WO1995013739A1 - Verfahren und anordnung zur nichtinvasiven, transkutanen bestimmung von stoffkonzentrationen in körperflüssigkeit oder gewebe des menschen - Google Patents

Verfahren und anordnung zur nichtinvasiven, transkutanen bestimmung von stoffkonzentrationen in körperflüssigkeit oder gewebe des menschen Download PDF

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reflectance
spectral
radiation source
measuring medium
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Christoph Fischbacher
Kay-Uwe Jagemann
Klaus Danzer
Ulrich Alfons MÜLLER
Lutz Papenkordt
Jost SCHÜLER
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Jenoptik Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to a method and an arrangement for the non-invasive, transcutaneous determination of substance concentrations in body fluid or tissue of humans by means of spectrophotometry, in particular for the determination of substance concentrations in human blood, e.g. Hemoglobin, bilirubin, glucose, albumin, urea, cholesterol and other metabolic products.
  • substance concentrations in human blood e.g. Hemoglobin, bilirubin, glucose, albumin, urea, cholesterol and other metabolic products.
  • the invention is therefore based on the object of finding a possibility for the non-invasive, transcutaneous determination of substance concentrations in the human body, in which both person-dependent disturbance variables (e.g. skin type) are suppressed and the dominance of water absorption and the influence of tissue perfusion are reduced.
  • person-dependent disturbance variables e.g. skin type
  • the object is achieved in a method for the non-invasive, transcutaneous determination of substance concentrations in body fluid or human tissue, in which a measuring medium is irradiated with a radiation source and its different absorption at several different wavelengths as wavelength-dependent
  • the change in intensity is measured, in that the measuring medium is irradiated with a broadband radiation source, that a reflectance or transmission spectrum is recorded, that the reflectance or transmission spectrum is divided into spectral intervals and a resulting sequence of intensity values forms the basis of the evaluation process and that sought substance concentrations are determined from the sequence of the intensity values of the spectral intervals by means of an artificial neural network, the weight matrices contained therein being generated in a learning phase by simultaneous determination of intensity values of the spectral intervals and invasively analyzed substance concentrations.
  • the reflectance or transmission spectrum is advantageously recorded in the visible spectral range if the bilirubin concentration in the blood, preferably by newborns, is to be determined. In the MR spectral range, the reflectance or transmission spectrum is recorded for many other substance concentrations, e.g. for determining the
  • the reproducibility of the detection of reflectance spectra is advantageously increased by the fact that the sensor is sucked in with negative pressure, with good results being obtained at a negative pressure of 40 kPa, which result in both a good uniform support and an excited circulation of the measuring medium. It has proven to be advantageous to divide the reflectance or transmission spectrum into spectral intervals with a narrow bandwidth in the nanometer range, with gaps but no overlaps being permitted. It is advisable to divide the spectrum into even and seamlessly arranged spectral intervals.
  • the division into narrow spectral intervals allows, through the large number of intensity values, not all of which change significantly, a pre-classification for the detection of measurement errors and changed measurement conditions, the classes being created by setting defined incorrect measurement conditions.
  • the Preclassification can be done by an upstream part of the neural network, but also by classic statistical methods (cluster analysis).
  • the basic idea of the invention lies in the consideration, the measuring accuracy and
  • a network is required, which must be accompanied by an invasive determination of the substance concentration.
  • the neural network is required, which must be accompanied by an invasive determination of the substance concentration.
  • Weight matrices are generated, which not only make the evaluation process faster, but also more precise. Even using the error feedback method, the artificial neural network learns the ability to assign the correct value of the substance concentration to the measured spectrum.
  • the method according to the invention offers - not least because of the extensive sequence of intensity values of the different ones
  • the vacuum suction of a remission sensor also contributes to the limitation of errors.
  • the method described above is carried out with an arrangement according to the invention for the non-invasive, transcutaneous determination of substance concentrations in body fluid or tissue in humans, in which a radiation source for irradiating a measuring medium, the radiation source emitting at least in those wavelength ranges in which the substances determine its concentration is, radiation is absorbed, and a device for guiding the radiation entering and leaving the measuring medium and a detector unit are provided, realized in that the radiation source is a broadband radiation source from the visible to the IR spectrum, that the device for Guidance of the radiation is made in one piece, the
  • Detector unit is rigidly arranged with respect to the radiation source, that the detector unit is able to record a reflectance or transmission spectrum at least in the wavelength ranges in which the substances to be determined in their concentration have concentration-dependent absorption changes, with a suitably selected sequence
  • Spectral intervals separate intensity values can be output, and an evaluation unit for determining the StoflE concentration with an artificial neural network is available, which can be linked to an external computer for the purpose of teaching the neural network and which within the measurement process as the basis for Implementation of the intensity values from the spectral intervals in StoflE concentrations in the neural network contains weight matrices.
  • the detector unit is advantageously designed as a spectral analyzer, which can either consist of a dispersing element and detector array (polychromator), detector array with an upstream narrow-band filter or detector array with an upstream graduated filter.
