WO2001084123A1 - Verfahren zur langzeitstabilen und gut reproduzierbaren spektrometrischen messung der konzentrationen der bestandteile wässriger lösungen sowie vorrichtung zur durchführung dieses verfahrens - Google Patents

Verfahren zur langzeitstabilen und gut reproduzierbaren spektrometrischen messung der konzentrationen der bestandteile wässriger lösungen sowie vorrichtung zur durchführung dieses verfahrens Download PDF

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WO2001084123A1
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measuring
signal
measured
cuvette
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PCT/EP2001/004587
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Kai-Uwe Zirk
Harald Pötzschke
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Glukomeditech Ag
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    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A61B5/1459—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters invasive, e.g. introduced into the body by a catheter
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry

Definitions

  • the invention relates to a method with the features of claim 1 and a device for carrying out this method with the features of claim 6.
  • a preferred area of use is the measurement of the glucose concentration in the interstitial body fluid using a device according to the invention in a miniaturized design.
  • glucose glucose
  • diabetes mellitus the common disease diabetes mellitus
  • the average glucose content in the blood of the sufferers is usually significantly increased because these patients have an absolute or relative deficiency Insulin lowers the level of glucose in the blood by, among other things, promoting its absorption into the body cells.
  • a cuvette of layer thickness d which is filled with the solution of an absorbing substance of concentration c, is penetrated by a light beam.
  • the ratio of the intensity of the light beam leaving the cuvette with light-absorbing substance in the cuvette (l (d)) to the corresponding value without this (lo) is the transmission T, which can be calculated in accordance with the LAMBERT-BEER law.
  • the proportionality factor ⁇ is the substance-specific absorption coefficient.
  • the object of the present invention is to provide a highly sensitive, simple and reproducible spectrometry method and corresponding devices for the quantitative determination, in particular, of glucose in interstitial body fluids - specifically in the context of an implantable detector.
  • the method and device can also be used for other uses, for example for monitoring and controlling chemical processes.
  • the selected device should therefore be constructed as simply as possible, ie without moving parts and in particular be miniaturized.
  • the device must also contain the power of a large and low-noise opto-electronic gain in order to achieve the required sensitivity and accuracy.
  • the measurement should be largely independent of the temperature of the substance to be examined, since these influences can be found directly in the measurement signal. So far, none of the above-mentioned patents has become the basis for a well-known marketable technical development. The methods and devices described in the patents do not seem to be able to meet the requirements mentioned, even for an ex vivo measurement.
  • the object of the teaching according to the invention is to combine measuring arrangements known in principle or in parts in a manner that is not obviously suitable and to improve them considerably in terms of measuring accuracy, the problems mentioned being solved in a technically effective and simple manner and the requirements mentioned for a detector for glucose for measurement in body fluids should be met.
  • the task is solved according to the requirements.
  • a dialysate of the tissue fluid which is freshly brought into equilibrium, is continuously fed to a measuring chamber with the aid of microdialysis.
  • the design of the measuring method according to the invention comprises the following characteristics:
  • the modulated, quasi monochromatic electromagnetic beams emanating from radiation sources are divided into two partial beams by a suitable beam splitter and their intensities are detected by detectors (e.g. photodiodes) which are largely independent of the wavelength in a certain wavelength band.
  • Their output signals photo currents
  • Such a difference or quotient formation eliminates intensity fluctuations in the source radiation (s).
  • the difference or quotient signals are also modulated, which enables the additional use of the known “lock-in” amplifier technology. This further increases the Sensitivity possible by a factor of up to 10 3 compared to "conventional" electronic amplifier mechanisms.
  • the core of the spectrometric measuring method according to the invention and the device used therefor is shown in FIG.
  • the essential elements are a beam splitter (2), which divides the beam generated by a radiation source or sources (1) into two beams (measuring and reference beam), a sample cell (3) and a reference cell (4), each in the beam direction behind the beam splitter , as well as two detectors (5 and 6), each of which detects a partial beam behind a cuvette and converts its intensity into electrical signals. These are then processed as required in signal processing.
  • Figure 2 shows an embodiment of the measuring arrangement according to the invention.
  • the time-dependent intensity (l (t)) of the (practically) monochromatic source radiation from the radiation source (1, e.g. a laser diode) is modulated sinusoidally:
  • the intensity-splitting ratio of the beam splitter (2) is chosen such that the two intensities l ⁇ w (t) and lR (t) striking the detectors (5 and 6), while there is no substance (analyte) to be detected in the sample cuvette (3), have the same value, this is the so-called balanced state.
  • the two subsequent current-voltage converters (7 and 8) transform the photo currents generated by the detectors into voltages (Uw ⁇ (t) and UR (t)) and at the same time separate the DC voltage component.
  • the two following multipliers (9 and 10) with gains n and - n are to be regarded as one of the essential features of this device.
  • One of the two multipliers inverts the signal, the second is used for analog compensation of signal propagation times that may occur in the first signal inverter - it doesn't matter which of the two has the gain n or - n.
  • the two output voltages of the multipliers are used as supply voltages for a WHEATSTONE measuring bridge or as supply voltages for a voltage divider measuring circuit - this is another important feature of the device according to the invention.
  • the bridge voltage is during the analysis
  • A is the ratio between the values of U (.) During the analysis (at the respective concentration of the analyte) and the balanced state.
  • the bridge voltage can be changed by changing the source intensity of the radiation source; it is (its amount) independent of the position of the sample or reference cuvette, both are interchangeable.
  • the bridge voltage caused by the analyte is detected by a "lock-in” amplifier (13), the output signal (a direct voltage UGI) of which is passed on to a measured value processing unit (14), which in the simplest case consists of a visual display device
  • the output signal of the "Lock-in” amplifier applies:
  • v is the signal amplification of the "Lock-In" amplifier.
  • the sensitivity of the end signal of the entire measuring arrangement is the first derivative of this function according to the quantity A, which is dependent on the concentration of the analyte.
