてハロゲン （塩素、 臭素、 フッ素など） 、 炭素数 1〜4のアルキル （メチル、 ェチルなど） 、 ヒドロ キシ、 炭素数 1〜4のヒドロキシアルキル （ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチ ルなど） 、 ァミノ、 ニトロを 1〜2個有してもよいフエニルを示し、 4—ヒドロ キシフヱニル、 4—アミノフヱニル、 3—クロ口フエニルなどが例示される。
R3における置換基を有してもよいへテロアリールとは、 置換基としてハロゲン (塩素、 臭素、 フッ素など） 、 炭素数 1〜4のアルキル （メチル、 ェチルなど） 、 ヒドロキシ、 アミノ、 ニトロ、 炭素数 1〜4のアルコキシ （メ トキシ、 エトキシ など） を 1〜 2個有してもよいピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 チェニル、 フリル等を示し、 3—ピリジル、 2—メトキシー 3—ピリジル、 4ーメ トキシー 3—ピリジルなどが例示される。
本化合物の医薬上許容される塩としては、 無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸など） または有機酸 （酢酸、 プロビオン酸、 コハク酸、 グリコール 酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ァスコルビン酸など） と の酸付加塩、 および無機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カル シゥム、 水酸化マグネシウム、 水酸化亜鉛、 水酸化アンモニゥムなど） 、 有機塩 基 （メチルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 ジシクロへキシルアミ ン、 トリエタノールアミン、 エチレンジァミン、 トリスヒドロキシメチルァミノ メタン、 キニーネ、 グァニジン、 シンコニンなど） またはアミノ酸 （リジン、 ォ ルニチン、 アルギニン、 ァラニンなど） との塩があげられ、 本発明の目的からす るとそれら塩は無毒性のものが好ましい。 また、 水和物 （1水和物、 2水和物な ど） やその他の溶媒和物も含まれる。
一般式 （I) に含まれる化合物としては、
(1) (S) - 2 - 〔4— (4—クロ口フエニル） 一2， 3, 9—トリメチル一 6H—チエノ 〔3 , 2— f〕 〔1 , 2， 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1 , 4〕 ジァゼビン一 6—ィル〕 一 N— (4—ヒドロキシフエニル） ァセトアミ ド、
(2) (S) —2— 〔4— (4ークロロフヱニル） 一2, 3， 9—卜リメチル一 6H—チエノ 〔3， 2— f〕 〔1， 2 , 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1 , 4〕 ジァゼピン一 6—ィル〕 一 N— (4—ヒドロキシフエニル） ァセトアミ ド ' 2水和物、
(3) (S) - 2 - 〔4一 （4—クロロフヱニル） 一 2, 3, 9—卜リメチル一 6H—チエノ 〔3， 2— f〕 〔1， 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1， 4〕 ジァゼピン一 6—ィル〕 メチルァセトアミ ド ' 1/4水和物、
(4) (S) - 2 - C4 - (4—クロ口フエニル） 一2， 3, 9—トリメチルー 6H—チエノ 〔3, 2— f〕 〔1 , 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 〔1 , 4〕 ジァゼピン一 6—ィル〕 一 N— (2—ヒドロキシルェチル） ァセトアミ ド - 1/4水和物、
(5) (S) — N— （4—アミノフ ニル） 一 2— 〔4一 （4一クロ口フヱニ ル） 一2, 3, 9—トリメチルー 6H—チエノ 〔3， 2_f〕 〔1, 2, 4〕 トリ ァゾロ 〔4, 3— a〕 〔13 4〕 ジァゼピン一 6—ィル〕 ァセトアミ ド、
(6) (S) — 2— 〔4ー （4一クロ口フエ二ル） 一 2， 3 , 9—トリメチルー 6H—チエノ 〔3, 2— f〕 〔1 , 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1 , 4〕 ジァゼピン一 6—ィル〕 — N— (3—ピリジル） ァセトアミ ド -塩酸塩、 ( 7 ) (S) 一 2— 〔4— (4—クロ口フエニル） 一2， 3， 9一卜リメチル一 6 H—チエノ 〔3， 2-f〕 〔1， 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3 -α) 〔1 , 4〕 ジァゼビン一 6—ィル〕 一 Ν— (2—メ トキシー 3—ビリジル） ァセ 卜アミ ド、