  • a spectral analyzer which can either consist of a dispersing element and detector array (polychromator), detector array with an upstream narrow-band filter or detector array with an upstream graduated filter.
  • a broadband radiation receiver if a monochromatic, tunable radiator is used as the radiation source.
  • the device for guiding the radiation expediently contains glass fiber bundles which are rigidly connected to one another at least with respect to the support on the measuring medium.
  • the glass fiber bundles for irradiation and absorption of remitted radiation are advantageously guided concentrically.
  • the best way to map the remitted radiation onto the input slit of a polychromator is by continuously changing the cross-section from the circular to the slit shape.
  • a compact, spoon-shaped measuring sensor is advantageously used with an essentially uniform area for the radiation exit and absorption of the remission radiation.
  • the sensor has, according to the invention, a gas channel which is connected to a vacuum pump and thus ensures reproducible suction of the measuring medium.
  • Fig. 1 shows a design variant of the arrangement according to the invention
  • Fig. 2 is an overview diagram of the principle of the method according to the invention
  • the method according to the invention consists of the
  • the artificial neural network is specified with 401 input elements 14, 10 hidden elements 15 and one output element 16.
  • the input elements 14 result from the division of the spectral range (900 - 1300) nm into spectral intervals of 1 nm bandwidth, which convert the spectrum into a sequence of 401 intensity values without gaps.
  • all necessary steps of the method, including the above-mentioned connection phase of the neural network 13, are now carried out.
  • the learning phase for generating the weight matrices of the neural network 13 is carried out by means of a large number of the above-mentioned.
  • Spectra and the associated invasively determined substance concentrations were carried out using the error feedback method.
  • the artificial neural network 13 automatically learns the ability to recognize the correct substance concentrations from the measured spectrum.
  • the measuring method is now to be explained on the basis of an arrangement for the transcutaneous measurement of the blood sugar - as shown schematically in FIG. 1.
  • Halogen lamp is irradiated via a glass fiber bundle 2 onto a well-perfused body surface, the oral mucosa (the upper side of the tongue should be mentioned here as an example).
  • the remitted radiation is imaged via a second glass fiber bundle 3 onto the entrance slit 5 of a polychromator 4 (as a dispersing element for spectral decomposition of the radiation).
  • the spectrum falling in the spectral range (900 - 1300) nm falling on the detector array 6 is divided by the choice of the mapping of the spectrum and the grid of the detector array 6 in a simple manner into uniform, seamlessly arranged spectral intervals 12 which have a range of selected for this example lnm that of the adjacent spectrum assign corresponding intensity values to the elements of the detector array 6.
  • the sequence of intensity measurement values thus output by the detector array 6 to the evaluation unit 7 is evaluated in the latter via an artificial neural network 13 (corresponding to the illustration in FIG. 2).
  • the neural network 13 consists of 401 input elements 14, 10 for all of
  • Hidden elements 15 and an output element 16 This network configuration with the weight matrix contained therein for converting the 401 input elements 14 into an output element 16 is finally and can be determined with the learning phase on the basis of a large number (several hundred to several thousand) of calibration spectra and invasively determined concentration values only when repeating the
  • Admission procedure can be changed.
  • the weight matrix of the neural network 13 generated on the basis of the calibration spectra determines the blood sugar value in the current measurement process of the arrangement, which is then displayed on an LC display 8.
  • the evaluation unit contains for the preparation of the
  • Input elements 14 of the neural network 13 detector array control and readout unit, ADC, constant current source for the radiation source 1 as well as power supply, signal amplification and A / D conversion for the radiation receivers 9.
  • a simple solution is given with the radiation receivers 9 which are sensitive in different spectral ranges. which the spectral characteristic of
  • the evaluation unit 7 also contains a microprocessor with a memory unit for measuring sequence control and signal processing.
  • the microprocessor is used to determine the substance concentration based on the artificial neural network 13 (here: blood sugar).
  • the microprocessor essentially only links the intensity measurement values to the stored weight matrix, which was generated by an external computer in the so-called learning process described above. In order to achieve reproducible measurement conditions (application of the sensor, but also uniform blood flow to the measuring medium) on the upper side of the tongue, this is achieved by
  • a gas channel 11 is additionally provided on the glass fiber bundles 2 and 3, with a connection to a vacuum pump, which extends in a ring concentrically around the end faces of the glass fiber bundles 2 and 3. To check compliance with the measurement conditions, the recorded ones are recorded
  • Spectra advantageously subjected to an additional pre-classification before the actual evaluation.
  • the aim of the pre-classification is to record the spectra as standardized as possible.
  • the classification is carried out either by an additional part of the neural network 13 upstream of the neural network 13 and / or by classic statistical methods (eg cluster analysis - see Fahrmeier Hamerle: “Multivariate statistical methods", Berlin, New York, 1984). Further evaluation is carried out according to the class assignment.