  • the sensitivity can be adjusted on the one hand by increasing the source intensity and on the other hand by varying the amplification factors n and v. It is only limited by the signal-to-noise ratio of the signal processing and, in particular, is independent of changes in intensity caused by absorption.
  • the advantage achieved by the measuring arrangement according to the invention lies in the simple and symmetrical structure, which (largely) eliminates both intensity fluctuations in the source radiation and also changes in absorption due to temperature changes in the measured material.
  • it enables the use of “lock-in” amplifier technology, the well-known advantages of which can be used, ie the detection of very small signal changes with simultaneous elimination of external (electrical or optical) disturbance variables which act on the measuring and / or reference path ,
  • FIG. 3 shows a preferred extended configuration of the measuring arrangement according to the invention as a two-wavelength spectrometer.
  • the two quasi-monochromatic source radiation of the radiation sources (1a and 1b, e.g. laser diodes) have different wavelengths.
  • the two initial intensities then have the following time profile:
  • the two beams are combined into one beam with the total intensity I, e.g. by coupling the individual beams into the two inputs of a "Y" light guide cable (1c) with a statistical distribution of the light guide fibers.
  • the combined beams then leave the common exit of the light guide, the intensities add up. If the two amplitudes of the intensity summands ( lo, ⁇ and lo, 2) the same, the light intensity (l (t)) at the output of the light guide is constant.
  • the substance to be detected is continuously and unchangeably present in a concentration that is similar to the expected concentration in the sample.
  • the division ratio (IM / IR) of the radiation intensities at the beam splitter (2) is selected so that in the balanced state, ie with the material to be measured without the substance to be detected inside the sample cell (3) (that is, with different analyte contents in the reference and the measuring cuvette) still hits the same intensity on the detectors (5 and 6).
  • the intensities are detected by the detectors, whose photocurrents are transformed into voltages by two current-voltage converters (7 and 8) and at the same time the DC voltage components are separated.
  • the subsequent multipliers (9 and 10) with the gains n and - n amplify these voltages, so that the voltages Uw ⁇ (t) and UR (t) are present at the outputs of the multipliers.
  • the two output voltages (U ⁇ v ⁇ (t) and UR (Q) are used as bridge supply voltages for a WHEATSTONE measuring bridge or as supply voltages for a measuring voltage divider circuit.
  • the bridge voltage (Ußr) between the two resistors (11 and 12) and the zero Potential of the circuit is zero, during the analysis (ie the analyte is in a certain concentration in the measuring cuvette) a non-zero bridge voltage is set in.
  • the intensity (IR (t)) that hits the detector remains constant in the reference path.
  • the bridge voltage during the analysis results according to:
  • a and B are the conversion factors for the two wavelengths between the values of Uw ⁇ (t) in the analysis (at the respective concentrations of the analyte) and Uw ⁇ (t) in the balanced state.
  • the structure is symmetrical, sample cuvette (3) and reference cuvette (4) and thus the measuring and reference sections of the detector are interchangeable.
  • the bridge voltage caused by the analyte is detected by a "lock-in” amplifier (13) and its output signal UGI is passed on to a measured value processing unit (14). The following applies:
  • UGI (2 / ⁇ ) ⁇ A • (1 - x) • n • v • Uo v is the signal gain of the "Lock-In" amplifier.
  • the sensitivity of the output signal of the entire measuring arrangement is the first derivative of this function according to the quantity A, which depends on the concentration of the analytes:
  • FIG. 4 shows a modification of the measuring arrangement shown in FIG. 3.
  • an electronic ratio generator (15) can also be used.
  • the output voltages of the two current-voltage converters (7 and 8) serve as input signals of the ratio generator.
  • the DC voltage components are not separated. The following results for the output voltage of the ratio generator (U (t)):
  • v is the signal amplification of the "Lock-In" amplifier.
  • the sensitivity of the output signal of the entire measuring arrangement is the first derivative of this function according to the quantity A, which is dependent on the concentration of the analyte:
  • FIG. 5 and FIG. 6 show an expansion of the measuring arrangements described with reference to FIGS. 3 and 4.
  • the intensities of the individual radiation sources can be superimposed, for example, by multi-arm light guides (FIG. 5) or by dielectric beam splitters (FIG. 6).
  • the temporal phase shift of the individual source intensities for three sources is 2- ⁇ / 3 (120 °), for four sources ⁇ / 2 (90 °) and generally for k radiation sources accordingly (2- ⁇ / k, k e N).
  • the transfer of the solution form shown in FIGS. 3 and 4 to design using several sources is within the knowledge of the person skilled in the art.
  • FIG. This shows the diagram of an arrangement of components according to the device shown in FIG. 3.
  • the radiation sources (1 a) were a laser diode ("FNLD 1450", LASER GRAPHICS, Kleinostheim) with a wavelength of 1450 nm and an optical output power of max. 4 mW and (1b) an LED ("LED 16", LASER GRAPHICS, Kleinostheim) with a wavelength of 1580 (+ 150) nm and an optical output power of max. 1, 2 mW.
  • Both radiation sources were supplied by current sources (19 and 20: “Model LDC 220”, PROFILE, Karlsfeld), the output currents of which were provided by two function generators (21 and 22: “HM 8131-2", HAMEG, Frankfurt am Main) sinusoidal shape.
  • the radiations from the LED and the laser diode were each in one leg of a "Y" -shaped Optical fiber (1 c; a special design with a diameter of 1 mm, LOT-ORIEL, Darmstadt) made of quartz fibers that are permeable to infrared radiation, and the combined beam, which leaves the common end of the optical fiber, from a subsequent collimator lens (18: “DIV-THR -Optik-LWL ", LASER 2000, Wessling) bundled and focused.
  • a collimator lens 18: “DIV-THR -Optik-LWL ", LASER 2000, Wessling
  • the subsequent beam splitter prism (2:" 44-3861 “, COHERENT, Dieburg) divided the beam into two equally powerful partial beams that separated the following cuvettes (3 and 4; special designs with a layer thickness of 1 mm and a volume of 50 ⁇ L, HELLMA, Müllheim).