(8) (S) - 2 - C4- (4—クロ口フエニル） ー2， 3, 9—トリメチルー 6 Η—チエノ 〔3， 2— f〕 〔1, 2， 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1 , 4〕 ジァゼビン一 6—ィル〕 一 N— (4—メ トキシー 3—ピリジル） ァセトアミ ド、
(9) (S) - 2 - C4- (4—クロ口フエニル） 一2， 3, 9—トリメチル一 6 H—チエノ 〔3 , 2— f〕 〔l , 2 , 4〕 ト リァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1 , 4〕 ジァゼビン一 6—ィル〕 一 N—メ トキシァセトアミ ド ■ 1/4水和物 などが挙げられる。
一般式 （I) の化合物は （S) — 2— 〔4_'(4—クロ口フエニル） 一 2， 3，
9一トリメチルー 6 H—チエノ 〔3, 2— f〕 〔1, 2 , 4〕 トリァゾロ 〔4， 3-a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 6-ィル〕 一 N— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） ァセトアミ ドが好ましく、 特に安定性の点からその 2水和物が最も好ましい。 . 一般式 （I) の化合物は、 WO 98/1 1 1 11号公報に記載の方法によって 製造することが きる。
本発明の組成物は、 本化合物と高分子および/または界面活性剤とを適当な有 機溶剤に溶解もしくは分散した後、 有機溶剤を常法により減圧下または常圧下で 乾燥留去することによって製造することができる （溶解法） 。 または、 本化合物 を融点以上に加温して溶融した後、 高分子および/または界面活性剤をこれに溶 解もしくは分散し、 急冷することによつても製造することができる （溶融法） 。 本発明において使用される 「高分子」 は、 本化合物とともに配合することによ り、 本化合物の中性領域における溶解性の向上と、 放出速度の調節を可能にする ものであれば特に制限はないが、 好ましくは、 腸溶性高分子、 水不溶性高分子、 多孔性高分子又は永溶性高分子であり、 例えば、 以下のような高分子を挙げるこ とができる。
腸溶性高分了-として、 ヒドロキシプロビルメチルセルロースフ夕レート 220824 (HP50) 、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 220731 (HP55) 、 ヒ ドロキシプロビルメチルセルロースアセテートサクシネート、 カルボキシメチル ェチルセルロース、 酢酸フ夕ル酸セルロース、 メ夕アクリル酸 'アクリル酸ェチ ル -コポリマー、 メタァクリル酸 'メ夕ァクリル酸メチル■コポリマ一等が挙げ られる。 好ましくは、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一ト 220824 (HP50) 、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート 220731 (HP55 ) 、 メ 夕ァクリル酸 -メ夕ァクリル酸メチル -コポリマ一である。
水溶性高分子として、 ポリビニルビロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 メチル セルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロビルメチルセル口 —ス 2208 (メ トロ一ズ 90SH) 、 ヒドロキシブ口ビルメチルセルロース 2906 (メ 卜 ローズ 65SH) 、 ヒドロキシプロビルメチルセルロース 2910 (メトローズ 60SH) 、 カルボキシメチルェチルセルロース、 ブルラン、 デキストリン、 アルギン酸ナ卜 リウム、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E、 ポリビニルァセ夕一ル ジェチルァミノアセテート等が挙げられる。 好ましくは、 ポリビニルビロリ ドン、 ヒドロキシプロビルメチルセルロース、 カルボキシメチルェチルセルロース、 メ チルセルロース、 ヒドロキシプロビルセルロースである。