  • the classes are created on the basis of a larger number of spectra, which were recorded with defined error influences through simulated handling variants and incorrect operation of the measuring device (too much or too little pressure, tilting of the sensor, etc.).

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Anordnung zur nichtinvasiven, transkutanen Bestimmung von Stoffkonzentrationen in Körperflüssigkeit oder Gewebe des Menschen. Die Aufgabe, eine Möglichkeit zur nichtinvasiven transkutanen Bestimmung von Stoffkonzentrationen im menschlichen Körper zu finden, bei der sowohl personenabhängige Störgrößen unterdrückt als auch die Dominanz der Wasserabsorption und der Einfluß der Gewebedurchblutung verringert werden, wird erfindungsgemäß gelöst, indem eine geeignete Hautpartie breitbandig bestrahlt wird (1, 2), ein Transmissions- oder Remissionsspektrum (3, 4, 6) aufgenommen, aus geeignet eingeteilten Spektralintervallen (12) dieses Spektrums eine Folge von Intensitätsmeßwerten ermittelt und die Folge von Intensitätsmeßwerten mittels eines künstlichen neuronalen Netzes (13) ausgewertet wird, wobei das neuronale Netz (13) in einer Anlernphase mit einer Vielzahl von Intensitätsmeßwertfolgen und zeitgleich invasiv ermittelten Stoffkonzentrationswerten zur Generierung von Gewichtsmatrizen angelernt wird. Die Erfindung findet Anwendung zur nichtinvasiven Bestimmung von Stoffkonzentrationen im menschlichen Blut, z.B. von Hämoglobin, Bilirubin, Glucose, Albumin, Harnstoff, Cholesterin und anderen Stoffwechselprodukten.

Description

Verfahren und Anordnung zur nichtinvasiven, transkutanen Bestimmung von Stofl-konzentrationen in Körperflüssigkeit oder Gewebe des Menschen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Anordnung zur nichtinvasiven, transkutanen Bestimmung von Stofl-konzentrationen in Körperflüssigkeit oder Gewebe des Menschen mittels Spektralphotometrie, insbesondere zur Bestimmung von StoflEkonzentrationen im menschlichen Blut, z.B. Hämoglobin, Bilirubin, Glucose, Albumin, Harnstoff, Cholesterin und anderen Stoffwechselprodukten.
Zur transkutanen Bestimmung von StoflEkonzentrationen mittels Spektralphotometrie und anderer optischer Methoden sind eine Reihe von Verfahren und Anordnungen bekannt geworden, die mit Extinktionsmessungen im infraroten (IR) Spektralbereich arbeiten. So ist in den Schriften EP 01 60 768 AI, US-PS 5,028,787 und US-PS 5,086,229 offenbart, die die Konzentration des Blutzuckergehaltes aus
Extinktionsmessungen im NER. (nahen Infrarot)-Bereich bei mehreren (2 bis 6) diskreten Wellenlängen zu ermitteln. Aufgrund der Überlagerung des relativ geringen Meßeffekts mit der in diesem Spektralbereich hohen Grundabsorption des Wassers läßt sich mit dieser direkten Auswertemethode keine befriedigende Meßgenauigkeit erzielen. Außerdem werden infolge physiologischer Unterschiede der Menschen
(Hauteigenschaften, Dicke des durchstrahlten Gewebes u.a.) die Meßergebnisse beeinflußt, so daß personenunabhängige Messungen nicht möglich sind. In der US-PS 4,975,681 werden die o.g. Schwierigkeiten umgangen, indem mit Standardlösungen bekannter Substanzen mit bekannten Konzentrationen Kalibriermodelle berechnet werden. Mit diesen Modellen im MR gemessene Spektren dann mittels Multikomponentenanalyse nach der PCR-Methode (principal component regression) oder der PLS -Methode (partial least Squares) ausgewertet. Obwohl die Personenabhängigkeit weitgehend vermindert wird, bleibt die oben erwähnte unbefriedigende Meßgenauigkeit bestehen.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, eine Möglichkeit zur nichtinvasiven, transkutanen Bestimmung von StoflEkonzentrationen im menschlichen Körper zu finden, bei der sowohl personenabhängige Störgrößen (z.B. Hauttyp) unterdrückt als auch die Dominanz der Wasserabsorption und der Einfluß der Gewebedurchblutung verringert werden.