  • Two InGaAs PIN photodiodes (“G 5832-01", HAMAMATSU, Herrsching) served as detectors (5 and 6), downstream power amplifiers (7 and 8: "DLPCA-100", FEMTO, Berlin) amplified their photo currents.
  • the output signals of the current amplifiers were amplified by subsequent voltage amplifiers (9 and 10 "4-channel INH amplifiers", SCIENCE PRODUCTS, Hofheim) and their output voltages at two resistors (11 and 12: “metal layer 1, 2 M ⁇ ", RS, Mörfelden -Walldorf).
  • a "lock-in” amplifier 13: "LIA-MV-150", FEMTO, Berlin) and the output signal showed the voltage between the two resistors against circuit zero and its output signal was shown by a digital storage oscilloscope (14: "9304" , LECROY, Heidelberg).
  • FIG. 7 shows very precise measurement results even for material to be measured with a low concentration of the substance to be analyzed.
  • FIG. 8 shows a calibration curve for D (+) glucose created with this device. For a concentration of 100 mg / dL in the area of the calibration curve, the measurement results in an absolute error of approximately 5 mg / dL.

Abstract

Verfahren zur langzeitstabilen und gut reproduzierbaren spektrometrischen Messung der Konzentrationen der Bestandteile wässriger Lösungen, insbesondere von Dialysaten interstitieller Gewebeflüssigkeiten - insbesondere der Glukosekonzentration -, bei dem ein Meßstrahl durch einen Strahlteiler (2) in zwei Teilstrahlen zerlegt wird, ein Teilstrahl durch eine Meßküvette (3), die beispielsweise durch ein Diaphragma von der zu messenden Lösung getrennt ist, oder die an ein Pumpensystem mit Austauschstrecke, die durch ein Diaphragma von der zu vermessenden Lösung getrennt ist, angeschlossen ist, und der andere Teilstrahl durch eine Referenzküvette (4), die mit einer Referenzlösung gefüllt ist, geleitet wird, die Lichtintensität beider Teilstrahlen gemessen und die Meßsignale, gegebenenfalls nach geeigneter Verstärkung, einer symetrischen Signalverarbeitung zugeführt werden, sowie inbesondere miniaturisierbare Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens.

Description

Verfahren zur langzeitstabilen und gut reproduzierbaren spektrometrischen Messung der Konzentrationen der Bestandteile wässriger Lösungen sowie Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1 sowie eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens mit den Merkmalen des Anspruchs 6. Ein bevorzugter Einsatzbereich ist die Messung der Glukosekonzentration in der interstiellen Körperflüssigkeit unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung in miniaturisierter Bauweise.
Normalerweise enthalten 100 mL menschliches Blut etwa zwischen 70 und 1 10 mg Glukose (Traubenzucker). Bei der Volkskrankheit Diabetes mellitus (der „Zuckerkrankheit"), an der allein in den Industrieländern ca. 3 % der erwachsenen Bevölkerung leiden, ist der mittlere Glukosegehalt im Blut der Erkrankten meist deutlich erhöht, weil diese Patienten an einem - absoluten oder relativen - Mangel des Hormons Insulin leiden. Insulin senkt den Gehalt der Glukose im Blut, indem es u.a. ihre Aufnahme in die Körperzellen fördert. Kann der aktuelle Blutglukosegehalt des Diabetikers kontinuierlich und augenblicklich ermittelt werden, ermöglicht dies, ihm zu jeder Zeit die genau erforderliche fehlende Insulinmenge zuzuführen und somit seinen Glukose-Stoffwechsel zu normalisieren. Damit werden Belastungen und Spätschäden des Organismus durch unerwünschte Wirkungen, welche aufgrund instabiler Glukosespiegel auftreten, weitgehend ausgeschlossen, was - neben einer allgemeinen Verbesserung der Lebensqualität des Patienten - insbesondere auch zu einer höheren Lebenserwartung führt. Ein implantierbarer Glukosesensor ist eine Möglichkeit, die Glukosekonzentration im Körper kontinuierlich zu detektieren. Diese bislang noch fehlende Komponente, gekoppelt mit einer bekannten Insulinpumpe, trüge entscheidend zur Realisierung einer sogenannten „künstlichen Bauchspeicheldrüse", d.h. einer technischen Vorrichtung zur vollautomatischen Versorgung der Patienten mit dem Hormon Insulin bei. Eine solche künstliche Bauchspeicheldrüse könnte vielen zuckerkranken Menschen ein Leben ohne Insulinspritzen ermöglichen.
Forscher- und Entwicklergruppen sind weltweit bemüht, einen implantierbaren Glukosesensor für die Erfassung der Glukosekonzentration zur Marktreife zu entwickeln. Dabei finden unterschiedliche Meßprinzipien Anwendung. Bisher sind ganz überwiegend elektrochemische Glukose-Sensoren konzipiert, ausprobiert und entwickelt worden. Die Anwendung solcher, auf der Verwendung geeigneter Enzyme basierender, elektrochemischer Sensoren im Körper erfährt enorme Schwierigkeiten. Insbesondere ist dies die „Vergiftung" der verwendeten Enzyme (z.B. der Glukose-Oxidase) durch körpereigene Stoffe, mit einer nachfolgenden Langzeit-Instabilität. Um diesen Nachteil zu vermeiden, bezieht sich die hier dargelegte Erfindung ausschließlich auf ein rein physikalisches Meßprinzip, die Spektrometrie:
Breitet sich ein Lichtstrahl in einem absorbierenden Medium aus, nimmt die Lichtintensität I längs des Weges s (im Rahmen der linearen Optik) exponentiell ab. Eine Küvette der Schichtdicke d, die mit der Lösung einer absorbierenden Substanz der Konzentration c gefüllt sei, werde von einem Lichtstrahl durchdrungen. Das Verhältnis der Intensität des die Küvette verlassenden Lichtstrahles mit lichtabsorbierender Substanz in der Küvette (l(d)) dem entsprechenden Wert ohne diese (lo) ist die Transmission T, sie kann gemäß des LAMBERT-BEERschen Gesetzes berechnet werden.