水不溶性高分子として、 ェチルセルロース、 アクリル酸エ^ル 'メタアクリル 酸メチル 'メタァクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチルコポリマ一、 メタ ァクリル酸 ·ァクリル酸ェチル■コポリマー、 メタァクリル酸■メ夕アクリル酸 メチル 'コポリマ一、 カルボキシメチルセルロースナトリウム （繊維素グリコー ル酸ナトリウム） 、 低置換度ヒドロキシプロビルセルロース、 クロスカルメロ一 スナ小リウム、 クロスポビドン、 アラビアゴム、 トラガント、 アルギン酸プロピ レングリコールエステル、 カンテン末、 ゼラチン、 澱粉類、 加工澱粉、 油脂、 リ ン脂質 （レシチン） 、 グルコマンナン等が挙げられる。 好ましくは、 メタァクリ ル酸 .アクリル酸ェチル .コポリマ一、 ェチルセルロース、 アクリル酸ェチル - メタァクリル酸メチル■メタァクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチルコポ リマーである。
多孔性高分子として、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 ケィ酸アルミン酸 二マグネシウム、 ケィ酸アルミン酸マグネシウムビスマス、 ハイ ドロ夕ルサイト、 ケィ酸アルミニウム、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 酸化マグネシウム、 軽質無 水ケィ酸及び特殊ケィ酸カルシウム等が挙げられる。 好ましくは、 軽質無水ケィ 酸、 特殊ケィ酸カルシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。
上記各高分子は、 そのいずれかを単独で使用することができるほか、 必要によ り 2種以上を混合して使用することもできる。
本化合物と高分子を混合するときの比率は中性領域における本化合物の溶解性 を向上し得る限り特に制限はなく、 高分子の種類、 使用曰的、 膜特性等によって も異なるが、 通常、 本化合物 1に対して、 高分子が 0.1〜999、 好ましくは 0.2〜 500、 更に好ましくは 0.5〜50が適当である。
さらに、 上記高分子に界面活性剤を組み合わせて配合することもできる。 界面 活性剤を併用することにより、 本化合物の放出速度を増大させることができる。 本発明で使 fflされる界面活性剤としては、 例えば、 ポリソルペート （40、 60、 65、 80) 、 ラウリル硫酸ナトリウム、 硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油等が挙げられる。 好ましくは、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である。
本発明の組成物における本化合物の放出速度は、 高分子や界面活性剤の組み合 わせと、 本化合物とそれらの配合比率を調節すること等によって制御することが できる。 当業者は、 使用目的に応じて、 好ましい高分子及び界面活性剤並びにそ れらの配合比率等を容易に決定することができる。 例えば、 十二指腸から小腸上 部付近に局部的に *化合物を作用させたい場合には、 界面活性剤を併用すること により短時間に 1 0 0 %近くの溶出率を達成することができる。 逆に、 小腸から 大腸にかけて薬物を持続的に放出させたい場合には、 高分子として水不溶性分子 を組み合わせたり、 本化合物に対する高分子の添加量を増減することによって容 易に調節することができる。
また、 本発明め組成物は、 本化合物と界面活忤剤を配合した組成物とすること もできる。 界面活性剤は、 中性 p H領域における本ィヒ合物の溶解性と溶出速度を 改善する。 この場合、 酸性 p H領域での溶出を抑えるために、 徐放性皮膜 （ェチ ルセルロース、 ァクリル酸ェチル ·メタァクリル酸メチル■メタァクリル酸塩化 トリメチルアンモニゥムェチル■コポリマーなど） や腸溶性皮膜 （ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロースフタレート （HP55) 、 メ夕アクリル酸 . メ夕アクリル酸 メチル 'コポリマーなど） によって、 被膜した腸溶性製剤として用いられる。
本発明の組成物の製造において有機溶剤を使用する場合、 使用される有機溶剤 は本化合物を溶解し、 且つ高分子や界面活性剤の 「本化合物の放出 p H域及び/ 又は放出速度を制御する」 特性に悪影響を及ぼさないものであれば制限はなく、 例えば、 エタノール、 アセトン、 ジクロロメタンなどが挙げられる。
溶解法における処理温度、 処理時間などの操作条件は、 使用される化合物、 溶 剤などによって異なるが、 通常室温〜 2 0 0 °Cで、 数分ないし十数時間である。 一方、 本発明の組成物を溶融法により製造する場合、 使用される高分子または 界面活性剤は、 本化合物の融点において、 「本化合物の放出 p H域及び/又は放 出速度を制御する」特性を保持し得るものであることが必要である。