Die Aufgabe wird bei einem Verfahren zur nichtinvasiven, transkutanen Bestimmung von Stoffkonzentrationen in Körperflüssigkeit oder Gewebe des Menschen, bei dem mit einer Strahlungsquelle ein Meßmedium bestrahlt wird und seine unterschiedliche Absorption bei mehreren unterschiedlichen Wellenlängen als wellenlängenabhängige Intensitätsänderung gemessen wird, dadurch gelöst, daß das Meßmedium mit einer breitbandigen Strahlungsquelle bestrahlt wird, daß ein Remissions- oder Transmissionsspektrum aufgenommen wird, daß das Remissions- oder Transmissionsspektrum in Spektralintervalle eingeteilt und eine daraus resultierende Folge von Intensitätswerten die Grundlage des Auswerteprozesses bildet und daß die gesuchten StoflEkonzentrationen aus der Folge der Intensitätswerte der Spektralintervalle mittels eines künstlichen neuronalen Netzes bestimmt werden, wobei die darin enthaltenen Gewichtsmatrizen in einer Anlernphase durch zeitlich parallele Ermittlung von Intensitätswerten der Spektrenintervalle und invasiv analysierten StoflEkonzentrationen generiert werden.
Vorteilhaft wird das Remissions- bzw. Transmissionsspektrum im sichtbaren Spektralbereich aufgenommen, wenn die Bilirubinkonzentration im Blut, vorzugsweise von Neugeborenen bestimmt werden soll. Im MR-Spektralbereich wird das Remissions- bzw. Transmissionsspektrum für viele andere StoflEkonzentrationen aufgenommen, wie z.B. für die Bestimmung der
Konzentration des Blutzuckers.
Um Verfälschungen der aufgenommenen Spektren durch Änderung der Eigenschaften der Strahlungsquelle zu vermeiden, wird zweckmäßig ihre Spektralcharakteristik mit Hilfe von Strahlungsempfängern unterschiedlicher spektraler Empfindlichkeit ermittelt und ständig überwacht.
Bei der Aufnahme von Remissionsspektren erweist es sich als vorteilhaft, das Meßmedium in seinem Absorptionsverhalten mittels eines kompakten Meßfühlers zu erfassen, wodurch die Konstanz der Lageverhältnisse von Strahlungsquelle und Detektoreinheit am einfachsten gewährleistet wird. Als Meßmedium werden zweckmäßig gut durchblutete Hautpartien des Menschen, insbesondere die Mundschleimhäute verwendet. Dabei eignet sich am besten die Zunge mit ihrer Oberseite .
Die Reproduzierbarkeit der Erfassung von Remissionsspektren wird vorteilhaft dadurch erhöht, daß der Meßfühler mit Unterdruck angesaugt wird, wobei sich gute Ergebnisse bei einem Unterdruck von 40 kPa einstellen, die sowohl eine gute gleichmäßige Auflage als auch eine angeregte Durchblutung des Meßmediums bewirken. Es erweist sich von Vorteil, das Remissions- bzw. Transmissionsspektrum in Spektralintervalle mit geringer Bandbreite im Nanometerbereich einzuteilen, wobei Lücken, aber keine Überlappungen zugelassen werden. Zweckmäßig ist es, das Spektrum in gleichmäßige und lückenlos aneinandergereihte Spektralintervalle einzuteilen.
Die Einteilung in schmale Spektralintervalle erlaubt durch die Vielzahl der Intensitätswerte, von denen sich nicht alle signifikant ändern, eine Vorklassifizierung zur Erkennung von Meßfehlern und veränderten Meßbedingungen, wobei die Klassen durch Einstellung definiert fehlerhafter Meßbedingungen erstellt werden. Die Vorklassifizierung kann sowohl durch einen vorgelagerten Teil des neuronalen Netzes, aber auch durch klassische statistische Methoden (Clusteranalyse) erfolgen.
Die Grundidee der Erfindung liegt in der Überlegung, die Meßgenauigkeit und
Personenunabhängigkeit bei der nichtinvasiven transkutanen Bestimmung von StoflEkonzentrationen im Blut oder Gewebe des Menschen dadurch zu erhöhen, daß über die Erfassung vieler schmaler Spektralintervalle eine Folge von Intensitätswerten mit einem künstlichen neuronalen Netz bezüglich der Konzentration verschiedener
Stoffe bewertet wird. Dazu ist zunächst ein aufwendiger Anlernprozeß des neuronalen
Netzes erforderlich, der mit einer invasiven Bestimmung der StoflEkonzentration einhergehen muß. Im Ergebnis des Anlernprozesses werden im neuronalen Netz
Gewichtsmatrizen generiert, die den Auswerteprozeß nicht nur schneller, sondern auch genauer machen. Das künstliche neuronale Netz erlernt selbst nach der Methode der Fehlerrückführung die Fähigkeit, dem gemessenen Spektrum den richtigen Wert der StoflEkonzentration zuzuordnen. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet - nicht zuletzt durch die umfangreiche Folge von Intensitätswerten der unterschiedlichen
Spektralintervalle - auch die Möglichkeit, Fehlmessungen, die als ungültig zu bewerten sind, vor der Bewertung der StoflEkonzentration durch das künstliche neuronale Netz auszusondern, um den eigentlichen Auswerteprozeß nicht mit statistischen Fehlern zu belasten. Zur Fehlereinschränkung trägt erfindungsgemäß auch die Unterdruckansaugung eines Remissionsmeßfühlers bei.