T = l(d) / lo = e" d c ε
Der Proportionalitätsfaktor ε ist der stoffspezifische Absorptionskoeffizient.
Um eine Auflösung von z.B. 3 mg/dL der Konzentration einer wässrigen Glukoselösung in einem Wellenlängenbereich um 1,6 μm der Meßstrahlung (dies ist Infrarot-Strahlung des NIR-Bereiches, NIR: Nahes Infrarot) über einer Meßstrecke von d = 5 mm erreichen zu können, muß man Transmissionsänderungen von ca. 7 • 10 "4 [T] erfassen können. Die genannte Genauigkeit der Detektion entspricht, bei einem mittleren Glukosegehalt im Blut um 100 mg/dL, einem relativen Fehler von etwa 3 %. Eine größere Ungenauigkeit sollte, wenn dies technisch realisierbar ist, nicht geduldet werden.
Einige Verfahren und Vorrichtungen zur ex vivo - Messung der Blutglukosespiegel im menschlichen Körper, die das genannte physikalische Prinzip als Meßmethode verwenden, sind aus den Patentschriften WO 9510038, EP 0884970, US 5710630, US 5222496, US 5372135, US 5638816, US 5743262 und US 5772587 bekannt. Aber bei all diesen Verfahren wird der „Meßstrahl" von außen in oder durch Gewebe gestrahlt und die Änderung der Absorption oder die Änderung der Intensität der gestreuten (reflektierten) Strahlung als Maß für die Glukosekonzentration verwendet. D.h., keine dieser Erfindungen beschäftigt sich mit der Entwicklung eines implantierbaren Glukosesensors und allen derartigen Messungen stehen, wegen der mannigfaltigen Strukturen des Gewebes, grundsätzliche Schwierigkeiten, wie z.B. ausreichende Spezifität, entgegen.
In den Patentschriften EP 0589191, EP 0561872 und US 5243983 ist beispielsweise offenbart, die Glukosekonzentration spektrometrisch im Augenwasser zu bestimmen. Da sich die Konzentration im Augenwasser aber nur sehr langsam auf den aktuellen Blutglukosewert einstellt, erscheint dieses Verfahren für eine hinreichend verzögerungsfreie Bestimmung der Blutglukosespiegel äußerst ungeeignet.
Aus der Patentschrift WO 9852469 sind ein weiteres Verfahren und eine Vorrichtung zur quantitativen Bestimmung der Glukose bekannt. Danach enthält vom Trommelfell ausgestrahlte IR-Wärme-Strahlung eine spektrale Information der Zusammensetzung des Gewebes und somit auch der Glukosekonzentration. Wegen der enormen Komplexität und Anzahl der im Körper vorkommenden Stoffe und Strukturen dürfte aber auch dieses Verfahren als nicht geeignet für eine Entwicklung zur Marktreife ausscheiden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein hochempfindliches, einfach und reproduzierbar messendes Spektrometrie-Verfahren und entsprechende Vorrichtungen zur quantitativen Bestimmung insbesondere der Glukose in interstiellen Körperflüssigkeiten - und zwar im Rahmen eines implantierbaren Detektors - bereitzustellen. Verfahren und Vorrichtung sind jedoch auch für anderweitige Einsätze, etwa zur Überwachung und Steuerung chemischer Verfahren, einsetzbar.
Falls - wie im Falle der Glukose im Organismus - ein sehr niedriger Gehalt der absorbierenden Substanz vorgegeben ist, kann nur ein hochempfindliches Spektrometer mit einer hohen opto-elektronischen Güte der Meßsignal-Aufnahme und -Verstärkung eine hinreichende Genauigkeit der Messung des Gehaltes ermöglichen. Die gewählte Vorrichtung sollte also möglichst einfach aufgebaut sein, d.h. ohne bewegliche Teile und insbesondere miniaturisierbar sein. Die Vorrichtung muß außerdem die Potenz einer großen und rauscharmen opto-elektronische Verstärkung enthalten, um die geforderte Empfindlichkeit und Genauigkeit zu erreichen. Darüber hinaus sollte die Messung weitgehend unabhängig von der Temperatur der zu untersuchenden Substanz sein, da diese Einflüsse direkt im Meßsignal wiederzufinden sind. Keines der oben genannten Patente ist bislang Basis für eine bekannte marktreife technische Entwicklung geworden. Die in den Patenten beschriebenen Verfahren und Vorrichtungen scheinen die genannten Anforderungen - auch für eine ex vivo - Messung - nicht erfüllen zu können.
Die erfindungsgemäße Lehre hat zum Gegenstand, prinzipiell oder in Teilen bekannte Meßanordnungen in nicht offensichtlich geeigneter Art und Weise zu kombinieren und hinsichtlich der Meßgenauigkeit wesentlich zu verbessern, wobei die genannten Probleme in technisch wirksamer und einfacher Weise gelöst und die genannten Anforderungen an einen Detektor für Glukose zur Messung in Körperflüssigkeiten erfüllt werden sollen. Die gestellte Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst. Zur Messung der Glukosegehalte in Körperflüssigkeiten wird einer Meßkammer mit Hilfe der Mikrodialyse kontinuierlich ein jeweils frisch ins Stoffgleichgewicht gebrachtes Dialysat der Gewebeflüssigkeit zugeführt. Dies kann in der Weise erfolgen daß man beispielsweise mindestens eine Wand der Meßkuvette ein Diaphragma ist oder die zu messende Flüssigkeit über ein Pumpensystem mit Austauschstrecke, die durch ein Diaphragma von der zu messenden Lösung getrennt ist, der Meßkuvette zugeführt wird. Ein so erhaltenes eiweißfreies Dialysat der Gewebsflüssigkeit verringert die Querempfindlichkeiten, da sämtliche Moleküle, die größer als die Trenngrenze der Dialysemembran sind und sich störend auswirken können, von der Membrane zurückgehalten werden. Unabhängigkeit von der Temperatur erreicht man beispielsweise durch einen „symmetrischen" Aufbau mit einer Meß- und einer Referenzstrecke, weil sich dann temperaturabhängige Änderungen gegenseitig kompensieren.
