WO2001087874A1 - Procede de production d'un cristal - Google Patents

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WO2001087874A1
WO2001087874A1 PCT/JP2001/004014 JP0104014W WO0187874A1 WO 2001087874 A1 WO2001087874 A1 WO 2001087874A1 JP 0104014 W JP0104014 W JP 0104014W WO 0187874 A1 WO0187874 A1 WO 0187874A1
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methyl
salt
pyridyl
crystals
benzimidazole
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Hideo Hashimoto
Hideaki Maruyama
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active sulfoxide compound having an anti-ulcer action.
  • Benzimidazole [hereinafter, (R ) —Sometimes referred to as the body) or (S) —2 -— [[[3-Methyl-1- (2-, 2,2-trifluoroethyl) .- 1-Pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole [Hereinafter, (S) —may also be referred to as a “body” may be produced, for example, by the method described in Japanese Patent Publication No.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-16992 has a problem that the formation of sulfone lowers the yield of the target sulfoxide, and the physicochemical properties of both are very similar, so that separation and purification are difficult. It is stated that there is.
  • column chromatography treatment and the like were indispensable for removing the sulfone form present as an analog.
  • Example 21 of Japanese Patent Publication No. 10-504290 (WO 96/02535), (1) -2-[[[3-Methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethoxy) _2— Pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole-rich solution (11% sulphide and 7% sulphone as analogs) was used to obtain the desired product by flash chromatography, and then Through various operations, 99.5% ee of the target compound was obtained in a yield of 29%.
  • Example 22 of the same publication (+)-2-[[[3-methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethoxy) -12-pyridyl] methyl] sulfinyl] benzimidazole Flash chromatography was performed to obtain the desired product from the contained solution (13% sulfide and 8% sulfone as related substances), and after various operations, the 99.6% ee The product is obtained in 14% yield.
  • the conventional method requires operations such as chromatography, which is industrially disadvantageous, in order to remove the sulfone form and the like, and the yield of the desired product remains at a low value.
  • the present inventors studied various methods for producing the (R) -body and the (S) -body, and found that
  • the (R) -form and the (S) -form have crystals (including solvates and hydrates) with specific crystal forms that differ in physical properties from the sulfone form.
  • a crystal having a crystal form is crystallized, surprisingly, it is surprising that a sulfone compound, which is usually difficult to remove, can be easily removed, and a target substance having extremely high optical purity can be obtained.
  • the production method was sufficiently satisfactory on an industrial scale, and based on these findings, completed the present invention.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction chart showing wet crystals of Example 3 (2).
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction chart showing the wet crystals of Example 3 (3).
  • FIG. 3 is a powder X-ray diffraction chart showing the wet crystals of Example 3 (4).
  • FIG. 4 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystal of Example 3 (5).
  • FIG. 5 is a powder X-ray diffraction chart showing the wet crystals of Example 4 (2).
  • FIG. 6 is an X-ray powder diffraction chart showing the wet crystals of Example 4 (3).
  • FIG. 7 is a powder X-ray diffraction chart showing the wet crystals (raw materials) of Example 5.
  • FIG. 8 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystal (object) of Example 5.
  • FIG. 9 is a powder X-ray diffraction chart showing the wet crystals of Example 6.
  • FIG. 10 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystal of Example 7.
  • FIG. 11 is a powder X-ray diffraction chart showing the wet crystals of Example 8.
  • FIG. 12 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystal of Example 9.
  • FIG. 13 is a powder X-ray diffraction chart showing the wet crystals of Example 10.
  • FIG. 14 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystal of Example 11.
  • FIG. 15 is a powder X-ray diffraction chart showing the wet crystals of Example 12.
  • FIG. 16 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystals of Example 13.
  • FIG. 17 is a powder X-ray diffraction chart showing the wet crystals of Example 14.
  • FIG. 18 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystal of Example 15.
  • FIG. 19 is a powder X-ray diffraction chart showing the wet crystals of Example 16.
  • FIG. 20 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystal of Example 17.
  • FIG. 21 is a powder X-ray diffraction chart showing the wet crystals of Example 18.
  • FIG. 22 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystal of Example 19.
  • FIG. 23 is a powder X-ray diffraction chart showing the wet crystals of Example 20.
  • FIG. 24 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystal of Example 21.
  • salts are preferred, for example, salts with inorganic bases, salts with organic bases, and salts with basic amino acids. And the like.
  • Suitable examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and ammonium salt.
  • Suitable examples of salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethyl Examples thereof include salts with amine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, and ⁇ , ⁇ ′-dibenzylethylenediamine.
  • Suitable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • alkali metal salts or alkaline earth metal salts are preferred.
  • the sodium salt is preferred.
  • (R) unity ⁇ ⁇ 2 ⁇ ( ⁇ indicates about 0.1 to about 1.0) or a salt thereof is a solution or suspension containing more than (R) -body or its salt, and (S) -body or its salt.
  • the suspension can be produced by selectively crystallizing (R) -isomer ⁇ ⁇ 20 ( ⁇ indicates about 0.1 to about 1.0) or a salt thereof.
  • (S) -form ⁇ ⁇ 20 ( ⁇ represents about 0.1 to about 1.0) or a salt thereof is described as “a solution containing more than (S) one or more than (R) -form or its salt” or from a suspension liquid ", (S) - can be prepared by somatic ⁇ ⁇ 2 0 (m represents from about 0.1 to about 1.0) or to selectively crystallize out the crystals of salts thereof.
  • ⁇ ⁇ 2 ⁇ or “'mH 2 ⁇ ” means n or m hydrate, respectively.
  • the “(R) -compound or salt thereof” and “(S) -integrated or salt thereof” in the above solution or suspension may be any of solid (crystal, amorphous) and oily substances, and may be isolated and purified. It is not necessary.
  • solvent for preparing the “solution or suspension” examples include water, esters, ketones, phenols, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, amides, sulfoxides, and the like. Hydrocarbons, nitriles, halogenated hydrocarbons, pyridines or a mixture of two or more of these are used.
  • the enantiomeric excess of the (R) -form or its salt or the (S) -form or its salt in the solution or suspension is, for example, about 80% ee or more, preferably about 90% ee or more.
  • Examples of the method of “selectively crystallizing” include a method of stirring the solution or suspension, a method of seeding the solution or suspension, and a method of changing the temperature of the solution or suspension. A method of changing the solvent composition of the solution or suspension, a method of reducing the volume of the solution or suspension, or a method of combining two or more of these methods.
  • a solution or suspension containing a large amount of either (R) -isomer or its salt or (S) -isomer or its salt is added to about -80 to A method of stirring at 120 ° C., preferably about 120 to 60 ° C., for about 0.01 to 100 hours, preferably for about 0.1 to 10 ′ hours.
  • Examples of the “method of adding seed crystals to a solution or suspension” include, for example, a solution or a suspension containing a large amount of either (R) -form or its salt or (S) -form or its salt.
  • Crystals with characteristic peaks at lattice spacings (d) of 5.88, 4.70, 4.35, 3.66, and 3.48 angstroms of powder X-ray diffraction (2) Powder X-ray diffraction lattice spacing (d) shows a characteristic peak at 8.33, 6.63, 5.86, 4.82 angstroms.
  • Crystals showing characteristic peaks at 63, 5.02, and 4.48 ⁇ , with lattice spacing (d) of 8.37, 4.07, 5.65, 5.59, 5.21, 4.81, 4.21 ⁇ , etc.) as seed crystals.
  • the “method of changing the temperature of a solution or suspension” includes, for example, the temperature of a solution or suspension containing a large amount of either (R) -form or its salt or (S) -form or its salt.
  • a method of changing the temperature preferably cooling (eg, lowering the liquid temperature by 5 to 100 ° C.) can be mentioned.
  • Methods for changing the solvent composition of a solution or suspension include, for example, (R) —Body or its salt or (S) —Water or organic solvent (eg, esters, ketones, phenols, alcohols, ethers) in a solution or suspension rich in either the body or its salt , Aromatic hydrocarbons, amides, sulfoxides, hydrocarbons, nitriles, halogenated hydrocarbons, pyridines or a mixture of two or more thereof; preferably, a low-polarity organic solvent ( For example, esters, ethers, aromatic hydrocarbons, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or a mixture of two or more thereof), ketones or a mixture of two or more thereof) Is mentioned.
  • a method in which one or more organic solvents selected from esters, ketones, ethers and hydrocarbons are added in the presence of water is used.
  • the “method of reducing the solution volume of a solution or suspension” includes, for example, a solution or suspension containing a large amount of either (R) -isomer or its salt or (S) -isomer or its salt. Can be distilled off or evaporated.
  • Organic solvents to be added in the presence of water include hydrocarbons (eg, C 6 ⁇ such as hexane, heptane, octane, etc.) and ethers (eg, t_butylmethyl ether, gel). Butyl ether, diisopropyl ether, etc.) and ketones (Eg, acetone, etc.) are particularly preferred.
  • hydrocarbons eg, C 6 ⁇ such as hexane, heptane, octane, etc.
  • ethers eg, t_butylmethyl ether, gel
  • ketones Eg, acetone, etc.
  • the method of addition is to add a mixture of water and an organic solvent dropwise to a solution or suspension containing a large amount of either the (R) -isomer or its salt or the (S) -isomer or its salt under stirring. Or a method in which a solution or suspension containing a large amount of either the (R) -isomer or its salt or the (S) -isomer or its salt is dropped into a mixture of water and an organic solvent with stirring. Can be Further water may be added if desired.
  • the selective crystallization is preferably performed in an organic solvent containing water.
  • analogous substances in precipitated crystals eg, 2-[[[[[3-Methyl-4-1- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1-2_pyridyl] methyl] thio] benzimidazole and / or 2-[[[3-methyl-4 -— (2 , 2,2-Trifluoroethoxy) [1-pyridyl] methyl] sulfonyl] benzimidazole.
  • -Crystallized crystals can be collected by, for example, filtration or centrifugation.
  • n or m is preferably about 0.2 to about 0.8, particularly preferably about 0.5.
  • the thus obtained crystals [example, the (R) - Body ⁇ ⁇ 2 0 ( ⁇ represents from about 0.1 to about 1.0) or a salt thereof or (S) - Body ⁇ ⁇ 2 ⁇ (m is about 0.1 to about 1.0 Or a crystal of the salt) is dissolved or suspended in an organic solvent solution or suspension, and the (R) -form ⁇ ⁇ ' ⁇ 20 ( ⁇ ' is about 0 to about 0.1 the shown to) or a salt thereof or (S) - body * m 'H 2 0 (m ' represents about 0 to about 0.1) or can be prepared crystals of salts thereof.
  • n and n and the relationship between m and m, in the above process are n> n and m>'m. So, for example, if n or m is 0.1, Each corresponding n, m 'is less than 0.1.
  • organic solvent used for dissolution or suspension examples include esters, ketones, phenols, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, amides, sulfoxides, hydrocarbons, nitriles, and halogens.
  • acetic acid C DOO 4 alkyl esters e.g., acetate Echiru, propyl acetate, heptyl, etc.
  • c 6 8 hydrocarbons e.g., hexane, heptane, such as octane
  • the crystallization is, for example, the above (R) -form 'nH 2 ⁇ (n indicates about 0.1 to about 1.0) or its salt or (S) -form * mH 20 (m is (Showing about 0.1 to about 1.0) or a salt thereof is preferably dissolved or suspended in an organic solvent, and then crystallized after being subjected to a dehydration step. That is, in the production method of the present invention, the step of “crystallizing from an organic solvent solution or suspension” may include a “dehydration step” and a “crystallization step”.
  • the dehydration step may be a conventional dehydration method, and examples thereof include esters, ketones, phenols, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, amides, sulfoxides, and hydrocarbons. , nitrile, halogenated hydrocarbons, organic solvents such as pyridine, or mixtures of two or more of them, preferably E, such as acetic acid C i _ 4 alkyl esters (e.g., acetate Echiru, propyl acetate, butyl acetate)
  • E such as acetic acid C i _ 4 alkyl esters (e.g., acetate Echiru, propyl acetate, butyl acetate)
  • acetic acid C i _ 4 alkyl esters e.g., acetate Echiru, propyl acetate, butyl acetate
  • the above (R) -body ⁇ ⁇ ⁇ 2 ⁇ ( ⁇ indicates about 0.1 to
  • the above concentration method is preferably performed under reduced pressure.