Das oben beschriebene Verfahren wird mit einer erfindungsgemäßen Anordnung zur nichtinvasiven, transkutanen Bestimmung von StoflEkonzentrationen in Körperflüssigkeit oder Gewebe des Menschen, in der eine Strahlungsquelle zur Bestrahlung eines Meßmediums, wobei die Strahlungsquelle wenigstens in solchen Wellenlängenbereichen emittiert, in denen der Stoffe, dessen Konzentration zu bestimmen ist, Strahlung absorbiert, und eine Einrichtung zur Führung der in das Meßmedium ein- und aus dem Meßmedium austretenden Strahlung sowie eine Detektoreinheit vorhanden sind, dadurch realisiert, daß die Strahlungsquelle eine breitbandige Strahlungsquelle vom sichtbaren bis ins IR-Spektrum ist, daß die Einrichtung zur Führung der Strahlung einstückig ausgeführt ist, wobei die
Detektoreinheit bezüglich der Strahlungsquelle starr angeordnet ist, daß die Detektoreinheit in der Lage ist, ein Remissions- oder Transmissionsspektrum mindestens in den Wellenlängenbereichen aufzunehmen, in denen die in ihrer Konzentration zu bestimmenden Stoffe konzentrationsabhängige Absorptionsänderungen aufweisen, wobei für eine Folge geeignet gewählter
Spektralintervalle separate Intensitätswerte ausgebbar sind, und eine Auswerteeinheit zur Bestimmung der StoflEkonzentration mit einem künstlichen neuronalen Netz vorhanden ist, die zum Zweck des Anlernens des neuronalen Netzes mit einem externen Rechner verknüpfbar ist und die innerhalb des Meßprozesses als Basis für die Umsetzung der Intensitätswerte aus den Spektralintervallen in StoflEkonzentrationen im neuronalen Netz enthaltene Gewichtsmatrizen aufweist.
Dabei ist die Detektoreinheit vorteilhaft als Spektralanalysator ausgebildet, der entweder aus dispergierendem Element und Detektorarray (Polychromator), Detektorarray mit vorgesetztem Schmalbandfiltern oder Detektorarray mit vorgelagertem Verlaufsfilter bestehen kann.
Eine weitere Art der Aufnahme von Spektralintervallen ist durch einen breitbandigen Strahlungsempfänger gegeben, wenn als Strahlungsquelle ein monochromatischer, durchstimmbarer Strahler eingesetzt wird. Die Einrichtung zur Führung der Strahlung beinhaltet zweckmäßig Glasfaserbündel, die zumindestens bezüglich der Auflage am Meßmedium starr miteinander verbunden sind. Vorteilhaft werden bei Remissionsmessungen die Glasfaserbündel für Bestrahlung und Aufnahme remittierter Strahlung konzentrisch geführt. Die Abbildung der remittierten Strahlung auf den Eingangsspalt eines Polychromators erfolgt dabei am besten durch eine kontinuierliche Querschnittsänderung von der Kreis- zur Spaltform.
Für Remissionsmessungen an Mundschleimhäuten wird vorteilhaft ein kompakter, löffeiförmiger Meßfühler verwendet mit einer im wesentlichen einheitlichen Fläche für Strahlungsaustritt und Aufiiahme der Remissionsstrahlung. Der Meßfühler weist erfindungsgemäß außer den Glasfaserbündeln an der Auflagefläche zum Meßmedium einen Gaskanal auf, der mit einer Vakuumpumpe in Verbindung steht und somit die reproduzierbare Ansaugung des Meßmediums gewährleistet.
Mit der erfindungsgemäßen Anordnung wird eine vorteilhafte Anordnung zur Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens zur nichtinvasiven transkutanen Bestimmung von StoflEkonzentrationen in Körperflüssigkeit oder Gewebe des Menschen realisiert, die die Genauigkeit, Reproduzierbarkeit und
Personenunabhängigkeit derartiger Messungen erhöht. Die Anordnung zeichnet sich außerdem durch Kompaktheit, einfache Bedienbarkeit und schnelle Meßwertausgabe aus.
Die Erfindung soll nachstehend an einem Ausfuhrungsbeispiel näher erläutert werden.
Die Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 eine Gestaltungsvariante der erfindungsgemäßen Anordnung
Fig. 2 ein Übersichtsschema des Prinzips des erfindungsgemäßen Verfahrens
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in seinem prinzipiellen Vorgehen aus den
Schritten:
- Bestrahlung eines Meßmediums mittels breitbandiger Strahlungsquelle 1, - Aufiiahme eines Remissions- oder Transmissionsspektrums,
- Einteilung des Spektrums in Spektralintervalle 12, von denen eine Folge von Intensitätswerten erfaßt wird,
- Auswertung der Intensitätswerte zu einem Stoftkonzentrationswert mittels eines künstlichen neuronalen Netzes 13, wobei das neuronale Netz 13 in einem vorgelagerten Anlernprozeß mit Folgen von Intensitätswerten aus den Spektralintervallen 12 (als Eingangselemente 14) und invasiv durch Laboranalyse zeitgleich ermittelten StoflEkonzentrationen (als Ausgangselement 16) angelernt wird. Intern werden dabei Gewichtsmatrizen erzeugt, die über Hiddenelemente 15 im Meßprozeß die schnelle Umsetzung der Spektren in die zugehörige
StoflEkonzentration ermöglichen.