Die Ausgestaltung des erfindungsgemäße Meßverfahrens umfaßt die folgenden Charakteristika: Die von Strahlungsquellen ausgehenden, modulierten, quasi monochromatischen elektromagnetischen Strahlen werden durch einen geeigneten Strahlteiler in zwei Teilstrahlen geteilt und deren Intensitäten von in einem gewissen Wellenlängenband weitgehend wellenlängenunabhängigen Detektoren (z.B. Fotodioden) detektiert. Deren Ausgangssignale (Fotoströme) werden in Spannungen transformiert und diese an- schließend elektronisch mit einander zu einem hochstabilen Differenz- oder Quotientensignal verrechnet. Durch eine solche Differenz- oder Quotientenbildung werden Intensitätsschwankungen der Quellenstrahlung(en) eliminiert. Vor allem aber sind die Differenz- oder Quotientensignale ebenfalls moduliert, dadurch wird der zusätzliche Einsatz der bekannten „Lock-ln"-Verstärkertechnik möglich. Damit ist eine weitere Steigerung der Empfindlichkeit um einen Faktor von bis zu 103 gegenüber „herkömmlichen" elektronischen Verstärkermechanismen möglich.
Das Kernstück des erfindungsgemäßen spektrometrischen Meßverfahrens und der dafür eingesetzten Vorrichtung ist in Figur 1 gezeigt. Die wesentlichen Elemente sind ein Strahlteiler (2), der den von einer Strahlungsquelle oder Strahlungsquellen (1) erzeugten Strahl in zwei Strahlen (Meß- und Referenzstrahl) teilt, eine Probenküvette (3) und eine Referenzküvette (4) jeweils in Strahlrichtung hinter dem Strahlteiler, sowie zwei Detektoren (5 und 6), die jeweils einen Teilstrahl hinter einer Küvette erfassen und dessen Intensität in elektrische Signale wandeln. Diese werden dann nachfolgend in einer Signalverarbeitung bedarfsgerecht aufbereitet.
Figur 2 zeigt eine erfindungsgemäße Ausgestaltung der Meßanordnung. Die zeitabhängige Intensität (l(t)) der (praktisch) monochromatischen Quellenstrahlung der Strahlungsquelle (1 , z.B. eine Laserdiode) wird sinusförmig moduliert:
l(t) = lo • sin(ω-t) + lκ
Im Innern der Referenzküvette (4) befindet sich zu jeder Zeit unveränderlich^ Meßgut mit_ Analyten in einer Konzentration, die ähnlich oder gleich der zu messenden Konzentrationen, in der Probenküvette sind. Erfindungsgemäß wird das Intensitäts- Teilungsverhältnis des Strahlteilers (2) so gewählt, daß die beiden auf die Detektoren (5 und 6) treffenden Intensitäten lιw(t) und lR(t), während sich kein zu detektierender Stoff (Analyt) im Meßgut der Probenküvette (3) befindet, den gleichen Wert besitzen, dies ist der sogenannte abgeglichene Zustand. Die beiden nachfolgenden Strom-Spannungs-Wandler (7 und 8) transformieren die durch die Detektoren erzeugten Fotoströme in Spannungen (Uwι(t) und UR(t)) und trennen gleichzeitig den Gleichspannungsanteil ab. Als eines der wesentlichen Merkmale dieser Vorrichtung sind die beiden folgenden Multiplizierer (9 und 10) mit den Verstärkungen n und - n anzusehen. Einer der beiden Multiplizierer invertiert das Signal, der zweite dient zur analogen Kompensation eventuell im ersten Signal- Invertierer auftretender Signallaufzeiten - wobei es gleichgültig ist, welcher der beiden die Verstärkung n bzw. - n besitzt. Die beiden Ausgangsspannungen der Multiplizierer werden als Versorgungsspannungen einer WHEATSTONEschen Meßbrücke oder als Versorgungsspannungen einer Spannungsteiler-Meßschaltung verwendet - dies ist ein weiteres wichtiges Merkmal der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Während im abgeglichenen Zustand die Brückenspannung (UBΓ), die zwischen den beiden Widerständen (11 und 12) und dem Null-Potential der elektronischen Schaltung abgegriffen wird, null beträgt, stellt sich während jeder Analyse (im Inneren der Probeküvette befindet sich Analyt) eine von Null unterschiedliche Brückenspannung (UBΓ) ein.
Die Brückenspannung beträgt während der Analyse
Figure imgf000008_0001
= A ■ n • Uo • sin(ω-t) - n ■ Uo • sin(ω-t) = (A - 1) • n • Uo - sin(ω-t)
A ist das Verhältnis zwischen den Werten von U (.) während der Analyse (bei der jeweiligen Konzentration des Analyten) und dem abgeglichenen Zustand.
Die Brückenspannung kann durch Änderung der Quellenintensität der Strahlungsquelle verändert werden; dabei ist sie (ihr Betrag) unabhängig von der Position der Proben- bzw. Referenzküvette, beide sind gegeneinander austauschbar. Die durch den Analyten hervorgerufene Brückenspannung wird durch einen „Lock-ln"-Verstärker (13) erfaßt, dessen Ausgangssignal (eine Gleichspannung UGI) an eine Meßwertverarbeitungseinheit (14), die im einfachsten Fall aus einem visuellen Anzeigegerät besteht, weitergegeben wird. Für das Ausgangssignal des „Lock-ln"-Verstärkers gilt:
UGi = (2 / π) - (A - 1) - n - v - Uo
v ist die Signal-Verstärkung des „Lock-ln"-Verstärkers. Die Empfindlichkeit des Endsignals der gesamten Meßanordnung ist die erste Ableitung dieser Funktion nach der von der Konzentration des Analyten abhängigen Größe A.