上記のようにして得られる本化合物の固体分散体は、 そのままでも使用するこ とができるが、 絰ロ投与製剤として通常知られている細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 力 プセル剤などの種々の剤形に、 通常知られている製法を用いて製剤化してもよい c また、 必要に応じて着色剤、 矯味剤、 賦形剤 （例えば乳糖、 白糖、 澱粉、 結晶セ ルロースなど） 、 崩壊剤 （例えば低置換度ヒドロキシプロピルセル口 ス、 クロ スカルメロ一スナトリウム、 クロスポビドン、 カルポキシメチルスターチナトリ ゥムなど） 、 滑沢剤 （例えばステアリン酸マグネシウムなと:） 、 可塑剤 （クェン 酸トリエチル、 ボリエチレングリコールなど） 、 p H調整剤 （クェン酸、 ァスコ ルビン酸、 メ夕ケィ酸アルミン酸マグネシウムなど） 等の適当な添加剤を加える ことができる。 これらの添加剤は、 有機溶剤 （溶融した本化合物） .中に加えても よく、 または本化合物の固体分散体に加えてもよい。
本発明 CD組成物は、 中性領域における本化合物の溶出率が向上し、 且つ酸性領 域において実質的に本化合物を溶出しない （従って、 経口投与した塌合に胃内で の本化合物の溶出が回避される） ので、 消化管管腔内の中性領域、 即ち、 小腸上 部から大腸までの領域における炎症性疾患の治療のための経口投与製剤として有 用である。 特に、 本発明の組成物は、 当該領域で顕著に見られる潰瘍性大腸炎、 クローン病等の炎症性腸疾患の治療に有効に使用することができる。
本発明の経口製剤の投与量は、 病気の種類、 重篤度、 患者の薬物受容性、 体重、 年齢等によって異なるが、 通常、 成人 1日あたり本化合物の量として約 0 . 1〜 約 1 O m g/ k gであり、 この量を 1回又は数回に分けて投与することができる。 次に、 本発明を実施例、 対照例および試験例をあげて詳細に説明するが、 本発 明はこれらに限定されるものではない。 なお、 以下の実験例では本化合物として、 ( S ) —2— 〔4— ( 4—クロ口フエニル） 一2 , 3 , 9—トリメチル一6 H— チエノ 〔3， 2— f〕 〔1， 2， 4〕 トリァゾロ 〔4 , 3— a〕 〔1 , 4〕 ジァ ゼピン一 6—ィル〕一 N— ( 4—ヒドロキシフエニル） ァセトアミ ド - 2水和物 を用いた。 以下、 この化合物を 「化合物 A」 と称する。 実施例 1
化合物 A 1.074 g (無水物換算 1 g) とポリビニルビロリ ドン （商品名、 コリ ド ン； BASF (株） 製） 1 gあるいは 5 gをェ夕ノールに溶解させ、 口一夕リーエバポレ 一夕一を用いて減圧下で有機溶剤を留去した。 得られた固形物を粉碎すると細粒 (a) 又は （b) として得られた。
(a) -— 化合物 A：ポリビニルピロリ ドン = 1 ： 1
(b) —- 化合物 A：ポリビニルビ口リ ドン = 1 ： 5 実施例 2
化合物 A 1.074 g (無水物換算 1 g) とポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （商品 名、 HC0-60； 日本サ一ファクタント（株） 製） 5 gをエタノールに溶解し、 特殊ケ ィ酸カルシウム （商品名、 フローライ ト RE ;ェ一ザィ（株） 製） 1 gに混合液を吸 着すると散剤として得られた。 実施例 3
化合物 A 1.074 g (無水物換算 1 g) をエタノールに溶解し、 特殊ケィ酸カルシ ゥム （商品名、 フローライ ト RE ;ェ一ザィ（株） 製） 1 gに吸着すると散剤として 得られた。 実施例 4
化合物 A 13.5 gとヒドロキシプロビルメチルセル口一スフ夕レート 200731 (商 品名、 HP- 55；信越化学 (株） 製） 37.5 gを、 エタノールとアセトンの混合液に溶 解し、 撹拌造粒機を用いて乳糖 51.5 g、 トウモロコシデンプン 29.25 g及び結晶セ ルロ一ス 60.0 gを造粒し、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （商品名、 L- HPC ;信越化学 (株） 製） 60 gおよびステアリン酸マグネシウム 1.5 gを混合した後、 錠剤機を用いて打錠すると、 直径 7.0 mm、 重量 120 mgの錠剤が得られた。 実施例 5