  • an organic solvent e.g., esters, ketones, Phenols, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, amides, sulfoxides, hydrocarbons, nitriles, halogenated hydrocarbons, pyridines or mixtures of two or more of these, preferably C 6 _ 8 hydrocarbons (e.g., to hexa down, heptane, c 6 _ 8 alkanes such as such as octane) crystallized from hydrocarbons, etc.] solutions or suspensions of crystallization by allowing (recrystallized) is object of Can be obtained.
  • an organic solvent e.g., esters, ketones, Phenols, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, amides, sulfoxides, hydrocarbons, nitriles, halogenated hydrocarbons, pyridines or mixtures of two or more of these, preferably C 6 _ 8 hydrocarbons (e.g.,
  • drying includes, for example, drying under reduced pressure, drying by aeration, drying by heating, and natural drying.
  • the obtained crystals or their dried crystals are mixed with a solvent (eg, water, esters, ketones, phenols, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, amides, sulfoxides, hydrocarbons).
  • a solvent eg, water, esters, ketones, phenols, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, amides, sulfoxides, hydrocarbons.
  • s, nitrile, halogenated hydrocarbons, pyridines or a mixture of two or more of them, etc. preferably water and, hydrocarbons [e.g., C 6 8 hydrocarbons (e.g., hexane, heptane, octane C 6 _ 8 alkanes or the like), etc.], such as aromatic hydrocarbons (e.g., toluene, xylene), ketones (e.g., acetone, etc.) and ethers (e.g., t- butyl
  • the obtained crystal or its dried crystal is subjected to one or more (preferably two to three) crystallization steps as described above, and immediately before the final crystallization step (recrystallization), The crystals are subjected to a dehydration step, and then the desired crystals are crystallized.
  • Examples of the “dehydration” include a method similar to the above-mentioned dehydration method.
  • crystallization examples include the method described in the above “Selective crystallization method”.
  • the desired crystals can be crystallized by an organic solvent for the crystals obtained in the dehydration step (eg, esters, ketones, phenols, alcohols, ethers, aromatics).
  • an organic solvent for the crystals obtained in the dehydration step eg, esters, ketones, phenols, alcohols, ethers, aromatics.
  • the crystals obtained after the above crystallization step (recrystallization) include:
  • X-ray powder diffraction lattice spacing is 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69 , 3.41 and 3.11 angstroms.
  • the amount of the related substance in the crystal is less than 1% by weight, preferably less than 0.4% by weight.
  • the crystals crystallized in the above-mentioned crystallization step can be separated by a method such as filtration or centrifugation.
  • the crystals obtained in the final crystallization step include, for example, the lattice spacing (d) of powder X-ray diffraction of 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, and 4 43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41, 3.11 (R)-or (S) -form crystals that show characteristic peaks at ⁇ ⁇ ngstrom.
  • the separated crystals can be dried by a method such as drying under reduced pressure, through-flow drying, heating drying, and natural drying.
  • (S) -integrally or a salt thereof's crystal means a crystal of the (S) -isomer or its salt containing 0 to 1% of the (R) -isomer or its salt.
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 0" or "' m 'H 2 0" is n respectively' means or m 'hydrate.
  • n 'or m' is preferably from about 0 to about 0.1, and more preferably n is 0 or m is 0, that is, anhydrous crystals.
  • esters examples include Ci- 4 alkyl esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, and isobutyl acetate, and ethyl formate.
  • ketones examples include acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, methyl butyl ketone, No.
  • phenols examples include anisol and the like.
  • alcohols examples include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, pentanol, and 3-methyl.
  • _ 1-Lower alcohols such as butanol; 2-methoxyethanol, 21-ethoxyethanol, etc.
  • ethers examples include t-butyl methyl ether, methyl ether, 1,1-diethoxypropane, 1,1-dimethoxypropane, 2,2-dimethoxypropane, isopropyl ether, tetrahydrofuran, methyl ether Letetrahydrofuran and the like.
  • aromatic hydrocarbons examples include benzene, toluene, xylene, and cumene.
  • amides examples include formamide, N, N, -dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, and the like.
  • sulfoxides examples include dimethyl sulfoxide.
  • hydrocarbon for example, propane, butane, C 3 of pentane, the key Sun, heptane, octane, etc. isooctane - 1 0 alkane, preferably
  • nitrile examples include: acetonitrile and the like.
  • halogenated hydrocarbons for example, 1 to 5 halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) such as chloroform, dichloromethane, dichloroethene, and trichloroethene may be substituted. — Six alkanes.
  • pyridines examples include pyridine.
  • the crystals crystallized by the method of the present invention or the dried crystals thereof are substantially free of enantiomers. It has excellent anti-ulcer action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective action, lyco-bacterium pylori action, and low toxicity, and is useful as a pharmaceutical. Dry crystals of (R) monolith or (S) -body or salt thereof are more stable than crystallized crystals (undried crystals) of (R) -body or (S) monolith or salt thereof and are used as pharmaceuticals In this case, a crystal as a dried product of the (R) -form or the (S) -form or a salt thereof is preferably used.
  • the crystals or dried crystals crystallized by the method of the present invention can be used for digestion in mammals (eg, humans, monkeys, higgins, lions, magpies, dogs, cats, magpies, rats, mice, etc.) Ulcers (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome group), gastritis, reflux esophagitis, NUD (Non Ulcer Dyspepsia), gastric cancer (In Yuichi Leukin-1 1) (Including gastric cancer associated with promotion of interleukin 1/3 production by gene polymorphism), treatment and prevention of gastric MALT lymphoma, etc., Helicobacter pylori eradication, peptic ulcer, acute stress ulcer and hemorrhagic gastritis Suppression of upper gastrointestinal bleeding by invasive stress due to invasive stress (caused by cerebral vascular disorders requiring intensive care after surgery, cerebrovascular disorders requiring head treatment, head trauma, multiple organ failure,
  • a benicillin antibiotic eg, amoxicillin, etc.
  • an erythromycin antibiotic eg, Claris mouth mycin, etc.
  • the powder X-ray diffraction was measured using X-ray Diffr actome t e rR I NT U1tima + (Rigaku).
  • the enantiomeric excess (% ee) was measured by high performance liquid chromatography using an optically active column under the following condition (A).
  • the abundance of the sulfide form and the sulfone form was measured by high performance liquid chromatography using the optical activity column under the following condition (A) or high performance liquid chromatography under the condition (B).
  • Moving bed Acetonitrile: water: Triethylamine mixture (50: 50: 1) adjusted to pH 7.0 by adding phosphoric acid.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). 0.74% of the sulfide form and 1.46% of the sulfone form were present as related substances in the reaction solution, and no other related substances were present. The enantiomeric excess of the (R) -isomer in the reaction mixture was 96.5% ee.
  • condition (A) high performance liquid chromatography
  • the wet crystal shows a powder X-ray diffraction pattern in which characteristic peaks appear at the lattice spacing (d) of 5.88, 4.70, 4.35, 3.66, and 3.48 angstroms. Indicated. '
  • the results of analyzing the wet crystals by powder X-ray diffraction are shown below.
  • the wet crystal showed a powder X-ray diffraction pattern in which characteristic peaks were observed at lattice spacings (d) of 8.33, 6.63, 5.86, and 4.82 angstroms in powder X-ray diffraction. .
  • the crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, the abundance of the sulfone form in the crystals was 0%, and no other related substances were present.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, 1.87% of the sulfide compound and 1.59% of the sulfonic compound were present in the reaction solution. Did not exist.
  • the wet crystal showed a powder X-ray diffraction pattern with characteristic peaks at lattice spacings (d) of 8.33, 6.63, 5.86, and 4.82 angstroms in powder X-ray diffraction. .
  • the X-ray powder diffraction chart is shown in FIG.
  • the crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, there were no sulfones, sulfides or other related substances as related substances in the crystals. The enantiomeric excess of the (R) -isomer in the crystal was 100% e e.
  • the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (11 L). Washed with 20% saline (11 L). After addition of min (0.2 L), the organic layer was concentrated under reduced pressure. Acetone (5 L) was added to the concentrate, which was concentrated under reduced pressure. The concentrate was dissolved in acetone (9 L), and the solution was added dropwise to a mixture of acetone (4.5 L) and water (22.5 L), and then water (18 L) was added dropwise to the obtained mixture. The mixture was stirred at about 10 ° C.
  • the precipitated crystals are separated, washed successively with cold acetone-water (1: 3) (3 L) and water (12 L), and the (R) -form having the following lattice spacing (d) of powder X-ray diffraction is obtained. Obtained as wet crystals.
  • the wet crystal shows a powder X-ray diffraction pattern in which the characteristic peaks at the lattice spacing (d) of 8.33, 6.63, 5.86, and 4.82 angstroms of the powder X-ray diffraction appear.
  • the X-ray powder diffraction chart is shown in FIG.
  • the crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, there were no sulfones, sulfides or other related substances as related substances in the crystals. The enantiomeric excess of the (R) -isomer in the crystal is 100% e e.
  • the crystals have a lattice spacing (d) of 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.
  • d lattice spacing
  • X-ray powder diffraction patterns showing characteristic peaks at 69, 3.41, and 311 ⁇ were shown.
  • the X-ray powder diffraction chart is shown in FIG.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)), and as a result, the enantiomeric excess of the (S) -isomer in the reaction solution was 96.5% ee.
  • reaction mixture was analyzed by high-performance liquid chromatography. (Condition (B)). As a result, 1.90% of a sulfone form and 1.50% of a sulfide form were present as related substances in the reaction mixture. No material was present.
  • the wet crystal has a lattice spacing (d) of 5.88, 4.70, 4.
  • the powder X-ray diffraction pattern showed characteristic peaks at 35, 3.66, and 3.48 angstroms.
  • An X-ray powder diffraction chart is shown in FIG. 5.
  • the crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, the enantiomeric excess of the crystals was 100% e e.
  • the crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (condition (B)). As a result, 0.72% of a sulfone form was present as a related substance in the crystal, and no sulfide form and other related substances were present.
  • (d) shows a powder X-ray diffraction pattern in which characteristic peaks appear at 8.33, 6.63, 5.86, and 4.82 angstroms.
  • the X-ray powder diffraction chart is shown in FIG.
  • the crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a result, the enantiomeric excess of the crystals was 100% ee.
  • the crystal has a lattice spacing (d) of powder X-ray diffraction of 1 1.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89,
  • the powder X-ray diffraction pattern showed characteristic peaks at 3.69, 3.41, and 311 ⁇ .
  • the powder X-ray diffraction chart is shown in FIG.
  • Example 6 The wet crystals obtained in Example 6 above were dried. .
  • the crystals showed characteristic peaks at lattice spacing (d) of 8.33, 6.63, 5.86, and 4.82 angstroms in powder X-ray diffraction.
  • the emerging powder X-ray pattern was shown.
  • the powder X-ray diffraction chart is shown in FIG.
  • Example 8 The wet crystals obtained in Example 8 above were dried. As a result of analyzing the crystals by powder X-ray diffraction, the crystals showed characteristic peaks at lattice spacing (d) of 8.33, 6.63, 5.86, and 4.82 angstroms in powder X-ray diffraction. The emerging powder X-ray pattern was shown. The X-ray powder diffraction chart is shown in FIG.
  • Example 10 The wet crystals obtained in Example 10 were dried.
  • the crystals showed characteristic peaks at lattice spacing (d) of 8.33, 6.63, 5.86, and 4.82 angstroms in powder X-ray diffraction.
  • the emerging powder X-ray pattern was shown.
  • the X-ray powder diffraction chart is shown in FIG.
  • the wet crystals were found to have a lattice spacing (d) of 8.33, 6.63, 5.86, and 4.82 angstroms in powder X-ray diffraction.
  • the powder X-ray pattern showed a characteristic peak.
  • the powder X-ray diffraction chart is shown in [ Figure 15].
  • the crystals were analyzed by powder X-ray diffraction. As a result, the crystals were found to have characteristic peaks at lattice spacing (d) of 8.33, 6.63, 5.86, and 4.82 angstroms in powder X-ray diffraction. The powder X-ray that appeared was shown. The X-ray powder diffraction chart is shown in FIG.
  • the crystals were analyzed by powder; X-ray diffraction. As a result of the analysis, the crystals were found to have characteristic peaks at a lattice spacing (d) of 8.33, 6.63, 5.86 and 4.82 angstroms in powder X-ray diffraction. The powder showed an X-ray pattern.