dUci/dA = (2 / π) - n - v - Uo
Die Empfindlichkeit kann zum einen durch Erhöhung der Quellenintensität, zum anderen durch Variation der Verstärkungsfaktoren n und v eingestellt werden. Dabei ist sie nur durch das Signal-Rausch-Verhältnis der Signalverarbeitung begrenzt und insbesondere unabhängig von Intensitätsänderungen, die durch Absorption hervorgerufen werden. Der erzielte Vorteil der erfindungsgemäßen Meßanordnung liegt im einfachen und symmetrischen Aufbau, der sowohl Intensitätsschwankungen der Quellenstrahlung, als auch Absorptionsänderungen durch Temperaturänderungen des Meßguts (weitgehend) eliminiert. Darüber hinaus ermöglicht sie den Einsatz der „Lock-ln"-Verstärkertechnik, deren allgemein bekannte Vorteile genutzt werden können, d.h. das Erfassen sehr kleiner Signaländerungen mit gleichzeitiger Elimination äußerer (elektischer oder optischer) Störgrößen, die auf die Meß- und/oder Referenzstrecke einwirken.
Figur 3 zeigt eine bevorzugte erweiterte erfindungsgemäße Ausgestaltung der Meßanordnung als ein Zwei-Wellenlängen-Spektrometer. Dabei besitzen die beiden quasi monochromatischen Quellenstrahlungen der Strahlungsquellen (1a und 1b, z.B. Laserdioden) unterschiedliche Wellenlängen. Die zeitlichen Verläufe der Intensitäten der Quellenstrahlungen sind sinusförmig moduliert und besitzen eine unveränderliche zeitliche Phasenverschiebung von 180° (= π) zueinander. All dies sind wesentliche Merkmale dieser Meßanordnung. Die beiden Ausgangsintensitäten haben dann folgenden zeitlichen Verlauf:
H(t) = lo,ι - sin(ω-t) + lκ,ι l2(t) = lo,2 • sin(ω-t + π) + lκ,2 = - lo,2 ■ sin(ω-t) + lκ,2 _
Die beiden Strahlen werden zu einem Strahl mit der Gesamtintensität I vereinigt, z.B. indem die Einzelstrahlen in die beiden Eingänge eines „Y"- Lichtleiterkabels (1c) mit statistischer Verteilung der Lichtleiter-Fasern eingekoppelt werden. Die vereinigten Strahlen verlassen dann den gemeinsamen Ausgang des Lichtleiters, die Intensitäten addieren sich auf. Sind die beiden Amplituden der Intensitätssummanden (lo,ι und lo,2) gleich, ist die Lichtintensität (l(t)) am Ausgang des Lichtleiters konstant.
Im Inneren der verschlossenen Referenzküvette (4) liegt der zu detektierende Stoff kontinuierlich und unveränderlich in einer Konzentration vor, die der zu erwartenden Konzen- tration im Meßgut ähnlich ist. Das Teilungsverhältnis (IM/IR) der Strahlungsintensitäten am Strahlteiler (2) ist so gewählt, daß im abgeglichenen Zustand, d.h. mit Meßgut ohne den zu detektierenden Stoff im Inneren der Probenküvette (3) (also bei unterschiedlichen Gehalten des Analyten in der Referenz- und der Meßkuvette) trotzdem jeweils die gleiche Intensität auf die Detektoren (5 und 6) trifft. Die Intensitäten werden von den Detektoren erfaßt, deren Fotoströme durch zwei Strom-Spannungs-Wandler (7 und 8) in Spannungen transformiert und gleichzeitig die Gleichspannungsanteile abgetrennt werden. Die anschließenden Multiplizierer (9 und 10) mit den Verstärkungen n und - n verstärken diese Spannungen, so daß an den Ausgängen der Multiplizierer die Spannungen Uwι(t) und UR(t) anliegen. Die beiden Ausgangsspannungen (Uιvι(t) und UR(Q) werden als Brückenversorgungsspannungen einer WHEATSTONEschen Meßbrücke oder als Versorgungsspannungen einer Meßspannungsteiler-Schaltung verwendet. Während im abgeglichenen Zustand die Brückenspannung (Ußr) zwischen den beiden Widerständen (11 und 12) und dem Null-Potential der Schaltung null beträgt, stellt sich während der Analyse (d.h. in der Meß- küvette befindet sich der Analyt in einer gewissen Konzentration) eine von null unterschiedliche Brückenspannung ein. Während der Analyse kommt es in der Meßstrecke zu Intensitätsänderungen, die durch den zu detektierenden Stoff hervorgerufen werden, in der Referenzstrecke bleibt dagegen die Intensität (lR(t)) die auf den Detektor trifft konstant. Die Brückenspannung während der Analyse ergibt sich gemäß:
Figure imgf000010_0001
= n • (A • Uo • sin(ω-t) - B • Uo • sin(ω-t) ) - n • (Uo • sin(ω-t) - Uo • sin(ω-t) ) = (A - B) • n • Uo • sin(ω-t)
A und B sind die Umrechenfaktoren für die beiden Wellenlängen zwischen den Werten von Uwι(t) bei der Analyse (bei den jeweiligen Konzentrationen des Analyten) und Uwι(t) im abgeglichenen Zustand. B ist proportional zu A, substituiert man B durch x • A (B = x • A) ergibt sich:
UBΓ = A • (1 - x) • Uo • sin(ω-t)
Der Aufbau ist symmetrisch, Probenküvette (3) und Referenzküvette (4) und damit Meß- und Referenzstrecke des Detektors sind austauschbar. Die durch den Analyten hervorgerufene Brückenspannung wird durch einen „Lock-ln"-Verstärker (13) erfaßt und dessen Ausgangssignal UGI an eine Meßwertverarbeitungseinheit (14) weitergegeben. Es gilt:
UGI = (2 / π) ■ A • (1 - x) • n • v • Uo v ist die Signal-Verstärkung des „Lock-ln"-Verstärkers. Die Empfindlichkeit des Ausgangssignals der gesamten Meßanordung ist die erste Ableitung dieser Funktion nach der von der Konzentration der Analyten abhängigen Größe A:
dUGi/dA = (2 / π) ■ (1 - x) • n • v • Uo
Sie ist zum einen von der Quellenintensität der Strahlungsquelle, zum anderen von den Verstärkungsfaktoren n und v abhängig und somit veränderbar. Darüber hinaus ist sie vom Faktor x, d.h. vom Absorptionsunterschied zwischen beiden Wellenlängen, abhängig.