化合物 A 25 gとァクリル酸ェチル -メ夕ァクリル酸メチル■メタァクリル酸塩 化トリメチルアンモニゥムェチルコポリマー（Eudragit RS、 ローム社製) 20 g、 メ 夕アクリル酸 -メタアクリル酸メチル 'コポリマー （Eudragit L100- 55、 ローム 社製） 80 g、 クェン酸トリェチル （シトロフレックス 2、 SC-60、 中外貿易） 12.5 g、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン FH2、 富士化学工業製） 25 g、 タルク 350 gを水とエタノールの混液に溶解 '分散し、 遠心転動流動層造粒機を用 いて、 白糖 'デンプン球状顆粒 （ノンバレル 101、 フロイント産業） 250 gにコー ティングし、 顆粒を得た。 対照例 1
化合物 A 1 gと乳糖 9 gを乳鉢中で混合すると 10%粉末混合物が得られた。 試験例 1 ：溶出試験
常法に従って、 実施例 1 〜 3で得られた組成物および対照例 1で得られた粉末 混合物に含まれる化合物 Aの日本薬局方第 2液 （pH 6.8) における溶解性を評価 した。 即ち、 日本薬局方第 2液 900 mLに実施例 1 3および対照例 1の各試料 (化合物 Aを 10 π ^有する相当量） を添加し、 37°Cで絰時的に溶出試験液を採取 し、 ファインフィルター (孔径 5 〃πι :富山産業 (株） 製） を用いて試験液をろ過 し、 ろ液中の化合物 Αの溶解量を分光光度計で測定した。 結果を図 1に示す。
その結果、 対照例 1では、 360分後においても溶出率は 25¾であった。 一方、 高 分子を配合することにより、 360分後には 50%以上の溶出率が達成された。 さらに、 実施例 1の結果から、 高分子の配合比率を増加させることにより放出速度を速く できること、 また、 実施例 2と 3を比較した場合、 界面活性剤であるポリオキシ エチレン硬化ヒマシ油を加えることにより、 30分以内に薬物を 100 放出できるこ とが判明した。 試験例 2 ：溶出試験 ，
常法に従って、 実施例 4及び 5で得られた組成物の日本薬局方第 1液 （pH
1.2) 及び 2液 （pH 6.8) における溶解性を評価した。 即ち、 溶出試験液 900 mLに 実施例 4及び 5の各試料 （化合物 Aを 5 ni含有する相当量） を添加し、 37。Cで絰 時的に溶出試験液を採取し、 ファインフィルタ一 （孔侄 5 zm :富山産業（株） 製） を用いて試験液をろ過し、 ろ液中の化合物 Aの溶解量を分光光度計で測定し た。 結果を図 2及び図 3に示す。
図 2の結果、 実施例 4及び 5は pH 1.2液で溶出しないことが判明した。 これは、 炎症性疾患を呈しない胃内において、 薬物がほとんど溶出しないように設計され ていることを示す。 一方、 図 3に示すように、 pH 6.8液において薬物は徐々に溶 ' 出し、 360分後には 75以上の溶出率が達成された。 試験例 3 ： TNBS誘允ラッ卜腸炎モデルにおける沧療効果
炎症性腸疾患の動物実験モデルとして汎用されるトリニト口ベンゼンスルホン 酸 （TNBS) により誘発したラヅト腸炎モデル （n = 7— 8) において、 実施 例 1〜3および対照例 1の各試料 (化合物 Aを 10 mg含有する相当量） を用いて、 有効性を確認した。 即ち、 常法に従って、 TNBSをラット肛門から 7 cmの箇所 に注入することにより、 腸炎を発淀させた。 抗炎砣作用は、 白血球の炎症部位へ の浸潤の指標となるミエ口ペルォキシダーゼ （MPO) 活性を測定することによ つて評価した。 TNBS単独投与群に対する有意差検定をダネッ ト法 （Dunnett Method) により行った。
表 1 直»投与時の M P O活性
Figure imgf000018_0001
炎症部位近傍に投与 （腸内投与） した結果、 対照例 1に比べて溶解度が改善した 実施例 1〜 3の放出 p H域及び放出速度制御組成物は、 対照例 1の約 1/10の用量 で MP 0活性の上昇を有意に抑制した。 また、 実施例 1〜 3の放出速度の差による 影響は認められなかった （表 1 ) 。
尚、 表中、 実施例 1の製剤における比率は化合物 Aとポリビニルビ口リ ドンの 配合比を示している。 表 2 経口投与時の M P O活性
Figure imgf000019_0001
N S ：有意差なし
一方、 経口投与した結果、 最も溶解性が高く放出速度が速かった実施例 2の抗 炎症作用は、 他の放出速度制御組成物に比べて弱く、 放出速度を徐放性に制御す ることにより、 その作用が改善された （表 2 ) 。 産業上の利用可能性
本発明は、 一般式 （I) の化合物と、 水溶性高分子、 腸溶性高分子、 水不溶性高 分子もしくは多孔性高分子、 および/または界面活性剤とを組み合わせることに より、 消化管における当該化合物の溶解性及び放出速度を任意に制御することが 可能な放出制御組成物を提供するものであり、 本技術を用いることによって潰瘍 性大腸炎やクロ一ン病の檫的臓器において低用量で最大限の抗炎症作用を発現さ せることが可能となった。 従って、 本組成物は、 上記疾患を治療するための経口 投与用製剤として有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 0 - 1 8 2 2 9 3を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