  • the X-ray powder diffraction chart is shown in FIG. '' Example 16
  • the crystal was analyzed by powder X-ray diffraction.
  • the powder X-ray pattern showed characteristic peaks at plane distances (d) of 8.33, 6.63, 5.86, and 4.82 angstroms.
  • the powder X-ray diffraction chart is shown in FIG. Example 20
  • the wet crystals were characterized by lattice spacing (d) of 8.33, 6.63, 5.86, and 4.82 angstroms in powder X-ray diffraction.
  • the powder X-ray pattern showed typical peaks.
  • the powder X-ray diffraction chart is shown in Fig. 23.
  • Example 20 The wet crystals obtained in Example 20 were dried.
  • (R) -isomer or its salt or (S) -isomer Or its salts which are difficult to remove, can be easily removed and have an extremely high enantiomeric excess (R) -form or its salt or (S) -form or its salt crystals. It can be efficiently produced on a large-scale industrial scale with a high yield and a simple method.

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Description

明 細 書 結晶の製造法 . 技術分野
本発明は、 抗潰瘍作用を有する光学活性なスルホキシド化合物の製造法に関 する。 背景技術
抗潰瘍作用を有する （R) -2- [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—ト リフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズィミダ ゾ一ル 〔以下、 （R) —体と称することもある〕 または （S) — 2— [ [ [3 —メチル一 4— (2, 2, 2—トリフルォロェトキシ）.一 2—ピリジル] メチ ル] スルフィニル] ベンズイミダゾール 〔以下、 （S) —体と称することもあ る〕 を製造する方法としては、 例えば、 特表平 11一 508590号公報 （W O 97/02261) には、 （+ ) —ェナンチォマーまたは （一） —ェナンチ ォマ一のいずれかが多い、 即ち一つのェナンチォマーの富化された調製物を溶 媒に加え、 ラセミ体の晶出性を利用してラセミ化合物を溶媒から選択的に沈殿 させ、 沈殿したラセミ化合物を濾過して除去し、 続いて溶媒を除去して、 光学 的純度が増大した単一のェナンチォマーを得る、 一つのェナンチォマーの富化 された調製物を光学的に精製する方法が記載されている。
また、不斉合成により （R)—体または（S)—体を製造する場合、 2— [[[3 —メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチ ル] チォ] ベンズイミダゾール （以下、 スルフイド体と称することもある） を 不斉酸化することにより目的とする （R) —または （S) —体を得る。 この際、 過剰反応体である 2— [ [ [3—メチル _4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルホニル] ベンズイミダゾール （以下、 スルホン体と称することもある） が生成する。 従って、 不斉合成により得られ た （R) —体または （S) —体中には、 通常、 類縁物質として未反応のスルフ ィド体および過剰反応体であるスルホン体が存在する。
通常、 抗潰瘍作用を有するスルホキシド中に存在するスルホン体を除去する のが困難である。 例えば、 特開 2000— 16992号公報には、 スルホンが 生成すると、 目的とするスルホキシドの収率が低下すること、 両者の物理化学 的性質が極めて近似しているため、 分離精製が難しい問題点があることが記載 されている。 （R) —体または （S) —体の場合も同様、 類縁物質として存在 するスルホン体を除去するには、 カラムクロマトグラフィー処理等が不可欠で あった。
例えば、 特表平 10— 504290号公報 （WO 96/02535) の実施 例 21では、 (一） -2- [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリフルォ 口エトキシ） _ 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルが 多く含まれた溶液 （類縁物質としてスルフィド体が 11%、 スルホン体が 7% 存在） から目的物を得るためにフラッシュクロマトグラフィーを実施し、 その 後、 種々の操作を経て、 99. 5%e eの目的物を 29%の収率で得ている。 また、 同公報の実施例 22では、 （+ ) -2- [ [ [3—メチルー 4一 （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベ ンズイミダゾールカ多く含まれた溶液（類縁物質としてスルフィド体が 13%、 スルホン体が 8 %存在） から目的物を得るためにフラッシュクロマトグラフィ 一を実施し、 その後、 種々の操作を経て、 99. 6%e eの目的物を 14%の 収率で得ている。
このように、 従来の方法では、 スルホン体などを除去するため、 工業的に不 利なクロマトグラフィーなどの操作が必要であり、 また、 目的物の収率も低い 値にとどまつている。
従来の製造法では、 分離精製が難しいスルホン体を除去するため、 カラムク 口マトグラフィーなどによる精製が不可欠となり、 また、 目的とする光学活性 なスルホキシド体の鏡像体過剰率 （光学純度） が低く、 かつ収率も低いという 問題点があった。 このため、 類縁物質存在量、 鏡像体過剰率、 収率、 生産性お よび経済性などにおいて、 工業的に有利な抗潰瘍作用を有する （R) —体また は （S) —体の製造法が望まれている。 発明の開示
本発明者らが、 （R) —体および（S) —体の製造法を種々検討したところ、
(R) —体および （S) —体には、 スルホン体とは物理的性質が異なる特定の 結晶形を有する結晶 （溶媒和物および水和物を含む） が存在すること、 この特 定の結晶形を有する結晶を晶出させた場合には、 意外にも、 通常、 除去困難な スルホン体が容易に除去でき、 かつ、 極めて高い光学純度を有する目的物が得 られること、 さらにこの方法が工業的規模で十分満足できる製造法であること 等を初めて見出し、 これらの知見に基づいて、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
〔1〕 (R) 一体またはその塩を、 （S) —体またはその塩よりも多く含む溶 液から、 （R) —体またはその塩の結晶を選択的に晶出させ、 晶出させた結晶 を分取することを特徴とする、 （S) —体またはその塩を実質的に含まない
(R) 一体またはその塩の結晶の製造法；
〔2〕 (S) 一体またはその塩を、 （R) —体またはその塩よりも多く含む溶 液から、 （S) —体またはその塩の結晶を選択的に晶出させ、 晶出させた結晶 を分取することを特徴とする、 （R) —体またはその塩を実質的に含まない
(S) 一体またはその塩の結晶の製造法；
〔3〕 溶液中の （R) —体もしくはその塩または （S) —体もしくはその塩の 鏡像体過剰率が、 約 80%e e以上である前記 〔1〕 または 〔2〕 記載の製造 法；
〔4〕 晶出させた結晶が、
(1) 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 5. 88、 4. 70、 4. 35、 3. 66、 3. 48オングストロームに特徵的なピークが現れる粉末 X線回折パ夕 —ンを示す結晶、
, (2) 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末 X線回折パターンを示す 結晶、 または
(3) 前記 （1) および '（2) の結晶の混合物である前記 〔1〕 または 〔2〕 記載の製造法；
〔5〕 晶出した結晶を分取し、 'さらに一回または二回以上の再結晶に付す前記 〔1〕 または 〔2〕 記載の製造法；
〔6〕 (R) —2— [ [ [3—メチル _4一 （2， 2, 2—トリフルォロエト キシ） ― 2一ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾール · n H 2〇 (nは約 0.1〜約 1.0を示す）またはその塩を溶解または懸濁させた有機溶媒溶 液または懸濁液から晶出させることを特徴とする （R) - 2 - C [ [3—メチ ルー 4一 (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] ス ルフィニル] ベンズイミダゾ一ル · η' Η20 (η， は約 0〜約 0.1を示す） ま たはその塩の結晶の製造法； '
〔7〕 （R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 （2， 2, 2 _トリフルォロエト キシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾール' nH20 (ηは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩を脱水工程に付した後に、晶出させ ることを特徴とする前記 〔6〕 記載の製造法； '
〔8〕 有機^媒が酢酸 アルキルエステルを含有する溶媒である前記 〔6〕 記載の製造法；
〔9〕酢酸〇Ί_4アルキルエステルが、 酢酸ェチルである前記 〔8〕記載の製造 法； . ' .
〔10〕 ήが約 0.2〜約 0.8である前記 〔6〕 記載の製造法；
〔11〕 ηが約 0.5である前記 〔6〕 記載の製造法；
〔12〕 （R) — 2— [ [ [3—メチル一 4ー （2， 2， 2 トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル]スルフィエル] ベンズイミダゾールまたは その塩を、 （S) —2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2_トリフルォロ エトキシ） _ 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズイミダゾ一ルまた はその塩よりも多く含む溶液または懸濁液から、 （R) — 2— [ [ [3—メチ ルー 4— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] ス ルフィニル] ベンズイミダゾール · nH20 (ηは約 0.1〜約 1.0を示す） または その塩の結晶を選択的に晶出させ、 得られた結晶を溶解または懸濁させた有機 溶媒溶液または懸濁液から晶出させることを特徴とする （S) - 2- [ [ [3 —メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチ ル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまたはその塩を実質的に含まない （R) 一 2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2 -トリフルォロエトキシ) —2— ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾール · η' Η20 (η' は約 0〜約 0.1を示す） またはその塩の結晶の製造法；
〔1 3〕 選択的晶出を、 水を含む有機溶媒中で行うことを特徴とする前記 〔1 2〕 記載の製造法；
〔14〕 有機溶媒がエステル類、 ケトン類、 エーテル類、 炭化水素類および芳 香族炭化水素類から選ばれる 1種または 2種以上である前記 〔13〕 記載の製 造法；
〔1 5〕 (R) —2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ 卜キシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾール · η' Η20 (η' は約 0〜約 0.1を示す） の結晶が粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 1 1. 68、 6. 77、 5. 84、 5. 73、 4. 43、 4. 09、 3. 9 4、 3. 89、 3. 69、 3. 41、 3. 1 1オングストロームに特徴的ピー クを示す結晶である前記 〔6〕 または 〔12〕 記載の製造法；
〔16〕 (R) 一 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズイミダゾールまたは その塩を、 (S) —2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルまた はその塩よりも多く含む溶液から、 （R) — 2— [ [ [3—メチル—4一 （2， 2, 2一トリフリレオ口エトキシ) 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] ベ ンズイミダゾールまたはその塩の結晶を選択的に晶出させ、 得られた結晶をさ らに脱水工程に付して晶出させることを特徴とする、 （S) — 2— [ [ [3— メチル—4— (2, 2, 2 _トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズイミダゾ一ルまたはその塩を実質的に含まない （R) - 2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピ リジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶の製 造法； 〔17〕 (S) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2， 2, 2—トリフルォロェ トキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾール · mH2 〇 （mは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩を溶解または懸濁させた有機溶媒 溶液または 濁液から晶出させることを特徵とする (S) -2- [ [ [3—メ チル—4— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾール · πι， H2〇 （m， は約 0〜約 0.1を示す） またはその塩の結晶の製造法；
〔18〕 （S) —2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2_トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ペンズイミダゾール · mH2 0 (mは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩を脱水工程に付した後に、 晶出さ せることを特徴とする前記 〔17〕 記載の製造法；
〔19〕有機溶媒が酢酸 _4アルキルエステルを含有する溶媒である前記〔1 7〕 記載の製造法；
〔20〕酢酸 d— アルキルエステルが、 酢酸ェチルである前記〔19〕 記載の
〔21〕 mが約 0.2〜約 0.8である前記.〔17〕 記載の製造法；
〔22〕 mが約 0.5である前記 〔17〕 記載の製造法；
〔23〕 (S) - 2 - [ [ [3—メチル—4— (2, 2， 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまたは その塩を、 （R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまた はその塩よりも多く含む 液または懸濁液から、 （S) -2- [ [ [3—メチ ル— 4— (2, 2， 2—卜リフルォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] ス ルフィエル] ベンズイミダゾール *mH20 (mは約 0.1〜約 1.0を示す） または その塩の結晶を選択的に晶出させ、 得られた結晶を溶解または懸濁させた有機 溶媒溶液または懸淘液から晶出させることを特徴とする （R) -2- [ [ [3 —メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） _ 2—ピリジル] メチ ル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルまたはその塩を実質的に含まない （S) -2-. C [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—ドリフルォロエトキシ） —2— ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ル ·πι， H20 (m， は約 0〜約 0.1を示す） またはその塩の結晶の製造法；
〔24〕 選択的晶出を、 水を含む有機溶媒中で行うことを特徴とする前記 〔2 3〕 記載の製造法； .