Die erfindungsgemäßen Schritte des Verfahrens sind in Fig. 2 vom vorliegenden
Spektrum (im Beispiel ein NIR-Spektrum) mit Einteilung des Spektrums in
Spektralintervalle 12 bis zur Ausgabe der gesuchten Stofl-konzentration (hier Blutzuckerkonzentration) angegeben. Das künstliche neuronale Netz ist in diesem Fall mit 401 Eingangselementen 14, 10 Hiddenelementen 15 und einem Ausgangselement 16 angegeben. Dabei resultieren die Eingangselemente 14 aus der Einteilung des Spektralbereiches (900 - 1300) nm in Spektralintervalle von 1 nm Bandbreite, die das Spektrum lückenlos in eine Folge aus 401 Intensitätswerten umsetzen. Mit dieser - ohne Beschränkung der Allgemeinheit -gewählten Grundvoraussetzung werden nun alle erforderlichen Schritte des Verfahrens, inklusive der bereits oben erwähnten Anlemphase des neuronalen Netzes 13, durchgeführt. Die Anlernphase zur Generierung der Gewichtsmatrizen des neuronalen Netzes 13 wird mittels einer Vielzahl der o.g. Spektren und der dazugehörigen invasiv ermittelten StoflEkonzentrationen nach der Methode der Fehlerrückfiihrung durchgeführt. Das künstliche neuronale Netz 13 erlernt dabei selbsttätig die Fähigkeit, die richtigen StoflEkonzentrationen aus dem gemessenen Spektrum zu erkennen.
Das Meßverfahren soll nun anhand einer Anordnung zur transkutanen Messung des Blutzuckers - wie in Fig. 1 schematisch dargestellt - erläutert werden. Die Strahlung einer breitbandigen Strahlungsquelle 1, z.B. in Form einer
Halogenlampe, wird über ein Glasfaserbündel 2 auf eine gut durchblutete Körperoberfläche, die Mundschleimhaut (hier soll die Zungenoberseite als Beispiel genannt sein) eingestrahlt. Die remittierte Strahlung wird über ein zweites Glasfaserbündel 3 auf den Eintrittsspalt 5 eines Polychromators 4 (als dispergierendes Element zur Spektralzerlegung der Strahlung) abgebildet. Das auf das Detektorarray 6 fallende Spektrum im Spektralbereich (900 - 1300) nm wird durch die Wahl der Abbildung des Spektrums und des Rasters des Detektorarrays 6 in einfacher Weise in gleichmäßige, lückenlos aneinandergereihte Spektralintervalle 12 unterteilt, die mit einer für dieses Beispiel gewählten Bandbreite von lnm die dem anliegenden Spektrum entsprechenden Intensitätswerte den Elementen des Detektorarrays 6 zuordnen. Die damit vom Detektorarray 6 an die Auswerteeinheit 7 abgegebene Folge von Intensitätsmeßwerten wird in dieser über ein künstliches neuronales Netz 13 (entsprechend der Darstellung von Fig. 2) bewertet. Das neuronale Netz 13 besteht bei diesem Beispiel für alle vorgesehenen Meßprozesse aus 401 Eingangselementen 14, 10
Hiddenelementen 15 und einem Ausgangselement 16. Diese Netzkonfiguration mit der darin enthaltenen Gewichtsmatrix für die Umsetzung der 401 Eingangselemente 14 in ein Ausgangselement 16 wird mit der Anlernphase auf Basis einer Vielzahl (mehrere hundert bis mehrere tausend) von Kalibrierspektren und invasiv ermittelten Konzentrationswerten endgültig festgeschrieben und kann nur bei Wiederholung des
Aufhahmeverfahrens verändert werden.
Die auf Basis der Kalibrierspektren erzeugte Gewichtsmatrix des neuronalen Netzes 13 ermittelt im laufenden Meßprozeß der Anordnung den Blutzuckerwert, der sodann von einem LC-Display 8 angezeigt wird. Die Auswerteeinheit enthält zur Aufbereitung der
Eingangselemente 14 des neuronalen Netzes 13 Detektorarray -Ansteuer- und - Ausleseeinheit, ADU, Konstantstromquelle für die Strahlungsquelle 1 sowie Stromversorgung, Signalverstärkung und A/D-Wandlung für die Strahlungsempfänger 9. Mit den in unterschiedlichen Spektralbereichen empfindlichen Strahlungsempfängern 9 ist eine einfache Lösung angegeben, die die spektrale Charakteristik der
Strahlungsquelle 1 überwacht, um daraus resultierende Veränderungen in Remissions¬ oder Transmissionsspektren zu korrigieren. Weiterhin enthält die Auswerteeinheit 7 einen Mikroprozessor mit Speichereinheit zur Meßablaufsteuerung und Signalaufbereitung. Über den Mikroprozessor erfolgt die auf dem künstlichen neuronalen Netz 13 basierende Ermittlung der StoflEkonzentration (hier: Blutzucker).