また、 本明細書において引用された特許および特許出願を含む文献は、 弓 I用し たことによってその内容のすべてが開示されたと同程度に本明細書中に組み込ま れるものである。

Claims

請 求 の 範 囲
(i) —般式 （I)
Figure imgf000021_0001
(式中、 Xはハロゲンを示す。 R1は炭素数 1〜4のアルキルを示す。 R2は炭素 数 1〜4のアルキルを示す。 aは 1〜4の整数を示す。 R3は炭素数 1〜4のアル キル、 炭素数 1〜4のヒドロキシアルキル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 置換基 を有していてもよいフエニル、 または置換基を有していてもよいへテロアリール を示す。 ）
により表されるチェノトリアゾロジァゼピン化合物、 その医薬上許容される塩ま. たはそれらの水和物と、 （ii) 水溶性高分子、 腸溶性高分子、 水不溶性高分子お よび多孔性高分子からなる群より選ばれる少なくとも 1種の基剤とを含んでなる、 放出 P H域及び/又は放出速度制御組成物。
2 . さらに界面活性剤を配合してなる請求の範囲 1記載の放出 p H域及び Z又は 放出速度制御組成物。
3 . —般式 （I) の化合物、 その医薬上許容される塩またはそれらの水和物と、 界 面活性剤とを含んでなる放出 p H域及び/又は放出速度制御組成物。
4 . —般式 （I) の化合物が （S ) —2— 〔4 -( 4 -クロ口フエニル) - 2，、3 , 9 -卜 リメチル -6H-チエノ 〔3, 2— f〕 〔1， 2， 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン- 6-ィル〕 -N-(4-ヒドロキシフエニル）ァセ夕ミ ドである 請求の範囲 1〜3のいずれかに記載の放出 pH域及び/又は放出速度制御組成物。
5. 消化管管腔内の中性領域における炎症性疾患の治療剤である請求の範囲 1〜 4のいずれかに記載の放出 p H域及び/又は放出速度制御組成物。
6. 該炎症性疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である請求の範囲 5記載の放 出 p H域及び Z又は放出速度制御組成物。
'7. 一般式 （I) の化合物、 その医薬上許容される塩またはそれらの水和物と高分 子とを溶媒に溶解又は分散後、 溶媒を留去することを含む、 放出 pH域及び/又 は放出速度制御組成物の製造方法。
8. 該高分了が水溶性高分子、 腸溶性高分子、 水不溶性高分了-および多孔性高分 子からなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求の範囲 7記載の方法。
9. さらに界面活性剤を溶媒に溶解又は分散させることを含む請求の範囲 7又は
8記載の方法。
10. —般式 （I)の化合物、 その医薬上許容される塩またはそれらの水和物と界 面活性剤とを溶媒に溶解又は分散後、 溶媒を留去することを含む、 放出 pH域及 び Z又は放出速度制御組成物の製造方法。
11. 請求の範囲？〜 10のいずれかに記載の方法により得られうる放出 pH域 及び Z又は放出速度制御組成物。
12. —般式 （I) の化合物、 その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を溶 融後、 高分子を溶醉又は分散して冷却固化することを含む、 放出 pH域及び/又 は放出速度制御組成物の製造方法。
13. 該高分子が水溶性高分子、 腸溶性高分子、 水不溶性高分子および多孔性高 分子からなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求の範囲 12記載の方法。
14. さらに界面活性剤を溶融物に溶解又は分散させることを含む請求の範囲 1 2又は 13記載の方法。
15. 一般式 (I)の化合物、 その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を溶 融後、 界面活性剤を溶解又は分散して冷却固化することを含む、 放出 pH域及び /又は放出速度制御組成物の製造方法。
16. 請求の範囲 12〜15のいずれかに記載の方法により得られうる放出 pH 域及び/又は放出速度制御組成物。
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