〔25〕 有機溶媒がエステル類、 ケトン類、 エーテル類、 炭化水素類および芳 香族炭化水素類から選ばれる 1種または 2種以上である前記 〔24〕 記載の製 造法；
〔26〕 (S) 一 2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズイミダゾ一ル *m' H20 (m' は約 0〜約 0.1を示す） の結晶が粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 11. 68、 6. 77、 5. 84、 5. 73、 4. 43、 4. 09、 3. 9 4、 3. 89、 3. 69、 3. 41、 3. 11オングストロームに特徴的ピ一 クを示す結晶である前記 〔17〕 または 〔23〕 記載の製造法；
〔27〕 (S) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 （2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまたは その塩を、 (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2一トリフルォロ エトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまた はその塩よりも多く含む溶液から、 （S) — 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベ ンズイミダゾールまたはその塩の結晶を選択的に晶出させ、 得られた結晶をさ らに脱水工程に付して晶出させることを特徴とする、 （R) — 2— [ [ [3— メチルー 4一 （2， 2, 2—トリフルォロェ卜キシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまたはその塩を実質的に含まない （S) ― 2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2， 2一トリフルォロエトキシ) 一 2—ピ リジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶の製 造法；
〔28〕 溶液または懸濁液中の （R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 （2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズ イミダゾールもしぐはその塩または （S) — 2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2 -トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベ ンズィミダゾールもしくはその塩の鏡像体過剰率が、 約 80 % e e以上である 前記 〔12〕 、 〔16〕 、 〔23〕 または 〔27〕 記載の製造法；
〔29〕 選択的に晶出させた結晶が、
(1) 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 5. 88、 4. 70、 4. 35、 3. 66、 3. 48オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、
(2) 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、 または
(3) 前記 （1) および （2) の結晶の混合物
である前記 〔12〕 、 〔16〕 、 〔23〕 または 〔27) 記載の製造法；
〔30〕 選択的に晶出して得られた結晶をさらに一回または二回以上の晶出ェ 程に付す前記 〔12〕 、 〔16〕 、 〔23〕 または 〔27] 記載の製造法；
〔31〕 (R) 一 2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾール · nH2 O (nは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩の結晶；
〔32〕 (S) -2- [ [ [3—メチル—4— (2， 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾール · mH2 O (mは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩の結晶；
〔33〕 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 5. 88、 4. 70、 4. 35、
3. 66、 3. 48オングストロームに特徴的なピークを示す結晶である前記 〔31〕 または 〔32〕 記載の結晶；
〔34〕 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに特徴的なピークを示す結晶である前記 〔31〕 ま たは 〔32〕 記載の結晶などに関する。 ' 図面の簡単な説明
図 1は実施例 3 (2) の湿結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。
図 2は実施例 3 (3) の湿結晶を示す粉末 X線回折チャートである。
図 3は実施例 3 (4) の湿結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。 図 4は実施例 3 ( 5 ) の結晶を示す粉末 X線回折チャートである。
図 5は実施例 4 ( 2 ) の湿結晶 を示す粉末 X線回折チャートである。
図 6は実施例 4 ( 3 ) の湿結晶 を示す粉末 X線回折チャートである。
図 7は実施例 5の湿結晶 （原料） を示す粉末 X線回折チャートである。
図 8は実施例 5の結晶 （目的物） を示す粉末 X線回折チャートである。
図 9は実施例 6の湿結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。
図 1 0は実施例 7の結晶を示す粉末 X線回折チャートである。
図 1 1は実施例 8の湿結晶を示す粉末 X線回折チャートである。
図 1 2は実施例 9の結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トで る。
図 1 3は実施例 1 0の湿結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。
図 1 4は実施例 1 1の結晶を示す粉末 X線回折チャートである。
図 1 5は実施例 1 2の湿結晶を示す粉末 X線回折チャートである。
図 1 6は実施例 1 3の結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。
図 1 7は実施例 1 4の湿結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。
図 1 8は実施例 1 5の結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。
図 1 9は実施例 1 6の湿結晶を示す粉末 X線回折チャートである。
図 2 0は実施例 1 7の結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。
図 2 1は実施例 1 8の湿結晶を示す粉末 X線回折チャートである。
図 2 2は実施例 1 9の結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。
図 2 3は実施例 2 0の湿結晶を示す粉末 X線回折チャートである。
図 2 4は実施例 2 1の結晶を示す粉末 X線回折チャートである。
(R) —体の 「塩」 および （S ) —体の 「塩」 としては、 薬学的に許容され る塩が好ましく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 塩基性アミノ酸と の塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩； アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチル ァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリ エタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν,Ν'—ジベンジルエチレンジ ァミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 ォ ルニチンなどとの塩が挙げられる。
このうち好ましくは、 アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。 と りわけナトリウム塩が好ましい。
(R) 一体 · ηΗ2〇 （ηは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩は、 「 （R) —体またはその塩を、 （S) —体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁 液」 から、 （R) —体 · ηΗ20 (ηは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩の結 晶を選択的に晶出させることにより製造できる。
また、 （S)—体 ·ηιΗ20(πιは約 0.1〜約 1.0を示す）またはその塩は、 「（S) 一体またはその塩を、 （R) —体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁 液」 から、 （S) —体 ·πιΗ20 (mは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩の結 晶を選択的に晶出させることにより製造できる。
ここで、 「·ηΗ2〇」 または 「'mH2〇」 は、 それぞれ nまたは m水和物を 意味する。
「 （R) —体またはその塩を、 （S) —体またはその塩よりも多く含む溶液 または懸濁液」 および 「 （S) —体またはその塩を、 （R) —体またはその塩 よりも多く含む溶液または懸濁液」 は、 自体公知の方法、 例えば、 特表平 10 - 504290号公報 （WO 96/02535) 等に記載の方法またはこれら に準じた方法、 または以下の方法により製造される。
2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) —2— ピリジニル] メチル〕 チォ] 一 1H—べンズイミダゾ一ルと過剰量 （約 1. 5 〜 10モル当量）の酸化剤（例、過酸化水素、 ter卜ブチルヒドロペルォキシド、 クメンヒドロペルォキシド等の過酸化物など） とを、 不斉誘導触媒 （例、 光学 活性なジオール、 チタニウム （IV) アルコキシドおよび水の錯体など） 、 有機 溶媒 〔例、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノールなどの アルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ブチルメチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸ェチル、 酢酸メチルなどのエステ ル類；アセトン、 メチルイソプチルケトンなどのケトン類；クロ口ホルム、 ジ クロロメタン、 エチレンジクロライド、 四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素 類； N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドな どのスルホキシド類；酢酸など〕 および塩基 〔例、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥムなどのアルカリ金属炭酸塩、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのァ ルカリ金属水酸化物類、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどのアルカリ金 属水素化物などの無機塩基；ナトリウムメトキシド、 ナトリゥムェトキシドな どのアルカリ金属アルコキシド類、 酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属力ルポ ン酸塩類、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 モルホリン、 トリェチルァ ミン、 トリプロピルアミン、 トリプチルァミン、 トリオクチルァミン、 ジイソ プロピルェチルァミン、 ジメチルフエニルァミンなどのアミン類、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジンなどのピリジン類などの有機塩基；アルギニン、 リジ ン、 オル二チンなどの塩基性アミノ酸など〕 の存在下、 約— 2 0〜2 0 °Cで、 約 0 . 1〜5 0時間反応させ、 「 （R) —体またはその塩を、 （S ) —体また はその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」 または 「 （S ) —体またはその塩 を、 （R) —体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」 を得ることが できる。
上記溶液または懸濁液における 「 （R) —体またはその塩」 および 「 （S ) 一体またはその塩」 は、 固体（結晶、 非晶質） および油状物のいずれでもよく、 単離精製されていなくてもよい。
該 「溶液または懸濁液」 を調製するための溶媒としては、 例えば、 水、 エス テル類、 ケトン類、 フエノール類、 アルコール類、 エーテル類、 芳香族炭化水 素類、 アミド類、 スルホキシド類、 炭化水素類、 二トリル類、 ハロゲン化炭化 水素類、 ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
溶液または懸濁液中の （R) —体もしくはその塩または （S ) —体もしくは その塩の鏡像体過剰率は、 例えば約 8 0 % e e以上、 好ましくは約 9 0 % e e 以上である。 「選択的に晶出させる」 方法としては、 例えば、 該溶液または懸濁液を攪拌 する方法、 該溶液または懸濁液に種晶を加える方法、 該溶液または懸濁液の温 度を変化させる方法、 該溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法、 該溶 液または懸濁液の液量を減少させる方法、 またはこれらの方法の二種以上を組 合せる方法などが挙げられる。
「溶液または懸濁液を攪拌する方法」 としては、 例えば （R) —体もしくは その塩または （S) —体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または 懸濁液を、 約— 80〜 120 °C、 好ましくは約一 20〜 60 °C、 約 0. 01〜 100時間、 好ましくは約 0. 1〜10'時間攙拌する方法が挙げられる。
「溶液または懸濁液に種晶を加える方法」 としては、 例えば （R) —体もし くはその塩または （S) —体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液ま たは懸濁液に、 （ 1 ) 粉末 X線回折の格子面間隔 （ d ) が 5. 88、 4. 70、 4. 35、 3. 66、 3. 48オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、 (2) 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、 （3) 前記 （1) および (2) の結晶の混合物または （4) 溶液または懸濁液中、 前記 （1) 〜 （3) に転移する固体 （例、 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 11. 68、 6. 7 7、 5. 84、 5. 73、 4. 43、 4. 09、 3. 94、 3. 89、 3. 6 9、 3. 41、 3. 1 1オングストロームに特徴的ピークを示す結晶、 粉末 X 線回折の格子面間隔 （d) が 8. 86, 8. 01, 6. 58， 5. 91, 5.