Figur 4 zeigt eine Abwandlung der in Figur 3 gezeigten Meßanordnung. Anstelle der Multiplizierer (9 und 10) und der nachfolgenden Meßbrücke oder Spannungs- Teilungsschaltung (1 1 und 12) in der Meßanordnung gemäß Figur 3 kann auch ein elektronischer Verhältnisbildner (15) eingesetzt werden. Die Ausgangsspannungen der beiden Strom-Spannungs-Wandler (7 und 8) dienen dabei als Eingangssignale des Verhältnisbildners. Die Gleichspannungsanteile werden nicht abgetrennt. Für die Ausgangsspannung des Verhältnisbildners (U(t))ergibt sich somit:
Figure imgf000011_0001
. = [ Uo • sin(ω-t) ■ A • (1 - x) + UK • A • (1 + x) ] / [ 2 • UK ]
Im Anschluß an den Verhältnisbildner folgt ein „Lock-ln"-Verstärker (13) dessen Ausgangssignal UGI zur Weiterverarbeitung an eine Meßwertverarbeitungseinheit (14) weitergeführt wird. Mit Uκ > Uo > O gilt:
UGI = (1 / π) • A • (1 - x) • v • Uo / UK
v ist die Signal-Verstärkung des „Lock-ln"-Verstärkers. Die Empfindlichkeit des Ausgangssignals der gesamten Meßanordnung ist die erste Ableitung dieser Funktion nach der von der Konzentration des Analyten abhängigen Größe A:
dUci/dA = (1 / π) • (1 - x) • v • Uo / UK Sie ist, wie in der Anordnung zuvor, zum einen von der Quellenintensität und dem Verstärkungsfaktor v, zum anderen vom Faktor x (Absorptionsunterschied der beiden Wellenlängen) abhängig und somit ebenfalls veränderbar.
Figur 5 und Figur 6 zeigen eine Erweiterung der anhand der Figuren 3 und 4 beschriebenen Meßanordnungen. Anstelle der zwei quasi monochromatischen Strahlungsquellen kann eine größere Anzahl an Strahlungsquellen eingesetzt werden. Die Intensitäten der einzelnen Strahlungsquellen können beispielsweise durch vielarmige Lichtleiter (Figur 5) oder durch dielektrische Strahlteiler (Figur 6) zur Überlagerung gebracht werden. Dabei beträgt die zeitliche Phasenverschiebung der einzelnen Quellenintensitäten für drei Quellen 2-π / 3 (120°), für vier Quellen π / 2 (90°) und allgemein für k Strahlungsquellen entsprechend (2-π / k, k e N). Die Übertragung der in Figur 3 und 4 dargestellten Lösungsform auf Gestaltung unter Einsatz mehrerer Quellen liegt im Wissensbereich des Fachmanns.
Der Vorteil, der durch den Einsatz von mehreren Quellen (simultane Messung bei mehreren Wellenlängen) erzielt wird, ist zum einen eine deutliche Erhöhung der Spezifität, zum anderen wird bei geeigneter Wahl der einzelnen Wellenlängen (Zu- und Abnahme der Transmission) die Signaländerung (durch die Differenzbildung) vergrößert. _
Weitere Vorteile liegen im sowohl kompakten als auch zugleich symmetrischen Aufbau: es werden einerseits nur zwei fotoempfindliche Elemente für die Detektion von k Quellen und für die Elimination der Schwankungen der Quellenintensitäten benötigt, andererseits werden Absorptionsänderungen durch Temperaturschwankungen eliminiert.
Ein Beispiel einer Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in Figur 7 dargestellt. Diese zeigt das Schema einer Anordnung von Komponenten gemäß der in Figur 3 gezeigten Vorrichtung. Die Strahlungsquellen (1 a) waren eine Laserdiode („FNLD 1450", LASER GRAPHICS, Kleinostheim) mit einer Wellenlänge von 1450 nm und einer optischen Ausgangsleistung von max. 4 mW und (1b) eine LED („LED 16", LASER GRAPHICS, Kleinostheim) mit einer Wellenlänge von 1580 (+ 150) nm und einer optischen Ausgangsleistung von max. 1 ,2 mW. Beide Strahlungsquellen wurden von Stromquellen (19 und 20: „Model LDC 220", PROFILE, Karlsfeld) versorgt, deren Ausgangsströme durch zwei Funktionsgeneratoren (21 und 22: „HM 8131-2", HAMEG, Frankfurt am Main) einen sinusförmigen Verlauf aufgeprägt bekamen. Hinter der LED (1b) war ein Interferenzfilter (17: „Model 42-6197", COHERENT, Dieburg) mit einer zentralen Wellenlänge von 1620 nm angeordnet. Die Strahlungen der LED und der Laserdiode wurden jeweils in einen Schenkel eines „Y"-förmigen Lichtleiters (1 c; eine Sonderanfertigung mit einem Durchmesser von 1 mm, L.O.T.-ORIEL, Darmstadt) aus infrarotstrahlungs-durchlässigen Quarzfasern eingekoppelt und der vereinte Strahl, der das gemeinsame Ende des Lichtleiters verläßt, von einer nachfolgenden Kollimatoroptik (18: „DIV-THR-Optik-LWL", LASER 2000, Wessling) gebündelt und fokussiert. Das nachfolgende Strahlteilerprisma (2: „44-3861", COHERENT, Dieburg) teilte den Strahl in zwei gleich mächtige Teilstrahlen, die die nachfolgenden Küvetten (3 und 4; Sonderanfertigungen mit einer Schichtdicke von 1 mm und einem Volumen von 50 μL, HELLMA, Müllheim) durchdrangen. Als Detektoren (5 und 6) dienten zwei InGaAs-PIN-Fotodioden („G 5832-01", HAMAMATSU, Herrsching), nachgeschaltete Stromverstärker (7 und 8: „DLPCA-100", FEMTO, Berlin) verstärkten deren Fotoströme. Die Ausgangssignale der Stromverstärker wurden durch nachfolgende Spannungsverstärker (9 und 10 „4-Kanal-INH-Verstärker", SCIENCE PRODUCTS, Hofheim) verstärkt und deren Ausgangsspannungen an zwei Widerstände (11 und 12: „Metallschicht 1 ,2 MΩ", RS, Mörfelden-Walldorf) angelegt. Die Spannung die zwischen den beiden Widerständen gegen Schaltungsnull anlag erfaßte ein „Lock-ln"-Verstärker (13: „LIA-MV-150", FEMTO, Berlin) und dessen Ausgangssignal zeigte ein Digital-Speicher- Oszilloskop (14: „9304", LECROY, Heidelberg) an.