Dabei erfolgt im Mikroprozessor im wesentlichen lediglich die Verknüpfung der Intensitätsmeßwerte mit der gespeicherten Gewichtsmatrix, die über einen externen Rechner im sogenannten, oben beschriebenen Anlernprozeß generiert wurde. Um reproduzierbare Meßbedingungen (Anlage des Meßfühlers, aber auch gleichmäßige Durchblutung des Meßmediums) an der Zungenoberseite zu erreichen, wird diese durch
Unterdruck von ca. 40 kPa an die Fläche 10 des Meßfühlers angesaugt. Dazu ist an den Glasfaserbündeln 2 und 3 zusätzlich ein Gaskanal 11 mit Verbindung zu einer Vakuumpumpe vorgesehen, der sich ringförmig konzentrisch um die Endflächen der Glasfaserbündel 2 und 3 erstreckt. Zur Kontrolle der Einhaltung der Meßbedingungen werden die aufgenommenen
Spektren vorteilhaft vor der eigentlichen Auswertung einer zusätzlichen Vorklassifikation unterzogen. Ziel der Vorklassifizierung ist eine möglichst standardisierte Spektrenaufhahme. Die Klassifizierung erfolgt entweder durch einen dem neuronalen Netz 13 vorgelagerten zusätzlichen Teil des neuronalen Netzes 13 und/oder durch klassische statistische Verfahren (z.B. Clusteranalyse - siehe Fahrmeier Hamerle: "Multivariate statistische Verfahren", Berlin, New York, 1984). Entsprechend der Klassenzuordnung erfolgt die weitere Auswertung. Die Erstellung der Klassen erfolgt auf der Basis einer größeren Anzahl von Spektren, die mit definierten Fehlereinflüssen durch simulierte Handhabungsvarianten und Fehlbedienungen der Meßvorrichtung (zu starker oder zu geringer Druck, Verkanten des Meßfühlers etc.) aufgenommen wurden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur nichtinvasiven, transkutanen Bestimmung von StoflEkonzentrationen in Körperflüssigkeit oder Gewebe des Menschen, bei dem mit einer Strahlungsquelle ein
Meßmedium bestrahlt wird und seine unterschiedliche Absorption bei mehreren unterschiedlichen Wellenlängen als wellenlängenabhängige Intensitätsänderung gemessen wird, dadurch gekennzeichnet, daß
- das Meßmedium mit einer breitbandigen Strahlungsquelle (1) bestrahlt wird, - ein Remissions- oder Transmissionsspektrum aufgenommen wird,
- das Remissions- oder Transmissionsspektrum in Spektralintervalle eingeteilt und eine daraus resultierende Folge von Intensitätswerten die Grundlage des Auswerteprozesses bildet und
- die gesuchten StoflEkonzentrationen aus der Folge der Intensitätswerte der Spektralintervalle (12) mittels eines künstlichen neuronalen Netzes (13) bestimmt werden, wobei die darin enthaltenen Gewichtsmatrizen in einer Anlernphase durch zeitlich parallele Ermittlung von Intensitätswerten der Spektralintervalle (12) und invasiv analysierten StoflEkonzentrationen generiert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Remissions- bzw. Transmissionsspektrum im sichtbaren Sepktralbereich aufgenommen wird, insbesondere zur Bestimmung der Bilirubinkonzentration bei Neugeborenen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Remissions- bzw. Transmissionsspektrum im NIR-Spektralbereich aufgenommen wird und der Ermittlung der Blutzuckerkonzentration dient.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Spektralcharakteristik der Strahlungsquelle (1) mit Hilfe von
Strahlungsempfängern (9) unterschiedlicher spektraler Empfindlichkeit zeitlich parallel erfaßt und ständig überwacht wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Aufiiahme von Remissionsspektren das Meßmedium mittels eines kompakten
Meßfühlers sowohl bestrahlt als auch dessen Remission erfaßt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Meßmedium gut durchblutete Hautpartien des Menschen, insbesondere die Mundschleimhäute verwendet werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Schleimhaut der Zunge, vorzugsweise ihre Oberseite als Meßmedium verwendet wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erreichung reproduzierbarer Meßbedingungen der Meßfühler mit Unterdruck angesaugt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet daß der Meßfühler mit ca. 40 kPa angesaugt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Remissions- bzw. Transmissionsspektrum in Spektralintervalle (12) mit geringen Bandbreiten im Nanometerbereich eingeteilt wird, wobei die Einteilung Lücken, aber keine Überlappungen zuläßt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Remissions-bzw. Transmissionsspektrum gleichmäßig und lückenlos in Spektralintervalle (12) eingeteilt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß vor dem eigentlichen Auswerteprozeß mittels dem geeignet generierten neuronalen Netz (13) eine Vorklassifizierung der Intensitätswerte der Spektralintervalle (12) zur Erkennung von Meßfehlern und veränderten Meßbedingungen stattfindet, wobei die Erstellung der Klassen auf Basis einer großen Anzahl von Spektren erfolgt, die unter definiert unterschiedlichen Meßbedingungen und Fehlerquellen aufgenommen werden.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorklassifizierung mittels eines zusätzlich vorgelagerten Teils des neuronalen Netzes (13) erfolgt.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorklassifizierung mittels klassischer statistischer Verfahren, insbesondere mittels Clusteranalyse erfolgt.