63, 5. 02， 4. 48オングストロームに特徴的ピークを示す結晶、 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 8. 37, 4. 07, 5. 65, 5. 59, 5. 21， 4. 81, 4. 21オングストロームに特徴的ピークを示す結晶など） を種晶として添加する方法が挙げられる。
「溶液または懸濁液の温度を変化させる方法」 としては、 例えば （R) —体 もしくはその塩または （S) —体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶 液または懸濁液の温度を変化させる、好ましくは冷却（例、液温を 5〜100°C 下げる） する方法が挙げられる。
「溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法」 としては、 例えば （R) —体もしくはその塩または （S ) —体もしくはその塩のいずれか一方を多く含 む溶液または懸濁液に、 水、 有機溶媒 （例、 エステル類、 ケトン類、 フエノー ル類、 アルコール類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 アミド類、 スルホキシ ド類、 炭化水素類、 二トリル類、 ハロゲン化炭化水素類、 ピリジン類またはこ れら二種以上の混合物；好ましくは、 低極性の有機溶媒 （例、 エステル類、 ェ 一テル類、 芳香族炭化水素類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類またはこれ ら二種以上の混合物など） 、 ケトン類またはこれら二種以上の混合物） を添加 する方法が挙げられる。 好ましくは、 水の存在下、 エステル類、 ケトン類、 ェ 一テル類および炭化水素類から選ばれる一種または二種以上の有機溶媒を添加 する方法が挙げられる。
添加方法としては、 攪拌下、 （R) —体もしくはその塩または （S ) —体も しくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液に水、 有機溶媒また はその混液を滴下するか、または攪拌下、水、有機溶媒またはその混液中に（R) —体もしくはその塩または （S ) —体もしくはその塩のいずれか一方を多く含 む溶液または懸濁液を滴下する方法等が挙げられる。
「溶液または懸濁液の液量を減少させる方法」 としては、 例えば （R) —体 もしくはその塩または （S ) —体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶 液または懸濁液から溶媒を、 留去、 蒸発する方法などが挙げられる。
このうち好ましくは、
(i) 溶液または懸濁液を攪拌する^^法、
( i i ) 溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法、
(i i i) 溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液に種晶を加え る方法をともに行う方法、
(iv) 溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液の温度を変化 させる方法をともに行う方法、
(V) 溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液の溶媒組成を変 化させる方法をともに行う方法、
(vi) 溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液の液量を減少 させる方法をともに行う方法、 (vi i) 溶液または懸濁液を攪拌する方法、 溶液または懸濁液の温度を変化させ る方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
(vi i i) 溶液または懸濁液を攪拌する方法、 溶液または懸濁液の溶媒組成を変 化させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、 (ix) 溶液または懸濁液を攪拌する方法、 溶液または懸濁液の液量を減少させ る方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
(X) 溶液または懸濁液を攪拌する方法、 溶液または懸濁液の温度を変化させる 方法および溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法をともに行う方法、
(xi) 溶液または懸濁液を攪拌する方法、 溶液または懸濁液の温度を変化させ る方法、 溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法および溶液または懸濁 液に種晶を加える方法をともに行う方法、
(xi i) 溶液または懸濁液を攪拌する方法、 溶液または懸濁液の温度を変化させ る方法および溶液または懸濁液の液量を減少させる方法をともに行う方法、
(xi i i) 溶液または懸濁液を攪拌する方法、 溶液または懸濁液の温度を変化さ せる方法、 溶液または懸濁液の液量を減少させる方法および溶液または懸濁液 に種晶を加える方法をともに行う方法である。
上記した中でも、 （i i)、 (v) および (x)の方法が好ましく、 （X)の方法がより 好ましい。 ' 「選択的に晶出させる」 方法としてより好ましい態様を下記に示す。
(R) 一体もしくはその塩または （S ) —体もしくはその塩のいずれか一方を 多く含む溶液または懸濁液において、 該溶液または懸濁液に含有する有機溶媒 としては、 特にエステル類、 ケトン類、 エーテル類、 炭化水素類および芳香族 炭化水素類から選ばれる 1種、 もしくは 2〜 3種の混合物が好ましく,、 C 6_ 1 0 アルカン (例、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン等） 、 t -ブチルメチルエーテル、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 アセトン、 トルエン、 キシレン またはそれらの混合物などがより好ましい。
水の存在下添加される有機溶媒としては炭化水素類 （例、 へキサン、 ヘプ夕 ン、 オクタン等の C 6 ^。アル力ン等) とエーテル類 (例、 t_ブチルメチルエー テル、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル等) との混合物や、 ケトン 類 （例、 アセトン等） などが特に好ましい。
添加方法としては、 攪拌下、 （R) —体もしくはその塩または （S) —体も しくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液に水および有機溶媒 の混液を滴下するか、 または攪拌下、 水および有機溶媒の混液中に （R) —体 もしくはその塩または （S) —体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶 液または懸濁液を滴下する方法等が挙げられる。 所望により、 さらに水を滴下 してよい。
すなわち、 選択的に晶出させるには水を含む有機溶媒中で行うのが好ましい。 該選択的に晶出させる方法により、 例えば、 不斉合成により得られた （R) 一体もしくはその塩または （S) —体もしくはその塩を使用した場合、 析出し た結晶中の類縁物質 （例、 2- [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフ ルォロエトキシ） 一 2_ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾールおよび (または) 2- [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルホニル] ベンズイミダゾ一ルなど） の量を低減 させることができる。 - 晶出した結晶は、 例えばろ過、 遠心分離などの方法によって分取することが できる。
上記方法により選択的に晶出した結晶としては （R) —体 · nH20 (nは約 0.1〜約 1.0を示す） もしくはその塩または （S) —体 *mH20 (mは約 0.1〜 約 1.0を示す） もしくはその塩などが挙げられる。
nまたは mは、好ましくは約 0.2〜約 0.8であり、特に約 0.5の場合が好ましい。 かくして得られた結晶 〔例、 上記 （R) —体 · ηΗ20 (ηは約 0.1〜約 1.0 を示す） もしくはその塩または （S) —体 ·ηιΗ2〇 （mは約 0.1〜約 1.0を示 す） もしくはその塩の結晶〕 を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁 液から晶出させることにより （R) —体 · η' Η20 (η' は約 0〜約 0.1を示 す） もしくはその塩または （S) —体 *m' H20 (m' は約 0〜約 0.1を示す） もしくはその塩の結晶を製造することができる。
ここで、 上記工程における nと n， の関係および mと m， の関係は、 n>n， および m>'m，である。 したがって、例えば nまたは mが 0.1の場合、 それぞれ対応する n， と m' は 0. 1未満である。
溶解または懸濁するのに用いられる有機溶媒としては、 エステル類、 ケトン 類、 フエノール類、 アルコール類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 アミド類、 スルホキシド類、 炭化水素類、 二トリル類、 ハロゲン化炭化水素類、 ピリジン 類またはこれら二種以上の混合物等、 好ましくは、 エステル類、 炭化水素類ま たはこれらの混合物が好ましく、 中でも、 酢酸 < ト4アルキルエステル （例、 酢 酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル等） などのエステル類を含有する有機溶 媒が好ましい。 ,
より好ましくは酢酸 Cト4アルキルエステル (例、酢酸ェチル、酢酸プロピル、 酢酸プチル等） 、 c 6 8炭化水素類 （例、 へキサン、 ヘプタン、 オクタンなどの
C 6 8アルカン等） またはこれらの混合物等が挙げられる。
晶出は、 例えば、 上記 （R) —体' n H 2〇 （nは約 0. 1〜約 1. 0を示す） もし くはその塩または （S ) —体 * mH20 (mは約 0. 1〜約 1. 0を示す） もしくはそ の塩の結晶を有機溶媒に溶解または懸濁させ、 ついで脱水工程に付した後に晶 出させるのが好ましい。 すなわち、 本発明の製造法において 「有機溶媒溶液ま たは懸濁液から晶出」 させる工程には、 「脱水工程」 と 「晶出工程」 を含んで いてよい。
該脱水工程としては、 通常の脱水方法であればよく、 例えば、 エステル類、 ケトン類、 フエノ一ル類、 アルコール類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 ァ ミド類、 スルホキシド類、 炭化水素類、 二トリル類、 ハロゲン化炭化水素類、 ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等の有機溶媒、 好ましくは酢酸 C i _ 4アルキルエステル （例、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル等） などのェ ステル類に上記 （R) —体 · η Η 2〇 （ηは約 0. 1〜約 1. 0を示す） もしくはその 塩または （S ) —体 · ιτιΗ 2〇 （mは約 0. 1〜約 1. 0を示す） もしぐはその塩の結 晶を溶解または懸濁させ、 分液する方法、 濃縮する方法、 脱水剤 〔例、 無水硫 酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム、 モレキュラーシーブ （商品名） 〕 を使 用する方法もしくはこれらを組み合わせた方法などにより行われる。
上記濃縮する方法は減圧下行うのが好ましい。
さらに、 該脱水工程後、 得られた結晶の有機溶媒〔例、 エステル類、 ケトン類、 フエノール類、 アルコール類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 アミド類、 ス ルホキシド類、 炭化水素類、 二トリル類、 ハロゲン化炭化水素類、 ピリジン類 またはこれら二種以上の混合物等、 好ましくは、 C6_8炭化水素類 （例、 へキサ ン、 ヘプタン、 オクタンなどの c6_8アルカン等） の炭化水素類等〕 溶液または 懸濁液から晶出 （再結晶） させることにより目的の結晶を得ることができる。 以下、 さらに、 （R) —体 · ηΗ2〇 （ηは約 0.1〜約 1.0を示す） もしくはそ の塩または （S) —体 ·ηιΗ2〇 （mは約 0.1〜約 1.0を示す） もしくはその塩の 結晶を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させる工程に ついて詳述する。
まず、 上記方法により得られた （R) —体 · ηΗ20 (ηは約 0.1〜約 1.0を示 す） もしくはその塩または （S) —体 *mH2〇 （mは約 0.1〜約 1.0を示す） も しくはその塩の結晶をそのまま、 あるいは必要に応じ、 乾燥させ、 ついで必要 に応じ、 さらに一回または二回以上 （好ましくは二回〜三回） の晶出工程 （該 晶出工程には、 溶媒に溶解または懸濁させる工程、 再結晶工程、 脱水工程など の工程を含んでいてもよい） に付してもよい。 一回または二回以上の晶出工程 において、 最後の晶出 （再結晶） 工程の直前には脱水工程が含まれているのが 好ましい。
該 「乾燥」 としては、 例えば、 減圧乾燥、 通気乾燥、 加熱乾燥、 自然乾燥な どが挙げられる。 '
具体的には、 得られた結晶またはその乾燥結晶を、 溶媒 （例、 水、 エステル 類、 ケトン類、 フエノール類、 アルコール類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 アミド類、 スルホキシド類、 炭化水素類、 二トリル類、ハロゲン化炭化水素類、 ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等、 好ましくは、 水と、 炭化水素類 〔例、 C6 8炭化水素類 （例、 へキサン、 ヘプタン、 オクタンなどの C6_8アル カン等）等〕、芳香族炭化水素類（例、 トルエン、キシレン等）、 ケトン類（例、 アセトン等） およびエーテル類 （例、 t-ブチルメチルエーテル、 ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル） から選ばれる 1種または 2種以上 （好ましく は 2〜3種） の有機溶媒との混合物に溶解もしくは懸濁後、 必要に応じ脱水ェ 程に付した後、 結晶を晶出させる。 好ましくは、 得られた結晶またはその乾燥結晶を、 上記した一回または二回 以上 （好ましくは二回〜三回） の晶出工程に付し、 最終の晶出工程 （再結晶） 直前に、 脱水工程に付し、 ついで目的の結晶を晶出させる。
該 「脱水」 としては、 上記の脱水方法と同様の方法が挙げられる。
上記した一回または二回以上 （好ましくは二回〜三回） の晶出工程における
「晶出」 方法としては、 前記の 「選択的に晶出させる方法」 に記した方法が挙 げられる。 脱水工程に付した後に、 目的の結晶を晶出させる方法としては、 脱 水工程により得られた結晶の有機溶媒 〔例、 エステル類、 ケトン類、 フエノー ル類、 アルコール類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 アミド類、 スルホキシ ド類、 炭化水素類、 二トリル類、 ハロゲン化炭化水素類、 ピリジン類またはこ れら二種以上の混合物等、 好ましくは、 c6— 8炭化水素類 （例、 へキサン、 ヘプ タン、 オクタンなどの c6—8アルカン等） の炭化水素類等〕溶液または懸濁液か ら再結晶させることが好ましい。 ，
上記晶出工程 （再結晶） 後の得られた結晶としては、
(1) 未乾燥結晶の粉末 Xfl回折の格子面間隔 （d) が 5. 88、 4. 70、