Die beispielhafte Vorrichtung gemäß Figur 7 ergab sehr genaue Meßergebnisse auch für Meßgut mit geringer Konzentration des zu analysierenden Stoffs. Figur 8 zeigt eine mit dieser Vorrichtung erstellte Eichkurve für D(+)-Glukose. Aus der Messung ergibt sich für eine Konzentration von 100 mg/dL im Bereich der Eichkurve ein absoluter Fehler von etwa 5 mg/dL.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur langzeitstabilen und gut reproduzierbaren spektrometrischen Messung der Konzentrationen der Bestandteile wässriger Lösungen, insbesondere auch
Dialysaten interstitieller Geweheflüssigkeiten, bei dem ein Meßstrahl durch einen Strahlteiler in zwei Teilstrahlen zerlegt wird, ein Teilstrahl durch eine Meßkuvette und der andere Teilstrahl durch eine Küvette, die mit einer Referenzlösung gefüllt ist, geleitet wird, die Lichtintensitäten beider Teilstrahlen gemessen und die Meßsignale, gegebenenfalls nach geeigneter Verstärkung, einer symmetrischen Signalverarbeitung zugeführt werden, dadurch gekennzeichnet, daß die Intensität des Meßstrahls zeitlich gleichförmig periodisch schwankt, in der Signalverarbeitung das Signal jedes Teilstrahls zunächst einem Multiplizierer zugeführt wird, von denen einer eine Signalinvertierung bewirkt, und anschließend eine Differenz- oder Verhältnisbildung erfolgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Meßstrahl eine monochromatische Strahlung ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Meßstrahl aus mehreren überlagerten monochromatischen Strahlen besteht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Differenz- oder Verhältnissignal demoduliert wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das demodulierte Signal von einer Meßwertverarbeitungseinheit erfaßt und mittels dort abgelegter Eichkurven die Konzentration ermittelt wird.
6. Vorrichtung zur langzeitstabilen und gut reproduzierbaren spektrometrischen Messung der Konzentrationen der Bestandteile wässriger Lösungen, insbesondere auch
Dialysaten interstitieller Gewebeflüssigkeiten, bestehend aus einer Strahlungsquelle (1 ) mit zeitlich gleichförmig periodisch schwankenden Intensität, einem Strahlteiler (2), einer im Meßteilstrahl angeordneten Meßkuvette (3), einer im Referenzteilstrahl angeordneten Referenzküvette (4), die mit einem unveränderlichen Analyt ähnlicher Konzentration, wie Sie für die zu messende Lösung erwartet wird, gefüllt ist, hinter der Proben- und Referenzküvette in den Strahlengängen angeordneten Detektoren (5 und 6) zur Messung der Lichtintensität der Teilstrahlen, Strom-Spannungs-Wandlern (7 und 8) zur Umwandlung der Signale in elektrische Signale, je einem Multiplizierer (9 und 10) für jedes der beiden Teilsignale, von denen einer eine Signalinvertierung bewirkt, sowie einer Signalverarbeitungs- und auswertungsvorrichtung.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Strahlungsquelle (1 ) einen monochromatischen Strahl liefert.
8. Vorrichtung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die
Strahlungsquelle (1 ) aus mehreren Strahlungsquellen besteht, deren Strahlen mittels geeigneter optischer Bauteile zu einem Strahl vereinigt werden.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die optischen Bauteile, die die Einzelstrahlen in einen Strahl vereinen, dielektrische Strahlteiler oder optische
Lichtleiter sind.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Signalauswertungsvorrichtung eine Wheatstonsche Meßbrücke oder eine Spannungsteiler-Schaltung (11 und 12) ist.
1 1. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Signalauswertungsvorrichtung ein Verhältnisbildner (15) ist
12. Vorrichtungen nach einem der Ansprüche 6 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, daß hinter der Signalauswertungsvorrichtung ein Lock-In-Verstärker (13) und eine Meßwertverarbeitungseinheit (14) angeordnet sind.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßwertverarbeitungseinheit (14) aus einem Mikrocomputer und einem visuellen
Anzeigegerät besteht.
14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßwertverarbeitungseinheit (14) aus einem Mikrocomputer mit einer bidirektionalen telemetrischen Übertragungseinheit besteht.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßkuvette (3) durch ein Diaphragma von der zu messenden Lösung getrennt, oder an ein Pumpensystem mit Austauschstrecke, die durch ein Diaphragma von der zu ver- messenden Lösung getrennt ist, angeschlossen ist.
16. Verwendung der Vorrichtung nach Anspruch 6 bis 15 zur Messung von Verfahrensparameter oder zur Überwachung und Regelung von Verfahrensabläufen, insbesondere in chemischen Produktionsverfahren.
17. Verwendung der Vorrichtung nach Anspruch 6 bis 15 in Mikroreaktoren.
18. Verwendung der Vorrichtung nach Anspruch 6 bis 15 sie in miniaturisierter Bauweise als implantierbarer Glukosesensor.
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