15. Anordnung zur nichtinvasiven, transkutanen Bestimmung von StoflEkonzentrationen in Körperflüssigkeit oder Grewebe des Menschen, in der eine Strahlungsquelle zur Bestrahlung eines Meßmediums, wobei die Strahlungsquelle wenigstens in solchen Wellenlängenbereichen emittiert, in denen der Stoff, dessen Konzentration zu bestimmen ist, Strahlung absorbiert, eine Einrichtung zur Führung der in Meßmedium ein- und aus dem Meßmedium austretenden Strahlung sowie eine Detektoreinheit vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, daß
- die Strahlungsquelle (1) eine breitbandige Strahlungsquelle vom sichtbaren bis im IR-Spektrum ist, - die Einrichtung zur Führung der Strahlung einstückig ausgeführt ist, wobei die
Detektoreinheit bezüglich der Strahlungsquelle (1) starr angeordnet ist
- die Detektoreinheit in der Lage ist, ein Remissions- oder Transmissionsspektrum mindestens in den Wellenlängenbereichen aufzunehmen, in den die in ihrer Konzentration zu bestimmenden Stoffe konzentrationsabhängige Absorptionsänderungen aufweisen, wobei für eine Folge geeignet gewählter
Spektralintervalle (12) separate Intensitätswerte ausgebbar sind und
- eine Auswerteeinheit (7) zur Bestimmung der StoflEkonzentration mit einem künstlichen neuronalen Netz (13) vorhanden ist, die zum Zweck des Anlernens des neuronalen Netzes (13) mit einem externen Rechner verknüpfbar ist und die innerhalb des Meßprozesses als Basis für die Umsetzung der Intensitätswerte aus den Spektralintervallen (12) in StoflEkonzentrationen im neuronalen Netz (13) enthaltene Gewichtsmatrizen aufweist.
16. Anordnung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Detektionseinheit ein Spektralanalysator ist.
17. Anordnung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Detektoreinheit ein dispergierendes Element vor einem Detektorarray (6) aufweist (Polychromator (4)).
18. Anordnung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Detektoreinheit ein Detektorarray (6) mit vorgesetzten Schmalbandfiltern enthält.
19. Anordnung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Detektoreinheit ein Detektorarray (6) mit vorgelagertem Verlaufsfilter enthält.
20. Anordnung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Detektoreinheit ein breitbandiger Strahlungsempfänger und als
Strahlungsquelle (1) ein monochromatischer, durchstimmbarer Strahler eingesetzt sind.
21. Anordnung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zur Führung der Strahlung Glasfaserbündel (2,3) beinhaltet, die miteinander zumindestens bezüglich der Auflage am Meßmedium starr verbunden sind.
22. Anordnung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß bei Remissionsmessungen die Glasfaserbündel (2,3) für Bestrahlung und remittierte Strahlung konzentrisch geführt sind.
23. Anordnung nach den Ansprüchen 22 und 23, dadurch gekennzeichnet, daß zur Abbildung der remittierten Strahlung auf den Eintrittsspalt (5) eines Polychromators (4) der entsprechende Teil des Glasfaserbündels (3) eine kontinuierliche Querschnittsänderung von einer Kreis- zur Spaltform aufweist.
24. Anordnung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß für Remissionsmessungen an Mundschleimhäuten ein kompakter löffelförmiger Meßfühler sowohl zur Bestrahlung des Meßmediums als auch zur Aufiiahme des
Remissionsspektrums - mit im wesentlichen einheitlicher Fläche (10) von Strahlungsaustritt und Strahlungsaufhahme am Meßfühlerkopf vorgesehen ist.
25. Anordnung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Meßfühler außer den Glasfaserbündeln (2,3) zu Strahlungsquelle (1) und
Detektoreinheit einen Gaskanal (11) zu einer Vakuumpumpe aufweist, wobei der Gaskanal (11) an die Fläche (10) von Strahlungsaustritt und Strahlungsaufhahme geführt ist zur reproduzierbaren Ansaugung des Meßmediums.
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