4. 35、 3. 66、 3. 48オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、
(2) 未乾燥結晶の粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、
5. 86、 4. 82オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、
(3) 前記 （1) および （2) の結晶の混合物、 または
(4) 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 11. 68、 6. 77、 5. 84、 5. 73、 4. 43、 4. 09、 3. 94、 3. 89、 3. 69、 3. 41、 3. 11オングストロームに特徴的ピークを示す結晶等が挙げられる。
また、 結晶中の類縁物質の量は、 1重量％未満、 好ましくは 0. 4重量％未 満である。
上記した晶出工程 （例、 再結晶など） で晶出した結晶は、 例えばろ過、 遠心 分離などの方法によつて分取することができる。
上記最終の晶出工程で得られた結晶 （目的の結晶） としては、 例えば、 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 11. 68、 6. 77、 5. 84、 5. 73、 4. 43、 4. 09、 3. 94、 3. 89、 3. 69、 3. 41、 3. 11才 ングストロームに特徴的ピークを示す （R) —または （S) —体の結晶が挙げ られる。
分取した結晶は、 たとえば減圧乾燥、 通気乾燥、 加熱乾燥、 自然乾燥などの 方法により乾燥できる。
本発明で最終的に晶出させる 「 （R) —体 · η' Η20 (η' は約 0〜約 0.1を 示す） またはその塩の結晶」 または 「 （S) —体またはその塩を実質的に含ま ない （R) —体またはその塩の結晶」 は、 （S) —体またはその塩を 0〜3 %、 好ましくは 0〜1%含む （R) —体またはその塩の結晶を意味する。
本発明で晶出させる 「 （S) —体 · πι' H20 (m' は約 0〜約 0.1を示す） ま たはその塩の結晶」 または 「 （R) —体またはその塩を実質的に含まない （S) 一体またはその塩の結晶」 は、 （R) —体またはその塩を 0〜1%含む （S) —体またはその塩の結晶を意味する。
ここで、 上記 「·η' Η20」 または 「'm' H20」 はそれぞれ n' または m' 水和物を意味する。
本発明の製造法において例えば上記した一回または二回以上 （好ましくは二 回〜三回） の晶出工程、 ついで脱水工程および最終的な晶出工程を行うことに より （R) —体 · η' Η2〇 (η'は約 0〜約 0.1を示す） またはその塩または（S) —体 · Γη' H2〇 （m' は約 0〜約 0.1を示す） またはその塩のようなほとんどフ 和水を有していない結晶もしくは無水結晶を得ることができ、 かかる結晶とし ては、 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 1 1. 68、 6. 77、 5. 84、 5. 73、 4. 43、 4. 09、 3. 94、 3. 89、 3. 69、 3. 41、 3. 1 1オングストロームに特徴的ピークを示す結晶が挙げられる。
n' または m' は好ましくは約 0〜約 0.1であり、 特に nが 0または mが 0、 す なわち無水結晶の場合がより好ましい。
前記 「エステル類」 としては、 例えば、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロ ピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸ブチル、 酢酸イソブチルなどの酢酸 Ci— 4アルキ ルエステル、 ギ酸ェチルなどが挙げられる。
前記 「ケトン類」 としては、 例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチ ルイソプロピルケトン、 メチルプチルケトン、 挙げられる。
前記 「フエノール類」 としては、 例えば、 ァニソールなどが挙げられる。 前記 「アルコール類」 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 1—プ ロパノール、 2—プロパノール、 1ーブ夕ノール、 2ーブ夕ノール、 2—メチ ルー 1一プロパノール、 ペンタノ一ル、 3—メチル _ 1—ブ夕ノールなどの低 級アルコール類； 2—メトキシエタノール、 2一エトキシエタノールなどの
—3アルコキシで置換された低級アルコール類：エチレングリコールなどが挙げ られる。
前記 「ェ一テル類」 としては、 例えば、 t一ブチルメチルエーテル、 ジェチ ルエーテル、 1 , 1ージェ卜キシプロパン、 1 , 1ージメトキシプロパン、 2 , 2—ジメトキシプロパン、 イソプロピルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 メチ ルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
前記 「芳香族炭化水素類」 としては、 例えば、 クロ口ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメンなどが挙げられる。
前記 「アミド類」 としては、 例えば、 ホルムアミド、 N, N, —ジメチルァ セトアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドンなどが挙 げられる。
前記 「スルホキシド類」 としては、 例えば、 ジメチルスルホキシドなどが挙 げられる。
前記 「炭化水素類」 としては、 例えば、 プロパン、 ブタン、 ペンタン、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 イソオクタンなどの C 3— 1 0アルカン、 好ましくは
C 6^。アルカンが挙げられる。
前記 「二トリル類」 としては； 例えば、 ァセトニトリルなどが挙げられる。 前記 「ハロゲン化炭化水素類」 としては、 例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロ メタン、 ジクロロェテン、 トリクロロェテンなどのハロゲン （例、 フッ素、 塩 素、臭素、 ヨウ素） で 1〜5個置換されていてもよい — 6アルカンが挙げられ る。
前記 「ピリジン類」 としては、 例えば、 ピリジンなどが挙げられる。
本発明の方法で晶出させた結晶またはその乾燥結晶は、 鏡像異性体を実質的— に含まず、 優れた抗潰瘍作用、 胃酸分泌抑制作用、 粘膜保護作用、 杭へリコバ クタ一ピロリ作用等を有し、 また毒性は低いため、 医薬品として有用である。 (R) 一体もしくは （S) —体またはその塩の乾燥結晶は （R) —体もしくは (S) 一体またはその塩の晶出させた結晶 （未乾燥結晶） よりも安定であり、 医薬品として用いる場合には （R) —体もしくは （S) —体またはその塩の乾 燥物としての結晶が好ましく用いられる。 例えば、 本発明の方法で晶出させた 結晶または乾燥結晶は、 哺乳動物 （例、 ヒト、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、'ィ ヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マウスなど） において、 消化性潰瘍（例、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 吻合部潰瘍、 ゾリンジャー 'エリソン （Zollinger- Ellison) 症 候群等） 、 胃炎、 逆流性食道炎、 NUD (Non Ulcer Dyspepsia) 、 胃癌 （イン 夕一ロイキン一 1の遺伝子多形によるインタ一ロイキン一 1 /3の産生促進に伴 う胃癌を含む） 、 胃 MALTリンパ腫等の治療および予防、 へりコパクター ' ピロリ除菌、 消化性潰瘍、 急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化 管出血の抑制、 侵襲ストレス （手術後に集中管理を必要とする大手術や集中 '台 療を必要とする脳血管障害、 頭部外傷、 多臓器不全、 広範囲熱傷から起こるス トレス） による上部消化管出血の抑制、 非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰 瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および 予防、 麻酔前投与等に有用である。 へリコパクター ·ピロリ除菌のためには、 本発明の方法で晶出させた結晶または乾燥結晶と、ベニシリン系抗生物質（例、 ァモキシシリン等) およびエリスロマイシン系抗生物質 (例、 クラリス口マイ シン等） とが好ましく用いられる。 実施例
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明 はこれらに限定されるものではない。
粉末 X線回折は、 X—r ay D i f f r ac t ome t e r R I NT U 1 t i ma+ (R i g a ku) を用いて測定した。
鏡像体過剰率 （％e e) は、 以下の条件 （A) の光学活性カラムを用いる高 速液体クロマトグラフィーにより測定した。 スルフィド体およびスルホン体の存在量は、 以下の条件 （A) の光学活性力 ラムを用いる高速液体クロマトグラフィーまたは条件 （B) の高速液体クロマ トグラフィ一により測定した。
高速液体クロマトグラフィー条件 （A) ；
カラム： CH I RALCEL OD (ダイセル工業 （株） 製）
移動層：へキサン/エタノール =90/1 0
流速： 1. 0ml /m i n
検出： UV285 nm
高速液体クロマトグラフィー条件 （B) ；
カラム： C ap c e l l P a k (資生堂 （株） 製）
移動層：ァセトニトリル：水： トリェチルアミン混液 （50 ： 50 ： 1) に リン酸を加えて、 pH7. 0に調整したもの。
流速： 1. 0ml Zm i n
検出： UV285 nm 参考例 1 .
不斉酸化による （R) —体および （S) —体を含む溶液の製造
窒素雰囲気下、 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） —2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾ一ル (50. 0 g, 0. 14mo 1 , 水分 16. 7mgを含む） 、 トルエン (250ml) 、 水 (2 83mg, 0. 016mo 1 , 全水分量として 0. 017mo 1) 、 （+) _ 酒石酸ジェチル （10. 6m 1， 0. 062mo l) を混合し、 50〜55°C で 30分間攪拌した。 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプロボキシド （8. 29m l , 0. 028mo l) を添加し、 50〜 55 °Cで 1時間攪拌した。 窒 素雰囲気下、 冷却下で、 得られた混合液にジイソプロピルェチルァミン （8.
1 3m l， 0. 047mo 1 ) を加えた後、 一 10〜 0 °Cでクメンヒドロペル ォキシド （76. 50ml, 含量 82 %、 0. 43 mo 1 ) を加え、 — 10〜 10°Cで 4. 5時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質としては、 スルフイド体 0. 74%、 スルホン体 1. 46% が存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 該反応液中の （R) —体の鏡 像体過剰率は 96. 5 % e eであった。 実施例 1
(R) 一体の製造法
参考例 1に準じて得た反応液 〔 （R) —体および （S) —体の混合物 14. 63 g含有， 鏡像体過剰率 97. 0%e e〕 に、 0〜10°Cでヘプタン （20 0ml) を滴下し、 同温度で 2時間攪拌後、 析出結晶をろ取し、 以下の粉末 X 線回折の格子面間隔（d) を有する （R) —体の湿結晶 （乾燥後の収量： 12. 96 g, 乾燥後の収率： 88. 6%) を得た。
該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 5. 88、 4. 70、 4. 35、 3. 66、 3. 48オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末 X 線回折パターンを示した。 '
該結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 結 晶の鏡像体過剰率は 100%e eであった。 ' 実施例 2
(R) 一体の製造法
参考例 1に準じて製造した反応液を用い、 実施例 1に準じて得られた （R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 （2, 2, 2 _トリフルォロエトキシ) —2— ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズイミダゾ一ル （13. 0 g, 鏡像体 過剰率 100 % e e, スルホン体 1. 5 %含有) を、 アセトン (100ml) に溶解した。 得られた溶解液に、 水 （360ml) を滴下し、 氷冷下で 1時間 攪拌した。 析出結晶を分離し、 以下の粉末 X線回折の格子面間隔 （d) を有す る （R) —体の湿結晶（乾燥後の収量： 12. 5 g, 乾燥後の収率： 96. 2%) を得た。
該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果を以下に示す。 該湿結晶は、 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末 X線回折パタ ーンを示した。 該結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて分析 した結果、 結晶中のスルホン体の存在率は 0%であり、 その他の類縁物質は存 在しなかった。 実施例 3
(R) 一体の製造法
(1) 窒素気流下、 2_ [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾ一ル （4. 5 kg,
12. 7mo 1， 水分 1. 89 gを含む） 、 トルエン （22 L) 、 水 （25 g, 1. 39mo 1 , 全水分量として 1. 49mo l) および （+) —酒石酸ジェ チル （0. 958 L, 5. 6 Omo 1) を混合した。 窒素気流下、 50〜60°C で混合物にチタニウム （IV) イソプロボキシド （0. 747 L, 2. 53mo 1) を添加し、 同温度で 30分間攪拌した。 窒素気流下、 室温で、 得られた混 合液にジイソプロピルェチルァミン （0. 733 L, 4. 44mo 1 ) を加え た後、 一 5〜5°Cでクメンヒドロペルォキシド （6. 88 L, 含量 82%, 3 7. 5mo 1) を加え、 — 5〜5°Cで 1. 5時間攪捽し、 反応液を得た。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて分析した結果、 反 応液中の類縁物質としては、 スルフイド体 1. 87%、 スルホン体 1. 59% が存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。
(2) 上記 （1) で得られた反応液に、 窒素気流下、 30%チォ硫酸ナト ゥ ム水溶液 （17L) を加え、 残存するクメンヒドロペルォキシドを分解した。 分液し、 得られた有機層に、 水 （4. 5L) 、 ヘプタン （13. 5L) 、 t一 ブチルメチルエーテル (18 L) およびヘプタン (27L) を順次加え、 約 1 0°Cで攪拌下、 晶出させた。 結晶を分離し、 t一ブチルメチルエーテル一トル ェン (t一ブチルメチルエーテル： トルエン =4： 1) (4L) で洗浄し、 以 下の粉末 X線回折の格子面間隔（d) を有する （R) —体を湿結晶として得た。 該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果を以下に示す。 該湿結晶は、 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 5. 88、 4. 70、 4. 35、 3. 66、 3. 48オングスト口一ムに特徴的なピークが現れる粉末 X 線回折パターンを示した。 粉末 X線回折チャートを 〔図 1〕 に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 結 晶中の類縁物質として、 スルホン体 0. 90%が存在し、 スルフイド体おょぴ その他の類縁物質は存在しなかった。 該結晶の （R) —体の鏡像体過剰率は、 100%e eであった。
(3) 攪拌下、 上記 （2) で得られた湿結晶のアセトン （20L) 懸濁液を、 アセトン （7L) および水 (34L) の混液中に滴下し、 ついで水 （47L) を加え、 約 10 で攪拌した。 析出結晶を分離し、 アセトン一水 （アセトン： 水 =1 ： 3) (4L) および水 (12L) で洗浄し、 以下の粉末 X線回折の格 子面間隔 （d) を有する （R) —体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末 X線回折バタ —ンを示した。 粉末 X線回折チャートを 〔図 2〕 に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 結 晶中の類縁物質として、 スルホン体、 スルフイド体およびその他の類縁物質は 存在しなかった。 該結晶中の （R) —体の鏡像体過剰率は、 100%e eであ つた。
(4) 上記 （3) で得られた湿結晶を酢酸ェチル （45L) および水 (3D に溶解後、 分液した。 有機層中の微量不溶物をろ去、 ついでトリェチルァミン (0. 2L) 添加した後、 減圧下で液量が約 7 Lになるまで濃縮した。 濃縮液 にメタノール （2. 3 L) 、 約 50°Cの約 12. 5%アンモニア水 （23 L) 、 約 50°Cの t一プチルメチルェ一テル （22L) を加え、 分液した。 有機層に 約 12. 5%アンモニア水 （11L) を加え、 分液した （本操作をもう一回繰 り返した） 。 水層を合わせ、 酢酸ェチル （22L) を加え、 冷却下で、 酢酸を 滴下し、 pHを約 8に調整した。 分液し、 水層を酢酸ェチル （11L) で抽出 した。 有機層を合わせ、 約 20%食塩水 (11 L) で洗浄した。 トリェチルァ ミン （0. 2L) 添加後、 有機層を減圧濃縮した。 濃縮物にアセトン （5L) を加え、 減圧濃縮した。 濃縮物をアセトン （9L) に溶解させ、 同液をァセト ン （4. 5 L) および水 （22. 5L) 混合液へ滴下し、 ついで得られた混合 液に水 （18L) を滴下し、 約 10°Cで攪拌した。 析出結晶を分離し、 冷ァセ トン一水 （1 : 3) (3L) 、 水 （12L) で順次洗浄し以下の粉末 X線回折 の格子面間隔 （d) を有する （R) —体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末 X線回折パ夕 ーンを示した。 粉末 X線回折チャートを 〔図 3〕 に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 結 晶中の類縁物質として、 スルホン体、 スルフイド体およびその他の類縁物質は 存在しなかった。 該結晶中の （R) —体の鏡像体過剰率は、 100%e eであ つに。
(5) 上記 （4) で得られた湿結晶を酢酸ェチル （32L) に溶解した。 分離 した水層を分液操作により分離し、 得られた有機層を、 液量が約 14Lになる まで減圧濃縮した。 残留液に酢酸ェチル （36 L) および活性炭 （270 g) を加え、 攪拌した後、 活性炭をろ過により除去した。 ろ液を、 液量が約 14L になるまで減圧濃縮した。 約 4 Q°Cでヘプタン （90L) を残留液物に滴下し た。 同温度で約 30分間攪拌後、 結晶を分離し、 約 40°Cの酢酸ェチルーヘプ タン （1 ： 8, 6L) で洗浄した。 乾燥し、 表題化合物を 3. 4 kg得た。 該結晶を粉末 X線回折により分析した結果を以下に示す。
該結晶は、 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 11. 68、 6. 77、 5. 84、 5. 73、 4. 43、 4. 09、 3. 94、 3. 89、 3. 69、 3. 41、 3. 1 1オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末 X線回折パ夕 ーンを示した。 粉末 X線回折チャートを 〔図 4〕 に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 結 晶中の類縁物質として、 スルホン体、 スルフイド体およびその他の類縁物質は 存在しなかった。 該結晶中の （R) —体の鏡像体過剰率は、 100%e eであ つた。 実施例 4
(S) 一体の製造法
(1) 窒素雰囲気下、 2— [ [ [3—メチル_4_ (2, 2, 2—トリフルォ 口エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾ一ル （50. 0 g, 0. 14mo 1 , 水分 2 Omgを含む） 、 トルエン （25 Oml) 、 水 （1 3 Omg, 0. 0072mo 1， 全水分量として 0. 0083mo l) および (一） 一酒石酸ジェチル （5. 31ml, 0. 03 lmo 1) を混合した。 窒 素雰囲気下、 50°Cで混合物にチタニウム （IV) イソプロボキシド （4. 14 ml, 0. 014mo l) を添加し、 50〜 55 で 1時間攪拌した。 窒素雰 囲気下、 冷却下で、 得られた混合液にジイソプロピルェチルァミン （8. 13 m 1 , 0. 047mo 1 ) を加えた後、 一 10〜 0 °Cでクメンヒドロペルォキ シド （76. 50ml, 含量 82%、 0. 42 mo 1 ) を加え、 一 5〜5t:で 3. 5時間攪拌し、 反応液を得た。
反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 反 応液中の （S) —体の鏡像体過剰率は 96. 5%e eであった。
該反応液を高速液体クロマトダラ.フィー （条件 （B) ) にて分析した結果、 反応液中の類縁物質として、 スルホン体 1. 90%およびスルフイド体 1. 5 0%が存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。
(2) 上記 （1) で得られた反応液に、 窒素気流下、 30%チォ硫酸ナトリウ ム水溶液 （180ml) を加え、 残存するクメンヒドロペルォキシドを分解し た。 分液し、 得られた有機層に、 水 （50ml) 、 ヘプタン （150ml) 、 tーブチルメチルェ一テル （200ml) およびヘプタン （300ml) を順 次加え、 晶出させた。結晶を分離し、 t一ブチルメチルエーテル—トルエン （t 一ブチルメチルエーテル： トルエン =4 ： 1) (45ml) で洗浄し、 以下の 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) を有する （S) —体を湿結晶として得た。 該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 5. 88、 4. 70、 4. 35、 3. 66、 3. 48オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末 X 線回折パターンを示した。 粉末 X線回折チャートを ·〔図 5〕 に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 結 晶の鏡像体過剰率は、 100 % e eであった。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて分析した結果、 結 晶中の類縁物質として、 スルホン体 0. 72%が存在し、 スルフイド体および その他の類縁物質は存在しなかつた。
(3) 上記 （ 2 ) で得られた湿結晶のァセトン (220ml) 懸濁液を、 ァセ トン （75ml) および水 (370ml) の混液中に滴下し、 ついで水 （52 0ml) を加えた。 析出結晶を分離し、 アセトン—水 （アセトン：水 =1 ： 3)
(44ml) および水 （130ml) で洗浄し、 以下の粉末 X線回折の格子面 間隔 （d) を有する （S) —体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 粉末 X線回折の格子面間隔
(d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに特徴的 なピークが現れる粉末 X線回折パターンを示した。粉末 X線回折チャートを〔図 6〕 に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィ一 （条件 （A) ) にて分析した結果、 結 晶の鏡像体過剰率は、 100%e eであった。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて分析した結果、 結 晶中の類縁物質として、 スルホン体、 スルフイド体およびその他の類縁物質は 存在しなかった。 実施例 5
(S) 一体の製造法
実施例 4に準じて得られた湿結晶 （表題化合物 35. 37 g含有， 類縁物質 存在量： 0 %, 鏡像体過剰率： 100 % e e , 粉末 X線回折チヤ一ト： 〔図 7〕 参照） を酢酸ェチル （340ml) に溶解した。 分離した水層を分液操作によ り分離し、 得られた有機層を、 液量が約 100mlになるまで減圧濃縮した。 残留液に酢酸ェチル（400ml) および活性炭 （3 g) を加え、 攪拌した後、 活性炭をろ過により除去した。 ろ液を、 液量が約 10 Omlになるまで減圧濃 縮した。 約 40°Cでヘプタン （1000m l ) を残留液物に滴下した。 同温度 で約 30分間攪拌後、 結晶を分離し、 約 40°Cの酢酸ェチルーヘプタン （1 ： 8, 63ml ) で洗浄した。 乾燥し、 表題化合物を 35. 08 g (収率： 99. 2 %) 得だ。
該結晶を粉末 X線回折により分析した結果を以下に示す。
該結晶は、 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 1 1. 68、 6. 77、 5. 84、 5. 7 3、 4. 43、 4. 09、 3. 94、 3. 89、 3. 69、 3. 41、 3. 1 1オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末 X線回折パタ ーンを示した。 粉末 X線回折チャートを 〔図 8〕 に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 結 晶中の類縁物質として、 スルホン体、 スルフイド体およびその他の類縁物質は 存在しなかった。 該結晶中の （R) —体の鏡像体過剰率は、 100%e eであ つた。 参考例 2
不斉酸化による （R) —2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾール を含む溶液の製造
2 [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2— ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾール （30. 0 g, 0. 085mo 1， 水分 3 lmgを含む） 、 トルエン （1 5 OmL) 、 水 （59mg, 0. 0 033mo 1， 全水分量として 0. 005 Omo 1 ) および （+ ) —酒石酸ジ ェチル （3. 19mL, 0. 0 1 9mo l ) を混合し、 50〜55°Cに加熱し た。 混合物に、 窒素雰囲気下、 チタニウム （IV) イソプロボキシド （2. 49 mL, 0. 0085mo 1 ) を添加し、 50〜 55 °Cで 30分間攪拌した。 窒 素雰囲気下、 冷却下で、 得られた混合物にジイソプロピルェチルァミン （4. 88mL, 0. 028mo 1 ) を加えた後、 一 5〜 5 でクメンヒドロペルォ キシド （46. OmL, 0. 26mo 1 ) を加え、 — 5〜5 で 5: 5時間攪 拌することにより反応させた。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて分析した結果、 該 反応液中の類縁物質としては、 スルフイド体 2. 3%、 スルホン体 2. 0%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 参考例 3
(R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールの精製法 上記参考例 2で得られた反応液に、 窒素気流下、 25%チォ硫酸ナトリウム水 溶液 （81 g) を加え、 残存するクメンヒドロペルォキシドを分解した。 液量 が約 1 5 OmLになるまで減圧濃縮した。 0〜10°Cを保ちながら、 ヘプタン t一ブチルメチルエーテル （ヘプタン： t一プチルメチルェ一テル = 1 ： 1) (12 OmL) を滴下、 ついでヘプタン （42 OmL) を滴下した。 析出結晶 を分離し、 冷ヘプタン— t一ブチルメチルエーテル （ヘプタン： t一プチルメ チルエーテル =1 ： 1) (6 OmL) で洗浄し、 該湿結晶を 67. 2 g得た。 該結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて分析した結果、 該 結晶中の （R) —2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2， 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズィミダゾールの鏡像 体過剰率は 98. 2%e eであった。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー （条件 （B) ) にて分析した結果、 該結 晶中の類縁物質としては、 スルフイド体 0. 85%、 スルホン体 1. 7%が存 在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 実施例 6
上記参考例 3で得られた湿結晶 3. O O gをアセトン 10mLに懸濁し、 水
(4 OmL) を滴下した。 6時間の攪拌の後、 析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該湿結晶は、 粉末 X線回折の 格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロー ムに特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。 粉末 X線回折チヤ一 トを 〔図 9〕 に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（B) ) にて分析した結果、 結晶中の類縁物質として、 スルフイド体 0. 61%、 スルホン体 0. 56%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 実施例 7
上記実施例 6で得られた湿結晶を乾燥した。 .
該結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該結晶は、 粉末 X線回折の格子 面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに 特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。 粉末 X線回折チヤ一トを 〔図 10〕 に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィーで （条件 （A) ) にて分析した結果、 該 結晶中の （R) — 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2， 2_トリフルォロェ 卜キシ) 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズィミダゾ一ルの鏡像 体過剰率は 99. 8%e eであった。 実施例 8
上記参考例 3で得られた湿結晶 3. 00 gをテトラヒドロフラン 10mLに 懸濁し、 水（8 OmL) を滴下した。 5時間の攪拌の後、 析出結晶を分離した。 該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該湿結晶は、 粉末 X線回折の 格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングスト口一 ムに特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。 粉末 X線回折チヤ一 トを 〔図 11〕 に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（B) ) にて分析した結果、 結晶中の類縁物質として、 スルフイド体 0. 63%、 スルホン体 0. 50%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 実施例 9
上記実施例 8で得られた湿結晶を乾燥した。 該結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該結晶は、 粉末 X線回折の格子 面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに 特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。 粉末 X線回折チャートを 〔図 12〕 に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィーで （条件 （A) ) にて分析した結果、 該 結晶中の （R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズイミダゾールの鏡像 体過剰率は 99. 8%e eであった。 実施例 10
上記参考例 3で得られた湿結晶 3. 00 gをイソプロパノール 10 mLに懸 濁し、 水 （40mL) を滴下した。 5時間の攪拌の後、 析出結晶を分離した。 該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該湿結晶は、 粉末 X線回折の 格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロー ムに特徴的なピークが現れる粉末 X線パタ一ンを示した。 粉末 X線回折チヤ一 トを 〔図 13〕 に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（B) ) にて分析した結果、 結晶中の類縁物質として、 スルフイド体 0. 68%、 スルホン体 0. 64%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 実施例 11
上記実施例 10で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該結晶は、 粉末 X線回折の格子 面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに 特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。 粉末 X線回折チャートを 〔図 14〕 に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィーで （条件 （A) ) にて分析した結果、 該 結晶中の （R) -2- [ [ [3—メチル—4一 （2， 2， 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールの鏡像 体過剰率は 99. 7%e eであった。 実施例 12
上記参考例 3で得られた湿結晶 3. 00 gをN， N—ジメチルホルムアミド 10mLに懸濁し、 水 （40mL) を滴下した。 5時間の攪拌の後、 析出結晶 を分離した。
該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該湿結晶は、 粉末 X線回折の 格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングスト口一 ムに特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。 粉末 X線回折チヤ一 トを 〔図 15〕 に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（B) ) にて分析した結果、 結晶中の類縁物質として、 スルフイド体 0. 70%、 スルホン体 0. 41%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 実施例 13
上記実施例 12で得られた湿結晶を乾燥した。
該結 を粉末 X線回折により分析した結果、 該結晶は、 粉末 X線回折の格子 面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに 特徴的なピークが現れる粉末 X線パ夕一ンを示した。 粉末 X線回折チャートを 〔図 16〕 に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィーで （条件 （A) ) にて分析した結果、 該 結晶中の （R) — 2— [ [ [ 3—メチル _ 4一 （2， 2， 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールの鏡像 体過剰率は 99. 7%e eであった。 実施例 14
上記参考例 3で得られた湿結晶 3. O O gをメタノール 1 OmLに懸濁し、 水 （4 OmL) を滴下した。 6時間の攪拌の後、 析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該湿結晶は、 粉末 X線回折の 格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロー ムに特徴的なピークが現れる粉末 X線パ夕一ンを示した。 粉末 X線回折チヤ一 トを 〔図 17〕 に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで （条件 （A) ) にて分析した結果、 該結晶中の （R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2_トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールの鏡 像体過剰率は 99. 5 % e eであった。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（B) ) にて分析した結果、 結晶中の類縁物質として、 スルフイド体 0. 72%、 スルホン体 0. 60%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 実施例 15 ,
上記実施例 14で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末； X線回折により分析した結果、 該結晶は、 粉末 X線回折の格子 面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに 特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。 粉末 X線回折チャートを 〔図 18〕 に示す。 ' 実施例 16
上記参考例 3で得られた湿結晶 3. 00 gをエタノール 1 OmLに懸濁し、 水 （4 OmL) を滴下した。 6時間の攪拌の後、 析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該湿結晶は、 粉末 X線回折の 格子面間隔 （d) 力 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロー ムに特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。 粉末 X線 HI折チヤ一 トを 〔図 19〕 に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで （条件 （A) ) にて分析した結果、 該結晶中の （R) —2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2_トリフルォロ エトキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズイミダゾールの鏡 像体過剰率は 100%e eであった。 該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（B) ) にて分析した結果、 結晶中の類縁物質として、 スルフイド体 0. 68%、 スルホン体0. 63%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 実施例 17
上記実施例 16で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該結晶は、 粉末 X線回折の格子 面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに 特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。粉末 X線回折チャートを 〔図 20〕 に示す。 実施例 18
上記参考例 3で得られた湿結晶 3. 00 gをァセトニトリル 10mLに懸濁 し、 水 （40mL) を滴下した。 6時間の攪拌の後、 析出結晶を分離した。 , 該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該湿結晶は、 粉末 X線回折の 格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングスト口一 ムに特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。 粉末 X線回折チヤ一 トを 〔図 21〕 に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで （条件 （A) ) にて分析した結果、 該結晶中の （R) —2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2 _トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールの鏡 像体過剰率は 100 % e eであった。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（B) ) にて分析した結果、 結晶中の類縁物質として、 スルフイド体 0. 80%、 スルホン体 0. 33%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 実施例 19
上記実施例 18で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該結晶は、 粉末 X線回折の格子 面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに 特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。 粉末 X線回折チャートを 〔図 22〕 に示す。 実施例 20
上記参考例 3で得られた湿結晶 3. 00 gをジメチルスルホキシド 1 0 mL に懸濁し、 水 （40mL) を滴下した。 7時間の攪拌の後、 析出結晶を分離し た。
該湿結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該湿結晶は、 粉末 X線回折の 格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロー ムに特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。 粉末 X線回折チヤ一 トを 〔図 23〕 に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで （条件 （A) ) にて分析した結果、 該結晶中の （R) -2- [ [ [3—メチル—4— (2， 2， 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルの鏡 像体過剰率は 99. 6%e eであった。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（B) ) にて分析した結果、 結晶中の類縁物質として、 スルフイド体 0. 79%、 スルホン体 0. 37%が 存在し、 その他の類縁物質は存在しなかった。 実施例 2 1
上記実施例 20で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末 X線回折により分析した結果、 該結晶は、 粉末 X線回折の格子 面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに 特徴的なピークが現れる粉末 X線パターンを示した。 粉末 X線回折チャートを 〔図 24〕 に示す。 産業上の利用可能性
本発明の製造法によれば、 （R) —体もしくはその塩または （S) —体もし くはその塩に含まれる除去困難なスルホン体を容易に除去でき、 また、 極めて 高い鏡像体過剰率を有する （R) —体もしくはその塩または （S ) —体もしく はその塩の結晶を高収率かつ簡便な方法で、 効率よく工業的大量規模で製造す ることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. (R) -2- [ [ [3—メチルー 4_ (2, 2, 2_トリフルォロエト キシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ル · nH20 (nは約 0.1〜約 1.0を示す）またはその塩を溶解または懸濁させた有機溶媒溶 液または懸濁液から晶出させることを特徴とする （R) — 2— [ [ [3—メチ ルー 4一 （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] ス ルフィニル] ベンズイミダゾール · η' Η20 (η' は約 0〜約 0.1を示す） ま たはその塩の結晶の製造法。
2. (R) 一 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロエト キシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズイミダゾ一ル · nH20 (ηは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩を脱水工程に付した後に、 晶出させ ることを特徴とする請求項 1記載の製造法。
3. 有機溶媒が酢酸 C 4アルキルエステルを含有する溶媒である請求項 1記 載の製造法。
4. 酢酸 C 4アルキルエステルが、酢酸ェチルである請求項 3記載の製造法。
5. ηが約 0.2〜約 0.8である請求項 1記載の製造法。
6. ηが約 0.5である請求項 1記載の製造法。
7. (R) - 2 - [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロエト キシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまたはそ の塩を、 （S) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまたは その塩よりも多く含む溶液または懸濁液から、 （R) — 2— [ [ [3—メチル 一 4一 (2, 2， 2一トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スル フィニル] ベンズイミダゾール · nH20 (nは約 0.1〜約 1.0を示す） またはそ の塩の結晶を選択的に晶出させ、 得られた結晶を溶解または懸濁させた有機溶 媒溶液または懸濁液から晶出させることを特徴とする （S) — 2— [ [ [3— メチル—4— (2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルまたはその塩を実質的に含まない （R) — 2- [ [ [3—メチルー 4一 （2， 2， 2 _トリフルォロエトキシ） 一 2—ピ リジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾール · η， Η2〇 (η' は約 0 〜約 0.1を示す） またはその塩の結晶の製造法。
8. 選択的晶出を、 水を含む有機溶媒中で行うことを特徴とする請求項 7記 載の製造法。
9. 有機溶媒がエステル類、 ケトン類、 エーテル類、 炭化水素類および芳香 族炭化水素類から選ばれる 1種または 2種以上である請求項 8記載の製造法。
10. (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ル · η' Η2〇 (η' は約 0〜約 0.1を示す） の結晶が粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 11. 68、 6. 77、 5. 84、 5. 73、 4. 43、 4. 09、 3. 9 4、 3. 89、 3. 69、 3. 41、 3. 11オングストロームに特徴的ピー クを示す結晶である請求項 1または請求項 7記載の製造法。
11. (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 （2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） _2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまたは その塩を、 (S) —2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまた はその塩よりも多く含む溶液から、 （R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベ ルまたはその塩の結晶を選択的に晶出させ、 得られた結晶をさ らに脱水工程に付して晶出させることを特徴とする、 （S) — 2_ [ [ [3— メチルー 4 _ (2, 2, 2一トリフルォロエトキシ) _ 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまたはその塩を実質的に含まない （R) — 2- [ [ [3—メチルー 4 _ (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） —2—ピ リジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶の製 造法。
12. (S) -2- [ [ [3—メチル—4一 (2, 2， 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ル · mH2 O (mは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩を溶解または懸濁させた有機溶媒 溶液または懸濁液から晶出させることを特徴とする （S) _2— [ [ [3—メ チルー 4一 (2, 2, 2一トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ル · m' H2〇 (m， は約 0〜約 0.1を示す） またはその塩の結晶の製造法。
13. (S) -2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2， 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ル · πιΗ2 O (mは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩を脱水工程に付した後に、 晶出さ せることを特徴とする請求項 12記載の製造法。
14. 有機溶媒が酢酸 アルキルエステルを含有する溶媒である請求項 1 2記載の製造法。 '
15. 酢酸 アルキルエステルが、酢酸ェチルである請求項 14記載の製 造法。
16. mが約 0.2〜約 0.8である請求項 12記載の製造法。
17. mが約 0.5である請求項 12記載の製造法。
18. (S) -2- [ [ [3—メチル一4一 (2, 2， 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズイミダゾールまたは その塩を、 (R) 一 2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルまた はその塩よりも多く含む溶液または懸濁液から、 （S) — 2— [ [ [3—メチ ルー 4— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] ス ルフィニル] ベンズイミダゾール · mH20 (mは約 0.1〜約 1.0を示す） または その塩の結晶を選択的に晶出させ、 得られた結晶を溶解または懸濁させた有機 溶媒溶液または懸濁液から晶出させることを特徴とする （R) — 2— [ [ [3 一メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチ ル] スルフィエル] ベンズイミダゾールまたはその塩を実質的に含まない （S) -2- [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) —2— ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾール · m' H2〇 (m， は約 0〜約 0.1を示す) またはその塩の結晶の製造法。
19. 選択的晶出を、 水を含む有機溶媒中で行うことを特徴とする請求項 1 8記載の製造法。
20. 有機溶媒がエステル類、 ケトン類、 エーテル類、 炭化水素類および芳 香族炭化水素類から選ばれる 1種または 2種以上である請求項 19記載の製造 法。
21. (S) -2- [ [ [3—メチルー 4一 （2, 2, 2—トリフルォロ工 トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ル ·πι， H20 (m' は約 0〜約 0.1を示す） の結晶が粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 11. 68、 6. 77、 5. 84、 5. 73、 4. 43、 4. 09、 3. 9 4、 3. 89、 3. 69、 3. 41、 3. 11オングストロームに特徴的ピー クを示す結晶である請求項 12または請求項 18記載の製造法。
22. (S) 一 2— [ [ [3—メチル一4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） _ 2—ピリジル] メチル〕 スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルまたは その塩を、 （R) — 2_ [ [ [3—メチル—4— (2， 2, 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾールまた はその塩よりも多く含む溶液から、 （S) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベ ンズイミダゾ一ルまたはその塩の結晶を選択的に晶出させ、 得られた結晶をさ らに脱水工程に付して晶出させることを特徴とする、 （R) —2— [ [ [3— メチルー 4一 （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルまたはその塩を実質的に含まない （S) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピ リジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ルまたはその塩の結晶の製 造法。
23. 溶液または懸濁液中の （R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—卜リフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズ イミダゾ一ルもしくはその塩または（S) -2- [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2 _トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベ ンズィミダゾールもしくはその塩の鏡像体過剰率が、 約 80 % e e以上である 請求項 7、 請求項 11、 請求項 18または請求項 22記載の製造法。
24. 選択的に晶出させた結晶が、
(1) 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 5. 88、 4. 70、 4. 35、 3. 66、 3. 48オングストロームに特徵的なピークを示す結晶、
(2) 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、 または
(3) 前記 （1) および （2) の結晶の混合物 である請求項 7、 請求項 11、 請求項 18または請求項 22記載の製造法。
25. 選択的に晶出して得られた結晶をさらに一回または二回以上の晶出ェ 程に付す請求項 7、 請求項 11、 請求項 18または請求項 22記載の製造法。
26. (R) -2- [ [ [3—メチル _4一 (2, 2, 2 -トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダゾ一ル · nH2 〇 （nは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩の結晶。
27. (S) 一 2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2， 2—トリフルォロェ トキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズイミダゾ一ル · mH2 O (mは約 0.1〜約 1.0を示す） またはその塩の結晶。
28. 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 5. 88、 4. 70、 4. 35、 3. 66、 3. 48オングストロームに特徴的なピークを示す結晶である請求 項 26または請求項 27記載の結晶。
29. 粉末 X線回折の格子面間隔 （d) が 8. 33、 6. 63、 5. 86、 4. 82オングストロームに特徴的なピークを示す結晶である請求項 26また は請求項 27記載の結晶。
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